JPH02193996A - １，２，３，４―テトラヒドロアクリジンの縮合複素環状誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、次の式Ｉ Ｃ式中、Ｒ１は水素、低級アルキル、またはアリール低
級アルキルであり、２は水素、低級アルキル、ハロゲン
、ヒドロキシ、ニトロ−１？、：：はトリフルオロメチ
ルであり、ＹはＯまたはＮＲ２で、Ｒ２は水素、低級ア
ルキルまたはアリール低級アルキル基であり、ＸはＣＲ
ｓ、ＣＨＲｓ　、　Ｃ＝０％Ｃ＝ｓ、ｔたはＣＨＮ（Ｃ
Ｈ３）　２で、Ｒ３は水素、低級アルキルまたはアリー
ルであるものとする）を有する化合物、それらの立体異
性体およびそれらの薬学的に許容し５る酸付加塩に関す
るものであって、これらはアルツハイマー症のような、
コリン作動性機能の低下により特徴づけられる種々の記
憶機能障害の治療に有効である。

本明細書及び特許請求の範囲の全体にわたり、記載の化
学式または名称はもしも存在するならば、それらすべて
の立体異性体、幾何異性体および光学的異性体、ならび
にその薬学的に許容しうる酸付加塩およびその溶媒和物
例えば水利物を包含する。

式■にみられる２つの点線は窒素およびＸの間の結合が
二重結合の時には、基Ｒ１は存在しないものとし、一方
、前記の結合が単結合の場合は、基Ｒ１は単結合で窒素
原子と結合するものとする。前者の場合、基又はＣＲ３
であり、一方後者の場合、基ＸはＣＨＲ３、Ｃ＝　０１
Ｃ＝ＳまたはＣＨＮ（ＣＨ３）２である。

下記の定義は、本明細書、および特許請求の範囲の全体
にわたり適用される。

特記しない限り、低級アルキルの用語は１〜６個の炭素
原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する
。上記低級アルキル基の例にはメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソブチル、ペンチルおよびヘキシルが含まれ
る。

特記しない限りシクロアルキルの用語は、３〜７個の炭
素原子を含有する脂環式炭化水素基を意味する。上記シ
クロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロヘキ
シルおよびシクロヘゲチルが含まれる。

特記しない限りハロゲンの用語は、フッソ、塩素、臭素
またはヨウ素を意味する。

特記しない限り、アリールの用語は非置換フェニル基を
意味するかまたは、各々が独立して低級アルキル、低級
アルコキシ、Ｉ・ロゲン、ヒＰロキシまたはトリフルオ
ロメチルである置換基の１．２または６個で置換された
フェニル基を意味する。

本発明の化合物は下記する工程のうちの一つまたはそれ
以上を用いることによって調製される。これらの合成工
程の記載のすべてにわたりＸ、　Ｙ、　Ｚ、　Ｒ１、Ｒ
２オＬびＲ３定義は特記１．　すい限り前述において与
えられたとおりのものとする。

工程Ａ： 式■の化合物を１，６−シクロヘキサジエンと反応させ
て弐■の化合物をうる。典型的には上記の反応は約５０
〜１５０℃の温度でベンゼンまたはトルエンのような適
当な溶媒中で行なわれる。

型の溶媒のような適当な溶媒中、触媒と、炭酸カリウム
、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素す）　
ＩＪウムまたはその類似物のような塩基性無機塩の存在
下で約３０°〜１００℃の温度で行なわれる。

工程Ｂ： 式■の化合物は触媒として使用する金属ハロゲン化物、
例えば塩化第−鋼、臭化第一銅またはヨウ化第−銅また
は類似物の存在下で化合物■を環化することにより製造
される。典型的に上記の環化反応はテトラヒドロフラン
、ジエチルエーテル、およびジオキサンを含むエーテル
（ＩＶ） 工程Ｃ： 式■の化合物はテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル
、ジオキサン、およびこれらの混合物を含むエーテル系
溶媒のような適当な溶媒中で化合物■を適当な金属水素
化物、例えば隠卵と約−２０°〜約２０℃の温度で反応
させ１次いで生成物を加水分解することにより製造され
る。

（Ｖ） 工程Ｄ＝ 式■の化合物は適当な媒体、例えばトルエンのような芳
香族炭化水素中で好ましくはｐ−）ルエンスルホン酸の
ような適当な触媒の存在下に化合物■と弐■のアミンと
を反応させること釦よって製造される。典型的〈はこの
反応は１００〜１５０Ｌの温度で行なわれる。

たは０８０２ＣＨ３）の化合物と反応させ式■の化合物
を得る。典型的にはこの反応はジクロロメタン、クロロ
ホルム、ベンゼン、トルエンまたは同様のもののような
適当な有機溶媒と、５０％の水性ＮａＱＨｆたは同様の
もののような強アルカリ性の水相と、出発化合物、およ
びテトラブチルアンモニウムヒＰロジエンサルフエート
のような相間移動触媒からなる二相系中で温度約０〜５
０℃で行なわれる。

（■） （■） 工程Ｅ： 化合物■を弐Ｒ１Ｗ、（式中ＷはＣ１，Ｂｒ、Ｉま（Ｍ
ｌ） Ｒ１〆Ｈ Ｗ＝Ｃ４Ｂｒ、Ｉ、Ｏ８○２ＣＨ５ 工程Ｆ： 式■の化合物は化合物■を適当なＬｉ１４１１４のよう
な金属水素化物と、テトラヒｒロアラン、ジエチルエー
テル、またはジオキサンのような適当な溶媒中で温度−
２０°〜２０℃で反応させ、その後生成物を加水分解し
て製造される。

（ＩＫ） Ｒ１”４Ｈ 工程Ｇ： 化合物■を低濃度の硫酸を含有するＣＦｉＳＣＯＯＨの
ような適当な酸性の媒体中で式Ｒ３−ＣミＮのニトリル
化合物と反応させて、式Ｘの化合物が得られる。典型的
にはこの反応は温度Ｏ〜５０℃で行なわれる。

（Ｘ） 工程Ｈ： 化合物■ａ（ここでＲ１は水素であっても良くまとモル
ホリンおよびトルエンのような芳香族炭化水素を含む適
当な溶媒の存在下に反応させ式Ｘの化合物を生成させる
。典型的にはこの反応は温度１００〜１５０Ｃで行なわ
れる。

（■ａ） （ＸＩ） 工程工： 化合物■ａをこの分野で知られた常套的なやり方で、カ
ルボニルジイミダゾールと反応させて弐■の化合物をう
る。

典型的にはこの反応はテトラヒｒロフランまたはべ／ゼ
ンのような適当な溶媒中で温度２５〜１００℃で行なわ
れる。

（ＸＩ） 工程Ｊ： 化合物ＩＸａをこの分野で知られた常套的なやり方でチ
オカルボニルジイミダゾールと反応させて、式Ｘ■の化
合物をうる。典型的には、この反応はテトラヒト四フラ
ンまたはベンゼンのような適当な溶媒中で温度、約２５
〜１００℃で行なわれる。

（ＸＩ［ｌ） 工程に： 化合物■ａを、この分野で知られた常套的なやり方で（
ｃＨ５０）　ＣＨＮ（ＣＨＩ）２と反応させて式Ｘ■の
化金物をうる。典型的にはこの反応はメチレンクロライ
Ｐ、ベンゼン、アセトニトリル、またはＮ、Ｎ　−・ジ
メチルホルムアミドのような溶媒中で温度的２５〜１５
０℃で行なわれる。

間化合物のいくつかの結果はいくつかの対照化合物と共
に下記の第１表に示される。

０ＧＶ） 本発明の（１）の化合物はコリン作動性機能の低下によ
り特徴づけられる種々の記憶機能障害例えばアミノ・・
イブ−病の治療に使用できる。

この有用性は、これらの化合物の酵素アセチルコリンエ
ステラーゼの活性を阻害し、それによる脳中のアセチル
コリンのレベルを増加させうる能力を測定することによ
って確かめることができる。

コリンエステラーゼ阻害検定 コリンエステラーゼを阻害する能力はＥｌ　１ｍａｎら
によるＢｉｏｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　７　
、８８（１９６１）に記載された分光測定法によって測
定された。本発（１，３）−オキサジノ（６，５，４−
ｋｌ）アクリジン（対照化合物） ９−アミノ−１，２，３，４−テトラヒＰロアクリジン
　　　　３．１Ｘ１０−７フインスチグミン　　　　　
　　　　　　　　　　６．０Ｘ１０−９この有用性はま
たこれらの化合物が暗所回避検定でコリン作動性欠陥記
憶を回復しうる能力を測定することによっても確めるこ
とができる。

この検定ではマウスを彼等が不快な刺激を思い出すこと
ができる能力について２４時間の間試験される。１匹の
マウスを暗い区画のある部屋に置き１強い白熱光でマウ
スをこの暗い区画に追いやりそしてそこで床の上の金属
板を通して強い電気ショックを与える。この動物を実験
装置から外に出し、そして再び２４時間後にこの電気シ
ョックを憶えている能力について試験を行なう、もしも
、動物を試験部屋に入れるまえに、記憶障害をひきおこ
すことの知られている抗コリン作動剤のスコポラミンを
投与すると２４時間後に試験部屋に置かれたすぐあとに
動物は暗い区画中に再びはいる。スコポラミンのこの作
用は、活性試験化合物によってブロツクサレ再び暗い区
画中に入る前の間隔がより大きくなる。活性化合物につ
いての結果は試験部屋中に置かれている場合と暗い区画
へ再入する場合の間隔が増大することで表わされるよう
に、スコポラミンの作用が遮断される動物群の％とじて
表示される。本発明の代表的な化合物及び対照化合物に
ついて暗所回避検定の結果は次の第２表に示される。

５．４−ｋｌ）アクリジン フィソスチグミン（対照）　　　　０．３１　　　　　
　　　　２０％本発明化合物有効量は種々の方法のいづ
れかにより、たとえばカプセルまたは錠剤で経口的無菌
溶液、または懸濁液の形で非経口的にある場合には無菌
溶液の形で静脈内的に患者に投与される。遊離塩基の最
終生成物はそれ自体で有効ではあるが、安定性と結晶化
の便宜性および増大された溶解性などの目的のためＫそ
れらの薬学的に許容しうる酸付加塩の形で処方されまた
投与されうる。

本発明の薬学的に許容しうる酸付加塩を調製するのに有
用な酸の例としては無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、
硫酸、硝酸、リン酸、および過塩素酸、並びに有機酸、
例えば酒石酸、クエンｍ、酢ａ、コノ−り酸、マレイン
酸、フマール酸およびシュウ酸がある。

本発明の活性化合物は例えば不溶性希釈剤または食用担
体と共に経口投与されうるかまたはゼラチンカプセルの
中に封入されうるか、または錠剤に圧縮されうる。経口
治療投与の場合には本発明の活性化合物は佐薬と配合さ
れ、錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、
シロップ剤、カシェ剤、チューインガムなどの形で使用
されうる。−これらの製剤は少くとも０．５％の活性化
合物を含有すべきであるが、しかし個々の形態により変
化することができ、そして好都合には単位重量の４％〜
７０％の間であることができる。このような組成物中に
おける活性化合物の量は適当な投与量が得られるような
量である。本発明による好ましい組成物および製剤は経
口単位剤形がｔθ〜５００■の活性化合物を含むように
調製される。錠剤、丸薬、カシセル、トローチなどはま
た次の成分をも含有することができる。すなわち、微細
結晶セルロース、ガムトラガカント、またはゼラチンの
ような結合剤、殿粉、ラクトースのような賦形剤、アル
ギニン酸、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）　、コーン
スターチなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムまた
はステロテックス（８ｔｅｒｏ　ｔｅｘ）のような潤滑
剤、コロイド性二酸化ケイ素のような滑沢剤、またはシ
ョ糖、またはサッカリンのような甘味剤、またはペノー
ミント、サリチル酸メチル、オレンジ香料などの香味剤
を加えることができる。

単位剤形がカプセルの場合上記の型の物質の他に脂肪油
のような液状担体な含有することができる。その他の単
位剤形では投与単位の物理的形態を改変させる、その他
踵々の物質例えばコーティング剤を含有しうる。かくし
て錠剤または丸薬は砂糖、セラックまたは他の腸溶被覆
剤で被覆されうる。シロップ剤はこの活性化合物に加え
て甘味料としてのショ糖、およびある糧の保存剤、色素
、着色剤および香味剤を含有することができる。これら
の種々の組成物を調製する際に使われる材料は薬学的に
純粋なものであり、その使用される量において無毒でな
ければならない。

非経口治療投与の場合には本発明の活性化合物を溶液ま
たは懸濁液中に配合することができる。これらの製剤は
少なくとも活性化合物０．１％を含むべきであるがしか
しその重量の０．５〜約５０％のあいだで変更させうる
。このような組成物中における活性化合物の量は適当な
投与量が得られるような量である。

本発明による好ましい組成物又は製剤は非経口用量単位
が０．５呼〜１００ダの活性化合物を含有するように調
製される。

本発明の化合物の実例としては次のものを挙げることが
できる。

３ａ、４．５−テトラヒドロ−２−メチル−（６Ｈ）ピ
リミジンＣ４，５，６−ｋｌ）アクリジン、３ａ、４．
５−テトラヒＰａ−２−７！ニル−（３Ｈ）ピリミジン
（４，５，６−に１）アクリジン、２−７１　二ｋ　−
１，２，３ａ、４，５，６−　ヘキサヒｒ。

（１，５）オキサジノ（６，５，４−ｋｌ）アクリジン
および２−（４−フルオロフェニル）　−１，２％＋ａ
、４゜５．６−へキサヒドロ（１，３）オキサジノ（６
，５，４−ｋｌ）アクリ・ジン 次の実施例は本発明を例示するためのものである。

実施例　１ ”　ａ＊　４＋　５　＋　６−テトラヒｒロー２−メチ
ル−（３Ｈ）　−ピリミジン［：４．５．６−ｋｌ）ア
クリ・ジン　マレイン酸塩 ９−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン
−１−オール（１５，３ｒ）およびアセトニトリル（７
５ｄ）の混合物に５％Ｈ２Ｓ０ａ／ＣＦ３Ｃ０ｚＨ溶液
２００ｄを加えた。反応混合物を１時間攪拌し、氷冷し
たＮａＯＨ溶液に入れて急冷し、酢酸エチル（１ａＸ）
で抽出した。次（・で有機物を水で洗浄し、乾燥（飽和
ＮａＣ４，Ｍｇ５Ｏ４）　シた。

化合物はフラッシュクロマトグラフィー（５％Ｅも３Ｎ
昨ｔｏＡＣ）で精製され１口、ｐ、２０６〜２１７℃の
黄色固体８．４１を得た。その一部五２１をイソプロピ
ルアルコールに溶解し、マレイン酸で処理した。得られ
た固型物をろ過し、メタノール／ジエチルエーテルで再
結晶し、ｍ、ｐ、２０７〜２０７．５℃の白色固体２．
８７ｆを得た。

分析　Ｃ１５Ｈ１５ＮＳ・Ｃ４Ｈ４０４として計算値：
　　６４．５８％Ｃ５，４２％Ｈ１ｔ８９％Ｎ分析値：
　　６４．６４％Ｃ５，４１％Ｈ１１，８９％Ｎ実施例
　２ ！＋ａ、４．５＋６−チトラヒドロー２−フェニル−（
３Ｈ）−ピリミジン（４，５，６−に１）アクリジン　
マレイン酸塩 ９−アミノ−１，２，５，４−テトラヒＰロアクリジン
ー１−オール（７，０７ｔ）およびベンゾニトリル（６
，７５ｄ）の混合物に５％Ｈ２ＳＯ４／ＣＦ３ＣＯ２Ｈ
溶液１００ｄを加えた。混合物は攪拌して溶液とし、次
いで氷冷したＮａＯＨ溶液に加えた。沈殿物をろ過、乾
燥およびフラッシュクロマトグラフィー（４％Ｅｂｓｕ
、／’ｇｂｏＡｃ）で精製され、ｍ、ｐ、　２０５〜２
２５℃の黄色固体５．２ｆを得た。その一部３．９２を
ジクロロメタン／ヘキサンから再結晶し、２．８ｔの黄
色固体を得、それをイソゾロビルアルコールに溶解し、
マレイン酸溶液（イソプロピルアルコール中）で処理し
、ｍ、ｐ、１５０〜２６１℃（分解）の明るい黄色の固
体を得た。

分析　Ｃ２０Ｈ１７Ｎｓ　・Ｃ４Ｈ４０ａとして計算値
：　　６９．５８％Ｃ５，１０％Ｎ　　１０．１１％Ｎ
分析値：　　６９．２８％Ｃ５，００％Ｎ　　１０．０
９％Ｎ実施例　３ ２−フェニル−１１２１３ａ１４，５．６−ヘキサヒド
ロ［：１．３）オキサジノＣ６，５，４−に１〕アクリ
ジン９−アミノ−１，２，３，４−テトラヒＰロアクリ
ジンー１−オール（１ｓ、ｏｆ）をモルホリン１２．２
８２及び新たにに２ＣＯｓで洗浄したペンズアルデヒＰ
９、２９９を含むトルエン１１中で還流した。反応混合
物は一夜還流して放冷した。ついで粗生成物をろ過しフ
ラッシュクロマトグラフィー（２０％イソグロビルアル
コール／酢酸エチル）で精製し、メタノール／水から再
結晶して８０：２０のジアステレオマー混合物８．０７
９を得た。ジメチルホルムアミＹ／水から再結晶すると
ｍ、ｐ。

２２５〜２３５℃の６０：４０ジアステレオマ一混合物
を得た。

分析　Ｃ２ＤＨ１１１Ｎ２０として 計算値：　　７９．４４％Ｃ６００％Ｈ９２７％Ｎ分析
値：　　７９．３７％Ｃ５，９８％Ｈ９２６％Ｎ実施例
　４ ２−〔４−フルオロフェニル）　−１，２，３ａ、Ｃ５
＋６−ヘキサ上２口（１，３）オキサジノ−Ｃ６，５，
４−鳳〕アクリジン キシレン４００　ＷＬｌ中の９−アミノ−１，２，３，
４−テトラヒｒロアクリジンー１−オール（７，７７４
）。

４−フルオロフェニルデヒｒ（５，９ｆ）及ヒモルホリ
ン６．３　ｔｔｔｌの混合物を１６時間、水分をのぞき
ながら還流した。次で溶媒をのぞき所望の化合物をフラ
ッシュクロマトグラフィー（２０％インプロパツール／
酢酸エチル）で精製し、　ｍ、ｐ。

２２０〜２３４℃（分解）の黄色固体３．５４を得た。

これをメタノール／水で再結晶し、ｍ、ｐ、２３８〜２
４１℃（分解）の黄色固体２３ｆを得た。

分析　Ｃ２ＱＨ１７ＦＮ２０として 計算値：　　７４．９８％Ｃ５，３５％Ｎ　　８．７４
％Ｎ分析値：　　７４．９３％Ｃ５，４７％Ｎ　　８．
７１％Ｎ外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）次の式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１は水素、低級アルキルまたはアリール低
   級アルキルであり、Ｚは水素、低級アルキル、低級アル
   コキシ、ヒドロキシ、ニトロまたはトリフルオロメチル
   であり、ＹはＯまたはＮＲ＿２で、Ｒ＿２は、水素、低
   級アルキルまたはアリール低級アルキルであり、ＸはＣ
   Ｈ＿３、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＣＨＮ（ＣＨ＿３）＿２
   で、Ｒ＿３は水素、低級アルキルまたはアリールである
   ）の化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的
   に許容しうる酸付加塩。 ２）Ｚが水素でありＸがＣＲ＿３またはＣＨＲ＿３であ
   る請求項１記載の化合物。 ３）ＹがＯまたはＮＲ＿２である請求項２記載の化合物
   。 ４）３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−２−メチル−（
   ３Ｈ）−ピリミジノ〔４，５，６−ｋｌ〕アクリジンま
   たはその薬学的に許容しうる酸付加塩である請求項１記
   載の化合物。 ５）３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−２−フエニル−
   （５Ｈ）−ピリミジノ〔４，５，６−ｋｌ）アクリジン
   またはその薬学的に許容しうる酸付加塩である請求項１
   記載の化合物。 ６）２−フエニル−１，２，３ａ，４，５，６−ヘキサ
   ヒドロ〔１，３〕オキサジノ〔６，５，４−ｋｌ〕−ア
   クリジンまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩である
   請求項１記載の化合物。 ７）２−（４−フルオロフェニル）−１，２，３ａ，４
   ，５，６−ヘキサヒドロ〔１，３〕オキサジノ〔６，５
   ，４−ｋｌ〕アクリジンまたはその薬学的に許容しうる
   酸付加塩。 ８）請求項１記載の化合物およびその適当な担体とから
   なる医薬組成物。 ９）コリン作動性欠損により特徴づけられる記憶障害を
   緩和する活性を持つ医薬の調製のための請求項１記載の
   化合物の用途。 １０）請求項１記載の化合物の製造において、ａ）次の
   式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） の化合物を、式Ｒ＿３−Ｃ≡Ｎの化合物（式中Ｒ＿３は
   前述の定義を有する）と反応させ、Ｘが ＣＲ＿３でありＹがＮＲ＿２でありＲ＿２が水素である
   式 I の化合物を得るか、または ｂ）次の式IXａ ▲数式、化学式、表等があります▼IXａ （式中Ｒ＿１およびＺは前述の定義を有する）の化合物
   を、式Ｒ＿３ＣＨＯ（式中、Ｒ＿３は前述の定義を有す
   る）の化合物と反応させて、Ｒ＿１およびＺが前述の定
   義を有し、ＸがＣＨＲ＿３でありＹがＯである式 I の
   化合物を得るかま たは ｃ）ｂ）工程で定義された式IXａの化合物をカルボニル
   ジイミダゾールと反応させてＲ＿１およびＺが上述の定
   義を有し、ＸがＣ＝Ｏであ りＹがＯである式 I の化合物を得るか、ま たは ｄ）ｂ）工程で定義された式IXａの化合物をチオカルボ
   ニルジイミダゾールと反応させ、Ｒ＿１およびＺが上述
   の定義を有し、ＸがＣ＝Ｓ であり、ＹがＯである式 I の化合物を得る か、または ｅ）ｂ）工程で定義された式IXａの化合物を式（ＣＨ＿
   ３Ｏ）＿２ＣＨＮ（ＣＨ＿３）＿２の化合物と反応させ
   、Ｒ＿１およびＺが上述の定義を有し、ＸがＣＨ−Ｎ（
   ＣＨ＿３）＿２でありＹがＯである式 I の化合物を得
   るこ とからなる、上記式 I の化合物の製造方法。