SU1480771A3 - Способ получени 9-амино-5,6,6 @ ,7-тетрагидро-4Н-бензо @ , @ тиазоло @ 4,5- @ хинолинов или их кислотно-аддитивных солей в виде рацемата, энантиомеров или смеси энантиомеров - Google Patents

Способ получени 9-амино-5,6,6 @ ,7-тетрагидро-4Н-бензо @ , @ тиазоло @ 4,5- @ хинолинов или их кислотно-аддитивных солей в виде рацемата, энантиомеров или смеси энантиомеров Download PDF

Info

Publication number
SU1480771A3
SU1480771A3 SU874202930A SU4202930A SU1480771A3 SU 1480771 A3 SU1480771 A3 SU 1480771A3 SU 874202930 A SU874202930 A SU 874202930A SU 4202930 A SU4202930 A SU 4202930A SU 1480771 A3 SU1480771 A3 SU 1480771A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
compound
base
unsubstituted
substituted
formula
Prior art date
Application number
SU874202930A
Other languages
English (en)
Inventor
Шнейдер Клаус
Мерц Герберт
Соботта З.Райнер
Бауер Рудольф
Мирау Иоахим
Шингнитц Гюнтер
Original Assignee
Берингер Ингельгейм Кг (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Берингер Ингельгейм Кг (Фирма) filed Critical Берингер Ингельгейм Кг (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1480771A3 publication Critical patent/SU1480771A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/06—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  гетероциклических веществ , в частности, получени  9-амино-5,6,6а,7-тетрагидро-4Н-бензо[D,E]тиазоло[4,5-G]хинолина или его замещенных в положении 6 заместителем R1 и по 9-амино R2 и R3, где R1 - низший алкил
R2 - низший алкил
С6Н4CL-СН2, С6Н5-СН2, С1-С3-алканоил
С1-С3-алканоилфенил
С1-С3-алканоилхлор-(или метокси)-фенил
R3 - метил, причем R1 ≠ CH3, если R2 и R3 - H, в виде рацемата или смеси этантиомеров, или их кислотно-аддитивных солей, которые обладают допаминергическим действием и могут быть использованы в медицине. Цель - создание новых активных и малотоксичных веществ указанного класса. Синтез ведут бромированием BR2 в лед ной СН3 С(О)ОН 1-R1-гексагидро-1Н-бензо[D,E]хинолин-7-она при комнатной температуре с последующей обработкой полученного бромпроизводного соединени  тиомочевиной или ее R2 и R3-замещенными в лед ной СН3С(О)ОН при нагревании. При необхимости полученный продукт подвергают: а) если R1 - низший алкил, R2 и R3 имеют указанные значени , деалкилированию с помощью мета-хлорпербензойной кислоты в присутствии FECL2 и получают R1 - H
R2 и R3 не мен ютс 
б) если R2 и R3 - H и R1 имеет указанное значение, обработке с помощью R4C(O)CL, где R4 - C1-C2-алкил, С1-С2-алкилфенил, С1-С2-алкилхлор(или метокси)-фенил, в среде органического растворител  в присутствии, преимущественно, третичного амина и получают R3 - H
R2 - C1-C3-алканоил и его замещенные
R1 не мен етс 
в) если R1 и R3 имеют указанные значени , R2 - C1-C3-алканоил или C6H5-CH2, C6H4CL-CH2, реакции с алюмогидридом лити  в среде органического растворител  (тетрагидрофурана) и получают R2 - C1-C3-алкил, C6H5-CH2, C6H4CL-CH2 и R1 и R2 имеют указанные значени . Целевой продукт выдел ют в свободном или в указанном виде. Новые вещества про вл ют активность в дозе 1- мг/кг при повышении степени утилизации допамина на 34-112% и токсичности 100-200 мг/кг. 2 табл.

Description

Изобретение относитс  к органической химии, а именно к способу получени  новых производных 9 амино- -5,6, 6а, 7 тетрагидро-4Н-бензо с1, е тиазоло 4,5-g хинолина или их кислотно-аддитивных солей в виде рацемата, энтантиомеров или смеси энантиомеров, обладающих допаминергическим действием , что предполагает возможность их применени  в медицине в качестве препаратов, уменьшающих уровень допамина.
Целью изобретени   вл етс  получение новых производных тетрагидробен- зотназолохинолииа с более сильным допаминергическим действием в этом р ду соединений.
Способ осуществл ют следующим образом.
Пример 1. Получение 6-бутил- -9-амино-5,6,6а,7-тетрагидро-4Н-бен 3., e тиазоло 4,5-g хинолина (соединение 1) .
Раствор ют 0,02 моль 1-этил-гек- сагидро-1Н-бензо d,е хинолин-7-она в лед ной уксусной кислоте и 3,2 г брома бронируют при комнатной температуре . После концентрировани  оста10
15
Выход 36%; т.лл. 255-257°С.
Пример 4. Получение 6-этил -9-диметиламино-5,6,6а,7-тетрагидро j -4Н-бенэо с1,е тиазоло 4,5-g хинолин соединение 4).
Аналогично примеру 1 получают соединение 4 в виде дигидрохлорида (из диметилтиомочепины).
Выход 44%; т.пл. 260°С.
Пример 5. Получение 6-мети -9-бензоиламино-5,6,6а,7-тетрагидро -4H-6eii3o d,е тиазоло 4,5-g хинолин ( соединение 5).
Раствор ют 0,01 моль 6-метил-9- -амино-5,6,6а,7-тетрагидро-4Н-бензо d, еJтиазоло 4,5-g хинолина в 100 м тетрегидрофурана и вместе с 1,5 г бепзоилхлорида в течение 3 ч нагрев ют с обратным холодильником. Затем выпивают в воду и экстрагируют мети ленхлорндом. После упаривани  остат кристаллизуют из диэтилового эфира.
Выход 3 г (83%); т.пл. 237-240°С
Пример 6. Получение 6-мети -9-бензиламино-5,6,6а ,7-тетрагидро- -4Н-6ензо d,ejтиазоло 4,5-g хинолин ( соединение 6).
К 0,005 моль 6-метил-9-бензошг20
25
ток раствор ют в 50 мл лед ной уксус- 30 амино-5,6,6а,7-тетрагидро-4Н-бензо
d, е -тиазоло 4, 5-g хинолина в 1 00 тетрагидрофурана добавл ют 0,5 г алюмогидрида лити  и в течение 7 ч нагревают с обратным холодильником. После охлаждени  прибавл ют 20 мл насыщенного раствора тартрата диам- мони . Встр хивают с этиловым эфиро уксусной .кислоты и сгущают. Остаток очищают на силикагеле с использованием метиленхлорида, этилацетата и метанола в соотношении 70:20:10. Нерекрпсталлизовывают из диэтиловог эфира.
ной кислоты и вместе с 1,5 г тио- мочевины в течение часа нагревают с обратным холодильником. Затем выливают в лед ную воду, подщелачивают аммиаком и экстрагируют этилаиетатом После концентрировани  остаток очищают на силикагеле с использованием метиленхлорида, этилового эфира уксусной кислоты и метанола в соотношении 70:20:10 и перекристаллизо- вывают из этилового эфира уксусной кислоты.
Выход: 1,6 г (30% теории); т.пл. 158-160°С.
Пример 2. Получение 6-про- пил-9-амино-5,6,6а,7-тетрагидро-4Н- -бензо й,е тиазоло 4,5-g хинолина (соединение 2).
Соединение 2 получают аналогично примеру 1. Выход 21%; т.пл. 184- 186°С.
Пример 3. Получение 6 этнл- -9-метиламино-5,6,6а,7-тетрагидро- -4H-6eH3o d, е тиазоло б, 5-g xHiionH на (соединение 3).
Аналогично примеру 1 получают соединение 3 в виде полу.гидрата дигидрохлорида (из монометилтномочевины).
0
Выход 36%; т.лл. 255-257°С.
Пример 4. Получение 6-этил- -9-диметиламино-5,6,6а,7-тетрагидро- j -4Н-бенэо с1,е тиазоло 4,5-g хинолина соединение 4).
Аналогично примеру 1 получают соединение 4 в виде дигидрохлорида (из диметилтиомочепины).
Выход 44%; т.пл. 260°С.
Пример 5. Получение 6-метил- -9-бензоиламино-5,6,6а,7-тетрагидро- -4H-6eii3o d,е тиазоло 4,5-g хинолина (соединение 5).
Раствор ют 0,01 моль 6-метил-9- -амино-5,6,6а,7-тетрагидро-4Н-бензо d, еJтиазоло 4,5-g хинолина в 100 мл тетрегидрофурана и вместе с 1,5 г бепзоилхлорида в течение 3 ч нагревают с обратным холодильником. Затем выпивают в воду и экстрагируют мети- ленхлорндом. После упаривани  остаток кристаллизуют из диэтилового эфира.
Выход 3 г (83%); т.пл. 237-240°С.
Пример 6. Получение 6-метил- -9-бензиламино-5,6,6а ,7-тетрагидро- -4Н-6ензо d,ejтиазоло 4,5-g хинолина (соединение 6).
К 0,005 моль 6-метил-9-бензошг0
5
30 амино-5,6,6а,7-тетрагидро-4Н-бензо
0
35
5
0
5
d, е -тиазоло 4, 5-g хинолина в 1 00 мл тетрагидрофурана добавл ют 0,5 г алюмогидрида лити  и в течение 7 ч нагревают с обратным холодильником. После охлаждени  прибавл ют 20 мл насыщенного раствора тартрата диам- мони . Встр хивают с этиловым эфиром уксусной .кислоты и сгущают. Остаток очищают на силикагеле с использованием метиленхлорида, этилацетата и метанола в соотношении 70:20:10. Нерекрпсталлизовывают из диэтилового эфира.
Выход 1,2 г; т.пл. 95-96°С.
Пример 7. Получение 9-ами- но-5,6,6а,7-тетрагидро-4П-бензо,е тиазоло 4,5-g хинолина (соединение 7).
Раствор ют 2,6 г (0,01 моль)
6-метил-9-бепзоиламино-5,6,6а,7- тетрагидро-4Н-бензо1 с1, е тиазоло- ,5-gjхинолина в 150 мл метиленхлорида и к полученному раствору порци ми при температуре от -15 до -10 С прибавл ют 2 г (0,01 моль) м-хлорпербензойной кислоты. В течение 10 мин осуществл ют полную конверсию, что подтверждаетс  данными токнослбй- ной хроматографии с использованием метилеихлорида, этилацетата и метанола в соотношении 70:20:10 или мети ленхлорида и метанола в соотношении 80:20. Затем прибавл ют раствор хлорида железа (II) (50 мг в 0,7 мл воды) и по истечении 30 мин приблизительно 50 мг твердого хлорида железа (II). Имеющие белый цвет кристаллы N-окиси целевого продукта постепенно окрашиваютс  в зеленый цвет (в течение 14 ч при комнатной температуре ) . Согласно тонкослойной хроматографии конверси  составл ет 50%. Прибавл ют приблизительно 30 мл 2н. гидроокиси натри  и 50 мл мети- ленхлорида, фильтруют через слой кизельгура, экстрагируют метиленхло- ридом, высушивают, упаривают и хрома тографируют на колонке с силикаге- лем.о
Выход 150 мг; т.пл. 260 С.
Соединение 7, а также его энан- тиомеры могут быть получены из Э-фенилэтиламина согласно следующим превращени м.
Пример 8. Получение N-аце- тил-|3-фе нил этил амина (соединение 8) ,
При температуре 15-20° С капл ми прибавл ют 204 г уксусного ангидрида к 242 г фенэтиламина (2 моль) в тет- рагидрофуране и через 30 мин при комнатной температуре упаривают. Остаток раствор ют в этиловом эфире уксусной кислоты, один раз промы- вают аммиаком, один раз 2н. НС1 и один раз водой. Органическую фазу высушивают и сгущают.
Выход 312 г (95,7%). .
Пример 9. Получение 1-метил -3,4-дигидроизохинолина (соединение 9) .
Размешивают 312 г соединени  8 (1,91 моль) и 1 кг полифосфорной кислоты в течение 30 мин при 200- 220°С. Охлаждают до 100°С, добавл ют лед, нейтрализуют аммиаком и экстрагируют этиловым эфиром уксусно кислоты. Органическую фазу высушивают , концентрируют и перегон ют в высоком вакууме.
Выход 166 г (60%), температура кипени  60-62°С (0,1 мм рт.ст.).
Пример 10. Получение ДО-бензил-1-метил-З,4-дигидроизохино- линий бромида (.соединение 10) .
Кип т т 166 г соединени  9 (1,14 моль) с 390 г бензилбромида (2,28 моль) и 1,7 л нитрометана в
течение 2 ч. Упаривают растворитель, добавл ют ацетон и фильтруют.
Выход 254 г (70%), т.пл. 203- 205°С.
Пример 11. Получение 1-(/3 -этилоксикарбонил)этил-2-бензил-3,4- -днгидроизохинолина (соединение 11).
Раствор ют 254 г соединени  10 (0,8 моль) в 420 мл воды, добавл ют 420 мл 2н. гидроокиси натри  и встр хивают с диэтиловым эфиром. Эфирную фазу высушинают и упаривают. Остаток раствор ют в 800 мл диметилформамида прибавл ют 134 г бромуксусноэтиловог эфира (0,8 моль), перемешивают при комнатной температуре 6 ч и разбавл ют добавлением 500 мл метанола. Порци ми прибавл ют 30 г борогидрида натри  (0,8 моль), перемешивают в течение 60 мин при комнатной температуре , выливают в лед ную воду, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу высушивают , сгущают и подвергают хроматографии на колонке, содержащей 2 кг силикагел  с использованием этилаце- |Тата и циклогексана в соотношении 1:3.
Выход 231 г (89%).
Пример 12. Получение 1-бен- зил-гексагидро-1 Н-бензо VI, е хинолин- -7-она (соединение 12).
Размешивают 231 г соединени  11 (0,71 моль) вместе с 2,3 кг полифосфорной кислоты в течение 30 мин при 140-150 С. Прибавл ют лед, добавлением гидроокиси аммони  подщелачивают и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу высушивают , упаривают и подвергают хроматографии с использованием циклогексана и этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 3:1.
Выход 118,5 г (60%).
Пример 13. Получение этилен- гликол  соединени  12 (соединение 13).
Кип т т 118,5 г соединени  12 (0,43 моль), 89,8 г п-толуолсульфо- кислоты (0,47 моль), 29,6 г этилен- гликол  (0,47 моль) и 3 л толуола в. течение 24 ч с водоотделителем. Выливают в лед ную воду, добавлением аммиака подщелачивают и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, органическую фазу высушивают и упаривают .
Выход 96,5 г (70%).
Пример 14. Получение 1-аце- тил-r ексагидро- 1Н-бепзо cl, е хинолин- -6-она (соединение 14)-
В течение 3 ч гидрируют 96,5 г
соединени  13 (0,3 моль) с 4,5 г 10% паллади  на угле в 965 мл тетрагидро- фурана и 65 г уксусного ангидрида при 60-70 С и давлении 5 бар. Ката- лизатор отсасывают, раствор упаривают и остаток раствор ют в лед ной уксусной кислоте (2н. хлористоводородной кислоте) каждый раз 1,8 л. Перемешивают при комнатной температуре 30 мин, выпивают на лед, подщелачивают аммиаком и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу высушивают, упаривают, остаток та- кристаллизовывают в эфире и фильт- руют.
Выход 55 г (80%) .
Пример 15. Получение гекса- гидро-1Н-бензо 11,е хинолин-7-она (соединение 15).
Кип т т 55 г соединени  14 (0,24 моль), 550 мл лед ной уксусной кислоты и 550 мл концентрированной хлористоводородной кислоты в течение 24 ч при перемешивании. Выливают на лед, добавлением аммиака подщелачивают и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу высушивают, упаривают, остаток раствор ют в ацетоне, прибавл ют эфирный раствор хлористого водорода и гидрохлорид отсасывают.
Выход 32,3 г (60%), т.пл. 260°С.
Пример 16. Получение рацемата 9-амнно-5,6,6а,7-тетрагидро-4Н- бензо d,e тиаэоло 4,5-g хинолина (соединение 16).
Суспендируют 32,3 г соединени  15 (0,14 моль) в 1,6 л лед ной уксусной кислоты и по капл м прибавл ют 23 г брома (0,14 моль). Нагревают до 30 С, дополнительно размешивают 10 мин при 30 С и прибавл ют 44 г тиомочевины (0,58 моль). Затем в течение 60 мин размешивают при температуре флегмы, выливают на лед, добавлением концентрированной гидроокиси аммони  подщелачивают и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу высушивают, упаривают, к остатку добавл ют метанол и фильтруют .
Выход 12,5 г (35,7%); т.пл. 159 С (с разложением).
Пример 17. Получение (-)- -энантномера соединени  16.
Раствор ют при нагревании 12,5 г рацемата соединени  16 (0,051 моль) и 7,7 г Ь-(+)виниой кислоты (0,051 моль) в 2 л воды, прибавл ют активированный уголь и фильтруют через кизельгур. В течение ночи даю выкристаллизоватьс , отфильтровывают и промывают водой. Получают 10,3 г тартрата, который 4 раза перекрис- таллизовывают из воды. Получают 2,5 г чистого тартрата. Основание выдел ют растворением тартрата в воде, подщелачиванием аммиаком и экстракцией этиловым эфиром уксусной кислоты. Соответствующий гидрохлорид получают в этаноле.
Выход 1,3 г; 110°С (с 0,1, вода); основание Јaj -90°С (с 0,1, ацетон); т.пл. 330 И (с разложением).
Пример 18. Получение ( + )- -энантиомера соединени  16.
Из водных маточных растворов (всех) примера 17 аналогичным образом выдел ют основани  в количестве 8,7 г (0,036 моль), которые вместе с 5,4 г D-(-)винной кислоты (0,036 моль) раствор ют при нагревании в 1 л воды, прибавл ют активированный уголь, фильтруют через слой кизельгура и в течение ночи дают выкристаллизоватьс . Отсасывают, промывают водой и один раз перекристал- лизовывают из воды. Получают 3,3 г тартрата.
Вышеописанным в примере 17 способом выдел ют основание и в этаноле получают соответствующий гидрохлорид
Выход 1,9 г, +110° С (с 0,1, вода), т.пл. 330 С (с разложением ) .
Основание +91°С (,1, ацетон).
Аналогичным образом получены соединени  18 и 44, приведенные в табл. 1.
Пример 19. Изучение допами- нергического действи  соединений 1,2 и 6-метил-9-амино-5,6,6а,7-тет- рагидро-4Н-бензо d,e тиазоло 4,5-gJ хннолина (соединение 17).
Допаминергическое действие соединений 1 и 2 в виде (-)-энантиомеров и 17 исследовали путем определени  вли ни  на утилизацию и синтез допа- мина.
Утилизацию дonамина измер ли на крысах. Обработанные 250 мг/кг а-ме- тилпаратирозина (внутрибрюшинно) животные показали с продолжающимс  опытом снижающуюс  концентрацию допа- мина в головном мозге. С помощью веществ, действующих в качестве ауторецепторов, уровень допамина (по сравнению с обработанными раствором поваренной соли животными) уменьшалс .
Исследуемые вещества в момент времени 0 и по истечении 2 ч опыта (если ничего другого не указано) подкожно апплицировались дозами от 0,01 до 10 мг/кг дл  составлени  кривой действи  доз. В момент истечени  4 ч опыта животные умерщвл лись и мозги использовались дл  определени  допамина путем жидкостной хроматографии под давлением с электрохимическим детектированием. Определ лось вызываемое исследуемым веществом повышение (в %) утилизации допамина после обработки а-метилпарати- розином.
Полученные результаты представлены в табл. 2.
Новые соединени  относитс  к слаботоксичным веществам. Так, при исследований веществ на крысах дозами ЮОи 200 мг/кг (подкожно) случаи умерщвлени  не наблюдались.
Формула-изобретени 
Способ получени  производных 9-ами- но-5,6, 6а, 7-тетрагидро-АН-бенэо d, e}- тиазоло 4,5-в хинолинов общей форму.-i/ лы I
R, - атом водорода или низший
алкил; R - атом водорода, низший алкил,
незамещенна  или замещенна  50 атомом хлора в фенильном кольце бензильна  группа или апканоильна  группа с 1-3 атомами углерода, незамещенили замещенна  фенильным 55 амина,
сред прис
та фор ные зн и R2 - или зам
радикалом, незамещенным или замещенным атомом хлора или метоксигруппой в фенильном кольце;
ГЦ - атом водорода или метил, причем R{ не означает метил, если R и К, одновременно атомы водорода, или их кислотно-аддитивных солей, в виде рецемата, энантиомеров или смеси энантиомеров, отличающийс  тем, что соединение общей формулы II
Ъ
где К, имеет указанные значени , подвергают бромированию бромом в лед ной уксусной кислоте при комнатной температуре и полученное бромпроиз- водное соединение II подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III
5
R R,
i
N-C-NH2
где
R.
и R.
S
имеют ни ,
указанные значе0
5
кислоте при нагв лед ной уксусной ревании и выдел ют целевой продукт или соединение формулы I, где R, - низший алкил, а К4 и 1Ц имеют указанные значени , подвергают деалки- лированию взаимодействием с мета- хлорпербензойной кислотой и хлоридом двухвалентного железа с получением целевого продукта формулы I, где R,, - атом водорода, a R2 и R3 имеют указанные значени , или соединение формулы I, где R., имеет указанные
значени , a Rt и К,
атомы водо40 рода, подвергают взаимодействию с хлор ангидрид, ом кислоты формулы IV
R.
- СОС1,
где
R4 амина ,
С -С2 алкил, незамещенный или замещенный фенильным радикалом, незамещенным или замещенным атомом хлора или метоксигруппой в фенильном кольце, среде органического растворител  присутстствии органического осно- преимущественно третичного с получением целевого.продукв в вани ,
амина,
та формулы I, где Rf имеет указанные значени , П., - атом водорода и R2 - -алканоил,незамещенный или замещенный фенильным радикалом,
91
незамещенным или замещенным атомом хлора или метоксигруппой в фенильном кольце, или соединение формулы I, где Rt и R имеют указанные значени , а RЈ - С,-С3-алканоил или бензоильна  группа, незамещенна  или замещенна  атомом хлора в фенильном кольце, подвергают взаимодействию с алюмогидридом лити  в ере де органического растворител , пред077110
почтительно тетрагидрофурана, с получением целевого продукта формулы I, где R, и RJ имеют указанные значени  и С1 Сэ-алкил или незамещенна  или замещенна  атомом хлора в фенильном кольце бензильна  группа, и целевой продукт выдел ют в свободном виде или в виде кислотно-адди Q тивной соли в виде рацемата, энанти- омеров или смеси энантиомеров.
Соединени  17-44
Таблица 1
11
Т а о л и ц а Результаты изучени  допаминергического действи  соединений 1,2 и 17
1480771
1 2
Продолжение табл. 1

Claims (1)

  1. Формула изобретения
    Способ получения производных 9-амино-5,6,6а,7-тетрагидро-4Н-бензо[d, еЗ~ -тиазоло[4,5-§]хинолинов общей форму.-лы I
    Ri где R( - атом водорода или низший алкил;
    R ~ атом водорода, низший алкил, незамещенная или замещенная атомом хлора в фенильном кольце бензильная группа или апканоильная группа с 1-3 атомами углерода, незамещенная или замещенная фенильным радикалом, незамещенным или ' замещенным атомом хлора или метоксигруппой в фенильном кольце;
    R$ - атом водорода или метил, причем нс означает метил, если R2 и R3 одновременно атомы водорода, или их кислотно-аддитивных солей, в, виде рецемата, энантиомеров или смеси энантиомеров, отличающийся тем, что соединение общей формулы II где Н( имеет указанные значения, подвергают бромированию бромом в ледяной' уксусной кислоте при комнатной температуре и полученное бромпроизводное соединение формулы II подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III 2/N-C-NH7
    Ra 11 где Rj и Rj имеют указанные значения , в ледяной уксусной кислоте при нагревании и выделяют целевой продукт или соединение формулы I, где R4 низший алкил, а Кг и R3 имеют указанные значения, подвергают деалкилированию взаимодействием с метахлорпербензойной кислотой и хлоридом двухвалентного железа с получением целевого продукта формулы I, где R4 - атом водорода, a R2 и R3 имеют указанные значения, или соединение формулы I, где R4 имеет указанные значения, а и R3 -. атомы водорода, подвергают взаимодействию с хлорангидридом кислоты формулы IV
    R4 - СОС1, где R4 - С4-С2-алкил, незамещенный или замещенный фенильным радикалом, незамещенным или замещенным атомом хлора или. метоксигруппой в фенильном кольце, в среде органического растворителя в присутстствии органического основания, преимущественно третичного амина, с получением целевого.продукта формулы I, где Rf имеет указанные значения, Ra - атом водорода и R2 - C4~C3 -алканоил,незамещенный или замещенный фенильным радикалом,
    1 о незамещенным или замещенным атомом хлора или метоксигруппой в фенильном кольце, или соединение формулы I, где R, и R3 имеют указанные значения, а - С(-С3-алканоил или бензоильная группа, незамещенная или замещенная атомом хлора в фенильном кольце, подвергают взаимодействию с алюмогидридом лития в среде органического растворителя, пред почтительно тетрагидрофурана, с получением целевого продукта формулы I, где R, и Кэ имеют указанные значения иК2~ C^-Cj-anKHn или незамещенная или замещенная атомом хлора в фенильном кольце бензильная группа, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли в виде рацемата, энантиомеров или смеси энантиомеров.
    Таблица 1
    Соединения 17-44
    Bi
    Соединение R< R1 R3 Вид соединения Температура, точка плавления, °C 1 2 3 4 5 6
    17 СН?- н- н- 2HC1 >260 18 н- c6HFco- н Основание >260 19 СА 11- н- Основание 158-160 (основание 201— -203) 20 (+)сн3- н- н- 2HC1 274-276 21 (-)СН,- н- н- 2HC1 276-277 22 СН3- С6Н,СН2- н- Оснований 95-96 23 СгН5 СН?- н- 2НС1 255-257 24 СН3- . сн3- 2ПС1 >260 25 сн3- С6Н5С0- н- Основание 237-240 26 н- н- н- 2НС1 >260° 27 (+)Н- н- н- 2НС1 о _t 330 -,с разложением) (основание 223-225) 28 (-)Н- . 11- 11- 2НС1 330°(с разложени- ем) (основание (223-225) 29 (+)H-CjH7 н- н- 2НС1 274-275 зо (+)П-С,Н7 н- н- 2НС1 273-275 31 С2НГ С1С6Н4С0- II- Основание 207-201 32 с4ну- С1С6114СН- н- 2НС1 190-192
    I 1
    148077Г
    1 2
    Продолжение табл. I
    4 7. 3 4 5 6 33 С2Н< С6П5С0- н- Основание 222-224 34 СН,ОС6Н4 (СН2)2С0- н- 2HC1 198-200 35 С2н? с6п5сн2- н- 2НС1 220-222 36 СИ,со- н- Основание >260 37 н-с3н7- н- н- 2НС1 264-266 38 H-Cjl^- С1(' Г соЬ 4 и- . Основание 192-196 39 н-с,н7- С1С6Н4СН2- н- НС1 ' 194-197 40 н-сэн7- сн?со- н- 2НС1 258-260 41 н-с3н7- сн3ос6н4 (СН2)гСО- н- 2НС1 211-213 42 Н-С3117~ с6п5со- н- Оксалат 258-259 43 Н-С3Н7 с6н5сн2- н- 2НС1 240-242 44 н-с, н7 - С2Н5- н- 2НС1 254-255
    Т а о л и ц а 2 Результаты изучения допаминергического действия соединений
    1,2 и 17
    Соединение Доза, мг/кг, подкожно 7 повышения утилизации допамина 1 10 64 2 10 112 . 17 10 34
    I
SU874202930A 1986-07-21 1987-07-20 Способ получени 9-амино-5,6,6 @ ,7-тетрагидро-4Н-бензо @ , @ тиазоло @ 4,5- @ хинолинов или их кислотно-аддитивных солей в виде рацемата, энантиомеров или смеси энантиомеров SU1480771A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19863624607 DE3624607A1 (de) 1986-07-21 1986-07-21 Neue tetrahydrobenzothiazolo-chinoline ihre herstellung und verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1480771A3 true SU1480771A3 (ru) 1989-05-15

Family

ID=6305631

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU874202930A SU1480771A3 (ru) 1986-07-21 1987-07-20 Способ получени 9-амино-5,6,6 @ ,7-тетрагидро-4Н-бензо @ , @ тиазоло @ 4,5- @ хинолинов или их кислотно-аддитивных солей в виде рацемата, энантиомеров или смеси энантиомеров

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0254179A3 (ru)
JP (1) JPS6333383A (ru)
KR (1) KR880001682A (ru)
AU (1) AU7595687A (ru)
CS (1) CS268187B2 (ru)
DD (1) DD268948A5 (ru)
DE (1) DE3624607A1 (ru)
DK (1) DK377387A (ru)
FI (1) FI873179A (ru)
HU (1) HU198072B (ru)
IL (1) IL83253A0 (ru)
NO (1) NO873019L (ru)
PL (2) PL266886A1 (ru)
PT (1) PT85362B (ru)
SU (1) SU1480771A3 (ru)
YU (2) YU134787A (ru)
ZA (1) ZA875294B (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR3046168B1 (fr) * 2015-12-23 2019-11-01 L'oreal Utilisation de sels de dihydroisoquinolinium substitue pour le traitement des matieres keratiniques, compositions et procedes de mise en oeuvre

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL65269A0 (en) * 1981-03-24 1982-05-31 Lilly Co Eli 6-substituted hexahydroindazolo or hexahydroisoindolo isoquinolines
US4537893A (en) * 1984-04-27 1985-08-27 Eli Lilly And Company Octahydrothiazolo[4,5-g]quinolines and use as prolactin secretion inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Вегпеу П., Schuh К. Structural analogues of aporphine Pt. 1. Synthesis of aporphines with catehol moety replaced by 5-membered hetero- cycles. Helv. chim. Acta, T982, v. 65, p. 1304-1309. *

Also Published As

Publication number Publication date
NO873019L (no) 1988-01-22
DE3624607A1 (de) 1988-01-28
CS268187B2 (en) 1990-03-14
IL83253A0 (en) 1987-12-31
KR880001682A (ko) 1988-04-26
PT85362B (de) 1989-10-20
EP0254179A3 (de) 1988-12-21
HU198072B (en) 1989-07-28
DD268948A5 (de) 1989-06-14
DK377387A (da) 1988-01-22
PT85362A (de) 1987-08-01
FI873179A (fi) 1988-01-22
YU142288A (en) 1989-12-31
JPS6333383A (ja) 1988-02-13
CS548787A2 (en) 1989-05-12
FI873179A0 (fi) 1987-07-20
ZA875294B (en) 1989-03-29
AU7595687A (en) 1988-01-28
HUT47296A (en) 1989-02-28
PL266886A1 (en) 1989-01-05
NO873019D0 (no) 1987-07-20
EP0254179A2 (de) 1988-01-27
YU134787A (en) 1988-10-31
DK377387D0 (da) 1987-07-20
PL274590A1 (en) 1989-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2716146B2 (ja) 縮合インドール誘導体およびその製造方法
DE3418270A1 (de) Neue aminotetralinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
CN1211252A (zh) 用作拓扑异构酶抑制剂的甲氧檗因类似物
JPS60358B2 (ja) ベンゾモルフアン化合物の製法
DE3833008A1 (de) Pyrrolocarbozol-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
FI98455C (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten indolijohdannaisten valmistamiseksi
CH633796A5 (fr) Dipyridoindoles therapeutiquement actifs.
DE2105743A1 (en) 2-(furylmethyl)-6,7-benzomorphans - useful as cns active agents
DE19604920A1 (de) Neue 2,3-Benzodiazepinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
HU185133B (en) Process for producing 1-hydroxy-octahydro-benzo-bracket-c-bracket closed-quinolines and derivatives
KR19990008276A (ko) 아자시클로알칸 유도체, 그것의 제법 및 그것의 치료에의 이용
CA1250582A (en) Tetrahydrocorynantheine derivatives and process for their preparation
EP0351255A2 (fr) Dérivés de [(pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, leur préparation et leur application en thérapeutique
SU1480771A3 (ru) Способ получени 9-амино-5,6,6 @ ,7-тетрагидро-4Н-бензо @ , @ тиазоло @ 4,5- @ хинолинов или их кислотно-аддитивных солей в виде рацемата, энантиомеров или смеси энантиомеров
JPS5967270A (ja) イソキノリン誘導体の製法
US8552028B2 (en) 8-phenylisoquinolines and pharmaceutical composition used in treatment for sepsis
WO1998042713A1 (fr) DERIVES DE 2,3-DIHYDROFURO[3,2-b]PYRIDINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
JPH07291974A (ja) エピ−エピバチジン誘導体及びその製造法
FR2634207A1 (fr) Derives de ((piperidinyl-4)methyl) benzazepines, leur preparation et leur application en therapeutique
US5064852A (en) Indolinone derivatives
US4022778A (en) 10-Aryl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino(1,2-α)indole and derivatives thereof
US4235903A (en) 1-Hydroxyalkanamine tetrahydrocarbazoles and cyclopent[b]indoles, compositions and method of use
CN102203077B (zh) 用于治疗疼痛的(吡咯烷-2-基)苯基衍生物
US4960785A (en) Indolinone derivatives
DE3343801A1 (de) Neue indolderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung