WO1998042713A1 - DERIVES DE 2,3-DIHYDROFURO[3,2-b]PYRIDINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE - Google Patents

DERIVES DE 2,3-DIHYDROFURO[3,2-b]PYRIDINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE Download PDF

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alkyl group
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Alistair Lochead
Samir Jegham
Frédéric Galli
Thierry Gallet
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Sanofi-Synthelabo
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Definitions

  • the present application relates to compounds corresponding to the general formula (I)
  • R- L represents a hydrogen atom, a group (C 1 -C 6 ) alkyl or a phenyl group (C x -C 4 ) alkyl optionally substituted
  • R 2 represents a hydrogen atom or a group (Ci-Cg ) alkyl
  • R 3 , R 4 and R 5 each represent, independently of one another, a hydrogen or halogen atom or a trifluoromethyl, cyano, hydroxy, (Cx-Cg) alkyl or (C- L - Cg) alkoxy.
  • the two carbon atoms by which the pyrrolidine ring and the furo [3, 2 -jb] pyridine ring are linked are asymmetric; a compound according to the invention can therefore exist in the form of a pure optical isomer (R, R), (R, S), (S, R) or (S, S) or a mixture of such isomers.
  • a compound according to the invention can also exist in the form of a free base or an addition salt with an acid.
  • R x and R 2 each represent a hydrogen atom or an alkyl group, preferably a methyl group
  • R 3 , R 4 and R 5 each represent a hydrogen or halogen atom , preferably chlorine, or a (C- L -C ⁇ alkyl, preferably methyl, or (C 1 -C 4 ) alkoxy, preferably methoxy group.
  • the compounds of general formula (I) can be prepared by a process illustrated by the scheme above.
  • a nitrogen alkylation of the pyrrolidine ring is carried out by any known method, for example methylation according to the method Eschweiler-Clarke (formaldehyde and formic acid) or by a reductive amination in the presence of an aldehyde and sodium cyanoborohydride, or alternatively an acylation, to form an amide, followed by a reduction in the presence of a reducing agent such than 1 double hydride of lithium and aluminum.
  • the 2-halogenpyridin-3-ols are commercially available or can be prepared according to any method known to those skilled in the art.
  • the (S) - and (R) -2-ethynylpyrrolidine-l-carboxylate of 1,1-dimethylethyl can be prepared from proline (S) or (j) by the method of Corey-Fuchs, described in Tetrahedron Letters (1990) 31 (28) 3957-3960.
  • Example 1 (Compounds No. 1 and 2).
  • Extraction is carried out with dichloromethane to obtain the crude product in the form of an oil, which is purified by chromatography on silica gel, eluting with a 95/5 / 0.5 mixture of dichloromethane, ethanol and ammonia, to obtain the pure product. in basic form.
  • the hydrochloride is formed by addition of hydrochloric acid in ethanol.
  • the solvent is evaporated off under reduced pressure and the medium is made alkaline by the addition of concentrated ammonia.
  • the tissue is thawed slowly and suspended in 3 volumes of buffer. 150 ⁇ l of this membrane suspension are incubated at 4 ° C. for 120 min in the presence of 100 ⁇ l of [ 3 H] 1 nM cytisine in a final volume of 500 ⁇ l of buffer, in the presence or absence of the compound to be tested.
  • the reaction is stopped by filtration on hatman GF / B TM filters previously treated with polyethyleneimine, the filters are rinsed with twice 5 ml of buffer at 4 ° C., and the radioactivity retained on the filter is measured by liquid scintigraphy.
  • the non-specific binding is determined in the presence of (-) -nicotine at 10 ⁇ M; non-specific binding represents 75 to 85% of the total binding recovered on the filter.
  • the percentage of inhibition of the specific binding of [ 3 H] cytisine is determined, then the IC 50 , the concentration of compound which inhibits 50% of the specific binding, is calculated.
  • the IC 50 values of the compounds of the invention are between 0.01 and 100 ⁇ M.
  • the results of biological tests carried out on the compounds of the invention show that they are powerful and selective cholinergic ligands for nicotinic receptors.
  • these disorders include cognitive alterations, more specifically memory impairment, but also attentional alterations, linked to Alzheimer's disease, to pathological aging (Age Associated Memory Impairment, AAMI), to Parkinson's syndrome, to trisomy 21 ( Down's syndrome), alcoholic Korsakoff syndrome, vascular dementia (multi-infarct dementia, MID).
  • AAMI Alzheimer's disease
  • AAMI pathological aging
  • Parkinson's syndrome to Parkinson's syndrome
  • trisomy 21 Down's syndrome
  • alcoholic Korsakoff syndrome vascular dementia (multi-infarct dementia, MID).
  • vascular dementia multi-infarct dementia
  • MID multi-infarct dementia
  • the compounds of the invention can also constitute a curative or symptomatic treatment of cerebrovascular accidents and cerebral hypoxic episodes. They can be used in cases of psychiatric pathologies: schizophrenia, depression, anxiety, panic attacks, compulsive and obsessive behaviors.
  • the compounds of the invention could be useful in the treatment of Crohn's disease, ulcerative colitis, irritable bowel syndrome and obesity.
  • compositions suitable for enteral, parenteral or transdermal administration such as tablets, dragees, capsules, capsules, suspensions or oral or injectable solutions such as syrups or ampoules, transdermal patches ("patch"), etc., associated with suitable excipients, and dosed to allow daily administration of 0.01 to 20 mg / kg.

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Abstract

Composés répondant à la formule générale (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle ou un groupe phényl(C1-C4)alkyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle, et R3, R4 et R5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe trifluorométhyle, cyano, hydroxy, (C1-C6)alkyle ou (C1-C6)alcoxy. Les résultats des essais biologiques effectués sur les composés de l'invention montrent qu'ils sont des ligands cholinergiques puissants et sélectifs pour les récepteurs nicotiniques. Ces résultats suggèrent l'utilisation des composés dans le traitement ou la prévention des désordres liés à un dysfonctionnement des récepteurs nicotiniques, notamment au niveau du système nerveux central ou du système gastro-intestinal.

Description

Dérivés de 2 , 3 -dihydrofuro [3 , 2 -b] pyridine, leur préparation et leur application en thérapeutique.
La présente demande à pour objet des composés répondant à la formule générale (I)
Figure imgf000003_0001
dans laquelle
R-L représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6) alkyle ou un groupe phényl (Cx-C4) alkyle éventuellement substitué, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-Cg) alkyle, et
R3 , R4 et R5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe trifluorométhyle, cyano, hydroxy, (Cx-Cg) alkyle ou (C-L-Cg) alcoxy.
Les deux atomes de carbone par lesquels le cycle pyrrolidine et le cycle furo [3 , 2 -jb] pyridine sont liés sont asymétriques ; un composé selon 1 ' invention peut donc exister sous forme d'isomère optique pur (R, R) , (R, S) , ( S, R) ou ( S, S) ou d'un mélange de tels isomères.
Un composé selon l'invention peut également exister à l'état de base libre ou de sel d'addition à un acide.
Des composés intéressants sont ceux dans lesquels Rx et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, de préférence un groupe methyle, et R3 , R4 et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, de préférence le chlore, ou un groupe (C-L-C^ alkyle, de préférence methyle, ou (C1-C4) alcoxy, de préférence méthoxy. Schéma
Figure imgf000004_0001
Conformément à 1 ' invention on peut préparer les composés de formule générale (I) par un procédé illustré par le schéma ci-dessus.
On fait réagir d'abord un 2-halogénopyridin-3-ol de formule générale (II), dans laquelle R3 , R4 et R5 sont tels que définis ci -dessus et X représente un atome d'halogène, avec le 2-éthynylpyrrolidine-l-carboxylate de 1, 1-diméthyléthyle de formule (III), dans les conditions d'une réaction de Castro-Stephens, comme décrit dans J. Org . Chem . (1966) 31 4071, ou bien en présence de cuivre (I) , comme décrit dans Synthesis (1986) 749-751, pour obtenir le dérivé cyclisé de formule générale (IV) . Pour certains composés, tous les substituants R3 , R4 et R5 ne peuvent pas être présents dès le début de la synthèse ; dans ces cas , leur introduction peut se faire à partir du composé de formule générale (IV) , dans laquelle R3 , R4 et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène, selon toutes méthodes connues, par exemple celle décrite dans J. Net . Chem . (1996) 33 1051-1056, éventuellement après activation de l'azote du cycle pyridine par formation du N-oxyde correspondant. Ensuite on déprotège l'azote du cycle pyrrolidine pour obtenir le composé de formule générale (V) . On soumet ce dernier à une hydrogénation catalytique pour obtenir le composé de formule générale (VI) et finalement, et si on le désire, on effectue une alkylation à l'azote du cycle pyrrolidine par toute méthode connue, par exemple une methylation selon la méthode de Eschweiler-Clarke (formaldéhyde et acide formique) ou par une amination réductrice en présence d'un aldéhyde et de cyanoborohydrure de sodium, ou encore une acylation, pour former un amide, suivie d'une réduction en présence d'un agent réducteur tel que 1 ' hydrure double de lithium et d ' aluminium.
Les 2-halogénpyridin-3-ols sont disponibles dans le commerce ou peuvent être préparés selon toutes méthodes connues de l'homme du métier.
Les (S)- et (R) -2-éthynylpyrrolidine-l-carboxylate de 1,1- diméthyléthyle peuvent être préparés à partir de la proline (S) ou (j) par la méthode de Corey-Fuchs, décrite dans Tetrahedron Letters (1990) 31(28) 3957-3960.
Les exemples qui vont suivre illustrent la préparation de quelques composés de l'invention. Les microanalyses élémentaires, et les spectres I.R. et R.M.Ν. confirment les struc- tures des composés obtenus.
Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux de la 1ère colonne du tableau 1 donné plus loin, Dans les noms des composés, le tiret "-" fait partie du mot, et le tiret "_" ne sert que pour la coupure en fin de ligne ; il est à supprimer en l'absence de coupure, et ne doit être remplacé ni par un tiret normal ni par un espace.
Exemple 1 (Composés N°l et 2) .
Diastéréoisomères de la (2 S) -2-pyrrolidin-2-yl-2 , 3 -dihydro_ furo [3,2 -jfc>] pyridine .
1.1. ( S) -2-Furo [3 , 2-Jb] pyridin-2 -ylpyrrolidine-1-carboxylate de 1 , 1-diméthyléthyle . Dans un ballon tricol de 100 ml, on dissout, sous atmosphère d'argon, 2,0 g (10,24 moles) de (S) -2-éthynyl-l-pyrrolidine_ carboxylate de 1 , 1-diméthyléthyle et 2,26 g (10,24 mmoles) de 2-iodopyridin-3 -ol dans 50 ml de pyridine. On ajoute 0,88 g
(6,15 mmoles) d'oxyde de cuivre (I) et on chauffe le milieu à reflux pendant 24 h.
On filtre la solution sur. papier et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu par chromato- graphie sur gel de silice en éluant avec un mélange 60/40 puis 50/50 de cyclohexane et d'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 2,43 g de produit sous forme d'huile épaisse . [α]D°= -102,6° (c=l,CHCl3).
1.2. Dichlorhydrate de (S) -2-pyrrolidin-2-ylfuro [3 , 2-Jb] _ pyridine . Dans un ballon de 100 ml, on dissout 2,25 g (7,80 mmoles) de (S) -2-furo [3 , 2-jb] pyridin-2-ylpyrrolidine-l-carboxylate de 1, 1-diméthyléthyle dans 20 ml de dichloromethane et on ajoute 17,8 ml (0,156 mole) d'acide trifluoroacétique . Il se produit un dégagement gazeux. Après 24h d'agitation, on évapore le solvant, on reprend le résidu dans l'eau et on alcalinise la solution obtenue par addition d'une solution aqueuse de soude concentrée. On extrait au dichloromethane pour obtenir le produit brut sous forme d'huile, que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 95/5/0,5 de dichloromethane , éthanol et ammoniaque, pour obtenir le produit pur sous forme de base. On forme le chlorhydrate par addition d'acide chlorhydrique dans 1 ' éthanol .
On obtient ainsi 1,35g de produit. Point de fusion : 174-175°. [α]ξ,° = -9° (c=l, CH3OH) . 1.3. Diastéréoisomères de la (2 S) -2-pyrrolidin-2-yl-2 , 3- dihydrofuro [3,2 -b] pyridine . Dans un ballon tricol de 1 1 on introduit 6,0g (22,97 mmoles) du dichlorhydrate de (S) -2-pyrrolidin-2-ylfuro [3 , 2 -b] pyridine dans 400 ml d' éthanol. On ajoute 3 g de palladium sur charbon à 10% et on effectue une hydrogénation catalytique pendant 10 h.
On élimine le catalyseur par filtration, on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie les produits de la réaction par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 96/4/0,4 de de dichloromethane, éthanol et ammoniaque. On obtient ainsi 0,22 g du diastéréoisomère le moins polaire (composé N°l) sous forme de base. Point de fusion : 79-81°C, [α] 2 Ό° = +63,7° (c=l, CHC13) , et 1,2 g du diastéréoisomère le plus polaire (composé N°2) sous forme de base. On dissout celle-ci dans l' éthanol et on traite par une solution d'acide chlorhydrique dans l' éthanol pour obtenir, après cristallisation dans la butanone, 1,56 g de produit sous forme de dichlorhydrate . Point de fusion : 171-173°, [α] ^ = -75,9° (c=l, CH3OH) .
Exemple 2 (Composé N°6) .
(-)-Tartrate de (2S) -2- (l-méthylpyrrolidin-2-yl) -2 , 3-dihydro_ furo [3,2 -jb] pyridine .
Dans un ballon de 250 ml on dissout 0,6 g (2,19 mmoles) du diastéréoisomère le plus polaire du dichlorhydrate de (2S) - 2-pyrrolidin-2-yl-2 , 3-dihydrofuro [3 , 2-b] pyridine obtenu lors de l'étape précédente dans 100 ml d' éthanol, puis on ajoute 250 μl (4,38 mmoles) d'acide acétique et 3,55 ml (4,38 mmoles) d'une solution aqueuse de formaldéhyde à 37%. On refroidit à 0°C et on ajoute 0,275 g (4,38 mmoles) de cyano. borohydrure de sodium et on agite le mélange pendant 3 h. On évapore le solvant sous pression réduite et on alcalinise le milieu par addition d'ammoniaque concentrée. On évapore la solution obtenue et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 90/10/1 de dichloromethane, éthanol et ammoniaque pour obtenir le produit sous forme de base . On reprend celle-ci dans l' éthanol et on ajoute 0,235 g d'acide tartrique. Après evaporation du solvant sous pression réduite on obtient 0,70 g de produit sous forme de solide hygroscopique . Point de fusion : 70-71°C. [α] ° = -107,3° (c=l, H20) .
Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés de l'invention.
Tableau
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0002
Pour tous les composés, la configuration de l'atome marqué "a" est soit R, soit S, mais n'a pas été déterminée ; dans la colonne "b" sont indiquées les configurations de l'atome marqué "b" dans la formule ci-dessus.
Dans la colonne "Sel", "-" désigne un composé à l'état de base, 2HC1 désigne un dichlorhydrate et "Tar." désigne un D-tartrate . Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais qui ont mis en évidence leurs propriétés thérapeutiques.
Ainsi ils ont été étudiés quant à leur affinité vis-à-vis des récepteurs nicotiniques selon les méthodes décrites par
Anderson et Arneric, Eur. J. Pharmacol (1994) 253 261, et par Hall et coll., Brain Res . (1993) 600 127.
On décapite des rats mâles Sprague Dawley de 150 à 200 g et on prélève rapidement la totalité du cerveau, on l'homogénéise dans 15 volumes d'une solution de sucrose à 0,32 M à 4°C puis on le centrifuge à 1000 g pendant 10 min. On élimine le culot, et on centrifuge le surnageant à 20000 g pendant 20 min à 4°C. On récupère le culot et on l'homogénéise à l'aide d'un broyeur Polytron™ dans 15 volumes d'eau bidistillée à 4°C, puis on le centrifuge à 8000 g pendant 20 min. On élimine le culot et on centrifuge le surnageant et la couche de peau ("buffy coat") à 4000 g pendant 20 min, on récupère le culot, on le lave avec de l'eau bidistillée à 4°C et on le centrifuge encore une fois avant de le conserver à -80°C.
Le jour de l'expérience on décongèle lentement le tissu et on le met en suspension dans 3 volumes de tampon. On fait incuber 150 μl de cette suspension membranaire à 4°C pendant 120 min en présence de 100 μl de [3H] cytisine 1 nM dans un volume final de 500 μl de tampon, en présence ou en absence de composé à tester. On arrête la réaction par filtration sur des filtres hatman GF/B™ préalablement traités avec de la polyéthylèneimine, on rince les filtres avec deux fois 5 ml de tampon à 4°C, et on mesure la radioactivité retenue sur le filtre par scintigraphie liquide. On détermine la liaison non spécifique en présence de (-) -nicotine à 10 μM ; la liaison non spécifique représente 75 à 85% de la liaison totale récupérée sur le filtre. Pour chaque concentration de composé étudié on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique de [3H] cytisine, puis on calcule la CI50, concentration de composé qui inhibe 50% de la liaison spécifique. Les CI50 des composés de l'invention se situent entre 0,01 et 100 μM. Les résultats des essais biologiques effectués sur les composés de l'invention montrent qu'ils sont des ligands cholinergiques puissants et sélectifs pour les récepteurs nicotiniques .
Ces résultats suggèrent l'utilisation des composés dans le traitement ou la prévention des désordres liés à un dysfonctionnement des récepteurs nicotiniques, notamment au niveau du système nerveux central ou du système gastro- intestinal.
Au niveau du système nerveux central ces désordres comprennent les altérations cognitives, plus spécifiquement mnésiques, mais également attentionnelles, liées à la maladie d'Alzheimer, au vieillissement pathologique (Age Associated Memory Impairment, AAMI) , au syndrome Parkinsonien, à la trisomie 21 (Down's syndrome), au syndrome alcoolique de Korsakoff, aux démences vasculaires (multi-infarct démentia, MID) . Les composés de l'invention pourraient également être utiles dans le traitement des troubles moteurs observés dans la maladie de Parkinson ou d'autres maladies neurologiques telles que la chorée de Huntington, le syndrome de Tourette, la dyskinésie tardive et 1 ' hyperkinésie . Les composés de l'invention peuvent également constituer un traitement curatif ou symptomatique des accidents vasculaires cérébraux et des épisodes hypoxiques cérébraux. Ils peuvent être utilisés dans les cas de pathologies psychiatriques : schizophrénie, dépression, anxiété, attaques de panique, comportements compulsifs et obsessionnels.
Ils peuvent prévenir les symptômes dus au sevrage au tabac, à l'alcool, aux différentes substances induisant une dépendance, telles que cocaïne, LSD, cannabis, benzo- diazépines . Enfin ils peuvent être utiles pour le traitement de la douleur.
Au niveau du système gastro- intestinal les composés de l'invention pourraient être utiles dans le traitement de la maladie de Crohn, de la colite ulcéreuse, du syndrome du côlon irritable et de l'obésité.
A cet effet les composés de l'invention peuvent être présentés sous toutes formes de compositions appropriées à l'administration entérale, parentérale ou transdermique, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, suspensions ou solutions buvables ou injectables telles que sirops ou ampoules, timbres transdermiques ("patch"), etc, associés à des excipients convenables, et dosés pour permettre une administration journalière de 0,01 à 20 mg/kg.

Claims

Revendications .
1. Composé, sous forme d'isomère optique pur ou de mélange de tels isomères, répondant à la formule générale (I)
Figure imgf000014_0001
dans laquelle
Rτ_ représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6) alkyle ou un groupe phényl (C1-C4) alkyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6) alkyle, et
R3 , R4 et R5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe trifluorométhyle, cyano, hydroxy, (C1-C6) alkyle ou (C-L-Cg) alcoxy, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R-,_ et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle et R3 , R4 et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe (Cx-C4) alkyle ou (cι~c4) alcoxy.
3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe methyle, et R3 , R4 et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène ou de chlore ou un groupe methyle ou méthoxy.
4. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir d'abord un
2-halogénopyridin-3-ol de formule générale (II)
Figure imgf000015_0001
dans laquelle R3 , R4 et R5 sont tels que définis dans la revendication 1 et X représente un atome d'halogène, avec le 2-éthynylpyrrolidine-l-carboxylate de 1 , 1-diméthyléthyle , pour obtenir le dérivé cyclisé de formule générale (IV)
Figure imgf000015_0002
dont on modifie, si on le désire, les substituants R3 , R4 et R5 par toutes méthodes connues, puis on déprotège l'azote du cycle pyrrolidine pour obtenir le composé de formule générale (V)
Figure imgf000015_0003
puis on soumet ce dernier à une hydrogénation catalytique pour obtenir le composé de formule générale (VI)
Figure imgf000015_0004
et finalement, et si on le désire, on effectue une alkylation à l'azote du cycle pyrrolidine.
3. Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué d'un composé selon la revendication 1.
4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1, associé à un excipient .
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