CN1251105A - 2,3－二氢呋喃并[3,2－b]吡啶衍生物、其制备方法及其在治疗中的应用 - Google Patents

2,3－二氢呋喃并[3,2－b]吡啶衍生物、其制备方法及其在治疗中的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN1251105A
CN1251105A CN98803563A CN98803563A CN1251105A CN 1251105 A CN1251105 A CN 1251105A CN 98803563 A CN98803563 A CN 98803563A CN 98803563 A CN98803563 A CN 98803563A CN 1251105 A CN1251105 A CN 1251105A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
alkyl
hydrogen atom
general formula
separately
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN98803563A
Other languages
English (en)
Inventor
A·洛克黑德
S·耶格哈姆
F·加利
T·加勒特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Synthelabo SA
Original Assignee
Sanofi Synthelabo SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Synthelabo SA filed Critical Sanofi Synthelabo SA
Publication of CN1251105A publication Critical patent/CN1251105A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

相应于通式(Ⅰ)的化合物,其中,R1表示氢原子、(C1－C6)烷基或苯基(C1－C4)烷基,R2表示氢原子或(C1－C6)烷基;及R3、R4和R5各自相互独立代表氢原子或卤原子或三氟甲基、氰基、羟基、(C1－C6)烷基或(C1－C6)烷氧基。对本发明化合物进行的生物学试验表明它们为烟碱性受体有效的和选择性胆碱能配体。这些结果提示所述化合物可用于治疗或预防涉及烟碱性受体功能异常的疾病,特别是中枢神经系统或胃肠道系统疾病。

Description

2，3-二氢呋喃并[3，2-b]吡啶衍生物、其制备方法及其在治疗中的应用
本发明申请的目的是通式(I)的化合物其中，R1表示氢原子、(C1-C6)烷基或任选取代的苯基(C1-C4)烷基，R2表示氢原子或(C1-C6)烷基及R3、R4和R5各自相互独立代表氢原子或卤原子或三氟甲基、氰基、羟基、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基。
吡咯烷环和呋喃并[3，2-b]吡啶环连接的两个碳原子是不对称的；因此按照本发明的化合物可以以纯的(R，R)、(R，S)、(S，R)或(S，S)旋光异构体的形式或此类异构体混合物的形式存在。
按照本发明的化合物也可以以游离碱或酸加成盐的形式存在。
有利的化合物为其中R1和R2分别代表氢原子或烷基，优选为甲基，及R3、R4和R5分别代表氢原子或卤原子(优选氯)，或(C1-C4)烷基(优选甲基)、或(C1-C4)烷氧基(优选甲氧基)的化合物。
                 流程
Figure A9880356300051
按照本发明，通式(I)化合物可以通过上述流程所描述的方法制备。
在如J.Org.Chem.(1996)，31，4071中所述的Castro-Stephens反应条件下，或如Synthesis(1986)，749-751所述的在铜(I)存在下，首先使通式(II)的2-卤代吡啶-3-醇(其中R3、R4和R5如上定义，X代表卤原子)与式(III)2-乙炔基吡咯烷-1-甲酸的1，1-二甲基乙酯反应，得到通式(IV)环化衍生物。对于有些化合物，在所述合成的开始，R3、R4和R5取代基并不是都已存在；在这样的情况下，所述取代基的引入可以按照任何已知方法，例如在J.Het.Chem.(1996)，33，1051-1056中所述方法，由通式(IV)化合物(其中R3、R4和R5分别代表氢原子)起始，任选在吡啶环相应N-氧化物生成的氮原子活化后进行。接着，将所述吡啶环的氮原子脱保护以得到通式(V)化合物。后者经催化氢化处理以得到通式(VI)化合物，最后(如果需要)将所述吡啶环的氮原子经任何已知的方法烷基化，例如按照Eschweiler-Clarke法(甲醛或甲酸)甲基化，或在醛和氰基硼氢化钠存在下还原胺化，或再经酰化以生成酰胺，接着在还原剂如氢化铝锂存在下还原。
2-卤代吡啶-3-醇可商业购得，或可按照本领域技术熟练人员熟知的任一方法制得。
(S)-2-乙炔基吡咯烷-1-甲酸的1，1-二甲基乙酯和(R)-2-乙炔基吡咯烷-1-甲酸的1，1-二甲基乙酯可以通过在Tetrahedron Letters(1990)，31，(28)，3957-3960中所述的方法，由(S)-或(R)-脯氨酸制得。
下述实施例说明部分本发明化合物的制备。元素微量分析和I.R.及R.N.M.光谱确证本发明化合物的结构。
实施例标题括号中的数字相应于后面的表1中的第一栏的数字。
在化合物的名称中，破折号“-”形成词的一部分，及破折号“”仅在行的末端用作删节；在没有删节时应省略，并且不应该由正常的破折号或空格代替。实施例1(化合物No.1和2)(2S)-2-吡咯烷-2-基-2，3-二氢呋喃并[3，2-b]吡啶的非对映异构体1.1.(S)-2-呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基吡咯烷-1-甲酸的1，1-二甲基乙酯
在氮气下，于100ml三颈圆底烧瓶中，将2.0g(10.24mol)(S)-2-乙炔基-1-吡咯烷甲酸的1，1-二甲基乙酯和2.26g(10.24mmol)2-碘代吡啶-3-醇溶于50ml吡啶中。加入0.88g(6.15mmol)氧化铜(I)，并将该混合物加热至回流24小时。
通过滤纸过滤该溶液，并在减压下蒸发溶剂。残留物经硅胶层析纯化，用60/40、然后用50/50的环己烷和乙酸乙酯混合液洗脱。得到2.34g稠油状的产物。[α]D 20＝-102.6°(c＝1，CHCl3)。1.2.(S)-2-吡咯烷-2-基呋喃并[3，2-b]吡啶二盐酸盐
在100ml圆底烧瓶中，将2.25g(7.80mmol)(S)-2-呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基吡咯烷-1-甲酸的1，1-二甲基乙酯溶于20ml二氯甲烷中，并加入17.8ml(0.156mol)三氟乙酸。排出气体。搅拌24小时后，蒸除溶剂，残留物溶于水中，通过加入浓碳酸钠水溶液碱化所得溶液。用二氯甲烷提取，得到油形式的粗品产物，该产物经硅胶层析纯化，用95/5/0.5二氯甲烷、乙醇和氨水混合液洗脱，得到碱形式的纯品产物。
通过加入在乙醇中的盐酸生成盐酸盐。由此得到1.35g产物。熔点：174-175℃[α]D 20＝-9°(c＝1，CH3OH)。1.3.(2S)-2-吡咯烷-2-基-2，3-二氢呋喃并[3，2-b]吡啶的非对映异构体
在1L三颈圆底烧瓶中，将6.0g(22.97mmol)(S)-2-吡咯烷-2-基呋喃并[3，2-b]吡啶二盐酸盐引入400mml乙醇中。加入3g 10％钯炭并进行催化氢化10小时。
滤除催化剂，减压蒸除溶剂并将反应产物经硅胶层析纯化，用96/4/0.4的二氯甲烷、乙醇和氨水混合液洗脱。因此得到0.22g碱形式的较小极性的非对映异构体(化合物No.1)。熔点：79-81℃，[α]D 20＝+63.7°(c＝1，CHCl3)，也得到1.2g碱形式的较大极性的非对映异构体(化合物No.2)。将后者溶于乙醇并用在乙醇中的盐酸溶液处理，经丁酮结晶后得到1.56g二盐酸盐形式的产物。熔点：171-173℃，[α]D 20＝-75.9°(c＝1，CH3OH)实施例2(化合物No.6)(-)-(2S)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)-2，3-二氢呋喃并[3，2-b]吡啶的酒石酸盐
在250ml圆底烧瓶中，将0.6g(2.19mmol)前述所得的较大极性(2S)-2-吡咯烷-2-基-2，3-二氢呋喃并[3，2-b]吡啶二盐酸盐的非对映异构体溶于100ml乙醇中，然后加入250μl(4.38mmol)乙酸和3.55ml(4.38mmol)37％的甲醛水溶液。冷至0℃，加入0.275g(4.38mmol)氰基硼氢化钠并搅拌该混合物3小时。减压蒸除溶剂，加入浓氨水碱化混合物。蒸发获得的溶液，残留物经硅胶柱层析纯化，用90/10/1二氯甲烷、乙醇和氨水的混合液洗脱，得到碱形式的产物。
将后者溶于乙醇并加入0.235g酒石酸。减压蒸除溶剂后，得到0.70g吸湿性固体形式的产物。熔点：70-71℃，[α]D 20＝-107.3°(c＝1，H2O)
本发明的部分化合物的化学结构和物理性质叙述于下表。
Figure A9880356300081
序号 R1 R2 R3 R4 R5 b 盐 熔点(℃) [α]D 20(°)
1 H H H H H S - 79-81 +63.7(c＝1，CHCl3)
  2 H H H H H S 2HCl 171-173 -75.9(c＝1，CH3OH)
3 H H H H H R - 75-76 -62.7(c＝1，CHCl3)
4 H H H H H R Tar. 69-70 +26.5(c＝0.65，H2O)
5 CH3 H H H H S Tar. 56-58 +0.7(c＝0.7，H2O)
6 CH3 H H H H S Tar. 70-71 -107.3(c＝1，H2O)
7 CH3 H H H H R Tar. 56-58 -28.3(c＝1，H2O)
8 CH3 H H H H R Tar. 82-84 -79.3(c＝1，H2O)
对于全部化合物，标记“a”的原子的构型表示是R或S，但是尚未确定；在上述分子式中标记“b”的原子的构型见“b”栏。在“盐”栏中，“-”代表碱形式的化合物，2HCl表示二盐酸盐及“Tar.”表示D-酒石酸盐。
本发明化合物形成实验品，这些实验证实了其治疗性质。
因而，按照Anderson和Arneric所述的方法(Eur.J.Pharmacol(1994)，253，261)及Hall和Coll所述的方法(Brain Res.(1993)，600，127)，研究了它们对于烟碱性受体的亲合性。
将雄性Sprague-Dawley大鼠(体重150-200g)处死，并快速取出整个大脑，于4℃，在15体积的0.32M的蔗糖溶液中匀化，然后于1000g离心10分钟。去除沉淀物，并于4℃将上清液于20000g离心20分钟。回收沉淀物并于4℃，使用PolytronTM研磨机在15体积的双蒸水匀化，然后于8000g离心20分钟。去除沉淀物并将上清液和表层(“buffy coat”)于4000g离心20分钟，收集沉淀物，于4℃用双蒸水洗涤，在于-80℃储存前再离心一次。
在实验的当天，将该组织缓慢解冻并悬浮于3体积缓冲液中。取150μl此种膜悬浮液，于4℃、在100μl的1nM[3H]野靛碱(在终体积为500μl的缓冲液中)存在下，在有或没有实验化合物的情况下孵育120分钟。通过在用聚乙烯亚胺预处理的Whatman GF/BTM滤膜上过滤中止反应，于4℃用5ml缓冲液漂洗滤膜两次，并通过液体闪烁仪测量保留在滤膜上的放射性。非特异性结合在10μM(-)-烟碱存在下测定；所述非特异性结合代表在滤膜上回收的全部结合的75-80％。对于每一个研究的化合物的浓度，确定[3H]野靛碱特异性结合的抑制百分数，然后计算IC50(抑制特异性结合50％的化合物的浓度)。本发明化合物的IC50值是在0.01和100μM之间。
对本发明化合物进行的生物实验结果显示它们为烟碱性受体有效的和选择性的胆碱能配体。
这些结果提示所述化合物可用于治疗或预防涉及烟碱性受体功能异常的疾病，特别是中枢神经系统或胃肠道系统疾病。
在中枢神经系统，这些疾病包括认识改变，尤其是记忆改变，而且也包括注意力改变，这些改变与下列疾病有关：阿耳茨海默氏病、病理学老化(伴随记忆损伤性衰老，AAMI)、帕金森氏综合征、21三体综合征(唐氏综合征)、科尔萨克夫氏酒精综合征或血管性痴呆(多梗塞性痴呆，MID)。
本发明化合物也可用于治疗在帕金森氏病或其它神经性疾病如，亨廷顿氏舞蹈病、图雷特综合征、延迟性运动障碍及运动机能亢进中观察到的运动失调。
本发明化合物也用作脑血管意外(accidents vasculaires cerebraux)或脑缺氧发作的治愈治疗或症状治疗。
所述化合物也可用于精神病病理学的情况：精神分裂症、抑郁、焦虑、恐慌性攻击或强迫性和被动性行为。
所述化合物可以预防由于撤除烟草、酒精或各种依赖性诱导物质如可卡因、LSD、大麻碱或苯并二氮产生的症状。
最后，所述化合物可用于治疗疼痛。
在胃肠道系统，本发明化合物可以用于治疗节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、过敏性肠综合征和肥胖。
为此目的，本发明化合物可以为与合适的赋形剂结合的、含有每日给药0.01-20mg/kg剂量的各种适合于肠内、胃肠道外或透皮给药的组合物形式，如片剂安瓿剂、糖衣丸剂、胶囊剂、囊剂(capsules)、口服或注射悬浮液或溶液如糖浆或安瓿剂、透皮贴剂(“patch”)等。

Claims (6)

1.以碱的形式或酸加成盐的形式存在的纯的旋光异构体或其此类异构体混合物形式的通式(I)的化合物
Figure A9880356300021
其中，R1表示氢原子、(C1-C6)烷基或苯基(C1-C4)烷基，R2表示氢原子或(C1-C6)烷基及R3、R4和R5各自互相独立代表氢原子或卤原子或三氟甲基、氰基、羟基、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基。
2.权利要求1的化合物，其特征为R1和R2各自表示氢原子或烷基，且R3、R4和R5各自代表氢原子或卤原子或(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基。
3.权利要求1的化合物，其特征为R1和R2各自表示氢原子或甲基，且R3、R4和R5各自代表氢或氯或甲基或甲氧基。
4.权利要求1的化合物的制备方法，其特征为首先使通式(II)2-卤代吡啶-3-醇其中R3、R4和R5定义如权利要求1及X代表卤原子，与2-乙炔基吡咯烷-1-甲酸的1，1-二甲基乙酯反应，得到通式(IV)的环化衍生物
Figure A9880356300031
如果需要，取代基R3、R4和R5可以通过任何已知方法进行修饰，然后，使吡咯烷环的氮脱保护，得到通式(V)的化合物接着，将后者经催化氢化得到通式(VI)的化合物
Figure A9880356300033
最后，如果需要，将吡咯烷环的氮烷基化。
3.药物，其特征为它由按照权利要求1的化合物组成。
4.药用组合物，其特征为它含有按照权利要求1的化合物与赋形剂。
CN98803563A 1997-03-20 1998-03-17 2,3－二氢呋喃并[3,2－b]吡啶衍生物、其制备方法及其在治疗中的应用 Pending CN1251105A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9703395A FR2761072B1 (fr) 1997-03-20 1997-03-20 Derives de 2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR97/03395 1997-03-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1251105A true CN1251105A (zh) 2000-04-19

Family

ID=9505006

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN98803563A Pending CN1251105A (zh) 1997-03-20 1998-03-17 2,3－二氢呋喃并[3,2－b]吡啶衍生物、其制备方法及其在治疗中的应用

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6143761A (zh)
EP (1) EP0971929A1 (zh)
JP (1) JP2001518099A (zh)
KR (1) KR20000076282A (zh)
CN (1) CN1251105A (zh)
AR (1) AR012097A1 (zh)
AU (1) AU6924298A (zh)
BG (1) BG103684A (zh)
BR (1) BR9808346A (zh)
CA (1) CA2282320A1 (zh)
CO (1) CO4940417A1 (zh)
EE (1) EE9900414A (zh)
FR (1) FR2761072B1 (zh)
HU (1) HUP0002335A3 (zh)
IL (1) IL131254A0 (zh)
NO (1) NO994527L (zh)
NZ (1) NZ337566A (zh)
PL (1) PL335759A1 (zh)
SK (1) SK127699A3 (zh)
TR (1) TR199902115T2 (zh)
WO (1) WO1998042713A1 (zh)
ZA (1) ZA982365B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100344632C (zh) * 2003-01-09 2007-10-24 田边制药株式会社 稠合的呋喃化合物

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2790474B1 (fr) * 1999-03-05 2001-04-06 Synthelabo Derives de pyridopyranoazepines, leur preparation et leur application en therapeutique
SE9902267D0 (sv) * 1999-06-16 1999-06-16 Astra Ab New compounds
US7780981B2 (en) 2004-09-13 2010-08-24 Chrono Therapeutics, Inc. Biosynchronous transdermal drug delivery
KR101122469B1 (ko) 2007-04-02 2012-07-12 파킨슨즈 인스티튜트 처치 치료의 부작용을 감소시키기 위한 방법 및 조성물
AU2016211330A1 (en) 2015-01-28 2017-08-03 Chrono Therapeutics Inc. Drug delivery methods and systems
US9585867B2 (en) 2015-08-06 2017-03-07 Charles Everett Ankner Cannabinod formulation for the sedation of a human or animal
JP2020503950A (ja) 2017-01-06 2020-02-06 クロノ セラピューティクス インコーポレイテッドＣｈｒｏｎｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ． 経皮薬剤送達の装置及び方法
JP7420797B2 (ja) 2018-05-29 2024-01-23 モーニングサイド ベンチャー インベストメンツ リミテッド 薬剤送達の方法及びシステム

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2227695C (en) * 1995-07-28 2008-02-12 Abbott Laboratories Furopyridine, thienopyridine, pyrrolopyridine and related pyrimidine, pyridazine and triazine compounds useful in controlling chemical synaptic transmission

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100344632C (zh) * 2003-01-09 2007-10-24 田边制药株式会社 稠合的呋喃化合物

Also Published As

Publication number Publication date
US6143761A (en) 2000-11-07
ZA982365B (en) 1998-09-23
HUP0002335A3 (en) 2002-07-29
AR012097A1 (es) 2000-09-27
JP2001518099A (ja) 2001-10-09
BR9808346A (pt) 2000-05-23
SK127699A3 (en) 2000-05-16
CA2282320A1 (en) 1998-10-01
IL131254A0 (en) 2001-01-28
NO994527D0 (no) 1999-09-17
KR20000076282A (ko) 2000-12-26
FR2761072B1 (fr) 1999-04-23
BG103684A (en) 2000-06-30
AU6924298A (en) 1998-10-20
EE9900414A (et) 2000-04-17
CO4940417A1 (es) 2000-07-24
NZ337566A (en) 2000-09-29
WO1998042713A1 (fr) 1998-10-01
HUP0002335A2 (hu) 2001-05-28
NO994527L (no) 1999-11-18
FR2761072A1 (fr) 1998-09-25
EP0971929A1 (fr) 2000-01-19
PL335759A1 (en) 2000-05-22
TR199902115T2 (xx) 2000-01-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4511195B2 (ja) フリル化合物
JP4500454B2 (ja) １，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシレートおよびカルボキサミド誘導体、治療におけるその製造ならびに使用
EP1135389B1 (fr) Derives de 1,4-diazabicyclo 3.2.2]nonane, leur preparation et leur application en therapeutique
JP4511196B2 (ja) チエニル化合物
EP2621902B1 (en) 3-azabicyclo[3.1.0]hexane compounds useful for the treatment of cns disorders
CN1251105A (zh) 2,3－二氢呋喃并[3,2－b]吡啶衍生物、其制备方法及其在治疗中的应用
JP5465241B2 (ja) ５−ｈｔ３受容体調節物質ならびにその作製方法および使用
KR100768355B1 (ko) 피리도피라노아제핀 유도체, 그의 제조 방법 및 치료 용도
FR2786769A1 (fr) Derives de 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane, leur preparation et leur application en therapeutique
TW591028B (en) 4-(2-phenylthiazol-5-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonane derivatives, their preparation and their application in therapeutics
CN101959888A (zh) 二氮杂双环烷烃的烟碱乙酰胆碱受体亚型的选择性酰胺
CN101641357B (zh) 4-取代的氮杂金刚烷衍生物及其使用方法
CN1140174A (zh) 哌啶衍生物，它们的制备方法及其在治疗中的应用
CN1276921C (zh) 5－(吡啶－3－基)－1－氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物,其制备及其治疗应用
CN101641356A (zh) 氮杂金刚烷的乙酰胺和甲酰胺衍生物及其使用方法
JP5249758B2 (ja) ５−ピリダジニル−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタンの誘導体、この調製方法、および治療におけるこの使用。
CN1596263A (zh) 芳基－稠合的氮杂多环化合物
SK212000A3 (en) 6-pyrrolidin-2-ylpyrindine derivatives, their preparation and application in therapy
MXPA99008537A (en) 2,3-DIHYDROFURO[3,2-b
CZ328599A3 (cs) Deriváty 2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridinu, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv
CZ200030A3 (cs) Deriváty 6-pyrrolidin-2-ylpyrindinů, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication