KR101122469B1 - 처치 치료의 부작용을 감소시키기 위한 방법 및 조성물 - Google Patents

처치 치료의 부작용을 감소시키기 위한 방법 및 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 예를 들어 도파민성 제제 치료와 관련된 부작용을 감소시키거나 제거하는데 니코틴계 수용체 조절인자를 이용하는 방법 및 조성물을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 도파민성 제제와 도파민성 제제 치료와 관련된 부작용을 감소시키거나 제거하는 니코틴계 수용체 조절인자를 함께 사용하는 방법 및 조성물을 제공한다.

Description

처치 치료의 부작용을 감소시키기 위한 방법 및 조성물{METHODS AND COMPOSITIONS FOR REDUCTION OF SIDE EFFECTS OF THERAPEUTIC TREATMENTS}
미국 정부의 권리
본 발명의 특정 구체예는 미국 국립 보건원으로부터 연구 승인 번호 NIH NS34886 및 NS 42091 하에서 실시되었으며, 미국 국립 보건원은 이에 대해 특정 권리를 가질 수 있다.
상호 참조
본 출원은 가출원 제60/909,637호(명칭: 처치 치료의 부작용을 감소시키는 방법 및 조성물; 2007년 4월 2일 출원); 제60/956,296호(명칭: 처치 치료의 부작용을 감소시키는 방법 및 조성물; 2007년 8월 16일 출원); 및 제60/956,657호(명칭: 처치 치료의 부작용을 감소시키는 방법 및 조성물; 2007년 8월 17일 출원)를 우선권으로 주장한다.
다수의 선도적 질병 치료법은 불필요한 부작용을 초래한다. 예를 들어, 파킨슨병 치료에 표준이 되는 레보도파는 약화된 비정상적 불수의 운동성 또는 이상운동증과 관련된다. 이러한 운동 이상은 치료 후 수개월 만에 발생할 수 있고 대부분의 환자들에게 5～10년 내에 영향을 미칠 수 있다. 환자들은 꽤 무능화될 수 있고 파킨슨병 관리에 있어 주요 합병증이 나타날 수 있다. 최근 이상운동증에 대해서는 제한된 치료 선택만이 존재한다.
파킨슨병은 65세 이상, 및 북미에서 그 다음 30년간 12%에서 24%로 증가할 것으로 예측되는 연령 군 중에서 극도로 일반적이다. 이 집단에서 파킨슨병의 전반적인 만연은 약 1.5～2%이고 나이가 들수록 증가한다. 따라서, 이러한 레보도파 요법의 합병증을 무력화시키는 추가 치료가 필요한 실정이다.
발명의 개요
본 발명은 니코틴계 수용체 조절인자를 사용하는 방법, 조성물, 및 키트를 제공한다. 예를 들어, 본원에 기술된 방법, 조성물, 및 키트는 부작용을 감소시키거나 제거하는데 사용된다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 방법, 조성물, 및 키트는 도파민성 제제의 부작용을 감소시키거나 제거하는데 사용된다.
일 측면에서, 본 발명은 니코틴계 수용체 조절인자를 포함하는 조성물을 제공한다. 이 측면의 일부 구체예에서, 본 발명은 니코틴계 수용체 조절인자를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 조성물을 동물에게 투여하는 경우 니코틴계 수용체 조절인자가 도파민성 제제의 부작용을 감소시키는데 충분한 양으로 존재하는 약학 조성물을 포함한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 조성물을 동물에게 투여하는 경우 니코틴계 수용체 조절인자가 도파민성 제제의 부작용을 감소시키거나 제거하고 니코틴계 수용체 조절인자에 대한 중독 가망성을 막거나 감소시키는데 충분한 양으로 존재하는 약학 조성물을 포함한다. 니코틴계 수용체 조절인자를 포함한 약학 조성물은 본원에 추가 기술된 각종 전달 경로를 통해 투여된다. 일부 구체예에서, 니코틴계 수용체 조절인자를 포함한 약학 조성물은 동물에게 경구 투여된다. 일부 구체예에서, 본 발명은 유효량의 니코틴계 수용체 조절인자 및 경구 투여용으로 적당한 약학 부형제를 포함하는 경구 투여용 고형 약학 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 유효량의 니코틴계 수용체 조절인자 및 경구 투여에 적당한 약학 부형제를 포함하는 액체 약학 조성물을 제공한다.
이 측면의 일부 구체예에서, 본 발명은 도파민성 제제 및 니코틴계 수용체 조절인자를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 조성물을 동물에게 투여하는 경우 니코틴계 수용체 조절인자가 도파민성 제제의 부작용을 감소시키는데 충분한 양으로 존재하는 약학 조성물을 포함한다.
이 측면의 일부 구체예에서, 니코틴계 수용체 조절인자는 뇌에서 니코틴계 수용체를 조절한다. 일부 구체예에서, 니코틴계 수용체 조절인자는 선조체 또는 흑질에서 니코틴계 수용체를 조절한다. 일부 구체예에서, 니코틴계 수용체 조절인자는 하나 이상의 α 서브유닛을 포함하는 니코틴계 수용체 또는 하나 이상의 α 서브유닛 및 하나 이상의 β 서브유닛을 포함하는 니코틴계 수용체를 조절한다. 일부 구체예에서, α 서브유닛은 α2, α3, α4, α5, α6, α7, α8, α9, 및 α10으로 이루어진 군에서 선택되고 β 서브유닛은 β2, β3 및 β4로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 구체예에서, 니코틴계 수용체 조절인자는 α4β2, α6β2, α4α6β2, α4α5β2, α4α6β2β3, α6β2β3 및 α4α2β2로 이루어진 군에서 선택된 서브유닛을 포함하는 니코틴계 수용체를 조절한다.
본 조성물의 일부 구체예에서, 조성물에서 니코틴계 수용체 조절인자는 니코틴계 수용체 작용제를 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물에서 니코틴계 수용체 작용제는 단일 유기 또는 무기 분자 또는 복합 유기 또는 무기 분자, 펩티드, 단백질, 올리고뉴클레오티드, 항체, 항체 유도체, 항체 단편, 비타민 유도체, 탄수화물, 및 독소로 이루어진 군에서 선택된다. 니코틴계 수용체 작용제의 예는, 비제한적 예로서, 니코틴, 코노톡신MII, 에피바티딘, A-85380, 시티신, 로벨린, 아나바신, SIB-15O8Y, SIB-1553A, ABT-418, ABT-594, ABT-894, TC-2403, TC-2559, RJR-2403, SSR180711, GTS-21 및 바레니클린을 포함한다. 일부 구체예에서, 작용제는 니코틴이다.
본 조성물의 일부 구체예에서, 도파민성 제제는 도파민 전구체 또는 도파민 수용체 작용제이다. 도파민성 제제의 예는, 비제한적 예로서, 레보도파, 브로모크립틴, 퍼골라이드, 프라미펙솔, 카베르골린, 로피니롤, 아포모르핀 또는 이의 조합을 포함한다. 일부 구체예에서, 도파민성 제제는 레보도파이다.
본 발명의 조성물의 일부 구체예에서, 치료 중인 부작용은 진전, 두통, 운동 기능의 변화, 정신 상태의 변화, 감각 기능의 변화, 발작, 불면증, 지각이상증, 어지럼증, 혼수상태 및 이상운동증을 포함한다. 일부 구체예에서, 부작용은 이상운동증이다. 본 발명의 조성물의 일부 구체예에서, 부작용은 니코틴계 수용체 조절인자를 포함하지 않는 부작용과 비교하였을 때 30% 이상 감소한다. 본 발명의 일부 구체예에서, 도파민성 제제의 치료 효과는, 조성물을 동물에게 투여하는 경우 니코틴계 수용체 조절인자를 포함하지 않은 치료 효과와 비교하였을 때 평균 약 5% 이상 증가한다.
본 발명의 조성물의 일부 구체예에서, 니코틴계 수용체 조절인자는 니코틴계 수용체 조절인자 또는 대사물질이 동물의 혈액, 혈장 및/또는 표적 조직에서 최적의 농도에 도달하여 부작용이 감소할 수 있도록 도파민성 제제 유도된 부작용을 앓거나 앓으려고 하는 동물에 투여된다. 일부 구체예에서, 니코틴계 수용체 조절인자 또는 대사물질은 도파민성 제제 이전에 동물의 혈류 내에 존재한다. 일부 구체예에서, 니코틴계 수용체 조절인자 또는 대사물질은 도파민성 제제 이후이지만, 도파민성 제제 유도된 부작용이 시작되기 이전에 동물의 혈류 내에 존재한다. 일부 구체예에서, 니코틴계 수용체 조절인자 또는 대사물질은 도파민성 제제 이후, 그리고 동물이 도파민성 제제 유도된 부작용의 첫번째 신호를 나타낸 후에 동물의 혈류 내에 존재한다. 일부 구체예에서, 니코틴계 수용체 조절인자 또는 대사물질은 도파민성 제제 이후, 그리고 동물이 도파민성 제제 유도된 부작용을 앓는 후에 동물의 혈류 내에 존재한다.
일부 구체예에서, 니코틴계 수용체 조절인자는 박동적 전달을 통해 투여된다. 일부 구체예에서, 니코틴계 수용체 조절인자는 복효형 또는 방출제어형 조제물로 투여된다. 일부 구체예에서, 니코틴계 수용체 조절인자 및/또는 도파민성 제제는 다층 정제로 투여된다.
본 발명의 조성물의 일부 구체예에서, 약학 조성물은 본 발명의 조성물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 본 조성물의 일부 구체예에서, 도파민성 제제와 니코틴계 수용체 조절인자의 몰비는 약 0.001:1～약 10:1이다. 본 조성물의 일부 구체예에서, 도파민성 제제는 약 0.1～약 1000 mg의 양으로 존재하고 니코틴계 수용체 조절인자는 약 0.1～약 2000 mg의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 니코틴계 수용체 조절인자는 니코틴이다. 일부 구체예에서, 니코틴은 약 0.1～약 100 mg에서 존재한다. 일부 구체예에서, 니코틴은 약 0.1～약 10 mg에서 존재한다. 일부 구체예에서, 니코틴은 약 0.5 mg에서 존재한다. 본 발명의 조성물의 일부 구체예에서, 약학 조성물은 유효량의 레보도파 및 레보도파 유도된 이상운동증을 감소시키는데 충분한 양의 니코틴 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함한다.
일부 구체예에서, 약학 조성물은 도파민성 제제의 부작용을 치료하는데 또한 사용되는 제3 제제를 포함한다. 일부 구체예에서, 니코틴계 수용체 조절인자와 제3 제제로 치료되는 부작용은 동일한 부작용이다. 일부 구체예에서, 니코틴계 수용체 조절인자와 제3 제제로 치료되는 부작용 상이한 부작용이다. 일부 구체예에서, 제3 제제는 아만타딘이다. 일부 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 도파민제 치료와 함께 당업계에서 사용되는 하나 이상의 제제를 포함하여 치료 효과를 실현한다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 혈액에서 레보도파를 도파민으로 전환시키는 것을 차단하는 카르비도파와 같은 제제를 포함한다. 일부 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 COMT 억제제, 예컨대 엔타카폰을 포함한다. 일부 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 셀레길린과 같은 모노아민 산화효소 B형(MAO-B) 억제제를 포함한다.
본 발명의 조성물의 일부 구체예에서, 약학 조성물은 유효량의 레보도파, 유효량의 카르비도파, 레보도파 유도된 이상운동증을 감소시킬 수 있는 유효량의 니코틴 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함한다.
본 발명의 조성물의 일부 구체예에서, 약학 조성물은 유효량의 도파민성 제제, 유효량의 니코틴 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하고, 여기서 니코틴은 약 0.01～약 10 mg에서 존재한다.
본 발명의 조성물의 일부 구체예에서, 경구 투여용 고형 약학 조성물은 니코틴 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하고, 여기서 니코틴은 약 0.01 mg～약 2.8 mg에서 존재한다. 본 발명의 조성물의 일부 구체예에서, 존재하는 니코틴 양은 3 mg 미만이다.
본 발명의 조성물의 일부 구체예에서, 다층 정제는 속방형 층 및 서방형 층을 포함하고, 여기서 속방형 층은 니코틴계 수용체 작용제 및 도파민성 제제로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치료제를 포함하고, 서방형 층은 니코틴계 수용체 작용제 및 도파민성 제제로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치료제를 포함한다. 일부 구체예에서, 속방형 층 또는 서방형 제제는 제3 제제를 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 제3 제제는 도파민성 제제와 함께 사용되어 치료 효과를 실현하거나 도파민성 제제의 부작용을 치료한다.
본 발명의 일부 구체예에서, 키트는 본 발명의 조성물 및 조성물의 사용 설명서를 포함한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 니코틴계 수용체 작용제를 사용하는 방법을 제공한다. 이 측면의 일부 구체예에서, 본 발명은 도파민성 제제의 부작용을 감소시키거나 제거하는데 충분한 유효량의 니코틴계 수용체 작용제를 동물에게 투여함으로써 동물을 치료하는 방법을 제공한다. 이 측면의 일부 구체예에서, 본 발명은 도파민성 제제의 부작용을 감소시키거나 제거하고 조성물을 동물에게 투여하는 경우 니코틴계 수용체 조절인자에 대한 중독 가망성을 막거나 감소시키는데 충분한 유효량의 니코틴계 수용체 작용제를 동물에게 투여함으로써 동물을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 니코틴계 수용체 조절인자는 본원에 추가 기술된 각종 전달 경로를 통해 투여된다. 일 구체예에서, 니코틴계 수용체 조절인자는 동물에게 경구 투여된다.
이 측면의 일부 구체예에서, 본 발명은 유효량의 도파민성 제제 및 도파민성 제제의 부작용을 감소시키거나 제거하는데 충분한 양의 니코틴계 수용체 작용제를 병태를 앓는 동물에게 투여함으로써 병태를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 작용제는 도파민성 제제의 복수의 부작용을 감소시키거나 제거한다. 일부 구체예에서, 도파민성 제제 및 니코틴계 수용체 작용제는 단일 조성물로 투여된다. 일부 구체예에서, 도파민성 제제 및 니코틴계 수용체 작용제는 조성물로 혼합된다.
이 측면의 일부 구체예에서, 본 발명은 도파민성 제제와 함께 유효량의 니코틴을 도파민성 제제로 치료할 필요가 있는 인간에게 투여함으로써 도파민성 제제로 인한 치료의 부작용을 감소시키는 방법으로서, 여기서 도파민성 제제 및 니코틴은 경구용 조성물로 인간에게 동시에 투여하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 도파민성 제제 및 니코틴은 단일 조성물로 투여된다. 일부 구체예에서, 도파민성 제제 및 니코틴은 상이한 조성물로 투여된다. 일부 구체예에서, 도파민성 제제 및 니코틴은 조성물로 혼합된다.
이 측면의 일부 구체예에서, 본 발명은 유효량의 레보도파 및 유효량의 카르비도파와 함께 유효량의 니코틴을 치료가 필요한 인간에게 투여함으로써 레보도파 유도된 이상운동증을 감소시키는 방법으로서, 여기서 니코틴의 양은 이상운동증을 감소시키는데 충분하고 레보도파 및 니코틴은 상기 인간에게 동시에 경구 투여되는 방법을 제공한다.
본 발명의 방법의 일부 구체예에서, 도파민성 제제는 치료 효과를 나타내는데 충분한 양으로 존재하고 니코틴계 수용체 작용제는 니코틴계 수용체 작용제를 포함하지 않는 효과와 비교하였을 때 도파민성 제제의 부작용을 평균 약 30% 이상 감소시키는데 충분한 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 투여는 경구 투여이다. 일부 구체예에서, 투여는 경피성 투여이다.
본 발명의 방법의 일부 구체예에서, 니코틴계 수용체 조절인자는 도파민성 제제 유도된 부작용을 앓거나 이를 앓으려고 하는 동물에게 투여되어 니코틴계 수용체 조절인자 또는 니코틴계 수용체 조절인자 대사물질이 도파민성 제제와 관련된 부작용을 감소시키거나 제거하도록 동물의 혈액, 혈장 및/또는 표적 조직에서 유효한 농도에 도달하는데, 여기서 유효한 농도는 부작용을 감소시키거나 제거하는데 필요한 농도이다. 일부 구체예에서, 니코틴계 수용체 조절인자 또는 대사물질은 도파민성 제제 이전에 동물의 혈류에 존재한다. 일부 구체예에서, 니코틴계 수용체 조절인자 또는 대사물질은 도파민성 제제 이후지만 도파민성 제제 유도된 부작용의 시작 전에 혈류 내에 존재한다.
각종 구체예에서, 혈액에서 도파민성 제제 및 니코틴계 수용체 조절인자 또는 이의 대사물질의 존재는 일시적으로 및/또는 공간적으로 조절된다. 예를 들어, 각 제제는 일시적으로 상이한 시간(다음 투여 전 투여)에 투여될 수 있다. 또한, 2개의 제제는 동시에 투여되지만 경시적으로 다른 제형에 대해 한 제형의 방출을 조절하기 위해 작용하는 제형(예, 2층 정제 제형)으로 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 니코틴계 수용체 조절인자 또는 대사물질은 도파민성 제제 이후에 그리고 동물이 도파민성 제제 유도된 부작용의 첫번째 신호를 나타낸 후에 동물의 혈류 내에 존재한다. 일부 구체예에서, 니코틴계 수용체 조절인자 또는 대사물질은 도파민성 제제 이후에 그리고 동물이 도파민성 제제 유도된 부작용을 나타낸 이후에 동물의 혈류 내에 존재한다.
일부 구체예에서, 니코틴계 수용체 조절인자는 박동적 전달을 통해 투여된다. 일부 구체예에서, 니코틴계 수용체 조절인자는 복효형 또는 방출제어형 조제물로 투여된다. 일부 구체예에서, 니코틴계 수용체 조절인자 및 도파민성 제제는 다층 정제로 투여된다.
본 발명의 방법의 일부 구체예에서, 조성물 내 니코틴계 수용체 작용제는 단일 유기 또는 무기 분자 또는 복합 유기 또는 무기 분자, 펩티드, 단백질, 올리고뉴클레오티드, 항체, 항체 유도체, 항체 단편, 비타민 유도체, 탄수화물, 및 독소로 이루어진 군에서 선택된다. 니코틴계 수용체 작용제의 예는, 비제한적 예로서, 니코틴, 코노톡신MII, 에피바티딘, A-85380, 시티신, 로벨린, 아나바신, SIB-1508Y, SIB-1553A, ABT-418, ABT-594, ABT-894, TC-2403, TC-2559, RJR-2403, SSR180711, GTS-21 및 바레니클린을 포함한다. 일부 구체예에서, 작용제는 니코틴이다. 본 발명의 일부 구체예에서, 도파민성 제제는 도파민 전구체 또는 도파민 수용체 작용제이다. 도파민성 제제의 예는, 비제한적 예로서, 레보도파, 브로모크립틴, 퍼골라이드, 프라미펙솔, 카베르골린, 로피니롤, 아포모르핀 또는 이의 조합을 포함한다. 일부 구체예에서, 도파민성 제제는 레보도파이다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 방법은 도파민성 제제의 부작용을 치료하는데 또한 사용되는 제3 제제를 포함한다. 일부 구체예에서, 니코틴계 수용체 조절인자 및 제3 제제로 치료되는 부작용은 동일한 부작용이다. 일부 구체예에서, 니코틴계 수용체 조절인자 및 제3 제제로 치료되는 부작용은 상이한 부작용이다. 일부 구체예에서, 제3 제제는 아만타딘이다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 방법은 도파민제 치료와 함께 당업계에서 사용되는 하나 이상의 제제를 포함하여 치료 효과를 실현한다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 본원에 기술된 방법은 혈액에서 레보도파가 도파민으로 전환되는 것을 차단하는 카르비도파와 같은 제제를 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 방법은 COMT 억제제, 예컨대 엔타카폰을 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 방법은 셀레길린과 같은 모노아민 산화효소 B형(MAO-B) 억제제를 포함한다.
본 발명의 방법의 일부 구체예에서, 개체는 파킨슨병, 알츠하이머병, 도파 반응성 이긴장증, 뇌성마비, 뇌허혈후 수축성 기능장애, 중증 난소 과잉자극 증후군, 소아 운동 장애 및 비핍뇨 신부전을 포함한 병태를 앓는다.
또다른 측면에서, 본 발명은 이상운동증을 감소시키거나 제거하는데 충분한 양의 니코틴계 수용체 작용제를 이상운동증의 치료가 필요한 동물에게 투여함으로써 이상운동증을 치료하는 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 파킨슨병을 감소시키거나 제거하는데 충분한 양의 니코틴계 수용체 작용제를 파킨슨병의 치료가 필요한 동물에게 투여함으로써 파킨슨병을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 환자가 여전히 파킨슨병으로 고통받을 수 있지만 파킨슨병과 관련된 생리적 증상을 감소시키거나 제거하는데 충분한 양의 니코틴계 수용체 작용제를 파킨슨병의 치료가 필요한 동물에게 투여함으로써 파킨슨병을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 인간에서 파킨슨증의 치료시 이상운동증을 완화시키기 약제의 제조에서의 니코틴 또는 니코틴계 수용체 작용제의 용도를 포함한다.
본 발명은 또한 인간에서 파킨슨증의 치료시 유효량의 도파민성 제제를 감소시킬 필요없이 이상운동증을 완화시키는 니코틴 또는 니코틴계 수용체 작용제를 포함한다.
본 발명은 또한 인간에서 파킨슨증의 치료시 이상운동증을 완화시키는데 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한 니코틴 또는 니코틴계 수용체 작용제와 유효량의 도파민성 제제의 복합 조제물을 포함한다.
본 발명은 또한 인간에서 파킨승증의 치료시 이상운동증을 완화시키는데 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한 감소된 이상운동증을 유도하는 도파민성 제제와 니코틴 또는 니코틴계 수용체 작용제의 복합 조제물을 포함한다.
본 발명은 또한 인간에서 파킨슨의 치료시 이상운동증을 완화시키는데 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한 유효량이지만 이상운동증 유도량의 도파민성 제제와 니코틴 또는 니코틴계 수용체 작용제의 복합 조제물을 포함한다.
본 발명은 또한 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여하기 위한 인간에서 파킨슨증의 치료시 이상운동증을 초래하는 양인 유효량의 도파민성 제제, 및 니코틴 또는 니코틴계 수용체 작용제의 복합 조제물을 포함한다.
본 발명은 또한 도파민성 제제와 니코틴 또는 니코틴계 수용체 작용제 모두를 포함하는 경구 투여용 약학 조성물을 포함한다.
본원에 기술된 방법 및 조성물의 다른 목적, 특징 및 이득은 하기 상세한 설명으로 명백해질 것이다. 하지만, 특정 구체예를 제시하는 상세한 설명 및 특정 실시예는, 본 발명의 취지 및 범위 내에서 각종 변화 및 변형이 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백해지기 때문에 오직 예시의 방법으로만 주어지는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에 언급된 모든 공개, 특허, 및 특허 출원은 각 개별 공개 또는 특허 출원이 구체적으로 그리고 개별적으로 참고인용하고자 제시되는 경우와 동일한 범위로 본원에 참고인용된다.
발명의 상세한 설명
이하 본 발명의 특히 바람직한 구체예로 상세하게 언급될 것이다. 바람직한 구체예의 예는 하기 실시예 부분에 예시한다.
달리 정의하지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 당업계의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 언급된 모든 특허 및 공개는 참고인용된다.
본 발명은 조성물 및 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명은, 예를 들어 도파민성 제제 치료와 관련된 부작용을 감소시키거나 제거하는데 니코틴계 수용체 조절인자를 이용하는 조성물 및 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 도파민성 제제 및 니코틴계 수용체 조절인자의 조합물을 이용하는 조성물 및 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 니코틴계 수용체 조절인자는 도파민성 제제 치료와 관련된 부작용을 감소시키거나 제거한다. 일부 구체예에서, 니코틴계 수용체 조절인자는 작용제이다. 도파민성 제제는 도파민 전구체 또는 도파민 수용체 작용제를 포함한다. 도파민성 제제의 예는 레보도파, 브로모크립틴, 퍼골라이드, 프라미펙솔, 카베르골린, 로피니롤, 아포모르핀 또는 이의 조합을 포함한다.
니코틴계 수용체계
A. 선조체 니코틴계 콜린계
선조체에서 콜린성 뉴런의 국소화 . 선조체에서 콜린성 뉴런은 뉴런 집단의 약 2%를 포함하는 거대한 개재뉴런이다. 수가 제한됨에도 불구하고, 상기 개재뉴런은 미상 및 피각 둘다에서 매우 밀도가 높은 국소의 신경분포를 제공하는 거대한 축색돌기 아버(axonal arbor)를 갖는다. 실제로, 고농도의 아세틸콜린, 아세틸콜린 합성 효소인 콜린 아세틸전이효소 및 아세틸콜린 분해 효소인 아세틸콜린에스터라제가 선조체에서 발현된다. 상기 콜린성 마커는 도파민, 도파민 합성 효소인 티로신 수산화효소를 포함한 도파민성 아버, 및 또한 비교적 높은 밀도에서 발현되는 다른 도파민성 마커와 중복된다. 어떠한 이론과도 결부시키지 않고, 콜린계 및 도파민계의 중복된 분포는 상기 2개의 신경전달물질 사이에서 기능적 상호작용에 대한 해부학적 기초를 제공한다.
선조체에서 니코틴성 아세틸콜린 수용체. 선조체 콜린성 개재뉴런은 글루타메이트성 유입, 도파민성 유입, GABA성 유입, 세로토닌성 유입, 및 기타 유입(input)을 포함한 복수의 선조체계에 의해 조절되는 아세틸콜린의 결과 진행성 방출로 긴장성 활성화된다. 방출된 아세틸콜린은 도파민성 뉴런과, 다른 선조체 뉴런 상에 존재하는 nAChR과 상호작용한다. 상기 수용체는 α 서브유닛(동종다량체)으로만, 또는 of α와 β의 서브유닛(이종다량체 수용체)으로 이루어진 오량체 리간드-게이트 이온 채널이다. 지금까지, 6개의 상이한 α(α2, α3, α4, α5, α6, α7) 및 3개의 상이한 β(β2, β3, β4) 서브유닛이 흑질선조체 경로에서 동정된 바 있다. 상기 서브유닛은 nAChR을 형성하기 위해 조합되며, 선조체에서 1차 아형은 α4β2*와 α3/α6β2* 서브유닛, 및 동종다량체 α7 nAChR의 소집단으로 이루어진다. (* 표시부분은 다른 서브유닛이 존재하는 것을 나타내며, 또한 존재하는 일부는 아직 동정되지 않고 종 의존적일 수 있음). α4β2* 수용체는 선조체에서 그리고 CNS 전반에 걸쳐 도파민성 말단과 다른 뉴런에 국소화된다. 하지만, 이들은 말초신경계 또는 골격근에는 존재하지 않는다. 흥미롭게도, α3/α6β2* 수용체 아형은 도파민성 흑질선조체 경로, 및 한정된 수의 다른 뇌 부분에만 선택적으로 국소화되며, 이는 흑질선조체 기능과 특정한 관련이 있을 수 있다는 것을 시사한다. 상기 후자 수용체(α3/α6β2*)는 둘다 원숭이 선조체, 및 α-코노톡신MII에 존재하며, 상기 수용체를 동정하는데 사용하는 리간드가 α3 및 α6 nAChR 아형 둘다와 상호작용하기 때문에 α3 및/또는 α6 서브유닛을 발현하도록 고안된다. 어떠한 이론과도 결부시키지 않고, 도파민성 뉴런 상의 상이한 수용체 집단의 존재는 선택된 아형이 이상운동증의 발생 및 니코틴의 이상운동치료 성질과 직접적으로 더 관련될 수 있는 가능성을 높인다. 그러한 지식은 이상운동증을 완화시키는 것을 더욱 특이적으로 표적하는 nAChR 작용제를 개발할 수 있다.
선조체 니코틴계 수용체 활성화는 도파민을 방출한다. 내인성으로 방출된 아세틸콜린 또는 외인성으로 적용된 제제, 예컨대 니코틴 및 니코틴성 작용제는 시험관내 및 생체내 조건 모두에서 선조체 내 도파민 방출이 증가됨으로써 도파민성 뉴런 상에서 nAChR을 자극하는 것으로 공지된다. 선조체에서 작용제가 일으킨 도파민 방출은 α4β2* 및 α3/α6β2* 서브유닛으로 이루어진 nAChR 아형의 자극에 대해 반응하여 일어난다. 어떠한 이론과도 결부시키지 않고, 본원에 기술된 니코틴의 이상운동치료 효과는 α4β2* 및/또는 α3/α6β2* nAChR의 자극 후 도파민 방출의 변화와 관련될 수 있다.
B. 선조체 도파민계 및 도파민성 제제 치료 부작용의 감소와의 연관성.
파킨슨병 동물 또는 파킨슨병을 앓는 개체에서 도파민성 제제 치료 부작용, 예컨대 이상운동증의 발생의 원인이 되는 신경전달물질계 중 하나는 도파민계 그 자체이다. 예를 들어, D1, D2 및 D3 수용체 작용제 모두는 이상운동증을 유도하는데, 이는 복수의 수용체 아형이 연관된다는 것을 나타낸다. 이상운동증과 함께 2개의 선조체 생성 경로의 활성에서 불균형을 나타낼 것으로 여겨지고, D3 수용체는 아마도 조절 영향을 나타낼 것이다. 도파민 수용체 자극에 대한 명백한 요구에도 불구하고, D1, D2 또는 D3 수용체 그 자체와 이상운동증의의 변화는 일치하지 않는다. 어떠한 이론과도 결부시키지 않고, 그러한 발견은 레보도파 유도된 변화가 수용체 수준에서 일어나는 것이 아니고, 하류 신호전달 사건과 연관될 수 있다는 것을 나타내는 것 같다. 최근 데이타에 따르면, D1 수용체는 아마도 향상된 G-단백질 커플링을 통해 도파민성 제제 유도된 이상운동증에 역할을 할 수 있는 반면, D2 수용체는 도파민성 제제의 파킨슨치료 작용을 매개하는 것과 더 관련이 있을 수 있다는 것을 시사한다. G-단백질은 리간드 활성된 신경전달물질 수용체와 세포내 제2 전달계를 커플링시키는 막 관련 분자이다. D1 도파민 수용체 자극된 선조체 G-단백질 커플링은 대조군과 비교하였을 때 도파민성 제제 유도된 이상운동증을 앓는 원숭이로부터의 선조체 조직에서 향상되었다. 추가적으로, 최근 데이타는 또한 μ-오피오이드 수용체 증가가 도파민성 제제 유도된 이상운동증과 연관이 있음을 보여주는데, 이는 D1 직접적인 도파민성 경로의 활성화와 연결된다는 또다른 판단 기준이 된다. 선조체에서 신호 전달 통합을 위해 중요한 위치인 도파민 cAMP 조절된 인단백질(DARPP-32) 및 사이클린 의존성 키나아제 5(Cdk5)에서 증가하는 것이 동정된 바 있다. 선조체 D1 수용체/NMDA 수용체 복합체의 하향조절은 또한 이상운동증이 발생하는 것으로 관찰된 바 있다. 어떠한 이론과도 결부시키지 않고, 도파민성 제제 유도된 이상운동증을 감소시키는 니코틴의 능력은 선조체 생성 경로와 신호전달 기전의 조절 사이에서의 불균형을 표준화시키는 것과 관련이 있는 것 같다.
D1 직접적인 도파민성 경로의 활성화와 연결된 분자 마커의 변화 이외에도, 도파민성 제제 유도된 이상운동증의 발생은 또한 세포 기능의 변질과 관련된다. 생체내 및 시험관내 전기생리학적 연구는 정상 조건 하에서 그리고 흑질선조체가 손상된 동물에서 기저핵의 기능을 조사하는데 사용되었다. 이러한 접근법은 생화학 기법을 이용하여 쉽게 검출할 수 없는 시냅스 기능 및 뉴런의 흥분성(excitability)의 변화를 측정할 수 있다는 이점을 제공한다. 도파민성 제제 유도된 이상운동증으로 변경된 세포 기작을 연구하는데 특히 유용한 것으로 입증된 하나의 시험관내 제조는 래트 뇌로부터의 피질선조체 절편이다. 담창구의 수준에서 뇌 절편은 일반적으로 기저핵 운동 회로에 존재하는 다수의 구조를 도입하는 것으로 사용되었다. 이것은 선조체 중형 소극 GABA성 뉴런을 밀도 높게 분포시키고 선조체 투사 뉴런에서 뉴런 활성의 결정자인 피질로부터의 글루타메이트성 유입을 포함한다. 시냅스 전달의 효능에 있어 장기간에 걸친 변화로 규명된 시냅스 가소성은 시험관내 장기 증강(LTP), 장기 저하(LTD) 및 약화의 형태로 피질선조체 조각에서 동정되었다. 비손상된 래트로부터의 조각에서, 글루타메이트성 피질선조체 구심성 섬유의 고주파 자극(HFS)은 대체로 도파민 방출을 촉발시키는 선조체 글루타메이트의 방출로 인해 선조체 중형 소극 뉴런에서 LTD와 LTP 둘다를 유도할 수 있다. D1 및 D2 수용체 둘다의 자극은 LTD의 유도를 필요로 하는 반면, 상기 2개의 수용체 아형은 LTP에서 반대의 역할을 한다. 피질선조체 시냅스에서의 가소성은 도파민 노출과 병변이 일어나는 가소성이 손실된 흑질선조체의 손상에 민감하다. 또한, 만성 L-도파 치료는 가소성을 조절하는 것을 보여준다. L-도파 치료는 이상운동증이 없는 래트 및 이상운동증이 있는 래트에서 LTP를 회복시키지만, 상기 저주파 자극(LFS) 유도된 반응(약화)이 이상운동증 래트에서 특이적으로 상실되었음을 발견하였다. 또한, 외인성 도파민은 L-도파 치료된 이상운동증 동물로부터의 피질선조체 조각에서 완속 개시 LTP를 유도하지만 비이상운동증 동물로부터의 조각에서 LTD를 유도하는 것을 발견하였다. 어떠한 이론과도 결부시키지 않고, 이러한 데이터는 도파민 매개된 활성 의존성 시냅스 증강이 비운동이상증 동물과 비교하였을 때 운동이상증에서 변경될 수 있음을 시사한다. 따라서, 축적된 증가에 따르면 피질선조체 시냅스에서 비정상 가소성은 도파민성 제제 유도된 이상운동증의 발생과 연관될 수 있음을 시사한다.
흥미롭게도, 상기 발명자들은 최근 니코틴 치료가 비인간 영장류로부터의 피질선조체 조각에서 시냅스 가소성을 조절한다는 것을 발견하였다. 특히, 이는 흑질선조체 손상의 결과로 손실되는 장기 저하(LTD)를 회복시킨다. 어떠한 이론과도 결부시키지 않고, 상기 니코틴은 시냅스 가소성을 조절하고 또한 도파민성 제제 유도된 이상운동증을 앓는 동물에서 기능적 회복을 촉진하며 상기 기전은 이의 이상운동치료 효과의 기초가 될 수 있다.
니코틴계 수용체 조절인자
일 측면에서, 본 발명은, 예를 들어 도파민성 제제 치료와 관련된 부작용을 감소시키거나 제거하는데 니코틴계 수용체 조절인자를 이용하는 조성물 및 방법을 제공한다. 조절인자는 임의의 적당한 조절인자일 수 있다.
일부 구체예에서, 니코틴계 수용체 조절인자는 뇌에서 니코틴계 수용체를 조절한다. 일부 구체예에서, 니코틴계 수용체 조절인자는 선조체 또는 흑질에서 니코틴계 수용체를 조절한다. 일부 구체예에서, 니코틴계 수용체 조절인자는 하나 이상의 α 서브유닛 또는 하나 이상의 α 서브유닛 및 하나 이상의 β 서브유닛을 포함하는 니코틴계 수용체를 포함하는 니코틴계 수용체를 조절한다. 일부 구체예에서, α 서브유닛은 α2, α3, α4, α5, α6, α7, α8, α9, 및 α10으로 이루어진 군에서 선택되고 β 서브유닛은 β2, β3 및 β4로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 구체예에서, 니코틴계 수용체 조절인자는 α4β2, α6β2, α4α6β2, α4α5β2, α4α6β2β3, α6β2β3 및 α4α2β2로 이루어진 군에서 선택된 서브유닛을 포함하는 니코틴계 수용체를 조절한다. 일부 구체예에서, 니코틴계 수용체 조절인자는 α4, α6, 및 α7로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 α 서브유닛을 포함하는 니코틴계 수용체를 조절한다.
일부 구체예에서, 본 발명에 유용한 조절인자는 니코틴계 수용체 길항제이다. 본원에 사용된 용어 "길항제"는 표적 폴리펩티드의 생물학적 기능을 억제하는 능력을 분자를 지칭한다. 따라서, 용어 "길항제"는 표적 폴리펩티드의 생물학적 역할과 관련하여 정의된다. 본원의 바람직한 길항제가 표적과 특이적으로 상호작용(예, 결합)하는 동안, 표적 폴리펩티드가 구성원인 신호 전달 경로의 다른 구성원과 상호작용함으로써 표적 폴리펩티드의 생물학적 활성을 억제하는 분자는 또한 상기 정의 내에 구체적으로 포함된다. 본원에 정의된 길항제는, 비제한적인 예로서, 항체, 항체 유도체, 항체 단편 및 면역글로불린 변이체, 펩티드, 펩티드모방체(peptidomimetic), 단일 유기 또는 무기 분자 또는 복합 유기 또는 무기 분자, 안티센스 분자, 올리고뉴클레오티드 유인, 단백질, 올리고뉴클레오티드, 비타민 유도체, 탄수화물, 및 독소를 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명에 유용한 조절인자는 니코틴계 수용체 작용제이다. 본원에 사용된 용어 "작용제"는 표적 폴리펩티드의 생물학적 기능을 억제하거나 향상시키는 능력을 가진 분자를 지칭한다. 따라서, 용어 "작용제"는 표적 펩티드의 생물학적 역할과 관련하여 정의된다. 본원의 바람직한 작용제가 표적과 특이적으로 상호작용(예, 결합)하는 동안, 표적 폴리펩티드가 구성원인 신호 전달 경로의 다른 구성원과 상호작용함으로써 표적 폴리펩티드의 생물학적 활성을 향상시키는 분자는 또한 상기 정의 내에 구체적으로 포함된다. 본원에 정의된 작용제는, 비제한적인 예로서, 항체, 항체 유도체, 항체 단편 및 면역글로불린 변이체, 펩티드, 펩티드모방체, 단일 유기 또는 무기 분자 또는 복합 유기 또는 무기 분자, 안티센스 분자, 올리고뉴클레오티드 유인, 단백질, 올리고뉴클레오티드, 비타민 유도체, 탄수화물, 및 독소를 포함한다.
본 발명의 니코틴계 수용체 작용제는 니코틴계 수용체와 결합하고 이를 활성화시키는 임의의 리간드일 수 있고, 이에 따라 생물학적 반응을 초래할 수 있다. 니코틴계 수용체 작용제로 작용하는 소정의 물질의 가능성은 표준 시험관내 결합 검정 및/또는 표준 생체내 작용기 테스트를 이용하여 측정될 수 있다.
본 발명에 따라 사용하는 니코틴계 수용체 작용제는, 예를 들어 WO 92/21339 (Abbott), WO 94/08992 (Abbott), WO 96/40682 (Abbott), WO 9746554 (Abbott), WO 99/03859 (AstraZeneca), WO 96/15123 (Salk Institute) WO 97/19059 (Sibia), WO 00/10997 (Ortho-McNeil), WO 00/44755 (Abbott), WO 00/34284 (Synthelabo), WO 98/42713 (Synthelabo), WO 99/02517 (Synthelabo), WO 00/34279 (Synthelabo), WO 00/34279 (Synthelabo), WO 00/34284 (Synthelabo), EP 955301 (Pfizer), EP 857725 (Pfizer), EP 870768 (Pfizer), EP 311313 (Yamanouchi Pharmaceutical), WO 97/11072 (Novo Nordisk), WO 97/11073 (Novo Nordisk), WO 98/54182 (NeuroSearch), WO 98/54181 (NeuroSearch), WO 98/54152 (NeuroSearch), WO 98/54189 (NeuroSearch), WO 99/21834 (NeuroSearch), WO 99/24422 (NeuroSearch), WO 00/32600 (NeuroSearch), WO PCT/DKOO/00211 (NeuroSearch), WO PCT/DKOO/00202 (NeuroSearch), 또는 이의 외래 등가물에 기술된 물질들을 포함한다.
본 발명에 따른 니코틴계 수용체 작용제의 예는 니코틴, 에틸 니코틴, 3-에티닐-5-(1-메틸-2-피롤리디닐)피리딘(SIB-1765F), 4-[[2-(1-메틸-2-피롤리디닐)에틸]티오]페놀(SIB-1553), (S)-3-에티닐-5-(1-메틸-2-피롤리디닐)-피리딘(SIB-1508Y), 4'-메틸니코틴 또는 (2S-트랜스)-3-(1,4-디메틸-2-피롤리딘-일)피리딘(Abbott), 2-메틸-3-[(2S)-2-피롤리디닐메톡시]-피리딘(ABT-089), 3-메틸-5-[(2S)-1-메틸-2-피롤리디닐]-이속사졸(ABT-418), 5-[(2R)-2-아제티디닐메톡시]-2-클로로-피리딘(ABT-594), 3-PMP 또는 3-(1-피롤리디닐-메틸)피리딘(RJ Reynold), (3E)-N-메틸-4-(3-피리디닐)-3-부테닐아민(RJR-2403), 아나바신 또는 3,4,5,6-테트라히드로-2,3'-바이피리딘(RJ Reynold), 5-플루오로니코틴 또는 (S)-5-플루오로-3-(1-메틸-2-피롤리디닐)피리딘(RJ Reynold), MCC 또는 2-(디메틸아미노)에틸 메틸카르바메이트(Lundbeck), 에틸 아레콜론 또는 1-(1,2,5,6-테트라히드로-1-메틸-3-피리디닐)-1-프로파논(Lilly), 또는 이소아레콜론 또는 1-(1,2,3,6-테트라히드로-1-메틸-4-피리디닐)에타논(Lilly), AR-R 17779(AstraZeneca), 에피바티딘, GTS-21, 1-(6-클로로-3-피리딜)-호모피페라진, 1-(3-피리딜)15 호모피페라진, 1-(5-에티닐-3-피리딜)-호모피페라진, 코노톡신MII, 에피바티딘, A-85380, 시티신, 로벨린 또는 염, 유리 염기, 라세미체 또는 이의 거울상 이성질체를 포함한다.
다른 니코틴계 수용체 작용제는 콜린 에스터라제 억제제(예를 들어, 아세틸콜린의 국소 농도를 증가시킴), 뉴런형의 니코틴계 수용체(무스카린성 수용체와의 결합을 감소시킴)와 특이적으로 결합하고 유해한 부작용을 감소시키는 에피바티딘의 유도체(예, 에피독시딘, ABT-154, ABT418, ABT-594; Abbott Laboratories)(Damaj et al. (1998) J. Pharmacol Exp. Ther. 284:1058 65, 동일한 유효성이지만 뉴런형의 니코틴계 수용체에 높은 특이성을 갖는 에피바티딘의 여러 유사체를 기술하고 있음)를 포함한다. 추가의 관심 니코틴계 수용체 작용제는, 비제한적인 예로서, 콜린의 N-메틸카르바밀 및 N-메틸티-O-카르바밀 에스테르(예, 트리메틸아미노에탄올)(Abood et al. (1988) Pharmacol. Biochem. Behav. 30:403 8); 아세틸콜린 (니코틴계 수용체의 내인성 리간드) 등을 포함한다.
일 구체예에서, 니코틴계 수용체 작용제는 니코틴(니코틴 유도체 및 유사 화합물을 포함하는 것으로 이해됨)이다. 니코틴의 화학 명칭은 S-3-(1-메틸-2-피롤리디닐)피리딘이다. 이의 실험식은 C10H14N2이고, 이의 구조식은
Figure 112009067187305-pct00001
이다.
니코틴은 임의의 방식으로 천연 또는 합성 제조된 것으로부터 단리되고 정제도리 수 있다. 이 용어 "니코틴"은 또한 약리학적으로 허용되는 음이온을 포함하는 통상 발생하는 염, 예컨대 염산염, 브롬화수소, 요오드화수소, 질산염, 황산염 또는 중황산염, 인산염 또는 산 인산염, 아세트산염, 유산염, 구연산염 또는 산 구연산염, 타르타르산염 또는 바이타르타르산염, 숙신산염, 말레산염, 푸마르산염, 글루콘산염, 당산염, 벤조산염, 메탄설폰산염, 에탄설폰산염, 벤젠설폰산염, p-톨루엔 설폰산염, 캄포르산염 및 파모익산염을 포함하는 것으로 간주된다. 니코틴은 분자량이 162.23인 무색에서 담황색의 강알칼리성, 유성, 휘발성, 흡습성의 액체이다.
달리 구체적으로 제시하지 않는 한, 용어 "니코틴"은 니코틴과 유사한 약물치료학적 성질을 나타내는 니코틴의 대사물질 또는 임의의 약리학적으로 허용되는 유도체를 추가로 포함한다. 상기 유도체, 대사물질, 및 대사물질의 유도체는 당업계에 공지되어 있고, 비제한적 예로서, 코티닌, 노르코티닌, 노르니코틴, 니코틴 N-산화물, 코티닌 N-산화물, 3-히드록시코티닌 및 5-히드록시코티닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 니코틴의 다수의 유용한 유도체는 [Physician's Desk Reference(최신판)]과, 내과의 [Harrison's Principles] 내에 개시된다. 니코틴 유도체 및 유사체의 제조 방법은 당업계에 잘 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 제4,590,278호; 제4,321,387호; 제4,452,984호; 제4,442,292호; 및 제4,332,945호를 참조.
본 발명의 화합물은 비대칭의 탄소 원자를 가질 수 있다. 순수 거울상 이성질체 및 라세미체 혼합물과 같은 부분입체이성질체 혼합물을 포함한 모든 이성질체는 본 발명의 일부로 간주된다.
어떤 한 이론과도 결부시키지 않고, 하나의 작용 기전은 니코틴계 수용체 작용제에 장기간 노출 후 니코틴계 수용체는 감도가 줄게 되고 니코틴계 수용체 작용제는 니코틴계 수용체의 길항제로서 작용을 시작하는 것일 수 있다. 일부 구체예에서, 니코틴계 수용체 작용제는 길항제로 작용하여 도파민성 제제에 의해 유도된 부작용을 감소시키거나 제거한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 동물에게 니코틴을 투여하기 위한 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 도파민성 제제의 부작용을 감소시키기 위해 동물에게 니코틴의 투여를 위한 조성물, 예를 들어 니코틴의 경구 전달을 위한 조성물을 제공하며, 이는 니코틴 약 1, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 99, 99.5, 99.9, 또는 99.99% 이상을 포함한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 니코틴 약 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 99, 99.5, 99.9, 99.99, 또는 100% 이상을 포함하는 니코틴의 경구 전달을 위한 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 니코틴 약 1～100%, 또는 니코틴 약 10～100%, 또는 니코틴 약 20～100%, 또는 니코틴 약 50～100%, 또는 니코틴 약 80～100%, 또는 니코틴 약 90～100%, 또는 니코틴 약 95～100%, 또는 니코틴 약 99～100%를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 니코틴 약 1～90%, 또는 니코틴 약 10～90%, 또는 니코틴 약 20～90%, 또는 니코틴 약 50～90%, 또는 니코틴 약 80～90%를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 니코틴 약 1～75%, 또는 니코틴 약 10～75%, 또는 니코틴 약 20～75%, 또는 니코틴 약 50～75%를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 니코틴 약 1～50%, 또는 니코틴 약 10～50%, 또는 니코틴 약 20～50%, 또는 니코틴 약 30～50%, 또는 니코틴 약 40～50%를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 니코틴 약 1～40%, 또는 니코틴 약 10～40%, 또는 니코틴 약 20～40%, 또는 니코틴 약 30～40%를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 니코틴 약 1～30%, 또는 니코틴 약 10～30%, 또는 니코틴 약 20～30%를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 니코틴 약 1～20%, 또는 니코틴 약 10～20%를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 니코틴 약 1～10%를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 니코틴 약 1, 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 96, 97, 98, 또는 99%를 포함하는 조성물을 제공한다.
상기 구체예의 일부에서, 약학적으로 허용되는 부형제가 또한 포함된다.
도파민성 제제
일 측면에서, 본 발명은 도파민성 제제의 효과를 감소시키거나 제거하는 조성물 및 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물 및 방법은 도파민성 제제의 바람직한 효과, 예컨대 파킨슨증치료 효과를 유지하거나 향상시킨다. 본 발명의 방법 및 조성물은 하나 이상의 부작용을 감소시키는데 적당한 임의의 도파민성 제제에 적용한다. 일부 구체예에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 도파민 전구체를 사용한다. 일부 구체예에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 도파민 작용제를 사용한다. 일부 구체예에서, 도파민성 제제는 레보도파, 브로모크립틴, 퍼골라이드, 프라미펙솔, 카베르골린, 로피니롤, 아포모르핀 또는 이의 조합이다. 일부 구체예에서, 도파민성 제제는 레보도파이다. 일부 구체예에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 도파민제 치료와 함께 당업계에서 사용되는 하나 이상의 제제를 사용하여 치료 효과를 실현한다. 예를 들어, 하나의 예시적 구체예에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 혈액에서 레보도파를 도파민으로 전환시키는 것을 차단하는 카르비도파와 같은 제제와 함께 레보도파를 사용한다. 또다른 예시적 구체예에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 엔타카폰과 같은 COMT 억제제와 함께 레보도파를 사용한다. 또다른 예시적 구체예에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 셀레길린과 같은 모노아민 산화효소 B형(MAO-B) 억제제와 함께 레보도파를 사용한다. 또다른 예시적 구체예에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 아만타딘과 함께 레보도파를 사용한다.
레보도파
방향족 아미노산인 레보도파는 분자량이 197.2이고 수미용성(slightly soluble in water)인 백색의 결정질 화합물이다. 화학적으로는 (-)-1-a-아미노-b-(3,4-디히드록시벤젠)프로판산으로 표시된다. 이의 실험식은 C9H11NO4이고, 이의 구조식은
Figure 112009067187305-pct00002
이다.
레보도파는 파킨슨병을 치료하는데 사용된다. 파킨슨병 골격근계의 운동성 및 제어에 영향을 주는 추체외로(extrapyramidal) 신경계의 진행성 신경변성 질환이다. 이의 특징적 특성은 안정형 진전, 강성도, 및 서행성 동작을 포함한다.
최근 증거에 따르면, 파킨슨병의 증상은 뇌 선조체에서 도파민이 고갈되는 것과 관련된다고 제시한다. 도파민 투여는 도파민이 혈뇌 장벽을 가로지르지 못하기 때문에 명백하게 파킨슨병의 치료에 효과가 없다. 하지만, 도파민의 대사 전구체인 레보도파는 혈뇌 장벽을 가로지를 수 있고, 아마도 뇌에서 도파민으로 전환되는 것 같다. 이는 레보도파가 파킨슨병의 증상을 완화시키는 기전인 것으로 생각된다.
하지만, 초기에는 매우 효과적이나, 레보도파를 이용한 장기적인 치료는 복합적인 합병증을 일으킨다. 레보도파 치료는 메스꺼움, 구토, 불수의 운동(예, 이상운동증), 정신적 장애, 우울증, 실신, 및 환각을 유발할 수 있다. 레보도파 부작용의 정확한 병리생리학적 기전은 여전히 규명되지 않았지만, 레보도파를 투여한 후 뇌 도파민의 증가로 인한 것으로 생각된다.
선행 실험에 따르면, 레보도파 유도된 이상운동증(LID)은 D1, D2 및/또는 다른 도파민 수용체 아형의 강화된 간헐적 자극으로 인해 발생하는 것을 보여준다. 이것은, 선조체 원심성 사이에 일부 중복이 있지만 아마도 직간접적 도파민성 경로에서 각각 D1의 활성화 및 D2의 억제를 통해 2개의 주요 선조체 생산 경로의 활성에 불균형을 초래한다. 최근 데이타에 따르면, D1 수용체는 향상된 G-단백질 커플링을 통해 레보도파 유도된 이상운동증과 연관된 기능적 과민감성에서 더욱 탁월한 역할을 할 수 있지만, D2 수용체의 활성화는 도파민성 약물의 파킨슨증치료 작용과 더욱 밀접하게 연관될 수 있음을 시사한다.
부작용
도파민성 제제의 주요 역반응은 두통, 설사, 고혈압, 메스꺼움, 구토, 불수의 운동(예, 이상운동증), 정신적 장애, 우울증, 실신, 환각, 및 이상 신장 기능을 포함한다.
본 발명은 도파민성 제제 치료와 관련된 부작용을 감소시키거나 제거하는 니코틴계 수용체 조절인자를 사용하는 조성물 및 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 도파민성 제제 치료와 관련된 이상운동증을 감소시키거나 제거하는 니코틴계 수용체 조절인자를 사용하는 조성물 및 방법을 제공한다. 어떠한 이론과도 결부시키지 않고, 하나의 가능성은 니코틴계 수용체 조절인자가 선조체에서 발현되는 니코틴성 아세틸콜린 수용체(nAChR)에서 작용함으로써 이의 효과를 나타낸다는 것이다. 도파민성 뉴런과 거의 부합하는 선조체에서 밀도 높은 콜린성 신경분포가 존재한다. 생리학적 조건 하에서, 상기 콜린성 개재뉴런은 아세틸콜린을 긴장성으로 방출하고, 이는 도파민성 신경 말단 상에서 니코틴계 수용체를 자극하여 도파민을 방출한다. 유사하게, 외인성으로 적용된 제제, 예컨대 니코틴은 선조체 말단으로부터 도파민을 방출한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 도파민성 제제 및 도파민성 제제 치료와 관련된 부작용을 감소시키거나 제거하는 니코틴계 수용체 조절인자의 조합물을 사용한 조성물 및 방법을 제공한다. 통상, 니코틴계 수용체 조절인자는 작용제이다. 일부 구체예에서, 니코틴계 수용체 작용제는 하나 이상의 α 서브유닛을 포함하는 니코틴계 수용체 또는 하나 이상의 α 서브유닛 및 하나 이상의 β 서브유닛을 포함하는 니코틴계 수용체를 조절한다. 일부 구체예에서, α 서브유닛은 α2, α3, α4, α5, α6, α7, α8, α9, 및 α10으로 이루어진 군에서 선택되고 β 서브유닛은 β2, β3 및 β4로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 구체예에서, 니코틴계 수용체 작용제는 α4β2, α6β2, α4α6β2, α4α5β2, α4α6β2β3, α6β2β3 및 α4α2β2로 이루어진 군에서 선택되는 서브유닛으로 구성된 니코틴계 수용체를 조절한다. 일부 구체예에서, 니코틴계 수용체 조절인자는 α4, α6, 및 α7로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 α 서브유닛을 포함하는 니코틴계 수용체를 조절한다.
일부 구체예에서, 도파민성 제제는 도파민 전구체 또는 도파민 수용체 작용제를 포함한다. 도파민성 제제의 예는, 비제한적 예로서, 레보도파, 브로모크립틴, 퍼골라이드, 프라미펙솔, 카베르골린, 로피니롤, 아포모르핀 또는 이의 조합이다.
도파민성 제제의 부작용을 감소시키는 니코틴계 수용체 조절인자는 단백질의 작용제 또는 길항제일 수 있다. 조절 효과는 용량 의존적일 수 있는데, 예를 들어 일부 조절인자는 일정 투여 범위에서는 작용제로, 다른 범위에서는 길항제로 작용한다. 일부 구체예에서, 니코틴계 수용체의 조절인자는 작용제로 주로 작용하는 투여량으로 사용된다.
통상, 니코틴계 수용체 조절인자, 예컨대 작용제를 사용하는 것은 도파민성 제제의 하나 이상의 부작용을 감소시킨다. 도파민성 제제의 치료 효과(들)는 감소하거나 동일하게 유지되거나 증가할 수 있지만; 바람직한 구체예에서는, 치료 효과가 감소하는 경우, 부작용과 동일한 정도로 감소하지는 않는다. 소정의 도파민성 제제는 하나 이상의 치료 효과 및/또는 하나 이상의 부작용을 가질 수 있고, 이는 치료적 비율(이 경우, 바람직한 효과에서의 변화 대 바람직하지 않은 효과에서의 변화 비율)이 효과가 측정된 것에 따라 달라질 수 있다는 것을 알 것이다. 하지만, 도파민성 제제의 하나 이상의 치료 효과는 도파민성 제제의 하나 이상의 부작용보다 덜한 정도로 감소한다.
또한, 일부 구체예에서, 도파민성 제제의 하나 이상의 치료 효과는 니코틴계 수용체 조절인자와 함께 사용함으로써 향상되지만, 도파민성 제제의 하나 이상의 부작용은 감소되거나 실질적으로 제거된다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 도파민성 제제의 파킨슨증치료 효과는 향상되는 반면 도파민성 제제의 하나 이상의 부작용은 감소되거나 실질적으로 제거된다.
따라서, 일부 구체예에서, 본 발명은 도파민성 제제 및 니코틴계 수용체 조절인자를 포함하는 조성물로서, 조성물을 동물에게 투여하는 경우 도파민성 제제는 치료 효과를 나타내는데 충분한 양으로 존재하고 니코틴계 수용체 조절인자는 니코틴계 수용체 조절인자를 포함하지 않는 부작용과 비교하였을 때 도파민성 제제의 부작용을 감소시키는데 충분한 양으로 존재하는 것인 조성물을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 도파민성 제제와 하나 이상의 니코틴계 수용체 조절인자를 포함한다. 하나 이상의 도파민성 제제 감소시키고자 하는 하나 이상의 부작용을 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 제제, 하나 이상의 도파민성 제제와 하나 이상의 니코틴계 수용체 조절인자를 포함한다. 하나 이상의 제제는 치료 효과를 실현하고/하거나 부작용을 감소시키기 위하여 도파민제 치료와 함께 당업계에서 사용되는 제제이다. 일부 구체예에서, 본 발명의 조성물은 혈액 내에서 레보도파에서 도파민으로 전환되는 것을 차단하는 카르비도파와 같은 제제를 포함한다. 일부 구체예에서, 본 발명의 조성물은 COMT 억제제, 예컨대 엔타카폰을 포함한다. 일부 구체예에서, 본 발명의 조성물은 모노아민 산화효소 B형(MAO-B) 억제제, 예컨대 셀레길린을 포함한다. 일부 구체예에서, 본 발명의 조성물은 아만타딘을 포함한다.
본 발명의 조성물은 동물에게 투여하기 위해 임의의 적당한 형태로 제조할 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명은 약학 조성물을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 경구 투여에 적당한 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서, 조성물은 경피성 투여에 적당하다. 일부 구체예에서, 조성물은 임의의 표준 주사 경로, 예컨대 정맥, 피하, 근육내, 또는 복강내 주사에 적당하다. 본원에 기술된 바와 같이 다른 투여 경로, 예컨대 흡입에 적당한 조성물도 또한 본 발명에 의해 포함된다.
일부 구체예에서, 본 발명은 동물, 예컨대 인간에게 부작용을 감소시키거나 제거하는데 충분한 양의 니코틴계 수용체 조절인자를 투여함으로써 부작용이 생성되기에 충분한 양의 도파민성 제제를 투여받은 동물, 예컨대 인간에서 도파민성 제제의 부작용을 감소시키는 방법을 제공한다.
부작용은 급성 또는 만성일 수 있다. 그 효과는 조직 수준, 장기 수준, 복합적 장기 수준, 또는 전체 유기체 수준에서 생화학적 세포성일 수 있다. 효과는 하나 이상의 객관적인 또는 주관적인 방식으로 나타날 수 있고, 이중 임의의 것은 효과를 측정하는데 사용될 수 있다. 효과가 객관적 또는 주관적으로 측정되는 경우(예, 이상운동증 등), 객관적 또는 주관적 효과의 평가에 적당한 임의의 방법을 사용할 수 있다. 예로서 개체에 의한 평가는 시각상 및 수치상 규모 등을 포함한다. 추가 예로서 일반 졸음 측정을 위한 수면 잠복기 검사, 또는 집중도, 심리상태 및 기억 등의 측정을 위한 표준 테스트를 포함한다. 객관적 관찰자, 개인, 또는 둘다에 의한 부작용의 객관적 및 주관적 평가의 상기 방법 및 기타 방법은 당업계에 잘 공지되어 있다.
본원에 사용된 용어로서 "치료 효과"는 치료적 이득 및/또는 예방적 이득을 포함한다. 치료적 이득이란 치료하고자 하는 근원적인 질환의 근절 또는 완화를 위미한다. 또한, 치료적 이득은 환자가 여전히 근원적인 질환을 앓을 수 있음에도 불구하고 환자에서 개선이 관찰됨으로써 근원적인 질환과 관련된 하나 이상의 생리학적 증상의 근절 또는 완화를 실현하는 것이다. 예방적 이득의 경우, 상기 질병을 진단하지 못했음에도 불구하고 특정 질병이 발병할 위험이 있는 환자, 또는 질병의 하나 이상의 생리학적 증상이 보고된 환자에게 조성물을 투여할 수 있다. 예방 효과란 질병 또는 병태의 지연 또는 이의 출현의 제거, 질병 또는 병태의 증상 개시의 지연 또는 제거, 질병 또는 병태의 진행의 서행, 중지, 또는 역행, 또는 이의 임의의 조합을 포함한다.
조성물
일 측면에서, 본 발명은, 예를 들어 하나 이상의 도파민성 제제의 부작용을 감소시키거나 제거하는 니코틴계 수용체 조절인자를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서, 도파민성 제제는 니코틴계 수용체 조절인자와 동시 투여된다. 본원에 사용된 "동시 투여" "～와 함께 투여된" 및 이의 문법적 유사 표현들은 제제 및/또는 이의 대사물질이 둘다 동시에 동물에 존재하도록 동물에게 둘 이상의 제제를 투여하는 것을 포함한다. 동시 투여는 별개의 조성물을 동시 투여하는 것, 별개의 조성물을 서로 다른 시간에 투여하는 것, 또는 제제들이 모두 존재하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 니코틴계 수용체 조절인자를 포함하는 조성물을 제공한다. 추가 구체예에서, 본 발명은 약학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 약학 조성물을 포함하는데, 여기서 니코틴계 수용체 조절인자는 상기 조성물이 동물에게 투여되는 경우 도파민성 제제의 부작용을 감소시키는데 충분한 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 약학 조성물을 포함하는데, 여기서 니코틴계 수용체 조절인자는 상기 조성물이 동물에게 투여되는 경우 도파민성 제제의 부작용을 감소시키고 니코틴계 수용체 조절인자에 대한 중독을 막기에 충분한 양으로 존재한다. 예를 들어, 니코틴계 수용체 조절인자를 포함하는 약학 조성물은 본원에 추가로 기술된 다양한 전달 경로를 통해 투여된다.
일 구체예에서, 니코틴계 수용체 조절인자를 포함하는 약학 조성물은 동물에게 경구 투여된다. 각종 구체예에서, 본 발명은 유효량의 니코틴계 수용체 조절인자 및 경구 투여에 적당한 약학 부형제를 포함하는 경구 투여용 고형 약학 조성물; 또는 유효량의 니코틴계 수용체 조절인자 및 경구 투여에 적당한 약학 부형제를 포함하는 경구 투여용 액체 약학 조성물을 제공한다.
일부 구체예에서, 약학 조성물은 경피성 투여에 적당하다.
일부 구체예에서, 본 발명은 니코틴계 수용체 조절인자를 포함하는 조성물을 제공하는데, 여기서 니코틴계 수용체 조절인자는 상기 조성물을 동물에게 투여하는 경우 니코틴계 수용체 조절인자를 포함하지 않는 부작용과 비교하였을 때 측정가능한 양에 의해 도파민성 제제의 부작용을 감소시키는데 충분한 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 도파민성 제제의 부작용은 니코틴계 수용체 조절인자를 포함하지 않는 부작용과 비교하였을 때 평균 적어도 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 95% 이상 감소한다. 일부 구체예에서, 도파민성 제제의 부작용은 니코틴계 수용체 조절인자를 포함하지 않는 부작용과 비교하였을 때 평균 약 5% 이상 감소한다. 일부 구체예에서, 도파민성 제제의 부작용은 니코틴계 수용체 조절인자를 포함하지 않는 부작용과 비교하였을 때 평균 약 10% 이상 감소한다. 일부 구체예에서, 도파민성 제제의 부작용은 니코틴계 수용체 조절인자를 포함하지 않는 부작용과 비교하였을 때 평균 약 15% 이상 감소한다. 일부 구체예에서, 도파민성 제제의 부작용은 니코틴계 수용체 조절인자를 포함하지 않는 부작용과 비교하였을 때 평균 약 20% 이상 감소한다. 일부 구체예에서, 도파민성 제제의 부작용은 니코틴계 수용체 조절인자를 포함하지 않는 부작용과 비교하였을 때 평균 약 30% 이상 감소한다. 일부 구체예에서, 부작용은 니코틴계 수용체 조절인자를 포함하지 않는 부작용과 비교하였을 때 실질적으로 제거된다. 본원에 사용된 "실질적으로 제거된"이란 니코틴계 수용체 조절인자를 투여하는 경우 도파민성 제제의 부작용(하나 이상의 부작용)이 측정 불가능하거나 통계적으로 유의하지 않다는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 니코틴계 수용체 작용제, 예컨대 니코틴을 포함하는 조성물을 제공하고, 여기서 니코틴계 수용체 작용제, 예컨대 니코틴은 조성물을 동물에게 투여하는 경우 니코틴계 수용체 작용제, 예컨대 니코틴을 포함하지 않는 부작용과 비교하였을 때 측정가능한 양에 의해 도파민성 제제의 부작용을 감소시키는데 충분한 양으로 존재한다. 측정가능한 양은 본원에 기술된 바와 같이 평균 약 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 또는 30% 이상일 수 있다. 부작용은 본원에 기술된 임의의 부작용일 수 있다. 일부 구체예에서, 부작용은 이상운동증이다.
예시적 구체예에서, 본 발명은 니코틴을 포함하는 조성물을 제공하고, 여기서 니코틴은 측정가능한 양(예, 본원에 기술된 바와 같이 평균 약 5, 10, 15, 20, 30%, 또는 30% 이상)에 의해 도파민성 제제의 부작용을 감소시키는데 효과적인 양으로 존재한다. 일부 예시적 구체예에서, 본 발명은 니코틴을 포함하는 조성물을 제공하고, 여기서 니코틴은 측정 가능한 양(예, 본원에 기술된 바와 같이 평균 약 5, 10, 15, 20% 또는 20% 이상)에 의해 도파민성 제제의 부작용을 감소시키고 측정가능한 양(예, 본원에 기술된 바와 같이 평균 약 5, 10, 15, 20, 30% 또는 30% 이상)에 의해 도파민성 제제의 치료 효과를 증가시키는데 효과적인 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 니코틴을 포함하는 조성물을 제공하고, 여기서 니코틴은 측정 가능한 양(예, 본원에 기술된 바와 같이 평균 약 5, 10, 15, 20, 30% 또는 30% 이상)에 의해 도파민성 제제의 부작용을 감소시키고 니코틴의 중독을 막기에 효과적인 양으로 존재한다. 일부 예시적 구체예에서, 본 발명은 니코틴을 포함하는 조성물을 제공하고, 여기서 니코틴은 측정 가능한 양(예, 본원에 기술된 바와 같이 평균 약 5, 10, 15, 20, 30% 또는 30% 이상)에 의해 도파민성 제제의 부작용을 감소시키고, 측정가능한 양(예, 본원에 기술된 바와 같이 평균 약 5, 10, 15, 20, 30% 또는 30% 이상)에 의해 도파민성 제제의 치료 효과를 증가시키고, 니코틴의 중독을 막기에 효과적인 양으로 존재한다. 부작용은 본원에 기술된 임의의 부작용일 수 있다. 일부 구체예에서, 부작용은 이상운동증이다.
일부 구체예에서, 본 발명은 도파민성 제제 및 도파민성 제제의 부작용을 감소시키거나 제거하는 니코틴계 수용체 조절인자의 조합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 도파민성 제제 및 도파민성 제제의 부작용을 감소시키거나 제거하는 니코틴계 수용체 조절인자의 조합물을 포함하는 조성물을 제공하고, 여기서 니코틴 수용체 조절인자는 니코틴 수용체 조절인자의 중독을 막는 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 약학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서, 약학 조성물은 경구 투여에 적당하다. 일부 구체예에서, 약학 조성물은 경피성 투여에 적당하다. 일부 구체예에서, 약학 조성물은 주사에 적당하다. 기타 투여 형태는 또한 본원에 기술된 본 발명의 약학 조성물의 구체예에 적합하다.
일부 구체예에서, 니코틴계 수용체 조절인자는 본원에 기술된 작용제 또는 길항제를 포함한다. 일부 구체예에서, 작용제에 장기간 노출된 후 니코틴계 수용체는 감도가 줄게되고 본원에 기술된 니코틴계 수용체 작용제는 길항제로 작용한다.
일부 구체예에서, 감소된 도파민성 제제의 부작용은 불수의 운동(예, 이상운동증), 정신적 장애, 우울증, 실신, 환각, 또는 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 구체예에서, 감소된 도파민성 제제의 부작용은 이상운동증이다.
일부 구체예에서,도파민성 제제는 도파민 전구체 또는 도파민 작용제이다. 도파민성 제제의 예는, 비제한적인 예로서, 레보도파, 브로모크립틴, 퍼골라이드, 프라미펙솔, 카베르골린, 로피니롤, 아포모르핀 또는 이의 조합을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 제제, 하나 이상의 도파민성 제제와 하나 이상의 니코틴계 수용체 조절인자를 포함한다. 하나 이상의 제제는 치료 효과를 실현하고/하거나 부작용을 감소시키기 위해 도파민제 치료와 함께 당업계에서 사용되는 제제이다. 일부 구체예에서, 본 발명의 조성물은 혈액에서 도보도파를 도파민으로 전환시키는 것을 차단하는 카르비도파와 같은 제제를 포함한다. 일부 구체예에서, 본 발명의 조성물은 COMT 억제제, 예컨대 엔타카폰을 포함한다. 일부 구체예에서, 본 발명의 조성물은 모노아민 산화효소 B형(MAO-B) 억제제, 예컨대 셀레길린을 포함한다. 일부 구체예에서, 본 발명의 조성물은 아만타딘을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 도파민성 제제 및 니코틴계 수용체 조절인자를 포함하는 조성물을 제공하고, 여기서 도파민성 제제는 조성물을 동물에게 투여하는 경우 치료 효과가 나타나기에 충분한 양으로 존재하고 니코틴계 수용체 조절인자를 포함하지 않는 부작용과 비교하였을 때 니코틴계 수용체 조절인자는 측정가능한 양에 의해 도파민성 제제의 부작용을 감소시키는데 충분한 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 도파민성 제제의 부작용은 평균 약 니코틴계 수용체 조절인자를 포함하지 않는 부작용과 비교하였을 때 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95% 또는 95% 이상 감소한다. 일부 구체예에서, 도파민성 제제의 부작용은 니코틴계 수용체 조절인자를 포함하지 않는 부작용과 비교하였을 때 평균 약 5% 이상 감소한다. 일부 구체예에서, 도파민성 제제의 부작용은 니코틴계 수용체 조절인자를 포함하지 않는 부작용과 비교하였을 때 평균 약 10% 이상 감소한다. 일부 구체예에서, 도파민성 제제의 부작용은 니코틴계 수용체 조절인자를 포함하지 않는 부작용과 비교하였을 때 평균 약 15% 이상 감소한다. 일부 구체예에서, 도파민성 제제의 부작용은 니코틴계 수용체 조절인자를 포함하지 않는 부작용과 비교하였을 때 평균 약 20% 이상 감소한다. 일부 구체예에서, 도파민성 제제의 부작용은 니코틴계 수용체 조절인자를 포함하지 않는 부작용과 비교하였을 때 평균 약 30% 이상 감소한다. 일부 구체예에서, 부작용은 니코틴계 수용체 조절인자를 포함하지 않는 부작용과 비교하였을 때 실질적으로 제거된다. 본원에 사용된 "실질적으로 제거된"이란 니코틴계 수용체 조절인자와 함께 투여하는 경우 도파민성 제제의 부작용(하나 이상의 부작용)이 측정 불가능하거나 통계적으로 유의하지 않다는 것을 포함한다.
따라서, 일부 구체예에서, 본 발명은 니코틴계 수용체 작용제, 예컨대 니코틴, 및 도파민성 제제를 포함하는 조성물을 제공하고, 여기서 조성물을 동물에게 투여하는 경우 도파민성 제제는 치료 효과를 나타내는데 충분한 양으로 존재하며 니코틴계 수용체 작용제, 예컨대 니코틴은 니코틴계 수용체 작용제, 예컨대 니코틴을 포함하지 않는 부작용과 비교하였을 때 측정가능한 양에 의해 도파민성 제제의 부작용을 감소시키는데 충분한 양으로 존재한다. 측정가능한 양은 본원에 기술된 바와 같이 평균 약 5%, 10%, 15%, 20%, 30% 또는 30% 이상일 수 있다. 부작용은 본원에 기술된 임의의 부작용일 수 있다. 일부 구체예에서, 부작용은 이상운동증이다.
일부 구체예에서, 본 발명은 니코틴인 니코틴계 수용체 작용제, 및 레보도파인 도파민성 제제를 포함하는 조성물을 제공하고, 여기서 조성물을 동물에게 투여하는 경우 레보도파는 치료 효과를 나타내는데 충분한 양으로 존재하고 니코틴은 니코틴을 포함하지 않는 부작용과 비교하였을 때 측정가능한 양에 의해 레보도파의 부작용을 감소시키는데 충분한 양으로 존재한다. 측정가능한 양은 본원에 기술된 바와 같이 평균 약 5%, 10%, 15%, 20%, 30% 또는 30% 이상일 수 있다. 부작용은 본원에 기술된 임의의 부작용일 수 있다. 일부 구체예에서, 부작용은 이상운동증이다.
일부 구체예에서, 니코틴계 수용체 조절인자는 조성물을 동물에게 투여하는 경우 니코틴계 수용체 조절인자를 포함하지 않는 부작용 및 치료 효과와 비교하였을 때 측정가능한 양에 의해 도파민성 제제의 부작용을 감소시키고 측정가능한 양에 의해 도파민성 제제의 치료 효과를 증가시키는데 충분한 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 도파민성 제제의 치료 효과는 니코틴계 수용체 조절인자를 포함하지 않는 치료 효과와 비교하였을 때 평균 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95% 또는 95% 이상 증가한다. 일부 구체예에서, 도파민성 제제의 치료 효과는 니코틴계 수용체 조절인자를 포함하지 않는 치료 효과와 비교하였을 때 평균 약 5% 이상 증가한다. 일부 구체예에서, 도파민성 제제의 치료 효과는 니코틴계 수용체 조절인자를 포함하지 않는 치료 효과와 비교하였을 때 평균 약 10% 이상 증가한다. 일부 구체예에서, 도파민성 제제의 치료 효과는 니코틴계 수용체 조절인자를 포함하지 않는 치료 효과와 비교하였을 때 평균 약 15% 이상 증가한다. 일부 구체예에서, 도파민성 제제의 치료 효과는 니코틴계 수용체 조절인자를 포함하지 않는 치료 효과와 비교하였을 때 평균 약 20% 이상 증가한다. 일부 구체예에서, 도파민성 제제의 치료 효과는 니코틴계 수용체 조절인자를 포함하지 않는 치료 효과와 비교하였을 때 평균 약 30% 이상 증가한다. 일부 구체예에서, 도파민성 제제의 치료 효과는 니코틴계 수용체 조절인자를 포함하지 않는 치료 효과와 비교하였을 때 평균 약 40% 이상 증가한다. 일부 구체예에서, 도파민성 제제의 치료 효과는 니코틴계 수용체 조절인자를 포함하지 않는 치료 효과와 비교하였을 때 평균 약 50% 이상 증가한다.
따라서, 일부 구체예에서, 본 발명은 도파민성 제제와 함께 조성물을 동물에게 투여하는 경우 니코틴계 수용체 조절인자를 포함하지 않는 부작용 및 치료 효과와 비교하였을 때 도파민성 제제의 부작용을 평균 약 5% 이상 감소시키고 도파민성 제제의 치료 효과를 평균 약 5% 이상 증가시키는데 충분한 양으로 존재하는 니코틴계 수용체 조절인자를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 도파민성 제제와 함께 조성물을 동물에게 투여하는 경우 니코틴계 수용체 조절인자를 포함하지 않는 부작용 및 치료 효과와 비교하였을 때 도파민성 제제의 부작용을 평균 약 10% 이상 감소시키고 도파민성 제제의 치료 효과를 평균 약 10% 이상 증가시키는데 충분한 양으로 존재하는 니코틴계 수용체 조절인자를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 도파민성 제제와 함께 조성물을 동물에게 투여하는 경우 니코틴계 수용체 조절인자를 포함하지 않는 부작용 및 치료 효과와 비교하였을 때 도파민성 제제의 부작용을 평균 약 20% 이상 감소시키고 도파민성 제제의 치료 효과를 평균 약 20% 이상 증가시키는데 충분한 양으로 존재하는 니코틴계 수용체 조절인자를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 도파민성 제제와 함께 조성물을 동물에게 투여하는 경우 니코틴계 수용체 조절인자를 포함하지 않는 부작용 및 치료 효과와 비교하였을 때 도파민성 제제의 부작용을 평균 약 10% 이상 감소시키고 도파민성 제제의 치료 효과를 평균 약 20% 이상 증가시키는데 충분한 양으로 존재하는 니코틴계 수용체 조절인자를 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명은 도파민성 제제와 함께 조성물을 동물에게 투여하는 경우 니코틴계 수용체 조절인자를 포함하지 않는 부작용 및 치료 효과와 비교하였을 때 도파민성 제제의 부작용을 평균 약 10% 이상 감소시키고 도파민성 제제의 치료 효과를 평균 약 30% 이상 증가시키는데 충분한 양으로 존재하는 니코틴계 수용체 조절인자를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 도파민성 제제와 함께 조성물을 동물에게 투여하는 경우 니코틴계 수용체 조절인자를 포함하지 않는 부작용 및 치료 효과와 비교하였을 때 도파민성 제제의 부작용을 평균 약 10% 이상 감소시키고 도파민성 제제의 치료 효과를 평균 약 40% 이상 증가시키는데 충분한 양으로 존재하는 니코틴계 수용체 조절인자를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 도파민성 제제와 함께 조성물을 동물에게 투여하는 경우 니코틴계 수용체 조절인자를 포함하지 않는 부작용 및 치료 효과와 비교하였을 때 도파민성 제제의 부작용을 평균 약 10% 이상 감소시키고 도파민성 제제의 치료 효과를 평균 약 50% 이상 증가시키는데 충분한 양으로 존재하는 니코틴계 수용체 조절인자를 포함하는 조성물을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 도파민성 제제와 함께 조성물을 동물에게 투여하는 경우 니코틴계 수용체 작용제, 예컨대 니코틴을 포함하지 않는 부작용 및 치료 효과와 비교하였을 때 도파민성 제제의 부작용을 평균 약 5% 이상 감소시키고 도파민성 제제의 치료 효과를 평균 약 5% 이상 증가시키는데 충분한 양으로 존재하는 니코틴계 수용체 작용제, 예컨대 니코틴을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 도파민성 제제와 함께 조성물을 동물에게 투여하는 경우 니코틴계 수용체 작용제, 예컨대 니코틴을 포함하지 않는 부작용 및 치료 효과와 비교하였을 때 도파민성 제제의 부작용을 평균 약 10% 이상 감소시키고 도파민성 제제의 치료 효과를 평균 약 10% 이상 증가시키는데 충분한 양으로 존재하는 니코틴계 수용체 작용제, 예컨대 니코틴을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 도파민성 제제와 함께 조성물을 동물에게 투여하는 경우 니코틴계 수용체 작용제, 예컨대 니코틴을 포함하지 않는 부작용 및 치료 효과와 비교하였을 때 도파민성 제제의 부작용을 평균 약 20% 이상 감소시키고 도파민성 제제의 치료 효과를 평균 약 20% 이상 증가시키는데 충분한 양으로 존재하는 니코틴계 수용체 작용제, 예컨대 니코틴을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 도파민성 제제와 함께 조성물을 동물에게 투여하는 경우 니코틴계 수용체 작용제, 예컨대 니코틴을 포함하지 않는 부작용 및 치료 효과와 비교하였을 때 도파민성 제제의 부작용을 평균 약 10% 이상 감소시키고 도파민성 제제의 치료 효과를 평균 약 20% 이상 증가시키는데 충분한 양으로 존재하는 니코틴계 수용체 작용제, 예컨대 니코틴을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 도파민성 제제와 함께 조성물을 동물에게 투여하는 경우 니코틴계 수용체 작용제, 예컨대 니코틴을 포함하지 않는 부작용 및 치료 효과와 비교하였을 때 도파민성 제제의 부작용을 평균 약 10% 이상 감소시키고 도파민성 제제의 치료 효과를 평균 약 30% 이상 증가시키는데 충분한 양으로 존재하는 니코틴계 수용체 작용제, 예컨대 니코틴을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 도파민성 제제와 함께 조성물을 동물에게 투여하는 경우 니코틴계 수용체 작용제, 예컨대 니코틴을 포함하지 않는 부작용 및 치료 효과와 비교하였을 때 도파민성 제제의 부작용을 평균 약 10% 이상 감소시키고 도파민성 제제의 치료 효과를 평균 약 40% 이상 증가시키는데 충분한 양으로 존재하는 니코틴계 수용체 작용제, 예컨대 니코틴을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 도파민성 제제와 함께 조성물을 동물에게 투여하는 경우 니코틴계 수용체 작용제, 예컨대 니코틴을 포함하지 않는 부작용 및 치료 효과와 비교하였을 때 도파민성 제제의 부작용을 평균 약 10% 이상 감소시키고 도파민성 제제의 치료 효과를 평균 약 50% 이상 증가시키는데 충분한 양으로 존재하는 니코틴계 수용체 작용제, 예컨대 니코틴을 포함하는 조성물을 제공한다.
예시적 구체예에서, 본 발명은 니코틴 및 레보도파와 같은 도파민성 제제 또는 도파민 작용제를 포함하는 조성물을 제공하고, 여기서 도파민성 제제는 치료 효과가 나타나기에 충분한 양으로 존재하고, 니코틴은 측정가능한 양(예, 본원에 기술된 바와 같이 평균 약 5, 10, 15, 20, 30% 또는 30% 이상)에 의해 도파민성 제제의 부작용을 감소시키고 측정가능한 양(예, 본원에 기술된 바와 같이 평균 약 5, 10, 15, 20, 30% 또는 30% 이상)에 의해 도파민성 제제의 치료 효과를 증가시키는데 효과적인 양으로 존재한다. 부작용은 본원에 기술된 임의의 부작용일 수 있다. 일부 구체예에서, 부작용은 이상운동증이다.
본원에 사용된 "평균"이란 바람직하게는 정상 인간 피험체 세트로 계산되고, 이 세트는 약 3명 이상의 인간 피험체, 바람직하게는 약 5명 이상의 인간 피험체, 바람직하게는 약 10명 이상의 인간 피험체, 더욱 더 바람직하게는 약 25명 이상의 인간 피험체, 가장 바람직하게는 약 50명 이상의 인간 피험체이다.
일부 구체예에서, 본 발명은 도파민성 제제 및 니코틴계 수용체 조절인자, 예컨대 니코틴과 같은 작용제를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 도파민성 제제 및/또는 니코틴계 수용체 조절인자, 예컨대 니코틴과 같은 작용제의 농도는 100%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002%, 또는 0.0001% w/w, w/v 또는 v/v 미만이다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 도파민성 제제 및/또는 니코틴계 수용체 조절인자, 예컨대 니코틴과 같은 작용제의 농도는 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19.75%, 19.50%, 19.25%, 19%, 18.75%, 18.50%, 18.25% 18%, 17.75%, 17.50%, 17.25%, 17%, 16.75%, 16.50%, 16.25%, 16%, 15.75%, 15.50%, 15.25%, 15%, 14.75%, 14.50%, 14.25%, 14%, 13.75%, 13.50%, 13.25%, 13%, 12.75%, 12.50%, 12.25%, 12%, 11.75%, 11.50%, 11.25%, 11%, 10.75%, 10.50%, 10.25%, 10%, 9.75%, 9.50%, 9.25%, 9%, 8.75%, 8.50%, 8.25%, 8%, 7.75%, 7.50%, 7.25%, 7%, 6.75%, 6.50%, 6.25%, 6%, 5.75%, 5.50%, 5.25%, 5%, 4.75%, 4.50%, 4.25%, 4%, 3.75%, 3.50%, 3.25%, 3%, 2.75%, 2.50%, 2.25%, 2%, 1.75%, 1.50%, 125%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002%, 또는 0.0001% w/w, w/v, 또는 v/v 초과이다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 도파민성 제제 및/또는 니코틴계 수용체 조절인자, 예컨대 니코틴과 같은 작용제의 농도는 대략 0.0001%～대략 50%, 대략 0.001%～대략 40 %, 대략 0.01%～대략 30%, 대략 0.02%～대략 29%, 대략 0.03%～대략 28%, 대략 0.04%～대략 27%, 대략 0.05%～대략 26%, 대략 0.06%～대략 25%, 대략 0.07%～대략 24%, 대략 0.08%～대략 23%, 대략 0.09%～대략 22%, 대략 0.1%～대략 21%, 대략 0.2%～대략 20%, 대략 0.3%～대략 19%, 대략 0.4%～대략 18%, 대략 0.5%～대략 17%, 대략 0.6%～대략 16%, 대략 0.7%～대략 15%, 대략 0.8%～대략 14%, 대략 0.9%～대략 12%, 대략 1%～대략 10% w/w, w/v 또는 v/v. v/v의 범위이다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 도파민성 제제 및/또는 니코틴계 수용체 조절인자, 예컨대 니코틴과 같은 작용제의 농도는 대략 0.001%～대략 10%, 대략 0.01%～대략 5%, 대략 0.02%～대략 4.5%, 대략 0.03%～대략 4%, 대략 0.04%～대략 3.5%, 대략 0.05%～대략 3%, 대략 0.06%～대략 2.5%, 대략 0.07%～대략 2%, 대략 0.08%～대략 1.5%, 대략 0.09%～대략 1%, 대략 0.1%～대략 0.9% w/w, w/v 또는 v/v의 범위이다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 도파민성 제제 및/또는 니코틴계 수용체 조절인자, 예컨대 니코틴과 같은 작용제의 양은 10 g, 9.5 g, 9.0 g, 8.5 g, 8.0 g, 7.5 g, 7.0 g, 6.5 g, 6.0 g, 5.5 g, 5.0 g, 4.5 g, 4.0 g, 3.5 g, 3.0 g, 2.5 g, 2.0 g, 1.5 g, 1.0 g, 0.95 g, 0.9 g, 0.85 g, 0.8 g, 0.75 g, 0.7 g, 0.65 g, 0.6 g, 0.55 g, 0.5 g, 0.45 g, 0.4 g, 0.35 g, 0.3 g, 0.25 g, 0.2 g, 0.15 g, 0.1 g, 0.09 g, 0.08 g, 0.07 g, 0.06 g, 0.05 g, 0.04 g, 0.03 g, 0.02 g, 0.01 g, 0.009 g, 0.008 g, 0.007 g, 0.006 g, 0.005 g, 0.004 g, 0.003 g, 0.002 g, 0.001 g, 0.0009 g, 0.0008 g, 0.0007 g, 0.0006 g, 0.0005 g, 0.0004 g, 0.0003 g, 0.0002 g, 또는 0.0001 g 이하이다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 도파민성 제제 및/또는 니코틴계 수용체 조절인자, 예컨대 니코틴과 같은 작용제의 양은 0.0001 g, 0.0002 g, 0.0003 g, 0.0004 g, 0.0005 g, 0.0006 g, 0.0007 g, 0.0008 g, 0.0009 g, 0.001 g, 0.0015 g, 0.002 g, 0.0025 g, 0.003 g, 0.0035 g, 0.004 g, 0.0045 g, 0.005 g, 0.0055 g, 0.006 g, 0.0065 g, 0.007 g, 0.0075 g, 0.008 g, 0.0085 g, 0.009 g, 0.0095 g, 0.01 g, 0.015 g, 0.02 g, 0.025 g, 0.03 g, 0.035 g, 0.04 g, 0.045 g, 0.05 g, 0.055 g, 0.06 g, 0.065 g, 0.07 g, 0.075 g, 0.08 g, 0.085 g, 0.09 g, 0.095 g, 0.1 g, 0.15 g, 0.2 g, 0.25 g, 0.3 g, 0.35 g, 0.4 g, 0.45 g, 0.5 g, 0.55 g, 0.6 g, 0.65 g, 0.7 g, 0.75 g, 0.8 g, 0.85 g, 0.9 g, 0.95 g, 1 g, 1.5 g, 2 g, 2.5 g, 3 g, 3.5 g, 4 g, 4.5 g, 5 g, 5.5 g, 6 g, 6.5 g, 7 g, 7.5 g, 8 g, 8.5 g, 9 g, 9.5 g, 또는 1O g 보다 많다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 도파민성 제제 및/또는 니코틴계 수용체 조절인자, 예컨대 니코틴과 같은 작용제의 양은 0.0001～10 g, 0.0005～9 g, 0.001～8 g, 0.005～7 g, 0.01～6 g, 0.05～5 g, 0.1～4 g, 0.5～4 g, 또는 1～3 g의 범위이다.
예시적 구체예에서, 본 발명의 조성물은 니코틴을 포함하고, 여기서 니코틴은 약 0.1～1000 mg, 또는 약 1～1000 mg, 또는 약 5～1000 mg, 또는 약 10～1000 mg, 또는 약 1～500 mg, 또는 약 5～500 mg, 또는 약 50～500 mg, 또는 약 100～500 mg, 또는 약 200～1000 mg, 또는 약 200～800 mg, 또는 약 200～700 mg, 또는 약 0.01 mg, 또는 약 0.1 mg, 또는 약 0.5 mg, 또는 약 1 mg, 또는 약 10 mg, 또는 약 25 mg, 또는 약 50 mg, 또는 약 100 mg, 또는 약 200 mg, 또는 약 250 mg, 또는 약 300 mg, 또는 약 400 mg, 또는 약 500 mg, 또는 약 600 mg, 또는 약 700 mg, 또는 약 800 mg, 또는 약 900 mg, 또는 약 1000 mg의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 본 발명의 조성물은 니코틴을 포함하고, 여기서 니코틴은 약 0.1～10 mg의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 본 발명의 조성물은 니코틴을 포함하고, 여기서 니코틴은 약 0.1～약 5 mg의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 본 발명의 조성물은 니코틴을 포함하고, 여기서 니코틴은 약 0.1～약 2.8 mg의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 본 발명의 조성물은 니코틴을 포함하고, 여기서 니코틴은 3 mg 미만인 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 본 발명의 조성물은 니코틴을 포함하고, 여기서 니코틴은 약 0.5 mg의 양으로 존재한다.
예시적 구체예에서, 본 발명의 조성물은 니코틴 및 레보도파를 포함하고, 여기서 니코틴은 약 1～1000 mg, 또는 약 10～1000 mg, 또는 약 50～1000 mg, 또는 약 100～1000 mg, 또는 약 1～500 mg, 또는 약 5～500 mg, 또는 약 50～500 mg, 또는 약 100～500 mg, 또는 약 200～1000 mg, 또는 약 200～800 mg, 또는 약 200～700 mg, 또는 약 1 mg, 또는 약 10 mg, 또는 약 25 mg, 또는 약 50 mg, 또는 약 100 mg, 또는 약 200 mg, 또는 약 250 mg, 또는 약 300 mg, 또는 약 400 mg, 또는 약 500 mg, 또는 약 600 mg, 또는 약 700 mg, 또는 약 800 mg, 또는 약 900 mg, 또는 약 1000 mg의 양으로 존재하고, 레보도파는 0.01～1000 mg, 또는 약 0.1～800 mg, 또는 약 0.1, 0.5, 1, 5, 10, 20, 50, 80, 100, 150, 200, 300, 400, 또는 500 mg의 양으로 존재한다.
일부 구체예에서, 니코틴/레보도파는 약 0.1/50 mg(니코틴/레보도파)에서 존재한다. 일부 구체예에서, 니코틴은 약 0.5 mg에서 존재하고 레보도파는 약 50 mg에서 존재한다. 일부 구체예에서, 니코틴은 약 0.5 mg에서 존재하고 레보도파는 약 100 mg에서 존재한다. 일부 구체예에서, 니코틴은 약 0.5 mg에서 존재하고 레보도파는 약 150 mg에서 존재한다. 일부 구체예에서, 니코틴은 약 0.5 mg에서 존재하고 레보도파는 약 300 mg에서 존재한다. 일부 구체예에서, 니코틴은 약 0.5 mg에서 존재하고 레보도파는 약 1000 mg에서 존재한다. 일부 구체예에서, 니코틴은 약 1 mg에서 존재하고 레보도파는 약 50 mg에서 존재한다. 일부 구체예에서, 니코틴은 약 1 mg에서 존재하고 레보도파는 약 100 mg에서 존재한다. 일부 구체예에서, 니코틴은 약 1 mg에서 존재하고 레보도파는 약 150 mg에서 존재한다. 일부 구체예에서, 니코틴은 약 1 mg에서 존재하고 레보도파는 약 300 mg에서 존재한다. 일부 구체예에서, 니코틴은 약 1 mg에서 존재하고 레보도파는 약 1000 mg에서 존재한다. 일부 구체예에서, 니코틴은 약 5 mg에서 존재하고 레보도파는 약 50 mg에서 존재한다. 일부 구체예에서, 니코틴은 약 5 mg에서 존재하고 레보도파는 약 100 mg에서 존재한다. 일부 구체예에서, 니코틴은 약 5 mg에서 존재하고 레보도파는 약 150 mg에서 존재한다. 일부 구체예에서, 니코틴은 약 5 mg에서 존재하고 레보도파는 약 500 mg에서 존재한다. 일부 구체예에서, 니코틴은 약 1 mg에서 존재하고 레보도파는 약 50 mg에서 존재한다.
일부 구체예에서, 니코틴은 약 0.5 mg에서 존재하고 레보도파는 약 100 mg에서 존재한다. 일부 구체예에서, 니코틴은 약 0.5 mg에서 존재하고 레보도파는 약 150 mg에서 존재한다. 일부 구체예에서, 니코틴은 약 0.5 mg에서 존재하고 레보도파는 약 500 mg에서 존재한다. 일부 구체예에서, 니코틴은 약 1 mg에서 존재하고 레보도파는 약 100 mg에서 존재한다. 일부 구체예에서, 니코틴은 약 1 mg에서 존재하고 레보도파는 약 150 mg에서 존재한다. 일부 구체예에서, 니코틴은 약 1 mg에서 존재하고 레보도파는 약 500 mg에서 존재한다. 일부 구체예에서, 니코틴은 약 7 mg에서 존재하고 레보도파는 약 50 mg에서 존재한다. 일부 구체예에서, 니코틴은 약 7 mg에서 존재하고 레보도파는 약 100 mg에서 존재한다. 일부 구체예에서, 니코틴은 약 7 mg에서 존재하고 레보도파는 약 150 mg에서 존재한다. 일부 구체예에서, 니코틴은 약 7 mg에서 존재하고 레보도파는 약 500 mg에서 존재한다. 일부 구체예에서, 니코틴은 약 10 mg에서 존재하고 레보도파는 약 100 mg에서 존재한다. 일부 구체예에서, 니코틴은 약 10 mg에서 존재하고 레보도파는 약 200 mg에서 존재한다. 일부 구체예에서, 니코틴은 약 10 mg에서 존재하고 레보도파는 약 300 mg에서 존재한다. 일부 구체예에서, 니코틴은 약 10 mg에서 존재하고 레보도파는 약 1000 mg에서 존재한다. 일부 구체예에서, 니코틴은 약 14 mg에서 존재하고 레보도파는 약 50 mg에서 존재한다. 일부 구체예에서, 니코틴은 약 14 mg에서 존재하고 레보도파는 약 100 mg에서 존재한다. 일부 구체예에서, 니코틴은 약 14 mg에서 존재하고 레보도파는 약 150 mg에서 존재한다. 일부 구체예에서, 니코틴은 약 14 mg에서 존재하고 레보도파는 약 500 mg에서 존재한다. 일부 구체예에서, 니코틴은 약 21 mg에서 존재하고 레보도파는 약 50 mg에서 존재한다. 일부 구체예에서, 니코틴은 약 21 mg에서 존재하고 레보도파는 약 100 mg에서 존재한다. 일부 구체예에서, 니코틴은 약 21 mg에서 존재하고 레보도파는 약 150 mg에서 존재한다 . 일부 구체예에서, 니코틴은 약 21 mg에서 존재하고 레보도파는 약 500 mg에서 존재한다. 일부 구체예에서, 레보도파는 레보도파가 단독 투여되는 경우 유효량 100%～약 75%인 양으로 존재한다.
또다른 예시적 구체예에서, 본 발명의 조성물은 니코틴, 레보도파 및 카르비도파를 포함한다. 일부 구체예에서, 니코틴은 약 0.5 mg에서 존재하고, 레보도파는 약 25 mg에서 존재하고, 카르비도파는 약 100 mg에서 존재한다. 일부 구체예에서, 니코틴은 약 0.5 mg에서 존재하고, 레보도파는 약 25 mg에서 존재하고, 카르비도파는 약 250 mg에서 존재한다. 일부 구체예에서, 니코틴은 약 0.5 mg에서 존재하고, 레보도파는 약 12.5 mg에서 존재하고, 카르비도파는 약 50 mg에서 존재한다. 일부 구체예에서, 니코틴은 약 0.5 mg에서 존재하고, 레보도파는 약 6.5 mg에서 존재하고, 카르비도파는 약 25 mg에서 존재한다. 일부 구체예에서, 니코틴은 약 0.5 mg에서 존재하고, 레보도파는 약 12.5 mg에서 존재하고, 카르비도파는 약 125 mg에서 존재한다. 일부 구체예에서, 니코틴은 약 0.5 mg에서 존재하고, 레보도파는 약 6.25 mg에서 존재하고, 카르비도파는 약 62.5 mg에서 존재한다. 일부 구체예에서, 니코틴은 약 0.5 mg에서 존재하고, 레보도파는 약 12.5 mg에서 존재하고, 카르비도파는 약 125 mg에서 존재한다. 일부 구체예에서, 니코틴은 약 0.5 mg에서 존재하고, 레보도파는 약 100 mg에서 존재하고, 카르비도파는 약 10 mg에서 존재한다. 일부 구체예에서, 니코틴은 약 0.5 mg에서 존재하고, 레보도파는 약 100 mg에서 존재하고, 카르비도파는 약 25 mg에서 존재한다. 일부 구체예에서, 니코틴은 약 0.5 mg에서 존재하고, 레보도파는 약 250 mg에서 존재하고, 카르비도파는 약 25 mg에서 존재한다. 일부 구체예에서, 니코틴은 약 1 mg에서 존재하고, 레보도파는 약 25 mg에서 존재하고, 카르비도파는 약 100 mg에서 존재한다. 일부 구체예에서, 니코틴은 약 1 mg에서 존재하고, 레보도파는 약 25 mg에서 존재하고, 카르비도파는 약 250 mg에서 존재한다. 일부 구체예에서, 니코틴은 약 1 mg에서 존재하고, 레보도파는 약 12.5 mg에서 존재하고, 카르비도파는 약 50 mg에서 존재한다. 일부 구체예에서, 니코틴은 약 1 mg에서 존재하고, 레보도파는 약 6.5 mg에서 존재하고, 카르비도파는 약 25 mg에서 존재한다. 일부 구체예에서, 니코틴은 약 1 mg에서 존재하고, 레보도파는 약 12.5 mg에서 존재하고, 카르비도파는 약 125 mg에서 존재한다. 일부 구체예에서, 니코틴은 약 1 mg에서 존재하고, 레보도파는 약 6.25 mg에서 존재하고, 카르비도파는 약 62.5 mg에서 존재한다. 일부 구체예에서, 니코틴은 약 1 mg에서 존재하고, 레보도파는 약 100 mg에서 존재하고, 카르비도파는 약 10 mg에서 존재한다. 일부 구체예에서, 니코틴은 약 1 mg에서 존재하고, 레보도파는 약 100 mg에서 존재하고, 카르비도파는 약 25 mg에서 존재한다. 일부 구체예에서, 니코틴은 약 1 mg에서 존재하고, 레보도파는 약 250 mg에서 존재하고, 카르비도파는 약 25 mg에서 존재한다. 일부 구체예에서, 니코틴은 약 4 mg에서 존재하고, 레보도파는 약 25 mg에서 존재하고, 카르비도파는 약 100 mg에서 존재한다. 일부 구체예에서, 니코틴은 약 7 mg에서 존재하고, 레보도파는 약 25 mg에서 존재하고, 카르비도파는 약 250 mg에서 존재한다. 일부 구체예에서, 니코틴은 약 7 mg에서 존재하고, 레보도파는 약 12.5 mg에서 존재하고, 카르비도파는 약 50 mg에서 존재한다. 일부 구체예에서, 니코틴은 약 7 mg에서 존재하고, 레보도파는 약 6.5 mg에서 존재하고, 카르비도파는 약 25 mg에서 존재한다. 일부 구체예에서, 니코틴은 약 7 mg에서 존재하고, 레보도파는 약 12.5 mg에서 존재하고, 카르비도파는 약 125 mg에서 존재한다. 일부 구체예에서, 니코틴은 약 7 mg에서 존재하고, 레보도파는 약 6.25 mg에서 존재하고, 카르비도파는 약 62.5 mg에서 존재한다. 일부 구체예에서, 니코틴은 약 7 mg에서 존재하고, 레보도파는 약 100 mg에서 존재하고, 카르비도파는 약 10 mg에서 존재한다. 일부 구체예에서, 니코틴은 약 7 mg에서 존재하고, 레보도파는 약 100 mg에서 존재하고, 카르비도파는 약 25 mg에서 존재한다. 일부 구체예에서, 니코틴은 약 7 mg에서 존재하고, 레보도파는 약 250 mg에서 존재하고, 카르비도파는 약 25 mg에서 존재한다.
액체 조제물에서, 레보도파는 약 1～1000 mg/㎖, 또는 1～500 mg/㎖, 또는 1～200 mg/㎖, 또는 약 1, 5, 10, 20, 50, 50 또는 100 mg/㎖, 약 0.001～1000 mg/㎖, 또는 약 0.010～1000 mg/㎖, 또는 약 0.050～1000 mg/㎖, 또는 약 0.1～1000 mg/㎖, 또는 약 0.1～500 mg/㎖, 또는 약 0.05～500 mg/㎖, 또는 약 0.010～500 mg/㎖, 또는 약 0.001～500 mg/㎖, 또는 약 1～1000 mg/㎖, 또는 약 1～500 mg/㎖, 또는 약 1～200 mg/㎖, 또는 약 0.001 mg/㎖, 또는 약 0.025 mg/㎖, 또는 약 0.050 mg/㎖, 또는 약 0.1 mg/㎖, 또는 약 0.2 mg/㎖, 또는 약 0.25 mg/㎖, 또는 약 0.3 mg/㎖, 또는 약 0.4 mg/㎖, 또는 약 0.5 mg/㎖, 또는 약 0.6mg/㎖, 또는 약 0.7 mg/㎖, 또는 약 0.8 mg/㎖, 또는 약 0.9 mg/㎖, 또는 약 1 mg/㎖에서 존재할 수 있다. 더 높은 농도의 니코틴에서, 용해도는 희석제 유형을 조절함으로써 향상시킬 수 있다. 일부 구체예에서, 레보도파는 레보도파 단독 투여되는 경우 유효량 100%～약 75%인 양으로 존재한다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 도파민성 제제 대 니코틴계 수용체 조절인자, 예컨대 니코틴과 같은 작용제의 몰비는 0.0001:1～1:1일 수 있다. 본 발명의 범위를 한정하고자 하는 것은 아니지만, 하나 이상의 도파민성 제제 대 니코틴계 수용체 조절인자, 예컨대 니코틴과 같은 작용제는 약 0.0001:1～약 10:1, 또는 약 0.001:1～약 5:1, 또는 약 0.01:1～약 5: 1, 또는 약 0.1:1～약 2:1, 또는 약 0.2:1～약 2:1, 또는 약 0.5:1～약 2:1, 또는 약 0.1:1～약 1:1일 수 있다. 일부 구체예에서, 레보도파는 레보도파 단독 투여되는 경우 유효량 100%～약 75%인 양으로 존재한다.
본 발명의 범위를 한정하고자 하는 것은 아니지만, 하나 이상의 도파민성 제제 대 니코틴계 수용체 작용제의 몰비는 용량 당 약 0.03x10～5:1, 0.1x10～5:1, 0.04x10～3:1, 0.03x10～5:1, 0.02x10～5:1, 0.01x10～3:1, 0.1x10～3:1, 0.15x10～3:1, 0.2x10～3:1, 0.3x10～3:1, 0.4x10～3:1, 0.5x10～3:1, 0.15x10～2:1, 0.1x10～2:1, 0.2x10～2:1, 0.3x10～2:1, 0.4x10～2:1, 0.5x10～2:1, 0.6x10～2:1, 0.8x10～2:1, 0.01:1, 0.1:1; 또는 0.2:1일 수 있다. 일 구체예에서, 도파민성 제제는 레보도파이다. 일 구체예에서, 니코틴계 수용체 작용제는 니코틴이다.
본 발명의 범위를 한정하고자 하는 것은 아니지만, 하나 이상의 도파민성 제제 대 니코틴계 수용체 조절인자, 예컨대 니코틴과 같은 작용제의 몰비는 용량 당 약 0.001:1, 0.002:1, 0.003:1, 0.004:1, 0.005:1, 0.006:1, 0.007:1, 0.008:1, 0.009:1, 0.01:1, 0.02:1, 0.03:1, 0.04:1, 0.05:1, 0.06:1, 0.07:1, 0.08:1, 0.09:1, 0.1:1, 0.2:1, 0.3:1, 0.4:1, 0.5:1, 0.6:1, 0.7:1, 0.8:1, 0.9:1, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 또는 5:1일 수 있다. 일 구체예에서, 도파민성 제제는 레보도파이다. 일 구체예에서, 니코틴계 수용체 작용제는 니코틴이다.
A. 약학 조성물
본 발명의 니코틴계 수용체 조절인자는 통상 약학 조성물의 형태로 투여된다. 상기 기술된 약물은 또한 약학 조성물의 형태로 투여된다. 니코틴계 수용체 조절인자 및 약물이 함께 사용되는 경우, 양 성분들은 조제물로 혼합되 수 있거나 양 성분들은 별도로 또는 동시에 함께 이들을 사용하여 별개의 조제물로 제형될 수 있다.
따라서, 본 발명은 활성 성분으로서 니코틴계 수용체 조절인자 또는 약학적으로 허용되는 염 및/또는 이의 배위 복합체, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제, 불활성 고형 희석제 및 충전제를 포함하는 담체, 멸균 수용액 및 각종 유기 용매를 포함하는 희석제, 투과 강화제, 가용화제 및 보조제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 활성 성분으로서 니코틴계 수용체 조절인자 또는 약학적으로 허용되는 염 및/또는 이의 배위 복합체, 도파민성 제제 또는 약학적으로 허용되는 염 및/또는 이의 배위 복합체, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제, 불활성 고형 희석제 및 충전제를 포함하는 담체, 멸균 수용액 및 각종 유기 용매를 포함하는 희석제, 투과 강화제, 가용화제 및 보조제를 포함하는 약학 조성물을 추가로 제공한다.
도파민성 제제 및/또는 니코틴계 수용체 조절인자는 본원(예, 조성물 부분 참조)에 기술된 투여량에서 약학 조성물로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 약학 분야에서 잘 공지된 방법으로 조제된다.
경구 투여용 약학 조성물. 일부 구체예에서, 본 발명은 도파민성 제제의 부작용을 감소시키거나 제거하는 니코틴계 수용체 조절인자, 및 경구 투여용 약학 부형제를 포함하는 경구 투여용 약학 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 도파민성 제제 및 도파민성 제제의 부작용을 감소시키거나 제거하는 니코틴계 수용체 조절인자, 및 경구 투여에 적당한 약학 부형제의 조합물을 포함하는 경구 투여용 약학 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서, 도파민성 제제의 부작용을 감소시키거나 제거하는 니코틴계 수용체 조절인자는 본원에 기술된 니코틴계 수용체 작용제, 예컨대 니코틴이다. 일부 구체예에서, 니코틴계 수용체 조절인자는 니코틴계 수용체 조절인자의 중독을 막는 양으로 존재한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 (i) 도파민성 제제의 하나 이상의 부작용을 감소시키거나 제거할 수 있는 유효량의 니코틴계 수용체 조절인자; 및 (ii) 경구 투여에 적당한 약학 부형제를 포함하는 경구 투여용 고형 약학 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서, 니코틴계 수용체 조절인자는 니코틴계 수용체 조절인자의 중독을 막는 양으로 존재한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 (i) 유효량의 도파민성 제제; (ii) 도파민성 제제의 하나 이상의 부작용을 감소시키거나 제거할 수 있는 유효량의 니코틴계 수용체 조절인자; 및 (iii) 경구 투여에 적당한 약학 부형제를 포함하는 경구 투여용 고형 약학 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서, 니코틴계 수용체 조절인자는 니코틴계 수용체 조절인자의 중독을 막는 양으로 존재한다.
일부 구체예에서, 조성물은 (iv) 유효량의 제2 도파민성 제제를 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 (iv) 혈액에서 레보도파를 도파민으로 전환시키는 것을 차단하는 유효량의 카르비도파와 같은 제제를 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 (iv) 유효량의 COMT 억제제, 예컨대 엔타카폰을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 (iv) 유효량의 모노아민 산화효소 B형(MAO-B) 억제제, 예컨대 셀레길린을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 (iv) 유효량의 아만타딘을 추가로 포함한다.
일부 구체예에서, 약학 조성물은 경구 소비에 적당한 액체 약학 조성물일 수 있다.
일부 구체예에서, 도파민성 제제는 레보도파이다. 일부 구체예에서, 도파민성 제제는 도파민 작용제이다. 일부 구체예에서, 도파민성 제제의 하나 이상의 부작용을 감소시키거나 제거할 수 있는 니코틴계 수용체 조절인자는 니코틴계 수용체 작용제, 예컨대 니코틴이다.
일부 구체예에서, 본 발명은 (i) 니코틴인 유효량의 니코틴계 수용체 작용제; 및 (ii) 경구 투여에 적당한 약학 부형제를 포함하는 경구 투여용 고형 약학 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서, 니코틴계 수용체 조절인자는 니코틴계 수용체 조절인자의 중독을 막거나 감소시키는 양으로 존재한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 (i) 레보도파 또는 도파민 작용제인 유효량의 도파민성 제제; (ii) 니코틴인 유효량의 니코틴계 수용체 작용제; 및 (iii) 경구 투여에 적당한 약학 부형제를 포함하는 경구 투여용 고형 약학 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서, 니코틴계 수용체 조절인자는 니코틴계 수용체 조절인자의 중독을 막거나 감소시키는 양으로 존재한다.
일부 구체예에서, 조성물은 (iv) 유효량의 제2 도파민성 제제를 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 (iv) 혈액에서 레보도파를 도파민으로 전환시키는 것을 차단하는 카르비도파와 같은 유효량의 제제를 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 (iv) 유효량의 COMT 억제제, 예컨대 엔타카폰을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 (iv) 유효량의 모노아민 산화효소 B형(MAO-B) 억제제, 예컨대 셀레길린을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 (iv) 유효량의 아만타딘을 추가로 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 유효량의 레보도파, 레보도파의 부작용을 감소시키거나 제거하는데 효과적인 양의 니코틴, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 경구 투여용 고형 약학 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 유효량의 레보도파, 레보도파의 부작용을 감소시키거나 제거하는데 효과적인 양의 니코틴, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 경구 투여용 액체 약학 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서, 니코틴은 니코틴의 중독을 막거나 감소시키는 양으로 존재한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 레보도파 약 40～800 mg, 니코틴 약 0.01～200 mg 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 경구 투여용 고형 약학 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 레보도파 약 40～800 mg, 니코틴 약 0.1～10 mg 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 경구 투여용 고형 약학 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 레보도파 약 0.1～800 mg/㎖, 니코틴 약 0.005～100 mg/㎖ 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 경구 투여용 액체 약학 조성물을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 유효량의 레보도파, 유효량의 니코틴, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 경구 투여용 고형 약학 조성물을 제공하고, 여기서 상기 약학 조성물로부터 니코틴을 방출하는 것은 레보도파의 부작용을 감소시키거나 제거한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 유효량의 레보도파, 유효량의 니코틴, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 경구 투여용 액체 약학 조성물을 제공하고, 상기 약학 조성물로부터 니코틴을 방출하는 것은 레보도파의 부작용을 감소시키거나 제거한다.
경구 투여에 적당한 본 발명의 약학 조성물은 캡슐, 샤세이제, 또는 정제, 또는 액체 또는 에어로졸 스프레이와 같은 개별 제형으로 존재할 수 있고, 각각 분말로서 또는 과립, 용액, 또는 수성 또는 비수성 액체 중 현탁액, 수중유 유화액, 또는 유중수 액체 유화액에서 소정량의 활성 성분을 포함한다. 각 제형은 임의의 약학 방법으로 조제할 수 있으나, 모든 방법들은 하나 이상의 필수 성분으로 구성된 담체를 활성 성분과 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 조성물은 액체 담체 또는 미분된 고형 담체 또는 둘다와 활성 성분을 균일하게 그리고 세세하게 혼합시킴으로써 조제된 후, 필요한 경우, 목적하는 외양으로 생성물을 성형한다. 예를 들어, 정제는 경우에 따라 하나 이상의 부속 성분을 이용하여 압착 또는 성형에 의해 조제될 수 있다. 압착된 정제는 적당한 기계에서 경우에 따라 부형제, 비제한적 예로서 바인더, 윤활제, 불활성 희석제, 및/또는 표면활성제 또는 분산제와 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태에서 활성 성분을 압착시킴으로써 제조할 수 있다. 성형된 정제는 적당한 기계에서 불활성 액체 희석제로 적신 분말 화합물의 혼합물을 성형함으로써 조제할 수 있다.
본 발명은 물이 일부 화합물의 분해를 조장할 수 있기 때문에 무수 약학 조성물 및 활성 성분을 포함하는 제형을 추가로 포함한다. 예를 들어, 경시적으로 조제물의 수명 또는 안정성과 같은 특징들을 측정하기 위해 장기간 보관을 자극하는 수단으로 약학 분야에서 물을 첨가(예, 5%)할 수 있다. 본 발명의 무수 약학 조성물 및 제형은 무수 또는 낮은 수분 함유 성분 및 낮은 수분 또는 낮은 습도 상태를 이용하여 제조할 수 있다. 유당을 포함하는 본 발명의 약학 조성물 및 제형은 제조, 포장, 및/또는 보관 동안 수분 및/또는 습도와 실질적인 접촉이 예상되는 경우 무수물을 제조할 수 있다. 무수 약학 조성물을 제조하고 이의 무수 성질을 유지하도록 보관할 수 있다. 따라서, 무수 조성물은 적당한 규정 키트에 포함될 수 있도록 물에 노출되는 것을 막는 것으로 공지된 재료를 이용하여 포장할 수 있다. 적당한 포장의 예는, 비제한적인 예로서, 밀폐 밀봉된 호일, 플라스틱 등, 단위 용량 용기, 발포제 팩, 및 스트립 팩을 포함한다.
활성 성분은 통상적인 약학적 화합 기법에 따라 약학 담체와 결합 혼합물에 배합될 수 있다. 담체는 투여에 적당한 조제 형태에 따라 각종 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 제형을 위한 조성물을 조제하는 것에 있어, 임의의 통상적인 약학 매질은 경구 액체 조제물(예, 현탁액, 용액, 및 엘릭시르) 또는 에어로졸의 경우, 예를 들어 물, 글리콜, 오일, 알콜, 풍미제, 보존제, 착색제 등과 같은 담체를 사용할 수 있거나; 또는 예컨대 전분, 당류, 미정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 바인더, 및 붕해제와 같은 담체는 유당 사용을 이용하지 않는 일부 구체예에서 경구 고형 조제물의 경우에 사용할 수 있다. 예를 들어, 적당한 담체는 고형 경구 조제물을 갖는 분말, 캡슐, 및 정제를 포함한다. 필요하다면, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기법에 의해 코팅할 수 있다.
약학 조성물 및 제형에 사용하기에 적당한 바인더는, 비제한적인 예로서, 옥수수 전분, 감자 전분, 또는 기타 전분, 젤라틴, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 알긴산나트륨, 알긴산, 기타 알긴산염, 분말화 트래거캔스, 구아검, 셀룰로스 및 이의 유도체(예, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세트산염, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 호화 전분, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 및 이의 혼합물을 포함한다.
본원에 개시된 약학 조성물 및 제형에 사용하기에 적당한 충전제의 예는, 비제한적인 예로서, 활석, 탄산칼슘(예, 과립 또는 분말), 미정질 셀룰로스, 분말화 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 실릭산, 소르비톨, 전분, 호화 전분, 및 이의 혼합물을 포함한다.
붕해제는 수성 환경에 노출되는 경우 붕해되는 정제를 제공하기 위해 본 발명의 조성물에 사용할 수 있다. 너무 많은 붕해제는 병에서 붕해될 수 있는 정제를 생산할 수 있다. 너무 적으면 붕해가 일어나기에 불충분하여 제형으로부터 활성 성분(들)의 방출 속도 및 정도가 변경될 수 있다. 따라서, 활성 성분(들)의 방출이 불리하게 변경되도록 너무 적지도 너무 많지도 않은 충분한 양의 붕해제를 사용하여 본원에 개시된 화합물의 제형을 형성할 수 있다. 사용된 붕해제 양은 조제물 유형 및 투여 방식에 따라 달라질 수 있고, 당업자에게 쉽게 식별될 수 있다. 약 0.5～약 15 중량%의 붕해제, 또는 약 1～약 5 중량%의 붕해제를 약학 조성물에 사용할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물 및 제형을 형성하는데 사용할 수 있는 붕해제는, 비제한적인 예로서, 한천-한천, 알긴산, 탄산칼슘, 미정질 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 기타 전분, 호화 전분, 기타 전분, 점토, 기타 알긴, 기타 셀룰로스, 검 또는 이의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 약학 조성물 및 제형을 형성하는데 사용할 수 있는 윤활제는, 비제한적인 예로서, 스테아린산칼슘, 스테아린산마그네슘, 광유, 백색 광유, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 기타 글리콜, 스테아르산, 나트륨 라우릴 황산염, 활석, 경화 식물유(예, 땅콩유, 면실유, 해바라기씨유, 참기름, 올리브유, 옥수수유, 및 콩기름), 스테아린산아연, 에틸 올레에이트, 에틸 라우레에이트, 한천, 또는 이의 혼합물을 포함한다. 추가의 윤활제는, 예를 들어, 사이로이드 실리카겔, 합성 실리카의 응고된 에어로졸, 또는 이의 혼합물을 포함한다. 윤활제는 경우에 따라 약 1 중량% 미만의 약학 조성물의 양으로 첨가될 수 있다.
수성 현탁액 및/또는 엘릭시르가 경구 투여에 적당한 경우, 이의 필수 활성 성분은 각종 감미료 또는 풍미제, 착색 물질 또는 염료 및, 바람직한 경우, 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이의 각종 조합물과 같은 희석제와 함께 유화제 및/또는 현탁제와 배합될 수 있다.
정제는 위장관에서 분해 및 흡수를 지연시키기 위해 공지된 기법에 의해 비코팅 또는 코팅될 수 있어서 장기간에 걸친 지속된 작용을 제공한다. 예를 들어, 시간 지연 재료, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 사용할 수 있다. 경구 사용을 위한 제형은 또한 경질 젤라틴 캡슐로 존재할 수도 있고, 여기서 활성 성분은 불활성 고형 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 칼슘 인산염 또는 카올린과 혼합되고, 또는 연질 젤라틴 캡슐로서, 활성 성분은 물 또는 오일 매질, 예를 들어, 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합된다. 정제는 치료제의 신속한 방출을 위해 정제를 붕해시킬 수 있다.
본 발명의 약학 조성물 및 제형을 형성하는데 사용할 수 있는 계면활성제는, 비제한적인 예로서, 친수성 계면활성제, 친유성 계면활성제, 및 이의 혼합물을 포함한다. 즉, 친수성 계면활성제의 혼합물을 사용할 수 있고, 친유성 계면활성제의 혼합물을 사용할 수 있거나, 또는 하나 이상의 친수성 계면활성제 및 하나 이상의 친유성 계면활성제의 혼합물을 사용할 수 있다.
적당한 친수성 계면활성제는 통상 10 이상의 HLB 값을 가질 수 있지만, 적당한 친유성 계면활성제는 통상 약 10 이하의 HLB 값을 가질 수 있다. 비이온성 양친매성 화합물의 상대적 친수성 및 소수성을 특성화시키는데 사용하는 실증적 변수는 친수성-친유성의 균형("HLB" 값)이다. HLB 값이 더 낮은 계면활성제는 더 친유성이거나 소수성이고, 오일부터 더 높은 용해도를 가지는 반면, HLB 값이 더 높은 계면활성제는 더 친수성이고, 수용액에서 더 높은 용해도를 갖는다. 친수성 계면활성제는 통상 HLB 값이 약 10보다 큰 화합물과, 일반적으로 HLB 규모가 적용가능하지 않은 음이온성, 양이온성, 또는 쯔비터 이온성 화합물이 고려된다. 유사하게, 친유성(즉, 소수성) 계면활성제는 약 10 이하의 HLB 값을 갖는 화합물이다.
하지만, 계면활성제의 HLB 값은 단지 공업, 약학 및 미용 유화액을 조제하는데 일반적으로 사용되는 대략적인 지침이다.
친수성 계면활성제는 이온성 또는 비이온성일 수 있다. 적당한 이온성 계면활성제는, 비제한적인 예로서, 알킬암모늄 염; 푸시드산 염; 아미노산의 지방산 유도체, 올리고펩티드, 및 폴리펩티드; 아미노산의 글리세리드 유도체, 올리고펩티드, 및 폴리펩티드; 레시틴 및 경화 레시틴; 리소레시틴 및 경화 리소레시틴; 인지질 및 이의 유도체; 리소인지질 및 이의 유도체; 카르니틴 지방산 에스테르 염; 알킬황산염; 지방산 염; 나트륨 도쿠세이트; 아실 락틸레이트; 모노글리세리드 및 디글리세리드의 모노아세틸화 및 디아세틸화 타르타르산 에스테르; 숙시닐화 모노글리세리드 및 디글리세리드; 모노글리세리드 및 디글리세리드의 구연산 에스테르; 및 이의 혼합물을 포함한다.
전술된 군 내에서, 바람직한 이온성 계면활성제의 예는 레시틴, 리솔레시틴, 인지질, 리소인지질 및 이의 유도체; 카르니틴 지방산 에스테르 염; 알킬황산염; 지방산 염; 나트륨 도쿠세이트; 아실 락틸레이트; 모노글리세리드 및 디글리세리드의 모노아세틸화 및 디아세틸화 타르타르산 에스테르; 숙시닐화 모노글리세리드 및 디글리세리드; 모노글리세리드 및 디글리세리드의 구연산 에스테르; 및 이의 혼합물을 포함한다.
이온성 계면활성제는 레시틴, 리솔레시틴, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜글리세롤, 포스파티드산, 포스파티딜세린, 리소포스파티딜콜린, 리소포스파티딜에탄올아민, 리소포스파티딜글리세롤, 리소포스파티드산, 리소포스파티딜세린, PEG-포스파티딜에탄올아민, PVP-포스파티딜에탄올아민, 지방산의 락틸계 에스테르, 스테아로일-2-락틸레이트, 스테아로일 락틸레이트, 숙시닐화 모노글리세리드, 모노/디글리세리드의 모노/디아세틸화 타르타르산 에스테르, 모노/디글리세리드의 구연산 에스테르, 콜릴사르코신, 카프로에이트, 카프릴레이트, 카프레이트, 라우레이트, 미리스타트, 팔미테이트, 올레에이트, 리신올레에이트, 리놀레에이트, 리놀레네이트, 스테아레이트, 라우릴 황산염, 테라세실 황산염, 도쿠세이트, 라우로일 카르니틴, 팔미토일 카르니틴, 미리스토일 카르니틴, 및 이의 염 및 혼합물의 이온화된 형태일 수 있다.
친수성 비이온성 계면활성제는, 비제한적인 예로서, 알킬글루코시드; 알킬말토시드; 알킬티오글루코시드; 라우릴 마크로골글리세리드; 폴리옥시알킬렌 알킬 에테르, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르; 폴리옥시알킬렌 알킬페놀, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 알킬 페놀; 폴리옥시알킬렌 알킬 페놀 지방산 에스테르, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 지방산 모노에스테르 및 폴리에틸렌 글리콜 지방산 디에스테르; 폴리에틸렌 글리콜 글리세롤 지방산 에스테르; 폴리글리세롤 지방산 에스테르; 폴리옥시알킬렌 소르비탄 지방산 에스테르, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르; 폴리올과 글리세리드, 식물유, 경화 식물유, 지방산, 및 스테롤로 이루어진 군의 하나 이상의 구성원의 친수성 에스테르 교환 생성물; 폴리옥시에틸렌 스테롤, 유도체, 및 이의 유사체; 폴리옥시에틸화된 비타민 및 이의 유도체; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체; 및 이의 혼합물; 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르 및 폴리올과 트리글리세리드, 식물유, 및 경화 식물유로 이루어진 군의 하나 이상의 구성원의 친수성 에스테르 교환 생성물을 포함할 수 있다. 폴리올은 글리세롤, 에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비톨, 프로필렌 글리콜, 펜타에리트리톨, 또는 다당류일 수 있다.
기탄 친수성-비이온성 계면활성제는, 비제한적인 예로서, PEG-10 라우레이트, PEG-12 라우레이트, PEG-20 라우레이트, PEG-32 라우레이트, PEG-32 디라우레이트, PEG-12 올레에이트, PEG-15 올레에이트, PEG-20 올레에이트, PEG-20 디올레에이트, PEG-32 올레에이트, PEG-200 올레에이트, PEG-400 올레에이트, PEG-15 스테아레이트, PEG-32 디스테아레이트, PEG-40 스테아레이트, PEG-100 스테아레이트, PEG-20 디라우레이트, PEG-25 글리세릴 트리올레에이트, PEG-32 디올레에이트, PEG-20 글리세릴 라우레이트, PEG-30 글리세릴 라우레이트, PEG-20 글리세릴 스테아레이트, PEG-20 글리세릴 올레에이트, PEG-30 글리세릴 올레에이트, PEG-30 글리세릴 라우레이트, PEG-40 글리세릴 라우레이트, PEG-40 팜커넬유, PEG-50 경화 피마자유, PEG-40 피마자유, PEG-35 피마자유, PEG-60 피마자유, PEG-40 경화 피마자유, PEG-60 경화 피마자유, PEG-60 옥수수유, PEG-6 카프레이트/카프릴레이트 글리세리드, PEG-8 카프레이트/카프릴레이트 글리세리드, 폴리글리세릴-10 라우레이트, PEG-30 콜레스테롤, PEG-25 피토스테롤, PEG-30 소야스테롤, PEG-20 트리올레에이트, PEG-40 소르비탄 올레에이트, PEG-80 소르비탄 라우레이트, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, POE-9 라우릴 에테르, POE-23 라우릴 에테르, POE-10 올레일 에테르, POE-20 올레일 에테르, POE-20 스테아릴 에테르, 토코페릴 PEG-100 숙신산염, PEG-24 콜레스테롤, 폴리글리세릴-lO 올레에이트, Tween 40, Tween 60, 자당 모노스테아레이트, 자당 모노라우레이트, 자당 모노팔미테이트, PEG 10-100 노닐 페놀 시리즈, PEG 15-100 옥틸 페놀 시리즈, 및 폴록사머를 포함한다.
적당한 친유성 계면활성제의 예는 지방산 알콜; 글리세롤 지방산 에스테르; 아세틸화 글리세롤 지방산 에스테르; 저급 알콜 지방산 에스테르; 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르; 소르비탄 지방산 에스테르; 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르; 스테롤 및 스테롤 유도체; 폴리옥시에틸화 스테롤 및 스테롤 유도체; 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르; 당류 에스테르; 당류 에테르; 모노글리세리드 및 디글리세리드의 락트산 유도체; 폴리올과 글리세리드, 식물유, 경화 식물유, 지방산 및 스테롤로 이루어진 군의 하나 이상의 구성원의 소수성 에스테르 교환 생성물; 유용성 비타민/비타민 유도체; 및 이의 혼합물을 포함한다. 상기 군 내에서, 바람직한 친유성 계면활성제는 글리세롤 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 및 이의 혼합물, 또는 폴리올과 식물유, 경화 식물유, 및 트리글리세리드로 이루어진 군의 하나 이상의 구성원의 소수성 에스테르 교환 생성물을 포함한다.
일 구체예에서, 조성물은 도파민성 제제 및/또는 니코틴계 수용체 조절인자의 가용성 및/또는 용해성을 탁월하게 하고 도파민성 제제 및/또는 니코틴계 수용체 조절인자의 침전을 최소화시키는 가용화제를 포함할 수 있다. 이는 비경구 용도를 위한 조성물, 예컨대 주사용 조성물에 특히 중요할 수 있다. 가용화제를 또한 첨가하여 친수성 약물 및/또는 기타 성분, 예컨대 계면활성제의 용해도를 증가시키거나, 안정하거나 균질한 용액 또는 분산액으로서의 조성물을 유지할 수 있다.
적당한 가용화제의 예는, 비제한적인 예로서, 알콜 및 폴리올, 예컨대 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 벤질 알콜, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄디올 및 이의 이성질체, 글리세롤, 펜타에리트리톨, 소르비톨, 만니톨, 트랜스쿠톨, 디메틸 이소소르비드, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리비닐알콜, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 기타 셀룰로스 유도체, 시클로덱스트린 및 시클로덱스트린 유도체; 평균 분자량이 약 200～약 6000인 폴리에틸렌 글리콜의 에테르, 예컨대 테트라히드로퍼퍼릴 알콜 PEG 에테르(글리코푸롤) 또는 메톡시 PEG; 아미드 및 기타 질소 함유 화합물, 예컨대 2-피롤리돈, 2-피페리돈, 엡실론-카프로락탐, N-알킬피롤리돈, N-히드록시알킬피롤리돈, N-알킬피페리돈, N-알킬카프로락탐, 디메틸아세트아미드 및 폴리비닐피롤리돈; 에스테르, 예컨대 에틸 프로피오네이트, 트리부틸구연산염, 아세틸 트리에틸구연산염, 아세틸 트리부틸 구연산염, 트리에틸구연산염, 에틸 올레에이트, 에틸 카프릴레이트, 에틸 부티레이트, 트리아세틴, 프로필렌 글리콜 모노아세트산염, 프로필렌 글리콜 디아세트산염, ε-카프로락톤 및 이의 이성질체, δ-발러로락톤 및 이의 이성질체, β-부티로락톤 및 이의 이성질체; 및 당업계에 공지된 기타 가용화제, 예컨대 디메틸 아세트아미드, 디메틸 이소소르비드, N-메틸 피롤리돈, 모노옥타노인, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 및 물을 포함한다.
가용화제의 혼합물을 또한 사용할 수 있다. 비제한적인 예로서, 트리아세틴, 트리에틸구연산염, 에틸 올레에이트, 에틸 카프릴레이트, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, N-히드록시에틸피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 시클로덱스트린, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜 200-100, 글리코푸롤, 트랜스쿠톨, 프로필렌 글리콜, 및 디메틸 이소소르비드를 포함한다. 특히 바람직한 가용화제는 소르비톨, 글리세롤, 트리아세틴, 에틸 알콜, PEG-400, 글리코푸롤 및 프로필렌 글리콜을 포함한다.
포함될 수 있는 가용화제의 양은 특별히 제한하지 않는다. 소정량의 가용화제는 당업자에 의해 쉽게 측정될 수 있는 생물학적으로 허용되는 양으로 한정할 수 있다. 일부 환경에서, 생물학적으로 허용되는 양을 초과하지 않는 가용화제의 양을 포함하는 것, 예를 들어 약물의 농도를 최대화시키는 것이 유리할 수 있으며, 과량의 가용화제는 통상적인 기법, 예컨대 증류 또는 증발을 이용하여 환자에게 조성물을 제공하기 전에 제거한다. 따라서, 존재하는 경우, 가용화제는 약물, 및 기타 부형제를 합한 중량을 기준으로 10 중량%, 25 중량%, 50 중량%, 100 중량%, 또는 최대 약 200 중량%의 중량비일 수 있다. 필요하다면, 극소량의 가용화제, 예컨대 5%, 2%, 1% 이하를 또한 사용할 수도 있다. 통상, 가용화제는 약 1%～약 100%, 더 일반적으로 약 5 중량%～약 25중량%의 양으로 존재할 수 있다.
조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 첨가제 및 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 첨가제 및 부형제는, 비제한적 예로서, 점착감소제, 소포제, 완충제, 중합체, 산화방지제, 보존제, 킬레이트제, 점도조절인자, 긴장제, 풍미제, 착색제, 취기제, 불투명화제, 현탁제, 바인더, 충전제, 가소제, 윤활제, 및 이의 혼합물을 포함한다.
또한, 산 또는 염기는 처리를 용이하게 하기 위해, 안정성을 향상시키기 위해, 또는 기타 이유로 조성물에 도입할 수 있다. 약학적으로 허용되는 염기의 예는 아미노산, 아미노산 에스테르, 수산화암모늄, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화알루미늄, 탄산칼슘, 수산화마그네슘, 규산알루미늄마그네슘, 합성 규산알루미늄, 합성 히드로칼시트, 수산화알루미늄마그네슘, 디소프로필에틸아민, 에탄올아민, 에틸렌디아민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리소프로판올아민, 트리메틸아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄(TRIS) 등을 포함한다. 또한 적당한 것은 약학적으로 허용되는 산, 예컨대 아세트산, 아크릴산, 아디프산, 알긴산, 알칸설폰산, 아미노산, 아스코르브산, 벤조산, 붕산, 부티르산, 카르본산, 구연산, 지방산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 히드로퀴노설폰산, 이소아스코르브산, 락트산, 말레산, 옥살산, 파라-브로모페닐설폰산, 프로피온산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 타닌산, 타르타르산, 티오글리콜산, 톨루엔설폰산, 요산 등의 염인 염기를 포함한다. 폴리프로트산의 염, 예컨대 나트륨 인산염, 인산수소2나트륨, 및 인산2수소나트륨을 또한 사용할 수 있다. 염기가 염인 경우, 양이온은 임의의 통상적이고 약학적으로 허용되는 양이온, 예컨대 암모늄, 알칼리 금속, 알칼리 토금속 등일 수 있다. 비제한적 예로서, 나트륨, 칼륨, 리튬, 마그네슘, 칼슘 및 암모늄을 포함할 수 있다.
적당한 산은 약학적으로 허용되는 유기산 또는 무기산이다. 적당한 무기산의 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 붕산, 인산 등을 포함한다. 적당한 유기산의 예는 아세트산, 아크릴산, 아디프산, 알긴산, 알칸설폰산, 아미노산, 아스코르브산, 벤조산, 붕산, 부티르산, 카르본산, 구연산, 지방산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 히드로퀴노설폰산, 이소아스코르브산, 락트산, 말레산, 메탄설폰산, 옥살산, 파라-브로모페닐설폰산, 프로피온산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 타닌산, 타르타르산, 티오글리콜산, 톨루엔설폰산, 요산 등을 포함한다.
주사용 약학 조성물 일부 구체예에서, 본 발명은 도파민성 제제의 부작용을 감소시키거나 제거하는 제제를 포함하는 주사용 약학 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 도파민성 제제 및 도파민성 제제의 부작용을 감소시키거나 제거하는 제제, 및 주사에 적당한 약학 부형제의 조합물을 포함하는 주사용 약학 조성물을 제공한다. 조성물 내 제제의 성분 및 양은 본원에 기술된 바와 같다.
본 발명의 신규 조성물을 주사로 투여하기 위해 도입할 수 있는 형태는 수성 또는 유성 현탁액, 또는 유화액, 참기름, 옥수수유, 면실유, 또는 땅콩유, 및 엘릭시르, 만니톨, 덱스트로스, 또는 멸균 수용액, 및 유사 약학 매개체를 포함한다.
식염수 중 수용액은 또한 주사를 위해 통상적으로 사용된다. 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등(및 이의 적당한 혼합물), 시클로덱스트린 유도체, 및 식물유를 또한 사용할 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 코팅, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우 요구된 입도의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 작용의 방지는 각종 항균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 막을 수 있다.
멸균 주사가능액을 요구한 바대로 상기 열거된 바와 같이 각종 기타 성분을 갖는 적당한 용매 중에 요구량으로 니코틴계 수용체 조절인자 및/또는 도파민성 제제를 도입시킨 후, 여과된 멸균으로 제조한다. 일반적으로, 분산액은 염기성 분산액 매질 및 상기 열거된 것으로부터의 요구된 기타 성분을 포함하는 멸균 매개체로 각종 멸균된 활성 성분을 도입함으로써 조제된다. 멸균 주사가능액의 조제를 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 조제 방법은 활성 성분의 분말과 이의 미리 멸균 여과된 용액으로부터 임의의 추가 목적하는 성분을 형성하는 진공 건조 및 동결 건조 기법이다.
국부(예, 경피성 ) 전달을 위한 약학 조성물 일부 구체예에서, 본 발명은 도파민성 제제의 부작용을 감소시키거나 제거하는 니코틴계 수용체 조절인자, 및 경피성 전달에 적당한 약학 부형제를 포함하는 경피성 전달을 위한 약학 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 도파민성 제제 및 도파민성 제제의 부작용을 감소시키거나 제거하는 니코틴계 수용체 조절인자, 및 경피성 전달에 적당한 약학 부형제의 조합물을 포함하는 경피성 전달을 위한 약학 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서, 도파민성 제제의 부작용을 감소시키거나 제거하는 니코틴계 수용체 조절인자는 본원에 기술된 니코틴계 수용체 작용제, 예컨대 니코틴이다. 조성물 내 니코틴계 수용체 조절인자의 성분 및 양은 본원에 기술된다.
본 발명의 조성물은 국소 또는 국부 투여에 적당한 고형, 반고형, 또는 액체 형태, 예컨대 겔, 수용성 젤리, 크림, 로션, 현탁액, 발포체, 분말, 슬러리, 연고, 용액, 오일, 페이스트, 좌제, 스프레이, 유화액, 식염수 용액, 디메틸설폭시드(DMSO)계 용액에서 조제물로 제형될 수 있다. 일반적으로, 밀도가 높은 담체는 활성 성분에 장기간 노출된 부분을 제공할 수 있다. 대조적으로, 용액 조제물은 선택된 부분에 활성 성분의 즉각적인 노출을 더 제공할 수 있다.
약학 조성물은 또한 적당한 고형 또는 겔 상 담체 또는 부형제를 포함할 수 있고, 이는 피부의 각질층 투과성 장벽을 가로지르는 치료적 분자의 투과율을 증가시키거나 상기 분자의 전달을 촉진할 수 있는 화합물이다. 국부 제형 분야에서 양성된 것으로 공지된 다수의 투과 향상성 분자가 존재한다. 상기 담체 및 부형제의 비제한적인 예로서, 습윤제(예, 우레아), 글리콜 (예, 프로필렌 글리콜), 알콜 (예, 에탄올), 지방산 (예, 올레산), 계면활성제 (예, 이소프로필 미리스타트 및 나트륨 라우릴 황산염), 피롤리돈, 글리세롤 모노라우레이트, 설폭시드, 테르펜 (예, 멘톨), 아민, 아미드, 알칸, 알칸올, 물, 탄산칼슘, 칼슘 인산염, 각종 당류, 전분, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 및 중합체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 방법에서 사용하는 또다른 제형은 경피성 전달 수단(예, 팻치 또는 미니펌프)을 사용한다. 상기 경피성 수단은 도파민성 제제를 포함하거나 포함하지 않는 제어된 양으로 니코틴계 수용체 조절인자의 연속 또는 불연속 주입을 제공하는데 사용할 수 있다. 따라서, 일부 구체예에서, 본 발명은 니코틴계 수용체 조절인자, 예컨대 니코틴과 같은 작용제를 도입시키는 경피성 수단을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 도파민성 제제, 예컨대 레보도파와 함께 니코틴계 수용체 조절인자, 예컨대 니코틴과 같은 작용제를 도입시키는 경피성 수단을 제공한다.
약학 제제의 전달을 위한 경피성 수단의 작제 및 용도는 당업계에 잘 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 제5,023,252호, 제4,992,445호 및 제5,001,139호 참조. 상기 수단은 약학 제제의 연속적 전달, 박동적 전달, 또는 요구 즉시 전달로 작제될 수 있다.
흡입용 약학 조성물. 흡입 또는 취입을 위한 조성물은 약학적으로 허용되는 수성 또는 유기 용매, 또는 이의 혼합물, 및 약학적으로 허용되는 분말에서 용액 및 현탁액을 포함한다. 액체 또는 고형 조성물은 상기 기술된 적당한 약학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위해 경구 또는 비내 호흡 경로에 의해 투여된다. 바람직하게는 약학적으로 허용되는 용매 중 조성물은 불활성 기체를 사용하여 연무될 수 있다. 연무 용액은 연무 장치로부터 직접 흡입될 수 있거나 또는 연무장치는 페이스 마스크 텐트, 또는 간헐적 양성 압력 호흡기에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액, 또는 분말 조성물은 적당한 수단으로 제형을 전달하는 수단으로부터, 바람직하게는 경구 또는 비내로 투여될 수 있다.
기타 약학 조성물 약학 조성물은 또한 본원에 기술된 조성물 및 설하, 협측, 직장내, 골수내, 안구내, 비내, 경막외, 또는 척수내 투여에 적당한 약학적으로 허용되는 하나 이상의 부형제로부터 제조할 수 있다. 상기 약학 조성물의 제조는 당업계에 잘 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[Anderson, Philip O.; Knoben, James E.; Troutman, William G, eds., Handbook of Clinical Drug Data, Tenth Edition, McGraw-Hill, 2002; Pratt and Taylor, eds., Principles of Drug Action, Third Edition, Churchill Livingston, New York, 1990; Katzung, ed., Basic and Clinical Pharmacology, Ninth Edition, McGraw Hill, 20037ybg; Goodman and Gilman, eds., The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Edition, McGraw Hill, 2001; Remingtons Pharmaceutical Sciences, 20th Ed., Lippincott Williams & Wilkins., 2000; Martindale, The Extra Pharmacopoeia, Thirty-Second Edition (The Pharmaceutical Press, London, 1999)]을 참조하고; 상기 모든 문헌은 그 전문이 본원에 참고인용된다.
B. 키트
본 발명은 또한 키트를 제공한다. 상기 키트는 적당한 포장, 및 임상 연구의 논의, 부작용 열거 등에 사용하기 위한 설명서를 포함하는 기재된 재료에서 도파민성 제제의 부작용을 감소시키거나 제거하는 니코틴계 수용체 조절인자를 포함한다. 키트는 부작용을 갖는 도파민성 제제를 추가로 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 도파민성 제제 및 도파민성 제제의 부작용을 감소시키거나 제거하는 니코틴계 수용체 조절인자는 키트 내에 개별 용기에서 개별 조성물로 제공된다. 일부 구체예에서, 도파민성 제제 및 도파민성 제제의 부작용을 감소시키거나 제거하는 니코틴계 수용체 조절인자는 키트에서 용기 내에 단일 조성물로 제공된다. 사용을 위한 적당한 포장 및 추가의 물품(예, 액체 조제물용 계량컵, 공기 노출을 최소화하기 위한 호일랩 등)은 당업계에 공지되어 있고 키트 내에 포함될 수 있다.
방법
또다른 측면에서, 본 발명은 치료 방법 및 물질의 치료 효과를 향상시키는 방법을 비롯한 방법들을 제공한다.
본원에 사용된 용어 "동물" 또는 "동물 피험체"는 인간 및 다른 포유동물을 포함한다. 상기 방법은 일반적으로 하나 이상의 질병을 치료하기 위해 하나 이상의 약물을 투여하는 것을 수반한다.
제제의 조합을 사용하여 하나의 질병 또는 복합 질병들을 치료하거나 조합물 내 하나 이상의 제제의 부작용을 조절할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료하는" 및 이의 문법적 유사 표현들은 치료적 이득 및/또는 예방적 이득을 실현하는 것을 포함한다. 치료적 이득이란 치료하고자 하는 근원적인 질환의 근절 또는 완화를 위미한다. 또한, 치료적 이득은 환자가 여전히 근원적인 질환을 앓을 수 있음에도 불구하고 환자에서 개선이 관찰됨으로써 근원적인 질환과 관련된 하나 이상의 생리학적 증상의 근절 또는 완화를 실현하는 것이다. 예방적 이득의 경우, 상기 질병을 진단하지 못했음에도 불구하고 특정 질병이 발병할 위험이 있는 환자, 또는 질병의 하나 이상의 생리학적 증상이 보고된 환자에게 조성물을 투여할 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명은 도파민성 제제와 관련된 부작용을 감소시키거나 제거하기에 충분한 유효량의 니코틴계 수용체 조절인자를 병태를 앓고 있는 동물에게 투여함으로써 병태를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 니코틴계 수용체 조절인자는 도파민성 제제와 관련된 복수의 부작용을 감소시키거나 제거한다. 일부 구체예에서, 동물은 포유동물, 예컨대 인간이다.
일부 구체예에서, 본 발명은 유효량의 도파민성 제제 도파민성 제제의 부작용을 감소시키거나 제거하기에 충분한 양의 니코틴계 수용체 조절인자를 병태를 앓고 있는 동물에게 투여함으로써 병태를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 조절인자는 도파민성 제제의 복수의 부작용을 감소시키거나 제거한다. 일부 구체예에서, 동물은 포유동물, 예컨대 인간이다.
도파민성 제제 및 니코틴계 수용체 조절인자는 동시투여된다. 본원에 사용된 "동시 투여" "～와 함께 투여된" 및 이의 문법적 유사 표현들은 제제 및/또는 이의 대사물질이 둘다 동시에 동물에 존재하도록 동물에게 둘 이상의 제제를 투여하는 것을 포함한다. 동시 투여는 별개의 조성물을 동시 투여하는 것, 별개의 조성물을 서로 다른 시간에 투여하는 것, 또는 제제들이 모두 존재하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 따라서, 일부 구체예에서, 니코틴계 수용체 조절인자 및 도파민성 제제는 단일 조성물로 투여된다. 일부 구체예에서, 도파민성 제제 및 니코틴계 수용체 조절인자는 조성물로 혼합된다. 통상, 도파민성 제제는 치료 효과를 생성하는데 충분한 양으로 조성물에 존재하고, 니코틴계 수용체 조절인자는 도파민성 제제의 부작용을 감소시키는데 충분한 양으로 조성물에 존재한다. 일부 구체예에서, 도파민성 제제는 치료 효과를 나타내기에 충분한 양으로 존재하고 니코틴계 수용체 조절인자는 니코틴계 수용체 조절인자를 포함하지 않는 효과와 비교하였을 때 평균 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90% 또는 90% 이상 도파민성 제제의 부작용을 감소시키거나, 또는 실질적으로 부작용을 제거하기에 충분한 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 도파민성 제제 및 니코틴계 수용체 조절인자는 상기 도파민성 제제로부터 개체에게 치료 효과를 필요로 할 때마다 상기 개체에게 동시투여된다. 일부 구체예에서, 동시 투여는 동일한 제형의 상기 도파민성 제제 및 니코틴을 동시 투여하거나 개별 제형으로 동시 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 도파민성 제제는 도파민성 제제를 단독 투여하는 경우 100%～약 75%의 유효량인 양으로 존재한다.
일부 구체예에서, 도파민성 제제는 치료 효과가 나타나기에 충분한 양으로 존재하고 니코틴계 수용체 조절인자는 도파민성 제제의 투여 후 약 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 또는 90분 이상 내에 도파민성 제제의 부작용을 감소시키거나 제거하기에 충분한 양으로 존재한다.
일부 구체예에서, 도파민성 제제 및/또는 니코틴계 수용체 조절인자는 혈액에서 레보도파를 도파민으로 전환시키는 것을 차단하는 카르비도파와 같은 유효량의 제제와 동시 투여된다. 일부 구체예에서, 도파민성 제제 및/또는 니코틴계 수용체 조절인자는 유효량의 COMT 억제제, 예컨대 엔타카폰과 동시 투여된다. 일부 구체예에서, 도파민성 제제 및/또는 니코틴계 수용체 조절인자는 유효량의 모노아민 산화효소 B형(MAO-B) 억제제, 예컨대 셀레길린과 동시 투여된다. 일부 구체예에서, 도파민성 제제 및 니코틴계 수용체 조절인자는 유효량의 아만타딘과 동시 투여된다.
도파민성 제제의 하나 이상의 부작용을 감소시키거나 제거하는 도파민성 제제 및 니코틴계 수용체 조절인자의 투여는 임의의 적당한 수단일 수 있다. 제제가 개별 조성물로 투여되는 경우, 이들은 동일한 경로 또는 상이한 경로로 투여될 수 있다. 제제가 단일 조성물로 투여되는 경우, 이들은 임의의 적당한 경로로 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 제제는 경구 투여로 단일 조성물로서 투여된다. 일부 구체예에서, 제제는 경피성 투여에 의해 단일 조성물로 투여된다. 일부 구체예에서, 제제는 주사에 의해 단일 조성물로 투여된다. 일부 구체예에서, 도파민성 제제 및 니코틴계 수용체 조절인자는 개체 내에서 상기 도파민성 제제로부터의 치료 효과가 필요할 때마다 상기 개체에게 단일 조성물로 투여된다. 일부 구체예에서, 도파민성 제제는 도파민성 제제가 단독 투여되는 경우 유효량의 100%～약 75%인 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 도파민성 제제는 치료 효과가 나타나기에 충분한 양으로 투여되고 니코틴계 수용체 조절인자는 도파민성 제제의 투여 후약 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 또는 90분 이상 내에 도파민성 제제의 부작용을 감소시키거나 제거하기에 충분한 양으로 투여된다.
일부 구체예에서, 도파민성 제제의 부작용을 감소시키거나 제거하는 니코틴계 수용체 조절인자는 니코틴계 수용체 작용제이고, 니코틴계 수용체 작용제는 본원에 기술된다. 일부 구체예에서, 니코틴을 사용한다. 투여량은 조성물에 제공된 바와 같다. 통상, 니코틴계 수용체 조절인자의 1일 투여량은 약 0.05～약 100 mg/kg일 것이다. 일부 구체예에서, 니코틴계 수용체 조절인자의 1일 투여량은 1일 당 93 mg 미만이다.
도파민성 제제는 본원에 기술된 임의의 도파민성 제제일 수 있다. 일부 구체예에서, 도파민성 제제는 본원에 기술된 레보도파 또는 도파민 작용제이다.
본 발명의 방법은 부작용을 갖는 하나 이상의 도파민성 제제를 사용하여 임의의 적당한 병태를 치료하는데 사용할 수 있다. 병태의 예로는, 비제한적인 예로서, 파킨슨병, 알츠하이머병, 도파 반응성 이긴장증, 뇌성마비, 뇌허혈후 수축성 기능장애, 중증 난소 과잉자극 증후군, 소아 운동 장애 및 비핍뇨 신부전을 포함한다.
예를 들어, 일부 구체예에서, 본 발명의 방법은 유효량의 도파민성 제제, 예컨대 레보도파, 및 도파민성 제제에 의해 유도된 이상운동증을 감소시키거나 제거하는 유효량의 제제를 치료가 필요한 동물에게 투여함으로써 이상운동증을 막기 위해 파킨슨병 환자를 치료하는 것을 포함한다.
기타 구체예에서, 본 발명의 방법은 유효량의 도파민성 제제, 예컨대 레보도파, 및 도파민성 제제의 부작용을 감소시키거나 제거하는 유효량의 니코틴계 수용체 조절인자를 치료가 필요한 동물에게 투여함으로써 뇌허혈후 수축성 기능장애를 치료하는 것을 포함한다.
기타 구체예에서, 본 발명의 방법은 유효량의 도파민성 제제, 예컨대 레보도파, 및 도파민성 제제의 부작용을 감소시키거나 제거하는 유효량의 니코틴계 수용체 조절인자를 치료가 필요한 동물에게 투여함으로써 중증 난소 과잉자극 증후군을 치료하는 것을 포함한다.
기타 구체예에서, 본 발명의 방법은 유효량의 도파민성 제제, 예컨대 레보도파, 및 도파민성 제제의 부작용을 감소시키거나 제거하는 유효량의 니코틴계 수용체 조절인자를 치료가 필요한 동물에게 투여함으로써 소아 운동 장애를 치료하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명의 방법은 유효량의 도파민성 제제, 예컨대 레보도파, 및 도파민성 제제의 부작용을 감소시키거나 제거하는 유효량의 니코틴계 수용체 조절인자를 치료가 필요한 동물에게 투여함으로써 비핍뇨 신부전을 치료하는 것을 포함한다.
도파민성 제제 및 도파민성 제제의 부작용을 감소시키거나 제거하는 니코틴계 수용체 조절인자가 함께 사용되는 경우, 본원에 기술된 2개의 제제의 임의의 적당한 비율, 예컨대 몰비, w/w 비, w/v 비, 또는 v/v 비가 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 도파민성 제제는 도파민성 제제를 단독 투여하는 경우 100%～약 75%의 유효량인 양으로 존재한다.
본 발명은 하나 이상의 부작용을 생성하는데 충분한 양의 도파민성 제제를 수득하는 동물에게 니코틴계 수용체 조절인자를 투여함으로써 도파민성 제제의 하나 이상의 부작용을 역행시키는 방법을 추가로 제공한다. 상기 방법은 도파민성 제제의 하나 이상의 부작용을 쉽게 역행하는 것이 필요한 상황에 특히 유용하다. 본원에 기술된 임의의 적당한 니코틴계 수용체 조절인자를 사용할 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명은 도파민성 제제의 부작용을 부분적으로 또는 완전하게 역행시키는데 충분한 양의 니코틴계 수용체 조절인자를 인간에게 투여함으로써 인간에게 도파민성 제제의 부작용을 역행시키는 방법으로서, 여기서 인간은 부작용을 생성하기에 충분한 양의 상기 도파민성 제제를 수득하는 것인 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 인간은 부작용을 생성하는 과량의 도파민성 제제를 수득하였다. 일부 구체예에서, 니코틴계 수용체 조절인자는 작용제, 예컨대 니코틴이다. 통상, 작용제는 도파민성 제제의 부작용을 부분적으로 또는 완전하게 역행시키는데 충분한 투여량으로 경구 투여 또는 경피성 전달에 의해 투여될 것이다. 일부 구체예에서, 작용제는 박동적 전달로 전달될 것이다. 일부 구체예에서, 작용제는 도파민성 제제의 투여 후 약 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 또는 90분 이상 내에 도파민성 제제의 부작용을 감소시키거나 제거하기에 충분한 양으로 투여된다.
또다른 측면에서, 본 발명은 이상운동증을 감소시키는데 충분한 양의 니코틴계 수용체 조절인자를 이상운동증을 앓는 동물에게 투여하는 것을 포함하는 이상운동증을 감소시키는 방법을 포함한다.
일부 구체예에서, 니코틴계 수용체 조절인자는 본원에 기술된 작용제 또는 길항제이다. 일부 구체예에서, 니코틴계 수용체 작용제는 하나 이상의 α 서브유닛을 포함하는 니코틴계 수용체 또는 하나 이상의 α 서브유닛 및 하나 이상의 β 서브유닛을 포함하는 니코틴계 수용체를 조절한다. 일부 구체예에서, α 서브유닛은 α2, α3, α4, α5, α6, α7, α8, α9, 및 α10으로 이루어진 군에서 선택되고 β 서브유닛은 β2, β3 및 β4로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 구체예에서, 니코틴계 수용체 작용제는 α4β2, α6β2, α4α6β2, α4α5β2, α4α6β2β3, α6β2β3 및 α4α2β2로 이루어진 군에서 선택된 서브유닛으로 구성된 니코틴계 수용체를 조절한다. 일부 구체예에서, 니코틴계 수용체 조절인자는 α4, α6, 및 α7로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 α 서브유닛을 포함하는 니코틴계 수용체를 조절한다.
투여
상기 방법은, 예를 들어 도파민성 제제의 부작용을 감소시키거나 제거하는 니코틴계 수용체 조절인자의 투여를 수반한다. 일부 구체예에서, 부작용을 생성하는 도파민성 제제는 도파민성 제제의 부작용의 효과를 감소시키는 니코틴계 수용체 조절인자와 함께 투여된다. 일부 구체예에서, 기타 제제, 예를 들어 다른 도파민성 제제 또는 다른 치료제가 또한 투여된다. 둘 이상의 제제를 동시 투여하는 경우, 이들은 임의의 적당한 방식, 예를 들어 동일한 조성물에서 별개의 조성물로, 동일한 또는 상이한 투여 경로에 의해 동시 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 니코틴 수용체 조절인자 및/또는 도파민성 제제는 피험체의 상부 위장관에 투여된다.
일부 구체예에서, 도파민성 제제의 부작용을 감소시키거나 제거하는 니코틴계 수용체 조절인자는 1회 투여 용량으로 투여된다. 이는 제제가 동물에 도입되어 체내 이미 존재하는 도파민성 제제의 부작용을 빠르게 낮추는 경우일 수 있다. 통상, 그러한 투여는 빠르게 니코틴계 수용체 조절인자를 도입하기 위한 주사, 예컨대 정맥내 주사에 의한 것이다. 하지만, 적당한 다른 경로도 사용될 수 있다. 급성 병태의 치료를 위해 도파민성 제제(예, 부작용을 생성하는 도파민성 제제)를 투여하는 경우 도파민성 제제의 부작용을 감소시키거나 제거하는 제제의 1회 투여 용량을 또한 사용할 수 있다.
일부 구체예에서, 도파민성 제제의 부작용을 감소시키거나 제거하는 니코틴계 수용체 조절인자는 다중 용량으로 투여된다. 용량은 1일 당 대략 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회 또는 6회 이상일 수 있다. 용량은 대략 한달에 1회, 2주에 1회, 일주일에 1회, 또는 2일에 1회일 수 있다. 일 구체예에서, 도파민성 제제는 레보도파이다. 또다른 구체예에서, 도파민성 제제 및 니코틴계 수용체 조절인자는 1일 당 대략 1회 내지 1일 당 대략 6회 함께 투여된다. 일부 구체예에서, 니코틴계 수용체 조절인자 및 도파민성 제제는 개체 내에서 상기 도파민성 제제로부터의 치료 효과가 필요할 때마다 상기 개체에게 투여된다. 또다른 구체예에서, 도파민성 제제 및 니코틴계 수용체 조절인자의 투여는 대략 7일 미만 동안 계속된다. 또다른 구체예에서, 투여는 대략 6, 10, 14, 28일, 2개월, 6개월, 또는 1년 이상 동안 계속된다. 일부 경우에서, 연속 투여를 실현하고 필요로 하는 한 이를 유지한다. 일부 구체예에서, 물질 및/또는 도파민성 제제의 부작용을 감소시키거나 제거하는 니코틴계 수용체 조절인자는, 예를 들어 미니펌프, 팻치 또는 스텐트를 이용하여 연속 방식 또는 박동적 방식으로 투여된다.
본 발명의 니코틴계 수용체 조절인자의 투여는 필요로 하는 한 계속될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 제제는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14, 28일 또는 1년 이상 동안 투여된다. 일부 구체예에서, 본 발명의 제제는 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1일 미만 동안 투여된다. 일부 구체예에서, 본 발명의 제제는, 예를 들어 만성 효과의 치료를 위해 진행성 기초 상에서 만성적으로 투여된다.
일부 구체예에서, 니코틴계 수용체 조절인자를 포함하는 조성물은 상기 개체에서 도파민성 제제의 부작용을 감소시키거나 제거하기 위해 개체에 투여되고, 조성물로부터의 니코틴계 수용체 조절인자의 방출은 도파민성 제제의 부작용을 감소시키거나 제거한다. 일부 구체예에서, 도파민성 제제의 부작용을 제거하거나 감소시키기 위해, 니코틴계 수용체 조절인자의 니코틴계 수용체 조절인자 또는 대사물질은 도파민성 제제 전에 혈류에 존재할 수 있다. 예를 들어, 이것은 도파민성 제제로부터 별도로 니코틴계 수용체 조절인자를 투여하거나 니코틴계 수용체 조절인자가 도파민성 제제 전에 혈류에 도달하도록 조제된 동일한 조성물에 니코틴계 수용체 조절인자 및 도파민성 제제를 투여함으로써 실현될 수 있다. 예를 들어, 필요에 따라, 제형은 하나의 활성제가 속방형이고 다른 제제가 서방형/지방형(예, 두 제제를 포함하는 2층의 정제)인 것을 사용할 수 있다. 시차 방출을 위한 다약물 제형의 예는, 예를 들어 미국 특허 번호 제7,011,849호; 제6,221,394호; 제5,073,380호; 제20070104787호; 제20060204578호; 제20060057202호; 제20050276852호 및 제20050266032호에 개시된 것과 같이 공지되어 있다.
일부 구체예에서, 니코틴계 수용체 조절인자 및/또는 도파민성 제제는 신속하게 용해되는 경구 붕해용 정제로 제형된다. 상기 정제는 물과 함께 또는 물 없이 삼킬 수 있다. 경구 붕해용 정제의 예는, 예를 들어 미국 특허 번호 제7,282,217호; 제7,229,641호; 제6,368,625호; 제6,365,182호; 제6,221,392호; 및 제6,024,981호에 개시된 것과 같이 공지되어 있다.
일부 구체예에서, 니코틴계 수용체 조절인자의 니코틴계 수용체 조절인자 또는 대사물질은 도파민성 제제 전에 혈액 내에 48, 36, 24, 12, 10, 8, 6, 5, 4, 3, 2, 1시간 존재한다. 기타 구체예에서, 니코틴계 수용체 조절인자의 니코틴계 수용체 조절인자 또는 대사물질은 도파민성 제제 전에 혈류 내에 59, 50, 40, 35, 30, 25 20, 10, 5, 4, 3, 2, 1분 존재한다.
본 발명의 또다른 측면에서, 도파민성 제제의 부작용을 제거하거나 감소시키기 위해, 니코틴계 수용체 조절인자의 니코틴계 수용체 조절인자 또는 대사물질은 도파민성 제제 후 혈류 내에 존재할 수 있다. 이것은 도파민성 제제로부터 별개로 니코틴계 수용체 조절인자를 투여하거나 또는 니코틴계 수용체 조절인자가 도파민성 제제 후 혈류에 도달하도록 제형된 동일 조성물에 니코틴계 수용체 조절인자 및 도파민성 제제를 투여함으로써 실현될 수 있다.
일부 구체예에서, 니코틴계 수용체 조절인자의 니코틴계 수용체 조절인자 또는 대사물질은 도파민성 제제 후 혈액 내에 48, 36, 24, 12, 10, 8, 6, 5, 4, 3, 2, 1시간 존재한다. 일부 구체예에서, 니코틴계 수용체 조절인자의 니코틴계 수용체 조절인자 또는 대사물질은 도파민성 제제 후 혈류 내에 59, 50, 40, 35, 30, 25 20, 10, 5, 4, 3, 2, 1분 존재한다.
일 구체예에서, 니코틴계 수용체 조절인자 또는 대사물질은 제1 혈장 반감기와 약 3시간 이상 상이한 제2 혈장 반감기를 가지며, 투여된 제형은 제형이 니코틴계 수용체 조절인자 또는 대사물질의 치료 범위 내에 혈장 농도를 제공하는 기간 동안 약 70% 이상 동일한 시간에 걸치는 기간 동안 치료 범위의 도파민성 제제 내 혈장 농도를 제공한다. 일부 구체예에서, 니코틴계 수용체 조절인자 또는 대사물질 및 도파민성 제제는 유사한 반감기를 갖는다. 일부 구체예에서, 니코틴계 수용체 조절인자의 반감기 또는 니코틴계 수용체 조절인자의 대사물질의 반감기는 48, 36, 24, 12, 10, 8, 6, 5, 4, 3, 2, 1.5, 1시간이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 제형은 다중층 정제를 포함한다. 일 구체예에서, 본 발명의 제형은 제1층 및 제2층을 포함하는 2층 정제를 포함하고, 제1층은 니코틴계 수용체 조절인자 또는 대사물질을 포함하고 제1 혈장 반감기를 가지고, 제2층은 약 3시간 이상 제1 혈장 반감기와 상이한 제2 혈장 반감기를 갖는 도파민성 제제를 포함하며, 2층 정제는 2층 정제가 니코틴계 수용체 조절인자 또는 대사물질의 치료 범위 내에 혈장 농도를 제공하는 기간 동안 약 70% 이상 동일한 시간에 걸치는 기간 동안 치료 범위의 도파민성 제제 내 혈장 농도를 제공한다.
기타 구체예에서, 제2 및 제1 혈장 반감기는 48, 36, 24, 12, 10, 8, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1시간 이상 상이하다. 일부 구체예에서, 제2 및 제1 혈장 반감기는 유사하다.
일부 구체예에서, 본 발명은 속방형 층 및 서방형 층을 포함하는 다층 정제를 포함한다. 일부 구체예에서, 속방형 층은 니코틴계 수용체 조절인자 또는 대사물질을 포함하고 서방형 층은 도파민성 제제를 포함한다. 일부 구체예에서, 속방형 층은 니코틴계 수용체 작용제 및 도파민성 제제로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치료제를 포함하고, 서방형 층은 니코틴계 수용체 작용제 및 도파민성 제제로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치료제를 포함한다. 일부 구체예에서, 속방형 층은 도파민성 제제를 포함하고 서방형 층은 니코틴계 수용체 조절인자 또는 대사물질을 포함한다. 일부 구체예에서, 속방형 층 또는 서방형 층은 본원에 기술된 것과 같은 제3 치료제를 포함한다. 제제의 예는, 비제한적인 예로서 아만타딘, 카르비도파 및 엔타카폰을 포함한다.
유효량의 니코틴계 수용체 조절인자 및/또는 유효량의 도파민성 제제는 직장내, 협측, 비내 및 경피성 경로를 포함한 유사한 유용성을 갖는 제제 투여의 수용 방식 중 하나에 의해, 동맥내 주사, 정맥내 주사, 복강내 주사, 비경구 주사, 근육내 주사, 피하 주사, 경구 주사, 국소 주사에 의해, 흡입으로서, 또는 스텐트와 같은 함침 또는 코팅된 장치를 통해 1회 투여 용량 또는 다회 투여 용량으로 투여할 수 있다.
일부 구체예에서, 유효량의 니코틴계 수용체 조절인자는 니코틴계 수용체 조절인자가 부작용이 제거될 필요가 있는 조직, 혈장, 또는 혈류에서 결정적인 농도에 도달하도록 투여되고, 여기서 결정적인 농도는 도파민성 제제 유도된 부작용을 감소시키거나 제거하는데 필요한 농도이다. 상이한 투여 형태의 예는, 비제한적 예로서, 1회 투여 용량, 다회 투여 용량으로 투여 또는 박동적 투여를 통한 투여를 포함한다. 일부 구체예에서, 니코틴계 수용체 조절인자의 니코틴계 수용체 조절인자 또는 대사물질이 도파민성 제제 유도된 부작용을 감소시키거나 제거한 후, 니코틴 수용체 조절인자 또는 니코틴 수용체 조절인자의 대사물질의 농도는 부작용이 일어나는 위치에서 감소할 수 있다(예, 전신성, 예컨대 혈류 내; 또는 부작용이 일어나는 조직).
일부 구체예에서, 니코틴계 수용체 조절인자는 니코틴계 수용체 조절인자 또는 수용체 조절인자의 대사물질이 부작용이 발생하는 조직 또는 혈류에 도파민성 제제가 도달하기 48, 36, 24, 12, 10, 8, 6, 5, 4, 3, 2, 1시간 전에 부작용이 제거될 필요가 있는 조직, 혈장 또는 혈류에서 결정적인 농도에 도달하도록 투여된다. 일부 구체예에서, 니코틴계 수용체 조절인자는 니코틴계 수용체 조절인자 또는 니코틴계 수용체 조절인자의 대사물질이 도파민성 제제가 부작용이 발생하는 조직 또는 혈류에 도달하기 59, 50, 40, 35, 30, 25 20, 10, 5, 4, 3, 2, 1분 전에 부작용이 제거될 필요가 있는 조직, 혈장 또는 혈류에서 결정적인 농도에 도달하도록 투여된다.
일부 구체예에서, 니코틴계 수용체 조절인자는 니코틴계 수용체 조절인자 또는 수용체 조절인자의 대사물질이 도파민성 제제가 부작용이 발생하는 조직 또는 혈류에 도달한지 48, 36, 24, 12, 10, 8, 6, 5, 4, 3, 2, 1시간 후에 부작용이 제거될 필요가 있는 조직, 혈장 또는 혈류에서 결정적인 농도에 도달하도록 투여된다. 일부 구체예에서, 니코틴계 수용체 조절인자는 니코틴계 수용체 조절인자 또는 니코틴계 수용체 조절인자의 대사물질이 도파민성 제제가 부작용이 발생하는 조직, 혈장 또는 혈류에 도달한지 59, 50, 40, 35, 30, 25 20, 10, 5, 4, 3, 2, 1분 후 부작용이 제거될 필요가 있는 조직, 혈장 또는 혈류에서 결정적인 농도에 도달하도록 투여된다.
일부 구체예에서, 니코틴계 수용체 조절인자는 니코틴계 수용체 조절인자 및/또는 니코틴계 수용체 조절인자의 대사물질의 결정적인 농도가 부작용이 최고점에 도달하는 경우 부작용이 제거될 필요가 있는 조직, 혈장 또는 혈류에 도달하도록 투여된다. 일부 구체예에서는 니코틴계 수용체 조절인자 및/또는 니코틴계 수용체 조절인자의 대사물질의 결정적인 농도가 제거된 부작용이 최고점에 도달하기 48, 36, 24, 12, 10, 8, 6, 5, 4, 3, 2, 1시간 전에 부작용이 제거될 필요가 있는 조직, 혈장 또는 혈류에 도달하도록 투여된다. 일부 구체예에서는 니코틴계 수용체 조절인자 및/또는 니코틴계 수용체 조절인자의 대사물질의 결정적인 농도가 제거된 부작용이 최고점에 도달하기 59, 50, 40, 35, 30, 25 20, 10, 5, 4, 3, 2, 1분 전 부작용이 제거될 필요가 있는 조직, 혈장 또는 혈류에 도달하도록 투여된다.
일부 구체예에서, 니코틴계 수용체 조절인자 또는 니코틴계 수용체 조절인자 대사물질의 결정적인 농도는 약 1 pg/㎖～약 1 mg/㎖이다. 일부 구체예에서, 결정적인 농도 니코틴계 수용체 조절인자 또는 니코틴계 수용체 조절인자 대사물질은 약 1 pg/㎖～약 1 ng/㎖, 또는 약 50 pg/㎖～약 1 ng/㎖, 또는 약 100 pg/㎖～약 1 ng/㎖, 또는 약 500 pg/㎖～약 1 ng/㎖, 또는 약 1 ng/㎖～약 500 ng/㎖, 또는 약 10 ng/㎖～약 500 ng/㎖, 또는 약 100 ng/㎖～약 500 ng/㎖, 또는 약 200 ng/㎖～약 500 ng/㎖, 또는 약 300 ng/㎖～약 500 ng/㎖, 또는 약 400 ng/㎖～약 500 ng/㎖, 또는 약 500 ng/㎖～약 1 ug/㎖, 또는 약 600 ng/㎖～약 1 ug/㎖, 또는 약 700 ng/㎖～약 1 ug/㎖, 또는 약 800 ng/㎖～약 1 ug/㎖, 또는 약 900 ng/㎖～약 1 ug/㎖, 또는 약 1 ug/㎖～약 1 mg/㎖, 또는 약 10 ug/㎖～약 1 mg/㎖, 또는 약 100 ug/㎖～약 1 mg/㎖, 또는 약 500 ug/㎖～약 1 mg/㎖, 또는 약 600 ug/㎖～약 1 mg/㎖, 또는 약 700 ug/㎖～약 1 mg/㎖, 또는 약 800 ug/㎖～약 1 mg/㎖, 또는 약 900 ug/㎖～약 1 mg/㎖이다. 일부 구체예에서, 니코틴계 수용체 조절인자 또는 니코틴계 수용체 조절인자 대사물질의 결정적인 농도는 약 200 ng/㎖～약 420 ng/㎖이다. 일부 구체예에서, 니코틴계 수용체 조절인자 또는 니코틴계 수용체 조절인자 대사물질의 결정적인 농도는 약 1 ng/㎖～약 20 ng/㎖이다. 일부 구체예에서, 니코틴계 수용체 조절인자 또는 니코틴계 수용체 조절인자 대사물질의 결정적인 농도는 약 1 ng/㎖～약 5 ng/㎖이다. 일부 구체예에서, 니코틴계 수용체 조절인자 또는 니코틴계 수용체 조절인자 대사물질의 결정적인 농도는 약 20 ng/㎖～약 100 ng/㎖이다.
일부 구체예에서, 니코틴계 수용체 조절인자는 니코틴계 수용체 조절인자 또는 대사물질이 도파민성 제제를 투여한 후 약 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 또는 90분 이상 내에 도파민성 제제의 부작용을 감소시키거나 제거하도록 투여된다.
니코틴계 수용체 조절인자 및 도파민성 제제는 본원에 기술된 바와 같은 투여량으로 투여할 수 있다(예, 조성물 부분 참조). 도파민성 제제를 위한 투여 범위는 당업계에 공지되어 있다. 또한 도파민성 제제, 예컨대 레보도파 내 상호주관적인 다양성으로 인해, 투여 섭생의 약력학적인 개별화가 최적의 요법에 필요한 것으로 당업계에 공지되어 있다. 니코틴계 수용체 조절인자의 용량은 일상적인 실험에 의해 찾을 수 있다. 니코틴계 수용체 작용제, 예컨대 니코틴의 경우, 통상 1일 용량 범위는, 예를 들어 약 1～5000 mg, 또는 약 1～3000 mg, 또는 약 1～2000 mg, 또는 약 1～1000 mg, 또는 약 1～500 mg, 또는 약 1～100 mg, 또는 약 10～5000 mg, 또는 약 10～3000 mg, 또는 약 10～2000 mg, 또는 약 10～1000 mg, 또는 약 10～500 mg, 또는 약 10～200 mg, 또는 약 10～100 mg, 또는 약 20～2000 mg 또는 약 20～1500 mg 또는 약 20～1000 mg 또는 약 20～500 mg, 또는 약 20～100 mg, 또는 약 50～5000 mg, 또는 약 50～4000 mg, 또는 약 50～3000 mg, 또는 약 50～2000 mg, 또는 약 50～1000mg, 또는 약 50～500 mg, 또는 약 50～100 mg, 약 100～5000 mg, 또는 약 100～4000 mg, 또는 약 100～3000 mg, 또는 약 100～2000 mg, 또는 약 100～1000 mg, 또는 약 100～500 mg이다. 일부 구체예에서, 니코틴의 1일 용량은 약 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 또는 1000 mg이다. 일부 구체예에서, 니코틴의 1일 용량은 0.9 mg이다. 일부 구체예에서, 니코틴의 1일 용량은 1.8 mg이다. 일부 구체예에서, 니코틴의 1일 용량은 2.4 mg이다. 일부 구체예에서, 니코틴의 1일 용량은 3 mg이다. 일부 구체예에서, 니코틴의 1일 용량은 6 mg이다. 일부 구체예에서, 니코틴의 1일 용량은 7 mg이다. 일부 구체예에서, 니코틴의 1일 용량은 8 mg이다. 일부 구체예에서, 니코틴의 1일 용량은 9 mg이다. 일부 구체예에서, 니코틴의 1일 용량은 12 mg이다. 일부 구체예에서, 니코틴의 1일 용량은 14 mg이다. 일부 구체예에서, 니코틴의 1일 용량은 18 mg이다. 일부 구체예에서, 니코틴의 1일 용량은 21 mg이다. 일부 구체예에서, 니코틴의 1일 용량은 24 mg이다. 일부 구체예에서, 니코틴의 1일 용량은 32 mg이다. 일부 구체예에서, 니코틴의 1일 용량은 50 mg이다. 일부 구체예에서, 니코틴의 1일 용량은 93 mg 미만이다. 1일 용량 범위는 니코틴계 수용체 작용제의 형태 및/또는 본원에 기술된 니코틴계 수용체 작용제가 투여되는 요인에 따라 달라질 수 있다.
일부 구체예에서, 니코틴의 1일 용량은 니코틴 또는 니코틴 대사물질의 혈장 농도가 약 1 pg/㎖～약 1 mg/㎖이도록 존재한다. 일부 구체예에서, 니코틴의 1일 용량은 혈장 농도 또는 니코틴 또는 니코틴 대사물질이 약 1 pg/㎖～약 1 ng/㎖, 또는 약 50 pg/㎖～약 1 ng/㎖, 또는 약 100 pg/㎖～약 1 ng/㎖, 또는 약 500 pg/㎖～약 1 ng/㎖, 또는 약 1 ng/㎖～약 500 ng/㎖, 또는 약 10 ng/㎖～약 500 ng/㎖, 또는 약 100 ng/㎖～약 500 ng/㎖, 또는 약 200 ng/㎖～약 500 ng/㎖, 또는 약 300 ng/㎖～약 500 ng/㎖, 또는 약 400 ng/㎖～약 500 ng/㎖, 또는 약 500 ng/㎖～약 1 ug/㎖, 또는 약 600 ng/㎖～약 1 ug/㎖, 또는 약 700 ng/㎖～약 1 ug/㎖, 또는 약 800 ng/㎖～약 1 ug/㎖, 또는 약 900 ng/㎖～약 1 ug/㎖, 또는 약 1 ug/㎖～약 1 mg/㎖, 또는 약 10 ug/㎖～약 1 mg/㎖, 또는 약 100 ug/㎖～약 1 mg/㎖, 또는 약 500 ug/㎖～약 1 mg/㎖, 또는 약 600 ug/㎖～약 1 mg/㎖, 또는 약 700 ug/㎖～약 1 mg/㎖, 또는 약 800 ug/㎖～약 1 mg/㎖, 또는 약 900 ug/㎖～약 1 mg/㎖이도록 존재한다. 일부 구체예에서, 니코틴의 1일 용량은 니코틴 또는 니코틴 대사물질의 혈장 농도가 약 200 ng/㎖～약 420 ng/㎖이도록 존재한다. 일부 구체예에서, 니코틴의 1일 용량은 니코틴 또는 니코틴 대사물질의 혈장 농도가 약 1 ng/㎖～약 20 ng/㎖이도록 존재한다. 일부 구체예에서, 니코틴의 1일 용량은 니코틴 또는 니코틴 대사물질의 혈장 농도가 약 1 ng/㎖～약 5 ng/㎖이도록 존재한다. 일부 구체예에서, 니코틴의 1일 용량은 니코틴 또는 니코틴 대사물질의 혈장 농도가 약 20 ng/㎖～약 100 ng/㎖이도록 존재한다.
니코틴계 수용체 조절인자, 예컨대 니코틴과 같은 작용제가 하나 이상의 도파민성 제제를 포함하는 조성물로 투여되고 상기 도파민성 제제가 니코틴계 수용체 조절인자보다 짧은 반감기를 갖는 경우, 이에 따라 도파민성 제제 및 니코틴계 수용체 조절인자의 단위 제형을 조정할 수 있다.
본 발명의 신규한 특징은 첨부된 청구범위에 상세하게 제시된다. 본 발명의 특징 및 이점의 보다 나은 이해는 예시적 구체예를 제시하고 본 발명의 원칙을 이용하는 상세한 설명, 및 하기의 도면을 참고하여 얻을 수 있다.
도 1은 약물 치료 일정 및 양상 테스트 기간을 도시한다.
도 2는 L-도파 유도된 이상운동증에서 니코틴 유도된 저하의 시간 과정을 도시한다.
도 3은 전체적인 이상운동증이 니코틴 치료에 의해 감소되는 것을 도시한다.
도 4는 니코틴 치료가 이상운동증 최고점을 감소시키는 것을 제시하는 그래프를 도시한다.
도 5는 니코틴 투여가 레보도파 선주입한 원숭이에서 레보도파 유도된 전체 이상운동증을 감소시키는 것을 제시하는 그래프를 도시한다.
도 6은 레보도파 선주입한 원숭이에서 니코틴을 제거한 것이 레보도파 유도된 이상운동증을 증가시키는 것을 제시하는 그래프를 도시한다.
도 7은 니코틴 투여가 L-도파 치료 하에 또는 L-도파 치료 없이 파킨슨증에는 영향을 주지 않는 것을 제시하는 그래프를 도시한다.
도 8은 래트에서 치료 패러다임 및 양상 테스트에 대한 일정을 도시한다.
도 9는 6-히드록시도파민 손상된 래트에서 전체 L-도파 유도된 AIM 상의 니코틴 치료의 시간 과정을 제시하는 그래프를 도시한다.
도 10은 니코틴 치료가 시차적으로 L-도파 유도된 AIM 성분을 감소시키는 것을 제시하는 그래프를 도시한다.
도 11은 간헐적 니코틴 치료가 래트에서 L-도파 유도된 비정상적 불수의 운동(AIM)을 감소시키는 것을 제시하는 그래프를 도시한다.
도 12는 간헐적 니코틴 치료가 L-도파 치료 후에 래트에서 개별 AIM 성분을 감소시키는 것을 제시하는 그래프를 도시한다.
도 13은 래트에서 L-도파 유도된 AIM 상의 식수를 통해 간헐적 니코틴 치료의 효과를 나타내는 교차 연구를 도시한다.
도 14는 미니펌프를 통한 연속적인 니코틴 노출이 L-도파 유도된 AIM을 감소시키는 것을 도시한다.
도 15는 미니펌프를 통한 일정한 니코틴 노출이 L-도파 치료 후에 개별 AIM 성분을 감소시키는 것을 도시한다.
도 16은 L-도파 유도된 AIM 상에서 미니펌프를 통한 일정한 니코틴 노출의 효과를 나타내는 교차 연구를 도시한다.
실시예 1: 흑질선조체 손상된 원숭이에서의 니코틴 감소된 레보도파 유도된 이상운동증
재료 및 방법
동물: World Wide Primates(미국 플로리다주 마이애미 소재)에서 다람쥐(사이미리 사이우레우스; Saimiri sciureus) 원숭이(n = 7)를 구입하였다. 상기 동물들은 체중이 0.6～0.9 kg 사이였고 이들의 일반적인 외관(치열, 털, 기타)으로부터 측정된 바와 같이 성인기 중반부터 후반이었다. 파킨슨병의 보다 양호한 모델일 수 있는 더 나이든 동물들을 이용 가능하기 때문에 암컷 원숭이를 사용하였다. 상기 동물들이 도착시 이들을 검역소에 배치하고, 13/11시간 명주기/암주기 하에 상대 습도 > 30%로 온도 조절실(27±3℃)을 유지시켰다. 원숭이 사료 및 과일/야채를 1일 1회 제공하고, 물은 임의로 제공하였다. 분명한 행동 평가를 위해 원숭이를 개별 케이지에 수용하였다. 1개월 후 상기 동물들을 검역소로부터 내보내고 치료를 시작하였다. 모든 절차는 실험 동물의 관리 및 사용을 위해 국립 보건 연구소에 따랐으며 파킨슨병 연구소에 있어 실험동물사용관리 위원회에 의해 승인되었다.
1- 메틸 -4- 페닐 -1,2,3,6- 테트라히드로피리딘 ( MPTP ) 투여: 병변이 일어나기 전, 동물들을 군체에 순응시키고 기술된 파킨슨증(Langston et al. Ann Neurol. 2000;47:S79-89)을 평가하였다. 모든 값은 정상 범위 내에 있었다. 이후 원숭이들에게 식염수에 용해된 MPTP(Sigma(미국 미주리주 세인트루이스 소재)) 2.0 mg/kg을 피하 주사하였다. MPTP 투여한지 3～4주 후에 상기 동물들의 파킨슨증을 평가하였다. 무력화 점수는 심각한 파킨슨증 동물에 따라 0(정상)에서 28에 걸쳐 매겨졌다. 동물들은 1) 공간적 운동기능감소증(이용가능한 케이지 공간의 이용 감소), 2) 신체 서동증(증가된 신체 이동의 서행), 3) 왼손 기민성과 4) 오른손 기민성, 5) 균형, 6) 냉동마취 및 7) 활동 진전에 대하여 평가하였다. 이들이 파킨슨증이 아닌 경우, MPTP 주사(1.0～2.0 mg/kg)를 총 용량 3.5～13.5 mg/kg으로 2～5회 반복하였다. 복수의 MPTP 투여에도 불구하고, 동물들 중 2마리는 안정적인 파킨슨증이 아니었다. 이들 2마리의 원숭이는 레보도파 치료에 대해 반응하는 신뢰성 있는 이상운동증을 제시하였다.
니코틴 치료: 이후 모든 원숭이들(n = 7)에게 니코틴의 쓴맛을 감추기 위해 3주 동안 시판 중인 오렌지색 Gatorade?로 이루어진 식용액을 제공하였다(도 1). 대조군(n = 4)에게는 Gatorade?만을 계속 가하는 반면, 치료군(n = 3)의 Gatorade에는 니코틴(순화용)을 첨가하였다. 니코틴 투여량은 1주 동안 50 μg/㎖, 1주 동안 150 μg/㎖에서 시작하여, 농도는 그 다음 수주에 걸쳐 1주에 150 μg 증가량으로, 최대 650 μg/㎖까지 증가시켰다(도 1). 동물들이 비교적 늙고 불량한 치열을 갖고 있기 때문에, 건사료 펠렛을 ～25 ㎖의 Gatorade? 또는 니코틴-Gatorade?(치료된 동물용)로 연화시켜서 니코틴 섭취가 충분히 되도록 하였다. 체중 또는 유동액 섭취에 있어 니코틴 치료는 유의적인 효과는 없었고, 원숭이는 양호한 건강 상태로 보였다.
레보도파 투여: Sinemet? CR 100/25(DuPont Pharma) 정제를 부수고 물에 이것을 용해시켜 제조한 레보도파/카르비도파(각각 5 mg/kg 및 1.25 mg/kg)를 원숭이에게 투여하였다. 상기 레보도파의 투여량은 파킨슨병 환자에게 처방된 범위 내이다. 상기 원숭이에게 5일-온/2일-오프 일정을 사용하여 한번에 8주 동안 3.5시간 간격으로 1일 2회 위관영양법을 실시하였다(Hsu et al., J Pharmacol Exp Ther. 2004;311:770-777). 레보도파 치료 동안, 원숭이에게 오전에 과일, 오후 이후에 레보도파 투여 3.5시간 후 사료 펠렛을 제공하여 위장관 흡수를 최대한 활용하였다.
기술된 바와 같이 비디오테이프로 이상운동증을 평가하였다(Hsu et al., J Pharmacol Exp Ther. 2004;311:770-777). 이는 오전 ～8:00～9:00의 1시간 기선(약물 투여 안함), 이후 레보도파 투여를 시작하는 오전 ～9:00 및 오후 ～12:30의 2회의 3.5시간 치료 기간을 포함하였다. 2명의 독립적인 평가자에게 치료를 숨기고 30분 간격으로 2분 동안 이상운동증을 평가하게 하였다. 이들은 0(이상운동증 없음) 내지 4의 규모로 평가하였으며; 1점은 지속되지 않는 미세한 이상운동증을 나타내고; 2점은 지속되지만 온화한 이상운동증을 나타내고; 3점은 정지 상태를 유지하는 능력이 손상된 중간 정도의 이상운동증을 나타내고; 4점은 일반적으로 무능력화된 심각한 이상운동증을 나타내었다.
데이타 분석: 본 연구에 사용된 레보도파 치료 프로토콜은 5일-온/2일-오프 일정을 수반하였다. 각 주의 월요일 및 금요일에 파킨슨증 평가를 실시하였고, 2일 동안의 점수를 평균내었다. 이상운동증 평가는 각 주의 수요일 및 목요일에 점수를 평균내어 측정하였다. 모든 값은 제시된 동물들 수의 평균 ±SE로 표현하였다. 한쌍의 t-테스트 또는 평방편차 분석(ANOVA)을 사용하여 결과를 비교한 후 Prism 프로그램(GraphPad Software, Inc; 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재)을 사용하여 본페로니 다중 비교 사후 검정(Bonferroni multiple comparison post hoc) 테스트로 비교하였다. 0.05 수준이 유의적으로 간주되었다.
혈장 코티닌 농도 측정: 주요(75%) 니코틴 대사물질인 혈장 코티닌을 니코틴 섭취 지수로 측정하였다(Hukkanen et al., Pharmacol Rev. 2005; 57:79-115 및 Matta et al., Psychopharmacology (Berl). 2007; 190:269-319). 오후 ～3시에 케타민 진정제(15～20 mg/kg 근육내) 하에 대퇴 정맥으로부터 혈액(1～2 ㎖)을 채취 하였다. 12분 동안 1,000xg에서 혈액 샘플을 원심분리하고, -80℃에서 혈장을 보관하였다. ELISA 키트(OraSure Technologies Inc; 미국 펜실베니아주 베들레햄 소재)를 사용하여 혈장 코티닌 농도를 측정하였다. 혈장 코티닌 농도는 303 + 25 (n = 7)였고, 흡연자에서 관찰된 수치 내에 속하였다(Hukkanen et al., Pharmacol Rev. 2005; 57:79-115 및 Matta et al., Psychopharmacology (Berl). 2007; 190:269-319).
결과
흑질선조체 손상된 원숭이에서 레보도파 유도된 이상운동증의 니코틴 유도된 저하의 시간 과정: 니코틴 치료(n = 3)는 니코틴 비치료된 동물(n = 4)과 비교하였을 때 1일 과정 동안 레보도파 유도된 이상운동증의 감소를 초래하였다. 이러한 감소는 조사된 총 8주 동안, 도 2에 도시된 2주, 4주, 6주 및 8주 동안의 데이타로 관찰되었다. 니코틴을 투여하지 않은 원숭이에서, 레보도파 투여 후 신속하게 발생한 이상운동증은 30～90분 후 최대치였으며, 잔여 2시간 동안 감소하였다(도 2). 이상운동증은 니코틴을 투여하지 않은 원숭이와 비교하였을 때 니코틴 치료된 동물에서 유의적으로 감소하였다. 예를 들어, 8주에 ANOVA는 니코틴 치료의 유의적인 주요 효과를 산출하였다(F[1, 80] = 54.24, p < 0.0001). 또한 시간의 유의적인 주요 효과가 존재하였다(F[15, 80] = 8.95, p < 0.0001).
니코틴 치료를 받은 원숭이에서의 총 이상운동증의 감소: 다음으로 시간 과정의 곡선 아래 부분을 평가함으로써 총 이상운동증 반응시 니코틴 치료의 효과를 조사하였다. 니코틴을 투여하지 않은 원숭이와 비교하였을 때 모든 시점에서 니코 틴 치료된 동물에서 유의적인 감소가 관찰되었다(도 3). 예를 들어, 8주 시점에 시간의 효과 없이 ANOVA에 의한 니코틴의 유의적인 주요 효과가 존재하였다(F[1, 10] = 11.41, p = 0.007).
니코틴 치료는 최고점 용량( peak dose ) 이상운동증을 감소시킴: 오전 또는 오후 동안 극대의 이상운동증 점수로 정의되는 최고점 이상운동증은 대조군과 비교하였을 때 니코틴 치료된 동물에서 8주의 레보도파 치료 기간 전반에 걸쳐 감소하였다(도 4). 예를 들어, 8주에서 시간의 주요 효과 없이 ANOVA에 의한 니코틴의 유의적인 주요 효과가 존재하였다(F[1, 10] = 7.90, p = 0.0184).
니코틴은 이상운동증 기간을 단축시킴: 1일 2회 레보도파를 투여하고 3시간 후 니코틴 비치료된 원숭이에서의 이상운동증은 여전히 명백히 보였지만, 니코틴으로 치료된 동물에서는 그렇지 않았다(도 2, 표 1). ANOVA는 니코틴 치료의 주요 효과가 존재함을 제시하였지만(F [1, 20] = 18.33, p = 0.0004), 시간은 8주의 평가 기간에 걸쳐 차이점을 제시하지 않았다(표 1).
Figure 112009067187305-pct00003
실시예 2: 니코틴은 레보도파 선주입한 원숭이에서 이상운동증을 감소시킴
재료 및 방법
재료 및 방법은 상기 실시예 1과 동일하였다.
결과
교차 연구: 도 2～4 및 표 1에 제시된 데이타는 니코틴 투여가 레보도파 유도된 이상운동증을 약화시킨다는 것을 명백하게 제시하였다. 이후 교차 연구에서는, 처음부터 니코틴을 투여받은 동물에게 매개체를 제공하는 반면(n = 3), 매개체 치료된 동물에게 이제 니코틴을 투여하는 것(n = 4)을 실시하였다. 레보도파 치료는 중지하였다. 동물들을 4주 동안 유지시키면서 식수에서 니코틴 농도를 650 μg/㎖로 점차 증가시킨다(도 1 참조). 이전에 니코틴을 투여받은 원숭이를 동일한 기간 동안 매개체 식수에 배치하였다. 이후 후속 8주 동안 레보도파(5 mg/kg, 별도로 3.5시간 동안 1일 2회)로 모든 원숭이를 치료하였다. 원숭이의 양 그룹이 이전에 레보도파를 투여받았기 때문에, 이들을 레보도파 선주입 군으로 명명하였다.
니코틴 투여는 레보도파 선주입한 원숭이에서 레보도파 유도된 이상운동증을 감소시킴: 이러한 분석의 경우, 새로운 치료시 각 동물에서 얻은 평가는 이전 치료 기간 중 동일한 동물의 점수, 즉 교차 이전과 비교하였다. 도 5의 결과에 따르면, 니코틴 투여는 한쌍 t-테스트를 사용하여 모든 시점에서 총 이상운동증을 유의적으로 감소시켰음을 제시하고 있다. 이상운동증 시간 과정의 분석 또한 ANOVA에 의해 레보도파 치료 전반에 걸쳐 니코틴의 주요 효과를 제시하였다(예, 8주, F[1, 114] = 15.89, p = 0.0001). 최고점 이상운동증은 레보도파 치료의 마지막 4주 동안 유의적으로 감소하였다(한쌍 t-테스트에 의해 6주, p = 0.0354; 및 8주, p = 0.0138). 또한 ANOVA에 의해 니코틴의 유의적인 주요 효과를 가지고 니코틴 치료로 이상운동증 기간이 감소하였다(F [1, 24] = 18.00, p = 0.0003). 따라서, 니코틴 투여는 이전에 레보도파에 노출된 동물에서 레보도파 유도된 이상운동증을 감소시킨다.
니코틴 제거는 레보도파 선주입한 원숭이에서 레보도파 유도된 이상운동 증을 증가시킴: 대조적으로, 니코틴 치료에서 제외된 동물에서, 총 이상운동증 점수는 레보도파 치료 4주, 6주 및 8주에 유의적으로 향상되었다(도 6). 또한 이상운동증의 시간 과정 분석은 레보도파 치료 8주 동안 이상운동증에서의 증가를 보여주고, ANOVA는 니코틴의 유의적인 주요 효과를 산출한다(예, 8주, F[1, 76] = 15.94, p = 0.0001). 또한, 2 방식의 ANOVA에 의한 니코틴의 유의적인 주요 효과와 함께 오후의 레보도파 투여 3시간 후에 평가된 이상운동증의 기간에서 유의적인 증가가 나타났다(F[1, 16] = 5.33, p = 0.0346). 따라서, 니코틴의 제거는 레보도파 유도된 이상운동증을 향상시킨다.
니코틴 투여는 레보도파 치료 하에 또는 레보도파 치료 없이 파킨슨증에 는 영향을 주지 않음: 레보도파 투여는 파킨슨증 평가를 감소시키고, 이것은 효과가 최대일 경우 레보도파 투여 1.5～2시간 후 측정하였다(도 7 및 표 2). 니코틴 치료는 레보도파 치료 하에 또는 치료 없이 파킨슨증에 영향을 주지 않았다(F[1, 16] = 0.03, p = 0.8718).
Figure 112009067187305-pct00004
도 7은 파킨슨증에 니코틴 투여의 효과를 도시한다. 백색 막대는 니코틴 비치료를 가리키고 검은 막대는 니코틴 치료를 가리킨다. 파킨슨증은 최대의 파킨슨증치료 효과가 예상되는 경우 오후의 L-도파 투여 직후 그리고 L-도파 치료 1.5～2시간 후에 평가하였다. 연구 중 7마리의 동물 중 2마리는 파킨슨증이 아니어서, 이 분석에는 포함시키지 않았다. 오차 막대는 니코틴 치료 교차 전후에 5마리의 동물의 평균 + 표준 오차이다. Mann-Withney 테스트에 의해 L-도파 비치료한 동일한 그룹과 비교하였을 때, **p < 0.01. 상기 결과에 따르면, 니코틴 치료는 이상운동증 양상에만 영향을 미치고 파킨슨증에는 영향을 미치지 않는다는 것을 시사한다.
실시예 1 및 2의 결과는 니코틴 치료가 비인간 영장류에서 레보도파 유도된 이상운동증을 약화시킨다는 것을 먼저 보여주고 있다. 니코틴 치료는 이상운동증 반응의 최고점 및 기간 모두를 유의적으로 감소시켰다. 중요한 것은, 이것이 레보도파 하에서 또는 레보도파 없이 파킨슨증의 악화를 동반하지 않았다는 것이다. 니코틴을 선처리한 동물, 즉 레보도파를 투약하지 않은 원숭이에서, 레보도파 유도된 이상운동증에서 ～60% 감소하였다. 또한, 니코틴 치료는 레보도파로 이전에 치료된 원숭이, 즉 레보도파 선주입한 원숭이에서 이상운동증이 ～35% 감소하였다.
실시예 3: 이상운동치료 효과에서 니코틴의 연속적인 전달 효과
동물: 병변이 있는 원숭이에서 이상운동증이 감소하는지 미니펌프 투여의 유효성을 측정하는 상기 실험을 위해 실험 동물 중 2개 그룹(표 3 참조)이 필요하였다.
Figure 112009067187305-pct00005
MPTP 치료. 모든 동물들은 MPTP 주사(1.5～2.0 mg/kg, sc)로 병변이 일어났다. 실시예 1에 기술된 방법에 따라 병변이 일어난지 3～4주 후 동물에서 파킨슨증을 평가하였다. 동물이 파킨슨증이 아닌 경우, MPTP 주사를 최대 4회 반복할 것이다. 따라서 병변이 일어나는 과정은 파킨슨증을 앓는 동물이 발생하기에 최대 4개월이 필요할 수 있다. 본 발명의 목적은 안정한 파킨슨병 동물을 얻는 것이었기 때문에 1그룹 당 8마리의 동물이 필요하였다. 일반적으로, ～80%의 동물들이 안정한 파킨슨증을 발병하였다. 이후 1개월 동안 최종 MPTP 주사로부터 동물들을 회수하여 파킨슨증을 안정시킨 후 미니펌프를 수술로 이식하였다.
미니펌프 전달: 4주 기간에 걸쳐 니코틴을 방출하는 0.2 ㎖ 펌프(ALZET)를 사용하여 표준 절에 따라 미니펌프를 통해 니코틴을 전달하였다. 니코틴을 0.5 mg/kg/일(순화용) 용량으로 투여하였다. 이 용량은 당업계에 공지된 비인간 영장류에 있어 이전 데이타에 근거하여 선택되었다. 니코틴을 포함하는 수술 이식된 미니펌프 및 치료는 내성이 잘 생기게 될 것으로 보이고, 상당한 체중 감소 또는 역효과는 없었다. 니코틴 비치료된 그룹은 펌프에 매개체를 받게될 것이다. 혈장 니코틴 및 코티닌 농도는 미니펌프 이식 후 1～2주 동안 측정되어 실시예 1에 기술된 바와 같이 충분하게 니코틴이 투여되도록 할 것이다. 목적은 식수에 니코틴 투여(～500 ng/㎖)를 수반하는 본 발명자들의 최근 연구의 것과 유사한 수준을 실현하는 것이다. 니코틴 공급이 일정하게 유지되도록 펌프를 매달 대체하였다. L-도파 치료를 시작하기 전 2개월 동안 동물에게 니코틴을 투여하였다.
L-도파: 니코틴 주입 2개월 후, 원숭이의 양 그룹(매개체 또는 니코틴)에 오전 9:00 및 오후 1:00에 1일 2회 L-도파/카르비도파(5 mg/kg/1.25 mg/kg)로 위관영양법을 실시하였다. 5일-온 2일-오프 일정으로 치료를 수행하였고 4주 이상 동안 실시하였다. 니코틴 치료가 이상운동증을 감소시키는 경우, L-도파 치료를 계속하여(최대 2개월) 이상운동증의 감소를 얼마나 유지하는지 측정하였다.
파킨슨증은 실시예 1에 기술된 변형된 비인간 영장류의 파킨슨증 평가 규모를 사용하여 평가할 것이다. 실시예 1에 설명된 평가 시스템을 사용하여 비디오테이프로 이상운동증을 모니터링하였다. 전체 치료 과정(～9개월)에 걸쳐 매주 3회 파킨슨증 평가를 수행하였다. 동물을 L-도파로 치료하는 경우 이상운동증 평가를 실시하였다.
상기 연구는 니코틴의 이상운동치료 효과를 향상시킬 수 있는 일정한 니코틴 투여의 효과를 테스트할 것이다. 어떠한 이론과도 결부시키지 않고, 연속적인 니코틴 적용은 초기 수용체 활성을 초래한 후 니코틴을 방산할 때까지 유지하는 수용체 감도감소 또는 불활성화를 초래한다. 수용체 감도감소 또는 차단은 이후 선조체 nAChR의 보상적 변화를 초래하는 것으로 간주되며, 수용체 변화는 아마도 감도감소 기간에 따라 더 현저해질 것이다. 따라서, 연속적인 니코틴 치료로 더욱 유지된 감도 감소 및 수용체 변화를 예상할 수 있다.
실시예 4: 니코틴 치료는 래트에서 L- 도파 유도된 이상운동증 유사 운동을 감소시킴
재료 및 방법
동물 모델 - 6- 히드록시도파민 병변발생. 본 발명자들은 Cenci와 동료들에 의해 기술된 흑질선조체 손상의 6-히드록시도파민 병변의 래트 모델을 사용하였다(Cenci et al., 1998 Eur J Neurosci 10:2694-2706; Cenci et al., 2002 Nat Rev Neurosci 3:574-579). 성체 수컷 Sprague-Dawley 래트를 이소플루오란으로 마취시킨 후, Kopf 정위방법 도구에 배치하였다. 두개공술(Burr hole)로 두개골에 구멍을 뚫고 6-히드록시도파민(2 μg/㎕) 6 μg을 두개내 주사를 2개의 별개의 부위에서 우측 상승 도파민 섬유 다발로 총 12 μg의 6-히드록시도파민을 정위방법 주사하였다. 2개의 병변 부위의 위치에 대한 배위는 Bregma 및 경막 표면에 대하여 다음과 같았다: (1) 복배, -4.4; 측부, 1.2; 복면, 7.8; 투쓰 막대 -2.4; (2) 복배, -4.0; 측부, 0.75; 복면, 8.0; 투쓰 막대 +3.4(Cenci et al., 1998 Eur J Neurosci 10:2694-2706; Cenci et al., 2002 Nat Rev Neurosci 3:574-579). 모든 절차는 실험동물사용관리를 위한 NIH 안내서를 따랐으며 실험동물사용관리 위원회에 의해 승인되었다.
병변의 행동 평가. 흑질선조체 손상 지수로서, 회전성 행동에 대하여 병변 후 3주 및 4주 동안 래트를 테스트하였다. 4개의 관형 챔버를 갖는 자동화된 행동 측정 장치(높이 50 cm x 직경 34 cm)(ROTOMAX, AccuScan Instruments Inc.; 미국 오하이오주 콜럼버스 소재)를 사용하여 실시하였다. 순응을 위해 30분 동안 챔버 중 하나에 래트를 배치한 후, 이전에 기술된 바와 같이 암페타민(4 mg/kg ip)을 투여하였다(Visanji et al., 2006, Neuropharmacology 51:506-516). 주사 90분 후 래트에서 선회 양상을 관찰하였다. 1주일 후 2회 래트를 테스트하고 2개의 테스트 기간으로부터의 데이타를 풀링하였다.
니코틴 치료 섭생. 3～4일 동안 래트에게 1% 사카린을 포함하는 식용액을 우선 공급하였다(도 8). 이후 25 μg/㎖ 농도로 니코틴을 첨가하고, 3～4일 후 50 μg/㎖로 증가시켰다. 3주 동안 이 용량으로 동물들을 유지시켰다. 이후 하기와 같이 L-도파 치료를 시작하고, 니코틴 투여를 계속하였다.
L- 도파 치료 및 AIM 에 대한 양상 테스트. 기술된 바(Cenci et al., 1998 Eur J Neurosci 10:2694-2706; Cenci et al., 2002 Nat Rev Neurosci 3:574-579)와 같이, 3주 동안 L-도파 메틸 에스테르 8 mg/kg 및 벤저아지드 15 mg/kg을 래트에게 1일 1회 복강내 주사로 투여하였다(도 8). 이후 1일 LDOPA 주사 후 비정상적 불수의 운동(AIM)은 본 발명자 실험실에서 이전에 실시한 것(Cox et al., 2007, Exp. Neurol.)과 같이 Cenci 및 동료들(Cenci et al., 1998 Eur J Neurosci 10:2694-2706; Cenci et al., 2002 Nat Rev Neurosci 3:574-579)에 의해 개발된 규모를 사용하여 정량되었다. Rotomax 테스트 챔버에 래트를 배치하였다. 이후 0 내지 4의 규모로 점수를 매겼다: 1 = 가끔; 2 = 자주; 3 = 감각 신연이 개재한 연속적; 4 = 연속적, 심각한, 감각 신연이 개재하지 않음. 평가 부류는 다음과 같았다; (1) 머리 및 목의 비틀린 자세로 이루어진 중축 이긴장증; (2) 정형화된 턱 운동 및 대측성 혀 돌출이 있는 구순 이상운동증 및 (3) 대측성 전지의 근긴장이상 운동을 포함하는 전지 운동. 또한 이동성 이상운동증, 또는 대측성 측 성향을 갖는 증가한 이동력에 대해 평가하였지만; 이의 점수는 운동 반응의 해석이 명확하지 않기 때문에 포함되지 않았다(Papa et al., 1994 Brain Res 662;69-74; Cenci et al., 1998 Eur J Neurosci 10:2694-2706).
이동성 이상운동증은 상기 기술된 선회 양상과 대비된다. L-도파 치료 후 3시간 동안 매 20분마다 개별적으로 래트를 관찰하였다. 따라서 각 기간에서 최대의 가능한 점수는 108점(관찰 당 최대 점수 = 12점; 기간 당 관찰 횟수 = 9회)이었다. 2명의 평가자가 래트를 평가하였고, 한명에게는 치료를 숨겼다.
데이타분석. 적절한 경우, 학생의 t-테스트 또는 ANOVA 후 본페로니 사후 검정 테스트를 사용하여 통계적 유의성을 측정하였다. 데이타는 평균 ± SEM이었다. 0.05의 p 수준이 유의적으로 간주되었다.
결과
니코틴 치료는 총 AIM 점수를 감소시킴. L-도파 치료 3주 후 AIM 총 수 하에 니코틴 50 μg/㎖의 효과의 시간 과정을 도 9에 도시하였다(좌측 그림). 도 9의 각 값은 9～10마리의 래트의 평균 ±SEM을 나타낸다. 본페로니 사후 검정 테스트를 사용하여 *p < 0.05. 전체 3시간 전반에 걸쳐 니코틴 치료(F (1, 153) = 15.83, p = 0.0001) 및 시간(F (8, 153) = 4.12, p = 0.0002)의 유의적인 주요 효과와 함께 유의적인 상호작용 없이(F (8,153) = 0.388, p = 0.93) AIM 점수의 감소가 관찰되었다. 또한 더 낮은 니코틴 투여량이 AIM을 감소시키는지 여부를 측정하기 위해 다음 실험을 실시하였다. 따라서 식수 내 니코틴 농도를 L-도파 투여를 계속하면서 50 μg/㎖에서 25 μg/㎖로 감소시켰다(도 8 참조). 더 낮은 니코틴 투여량(25 μg/㎖)을 시작한지 2주 및 4주에 래트에서 AIM을 테스트하였다. 2주 및 4주에서의 결과가 유사하였기 때문에, 데이타를 풀링하였다. 도 9(우측 그림)는 AIM의 니코틴 유도된 감소는 식수 내 니코틴 25 μg/㎖를 사용하여 유지되었음을 도시하고 있다. 2 방식의 ANOVA는 유의적인 상호작용 없이(F (8, 153) = 0.41, p = 0.92) 니코틴 치료의 유의적인 주요 효과(F (1, 153) = 35.32, p < 0.0001) 및 시간(F (8, 153) = 2.06, p=0.0428)을 입증하였다.
니코틴 치료는 상이한 AIM 구성 요소를 감소시킴. 앞서 제시한 바와 같이, AIM은 (1) 중축 이긴장증; (2) 구순 이상운동증; 및 (3) 사지 이상운동증을 포함하는 여러 상이한 구성 요소로 이루어진다. 제시된 결과는 3주 및 6주～8주 시점에 관한 것이다(도 10). 도 10의 각 값은 t-테스트를 사용하여 9～10마리 래트의 평균 + SEM, *p < 0.05 및 **p < 0.01을 나타낸다. 니코틴의 투여량 둘다 양쪽 시점에서 전지 이상운동증, 및 6～8주 시점에서 중축 이상운동증이 유의적으로 감소하였다. 경구 이상운동증도 감소하는 경향이 있었지만, 이는 유의적이지는 않았다. 따라서, 니코틴 치료는 일부 AIM을 감소시키지만, 나머지는 그렇지 않았다. 이러한 결과들은 니코틴이 시차적으로 AIM과 연관된 분자 기전에 영향을 준다는 것을 의미할 수 있다. 이러한 가능성을 평가하기 위해, AIM 구성 요소에서 니코틴 매개된 감소와 분자 기전 사이에서의 상관관계 분석을 실시하였다.
파킨슨증과 관련된 행동에서의 니코틴 효과. 원숭이에서의 본 연구는 니코틴 치료가 파킨슨증에의 영향 없이 L-도파 유도된 이상운동증을 감소시킨다는 것을 나타내었다. 래트에서의 예비 연구에 있어서, 본 발명자들은 니코틴 치료가 흑질선조체 손상 지수로 이용하는 선회 행동에 영향을 주지 않는다는 것을 발견하였다(Mabandla et al., 2004 Metab Brain Dis 19;43-50; Howells et al., 2005 Behav Brain Res 165:210-220; Steiner et al., 2006 Exp Neurol 199:291-300). 니코틴(8.4 + 6.7, n = 9)과 비교하였을 때 사카린을 투여받은 래트(8.2 + 3.7, n = 10) 사이에서의 차이점 없이 ROTOMAX(AccuScan System)을 이용하여 선회 정도를 정량하였다. 또한 로타로드 수행 하에 니코틴의 효과를 테스트할 수 있었다. 이는 파킨슨증 래트에서 운동 수행 하에 약물의 효과를 평가하는데 사용되는 또다른 접근법이다(Lundblad et al., 2003 J Neurochem 84:1398-1410; Dekundy et al., 2007 Behav Brain Res 179:76-89).
본 데이타에 따르면, 니코틴 치료가 6-히드록시도파민 손상된 래트 모델에서 L-도파 유도된 AIM을 유의적으로 감소시킨다는 것을 나타낸다. 이는 식수 내 25 μg/㎖ 및 50 μg/㎖의 니코틴 투여량에서 AIM의 감소를 입증하고 있다. 니코틴의 이러한 효과는 2개월 이상의 L-도파 치료를 지속시킨다. 이러한 결과는, 니코틴이 파킨슨병에서 L-도파 유도된 이상운동증을 치료하는데 유용할 수 있다는 의견을 추가로 지지하기 때문에 중요하다.
실시예 5: L- 도파 유도된 이상운동증 운동에서 니코틴계 수용체 작용제의 효과
니코틴계 수용체 작용제, 예컨대 코노톡신MII, 에피바티딘, A-85380, 시티신, 로벨린, 아나바신, SIB-1508Y, SIB-1553A, ABT-418, ABT-594, ABT-894, TC-2403, TC-2559, RJR-2403, SSR180711, GTS-21 및 바레니클린의 효과는 이전 실시예에 기술된 모델을 사용하여 테스트할 수 있다. L-도파 유도된 이상운동증에서 니코틴계 수용체 작용제의 효과는 실시예 4에 기술된 설치류 모델에서 테스트할 수 있다. 실시예 1～3에 기술된 모델과 같은 파킨슨병에서의 것과 거의 유사한 파킨슨증 증상 및 이상운동증을 나타내는 비인간 영장류 모델에서 추가로 구성 요소를 테스트할 수 있다. 니코틴계 수용체 작용제는 모델들 양자를 이용하여 테스트할 수 있다. 대안적으로, 본원에 기술된 모델 중 하나 및 당업계에 공지된 임의의 모델을 이용하여 니코틴계 수용체 작용제를 테스트할 수 있다.
설치류 모델
6- 히드록시도파민 병변. 우선 실시예 4에 기술된 바와 같이 6-히드록시도파민으로 래트(30마리)에 병변을 일으킬 수 있었다.
병변의 양상 평가. 흑질선조체 손상 지수로서, 병변 후 2주 동안 회전 행동에 대해 래트를 테스트하였다. 자동화된 행동 측정 장치를 사용하여 실시하였다. 30분 동안 기선 활성을 모니터링한 후, 암페타민(4 mg/kg i.p.)을 투여하였다. 암페타민이 병변이 일어난 선조체와 비교하였을 때 병변이 일어나지 않은 곳으로부터 더 많은 도파민 방출을 유도하기 때문에, 동물은 동측으로 회전하였다. 90분 동안 회전을 모니터링하였다.
1주 후에 래트를 다시 테스트하고, 2개의 테스트 기간으로부터의 결과를 풀링하였다. 추가 연구하기 위해 100회 회전 이상의 점수를 갖는 래트(30마리 외 통상 20～25마리의 동물)를 보유하였다.
L- 도파 치료. 3주 이상 동안 1일 1회 L-도파 메틸 에스테르 8～12 mg/kg 및 벤저아지드 15 mg/kg을 래트(20마리)에게 복강내 주사할 수 있다(Cenci et al., 1998 Eur J Neurosci 10:2694-2706.; Cenci et al., 002 Nat Rev Neurosc 3:574-579). 3주간의 L-도파 치료는 대부분의 래트에서 AIM을 발병시켰다. 니코틴계 작용제 치료 후에 L-도파 투여를 시작하였다.
L- 도파 유도된 AIM 의 평가. 실시예 4에 기술된 바와 같이 L-도파 유도된 AIM을 정량할 수 있다(Cenci et al., 1998 Eur J Neurosci 10:2694-2706.; Cenci et al., 2002 Nat Rev Neurosci 3:574-579; Cox et al, 2007 Exp Neurol). 이는 각 AIM 구성 요소에 대해 0에서 4까지의 규모로 래트에게 점수를 매긴 중축 이긴장증, 구순 이상운동증 및 전지 운동을 포함한다. L-도파 치료 후 3시간 동안 매 20분마다 개별적으로 래트를 관찰하였다. 따라서 각 기간에서 최대의 가능한 점수는 108점(관찰 당 최대 점수 = 12점; 기간 당 관찰 횟수 = 9회)이었다. 2명의 평가자 중 한명에게는 치료를 숨기고 래트를 평가하였다.
니코틴계 작용제 섭생. L-도파 치료 2～3주 이전에, 바람직하게는 식수로 작용제를 투여할 수 있었다. 작용제 투여의 최적 용량 및 경로는 병변이 일어난 동물로 실험을 시작하기 전에 결정될 필요가 있다. 이러한 정보가 이용가능하지 않은 경우, 최적의 투여량을 측정하기 위해 지침 연구를 실시할 수 있다.
파킨슨증의 평가. 파킨슨증의 효과를 측정하기 위해 상기 기술된 바와 같이 암페타민 및 L-도파 유도된 대측성 선회를 평가하였다.
치료. 1주에 걸쳐 6-히드록시도파민으로 30마리 래트 모두에 우선 병변을 일으켰다. 2주 및 3주 후 흑질선조체 손상의 정도를 측정하여 암페타민에 대해 반응하는 동측 선회를 평가하기 위해 이들을 테스트하였다(회전이 허용되는 20～25마리의 래트). 통상 동물에서 선회 행동을 평가하는데는 1주가 필요하며; 20～25마리의 래트의 행동 테스트는 통상 2주가 든다. 4주차에, 1 그룹에게만 매개체(예, 사카린)을 제공하였다. 2 그룹에는 매개체(아마도 사카린) 및 작용제를 제공하였다. 이후 작용제를 투여한지 2주 후에 L-도파 및 벤저아지드를 투여하였다. L-도파 투여를 시작한지 3주 후에 AIM을 측정하였다. 전반에 걸쳐 L-도파 치료를 계속하였다.
비인간 영장류 모델
래트가 화합물을 스크리닝하는데 탁월한 모델이긴 하지만, 비인간 영장류 연구는 인간 파킨슨병과 더 거의 유사한 모델에서 효능을 입증해야 한다. 가장 효과적일 수 있는 니코틴계 수용체 작용제 투여의 용량 및 방식의 이해를 추가로 달성하도록 실험을 고안할 수 있다. 실시예 1 및 2에 기술된 비인간 영장류 모델을 사용하여 L-도파 유도된 이상운동증에서 니코틴계 수용체 작용제의 효과를 테스트할 수 있다.
L-도파 유도된 이상운동증에서 니코틴계 수용체 작용제의 연속적인 전달 효과는 실시예 3에 기술된 바와 같이 미니펌프를 통해 테스트할 수 있다.
실시예 6: 간헐적 및 연속적 니코틴 치료는 파킨슨병의 래트 모델에서 L- 도파 유도된 이상운동증을 감소시킴
방법
동물. Charles River Laboratories(미국 캘리포니아주 길로이 소재)에서 구입한 수컷 Sprague-Dawley 래트(초기 체중 ～250 g)를 사용하여 실험을 수행하였다. 사료 및 물에 자유롭게 접근 가능한 온도 조절실에서 12시간-12시간 명주기-암주기 하에 케이지 당 2마리를 수용하였다. 도착하고 3～4일 후, 이전에 기술된 바(Cenci et al., 1998 Eur J Neurosci 10:2694-2706.; Cenci et al., 2002 Nat Rev Neurosci 3:574-579)와 같이 6-히드록시도파민으로 래트의 일면에 병변을 일으켰다. 병변을 일으키는 절차 동안, 이소플루오란 마취(2%) 하에 래트를 유지시켰다. Kopf 정위방법 도구에 래트들을 배치하고 Bregma 및 경막 표면에 대하여 다음과 같은 배위에서 두개공술(Burr hole)로 두개골에 구멍을 뚫었다(1) 복배, - 4.4; 측부, 1.2; 복면, 7.8; 투쓰 막대 -2.4; (2) 복배, - 4.0; 측부, 0.75; 복면, 8.0; 투쓰 막대 +3.4(Cenci et al., 1998 Eur J Neurosci 10:2694-2706.; Cenci et al., 2002 Nat Rev Neurosci 3:574-579). 6-히드록시도파민을 3 μg/㎕의 농도에서 0.02% 아스코르브산/식염수 중에 용해시켰다. 우측 상승 도파민 섬유 다발로 총 12 mg을 위해 2 ㎕를 상기 각 부위에서 정위방법 주사하였다. 6-히드록시도파민을 표적 부분으로 주입하는 것은 2분에 걸쳐 실시하고, 추가 2분 동안 주사 부위에서 캐뉼라를 유지하였다. 모든 절차는 실험동물사용관리를 위한 NIH 안내서를 따랐으며 실험동물사용관리 위원회에 의해 승인되었다.
행동 테스트. 병변을 일으킨지 2주 및 3주 후, 자동화된 행동 측정 장치(ROTOMAX, AccuScan Instruments Inc.; 미국 오하이오주 콜럼버스 소재)로 래트에서의 회전 행동에 대해 테스트하였다. 순응을 위해 30분 동안 관형 유리 챔버에 각 래트를 배치한 후, 암페타민(4.0 mg/kg ip)을 투여하였다. 추가 90분 동안 행동을 모니터링하고, 래트는 추가 연구에 사용되는 100회 이상의 동측 선회를 하였다.
니코틴 치료. 행동 테스트를 완료하면, 간헐적 투여 섭생을 산출하는 식수를 통해 또는 일정한 니코틴 농도를 제공하는 미니펌프를 통해 니코틴으로 래트를 치료하였다. 식수를 통해 투여하는 경우, 래트에게는 우선 니코틴의 쓴맛을 가리기 위해 1% 사카린(Sigma Chemical Co.; 미국 미주리주 세인트루이스 소재)을 포함하는 용액을 제공하였다. 2～3일 순응 후, 니코틴(순화용, Sigma Chemical Co.; 미국 미주리주 세인트루이스 소재)을 처리된 그룹의 사카린 함유 식용액(pH 7.0)에 첨가하였다. 초기에 2일 동안 니코틴 25 μg/㎖의 농도로 니코틴을 제공하였다. 이어서 니코틴 50 μg/㎖으로 증가시키고, 수주 동안 이 용량에서 동물을 유지시켰다(도 11). 유동액 섭취의 측정에 따르면, 마우스에서의 이전 연구와 동일하게 용액으로 니코틴을 투여받은 동물이 매개체 치료된 다른 동물보다 덜 마시는 것을 제시하였었다. 연속된 투여로 체중에 작은 차이가 있었지만 래트는 건강하게 보였다.
일련의 별개의 실험에 있어, 28일 동안 니코틴을 분비하는 Alzet 미니펌프(모델 2004 - 200 ㎕)를 통해 연속적으로 래트에게 니코틴을 제공하였다. 미니펌프는 제조자의 지시에 따라 피하 이식되었다. 멸균수 또는 수중 니코틴 베이스로 펌프를 충전하여 2 mg/kg/일을 전달하였다. 매개체 또는 니코틴을 포함하는 미니펌프를 이식한 래트에서 체중은 유사하였다(표 4).
Figure 112009067187305-pct00006
L- 도파 치료. 니코틴 50 ug/㎖ 투여를 개시한지 3주 후, 래트에게 L-도파 메틸 에스테르 8 mg/kg 및 벤저아지드 15 mg/kg(두 제품 모두 Sigma Chemical Co.;미국 미주리주 세인트루이스 소재)을 1일 1회 복강내 주사로 투여하였다(Cenci et al., 1998 Eur J Neurosci 10:2694-2706.; Cenci et al., 2002 Nat Rev Neurosci 3:574-579). 매일 L-도파를 투여하고 3주 후, 비정상적 불수의 운동(AIM)을 정량하였다. 이는 (1) 중축 이상운동증, 목 및 상반신의 대측성 비틀린 자세; (2) 구순 이상운동증, 정형화된 턱 운동 및 대측성 혀 돌출; 및 (3) 전지 이상운동증, 대측성 전지의 반복적 리드미컬한 반사 또는 근긴장이상 자세 및/또는 대측성 손의 움켜쥠 운동(grabbing movement)(Cenci et al, 1998 Eur J Neurosci 10:2694-2706.; Cenci et al., 2002 Nat Rev Neurosci 3:574-579; Carta et al., 2006 Neurochem 96:1718-1727). 래트에서 각 3마리의 AIM에 대한 점수를 0 내지 4의 규모로 다음과 같이 측정하였다: 1 = 가끔; 2 = 자주; 3 = 감각 신연이 개재한 연속적; 및 4 = 연속적, 심각한, 감각 신연이 개재하지 않음. 주사 후 3시간 동안 2명의 평가자에 의해 20분 기간에 걸쳐 동물 행동을 평가하였다. 이것은 동물 당 총 테스트 기간 9를 산출하였다. 따라서 각 동물에 최대로 가능한 점수는 108점이다(기간 당 최대 점수 = 9; 3시간에 걸친 기간 수 = 12).
혈장 코티닌 측정. 니코틴 대사물질 코티닌을 ELISA 키트(Orasure Technologies; 미국 펜실베니아주 베들레햄 소재)를 사용하여 혈장 니코틴 농도의 간접적 척도로 측정하였다. 식수 또는 미니펌프를 통해 니코틴 치료를 시작한 후 1주 내지 2주 후 대퇴 정맥으로부터 혈액 샘플을 수집하였다. 혈장을 제조하고 제조자의 지시에 따라 검정에 <1 ㎕ 분액을 사용하였다. 모든 검정마다 코티닌 5～100 ng/㎖ 사이의 표준 곡선을 실시하였다.
데이타 분석. GraphPad Prism?(GraphPad Software, Inc, 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재)을 사용하여 모든 분석을 실시하였다. Differences in rating scores between groups were analyzed using 그룹 간 평가 점수의 차이는 비매개 테스트(한쌍의 데이타를 위해 Mann-Whitney-Mann 테스트 또는 Wilcoxon 테스트)를 사용하여 분석되었다. 시간 과정 연구의 경우, 평방편차(ANOVA) 분석 후 본페로니 다중 비교 테스트를 사용하였다. 0.05 수준이 유의적으로 간주되었다. 결과는 평균 ± SEM으로 표시하였다.
결과
도 11은 간헐적 니코틴 치료가 L-도파 유도된 비정상적 불수의 운동(AIM)을 감소시킨다는 것을 도시하고 있다. 치료 일정(상단 그림)은 니코틴(식수 내) 투여 시간, L-도파 용량 및 행동 테스트를 도시하고 있음. 1주 동안 1% 사카린을 포함한 매개체 식수를 래트에게 제공하였다. 래트 중 일부(n = 10)에게 이 용액을 계속 공급하는 반면, 나머지 동물들(n = 9)에게 매개체 식수에 니코틴을 첨가하였다. 25 μg/㎖의 용량으로 니코틴 투여를 시작한 후, 최종 유지 용량은 50 μg/㎖로 전환하였다. 3주 후, 래트에게 10주 동안 1일 1회 L-도파(8 mg/kg ip)를 제공한 후, 추가 5주 동안 12 mg/kg의 L-도파를 제공하였다. 2명의 평가자에 의해 L-도파 치료 전반에 걸쳐 AIM이 평가되었고 이중 한명에게는 치료를 숨겼다. 기선(L-도파 없음)의 30분을 포함한 3시간에 걸쳐 방법들에 기술된 바와 같이 AIM을 평가하였다. ANOVA를 사용한 L-도파 유도된 AIMS의 니코틴 치료에 유의적인 효과(P < 0.001)가 있었다. 각 기호는 9～10마리의 래트의 평균 ± SEM이다.
도 12는 간헐적 니코틴 치료가 L-도파 치료 후 개별 AIM 구성 요소를 감소시킨다는 것을 도시하고 있다. 래트에게 식용액으로 니코틴을 제공한 후 L-도파를 투여하였다. 2명의 평가자에 의해 래트에서 전체, 중축, 경구 및 전지 AIM에 대해 평가하게 하였고, 이중 하나에게는 동물의 치료 상태에 대하여 숨겼다. 각 값은 9～10마리의 래트의 평균 + SEM을 나타낸다. Mann-Whitney 테스트를 사용하여 사카린만을 투여받은 래트와 비교하였을 때 *P < 0.05, **P < 0.01 및 ***P < 0.001.
도 13은 L-도파 유도된 AIM의 식수를 통한 간헐적 니코틴 치료의 효과를 나타내는 교차 연구를 도시하고 있다. 좌측 그림은 제1 L-도파 치료 기간 전 초기에 니코틴을 투여하지 않은 후, 도 11의 설명과 같이 식용액 내 니코틴을 제공받은 래트로부터의 결과를 도시하고 있다. 우측 그림은 제1 L-도파 치료 기간 전 초기에 니코틴을 투여한 후, 식용액으로 사카린을 제공받은 래트로부터의 결과를 도시하고 있다. 니코틴 투여는 L-도파 유도된 AIMS를 감소시키는 반면, 이의 제거는 AIM 발병을 증가시킨다. 각 값은 9～10마리의 래트의 평균 + SEM을 나타낸다. Wilcoxon 테스트를 사용하여 초기 치료와 비교하였을 때 *P < 0.05 및 ***P < 0.001.
도 14는 미니펌프를 통한 연속적인 니코틴 노출이 L-도파 유도된 AIM를 감소시킨다는 것을 도시하고 있다. 치료 일정(상단 그림)은 (미니펌프를 통한) 니코틴 투여 시간, L-도파 용량 및 행동 테스트테스트를 도시한다. 래트의 절반은 6-OHDA 병변 4주 후 니코틴(2 mg/kg/일)을 포함하는 미니펌프를 이식하고, 나머지 절반은 매개체를 포함하는 미니펌프를 이식하였다. 2주 후, 모든 레트에게 4주 동안 1일 1회 L-도파(8 mg/kg ip)를 제공한 후, a추가 3주 동안 12 mg/kg의 L-도파를 제공하였다. 2명의 평가자에 의해 L-도파 치료 전반에 걸쳐 AIM을 평가하게 하고, 이중 하나에게는 치료를 숨겼다. L-도파 투여 후 AIM의 니코틴 효과의 시간 과정을 그래프로 도시하였다. 기선(L-도파 없음)의 30분을 포함한 3시간에 걸쳐 방법들에 기술된 바와 같이 AIM을 평가하였다. ANOVA를 사용하여 L-도파 유도된 AIM의 니코틴 치료의 유의적인 효과(P < 0.001)가 있었다. 각 기호는 12마리의 래트의 평균 ± SEM이다.
도 15는 미니펌프를 통한 일정한 니코틴 노출이 L-도파 치료 후 개별 AIM 구성 요소를 감소시킨다는 것을 도시하고 있다. 래트에게 미니펌프를 통해 니코틴(2 mg/kg/일)을 제공한 후 L-도파를 투여하였다. 2명의 평가자에 의해 래트에서 전체, 중축, 경구 및 전지 AIM에 대해 평가하게 하였고, 이중 하나에게는 동물의 치료 상태에 대하여 숨겼다. 각 값은 12마리의 래트의 평균 + SEM을 나타낸다. Mann-Whitney 테스트를 사용하여 니코틴을 투여받지 않은 래트와 비교하였을 때 *P < 0.05, **P < 0.01 및 ***P < 0.001.
도 16은 L-도파 유도된 AIM의 미니펌프를 통한 일정한 니코틴 노출의 효과를 나타내는 교차 연구를 도시하고 있다. 좌측 그림은 제1 L-도파 치료 기간 전 초기에 니코틴을 투여하지 않은 후, 도 14에 표시한 바와 같이 미니펌프를 통해 니코틴을 제공받은 래트로부터의 결과를 도시하고 있다. 우측 그림은 제1 L-도파 치료 기간 전 초기에 니코틴을 투여한 후, 니코틴을 포함하지 않는 미니펌프를 제공받은 래트로부터의 결과를 도시하고 있다. 니코틴 투여는 L-도파 유도된 AIM을 감소시키는 반면, 이의 제거는 AIM 발병을 증가시킨다. 각 값은 12마리의 래트의 평균 + SEM을 나타낸다. Wilcoxon 테스트를 사용하여 초기 치료와 비교하였을 때 **P < 0.01 및 ***P < 0.001.
실시예 7: 인간에서 L- 도파 유도된 이상운동증 행동에서 니코틴계 수용체 작용제의 효과
레보도파 유도된 이상운동증에서 니코틴 효과에 대한 실증 실험을 수행할 수 있다. 포함 조건은 30세 이상인 파킨슨병을 앓는 환자, 남성 및 여성 모두를 포함한다. 주요 포함 조건은 (i) 중간 정도 이상의 손상이 있는 최고점 용량 이상운동증과 관련하고 깨어있는 시간의 ≥25%로 존재하는 레보도파(UPDRS 부분 IV, 물품 32 및 33, 각 > 2), (ii) -4일～29일 사이에 기록된 예비연구 환자의 일지를 기준으로 1일 당 2.5시간 이상의 평균 '오프 시간을 갖는 용량 열화의 끝과 관련된 레보도파, (iii) 레보도파 섭취 사이에 최소 3시간을 포함한 무작위 전 1개월 이상 동안 적당한 파킨슨 약제, (iv) 오프 기간 동안 1 내지 4의 Hoehn 및 Yahr 단계, (v) 이해 및 고지에 입각한 동의를 얻기 위해 입증된 능력, (vi) 환자 일지를 완료하기 위한 능력이다. 주요 제외 조건은 (i) 통상 파킨슨병과 관련된 것과 별개의 다른 임상적으로 유의적인 병태, (ii) 이상운동증의 악화 또는 추체외로 부작용 및 지발성 이상운동증 또는 간 효소; 신경이완제; 인지기능 이상의 치료에 사용되는 약물; 또는 다음의 사이토크롬 P450 동질효소: 1A2, 2B6, 2C19, 2C9, 2D6, 및 2E1을 통해 실질적으로 대사되는 것으로 공지된 특정화된 약물의 유도와 관련된 약제의 섭취 (iii) 무작위 전 48시간 내에 그리고 연구 약물 치료를 포함한 최종 치료일까지 St. John's Wort 또는 Ginkgo Biloba의 사용(iv) 초기 스크리닝 전 30일 내에 조사 약물의 섭취를 포함한다.
상기 연구는 레보도파 및 가능한 기타 파킨슨증치료 약물의 조합 생성물로 동시에 치료되는 파킨슨병 환자에게 투여된 니코틴에 대한 다중 중심법, 이중 맹검법, 플라시보 조절법, 다중 투여량 단계 확대법, 안전성, 내성, 약력학, 및 효능 연구일 수 있다. 상기 환자들을 5개의 치료 그룹 중 하나로 무작위 선정하여 니코틴의 고정 또는 상승 용량(투약 당 0.3～4 mg) 또는 플라시보를 투여한다. 효능 평가의 경우, 파킨슨증 약제의 밤새의 금단 증상이 따르는 레보도파 문제로 환자를 평가한다. 레보도파 유도된 이상운동증은 표준화된 평가 규모를 사용하여 평가하였다. 환자 일지(예, 전자 환자 일지)를 이용하여 이상운동증이 없거나, 문제성 없는 이상운동증 또는 문제성 있는 이상운동증의 '오프' 상태 또는 '온' 상태에서의 시간 소비를 평가하였다. PDYS-26 설문지를 이용하여 1일 활성시 이상운동증의 영향을 정량하였다. 인지 기능에서 니코틴의 잠재적 긍정적 또는 부정적 영향을 조사하기 위해, 연구는 2개의 인지 테스트를 포함하였다. 마지막으로, 연구는 이상운동증, 파킨슨병, 및 일상적인 임상 병태에 대한 CGI-I 규모의 연구자 평가를 포함하였다.
니코틴을 캡슐 또는 정제로 화합하고 모든 피험체에게 공급하였다. 환자들은 하기 표에 기술된 바와 같이 치료되었다.
치료 그룹
그룹 배정된 중재
1. 플라시보
1일부터 35일까지 1개의 플라시보 정제를 투여함		 약물 : 니코틴
최대 35일 동안 매시간의 레보도파 경구 투여에서 니코틴을 피험체에게 투여함(1일 ～3～8회)
2. 활성 비교기
1일부터 35일까지 1개의 0.3 mg 정제		 약물 : 니코틴
최대 35일 동안 매시간의 레보도파 경구 투여에서 니코틴을 피험체에게 투여함(1일 ～3～8회)
3. 활성 비교기
1일부터 7일까지 1개의 0.3 mg 정제,
8일부터 35일까지 1개의 1 mg 정제		 약물 : 니코틴
최대 35일 동안 매시간의 레보도파 경구 투여에서 니코틴을 피험체에게 투여함(1일 ～3～8회)
4. 활성 비교기
1일부터 7일까지 1개의 0.3 mg 정제,
8일부터 14일까지 1개의 1 mg 정제,
15일부터 21일까지 1개의 2 mg 정제 및
21일부터 35일까지 1개의 1 mg 및 1개의 2 mg 정제		 약물 : 니코틴
최대 35일 동안 매시간의 레보도파 경구 투여에서 니코틴을 피험체에게 투여함(1일 ～3～8회)
5. 활성 비교기
1일부터 7일까지 1개의 0.3 mg 정제,
8일부터 14일까지 1개의 1 mg 정제,
15일부터 21일까지 1개의 2 mg 정제 및
21일부터 28일까지 1개의 1 mg 및 1개의 2 mg 정제
28일부터 35일까지 2개의 2 mg 정제		 약물 : 니코틴
최대 35일 동안 매시간의 레보도파 경구 투여에서 니코틴을 피험체에게 투여함(1일 ～3～8회)
부수적인 약제가 조사자와의 협의 없이 변경하지 못하도록 피험체에게 지시하였다. 피험체에게 매일 또는 매 2일 접촉하여 니코틴 첨가와 관련한 실험 진행 사항 및 임의의 부작용을 평가할 것임을 안내하였다. 실험 완료시, 환자들을 인터뷰하였다. 환자들에게 연구 약제에 대한 이들의 만족도(-2～+2) 및 약제의 레보도파 유도된 이상운동증을 조절하는 능력에 대해 질문하였다. 연구에 플라시보를 사용하고 이를 숨긴 경우, 이를 알리고 니코틴 대 플라시보의 통계적 비교를 수행하였다.
본 발명의 바람직한 구체예가 제시되고 본원에 기술되었지만, 상기 구체예는 예로서만 제공된다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 이제, 다수의 변형, 변화, 및 치환은 본 발명에서 벗어남 없이 당업자에게 발생할 수 있다.
본원에 기술된 본 발명의 구체예에 대한 다양한 대안예가 본 발명을 실행시 사용할 수 있음을 이해하여야 한다. 하기 청구범위는 본 발명의 범위를 규정하고 하기 청구범위 및 이의 등가물의 범위 내에 방법 및 구조를 포괄하는 것으로 의도한다.

Claims (159)

  1. 도파민성 제제로 치료된 인간의 상기 도파민성 제제에 의해 유도된 이상운동증을 감소시키기 위한 약학 조성물로서, 상기 도파민성 제제에 의해 유도된 이상운동증을 감소시키기에 충분한 양의 니코틴 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하고, 24 시간 내에 투여되는 상기 니코틴의 양은 0.9 내지 24 mg 이고, 상기 양은 2개월 이상의 기간 동안 유지되는 것인 약학 조성물.
  2. 도파민성 제제로 치료된 인간의 상기 도파민성 제제에 의해 유도된 이상운동증을 감소시키기 위한 약학 조성물로서, 상기 도파민성 제제에 의해 유도된 이상운동증을 감소시키기에 충분한 니코틴 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하고, 24시간 내에 투여되는 상기 니코틴의 양은 0.9 내지 24 mg 이고, 상기 양은 상기 도파민성 제제에 의한 치료 기간 동안 유지되는 것인 약학 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 니코틴의 양은 상기 운동이상증을 30% 이상 감소시키기에 충분한 것인 약학 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 운동이상증은 파킨슨병 치료에 의해 유도되는 것인 약학 조성물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 도파민성 제제는 도파민 전구체 또는 도파민 수용체 작용제를 포함하는 것인 약학 조성물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 도파민성 제제는 레보도파, 브로모크립틴, 퍼골라이드, 프라미펙솔, 카베르골린, 로피니롤, 아포모르핀 또는 이의 조합을 포함하는 것인 약학 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 도파민성 제제는 레보도파인 약학 조성물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 환자는 파킨슨병을 앓는 것인 약학 조성물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 투여는 니코틴의 1일 1회 투여 용량을 포함하는 것인 약학 조성물.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 투여는 니코틴의 1일 다회 투여 용량을 포함하는 것인 약학 조성물.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 투여는 24시간 내에 니코틴의 1회 이상의 투여 용량을 투여하는 것을 포함하고, 상기 니코틴은 투여 용량 당 6 mg 이하로 존재하는 것인 약학 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 니코틴은 투여 용량 당 4 mg 이하로 존재하는 것인 약학 조성물.
  13. 제11항에 있어서, 상기 니코틴은 투여 용량 당 2 mg 이하로 존재하는 것인 약학 조성물.
  14. 제11항에 있어서, 상기 니코틴은 투여 용량 당 1 mg 이하로 존재하는 것인 약학 조성물.
  15. 제1항 또는 제2항에 있어서, 24시간 내에 투여되는 상기 니코틴의 양은 15 mg인 약학 조성물.
  16. 제1항 또는 제2항에 있어서, 24시간 내에 투여되는 상기 니코틴의 양은 8 mg인 약학 조성물.
  17. 제1항 또는 제2항에 있어서, 24시간 내에 투여되는 상기 니코틴의 양은 3 mg인 약학 조성물.
  18. 제1항 또는 제2항에 있어서, 도파민성 제제는 인간에서 파킨슨병 또는 파킨슨증의 치료를 위해 투여되고 도파민성 제제의 유효량은 도파민성 제제가 니코틴 없이 투여되는 경우의 유효량의 100% 내지 75%인 약학 조성물.
  19. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 도파민성 제제는 인간에서 파킨슨병 또는 파킨슨증의 치료를 위해 투여되고 투여된 도파민성 제제의 양은 니코틴 투여 후 감소되지 않는 것인 약학 조성물.
  20. 제1항 또는 제2항에 있어서, 인간은 상기 도파민성 제제 유도 이상운동증을 앓는 것인 약학 조성물.
  21. 제1항에 있어서, 상기 니코틴의 양은 6개월 이상의 기간 동안 유지되는 것인 약학 조성물.
  22. 제1항에 있어서, 상기 니코틴의 양은 1년 이상의 기간 동안 유지되는 것인 약학 조성물.
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