JP2016020385A - 治療処置の副作用の低減のための方法および組成物 - Google Patents

治療処置の副作用の低減のための方法および組成物 Download PDF

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Abstract

【課題】治療処置の副作用の低減のための方法および組成物の提供。
【解決手段】疾患のための先導的治療の多くは、好ましくない副作用をまねく。例えば、パーキンソン病処置のための標準であるレボドパは、衰弱性の異常不随意運動またはジスキネジアと関連している。本発明は、例えば、ドーパミン作動薬処置と関連した副作用を低減または排除するために、ニコチン性受容体モジュレーターを利用する組成物および方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、ドーパミン作動薬処置と関連した副作用を低減または排除するドーパミン作動薬とコチン受容体モジュレーターとの組み合わせを利用する組成物および方法を提供する。
【選択図】なし

Description

政府の権利
本発明の特定の実施形態は、国立衛生研究所からの研究補助金第ＮＩＨ ＮＳ３４８８６号および同ＮＳ４２０９１号のもとになされ、国立衛生研究所は本発明に特定の権利を有し得る。
相互参照
本願は、２００７年４月２日に出願された、「Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｉｄｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ」と題する仮特許出願第６０／９０９，６３７号、２００７年８月１６日に出願された、「Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｉｄｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ
Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ」と題する同第６０／９５６，２９６号、および２００７年８月１７日に出願された、「Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｉｄｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ
Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ」と題する同第６０／９５６，６５７号の利益を主張する。
疾患のための先導的治療の多くは、好ましくない副作用をまねく。例えば、パーキンソン病処置のための標準であるレボドパは、衰弱性の異常不随意運動またはジスキネジアと関連している。これらの運動異常は、処置のわずか数ヶ月後に生じることがあり、５〜１０年以内に患者の大部分を襲う。これらの運動異常は、患者をまったく無能力にしてしまうことがあり、パーキンソン病管理における主要な合併症の代表例である。現在、ジスキネジアについては、ごく限られた治療的選択肢しかない。
パーキンソン病は、６５歳以上の人々の間で極めて一般的であり、この年齢層は、北米では、今後３０年間で１２％から２４％に上昇すると予測される。この集団におけるパーキンソン病の全体的な有病率は、１．５〜２％のオーダーであり、年齢に伴って増大する。従って、付加的な処置が、レボドパ療法のこの無能力化合併症のために必要とされる。
本発明は、ニコチン性受容体モジュレーターの使用のための方法、組成物、およびキットを提供する。例えば、本明細書中で記載される方法、組成物、およびキットは、副作用を低減または排除するために用いられる。いくつかの実施形態において、本明細書中で記載される方法、組成物、およびキットは、ドーパミン作動薬の副作用を低減または排除するために用いられる。
１つの態様において、本発明は、ニコチン性受容体モジュレーターを含有する組成物を提供する。この態様のいくつかの実施形態において、本発明は、ニコチン性受容体モジュレーターを含有する医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、組成物が動物に投与される場合、ドーパミン作動薬の副作用を減少させるのに十分な量でニコチン性受容体モジュレーターが存在する医薬組成物を含む。いくつかの実施形態において、本発明は、組成物が動物に投与される場合、ドーパミン作動薬の副作用を低減または排除し、ニコチン性受容体モジュレーターへの嗜癖の可能性を防止するのに十分な量でニコチン性受容体モジュレーターが存在する医薬組成物を含む。ニコチン性受容体モジュレーターを含有する医薬組成物は、本明細書中でさらに説明される様々な送達経路を介して投与される。いくつかの実施形態において、ニコチン性受容体モジュレーターを含有する医薬組成物は、動物に経口的に投与される。いくつかの実施形態において、本発明は、有効量のニコチン性受容体モジュレーターおよび経口投与に適する薬学的賦形剤を含有する経口投与のための固体医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、有効量のニコチン性受容体モジュレーターおよび経口投与に適する薬学的賦形剤を含有する経口投与のための液体医薬組成物を提供する。
この態様のいくつかの実施形態において、本発明は、ドーパミン作動薬およびニコチン性受容体モジュレーターを含有する医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、組成物が動物に投与される場合、ドーパミン作動薬の副作用を減少させるのに十分な量でニコチン性受容体モジュレーターが存在する医薬組成物を含む。
この態様のいくつかの実施形態において、ニコチン性受容体モジュレーターは、脳におけるニコチン性受容体をモジュレートする。いくつかの実施形態において、ニコチン性受容体モジュレーターは、線条体またはｓｕｂｓｔａｎｔｉａ ｎｉａｇｒａ中のニコチン性受容体をモジュレートする。いくつかの実施形態において、ニコチン性受容体モジュレーターは、少なくとも１つのαサブユニットを含むニコチン性受容体または少なくとも１つのαサブユニットおよび少なくとも１つのβサブユニットを含むニコチン性受容体をモジュレートする。いくつかの実施形態において、αサブユニットは、α２、α３、α４、α５、α６、α７、α８、α９、およびα１０からなる群より選ばれ、βサブユニットは、β２、β３およびβ４からなる群より選ばれる。いくつかの実施形態において、ニコチン性受容体モジュレーターは、α４β２、α６β２、α４α６β２、α４α５β２、α４α６β２β３、α６β２β３およびα４α２β２からなる群より選ばれるサブユニットを含むニコチン性受容体をモジュレートする。
組成物のいくつかの実施形態において、組成物中のニコチン性受容体モジュレーターとしては、ニコチン性受容体アゴニストが含まれる。いくつかの実施形態において、組成物中のニコチン性受容体アゴニストは、単純なまたは複雑な有機または無機分子、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、抗体、抗体誘導体、抗体断片、ビタミン誘導体、炭水化物、および毒素からなる群より選ばれる。ニコチン性受容体アゴニストの例としては、ニコチン、コノトキシンＭＩＩ、エピバチジン、Ａ−８５３８０、シチシン、ロベリン、アナバシン、ＳＩＢ−１５０８Ｙ、ＳＩＢ−１５５３Ａ、ＡＢＴ−４１８、ＡＢＴ−５９４、ＡＢＴ−８９４、ＴＣ−２４０３、ＴＣ−２５５９、ＲＪＲ−２４０３、ＳＳＲ１８０７１１、ＧＴＳ−２１およびバレニクリンが含まれるが、それらに限定されない。いくつかの実施形態において、アゴニストは、ニコチンである。
組成物のいくつかの実施形態において、ドーパミン作動薬は、ドーパミン前駆物質またはドーパミン受容体アゴニストである。ドーパミン作動薬の例としては、レボドパ、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、カベルゴリン、ロピニロール、アポモルヒネまたはそれらの組み合わせが含まれるが、それらに限定されない。いくつかの実施形態において、ドーパミン作動薬は、レボドパである。
本発明の組成物のいくつかの実施形態において、処置される副作用としては、振戦、頭痛、運動機能の変化、精神状態の変化、感覚機能の変化、発作、不眠症、感覚異常、めまい、昏睡およびジスキネジアが含まれる。いくつかの実施形態において、副作用は、ジスキネジアである。本発明の組成物のいくつかの実施形態において、副作用は、ニコチン性受容体モジュレーターがない場合の副作用と比較して、少なくとも３０％減少させられる。本発明のいくつかの実施形態において、組成物が動物に投与される場合、ドーパミン作動薬の治療効果は、ニコチン性受容体モジュレーターがない場合の治療効果と比較して、平均で少なくとも約５％増大させられる。
本発明の組成物のいくつかの実施形態において、ニコチン性受容体モジュレーターは、ニコチン性受容体モジュレーターまたは代謝産物が、動物における血中、血漿中および／または標的組織中での最適濃度に到達し、それによって副作用が減少させられ得るように、ドーパミン作動薬誘発性副作用を患っているまたは患おうとしている動物に投与される。いくつかの実施形態において、ニコチン性受容体モジュレーターまたは代謝産物は、ドーパミン作動薬の前に動物の血流中に投与される。いくつかの実施形態において、ニコチン性受容体モジュレーターまたは代謝産物は、ドーパミン作動薬の後、ただしドーパミン作動薬誘発性副作用が始まる前に、動物の血流中にある。いくつかの実施形態において、ニコチン性受容体モジュレーターまたは代謝産物は、ドーパミン作動薬の後かつ動物がドーパミン作動薬誘発性副作用の最初の徴候を示す後に、動物の血流中にある。いくつかの実施形態において、ニコチン性受容体モジュレーターまたは代謝産物は、ドーパミン作動薬の後かつ動物がドーパミン作動薬誘発性副作用を患う後に、動物の血流中にある。
いくつかの実施形態において、ニコチン性受容体モジュレーターは、拍動送達によって投与される。いくつかの実施形態において、ニコチン性受容体モジュレーターは、延長放出または制御放出処方によって投与される。いくつかの実施形態において、ニコチン性受容体モジュレーターおよび／またはドーパミン作動薬は、多層錠剤で投与される。
本発明の組成物のいくつかの実施形態において、医薬組成物としては、本発明の組成物および薬学的に許容される賦形剤が含まれる。組成物のいくつかの実施形態において、ドーパミン作動薬およびニコチン性受容体モジュレーターのモル比は、約０．００１：１〜約１０：１である。組成物のいくつかの実施形態において、ドーパミン作動薬は、約０．１〜約１０００ｍｇの量で存在し、ニコチン性受容体モジュレーターは、約０．１〜約２０００ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態において、ニコチン性受容体モジュレーターは、ニコチンである。いくつかの実施形態において、ニコチンは約０．１〜約１００ｍｇで存在する。いくつかの実施形態において、ニコチンは、約０．１〜約１０ｍｇで存在する。いくつかの実施形態において、ニコチンは、約０．５ｍｇで存在する。本発明の組成物のいくつかの実施形態において、医薬組成物は、有効量のレボドパおよびレボドパ誘発性ジスキネジアを低減するのに十分な量のニコチンならびに薬学的に許容される担体を含む。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、同じくドーパミン作動薬の副作用の処置のために用いられる第３の薬剤を含む。いくつかの実施形態において、ニコチン性受容体モジュレーターおよび第３の薬剤により処置される副作用は、同じ副作用である。いくつかの実施形態において、ニコチン性受容体モジュレーターおよび第３の薬剤により処置される副作用は、異なる副作用である。いくつかの実施形態において、第３の薬剤は、アマンタジンである。いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物は、治療効果を達成するためにドーパミン薬処置と併用して当該技術分野において用いられる１つ以上の薬剤を含有する。例えば、いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物は、血液中でのレボドパのドーパミンへの変換を妨げるカルビドパのような薬剤を含有する。いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物は、エンタカポンのようなＣＯＭＴ阻害薬を含有する。いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物は、セレギリンのようなモノアミンオキシダーゼタイプＢ（ＭＡＯ−Ｂ）阻害薬を含有する。
本発明の組成物のいくつかの実施形態において、医薬組成物は、有効量のレボドパ、有効量のカルビドパ、レボドパ誘発性ジスキネジアを低減することができる有効量のニコチンおよび薬学的に許容される担体を含有する。
本発明の組成物のいくつかの実施形態において、医薬組成物は、有効量のドーパミン作動薬、有効量のニコチンおよび薬学的に許容される担体を含有し、ニコチンは、約０．０１〜約１０ｍｇで存在する。
本発明の組成物のいくつかの実施形態において、経口投与のための固体医薬組成物は、ニコチンおよび薬学的に許容される担体を含有し、ニコチンは、約０．０１ｍｇ〜約２．８ｍｇで存在する。本発明の組成物のいくつかの実施形態において、存在するニコチンの量は、３ｍｇ未満である。
本発明の組成物のいくつかの実施形態において、多層錠剤は、即時放出層および持続放出層を含み、即時放出層は、ニコチン性受容体アゴニストおよびドーパミン作動薬からなる群より独立して選ばれる１つ以上の治療薬剤を含み、持続放出層は、ニコチン性受容体アゴニストおよびドーパミン作動薬からなる群より独立して選ばれる１つ以上の治療薬剤を含む。いくつかの実施形態において、即時放出層または持続放出薬は、第３の薬剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、第３の薬剤は、治療効果を達成するためにドーパミン作動薬と併用して、またはドーパミン作動薬の副作用を処置するために用いられる。
本発明のいくつかの実施形態において、キットは、本発明の組成物およびこの組成物の使用指示書を含む。
別の態様において、本発明は、ニコチン性受容体アゴニストを利用する方法を提供する。この態様のいくつかの実施形態において、本発明は、ドーパミン作動薬の副作用を低減または排除するのに十分な有効量のニコチン性受容体アゴニストを動物に投与することにより動物を処置する方法を提供する。この態様のいくつかの実施形態において、本発明は、組成物が動物に投与される場合、ドーパミン作動薬の副作用を低減しかつニコチン性受容体モジュレーターへの嗜癖の可能性を防止または低減するのに十分な有効量のニコチン性受容体アゴニストを動物に投与することにより動物を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態において、ニコチン性受容体モジュレーターは、本明細書中でさらに記載される様々な送達経路を介して投与される。１つの実施形態において、ニコチン性受容体モジュレーターは、経口的に動物に投与される。
この態様のいくつかの実施形態において、本発明は、有効量のドーパミン作動薬およびドーパミン作動薬の副作用を低減または排除するのに十分な量のニコチン性受容体アゴニストの量を、状態を患っている動物性に投与することにより、その状態を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態において、アゴニストは、ドーパミン作動薬の複数の副作用を低減または排除する。いくつかの実施形態において、ドーパミン作動薬およびニコチン性受容体アゴニストは、単一組成物において投与される。いくつかの実施形態において、ドーパミン作動薬およびニコチン性受容体アゴニストは、組成物中で混合される。
この態様のいくつかの実施形態において、本発明は、ドーパミン作動薬による処置を必要としているヒトに、有効量のニコチンをドーパミン作動薬と併用して投与することにより、ドーパミン作動薬による処置の副作用を減少させる方法を提供し、ドーパミン作動薬およびニコチンは、経口組成物中でヒトに同時に投与される。いくつかの実施形態において、ドーパミン作動薬およびニコチンは、単一組成物中で投与される。いくつかの実施形態において、ドーパミン作動薬およびニコチンは、異なる組成物中で投与される。いくつかの実施形態において、ドーパミン作動薬およびニコチンは、組成物中で混合される。
この態様のいくつかの実施形態において、本発明は、処置を必要としているヒトに、有効量のニコチンを、有効量のレボドパおよび有効量のカルビドパと併用して投与することにより、レボドパ誘発性ジスキネジアを減少させる方法を提供し、ニコチンの量は、ジスキネジアを低減するのに十分であり、レボドパおよびニコチンは、前記ヒトに同時に経口的に投与される。
本発明の方法のいくつかの実施形態において、ドーパミン作動薬は、治療効果を発揮するのに十分な量で存在し、ニコチン性受容体アゴニストは、ニコチン性受容体アゴニストがない場合の効果と比較して、ドーパミン作動薬の副作用を平均で少なくとも約３０％減少させるのに十分な量で存在する。いくつかの実施形態において、投与は経口投与である。いくつかの実施形態において、投与は経皮投与である。
本発明の方法のいくつかの実施形態において、ニコチン性受容体モジュレーターは、ドーパミン作動薬に関連した副作用が減少または排除するようにニコチン性受容体モジュレーターまたはニコチン性受容体モジュレーター代謝産物が動物における血中、血漿中および／または標的組織中での有効濃度に到達するように、ドーパミン作動薬誘発性副作用を患っているまたは患おうとしている動物に投与され、有効濃度は、副作用を低減または排除するのに必要な濃度である。いくつかの実施形態において、ニコチン性受容体モジュレーターまたは代謝産物は、ドーパミン作動薬の前に動物の血流中に存在する。いくつかの実施形態において、ニコチン性受容体モジュレーターまたは代謝産物は、ドーパミン作動薬の後、ただしドーパミン作動薬誘発性副作用が始まる前に、動物の血流中にある。
様々な実施形態において、ドーパミン作動薬およびニコチン性受容体モジュレーターまたはその代謝産物の血中での存在は、時間的および／または空間的に調節される。例えば、各薬剤は、時間的に異なる時間に（一方を他方の前に）投与することができ。加えて、２つの薬剤を、同時に、ただし一方を他方に対してある期間にわたって調節放出するために機能する剤形（例えば、二層錠剤剤形）で投与することができる。
いくつかの実施形態において、ニコチン性受容体モジュレーターまたは代謝産物は、動物の血流中に、ドーパミン作動薬の後および動物がドーパミン作動薬誘発性副作用の最初の徴候を示した後に存在する。いくつかの実施形態において、ニコチン性受容体モジュレーターまたは代謝産物は、動物の血流中に、ドーパミン作動薬の後および動物がドーパミン作動薬誘発性副作用を示した後に存在する。
いくつかの実施形態において、ニコチン性受容体モジュレーターは、拍動送達によって投与される。いくつかの実施形態において、ニコチン性受容体モジュレーターは、延長放出または制御放出処方によって投与される。いくつかの実施形態において、ニコチン性受容体モジュレーターおよびドーパミン作動薬は、多層錠剤で投与される。
本発明の方法のいくつかの実施形態において、組成物中のニコチン性受容体アゴニストは、単純なまたは複雑な有機または無機分子、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、抗体、抗体誘導体、抗体断片、ビタミン誘導体、炭水化物、および毒素からなる群より選ばれる。ニコチン性受容体アゴニストの例としては、ニコチン、コノトキシンＭＩＩ、エピバチジン、Ａ−８５３８０、シチシン、ロベリン、アナバシン、ＳＩＢ−１５０８Ｙ、ＳＩＢ−１５５３Ａ、ＡＢＴ−４１８、ＡＢＴ−５９４、ＡＢＴ−８９４、ＴＣ−２４０３、ＴＣ−２５５９、ＲＪＲ−２４０３、ＳＳＲ１８０７１１、ＧＴＳ−２１およびバレニクリンが含まれるがそれらに限定されない。いくつかの実施形態において、アゴニストは、ニコチンである。本発明のいくつかの実施形態において、ドーパミン作動薬は、ドーパミン前駆物質またはドーパミン受容体アゴニストである。ドーパミン作動薬の例としては、レボドパ、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、カベルゴリン、ロピニロール、アポモルヒネまたはそれらの組み合わせが含まれるがそれらに限定されない。いくつかの実施形態において、ドーパミン作動薬は、レボドパである。
いくつかの実施形態において、本明細書中で記載される方法は、同じくドーパミン作動薬の副作用の処置のために用いられる第３の薬剤を含む。いくつかの実施形態において、ニコチン性受容体モジュレーターおよび第３の薬剤により処置される副作用は、同じ副作用である。いくつかの実施形態において、ニコチン性受容体モジュレーターおよび第３の薬剤により処理される副作用は、異なる副作用である。いくつかの実施形態において、第３の薬剤はアマンタジンである。いくつかの実施形態において、本明細書中で記載される方法は、治療効果を達成するためにドーパミン薬処置と併用して当該技術分野において用いられる１つ以上の薬剤を含有する。例えば、いくつかの実施形態において、本明細書中で記載される方法は、血液中でのレボドパのドーパミンへの変換を妨げるカルビドパのような薬剤を含有する。いくつかの実施形態において、本明細書中で記載される方法は、エンタカポンのようなＣＯＭＴ阻害薬を含有する。いくつかの実施形態において、本明細書中で記載される方法は、セレギリンのようなモノアミンオキシダーゼタイプＢ（ＭＡＯ−Ｂ）阻害薬を含有する。
本発明の方法のいくつかの実施形態において、個体は、パーキンソン病、アルツハイマー、ドーパ反応性失調症、脳性麻痺、虚血後収縮障害、重篤な卵巣過刺激症候群、小児運動障害および非乏尿性腎不全を含む状態を患っている。
別の態様において、本発明は、処置を必要としている動物に、ジスキネジアを低減または排除するのに十分な量のニコチン性受容体アゴニストの量を投与することにより、ジスキネジアを処置する方法を提供する。
別の態様において、本発明は、処置を必要としている動物に、パーキンソン病を低減または排除するのに十分な量のニコチン性受容体アゴニストを投与することにより、パーキンソン病を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、処置を必要としている動物に、パーキンソン病に関連した生理学的症状を低減または排除するのに十分な量のニコチン性受容体アゴニストを投与することにより、それにもかかわらず患者はパーキンソンを依然として患っているかもしれないが、パーキンソン病を処置する方法を提供する。
本発明はまた、ヒトにおけるパーキンソン症候群の処置におけるジスキネジアの軽減のための医薬の製造におけるニコチンまたはニコチン性受容体アゴニストの使用も含む。
本発明はまた、ドーパミン作動薬の有効量の低減を必要としない、ヒトにおけるパーキンソン症候群の処置におけるジスキネジアの軽減のためのニコチンまたはニコチン性受容体アゴニストも含む。
本発明はまた、ヒトにおけるパーキンソン症候群の処置におけるジスキネジアの軽減における同時、別個または逐次使用のための、有効量のドーパミン作動薬とニコチンまたはニコチン性受容体アゴニストとの組み合わせ製剤も含む。
本発明はまた、ヒトにおけるパーキンソン症候群の処置におけるジスキネジアの軽減における同時、別個または逐次使用のための、ドーパミン作動薬とニコチンまたはニコチン性受容体アゴニストとの、低減されたジスキネジアを引き起こす組み合わせ製剤も含む。
本発明はまた、ヒトにおけるパーキンソン症候群の処置におけるジスキネジアの軽減における同時、別個または逐次使用のための、有効ではあるがジスキネジアを引き起こす量のドーパミン作動薬とニコチンまたはニコチン性受容体アゴニストとの組み合わせ製剤も含む。
本発明はまた、パーキンソン症候群の処置のための有効であるがジスキネジアという結果になる量のドーパミン作動薬とニコチンまたはニコチン性受容体アゴニストとの、同時、別個または逐次投与のための組み合わせ製剤も含む。
本発明はまた、ドーパミン作動薬およびニコチンまたはニコチン性受容体アゴニスト双方を含む経口投与のための医薬組成物も含む。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
有効量のドーパミン作動薬、有効量のニコチン性受容体アゴニストおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって、アゴニストの前記量が、対象における前記ドーパミン作動薬の副作用を低減するのに十分である、組成物。
（項目２）
アゴニストの前記量が、前記副作用を少なくとも３０％低減するのに十分である、項目１に記載の組成物。
（項目３）
前記副作用が、ジスキネジアである、項目１に記載の組成物。
（項目４）
前記ドーパミン作動薬が、ドーパミン前駆物質またはドーパミン受容体アゴニストである、項目１に記載の組成物。
（項目５）
前記ドーパミン作動薬が、レボドパ、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、カベルゴリン、ロピノロール、アポモルヒネまたはそれらの組み合わせである、項目１に記載の組成物。
（項目６）
前記ドーパミン作動薬が、レボドパである、項目５に記載の組成物。
（項目７）
前記ニコチン性受容体アゴニストが、単純なまたは複雑な有機または無機分子、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、抗体、抗体誘導体、抗体断片、ビタミン誘導体、炭水化物および毒素からなる群より選ばれる、項目１に記載の組成物。
（項目８）
前記アゴニストが、ニコチン、コノトキシンＭＩＩ、エピバチジン、Ａ−８５３８０、シチシン、ロベリン、アナバシン、ＳＩＢ−１５０８Ｙ、ＳＩＢ−１５５３Ａ、ＡＢＴ−４１８、ＡＢＴ−５９４、ＡＢＴ−８９４、ＴＣ−２４０３、ＴＣ−２５５９、ＲＪＲ−２４０３、ＳＳＲ１８０７１１、ＧＴＳ−２１およびバレニクリンからなる群より選ばれる、項目に記載の１組成物。
（項目９）
前記ニコチン性受容体アゴニストが、脳におけるニコチン性受容体をモジュレートすることができる、項目１に記載の組成物。
（項目１０）
前記ニコチン性受容体アゴニストが、黒質線条体系におけるニコチン性受容体をモジュレートすることができる、項目９に記載の組成物。
（項目１１）
前記ニコチン性受容体アゴニストが、線条体または黒質のニコチン性受容体をモジュレートすることができる、項目１０に記載の組成物。
（項目１２）
治療量の第３の薬剤をさらに含む、項目１に記載の組成物。
（項目１３）
前記第３の治療薬剤が、ドーパミン作動薬と併用して治療効果を達成するために、またはドーパミン作動薬の副作用を処置するために用いられる、項目１２に記載の組成物。
（項目１４）
前記ニコチン性受容体アゴニストおよび前記第３の薬剤が、前記副作用を処置することができる、項目１３に記載の組成物。
（項目１５）
前記ニコチン性受容体アゴニストおよび前記第３の薬剤が、異なる副作用を処置することができる、項目１２に記載の組成物。
（項目１６）
前記第３の薬剤が、アマンタジン、カルビドパ、およびエンタカポンからなる群より選ばれる、項目１２に記載の組成物。
（項目１７）
前記ニコチン性受容体アゴニストが、少なくとも１つのαサブユニットを含むニコチン性受容体または少なくとも１つのαサブユニットおよび少なくとも１つのβサブユニットを含むニコチン性受容体をモジュレートすることができる、項目１に記載の組成物。
（項目１８）
前記αサブユニットが、α２、α３、α４、α５、α６、α７、α８、α９、およびα１０からなる群より選ばれ、前記βサブユニットが、β２、β３およびβ４からなる群より選ばれる、項目１７に記載の組成物。
（項目１９）
前記αサブユニットが、α３、α４およびα６からなる群より選ばれる、項目１７に記載の組成物。
（項目２０）
前記ニコチン性受容体アゴニストが、α４β２、α６β２、α４α６β２、α４α５β２、α４α６β２β３、α６β２β３およびα４α２β２からなる群より選ばれるサブユニットを含むニコチン性受容体をモジュレートすることができる、項目１に記載の組成物。
（項目２１）
前記ニコチン性受容体アゴニストが、α４およびα７からなる群より選ばれるサブユニットを含むニコチン性受容体をモジュレートすることができる、項目１に記載の組成物。（項目２２）
前記ドーパミン作動薬がレボドパであり、前記ニコチン性受容体アゴニストがニコチンである、項目１に記載の組成物。
（項目２３）
レボドパおよびニコチンが、約０．００１：１〜約１０：１の相対モル比で存在する、項目２２に記載の組成物。
（項目２４）
レボドパが約０．１〜約１０００ｍｇで存在し、ニコチンが約０．１〜２０００ｍｇで存在する、項目２２に記載の組成物。
（項目２５）
前記レボドパが約４０〜約５００ｍｇで存在し、ニコチンが約１〜約１００ｍｇで存在する、項目２４に記載の組成物。
（項目２６）
レボドパが約５０〜約１５０ｍｇで存在し、ニコチンが約１〜約５０ｍｇで存在する、項目２５に記載の組成物。
（項目２７）
ドーパミン作動薬の治療効果が、前記対象において少なくとも約５％増大される、項目１に記載の組成物。
（項目２８）
有効量のレボドパ、有効量のカルビドパ、レボドパ誘発性ジスキネジアを低減することができる有効量のニコチンおよび薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
（項目２９）
項目１に記載の組成物と、該組成物の使用指示書とを含む、キット。
（項目３０）
有効量のドーパミン作動薬、該ドーパミン作動薬の副作用を低減することができる有効量のニコチンおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
（項目３１）
前記副作用が、ジスキネジアである、項目３０に記載の組成物。
（項目３２）
前記ドーパミン作動薬およびニコチンが、約０．００１：１〜約１０：１のモル比で存在する、項目３０に記載の組成物。
（項目３３）
ニコチンが、約０．１〜約１００ｍｇで存在する、項目３０に記載の組成物。
（項目３４）
ニコチンが、約０．１〜約１０ｍｇで存在する、項目３３に記載の組成物。
（項目３５）
ニコチンが、約０．５ｍｇで存在する、項目３４に記載の組成物。
（項目３６）
前記組成物が対象に投与された場合、前記組成物は、前記副作用を少なくとも約３０％低減することができる、項目３０に記載の組成物。
（項目３７）
前記ドーパミン作動薬からの治療効果が個体において要望される場合、前記組成物が、前記個体に投与され得る、項目３０に記載の組成物。
（項目３８）
前記組成物が、上部消化管に投与され得る、項目３０に記載の組成物。
（項目３９）
ニコチンが約１〜約５００ｎｇ／ｍｌの血漿レベルを達成するように、前記組成物が投与され得る、項目３０に記載の組成物。
（項目４０）
前記副作用がピークに達する前、約６０分内に前記血漿レベルが達成され得る、項目３９に記載の組成物。
（項目４１）
血流または副作用が発生する組織に前記ドーパミン作動薬が達する前、約６０分内に前記血漿が達成され得る、項目３９に記載の組成物。
（項目４２）
前記血漿レベルが、処置全体を通して一定であり続けることができる、項目３９に記載の組成物。
（項目４３）
ニコチンの１つ以上の代謝産物が約１〜約５００ｎｇ／ｍｌの血漿レベルを達成するように、前記組成物が投与され得る、項目３０に記載の組成物。
（項目４４）
前記副作用がピークに達する前、約６０分内に前記血漿レベルが達成され得る、項目４３に記載の組成物。
（項目４５）
前記ドーパミン作動薬が前記血流または前記副作用が発生する前記組織に達する前、約６０分内に前記血漿レベルが達成され得る、項目４３に記載の組成物。
（項目４６）
前記血漿レベルが、処置全体を通して一定であり続けることができる、項目４３に記載の組成物。
（項目４７）
有効量のドーパミン作動薬、ニコチンおよび薬学的に許容される担体を含み、ニコチンが約０．０１〜約１０ｍｇで存在する、医薬組成物。
（項目４８）
ニコチンが、前記ドーパミン作動薬によって引き起こされた副作用を低減することができる、項目４７に記載の組成物。
（項目４９）
前記副作用が、ジスキネジアである、項目４８に記載の方法。
（項目５０）
前記組成物が動物に投与される場合、前記組成物が副作用を少なくとも約３０％減少させることができる、項目４８に記載の組成物。
（項目５１）
前記ドーパミン作動薬からの治療効果が個体において要望される場合、前記組成物が前記個体に投与され得る、項目４７に記載の組成物。
（項目５２）
前記医薬組成物からのニコチンの放出が、前記ドーパミン作動薬の副作用を低減することができる、項目４８に記載の組成物。
（項目５３）
ニコチンおよび薬学的に許容される担体を含む経口投与のための固体医薬組成物であって、ニコチンが約０．０１〜約２．８ｍｇで存在する、組成物。
（項目５４）
前記組成物が動物に投与される場合、前記組成物が、ドーパミン作動薬の副作用を少なくとも約３０％減少させることができる、項目５３に記載の組成物。
（項目５５）
ドーパミン作動薬が個体に投与される場合、前記組成物が個体に投与され得る、項目５４に記載の組成物。
（項目５６）
前記医薬組成物からのニコチンの前記放出が、前記副作用を低減することができる、項目５４に記載の組成物。
（項目５７）
前記組成物が、カプセル内の液体またはゲル中にニコチンを含む、項目５３に記載の組成物。
（項目５８）
ドーパミン作動薬を用いた処置の副作用を減少させる方法であって、ドーパミン作動薬を用いた処置を必要としているヒトに、有効量のニコチン性受容体アゴニストを前記ドーパミン作動薬と併用して投与するステップを含み、ニコチン性受容体アゴニストの前記量が、前記ドーパミン作動薬の副作用を低減するのに十分である、方法。
（項目５９）
ニコチン性受容体アゴニストの前記量が、前記副作用を少なくとも約３０％低減させるのに十分である、項目５８に記載の方法。
（項目６０）
前記副作用が、ジスキネジアである、項目５８に記載の方法。
（項目６１）
前記ニコチン性受容体アゴニストが、少なくとも１つのαサブユニットを含むニコチン性受容体または少なくとも１つのαサブユニットおよび少なくとも１つのβサブユニットを含むニコチン性受容体をモジュレートする、項目５８に記載の方法。
（項目６２）
前記αサブユニットが、α２、α３、α４、α５、α６、α７、α８、α９、およびα１０からなる群より選ばれ、前記βサブユニットが、β２、β３およびβ４からなる群より選ばれる、項目６１に記載の方法。
（項目６３）
前記αサブユニットが、α３、α４およびα６からなる群より選ばれる、項目６２に記載の方法。
（項目６４）
前記ニコチン性受容体アゴニストが、α４β２、α６β２、α４α６β２、α４α５β２、α４α６β２β３、α６β２β３およびα４α２β２からなる群より選ばれるサブユニットを含むニコチン性受容体をモジュレートする項目５８に記載の方法。
（項目６５）
前記ニコチン性受容体アゴニストが、α４およびα７からなる群より選ばれるサブユニットを含むニコチン性受容体をモジュレートする、項目５８に記載の方法。
（項目６６）
前記アゴニストが、単純なまたは複雑な有機または無機分子、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、抗体、抗体誘導体、抗体断片、ビタミン誘導体、炭水化物および毒素からなる群より選ばれる、項目５８に記載の方法。
（項目６７）
前記アゴニストが、ニコチン、コノトキシンＭＩＩ、エピバチジン、Ａ−８５３８０、シチシン、ロベリン、アナバシン、ＳＩＢ−１５０８Ｙ、ＳＩＢ−１５５３Ａ、ＡＢＴ−４１８、ＡＢＴ−５９４、ＡＢＴ−８９４、ＴＣ−２４０３、ＴＣ−２５５９、ＲＪＲ−２４０３、ＳＳＲ１８０７１１、ＧＴＳ−２１およびバレニクリンからなる群より選ばれる、項目５８に記載の方法。
（項目６８）
前記アゴニストが、ニコチンである、項目６７に記載の方法。
（項目６９）
前記ドーパミン作動薬が、ドーパミン前駆物質またはドーパミン受容体アゴニストを含む、項目５８に記載の方法。
（項目７０）
前記ドーパミン作動薬が、レボドパ、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、カベルゴリン、ロピノロール、アポモルヒネまたはそれらの組み合わせを含む、項目５８に記載の方法。
（項目７１）
前記ドーパミン作動薬が、レボドパである、項目７０に記載の方法。
（項目７２）
前記ヒトが、パーキンソン病およびアルツハイマー病からなる群より選ばれる症状を患っている、項目５８に記載の方法。
（項目７３）
前記症状が、パーキンソン病である、項目７２に記載の方法。
（項目７４）
第３の薬剤をさらに含む、項目７３に記載の方法。
（項目７５）
前記第３の薬剤が、ドーパミン作動薬と併用して治療効果を達成するために、またはドーパミン作動薬の副作用を処置するために用いられる、項目７４に記載の方法。
（項目７６）
前記投与が、前記ドーパミン作動薬の単一用量および前記ニコチン性受容体アゴニストの単一または複数用量を含む、項目５８に記載の方法。
（項目７７）
前記投与が、前記ドーパミン作動薬の複数用量および前記ニコチン性受容体アゴニストの単一または複数用量を含む、項目５８に記載の方法。
（項目７８）
前記投与が、前記ドーパミン作動薬および前記ニコチン性受容体アゴニストの同じ剤形での同時投与または別個の剤形での同時投与を含む、項目５８に記載の方法。
（項目７９）
前記投与が、前記ドーパミン作動薬および前記ニコチン性受容体アゴニストの別個の投与を含む、項目５８に記載の方法。
（項目８０）
前記投与が、前記ドーパミン作動薬および前記ニコチン性受容体アゴニストの同じ剤形での同時投与を含む、項目５８に記載の方法。
（項目８１）
前記投与されたドーパミン作動薬の前記量と投与されたニコチン性受容体アゴニストの前記量との前記相対モル比が、約０．００１：１〜約１０：１である、項目５８に記載
の方法。
（項目８２）
前記ニコチン性受容体アゴニストが、前記ドーパミン作動薬の前記治療効果を平均で少なくとも約５％増大させるのに十分な量で存在する、項目５８に記載の方法。
（項目８３）
前記ドーパミン作動薬が前記ヒトに投与されるたびに、前記ニコチン性受容体アゴニストが前記ドーパミン作動薬と同時投与される、項目５８に記載の方法。
（項目８４）
ドーパミン作動薬を用いた処置の副作用を減少させる方法であって、ドーパミン作動薬を用いた処置を必要としているヒトに、有効量のニコチンを前記ドーパミン作動薬と併用して投与するステップを含み、前記ドーパミン作動薬およびニコチンが、前記ヒトに経口組成物として同時に投与される、方法。
（項目８５）
前記副作用が、ジスキネジアである、項目８４に記載の方法。
（項目８６）
前記ヒトが、パーキンソン病およびアルツハイマー病からなる群より選ばれる症状を患っている、項目８４に記載の方法。
（項目８７）
前記症状が、パーキンソン病である、項目８６に記載の方法。
（項目８８）
第３の薬剤をさらに含む、項目８４に記載の方法。
（項目８９）
前記第３の薬剤が、ドーパミン作動薬と併用して治療効果を達成するために、またはドーパミン作動薬の副作用を処置するために用いられる、項目８８に記載の方法。
（項目９０）
前記投与が、前記ドーパミン作動薬およびニコチンの別個の剤形での同時投与を含む、項目８４に記載の方法。
（項目９１）
前記投与が、前記ドーパミン作動薬およびニコチンの同じ剤形での同時投与を含む、項目８４に記載の方法。
（項目９２）
前記ニコチン性受容体アゴニストが、前記ドーパミン作動薬の副作用を平均で少なくとも約３０％減少させるのに十分な量で存在する、項目８４に記載の方法。
（項目９３）
ニコチン性受容体アゴニストが、前記ドーパミン作動薬の前記治療効果を平均で少なくとも約５％増大させるのに十分な量で存在する、項目９２に記載の方法。
（項目９４）
ドーパミン作動薬を用いた処置の副作用を減少させる方法であって、ドーパミン作動薬を用いた処置を必要としているヒトに、有効量のニコチンを前記ドーパミン作動薬と併用して投与するステップを含み、ニコチンが、前記ドーパミン作動薬の副作用を低減する、方法。
（項目９５）
前記副作用が、ジスキネジアである、項目９４に記載の方法。
（項目９６）
前記ヒトが、パーキンソン病およびアルツハイマー病からなる群より選ばれる症状を患っている、項目９４に記載の方法。
（項目９７）
前記症状が、パーキンソン病である、項目９６に記載の方法。
（項目９８）
第３の薬剤をさらに含む、項目９４に記載の方法。
（項目９９）
前記第３の薬剤が、ドーパミン作動薬と併用して治療効果を達成するために、または前記ドーパミン作動薬の副作用を処置するために用いられる、項目９８に記載の方法。
（項目１００）
前記投与が、前記ドーパミン作動薬の単一用量およびニコチンの単一または複数用量を含む、項目９４に記載の方法。
（項目１０１）
前記投与が、前記ドーパミン作動薬の複数用量およびニコチンの単一または複数用量を含む、項目９４に記載の方法。
（項目１０２）
前記投与が、前記ドーパミン作動薬およびニコチンの同じ剤形での同時投与または別個の剤形での同時投与を含む、項目９４に記載の方法。
（項目１０３）
前記投与が、前記ドーパミン作動薬およびニコチンの別個の投与を含む、項目９４に記載の方法。
（項目１０４）
前記投与が、前記ドーパミン作動薬およびニコチンの同じ剤形での同時投与を含む、項目９４に記載の方法。
（項目１０５）
前記ニコチン性受容体アゴニストが、前記ドーパミン作動薬の副作用を平均で少なくとも約３０％減少させるのに十分な量で存在する、項目９４に記載の方法。
（項目１０６）
ニコチンが、前記ドーパミン作動薬の治療効果を平均で少なくとも約５増大させるのに十分な量で存在する、項目１０５に記載の方法。
（項目１０７）
前記ドーパミン作動薬の前記有効量が、前記ドーパミン作動薬が単独で投与される場合の前記有効量と同じである、項目９４に記載の方法。
（項目１０８）
前記ドーパミン作動薬の前記有効量が、ジスキネジア誘発量である、項目１０７に記載の方法。
（項目１０９）
前記ドーパミン作動薬の前記有効量が、前記ドーパミン作動薬が単独で投与される場合の前記有効量の１００％〜約７５％である、項目９４に記載の方法。
（項目１１０）
ニコチンの前記有効量が、１日あたり９３ｍｇ未満である、項目９４に記載の方法。
（項目１１１）
前記副作用に対する効果が、前記ドーパミン作動薬の投与後１時間以内に観察される、項目９４に記載の方法。
（項目１１２）
前記ドーパミン作動薬からの治療効果が個体において要望される場合、ニコチンの前記有効量が、前記個体に投与される、項目９４に記載の方法。
（項目１１３）
ニコチンの前記有効量が、上部消化管に投与される、項目９４に記載の方法。
（項目１１４）
ニコチンが約１〜約５００ｎｇ／ｍｌの血漿レベルを達成するように、ニコチンの前記有効量が投与される、項目９４に記載の方法。
（項目１１５）
前記副作用がピークに達する前、約６０分内に前記血漿レベルが達成される、項目１１４に記載の方法。
（項目１１６）
前記血流または前記副作用が発生する前記組織に前記ドーパミン作動薬が達する前、約６０分内に前記血漿レベルが達成される、項目１１４に記載の方法。
（項目１１７）
前記血漿レベルが、処置全体を通して一定であり続ける、項目１１４に記載の方法。
（項目１１８）
ニコチンの１つ以上の代謝産物が約１〜約５００ｎｇ／ｍｌの血漿レベルを達成するように、前記組成物が投与される、項目９４に記載の方法。
（項目１１９）
前記副作用がピークに達する前、約６０分内に前記血漿レベルが達成される、項目１１８に記載の方法。
（項目１２０）
前記ドーパミン作動薬が前記血流または前記副作用が発生する前記組織に達する前、約６０分内に前記血漿レベルが達成される、項目１１８に記載の方法。
（項目１２１）
前記血漿レベルが、処置全体を通して一定であり続ける、項目１１８に記載の方法。
（項目１２２）
薬物誘発性ジスキネジアを低減するための方法であって、薬物により誘発されたジスキネジアを低減するのに十分な量のニコチン性受容体アゴニストを、前記薬物による処置を必要としているヒトに投与するステップを含む、方法。
（項目１２３）
ニコチン性受容体アゴニストの前記量が、前記ジスキネジアを少なくとも約３０％低減させるのに十分である、項目１２２に記載の方法。
（項目１２４）
前記ジスキネジアが、パーキンソン病処置により誘発される、項目１２２に記載の方法。
（項目１２５）
前記パーキンソン病処置が、ドーパミン作動薬を用いた処置である、項目１２４に記載の方法。
（項目１２６）
前記ドーパミン作動薬が、ドーパミン前駆物質またはドーパミン受容体アゴニストを含む、項目１２５に記載の方法。
（項目１２７）
前記ドーパミン作動薬が、レボドパ、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、カベルゴリン、ロピノロール、アポモルヒネまたはそれらの組み合わせを含む、項目１２５に記載の方法。
（項目１２８）
前記ドーパミン作動薬が、レボドパである、項目１２７に記載の方法。
（項目１２９）
前記アゴニストが、単純なまたは複雑な有機または無機分子、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、抗体、抗体誘導体、抗体断片、ビタミン誘導体、炭水化物および毒素からなる群より選ばれる、項目１２２に記載の方法。
（項目１３０）
前記アゴニストが、ニコチン、コノトキシンＭＩＩ、エピバチジン、Ａ−８５３８０、シチシン、ロベリン、アナバシン、ＳＩＢ−１５０８Ｙ、ＳＩＢ−１５５３Ａ、ＡＢＴ−４１８、ＡＢＴ−５９４、ＡＢＴ−８９４、ＴＣ−２４０３、ＴＣ−２５５９、ＲＪＲ−２４０３、ＳＳＲ１８０７１１、ＧＴＳ−２１およびバレニクリンからなる群より選ばれる、項目１２２に記載の方法。
（項目１３１）
前記アゴニストが、ニコチンである、項目１３０に記載の方法
（項目１３２）
前記ニコチン性受容体アゴニストが、少なくとも１つのαサブユニットを含むニコチン性受容体または少なくとも１つのαサブユニットおよび少なくとも１つのβサブユニットを含むニコチン性受容体をモジュレートする、項目１２２に記載の方法。
（項目１３３）
前記αサブユニットが、α２、α３、α４、α５、α６、α７、α８、α９、およびα１０からなる群より選ばれ、前記βサブユニットが、β２、β３およびβ４からなる群より選ばれる、項目１３２に記載の方法。
（項目１３４）
前記αサブユニットが、α３、α４およびα６からなる群より選ばれる、項目１３３に記載の方法。
（項目１３５）
前記ニコチン性受容体アゴニストが、α４β２、α６β２、α４α６β２、α４α５β２、α４α６β２β３、α６β２β３およびα４α２β２からなる群より選ばれるサブユニットを含むニコチン性受容体をモジュレートする、項目１３２に記載の方法。
（項目１３６）
前記ニコチン性受容体アゴニストが、α４およびα７からなる群より選ばれるサブユニットを含むニコチン性受容体をモジュレートする、項目１３２に記載の方法。
（項目１３７）
前記対象が、パーキンソン病およびアルツハイマー病からなる群より選ばれる症状を患っている、項目１２２に記載の方法。
（項目１３８）
前記症状が、パーキンソン病である、項目１３７に記載の方法。
（項目１３９）
前記投与が、前記ニコチン性受容体アゴニストの単一用量を含む、項目１２２に記載の方法。
（項目１４０）
前記投与が、前記ニコチン性受容体アゴニストの複数用量を含む、項目１２２に記載の方法。
（項目１４１）
レボドパ誘発性ジスキネジアを減少させる方法であって、有効量のニコチンを、有効量のレボドパおよび有効量のカルビドパと併用して、処置を必要としているヒトに投与するステップを含み、ニコチンの前記量が、前記ジスキネジアを低減するのに十分であり、レボドパおよびニコチンが、前記ヒトに経口的に同時に投与される、方法。
（項目１４２）
ニコチンの前記量が、前記ジスキネジアを少なくとも３０％低減させるのに十分である、項目１４１に記載の方法。
（項目１４３）
有効量のアマンタジンを投与するステップをさらに含む、項目１４１に記載の方法。
（項目１４４）
多層錠剤であって、
即時放出層および持続放出層を含み、
前記即時放出層が、ニコチン性受容体アゴニストおよびドーパミン作動薬からなる群より独立して選ばれる１つ以上の治療薬剤を含み、前記持続放出層が、ニコチン性受容体アゴニストおよびドーパミン作動薬からなる群より独立して選ばれる１つ以上の治療薬剤を含む、
多層錠剤。
（項目１４５）
前記ドーパミン作動薬が、ドーパミン前駆物質またはドーパミン受容体を含む、項目１４４に記載の方法。
（項目１４６）
前記ドーパミン作動薬が、レボドパ、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、カベルゴリン、ロピノロール、アポモルヒネまたはそれらの組み合わせを含む、項目１４４に記載の方法。
（項目１４７）
前記ドーパミン作動薬が、レボドパである、項目１４６に記載の方法。
（項目１４８）
前記アゴニストが、単純なまたは複雑な有機または無機分子、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、抗体、抗体誘導体、抗体断片、ビタミン誘導体、炭水化物および毒素からなる群より選ばれる、項目１４４に記載の方法。
（項目１４９）
前記アゴニストが、ニコチン、コノトキシンＭＩＩ、エピバチジン、Ａ−８５３８０、シチシン、ロベリン、アナバシン、ＳＩＢ−１５０８Ｙ、ＳＩＢ−１５５３Ａ、ＡＢＴ−４１８、ＡＢＴ−５９４、ＡＢＴ−８９４、ＴＣ−２４０３、ＴＣ−２５５９、ＲＪＲ−２４０３、ＳＳＲ１８０７１１、ＧＴＳ−２１およびバレニクリンからなる群より選ばれる、項目１４４に記載の方法。
（項目１５０）
前記アゴニストが、ニコチンである、項目１４９に記載の方法。
（項目１５１）
前記即時放出層または前記持続放出薬剤が、第３の薬剤をさらに含む、項目１４４に記載の方法。
（項目１５２）
前記第３の薬剤が、ドーパミン作動薬と併用して治療効果を達成するために、またはドーパミン作動薬の副作用を処置するために用いられる、項目１５１に記載の方法。
（項目１５３）
ヒトにおけるパーキンソン症候群の処置におけるジスキネジアの軽減のための医薬品の製造におけるニコチンまたはニコチン性受容体アゴニストの使用。
（項目１５４）
有効量のドーパミン作動薬の低減を必要としない、ヒトにおけるパーキンソン症候群の処置におけるジスキネジアの軽減のためのニコチンまたはニコチン性受容体アゴニスト。
（項目１５５）
ヒトにおけるパーキンソン症候群の処置におけるジスキネジアの軽減における同時、別個または逐次使用のための、有効量のドーパミン作動薬とニコチンまたはニコチン性受容体アゴニストとの組み合わせ製剤。
（項目１５６）
ヒトにおけるパーキンソン症候群の処置におけるジスキネジアの軽減における同時、別個または逐次使用のための、ドーパミン作動薬とニコチンまたはニコチン性受容体アゴニストとの低減ジスキネジア誘発性組み合わせ製剤。
（項目１５７）
ヒトにおけるパーキンソン症候群の処置におけるジスキネジアの軽減における同時、別個または逐次使用のための、有効であるがジスキネジアを誘発する量のドーパミン作動薬とニコチンまたはニコチン性受容体アゴニストとの組み合わせ製剤。
（項目１５８）
ヒトにおけるパーキンソン症候群の処置のための、ジスキネジアをもたらす有効量のドーパミン作動薬とニコチンまたはニコチン性受容体アゴニストとの、同時、別個または逐次投与のための、組み合わせ製剤。
（項目１５９）
ドーパミン作動薬およびニコチンまたはニコチン性受容体アゴニストを両方含む経口投与のための医薬組成物。
本明細書中に記載される方法および組成物の他の目的、特徴および利点は、以下の詳細な説明から明らかになる。しかしながら、詳細な説明および特定の例は、特定の実施形態を示すと同時に、単に例示として示されるものであることが理解されるべきである。なぜならば、本発明の趣旨および範囲の中での様々な変更および修正は、この詳細な説明から当業者にとり明白になるからである。
本明細書中で言及されるすべての刊行物、特許および特許出願は、あたかもそれぞれ個々の刊行物または特許出願が、具体的かつ個別的に参照により組み込まれることが示されるのと同程度に、参照により本明細書中に組み込まれる。
本発明の新規な特徴は、特許請求の範囲の中で詳細に述べられている。本発明の特徴および利点のより良い理解は、本発明の原理が用いられている例示的な実施形態を述べる以下の詳細な説明および添付図面を参照することにより得られる。
薬処置スケジュールおよび行動試験期間を表す。 Ｌ−ドーパ誘発性ジスキネジアにおけるニコチン誘発性低下の時間経過を表す。 ニコチン処置により全体的なジスキネジアが減少したことを表す。 ニコチン処置がピークのジスキネジアを減少させたことを示すグラフを表す。 レボドパで準備刺激されたサルにおける全体的なレボドパ誘発性ジスキネジアがニコチン投与により減少したことを示すグラフを表す。 ニコチンの除去により、レボドパで準備刺激されたサルにおけるレボドパ誘発性ジスキネジアが増加したことを示すグラフを表す。 Ｌ−ドーパ処置があるときもないときも、ニコチン投与がパーキンソン症候群に影響しないことを示すグラフを表す。 ラットにおける処置パラダイムおよび行動試験のためのスケジュールを表す。 ６−ヒドロキシドーパミン−損傷させたラットにおける総Ｌ−ドーパ誘発性ＡＩＭにおけるニコチン処置の時間経過を示しているグラフを表す。 ニコチン処置が、Ｌ−ドーパ誘発性ＡＩＭ成分を差別的に減少させることを示すグラフを表す。 間欠的なニコチン処置が、ラットにおけるＬ−ドーパ誘発性の異常不随意運動（ＡＩＭ）が減少させることを示すグラフを表す。 間欠的なニコチン処置が、Ｌ−ドーパ処置後のラットにおける個別のＡＩＭ成分が減少したことを示すグラフを表す。 ラットにおけるＬ−ドーパ誘発性ＡＩＭに対する、飲料水を介した間欠的なニコチン処置の効果を表す交叉研究を示す。 ミニポンプを介した連続的なニコチン暴露が、Ｌ−ドーパ誘発性ＡＩＭを減少させることを示す。 ミニポンプを介した一定のニコチン暴露が、Ｌ−ドーパ処置後に個別のＡＩＭ成分を減少させたことを示す。 Ｌ−ドーパ誘発性ＡＩＭに対するミニポンプを介した一定のニコチン暴露の効果を表す交叉研究を示す。
本発明の特に好ましい実施形態を、これから詳細に参照する。好ましい実施形態の例は、以下の実施例セクションにおいて例示される。
特に定義されない限り、本明細書中で用いられるすべての技術的および科学的用語は、本発明が属する当該技術分野の当業者により一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書中で参照されるすべての特許および刊行物は、参照により組み込まれる。
本発明は、組成物および方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、例えば、ドーパミン作動薬処置と関連した副作用を低減または排除するためにニコチン性受容体モジュレーターを用いる組成物および方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、ドーパミン作動薬とニコチン性受容体モジュレーターとの組み合わせを用いる組成物および方法を提供する。いくつかの実施形態において、ニコチン性受容体モジュレーターは、ドーパミン作動薬処置と関連した副作用を低減または排除する。いくつかの実施形態において、ニコチン性受容体モジュレーターは、アゴニストである。ドーパミン作動薬は、ドーパミン前駆物質またはドーパミン受容体アゴニストを含む。ドーパミン作動薬の例としては、レボドパ、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、カベルゴリン、ロピニロールアポモルヒネ、またはそれらの組み合わせが含まれる。
ニコチン性受容体系
Ａ．線条体ニコチン性コリン作動性系
線条体中のコリン作動性ニューロンの局在化。線条体中のコリン作動性ニューロンは、ニューロン集団の約２％を含む大きな介在ニューロンである。数において限定されるが、これらの介在ニューロンは、尾状核および被殻双方における非常に密な局所的神経支配に備える大きな索軸側枝を有する。実際、高レベルのアセチルコリン、アセチルコリン合成酵素コリンアセチルトランスフェラーゼおよびアセチルコリン分解酵素アセチルコリンエステラーゼが、線条体中で発現される。これらのコリン作動性マーカーは、ドーパミンを含有するドーパミン作動性側枝、ドーパミン合成酵素チロシンヒドロキシラーゼおよび同じく比較的高密度で発現される他のドーパミン作動性マーカーと重なる。どのような理論にも限定されず、コリン作動性およびドーパミン作動性系の重なる分布は、これらの２つの神経伝達物質間の機能的相互作用についての解剖学的基礎を提供する。
線条体中のニコチン性アセチルコリン受容体。線条体コリン作動性介在ニューロンは、グルタミン酸作動性、ドーパミン作動性、ＧＡＢＡ作動性、セロトニン作動性、およびその他の入力を含む複数の線条体系により調節される、結果として生じるアセチルコリンの進行中の放出により持続的に活性である。放出されたアセチルコリンは、ドーパミン作動性、ならびに他の線条体ニューロン上に存在するｎＡＣｈＲ上と相互作用する。これらの受容体は、αサブユニットのみで（ホモメリック）、またはαおよびβサブユニットで（ヘテロメリック受容体）で構成された五量体リガンド依存性イオンチャンネルである。今日まで、６つの異なるα（α２、α３、α４、α５、α６、α７）および３つの異なるβ（β２、β３、β４）サブユニットが、黒質線条体経路において同定されている。これらのサブユニットは、結合してｎＡＣｈＲを形成し、線条体中の主要サブタイプが、α４β２＊およびα３／α６β２＊サブユニットならびにホモメリックなα７ｎＡＣｈＲの小さな集団で構成される。（＊アスタリスクは、そのいくつかがまだ同定されていない他のサブユニットあることを示し、それらは同じく存在しかつ種依存性であるかもしれない）。α４β２＊受容体は、ドーパミン作動性末端ならびに線条体中およびＣＮＳ全体の他のニューロン上に局在化される。しかしながら、それらの受容体は、末梢神経系または骨格筋中には存在しない。興味深いことに、α３／α６β２＊受容体サブタイプは、ドーパミン作動性黒質線条体経路、および限られた数の他の脳地域にのみ選択的に局在化され、それらのサブタイプが、黒質線条体機能と特別な関連があるかもしれないことを示唆している。これらの後者の受容体（α３／α６β２＊）は、α３および／またはα６サブユニットを発現すると称される。なぜならば、両方ともサル線条体中に存在し、これらの受容体を同定するために用いられるリガンドであるα−コノトキシンＭＩＩが、α３およびα６ｎＡＣｈＲサブタイプ双方と相互作用するからである。どのような理論にも限定されることなく、ドーパミン作動性ニューロン上の異なる受容体集団の存在は、選択サブタイプがジスキネジアの発生およびニコチンの抗ジスキネジア特性とより直接的に結び付けられ得る可能性を提起する。そのような知見は、特にジスキネジアの改善を対象としたｎＡＣｈＲアゴニストの発生を考慮するであろう。
線条体ニコチン性受容体活性化は、ドーパミン放出という結果になる。内因的に放出されたアセチルコリンまたはニコチンおよびニコチンアゴニストのような外因的に適用された薬剤は、ドーパミン作動性ニューロン上のｎＡＣｈＲを刺激し、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ双方の条件下において線条体中でのドーパミン放出の増加を伴うことが知られている。線条体中でのアゴニスト誘発性ドーパミン放出は、α４β２＊およびα３／α６β２＊サブユニットで構成されるｎＡＣｈＲサブタイプの刺激に応答して生じる。どのような理論にも限定されることなく、本明細書中で記載されるようなニコチンの抗ジスキネジア効果は、α４β２＊およびドーパミン作動薬からα３／α６β２＊ｎＡＣｈＲの刺激後のドーパミン放出の変化と関連付けられるかもしれない。
Ｂ．線条体ドーパミン作動系およびドーパミン作動薬処置副作用の低減におけるその関与。
パーキンソン症候群の動物またはパーキンソン病のある個体における、ジスキネジアのようなドーパミン作動薬処置副作用の発生の原因である神経伝達系の１つは、ドーパミン作動系それ自体である。例えば、Ｄ１、Ｄ２、およびＤ３受容体アゴニストはすべて、ジスキネジアを引き起こし、複数の受容体サブタイプが関与していることを示す。それぞれ直接および間接経路上のＤ１受容体の活性化およびＤ２受容体の阻害により、Ｄ３受容体が、ことによると調節性の影響を及ぼすことにより、２つの線条体出力経路の活動とジスキネジアとには不均衡があるように思われる。ドーパミン受容体刺激のための明確な要件にもかかわらず、ジスキネジアと整合性のあるＤ１、Ｄ２またはＤ３受容体それ自体の変化は皆無である。どのような理論にも限定されることなく、そのような知見はことによると、レボドパ誘発性変化は、受容体レベルにおいては生じないが、下流のシグナル伝達現象を伴い得ることを示す。最近のデータは、Ｄ１受容体が、ことによると強化されたＧ−タンパク質結合を介して、ドーパミン作動薬誘発性ジスキネジアにおける役割を果たし得るのに対して、Ｄ２受容体は、ドーパミン作動薬の抗パーキンソン症候群作用行動の仲介に関連し得ることを示唆している。Ｇ−タンパク質は、リガンド活性化神経伝達受容体を細胞内の第２のメッセンジャー系に結合する膜関連分子である。Ｄ１ドーパミン受容体刺激された線条体Ｇ−タンパク質結合は、対照と比較して、ドーパミン作動薬誘発性ジスキネジアのあるサルからの線条体組織において強化された。加えて、最近のデータは、Ｄ１直接ドーパミン作動性経路の活性化に結び付いた別の手段である、ドーパミン作動薬誘発性ジスキネジアを伴う強化されたμ−オピオイド受容体結合もあることを示している。線条体におけるシグナル伝達統合のための重要な部位である、サイクリン−依存性キナーゼ５（Ｃｄｋ５）およびドーパミンｃＡＭＰ−調節リンタンパク質（ＤＡＲＰＰ−３２）における増加も同定されている。線条体Ｄ１受容体／ＮＭＤＡ受容体複合体のダウンレギュレーションも、ジスキネジアの発生と共に観察されている。どのような理論にも制限されることなく、ドーパミン作動薬誘発性ジスキネジアを低減するニコチンの能力は、線条体出力経路とシグナリング機構のモジュレーションとの間の不均衡の正常化に関連している可能性がある。
Ｄ１直接ドーパミン作動経路の活性化と結びついた分子マーカーにおける変化に加え、ドーパミン作動薬誘発性ジスキネジアの発生も、細胞機能における改変に関連している。正常条件下および黒質線条体損傷のある動物における基底核機能を調べるために、ｉｎ ｖｉｖｏおよびｉｎ ｖｉｔｒｏ電気生理学的研究が用いられてきた。このアプローチにより、生化学的手法を用いて容易には検出できないシナプス機能およびニューロン興奮性における変化の測定が考慮されるという利点がもたらされる。ドーパミン作動薬誘発性ジスキネジアによって改変された細胞機構の研究に特に有用であると判明しているｉｎ ｖｉｔｒｏ標本は、ラット脳からの皮質線条体切片である。淡蒼球のレベルの脳切片が一般に用いられてきた。なぜならば、それらの脳切片は、基底核運動回路中に存在する構造の多くを組み込んでいるからである。これは、線条体中型有棘ＧＡＢＡ作用性ニューロンを密に神経支配し、線条体投射ニューロンにおけるニューロン活動の決定因子である皮質からのグルタミン酸作用性入力を含む。シナプス伝達の効力の長期にわたる変化として定義されるシナプス可塑性が、皮質線条体切片においてｉｎ ｖｉｔｒｏで、長期増強（ＬＴＰ）、長期抑制（ＬＴＤ）および脱増強の形で識別されている。損傷を受けていないラットからの切片において、グルタミン酸作用性皮質線条体求心性繊維の高周波刺激（ＨＦＳ）は、たぶんドーパミン放出をトリガーする線条体グルタミン酸塩の放出により、線条体中型有棘ニューロンにおけるＬＴＤおよびＬＴＰ双方を引き起こすことができる。Ｄ１およびＤ２受容体双方の刺激がＬＴＤの誘導に必要とされるのに対し、これらの２つの受容体サブタイプは、ＬＴＰにおいて反対の役割を果たす。皮質線条体シナプスにおけるこの可塑性は、ドーパミン暴露および黒質線条体損傷双方に敏感であり、損傷により可塑性を失う。さらに、常習的なＬ−ドーパ処置により可塑性がモジュレートされることが示されている。Ｌ−ドーパ処置が、ジスキネジアのないおよびジスキネジアのあるラット双方においてＬＴＰを回復させるが、低周波刺激（ＬＦＳ）−誘発性応答（脱増強）は、ジスキネジアラットにおいてはっきりと失わることが判明した。加えて、外因性ドーパミンが、Ｌ−ドーパ処置したジスキネジア動物の皮質線条体切片において遅発症ＬＴＰを引き起こす、非ジスキネジア動物の切片においてＬＴＤを引き起こすことが判明した。どのような理論にも制限されることなく、これらのデータは、ジスキネジアなので、ドーパミン−仲介活性依存性シナプス増強は、非ジスキネジア動物と比較してジスキネジア動物において改変され得ることを示唆する。従って、蓄積しつつある証拠は、皮質線条体シナプスにおける異常な可塑性が、ドーパミン作動薬誘発性ジスキネジアの発生に関与しているかもしれないことを示唆する。
興味深いことに、本発明者らは最近、ニコチン処置が非ヒト霊長類からの皮質線条体切片におけるシナプス可塑性をモジュレートすることを見出した。特に、ニコチン処置は、黒質線条体損傷の結果として失われる長期抑制（ＬＴＤ）を回復する。どのような理論にも限定されることなく、ニコチンが、シナプス可塑性をモジュレートしかつドーパミン作動薬誘発性ジスキネジアのある動物においても機能回復を促進し、この機構がその抗ジスキネジア効果の根底をなしているという可能性がある。
ニコチン性受容体モジュレーター
１つの態様において、本発明は、例えば、ドーパミン作動薬処置と関連した副作用を低減または排除するために、ニコチン性受容体モジュレーターを用いる組成物および方法を提供する。モジュレーターは、任意の適切なモジュレーターであればよい。
いくつかの実施形態において、ニコチン性受容体モジュレーターは、脳におけるニコチン性受容体をモジュレートする。いくつかの実施形態において、ニコチン性受容体モジュレーターは、線条体またはｓｕｂｓｔａｎｔｉａ ｎｉａｇｒａにおけるニコチン性受容体をモジュレートする。いくつかの実施形態において、ニコチン性受容体モジュレーターは、少なくとも１つのαサブユニットを含むニコチン性受容体、または少なくとも１つのαサブユニットおよび少なくとも１つのβサブユニットを含むニコチン性受容体をモジュレートする。いくつかの実施形態において、αサブユニットは、α２、α３、α４、α５、α６、α７、α８、α９、およびα１０からなる群より選ばれ、βサブユニットは、β２、β３、およびβ４からなる群より選ばれる。いくつかの実施形態において、ニコチン性受容体モジュレーターは、α４β２、α６β２、α４α６β２、α４α５β２、α４α６β２β３、α６β２β３およびα４α２β２からなる群より選ばれるサブユニットを含むニコチン性受容体をモジュレートする。いくつかの実施形態において、ニコチン性受容体モジュレーターは、α４、α６、およびα７からなる群より選ばれる少なくとも１つのαサブユニットを含むニコチン性受容体をモジュレートする。
いくつかの実施形態において、本発明において有用なモジュレーターは、ニコチン性受容体アンタゴニストである。本明細書中で用いられる用語「アンタゴニスト」は、標的ポリペプチドの生物学的機能を阻害する能力を有する分子を意味する。従って、用語「アンタゴニスト」は、標的ポリペプチドの生物学的役割の文脈において定義される。本明細書中において好ましいアンタゴニストが標的と特異的に相互作用する（例えば、結合する）一方で、標的ポリペプチドがそのメンバーであるシグナル伝達経路の他のメンバーと相互作用することにより標的ポリペプチドの生物学的活性を阻害する分子も、この定義内に明確に含まれる。本明細書中で定義されるようなアンタゴニストとしては、抗体、抗体誘導体、抗体断片および免疫グロブリン変異体、ペプチド、ペプチド模倣体、単純なまたは複雑な有機または無機分子、アンチセンス分子、オリゴヌクレオチドデコイ、タンパク質、オリゴヌクレオチド、ビタミン誘導体、炭水化物、および毒素が制限なく含まれる。
いくつかの実施形態において、本発明において有用なモジュレーターは、ニコチン性受容体アゴニストである。本明細書中で用いられる用語「アゴニスト」は、標的ポリペプチドの生物学的機能を開始または増強する能力を有する分子を意味する。従って、用語「アゴニスト」は、標的ポリペプチドの生物学的役割の文脈において定義される。本明細書中において好ましいアゴニストが標的と特異的に相互作用する（例えば、結合する）一方で、標的ポリペプチドがそのメンバーであるシグナル伝達経路の他のメンバーと相互作用することにより標的ポリペプチドの生物学的活性を増強する分子も、この定義内に明確に含まれる。本明細書中で定義されるようなアゴニストとしては、抗体、抗体誘導体、抗体断片および免疫グロブリン変異体、ペプチド、ペプチド模倣体、単純なまたは複雑な有機または無機分子、アンチセンス分子、オリゴヌクレオチドデコイ、タンパク質、オリゴヌクレオチド、ビタミン誘導体、炭水化物、および毒素が制限なく含まれる。
本発明のニコチン性受容体アゴニストは、ニコチン性受容体に結合またはこれを活性化し、それによって生物学的応答という結果になる任意のリガンドであり得る。任意の物質のニコチン性受容体アゴニストとして働く可能性は、標準ｉｎ ｖｉｔｒｏ結合アッセイおよび／または標準ｉｎ ｖｉｖｏ機能性試験を用いて判定され得る。
本発明に従って用いるためのニコチン性受容体アゴニストとしては、例えば、国際公開第９２／２１３３９号（Ａｂｂｏｔｔ）、国際公開第９４／０８９９２号（Ａｂｂｏｔｔ）、国際公開第９６／４０６８２号（Ａｂｂｏｔｔ）、国際公開第９７４６５５４号（Ａｂｂｏｔｔ）、国際公開第９９／０３８５９号（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、国際公開第９６／１５１２３号（Ｓａｌｋ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）国際公開第９７／１９０５９号（Ｓｉｂｉａ）、国際公開第００／１０９９７号（Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌ）、国際公開第００／４４７５５号（Ａｂｂｏｔｔ）、国際公開第００／３４２８４号（Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、国際公開第９８／４２７１３号（Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、国際公開第９９／０２５１７号（Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、国際公開第００／３４２７９号（Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、国際公開第００／３４２７９号（Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、国際公開第００／３４２８４号（Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、欧州特許第９５５３０１号（Ｐｆｉｚｅｒ）、欧州特許第８５７７２５号（Ｐｆｉｚｅｒ）、欧州特許第８７０７６８号（Ｐｆｉｚｅｒ）、欧州特許第３１１３１３号（Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、国際公開第９７／１１０７２号（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）、国際公開第９７／１１０７３号（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）、国際公開第９８／５４１８２号（ＮｅｕｒｏＳｅａｒｃｈ）、国際公開第９８／５４１８１号（ＮｅｕｒｏＳｅａｒｃｈ）、国際公開第９８／５４１５２号（ＮｅｕｒｏＳｅａｒｃｈ）、国際公開第９８／５４１８９号（ＮｅｕｒｏＳｅａｒｃｈ）、国際公開第９９／２１８３４号（ＮｅｕｒｏＳｅａｒｃｈ）、国際公開第９９／２４４２２号（ＮｅｕｒｏＳｅａｒｃｈ）、国際公開第００／３２６００号（ＮｅｕｒｏＳｅａｒｃｈ）、国際出願ＰＣＴ／ＤＫ００／００２１１号（ＮｅｕｒｏＳｅａｒｃｈ）、国際出願ＰＣＴ／ＤＫ００／００２０２号（ＮｅｕｒｏＳｅａｒｃｈ）、またはそれらの海外均等物に記載される物質が含まれる。
本発明によるニコチン性受容体アゴニストの例としては、エチルニコチン、３−エチニル−５−（１−メチル−２−ｐ−ｙｒｒｏｌｉｄｉｎｙｌ）ピリジン（ＳＩＢ−１７６５Ｆ）、４−［［２−（１−メチル−２−ピロリジニル）エチル］ｔｈｉ−ｏ］フェノール（ＳＩＢ−１５５３）、（Ｓ）−３−エチニル−５−（１−メチル−２−ピロリジニル）−ピリジン（ＳＩＢ−１５０８Ｙ）、４’−メチルニコチンまたは（２Ｓ−ｔｒａｎｓ）−３−（１，４−ジメチル−２−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−ｙｌ）ピリジン（Ａｂｂｏｔｔ）、２−メチル−３−［（２Ｓ）−２−ピロリジニルメトキシ］−ピリジン（ＡＢＴ−０８９）、３−メチル−５−［（２Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニル］−イソオキサゾール（ＡＢＴ−４１８）、５−［（２Ｒ）−２−アゼチジニルメトキシ］−２−クロロ−ピリジン（ＡＢＴ−５９４）、３−ＰＭＰまたは３−（１−ピロリジニル−メチル）ピリジン（ＲＪ Ｒｅｙｎｏｌｄ）、（３Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−ｐｙｒｉｄｉ−ｎｙｌ）−３−ブテン−１アミン（ＲＪＲ−２４０３）、アナバシンまたは３，４，５，６−ヘトラヒドロ−２，３’−ｂｉｐｙｒ−ｉｄｉｎｅ（ＲＪ Ｒｅｙｎｏｌｄ）、５−フルオロニコチンまたは（Ｓ）−５−フルオロ−３−（１−メチル−２−ピロリ−ジニル）ピリジン（ＲＪ Ｒｅｙｎｏｌｄ）、ＭＣＣまたは２−（ジメチルアミノ）エチルメチルカルバメート（Ｌｕｎｄｂｅｃｋ）、エチルアレコロンまたは１−（１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−３−ピリジニル−）−１−プロパノン（Ｌｉｌｌｙ）、あるいはイソアレコロンまたは１−（１，２，３，６−テトラヒドロ−１−メチル−４−−ピリジニル）エタノン（Ｌｉｌｌｙ）、ＡＲ−Ｒ １７７７９（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、エピバチジン、ＧＴＳ−２１、１−（６−クロロ−３−ピリジニル）−ホモピペラジン、１−（３−ピリジル）１５ホモピペラジン、１−（５−エチニル−３−ピリジル）−ホモピペラジン、コノトキシンＭＩＩ、エピバチジン、Ａ−８５３８０、シチシン、ロベリンまたは塩、遊離塩基、それらのラセミ化合物またはエナンチオマーが含まれる。
他のニコチン性受容体アゴニストとしては、コリンエステラーゼ阻害薬（例えば、アセチルコリンの局所濃度を増大させるもの）、ニコチン性受容体のニューロンタイプと特異的に結合し（ムスカリン性受容体への結合が減少する）、有害な副作用が低減されるエピバチジンの誘導体（例えば、エピドキシジン、ＡＢＴ−１５４、ＡＢＴ４１８、ＡＢＴ−５９４を；Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｄａｍａｊ ｅｔ ａｌ．（１９９８）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２８４：１０５８ ６５、同等の効力を有するがニコチン性受容体のニューロンタイプに対する高い特性を有するいくつかのエピバチジンの類似体を記載）が含まれる。さらなる目的とするニコチン性受容体アゴニストとしては、コリンのＮ−メチルカルバミルおよびＮ−メチルｔｈｉ−Ｏ−カルバミルエステル（例えば、トリメチルアミノエタノール）（Ａｂｏｏｄ ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．３０：４０３ ８）；アセチルコリン（ニコチン性受容体にとっての内因性リガンド）等が含まれるが、必ずしもそれらに限定されない。
１つの実施形態において、ニコチン性受容体アゴニストは、ニコチンである（ニコチン誘導体および類似化合物を含むものと理解される）。ニコチンの化学名は、Ｓ−３−（１メチル−２−ピロリジニル）ピリジンである。その実験式は、Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２であり、その構造式は以下の通りである
ニコチンは、天然物から単離および精製されても、または任意のやり方で合成的に製造されてもよい。この用語「ニコチン」はまた、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、リン酸塩または酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩または酸性クエン酸塩、酒石酸塩または重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エンタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、樟脳酸塩およびパモ酸塩のような、薬学的に許容される陰イオンを含有する一般に生じる塩を包含することを意図する。ニコチンは、１６２．２３の分子量を有する無色ないし淡黄色の強アルカリ性の油状の揮発性の吸湿性液体である
特に示してなければ、用語「ニコチン」は、ニコチンと同様な薬物療法特性を発揮するニコチンの任意の薬学的に許容される誘導体または代謝産物をさらに含む。そのような誘導体、代謝産物、および代謝産物の誘導体は、当該技術分野において知られており、コチニン、ノルコチニン、ノルニコチン、ニコチンＮ−オキシド、コチニンＮ−オキシド、３−ヒドロキシコチニンおよび５−ヒドロキシコチニンまたは薬学的に許容されるそれらの塩を含むが必ずしもそれらに限定されない。ニコチンの多くの有用な誘導体は、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ‘ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（最新版）ならびにＨａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅに開示されている。ニコチン誘導体および類似体の生産方法も同様に当該技術分野においてよく知られている。例えば、米国特許第４，５９０，２７８号：同第４，３２１，３８７号；同第４，４５２，９８４号；同第４，４４２，２９２号；および同第４，３３２，９４５号を参照されたい。
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有してもよい。ラセミ混合物のようなジアステレオマー混合物および純粋なエナンチオマーを含むすべての異性体が、本発明の一部と見なされる。
どのような理論にも限定されることなく、１つの作用機序は、ニコチン性受容体アゴニストへの長期暴露後、ニコチン性受容体が脱感作され、ニコチン性受容体アゴニストがニコチン性受容体として働き始めるというものである可能性がある。いくつかの実施形態において、ニコチン性受容体アゴニストは、ドーパミン作動薬により引き起こされた副作用を低減または排除するアンタゴニストとして働く。
いくつかの実施形態において、本発明は、動物へのニコチン投与のための組成物を提供す。いくつかの実施形態において、本発明は、ドーパミン作動薬の副作用を低減するための動物へのニコチン投与のための、例えば、ニコチンの経口送達のための、少なくとも約１、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９９、９９．５、９９．９、または９９．９９％ニコチンを含む組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、ニコチンの経口送達のための、せいぜい約２、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９９、９９．５、９９．９、９９．９９、または１００％ニコチンを含む組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、約１〜１００％ニコチン、または約１０〜１００％ニコチン、または約２０〜１００％ニコチン、または約５０〜１００％ニコチン、または約８０〜１００％ニコチン、または約９０〜１００％ニコチン、または約９５〜１００％ニコチン、または約９９〜１００％ニコチンを含む組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、約１〜９０％ニコチン、または約１０〜９０％ニコチン、または約２０〜９０％ニコチン、または約５０〜９０％ニコチン、または約８０〜９０％ニコチンを含む組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、約１〜７５％ニコチン、または約１０〜７５％ニコチン、または約２０〜７５％ニコチン、または約５０〜７５％ニコチンを含む組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、約１〜５０％ニコチン、または約１０〜５０％ニコチン、または約２０〜５０％ニコチン、または約３０〜５０％ニコチン、または約４０〜５０％ニコチンを含む組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、約１〜４０％ニコチン、または約１０〜４０％ニコチン、または約２０〜４０％ニコチン、または約３０〜４０％ニコチンを含む組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、約１〜３０％ニコチン、または約１０〜３０％ニコチン、または約２０−３０％ニコチンを含む組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、約１〜２０％ニコチン、または約１０−２０％ニコチンを含む組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、約１〜１０％ニコチンを含む組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、約１、２、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９６、９７、９８、または９９％ニコチンを含む組成物を提供する。
これらの実施形態のいくつかにおいて、薬学的に許容される賦形剤も含まれる。
ドーパミン作動薬
１つの態様において、本発明は、ドーパミン作動薬の効果を低減または排除するための組成物および方法を提供する。いくつかの実施形態において、これらの組成物および方法は、ドーパミン作動薬の所望の効果、例えば、抗パーキンソン症候群効果を維持または増強する。本発明の方法および組成物は、１つ以上の副作用を低減することが望まれるどのようなドーパミン作動薬にも該当する。いくつかの実施形態において、本発明の組成物および方法は、ドーパミン前駆物質を利用する。いくつかの実施形態において、本発明の組成物および方法は、ドーパミンアゴニストを利用する。いくつかの実施形態において、ドーパミン作動薬は、レボドパ、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、カベルゴリン、ロピニロール、アポモルヒネまたはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、ドーパミン作動薬は、レボドパである。いくつかの実施形態において、本発明の組成物および方法は、治療効果を達成するために、当該技術分野において用いられる１つ以上の薬剤をドーパミン薬処置と組み合わせて利用する。例えば、１回の代表的な実施形態において、本発明の組成物および方法は、レボドパを、血中でのレボドパのドーパミンへの変換を妨げるカルビドパのような薬剤と組み合わせて利用する。別の代表的な実施形態において、本発明の組成物および方法は、レボドパを、エンタカポンのようなＣＯＭＴ阻害薬と組み合わせて利用する。別の代表的な実施形態において、本発明の組成物および方法は、レボドパを、セレギリンのようなモノアミンオキシダーゼタイプＢ（ＭＡＯ−Ｂ）阻害薬と組み合わせて利用する。さらに別の代表的な実施形態において、本発明の組成物および方法は、レボドパをアマンタジンと組み合わせて利用する。
レボドパ
芳香族アミノ酸であるレボドパは、１９７．２の分子量を有する、わずかに水溶性の白色結晶性化合物である。これは、（−）−Ｌ−ａ−アミノ−ｂ−（３，４−ジヒドロキシベンゼン）−プロピオン酸と化学的に命名される。その実験式は、Ｃ９Ｈ１１ＮＯ４であり、その構造式は以下のとおりである
レボドパはパーキンソン病の処置に用いられる。パーキンソン病は、骨格筋系の可動性および制御に影響を及ぼす錐体外路神経系の進行性の神経変性疾患である。その特有の特徴としては、振戦、固縮、および寡動が含まれる
現在の証拠は、パーキンソン病の症状が、線条体におけるドーパミンの欠乏に関連していることを示す。ドーパミンの投与は、見たところドーパミンが血液脳関門を通過しないので、パーキンソン病の処置において効果がない。しかしながら、ドーパミンの代謝前駆物質であるレボドパは、血液脳関門を通過し、おそらく脳中でドーパミンに変換される。これは、レボドパがパーキンソン病の症状を軽減する機序であると考えられている。
しかしながら、当初は非常に効果的であるが、レボドパによる長期処置は、複数の合併症を引き起こす。レボドパ処置は、吐気、嘔吐、および不随意運動（例えば、ジスキネジア）、精神障害、鬱病、失神、および幻覚を引き起こすことがある。レボドパ副作用の正確な病態生理学的機序は依然として謎であるが、レボドパ投与後に増大した脳ドーパミンに起因すると考えられている。
以前の研究は、レボドパ誘発性−ジスキネジア（ＬＩＤ）が、Ｄ１、Ｄ２および／または他のドーパミン受容体サブタイプの増強された間欠的刺激により生じることを示している。これは、線条体遠心性神経間にいくらかの重なりはあるが、おそらくそれぞれ直接および間接ドーパミン作動性経路上のＤ１受容体の活性化およびＤ２受容体の阻害により、２つの主要な線条体出力経路の活動における不均衡という結果になる。最近のデータは、Ｄ１受容体が、増強されたＧ−タンパク質結合を介して、レボドパ誘発性ジスキネジアと関連した機能過敏性においてより顕著な役割を果たすかもしれないのに対して、Ｄ２受容体活性化が、ドーパミン作動薬の抗パーキンソン症候群作用とより密接に結び付いているかもしれないことを示唆している
副作用
ドーパミン作動薬の主な有害反応としては、頭痛、下痢、高血圧症、吐気、嘔吐、不随意運動（例えば、ジスキネジア）、精神障害、鬱病、失神、幻覚、および異常腎機能が含まれる。
本発明は、ドーパミン作動薬処置と関連した副作用を低減または排除するニコチン性受容体モジュレーターを用いる組成物および方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、ドーパミン作動薬処置と関連したジスキネジアを低減または排除するニコチン性受容体モジュレーターを用いる組成物および方法を提供する。どのような理論にも限定されることなく、１つの可能性は、ニコチン性受容体モジュレーターが、線条体において発現されるニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）において作用することによりその効果を発揮するというものである。ドーパミン作動性ニューロンと密接に一致する線条体において、密なコリン作動性神経支配がある。生理学的条件下で、これらのコリン作動性介在ニューロンは、アセチルコリンを持続的に放出し、これがドーパミン作動性神経末端のニコチン性受容体を刺激してドーパミンを放出させる。同様に、ニコチンのような外因的に適用された薬剤は、線条体末端からのドーパミンの放出という結果になる。
いくつかの実施形態において、本発明は、ドーパミン作動薬処置と関連した副作用を低減または排除するドーパミン作動薬とニコチン性受容体モジュレーターとの組み合わせを用いる組成物および方法を提供する。一般に、ニコチン性受容体モジュレーターは、アゴニストである。いくつかの実施形態において、ニコチン性受容体アゴニストは、少なくとも１つのαサブユニットを含むニコチン性受容体または少なくとも１つのαサブユニットおよび少なくとも１つのβサブユニットを含むニコチン性受容体をモジュレートする。いくつかの実施形態において、αサブユニットは、α２、α３、α４、α５、α６、α７、α８、α９、およびα１０からなる群より選ばれ、βサブユニットは、β２、β３およびβ４からなる群より選ばれる。いくつかの実施形態において、ニコチン性受容体アゴニストは、α４β２、α６β２、α４α６β２、α４α６β２β３、α６β２β３、およびα４α２β２からなる群より選ばれるサブユニットで構成されるニコチン性受容体をモジュレートする。いくつかの実施形態において、ニコチン性受容体モジュレーターは、α４、α６、およびα７からなる群より選ばれる少なくとも１つのサブユニットを含むニコチン性受容体をモジュレートする。
いくつかの実施形態において、ドーパミン作動薬としては、ドーパミン前駆物質またはドーパミン受容体アゴニストが含まれる ドーパミン作動薬の例としては、レボドパ、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、カベルゴリン、ロピニロール、アポモルヒネまたはそれらの組み合わせが含まれるが、それらに限定されない。
ドーパミン作動薬の副作用の減少を引き起こすニコチン性受容体モジュレーターは、アゴニストまたはタンパク質のアンタゴニストであり得る。モジュレート効果は、用量依存性であることがあり、例えば、いくつかのモジュレーターは、１つの用量範囲ではアゴニストとして働き、別の用量範囲ではアンタゴニストとして働く。いくつかの実施形態において、ニコチン性受容体のモジュレーターは、主にそれがアゴニストとして働く投与量で用いられる。
一般に、ニコチン性受容体モジュレーター、例えば、アゴニストの使用は、ドーパミン作動薬の１つ以上の副作用の減少という結果になる。ドーパミン作動薬の治療効果（１つまたは複数）は、減少、同じ状態のまま、または増大することがある。しかしながら、好ましい実施形態において、もし治療効果が減少すれば、その治療効果は、副作用と同じ程度に減少はしない。任意のドーパミン作動薬が、複数の治療効果およびまたは１つ以上の副作用を有することがあり、治癒比（この場合には、望ましい効果の変化と望ましくない効果との比）が、どの効果が測定されるかに応じて変わる可能性があることが理解されるであろう。しかしながら、ドーパミン作動薬の少なくとも１つの治療効果が、ドーパミン作動薬の少なくとも１つの副作用よりも少ない程度で減少させられる。
加えて、いくつかの実施形態において、ドーパミン作動薬の１つ以上の治療効果が、ニコチン性受容体モジュレーターと組み合わせて使用することにより増強されるのに対し、ドーパミン作動薬の１つ以上の副作用が、低減または実質的に排除される。例えば、いくつかの実施形態において、ドーパミン作動薬の抗パーキンソン症候群効果が増強されるのに対し、ドーパミン作動薬の１つ以上の副作用が低減または実質的に排除される。
それゆえ、いくつかの実施形態において、本発明は、ドーパミン作動薬およびニコチン性受容体モジュレーターを含む組成物を提供し、組成物が動物に投与される場合、ドーパミン作動薬は、治療効果を発揮するのに十分な量で存在し、ニコチン性受容体モジュレーターは、ニコチン性受容体モジュレーターがない場合の副作用と比較して、ドーパミン作動薬の副作用を減少させるのに十分な量で存在する。
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、１つ以上のドーパミン作動薬を、１つ以上のニコチン性受容体モジュレーターと共に含む。ドーパミン作動薬のうちの１つ以上は、減少させられることが望まれる１つ以上の副作用を有してもよい。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、１つ以上の薬剤、１つ以上のドーパミン作動薬を１つ以上のニコチン性受容体モジュレーターと共に含む。この１つ以上の薬剤は、当該技術分野において、治療効果を達成するためおよび／または副作用を低減するためにドーパミン薬剤処置と組み合わせて用いられる薬剤である。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、血中でのレボドパのドーパミンへの変換を妨げるカルビドパのような薬剤を含む。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、エンタカポンのようなＣＯＭＴ阻害薬を含む。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、セレギリンのようなモノアミンオキシダーゼタイプＢ（ＭＡＯ−Ｂ）阻害薬を含む。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、アマンタジンを含む。
本発明の組成物は、動物への投与に適した任意の形態で調整され得る。いくつかの実施形態において、本発明は、医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、経口投与に適した組成物を提供する。いくつかの実施形態において、組成物は、経皮投与に適する。いくつかの実施形態において、組成物は、任意の標準的注射経路、例えば、静脈、皮下、筋肉内、または腹腔内による注射に適する。吸入のような他の投与経路に適した組成物も、本明細書中に記載されるように、本発明により包含される。
いくつかの実施形態において、本発明は、副作用をもたらすのに十分な量のドーパミン作動薬を摂取した動物、例えば、ヒトにおけるドーパミン作動薬の副作用を、その動物、例えば、ヒトに、その副作用を低減または排除するのに十分な量のニコチン性受容体モジュレーターを投与することにより減少させる方法を提供する。
副作用は、急性または慢性であってもよい。効果は、生化学的、細胞的、組織レベル、器官レベル、多器官レベル、またはおよび生物体全体のレベルであってもよい。効果は、１つ以上の客観的または主観的な様式で現れてもよく、その様式のいずれかが、効果を測定するために用いられてもよい。もし効果が客観的または主観的に測定されれば（例えば、ジスキネジア等）、客観的または主観的な効果の評価に適した任意の方法を用いてもよい。例としては、個人による評価のための視覚的および数値的な尺度等が含まれる。さらなる例としては、嗜眠状態の測定のための睡眠潜時が、または集中力、精神作用、記憶等の測定のための標準的試験が含まれる。客観的な観察者、個人、またはその両方による副作用の客観的または主観的評価のこれらおよびその他の方法は、当該技術分野においてよく知られている。
本明細書中で用いられる用語「治療効果」は、治療的恩恵および／または予防的恩恵を包含する。治療的恩恵は、処置されている根源的障害の根絶または回復を意味する。また、治療的恩恵は、患者が依然として根源的障害を患っていることがあるにもかかわらず、患者において改善が観察されるように、根源的障害に関連した生理学的症状のうちの１つ以上の根絶または回復によって達成される。予防的恩恵については、組成物は、特定の疾患を発症する危険のある患者に、またはある疾患の生理学的症状のうちの１つ以上を訴える患者に、たとえその疾患の診断がなされていないとしても、投与され得る。予防的効果としては、疾患または状態の出現の遅延または排除、疾患または状態の症状の開始の遅延または排除、疾患または状態の進行の減速、停止、または逆転、あるいはそれらの任意の組み合わせが含まれる。
組成物
１つの態様において、本発明は、ニコチン性受容体モジュレーター、例えば、１つ以上のドーパミン作動薬の副作用を低減または排除するニコチン性受容体モジュレーターを含む組成物を提供する。いくつかの実施形態において、ドーパミン作動薬は、ニコチン性受容体モジュレーターと同時投与される。本明細書中で用いられるように、「同時投与」、「と組み合わせて投与される」、およびそれらの文法的同義語は、両方の薬剤および／またはそれらの代謝産物が動物中で同時に存在するような、２つ以上の薬剤の動物への投与を包含する。同時投与としては、別個の組成物での同時の投与、別個の組成物での異なる時間での投与、または両方の薬剤がその中に存在する組成物での投与が含まれる。
いくつかの実施形態において、本発明は、ニコチン性受容体モジュレーターを含む組成物を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、薬学的に許容される賦形剤をさらに含む医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、組成物が動物に投与される場合、ニコチン性受容体モジュレーターが、ドーパミン作動薬の副作用を減少させるのに十分な量で存在する医薬組成物を含む。いくつかの実施形態において、本発明は、組成物が動物に投与される場合、ニコチン性受容体モジュレーターが、ドーパミン作動薬の副作用を減少させ、ニコチン性受容体モジュレーターへの嗜癖を防止するのに十分な量で存在する医薬組成物を含む。例えば、ニコチン性受容体モジュレーターを含む医薬組成物は、本明細書中でさらに説明される様々な送達経路を介して投与される。
１つの実施形態において、ニコチン性受容体モジュレーターを含む医薬組成物は、動物に経口的に投与される。様々な実施形態において、本発明は、有効量のニコチン性受容体モジュレーターおよび経口投与に適した薬学的賦形剤を含む経口投与のための固体医薬組成物；または有効量のニコチン性受容体モジュレーターおよび経口投与に適した薬学的賦形剤を含む経口投与のための液状の医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、経皮投与に適する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ニコチン性受容体モジュレーターを含む組成物を提供し、ニコチン性受容体モジュレーターは、組成物が動物に投与される場合、ニコチン性受容体モジュレーターがない時の副作用と比較して、ドーパミン作動薬の副作用を測定可能な量だけ減少させるのに十分な量で存在する。いくつかの実施形態において、ドーパミン作動薬の副作用は、ニコチン性受容体モジュレーターがない時の副作用と比較して、平均で少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、または９５％以上減少させられる。いくつかの実施形態において、ドーパミン作動薬の副作用は、ニコチン性受容体モジュレーターがない時の副作用と比較して、平均で少なくとも約５％減少させられる。いくつかの実施形態において、ドーパミン作動薬の副作用は、ニコチン性受容体モジュレーターがない時の副作用と比較して、平均で少なくとも約１０％減少させられる。いくつかの実施形態において、ドーパミン作動薬の副作用は、ニコチン性受容体モジュレーターがない時の副作用と比較して、平均で少なくとも約１５％減少させられる。いくつかの実施形態において、ドーパミン作動薬の副作用は、ニコチン性受容体モジュレーターがない時の副作用と比較して、平均で少なくとも約２０％減少させられる。いくつかの実施形態において、ドーパミン作動薬の副作用は、ニコチン性受容体モジュレーターがない時の副作用と比較して、平均で少なくとも約３０％減少させられる。いくつかの実施形態において、副作用は、ニコチン性受容体モジュレーターがない時の副作用と比較して、実質的に排除される。本明細書中で用いられるように、「実質的に排除される」は、ニコチン性受容体モジュレーターが投与される場合、ドーパミン作動薬の測定可能なまたは統計的に有意な副作用（１つ以上の副作用）がまったくないことを包含する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ニコチン性受容体アゴニスト、例えば、ニコチンを含む組成物を提供し、ニコチン性受容体アゴニスト、例えば、ニコチンは、組成物が動物に投与される場合、ニコチン性受容体アゴニスト、例えば、ニコチンがない時の副作用と比較して、ドーパミン作動薬の副作用を測定可能な量だけ減少させるのに十分な量で存在する。測定可能な量は、本明細書中において記載されるように、平均で少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、３０％または３０％以上であり得る。副作用は、本明細書中において記載されるように、任意の副作用であり得る。いくつかの実施形態において、副作用は、ジスキネジアである。
代表的な実施形態において、本発明は、ニコチンを含む組成物を提供し、ニコチンは、ドーパミン作動薬の副作用を測定可能な量だけ減少させるのに有効な量で存在する（例えば、本明細書中において記載されるように、平均で少なくとも約５、１０、１５、２０、３０、または３０％以上）。いくつかの代表的な実施形態において、本発明は、ニコチンを含む組成物を提供し、ニコチンは、ドーパミン作動薬の副作用を測定可能な量だけ減少させ（例えば、本明細書中において記載されるように、平均で少なくとも約５、１０、１５、２０、または２０％以上）、ドーパミン作動薬の治療効果を測定可能な量だけ増大させる（例えば、本明細書中において記載されるように、平均で約５、１０、１５、２０、３０または３０％以上）のに有効な量で存在する。いくつかの実施形態において、本発明は、ニコチンを含む組成物を提供し、ニコチンは、ドーパミン作動薬の副作用を測定可能な量だけ減少させ（例えば、本明細書中において記載されるように、平均で少なくとも約５、１０、１５、２０、３０または３０％以上）、ニコチンへの嗜癖を防止するのに有効な量で存在する。いくつかの代表的な実施形態において、本発明は、ニコチンを含む組成物を提供し、ニコチンは、ドーパミン作動薬の副作用を測定可能な量だけ減少させ（例えば、本明細書中において記載されるように、平均で少なくとも約５、１０、１５、２０、３０または３０％以上）、ドーパミン作動薬の効果を測定可能な量だけ増大させ（例えば、本明細書中において記載されるように、平均で少なくとも約５、１０、１５、２０、３０または３０％以上）、ニコチンへの嗜癖を防止するのに有効な量で存在する。副作用は、本明細書中において記載されるように、任意の副作用であり得る。いくつかの実施形態において、副作用は、ジスキネジアである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ドーパミン作動薬と、ドーパミン作動薬の副作用を低減または排除するニコチン性受容体モジュレーターとの組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、ドーパミン作動薬と、ドーパミン作動薬の副作用を低減または排除するニコチン性受容体モジュレーターとの組み合わせを含む組成物を提供し、ニコチン性受容体モジュレーターは、ニコチン性受容体モジュレーターへの嗜癖を防止する量で存在する。いくつかの実施形態において、本発明は、薬学的に許容される賦形剤をさらに含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は経口投与に適する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、経皮投与に適する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、注射に適する。他の投与形態も、本明細書中において記載されるように、本発明の医薬組成物の実施形態と両立できる。
いくつかの実施形態において、ニコチン性受容体モジュレーターは本明細書中において記載されるように、アゴニストまたはアンタゴニストを含む。いくつかの実施形態において、アゴニストへの長期暴露後、ニコチン性受容体が脱感作され、本明細書中において記載されるニコチン性受容体アゴニストは、アンタゴニストとして働く。
いくつかの実施形態において、ドーパミン作動薬の低減される副作用は、不随意運動（例えば、ジスキネジア）、精神障害、鬱病、失神、幻覚またはそれらの組み合わせからなる群より選ばれる。いくつかの実施形態において、ドーパミン作動薬の低減される副作用は、ジスキネジアである。
いくつかの実施形態において、ドーパミン作動薬は、ドーパミン前駆物質またはドーパミンアゴニストである。ドーパミン作動薬の例としては、レボドパ、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、カベルゴリン、ロピニロール、アポモルヒネまたはそれらの組み合わせが含まれるが、それらに限定されない
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、１つ以上の薬剤、１つ以上のドーパミン作動薬を１つ以上のニコチン性受容体モジュレーターと共に含む。この１つ以上の薬剤は、当該技術分野において、治療効果を達成するためおよび／または副作用を低減するためにドーパミン薬剤処置と組み合わせて用いられる薬剤である。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、血中でのレボドパのドーパミンへの変換を妨げるカルビドパのような薬剤を含む。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、エンタカポンのようなＣＯＭＴ阻害薬を含む。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、セレギリンのようなモノアミンオキシダーゼタイプＢ（ＭＡＯ−Ｂ）阻害薬を含む。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、アマンタジンを含む。
いくつかの実施形態において、本発明は、ドーパミン作動薬およびニコチン性受容体モジュレーターを含む組成物を提供し、組成物が動物に投与される場合、ドーパミン作動薬は、治療効果を発揮するのに十分な量で存在し、ニコチン性受容体モジュレーターは、ニコチン性受容体モジュレーターがない時の副作用と比較して、ドーパミン作動薬の副作用を測定可能な量だけ減少させるのに十分な量で存在する。いくつかの実施形態において、ドーパミン作動薬の副作用は、ニコチン性受容体モジュレーターがない時の副作用と比較して、平均で少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、または９５％以上減少させられる。いくつかの実施形態において、ドーパミン作動薬の副作用は、ニコチン性受容体モジュレーターがない時の副作用と比較して、平均で少なくとも約５％減少させられる。いくつかの実施形態において、ドーパミン作動薬の副作用は、ニコチン性受容体モジュレーターがない時の副作用と比較して、平均で少なくとも約１０％減少させられる。いくつかの実施形態において、ドーパミン作動薬の副作用は、ニコチン性受容体モジュレーターがない時の副作用と比較して、平均で少なくとも約１５％減少させられる。いくつかの実施形態において、ドーパミン作動薬の副作用は、ニコチン性受容体モジュレーターがない時の副作用と比較して、平均で少なくとも約２０％減少させられる。いくつかの実施形態において、ドーパミン作動薬の副作用は、ニコチン性受容体モジュレーターがない時の副作用と比較して、平均で少なくとも約３０％減少させられる。いくつかの実施形態において、副作用は、ニコチン性受容体モジュレーターがない時の副作用と比較して、実質的に排除される。本明細書中で用いられるように、「実質的に排除される」は、ニコチン性受容体モジュレーターと組み合わせて投与される場合、ドーパミン作動薬の測定可能なまたは統計的に有意な副作用（１つ以上の副作用）がまったくないことを包含する。
従って、いくつかの実施形態において、本発明は、ニコチン性受容体アゴニスト、例えば、ニコチンと、ドーパミン作動薬とを含む組成物を提供し、組成物が動物に投与される場合、ドーパミン作動薬は、治療効果を発揮するのに十分な量で存在し、ニコチン性受容体アゴニスト、例えば、ニコチンは、ニコチン性受容体アゴニストがない時の副作用と比較して、ドーパミン作動薬の副作用を測定可能な量だけ減少させるのに十分な量で存在する。測定可能な量は、本明細書中において記載されるように、平均で少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、３０％または３０％以上であり得る。副作用は、本明細書中において記載されるように、任意の副作用であり得る。いくつかの実施形態において、副作用は、ジスキネジアである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ニコチンであるニコチン性受容体アゴニストと、レボドパであるドーパミン作動薬とを含む組成物を提供し、組成物が動物に投与される場合、レボドパは、治療効果を発揮するのに十分な量で存在し、ニコチンは、ニコチンがない時の副作用と比較して、レボドパの副作用を測定可能な量だけ減少させるのに十分な量で存在する。測定可能な量は、本明細書中において記載されるように、平均で少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、３０％または３０％以上であり得る。副作用は、本明細書中において記載されるように、任意の副作用であり得る。いくつかの実施形態において、副作用は、ジスキネジアである。
いくつかの実施形態において、組成物が動物に投与される場合、ニコチン性受容体モジュレーターがない時の治療効果および治療効果と比較して、ニコチン性受容体モジュレーターは、ドーパミン作動薬の副作用を測定可能な量だけ減少させ、ドーパミン作動薬の治療効果を測定可能な量だけ増大させるのに十分な量で存在する。いくつかの実施形態において、ドーパミン作動薬の治療効果は、ニコチン性受容体モジュレーターがない時の治療効果と比較して、平均で少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、または９５％以上増大させられる。いくつかの実施形態において、ドーパミン作動薬の治療効果は、ニコチン性受容体モジュレーターがない時の治療効果と比較して、平均で少なくとも約５％増大させられる。いくつかの実施形態において、ドーパミン作動薬の治療効果は、ニコチン性受容体モジュレーターがない時の治療効果と比較して、平均で少なくとも約１０％増大させられる。いくつかの実施形態において、ドーパミン作動薬の治療効果は、ニコチン性受容体モジュレーターがない時の治療効果と比較して、平均で少なくとも約１５％増大させられる。いくつかの実施形態において、ドーパミン作動薬の治療効果は、ニコチン性受容体モジュレーターがない時の治療効果と比較して、平均で少なくとも約２０％増大させられる。いくつかの実施形態において、ドーパミン作動薬の治療効果は、ニコチン性受容体モジュレーターがない時の治療効果と比較して、平均で少なくとも約３０％増大させられる。いくつかの実施形態において、ドーパミン作動薬の治療効果は、ニコチン性受容体モジュレーターがない時の治療効果と比較して、平均で少なくとも約４０％増大させられる。いくつかの実施形態において、ドーパミン作動薬の治療効果は、ニコチン性受容体モジュレーターがない時の治療効果と比較して、平均で少なくとも約５０％増大させられる。
従って、いくつかの実施形態において、本発明は、組成物がドーパミン作動薬と組み合わされて動物に投与される場合、ニコチン性受容体モジュレーターがない時の副作用および治療効果と比較して、ドーパミン作動薬の副作用を平均で少なくとも約５％減少させ、ドーパミン作動薬の治療効果を平均で少なくとも約５％増大させるのに十分な量で存在するニコチン性受容体モジュレーターを含む組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、組成物がドーパミン作動薬と組み合わされて動物に投与される場合、ニコチン性受容体モジュレーターがない時の副作用および治療効果と比較して、ドーパミン作動薬の副作用を平均で少なくとも約１０％減少させ、ドーパミン作動薬の治療効果を平均で少なくとも約１０％増大させるのに十分な量で存在するニコチン性受容体モジュレーターを含む組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、組成物がドーパミン作動薬と組み合わされて動物に投与される場合、ニコチン性受容体モジュレーターがない時の副作用および治療効果と比較して、ドーパミン作動薬の副作用を平均で少なくとも約２０％減少させ、ドーパミン作動薬の治療効果を平均で少なくとも約２０％増大させるのに十分な量で存在するニコチン性受容体モジュレーターを含む組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、組成物がドーパミン作動薬と組み合わされて動物に投与される場合、ニコチン性受容体モジュレーターがない時の副作用および治療効果と比較して、ドーパミン作動薬の副作用を平均で少なくとも約１０％減少させ、ドーパミン作動薬の治療効果を平均で少なくとも約２０％増大させるのに十分な量で存在するニコチン性受容体モジュレーターを含む組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、組成物がドーパミン作動薬と組み合わされて動物に投与される場合、ニコチン性受容体モジュレーターがない時の副作用および治療効果と比較して、ドーパミン作動薬の副作用を平均で少なくとも約１０％減少させ、ドーパミン作動薬の治療効果を平均で少なくとも約３０％増大させるのに十分な量で存在するニコチン性受容体モジュレーターを含む組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、組成物がドーパミン作動薬と組み合わされて動物に投与される場合、ニコチン性受容体モジュレーターがない時の副作用および治療効果と比較して、ドーパミン作動薬の副作用を平均で少なくとも約１０％減少させ、ドーパミン作動薬の治療効果を平均で少なくとも約４０％増大させるのに十分な量で存在するニコチン性受容体モジュレーターを含む組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、組成物がドーパミン作動薬と組み合わされて動物に投与される場合、ニコチン性受容体モジュレーターがない時の副作用および治療効果と比較して、ドーパミン作動薬の副作用を平均で少なくとも約１０％減少させ、ドーパミン作動薬の治療効果を平均で少なくとも約５０％増大させるのに十分な量で存在するニコチン性受容体モジュレーターを含む組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、組成物がドーパミン作動薬と組み合わされて動物に投与される場合、ニコチン性受容体アゴニスト、例えば、ニコチンがない時の副作用および治療効果と比較して、ドーパミン作動薬の副作用を平均で少なくとも約５％減少させ、ドーパミン作動薬の治療効果を平均で少なくとも約５％増大させるのに十分な量で存在するニコチン性受容体アゴニストを含む組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、組成物がドーパミン作動薬と組み合わされて動物に投与される場合、ニコチン性受容体アゴニスト、例えば、ニコチンなしでドーパミン作動薬が投与される時の副作用および治療効果と比較して、ドーパミン作動薬の副作用を平均で少なくとも約１０％減少させ、ドーパミン作動薬の治療効果を平均で少なくとも約１０％増大させるのに十分な量で存在するニコチン性受容体アゴニストを含む組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、組成物がドーパミン作動薬と組み合わされて動物に投与される場合、ニコチン性受容体アゴニスト、例えば、ニコチンなしでドーパミン作動薬が投与される時の副作用および治療効果と比較して、ドーパミン作動薬の副作用を平均で少なくとも約２０％減少させ、ドーパミン作動薬の治療効果を平均で少なくとも約２０％増大させるのに十分な量で存在するニコチン性受容体アゴニストを含む組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、組成物がドーパミン作動薬と組み合わされて動物に投与される場合、ニコチン性受容体アゴニスト、例えば、ニコチンなしでドーパミン作動薬が投与される時の副作用および治療効果と比較して、ドーパミン作動薬の副作用を平均で少なくとも約１０％減少させ、ドーパミン作動薬の治療効果を平均で少なくとも約２０％増大させるのに十分な量で存在するニコチン性受容体アゴニストを含む組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、組成物がドーパミン作動薬と組み合わされて動物に投与される場合、ニコチン性受容体アゴニスト、例えば、ニコチンなしでドーパミン作動薬が投与される時の副作用および治療効果と比較して、ドーパミン作動薬の副作用を平均で少なくとも約１０％減少させ、ドーパミン作動薬の治療効果を平均で少なくとも約３０％増大させるのに十分な量で存在するニコチン性受容体アゴニストを含む組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、組成物がドーパミン作動薬と組み合わされて動物に投与される場合、ニコチン性受容体アゴニスト、例えば、ニコチンなしでドーパミン作動薬が投与される時の副作用および治療効果と比較して、ドーパミン作動薬の副作用を平均で少なくとも約１０％減少させ、ドーパミン作動薬の治療効果を平均で少なくとも約４０％増大させるのに十分な量で存在するニコチン性受容体アゴニストを含む組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、組成物がドーパミン作動薬と組み合わされて動物に投与される場合、ニコチン性受容体アゴニスト、例えば、ニコチンなしでドーパミン作動薬が投与される時の副作用および治療効果と比較して、ドーパミン作動薬の副作用を平均で少なくとも約１０％減少させ、ドーパミン作動薬の治療効果を平均で少なくとも約５０％増大させるのに十分な量で存在するニコチン性受容体アゴニストを含む組成物を提供する。
代表的な実施形態において、本発明は、ニコチンおよびレボドパまたはドーパミンアゴニストのようなドーパミン作動薬を含む組成物を提供し、ドーパミン作動薬は、治療効果を発揮するのに十分な量で存在し、ニコチンは、ドーパミン作動薬の副作用を測定可能な量（例えば、本明細書中において記載されるように、平均で少なくとも約５、１０、１５、２０、３０または３０％以上）だけ減少させ、ドーパミン作動薬の治療効果を測定可能な量（例えば、本明細書中において記載されるように、平均で少なくとも約５、１０、１５、２０、３０または３０％以上）だけ増大させるのに有効な量で存在する。副作用は、本明細書中において記載されるように、任意の副作用であり得る。いくつかの実施形態において、副作用は、ジスキネジアである。
本明細書中において用いられる「平均」は、好ましくは、１組の正常なヒト対象において計算され、この組は、少なくとも３人のヒト対象、好ましくは少なくとも約５人のヒト対象、好ましくは少なくとも約１０人のヒト対象、さらに好ましくは少なくとも約２５人のヒト対象、および最も好ましくは少なくとも約５０人のヒト対象である。
いくつかの実施形態において、本発明は、ドーパミン作動薬およびニコチン性受容体モジュレーター、例えば、ニコチンのようなアゴニストを含む組成物を提供する。いくつかの実施形態において、ドーパミン作動薬および／またはニコチン性受容体モジュレーター、例えば、ニコチンのようなアゴニストのうちの１つ以上の濃度は、１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、または０．０００１％ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖ未満である。
いくつかの実施形態において、ドーパミン作動薬および／またはニコチン性受容体モジュレーター、例えば、ニコチンのようなアゴニストのうちの１つ以上の濃度は、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９．７５％、１９．５０％、１９．２５％ １９％、１８．７５％、１８．５０％、１８．２５％１８％、１７．７５％、１７．５０％、１７．２５％ １７％、１６．７５％、１６．５０％、１６．２５％ １６％、１５．７５％、１５．５０％、１５．２５％ １５％、１４．７５％、１４．５０％、１４．２５％ １４％、１３．７５％、１３．５０％、１３．２５％ １３％、１２．７５％、１２．５０％、１２．２５％ １２％、１１．７５％、１１．５０％、１１．２５％ １１％、１０．７５％、１０．５０％、１０．２５％ １０％、９．７５％、９．５０％、９．２５ ％９％、８．７５％、８．５０％、８．２５％ ８％、７．７５％、７．５０％、７．２５ ％７％、６．７５％、６．５０％、６．２５％ ６％、５．７５％、５．５０％、５．２５％ ５％、４．７５％、４．５０％、４．２５％、４％、３．７５％、３．５０％、３．２５％、３％、２．７５％、２．５０％、２．２５％、２％、１．７５％、１．５０％、１２５％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、または０．０００１％ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖより大きい。
いくつかの実施形態において、ドーパミン作動薬および／またはニコチン性受容体モジュレーター、例えば、ニコチンのようなアゴニストのうちの１つ以上の濃度は、約０．０００１％〜約５０％、約０．００１％〜約４０％、約０．０１％〜約３０％、約０．０２％〜約２９％、約０．０３％〜約２８％、約０．０４％〜約２７％、約０．０５％〜約２６％、約０．０６％〜約２５％、約０．０７％〜約２４％、約０．０８％〜約２３％、約０．０９％〜約２２％、約０．１％〜約２１％、約０．２％〜約２０％、約０．３％〜約１９％、約０．４％〜約１８％、約０．５％〜約１７％、約０．６％〜約１６％、約０．７％〜約１５％、約０．８％〜約１４％、約０．９％〜約１２％、約１％〜約１０％ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖ．ｖ／ｖの範囲にある。
いくつかの実施形態において、ドーパミン作動薬および／またはニコチン性受容体モジュレーター、例えば、ニコチンのようなアゴニストのうちの１つ以上の濃度は、約０．００１％〜約１０％、約０．０１％〜約５％、約０．０２％〜約４．５％、約０．０３％〜約４％、約０．０４％〜約３．５％、約０．０５％〜約３％、約０．０６％〜約２．５％、約０．０７％〜約２％、約０．０８％〜約１．５％、約０．０９％〜約１％、約０．１％〜０．９％ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖの範囲にある。
いくつかの実施形態において、ドーパミン作動薬および／またはニコチン性受容体モジュレーター、例えば、ニコチンのようなアゴニストのうちの１つ以上の濃度は、１０ｇ、９．５ｇ、９．０ｇ、８．５ｇ、８．０ｇ、７．５ｇ、７．０ｇ、６．５ｇ、６．０ｇ、５．５ｇ、５．０ｇ、４．５ｇ、４．０ｇ、３．５ｇ、３．０ｇ、２．５ｇ、２．０ｇ、１．５ｇ、１．０ｇ、０．９５ｇ、０．９ｇ、０．８５ｇ、０．８ｇ、０．７５ｇ、０．７ｇ、０．６５ｇ、０．６ｇ、０．５５ｇ、０．５ｇ、０．４５ｇ、０．４ｇ、０．３５ｇ、０．３ｇ、０．２５ｇ、０．２ｇ、０．１５ｇ、０．１ｇ、０．０９ｇ、０．０８ｇ、０．０７ｇ、０．０６ｇ、０．０５ｇ、０．０４ｇ、０．０３ｇ、０．０２ｇ、０．０１ｇ、０．００９ｇ、０．００８ｇ、０．００７ｇ、０．００６ｇ、０．００５ｇ、０．００４ｇ、０．００３ｇ、０．００２ｇ、０．００１ｇ、０．０００９ｇ、０．０００８ｇ、０．０００７ｇ、０．０００６ｇ、０．０００５ｇ、０．０００４ｇ、０．０００３ｇ、０．０００２ｇ、または０．０００１ｇ以下である。
いくつかの実施形態において、ドーパミン作動薬および／またはニコチン性受容体モジュレーター、例えば、ニコチンのようなアゴニストのうちの１つ以上の量は、０．０００１ｇ、０．０００２ｇ、０．０００３ｇ、０．０００４ｇ、０．０００５ｇ、０．０００６ｇ、０．０００７ｇ、０．０００８ｇ、０．０００９ｇ、０．００１ｇ、０．００１５ｇ、０．００２ｇ、０．００２５ｇ、０．００３ｇ、０．００３５ｇ、０．００４ｇ、０．００４５ｇ、０．００５ｇ、０．００５５ｇ、０．００６ｇ、０．００６５ｇ、０．００７ｇ、０．００７５ｇ、０．００８ｇ、０．００８５ｇ、０．００９ｇ、０．００９５ｇ、０．０１ｇ、０．０１５ｇ、０．０２ｇ、０．０２５ｇ、０．０３ｇ、０．０３５ｇ、０．０４ｇ、０．０４５ｇ、０．０５ｇ、０．０５５ｇ、０．０６ｇ、０．０６５ｇ、０．０７ｇ、０．０７５ｇ、０．０８ｇ、０．０８５ｇ、０．０９ｇ、０．０９５ｇ、０．１ｇ、０．１５ｇ、０．２ｇ、０．２５ｇ、０．３ｇ、０．３５ｇ、０．４ｇ、０．４５ｇ、０．５ｇ、０．５５ｇ、０．６ｇ、０．６５ｇ、０．７ｇ、０．７５ｇ、０．８ｇ、０．８５ｇ、０．９ｇ、０．９５ｇ、１ｇ、１．５ｇ、２ｇ、２．５、３ｇ、３．５、４ｇ、４．５ｇ、５ｇ、５．５ｇ、６ｇ、６．５ｇ、７ｇ、７．５ｇ、８ｇ、８．５ｇ、９ｇ、９．５ｇ、または１０ｇより大きい。
いくつかの実施形態において、ドーパミン作動薬および／またはニコチン性受容体モジュレーター、例えば、ニコチンのようなアゴニストのうちの１つ以上の量は、０．０００１〜１０ｇ、０．０００５〜９ｇ、０．００１〜８ｇ、０．００５〜７ｇ、０．０１〜６ｇ、０．０５〜５ｇ、０．１〜４ｇ、０．５〜４ｇ、または１〜３ｇの範囲にある。
代表的な実施形態において、本発明の組成物はニコチンを含み、ニコチンは、約０．１〜１０００ｍｇ、または約１〜１０００ｍｇ、または約５〜１０００ｍｇ、または約１０〜１０００ｍｇ、または約１〜５００ｍｇ、または約５〜５００ｍｇ、または約５０〜５００ｍｇ、または約１００〜５００ｍｇ、または約２００〜１０００ｍｇ、または約２００〜８００ｍｇ、または約２００〜７００ｍｇ、または約０．０１ｍｇ、または約０．１ｍｇ、または約０．５ｍｇ、または約１ｍｇ、または約１０ｍｇ、または約２５ｍｇ、または約５０ｍｇ、または約１００ｍｇ、または約２００ｍｇ、または約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、または約１０００ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態において、本発明の組成物はニコチンを含み、ニコチンは、約０．１〜１０ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態において、本発明の組成物はニコチンを含み、ニコチンは、約０．１〜約５ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態において、本発明の組成物はニコチンを含み、ニコチンは、約０．１〜約２．８ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態において、本発明の組成物はニコチンを含み、ニコチンは、３ｍｇ未満の量で存在する。いくつかの実施形態において、本発明の組成物はニコチンを含み、ニコチンは、約０．５ｍｇからの量ら存在する。
代表的な実施形態において、本発明の組成物は、ニコチンおよびレボドパを含み、ニコチンは、約１〜１０００ｍｇ、または約１０〜１０００ｍｇ、または約５０〜１０００ｍｇ、または約１００〜１０００ｍｇ、または約１〜５００ｍｇ、または約５〜５００ｍｇ、または約５０〜５００ｍｇ、または約１００〜５００ｍｇ、または約２００〜１０００ｍｇ、または約２００〜８００ｍｇ、または約２００〜７００ｍｇ、または約１ｍｇ、または約１０ｍｇ、または約２５ｍｇ、または約５０ｍｇ、または約１００ｍｇ、または約２００ｍｇ、または約２５０ｍｇ、または約３００ｍｇ、または約４００ｍｇ、または約５００ｍｇ、または約６００ｍｇ、または約７００ｍｇ、または約８００ｍｇ、または約９００ｍｇ、または約１０００ｍｇの量で存在し、レボドパは、０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ、または約０．１〜８００ｍｇ、または約０．１、０．５、１、５、１０、２０、５０、８０、１００、１５０、２００、３００、４００、または５００ｍｇの量で存在する。
いくつかの実施形態において、ニコチン／レボドパは、約０．１／５０ｍｇ（ニコチン／レボドパ）で存在する。いくつかの実施形態において、ニコチンは約０．５ｍｇで存在し、レボドパは約５０ｍｇで存在する。いくつかの実施形態において、ニコチンは約０．５ｍｇで存在し、レボドパは約１００ｍｇで存在する。いくつかの実施形態において、ニコチンは約０．５ｍｇで存在し、レボドパは約１５０ｍｇで存在する。いくつかの実施形態において、ニコチンは約０．５ｍｇで存在し、レボドパは約３００ｍｇで存在する。いくつかの実施形態において、ニコチンは約０．５ｍｇで存在し、レボドパは約１０００ｍｇで存在する。いくつかの実施形態において、ニコチンは約１ｍｇで存在し、レボドパは約５０ｍｇで存在する。いくつかの実施形態において、ニコチンは約１ｍｇで存在し、レボドパは約１００ｍｇで存在する。いくつかの実施形態において、ニコチンは約１ｍｇで存在し、レボドパは約１５０ｍｇで存在する。いくつかの実施形態において、ニコチンは約１ｍｇで存在し、レボドパは約３００ｍｇで存在する。いくつかの実施形態において、ニコチンは約１ｍｇで存在し、レボドパは約１０００ｍｇで存在する。いくつかの実施形態において、ニコチンは約５ｍｇで存在し、レボドパは約５０ｍｇで存在する。いくつかの実施形態において、ニコチンは約５ｍｇで存在し、レボドパは約１００ｍｇで存在する。いくつかの実施形態において、ニコチンは約５ｍｇで存在し、レボドパは約１５０ｍｇで存在する。いくつかの実施形態において、ニコチンは約５ｍｇで存在し、レボドパは約５００ｍｇで存在する。いくつかの実施形態において、ニコチンは約１ｍｇで存在し、レボドパは約５０ｍｇで存在する。
いくつかの実施形態において、ニコチンは約０．５ｍｇで存在し、レボドパは約１００ｍｇで存在する。いくつかの実施形態において、ニコチンは約０．５ｍｇで存在し、レボドパは約１５０ｍｇで存在する。いくつかの実施形態において、ニコチンは約０．５ｍｇで存在し、レボドパは約５００ｍｇで存在する。いくつかの実施形態において、ニコチンは約１ｍｇで存在し、レボドパは約１００ｍｇで存在する。いくつかの実施形態において、ニコチンは約１ｍｇで存在し、レボドパは約１５０ｍｇで存在する。いくつかの実施形態において、ニコチンは約１ｍｇで存在し、レボドパは約５００ｍｇで存在する。いくつかの実施形態において、ニコチンは約７ｍｇで存在し、レボドパは約５０ｍｇで存在する。いくつかの実施形態において、ニコチンは約７ｍｇで存在し、レボドパは約１００ｍｇで存在する。いくつかの実施形態において、ニコチンは約７ｍｇで存在し、レボドパは約１５０ｍｇで存在する。いくつかの実施形態において、ニコチンは約７ｍｇで存在し、レボドパは約５００ｍｇで存在する。いくつかの実施形態において、ニコチンは約１０ｍｇで存在し、レボドパは約１００ｍｇで存在する。いくつかの実施形態において、ニコチンは約１０ｍｇで存在し、レボドパは約２００ｍｇで存在する。いくつかの実施形態において、ニコチンは約１０ｍｇで存在し、レボドパは約３００ｍｇで存在する。いくつかの実施形態において、レボドパは約１０ｍｇでニコチンであり、レボドパは約１０００ｍｇで存在する。いくつかの実施形態において、ニコチンは約１４ｍｇで存在し、レボドパは約５０ｍｇで存在する。いくつかの実施形態において、ニコチンは約１４ｍｇで存在し、レボドパは約１００ｍｇで存在する。いくつかの実施形態において、ニコチンは約１４ｍｇで存在し、レボドパは約１５０ｍｇで存在する。いくつかの実施形態において、ニコチンは約１４ｍｇで存在し、レボドパは約５００ｍｇで存在する。いくつかの実施形態において、ニコチンは約２１ｍｇで存在し、レボドパは約５０ｍｇで存在する。いくつかの実施形態において、ニコチンは約２１ｍｇで存在し、レボドパは約１００ｍｇで存在する。いくつかの実施形態において、ニコチンは約２１ｍｇで存在し、レボドパは約１５０ｍｇで存在する。いくつかの実施形態において、ニコチンは約２１ｍｇで存在し、レボドパは約５００ｍｇで存在する。いくつかの実施形態において、レボドパは、レボドパが単独で投与される場合の有効量の１００パーセント〜約７５％の量で存在する。
別の代表的な実施形態において、本発明の組成物は、ニコチン、レボドパおよびカルビドパを含む。いくつかの実施形態において、ニコチンは約０．５ｍｇで存在し、レボドパは約２５ｍｇで存在し、カルビドパは約１００ｍｇで存在する。いくつかの実施形態において、ニコチンは約０．５ｍｇで存在し、レボドパは約２５ｍｇで存在し、カルビドパは約２５０ｍｇで存在する。いくつかの実施形態において、ニコチンは約０．５ｍｇで存在し、レボドパは約１２．５ｍｇで存在し、カルビドパは約５０ｍｇで存在する。いくつかの実施形態において、ニコチンは約０．５ｍｇで存在し、レボドパは約６．５ｍｇで存在し、カルビドパは約２５ｍｇで存在する。いくつかの実施形態において、ニコチンは約０．５ｍｇで存在し、レボドパは約１２．５ｍｇで存在し、カルビドパは約１２５ｍｇで存在する。いくつかの実施形態において、ニコチンは約０．５ｍｇで存在し、レボドパは約６．２５ｍｇで存在し、カルビドパは約６２．５ｍｇで存在する。いくつかの実施形態において、ニコチンは約０．５ｍｇで存在し、レボドパは約１２．５ｍｇで存在し、カルビドパは約１２５ｍｇで存在する。いくつかの実施形態において、ニコチンは約０．５ｍｇで存在し、レボドパは約１００ｍｇで存在し、カルビドパは約１０ｍｇで存在する。いくつかの実施形態において、ニコチンは約０．５ｍｇで存在し、レボドパは約１００ｍｇで存在し、カルビドパは約２５ｍｇで存在する。いくつかの実施形態において、ニコチンは約０．５ｍｇで存在し、レボドパは約２５０ｍｇで存在し、カルビドパは約２５ｍｇで存在する。いくつかの実施形態において、ニコチンは約１ｍｇで存在し、レボドパは約２５ｍｇで存在し、カルビドパは約１００ｍｇで存在する。いくつかの実施形態において、ニコチンは約１ｍｇで存在し、レボドパは約２５ｍｇで存在し、カルビドパは約２５０ｍｇで存在する。いくつかの実施形態において、ニコチンは約１ｍｇで存在し、レボドパは約１２．５ｍｇで存在し、カルビドパは約５０ｍｇで存在する。いくつかの実施形態において、ニコチンは約１ｍｇで存在し、レボドパは約６．５ｍｇで存在し、カルビドパは約２５ｍｇで存在する。いくつかの実施形態において、ニコチンは約１ｍｇで存在し、レボドパは約１２．５ｍｇで存在し、カルビドパは約１２５ｍｇで存在する。いくつかの実施形態において、ニコチンは約１ｍｇで存在し、レボドパは約６．２５ｍｇで存在し、カルビドパは約６２．５ｍｇで存在する。いくつかの実施形態において、ニコチンは約１ｍｇで存在し、レボドパは約１００ｍｇで存在し、カルビドパは約１０ｍｇで存在する。いくつかの実施形態において、ニコチンは約１ｍｇで存在し、レボドパは約１００ｍｇで存在し、カルビドパは約２５ｍｇで存在する。いくつかの実施形態において、ニコチンは約１ｍｇで存在し、レボドパは約２５０ｍｇで存在し、カルビドパは約２５ｍｇで存在する。いくつかの実施形態において、ニコチンは約４ｍｇで存在し、レボドパは約２５ｍｇで存在し、カルビドパは約１００ｍｇで存在する。いくつかの実施形態において、ニコチンは約７ｍｇで存在し、レボドパは約２５ｍｇで存在し、カルビドパは約２５０ｍｇで存在する。いくつかの実施形態において、ニコチンは約７ｍｇで存在し、レボドパは約１２．５ｍｇで存在し、カルビドパは約５０ｍｇで存在する。いくつかの実施形態において、ニコチンは約７ｍｇで存在し、レボドパは約６．５ｍｇで存在し、カルビドパは約２５ｍｇで存在する。いくつかの実施形態において、ニコチンは約７ｍｇで存在し、レボドパは約１２．５ｍｇで存在し、カルビドパは約１２５ｍｇで存在する。いくつかの実施形態において、ニコチンは約７ｍｇで存在し、レボドパは約６．２５ｍｇで存在し、カルビドパは約６２．５ｍｇで存在する。いくつかの実施形態において、ニコチンは約７ｍｇで存在し、レボドパは約１００ｍｇで存在し、カルビドパは約１０ｍｇで存在する。いくつかの実施形態において、ニコチンは約７ｍｇで存在し、レボドパは約１００ｍｇで存在し、カルビドパは約２５ｍｇで存在する。いくつかの実施形態において、ニコチンは約７ｍｇで存在し、レボドパは約２５０ｍｇで存在し、カルビドパは約２５ｍｇで存在する。
液体製剤において、レボドパは、約１〜１０００ｍｇ／ｍｌ、または１〜５００ｍｇ／ｍｌ、または１〜２００ｍｇ／ｍｌ、または約１、５、１０、２０、５０、５０もしくは１００ｍｇ／ｍｌで存在することができ、ニコチンは、約．００１〜１０００ｍｇ／ｍｌ、または約０．０１０〜１０００ｍｇ／ｍｌ、または約０．０５０〜１０００ｍｇ／ｍｌ、または約０．１〜１０００ｍｇ／ｍｌ、または約０．１〜５００ｍｇ／ｍｌ、または約０．０５〜５００ｍｇ／ｍｌ、または約０．０１０〜５００ｍｇ／ｍｌ、または約０．００１〜５００ｍｇ／ｍｌ、または約１〜１０００ｍｇ／ｍｌ、または約１〜５００ｍｇ／ｍｌ、または約１〜２００ｍｇ／ｍｌ、または約０．００１ｍｇ／ｍｌ、または約０．０２５ｍｇ／ｍｌ、または約０．０５０ｍｇ／ｍｌ、または約０．１ｍｇ／ｍｌ、または約０．２ｍｇ／ｍｌ、または約０．２５ｍｇ／ｍｌ、または約０．３ｍｇ／ｍｌ、または約０．４ｍｇ／ｍｌ、または約０．５ｍｇ／ｍｌ、または約０．６ｍｇ／ｍｌ、または約０．７ｍｇ／ｍｌ、または約０．８ｍｇ／ｍｌ、または約０．９ｍｇ／ｍｌ、または約１ｍｇ／ｍｌで存在することができる。ニコチンのより高いレベルにおいて、可溶性は、希釈剤のタイプを調節することにより増強できる。いくつかの実施形態において、レボドパは、レボドパが単独で投与される場合の有効量の１００パーセント〜約７５％の量で存在する。
いくつかの実施形態において、ドーパミン作動薬のうちの１つ以上と、ニコチン性受容体モジュレーター、例えば、ニコチンのようなアゴニストとのモル比は、０．０００１：１〜１：１であり得る。本発明の範囲を限定することなく、ドーパミン作動薬のうちの１つ以上と、ニコチン性受容体モジュレーター、例えば、ニコチンのようなアゴニストとのモル比は、約０．０００１：１〜約１０：１、または約０．００１：１〜約５：１、または約０．０１：１〜約５：１、または約０．１：１〜約２：１、または約０．２：１〜約２：１、または約０．５：１〜約２：１、または約０．１：１〜約１：１であり得る。いくつかの実施形態において、レボドパは、レボドパが単独で投与される場合の有効量の１００パーセント〜約７５％の量で存在する。
本発明の範囲を限定することなく、ドーパミン作動薬のうちの１つ以上と、ニコチン性受容体アゴニストとのモル比は、１用量あたり、約０．０３×１０−５：１、０．１×１０−５：１、０．０４×１０−３：１、０．０３×１０−５：１、０．０２×１０−５：１、０．０１×１０−３：１、０．１×１０−３：１、０．１５×１０−３：１、０．２×１０−３：１、０．３×１０−３：１、０．４×１０−３：１、０．５×１０−３：１、０．１５×１０−２：１、０．１×１０−２：１、０．２×１０−２：１、０．３×１０−２：１、０．４×１０−２：１、０．５×１０−２：１、０．６×１０−２：１、０．８×１０−２：１、０．０１：１、０．１：１、または、０．２：１であり得る。１つの実施形態において、ドーパミン作動薬はレボドパである。１つの実施形態において、ニコチン性受容体アゴニストはニコチンである。
本発明の範囲を限定することなく、ドーパミン作動薬のうちの１つ以上と、ニコチン性受容体モジュレーター、例えば、ニコチンのようなアゴニストとのモル比は、１用量あたり、約０．００１：１、０．００２：１、０．００３：１、０．００４：１、０．００５：１、０．００６：１、０．００７：１、０．００８：１、０．００９：１、０．０１：１、０．０２：１、０．０３：１、０．０４：１、０．０５：１、０．０６：１、０．０７：１、０．０８：１、０．０９：１、０．１：１、０．２：１、０．３：１、０．４：１、０．５：１、０．６：１、０．７：１、０．８：１、０．９：１、１：１、２：１、３：１、４：１、または５：１であり得る。１つの実施形態において、ドーパミン作動薬はレボドパである。１つの実施形態において、ニコチン性受容体アゴニストはニコチンである。
Ａ．医薬組成物
本発明のニコチン性受容体モジュレーターは通常、医薬組成物の形で投与される。上述の薬物も、医薬組成物の形で投与される。ニコチン性受容体モジュレーターおよび薬物が組み合わせて用いられる場合、両方の成分は、１つの調剤に混合されてもよく、または両方の成分は、それらを別々にもしくは同時に組み合わせて用いるために別個の調剤に処方されてもよい。
本発明は、従って、活性成分として、ニコチン性受容体モジュレーターまたは薬学的に許容されるそれらの塩および／または配位錯体、ならびに１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、不活性な固体希釈剤および増量剤を含む担体、無菌水溶液および様々な有機溶媒を含む希釈剤、浸透増強剤、可溶化剤および補助剤を含む医薬組成物を提供する。
本発明は、活性成分として、ニコチン性受容体モジュレーターまたは薬学的に許容されるそれらの塩および／または配位錯体、ドーパミン作動薬あるいは薬学的に許容されるそれらの塩および／または配位錯体、ならびに１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、不活性な固体希釈剤および増量剤を含む担体、無菌水溶液および様々な有機溶媒を含む希釈剤、浸透増強剤、可溶化剤および補助剤を含む医薬組成物を提供する。
ドーパミン作動薬および／またはニコチン性受容体モジュレーターは、本明細書中において記載されるような用量で医薬組成物に調製されてもよい（例えば、組成物の節を参照）。そのような組成物は、製薬技術分野においてよく知られている方法で調製される。
経口投与のための医薬組成物。いくつかの実施形態において、本発明は、ドーパミン作動薬の副作用を低減または排除するニコチン性受容体モジュレーター、および経口投与のための薬学的賦形剤を含む、経口投与のための医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、ドーパミン作動薬とドーパミン作動薬の副作用を低減または排除するニコチン性受容体モジュレーターとの組み合わせ、および経口投与に適する薬学的賦形剤を含む、経口投与のための医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、ドーパミン作動薬の副作用を低減または排除するニコチン性受容体モジュレーターは、本明細書中の他の場所に記載されるように、ニコチン性受容体アゴニスト、例えば、ニコチンである。いくつかの実施形態において、ニコチン性受容体モジュレーターは、ニコチン性受容体モジュレーターへの嗜癖を防止する量で存在する。
いくつかの実施形態において、本発明は、（ｉ）ドーパミン作動薬の１つ以上の副作用を低減または排除できる有効量のニコチン性受容体モジュレーター；および（ｉｉ）経口投与に適しる薬学的賦形剤を含む経口投与のための医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、ニコチン性受容体モジュレーターは、ニコチン性受容体モジュレーターへの嗜癖を防止する量で存在する。
いくつかの実施形態において、本発明は、（ｉ）有効量のドーパミン作動薬；（ｉｉ）ドーパミン作動薬の１つ以上の副作用低減または排除できる有効量のニコチン性受容体モジュレーター；（ｉｉｉ）経口投与に適する薬学的賦形剤を含む、経口投与のための固体の医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、ニコチン性受容体モジュレーターは、ニコチン性受容体モジュレーターへの嗜癖を防止する量で存在する。
いくつかの実施形態において、組成物は、（ｉｖ）有効量の第２のドーパミン作動薬をさらに含む。いくつかの実施形態において、組成物は、（ｉｖ）血中でのレボドパのドーパミンへの変換を妨げる、有効量のカルビドパのような薬剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、組成物は、（ｉｖ）有効量のエンタカポンのようなＣＯＭＴ阻害薬をさらに含む。いくつかの実施形態において、組成物は、（ｉｖ）有効量のセレギリンのようなモノアミンオキシダーゼタイプＢ（ＭＡＯ−Ｂ）阻害薬をさらに含む。いくつかの実施形態において、組成物は、（ｉｖ）有効量のアマンタジンをさらに含む。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、経口消費に適する液体の医薬組成物であり得る。
いくつかの実施形態において、ドーパミン作動薬は、レボドパである。いくつかの実施形態において、ドーパミン作動薬は、ドーパミンアゴニストである。いくつかの実施形態において、ドーパミン作動薬の１つ以上の副作用を低減または排除できるニコチン性受容体モジュレーターは、ニコチン性受容体アゴニスト、例えば、ニコチンである。
いくつかの実施形態において、本発明は、（ｉ）有効量の、ニコチンであるニコチン性受容体アゴニスト；および（ｉｉ）経口投与に適する薬学的賦形剤を含む経口投与のための固体の医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、ニコチン性受容体モジュレーターは、ニコチン性受容体モジュレーターへの嗜癖を防止または低減する量で存在する。
いくつかの実施形態において、本発明は、（ｉ）有効量の、レボドパまたはドーパミンアゴニストであるドーパミン作動薬；（ｉｉ）有効量の、ニコチンであるニコチン性受容体アゴニスト；および（ｉｉｉ）経口投与に適する薬学的賦形剤を含む固体の経口投与のための医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、ニコチン性受容体モジュレーターは、ニコチン性受容体モジュレーターへの嗜癖を防止または低減する量で存在する。
いくつかの実施形態において、組成物は、（ｉｖ）有効量の第２のドーパミン作動薬をさらに含む。いくつかの実施形態において、組成物は、（ｉｖ）血中でのレボドパのドーパミンへの変換を妨げるカルビドパのような薬剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、組成物は、（ｉｖ）有効量のエンタカポンのようなＣＯＭＴ阻害薬をさらに含む。いくつかの実施形態において、組成物は、（ｉｖ）有効量のセレギリンのようなモノアミンオキシダーゼタイプＢ（ＭＡＯ−Ｂ）阻害薬をさらに含む。いくつかの実施形態において、組成物は、（ｉｖ）有効量のアマンタジンをさらに含む。
いくつかの実施形態において、本発明は、有効量のレボドパ、レボドパの副作用を低減または排除するのに有効な量のニコチン、および薬学的に許容される賦形剤を含む経口投与のための固体の医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、有効量のレボドパ、レボドパの副作用を低減または排除するのに有効な量のニコチン、および薬学的に許容される賦形剤を含む経口投与のための液体の医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、ニコチンは、ニコチンへの嗜癖を低減または防止する量で存在する。
いくつかの実施形態において、本発明は、約４０〜８００ｍｇのレボドパ、約０．０１〜２００ｍｇのニコチンおよび薬学的に許容される賦形剤を含む経口投与のための固体の医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、約４０〜８００ｍｇのレボドパ、約０．１〜１０ｍｇのニコチンおよび薬学的に許容される賦形剤を含む経口投与のための固体の医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、約０．１〜８００ｍｇ／ｍｌのレボドパ、約０．００５〜１００ｍｇ／ｍｌのニコチンおよび薬学的に許容される賦形剤を含む経口投与のための液体の医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、有効量のレボドパ、有効量のニコチン、および薬学的に許容される賦形剤を含む経口投与のための固体の医薬組成物を提供し、前記医薬組成物からのニコチンの放出が、レボドパの副作用を低減または排除する。いくつかの実施形態において、本発明は、有効量のレボドパ、有効量のニコチン、および薬学的に許容される賦形剤を含む経口投与のための液体の医薬組成物を提供し、前記医薬組成物からのニコチンの放出が、レボドパの副作用を低減または排除する。
経口投与に適する本発明の医薬組成物は、カプセル剤、カシェ剤、もしくは錠剤のような別々の剤形、あるいは所定量の活性成分を粉体または顆粒として各々が含む液体もしくはエアゾール、溶液、水性もしくは非水性液体中の懸濁物、水中油型エマルション、もしくは油中水型エマルションとして呈示され得る。そのような剤形は、調剤学の方法のいずれかにより調製され得る、すべての方法は、活性成分を、１つ以上の必要な成分を構成する担体と結び付けるステップを含む。一般に、組成物は、活性成分を、液体担体または微細に分割された固体担体あるいはその両方と、均一かつ密接に混合し、次に、必要であれば、生成物を所望の体裁に成型することにより調製される。例えば、錠剤は、任意に１つ以上の付帯的成分と共に圧縮または成型することにより調製され得る。圧縮錠剤は、適切な機械中で、粉体または顆粒のような易流動性活性成分を、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、および／または界面活性剤もしくは分散剤のような、ただしこれらに限定されない賦形剤と任意に混合して、圧縮することにより調製され得る。成型錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉体化化合物の混合物を、適切な機械中で成型することにより製造され得る。
本発明は、活性成分を含む無水の医薬組成物および剤形をさらに包含する。なぜならば、水は、いくつかの化合物の崩壊を容易にすることができるからである。例えば、経時的な処方物の保管寿命または安定性のような特性を判定するために、薬学分野において長期保存をシミュレーションする手段として水が添加されることがある（例えば、５％）。本発明の無水の医薬組成物および剤形は、無水のまたは低水分含有成分および低水分または低湿度条件を用いて調製され得る。たとえ湿度および／または製造、包装および／または保存の間に水分および／または湿度とのかなりの接触が予想されても、乳糖を含む本発明の医薬組成物および剤形は、無水で作ることができる。無水の医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように包装および保存されてもよい。従って、無水の組成物は、それらが適切な定形キットに含まれるように水への暴露を防止することが知られている材料を用いて包装されてもよい。適切な包装の例としては、気密封止ホイル、プラスチック等、単位用量容器、ブリスターパック、およびストリップパックが含まれるが、それらに限定されない。
活性成分は、従来の製薬学的配合技術に従って均質混合物中で製薬学的担体と組み合わせることができる。担体は、投与について所望される製剤の形態に応じて、多種多様な形態をとることができる。経口剤形のための組成物を調製する際、通常の製薬学的媒質のうちのいずれかを、（懸濁物、溶液、およびエリキシル剤のような）経口液体製剤またはエアゾール剤の場合には、例えば、水、グリコール類、油剤、アルコール類、フレーバー剤、防腐剤、着色剤等のような担体として用いることができ、あるいはデンプン、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、および崩壊剤のような担体を、実施形態によっては乳糖を使用することなく、経口固体製剤の場合に用いることができる。例えば、適切な担体としては、固体経口製剤と共に、粉剤、カプセル剤、および錠剤が含まれる。もし要望されれば、錠剤は、標準的な水性または非水性技術によりコートされ得る。
医薬組成物および剤形における使用に適した結合剤としては、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、または他のデンプン、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末トランガカントゴム、グアーガム、セルロースおよびその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、糊化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、およびそれらの混合物が含まれるが、それらに限定されない。
本明細書中で開示される医薬組成物および剤形における使用に適した増量剤の例としては、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒または粉体）微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、糊化デンプン、およびそれらの混合物が含まれるが、それらに限定されない。
水のある環境にさらされる場合に崩壊する錠剤を提供するために、崩壊剤を本発明の組成物において使用できる。崩壊剤が多すぎると、瓶中で崩壊するおそれがある錠剤が生産される可能性がある。少なすぎると、崩壊が生じるには不十分なおそれがあり、従って、剤形からの活性成分（単数または複数）の放出の速度および程度が変えられる可能性がある。従って、活性成分（単数または複数）の放出を好ましくないように変えるほど少なすぎもせずまた多すぎもしない十分な量の崩壊剤を、本明細書中で開示される組成物の剤形を形成するために用いることができる。用いられる崩壊剤の量は、処方物のタイプおよび投与のモードに基づいて変わる場合があり、当業者には容易に認識できる。約０．５〜約１５重量パーセントの崩壊剤、または約１〜約５重量パーセントの崩壊剤を、医薬組成物において用いることができる。本発明の医薬組成物および剤形を形成するために用いることができる崩壊剤としては、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、ナトリウムデンプングリコレートジャガイモまたはタピオカデンプン、他のデンプン、糊化デンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ガムまたはそれらの組成物が含まれるが、それらに限定されない。
本発明の医薬組成物および製剤を形成するために用いることができる滑沢剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽質鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油（例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、エチルラウレート、寒天、およびそれらの混合物が含まれるが、それらに限定されない。さらなる滑沢剤としては、例えば、サイロイドシリカゲル、合成シリカの凝固エアロゾル、またはそれらの混合物が含まれる。滑沢剤は、医薬組成物の約１重量パーセント未満の量で、任意に添加することができる。
経口投与のために水性懸濁物および／またはエリキシル剤が要望される場合、その中の必須の活性成分は、様々な甘味料またはフレーバー剤、着色剤または染料および、もし要望があれば、乳化および／または懸濁剤と、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれらの様々な組み合わせのような希釈剤と共に組み合わされてもよい。
錠剤は、コートされていなくてもよく、または胃腸管における消化および吸収を遅らさせるために既知の技術によりコートされてもよく、それによってより長期にわたって持続作用を提供することができる。例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートのような時間遅延物質を用いることができる。経口使用のための処方はまた、活性成分が不活性な固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル剤として、または活性成分が水または油媒質、例えば、落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセル剤として呈示することができる。錠剤は、治療薬剤の迅速な放出のために崩壊性錠剤であり得る。
本発明の医薬組成物および剤形を形成するために用いることができる界面活性剤としては、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤、およびそれらの組成物が含まれるが、それらに限定されない。すなわち、親水性界面活性剤の混合物を使用してもよく、親油性界面活性剤の混合物を使用してもよく、または、少なくとも１つの親水性界面活性剤と少なくとも１つの親油性界面活性剤との混合を使用してもよい。
適切な親水性界面活性剤は、少なくとも１０のＨＬＢ値を一般に有することできるのに対し、適切な親油性界面活性剤は、約１０またはそれ未満のＨＬＢ値を一般に有することができる。非イオン性の両親媒性化合物の相対的な親水性および疎水性を特徴付けるために用いられる経験的パラメータは、親水性−疎水性平衡である（「ＨＬＢ」値）。より低いＨＬＢ値を持つ界面活性剤は、より親油性または疎水性であり、油中でより大きい溶解性を有するのに対し、より高いＨＬＢ値を持つ界面活性剤は、より親水性であり、水溶液中でより大きい溶解性を有する。ＨＬＢ尺度が一般には適用できない陰イオン性、陽イオン性、または両性イオン性化合物界ばかりではなく、親水性界面活性剤は、約１０より大きいＨＬＢ値を有する化合物であると一般に考えられる。同様に、親油性（すなわち、疎水性）界面活性剤は、約１０以下のＨＬＢ値を有する化合物である。
しかしながら、界面活性剤のＨＬＢ値は、工業用、調剤的および化粧品用エマルションの処方かを可能にするために一般に用いられる大まかな指針である。
親水性界面活性剤は、イオン性か非イオンであり得る。適切なイオン性界面活性剤としては、アルキルアンモニウム塩；フシジン酸塩；アミノ酸、オリゴペプチド、およびポリペプチドの脂肪酸誘導体；アミノ酸、オリゴペプチド、およびポリペプチドのグリセリド誘導体；レシチンおよび水素化レシチン；リゾレシチンおよび水素化リゾレシチン；リン脂質およびそれらの誘導体；リゾリン脂質およびそれらの誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；アルキル硫酸塩；脂肪酸塩；ナトリウムドクセート；アシルラクチレート；モノ−およびジ−グリセリドのモノ−およびジ−アセチル化酒石酸エステル；スクシニル化モノ−およびジ−グリセリド；モノ−およびジ−グリセリドのクエン酸エステル；およびそれらの混合物が含まれるが、それらに限定されない。
前記の群のうちで、好ましいイオン性界面活性剤としては、例として、レシチン、リゾレシチン、リン脂質、リゾリン脂質およびそれらの誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；アルキル硫酸塩；脂肪酸塩；ナトリウムドクセート；アシルラクチレート；モノ−およびジ−グリセリドのモノ−およびジ−アセチル化酒石酸エステル；スクシニル化モノ−およびジ−グリセリド；モノ−およびジ−グリセリドのクエン酸エステル；およびそれらの混合物が含まれる。
イオン性界面活性剤は、レシチン、リゾレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジエタノールアミン、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸、リゾホスファチジルセリン、ＰＥＧ−ホスファチジエタノールアミン、ＰＶＰ−ホスファチジエタノールアミン、脂肪酸のラクチルエステル、ステアロイルｌ−２−ラクチレート、ステアロイルラクテート、スクシニル化モノグリセリド、モノ／ジグリセリドのモノ／ジアセチル化酒石酸エステル、モノ／ジグリセリドのクエン酸エステル、コリルサルコシン、カプロエート、カプリレート、カプレート、ラウレート、ミリステート、パルミテート、オレエート、リシノレエート、リノレエート、リノレネート、ステアレート、ラウリルサルフェート、テラセシルサルフェート、ドクセート、ラウロイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、ミリストイルカルニチン、ならびにそれらの塩および混合物のイオン化形であってもよい。
親水性非イオン性界面活性剤としては、アルキルグルコシド；アルキルマルトシド；アルキルチオグルコシド；ラウリルマクロゴールグリセリド；ポリエチレングリコールアルキルエーテルのようなポリオキシアルキレンアルキルエーテル；ポリエチレングリコールアルキルフェノールのようなポリオキシアルキレンアルキルフェノール；ポリエチレングリコール脂肪酸モノエステルおよびポリエチレングリコール脂肪酸ジエステルのようなポリオキシアルキレンアルキルフェノール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル；ポリグリセロール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルのようなポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオールと、グリセリド、植物油、水素添加植物油、脂肪酸、およびステロールからなる群のうちの少なくとも１つとの親水性エステル交換生成物；ポリオキシエチレンステロール、誘導体、およびそれらの類似体；ポリオキシエチル化ビタミンおよびそれらの誘導体；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；およびそれらの混合物；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルおよびポリオールと、トリグリセリド、植物油、および水素添加植物油からなる群のうちの少なくとも１つとの親水性エステル交換生成物が含まれるが、それらに限定されない。ポリオールは、グリセロール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、プロピレングリコール、ペンタエリスリトール、または糖類であり得る。
他の親水性−非イオン性界面活性剤としては、ＰＥＧ−１０ラウレート、ＰＥＧ−１２ラウレート、ＰＥＧ−２０ラウレート、ＰＥＧ−３２ラウレート、ＰＥＧ−３２ジラウレート、ＰＥＧ−１２オレエート、ＰＥＧ−１５オレエート、ＰＥＧ−２０オレエート、ＰＥＧ−２０ジオレエート、ＰＥＧ−３２オレエート、ＰＥＧ−２００オレエート、ＰＥＧ−４００オレエート、ＰＥＧ−１５ステアレート、ＰＥＧ−３２ジステアレート、ＰＥＧ−４０ステアレート、ＰＥＧ−１００ステアレート、ＰＥＧ−２０ジラウレート、ＰＥＧ−２５グリセリルトリオレエート、ＰＥＧ−３２ジオレエート、ＰＥＧ−２０グリセリルラウレート、ＰＥＧ−３０グリセリルラウレート、ＰＥＧ−２０グリセリルステアレート、ＰＥＧ−２０グリセリルオレエート、ＰＥＧ−３０グリセリルオレエート、ＰＥＧ−３０グリセリルラウレート、ＰＥＧ−４０グリセリルラウレート、ＰＥＧ−４０パーム核油、ＰＥＧ−５０水素添加ヒマシ油、ＰＥＧ−４０ヒマシ油、ＰＥＧ−３５ヒマシ油、ＰＥＧ−６０ヒマシ油、ＰＥＧ−４０水素添加ヒマシ油、ＰＥＧ−６０水素添加ヒマシ油、ＰＥＧ−６０トウモロコシ油、ＰＥＧ−６カプレート／カプリレートグリセリド、ＰＥＧ−８カプレート／カプリレートグリセリド、ポリグリセリル−１０ラウレート、ＰＥＧ−３０コレステロール、ＰＥＧ−２５フィトステロール、ＰＥＧ−３０ダイズステロール、ＰＥＧ−２０トリオレエート、ＰＥＧ−４０ソルビタンオレエート、ＰＥＧ−８０ソルビタンラウレート、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＰＯＥ−９ラウリルエーテル、ＰＯＥ−２３ラウリルエーテル、ＰＯＥ−１０オレイルエーテル、ＰＯＥ−２０オレイルエーテル、ＰＯＥ−２０ステアリルエーテル、トコフェリルＰＥＧ−１００スクシネート、ＰＥＧ−２４コレステロール、ポリグリセリル−１０オレエート、Ｔｗｅｅｎ４０、Ｔｗｅｅｎ６０、スクロースモノステアリレート、スクロースモノラウレート、スクロースモノパルミテート、ＰＥＧ１０−１００ノニルフェノール系列、ＰＥＧ１５−１００オクチルフェノール系列、およびポロキサマーが制限なく含まれる。
適切な親油性界面活性剤としては、単に例として、脂肪族アルコール；グリセロール脂肪酸エステル；アセチル化グリセロール脂肪酸エステル；低級アルコール脂肪酸エステル；プロピレングリコール脂肪酸エステル；ソルビタン脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル；ステロールおよびステロール誘導体；ポリオキシエチル化ステロールおよびステロール誘導体；ポリエチレングリコールアルキルエーテル；糖エステル；糖エーテル；モノ−およびジ−グリセリドの乳酸誘導体；ポリオールと、グリセリド、植物油、水素添加植物油、脂肪酸およびステロールからなる群のうちの少なくとも１つとの疎水性エステル交換生成物；油溶性ビタミン／ビタミン誘導体；ならびにそれらの混合物が含まれる。この群のうちで、好ましい親油性界面活性剤としては、グリセロール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、それらの混合物が含まれ、あるいはポリオールと、植物油、水素添加植物油、およびトリグリセリドからなる群のうちの少なくとも１つとの親水性エステル交換生成物が含まれる。
１つの実施形態において、組成物は、ドーパミン作動薬および／またはニコチン性受容体モジュレーターの良好な可溶化および／または溶解を確実にし、ドーパミン作動薬および／またはニコチン性受容体モジュレーターの沈降を最小限にするため、可溶化剤を含んでもよい。これは、非経口使用のための組成物、例えば、注射のための組成物にとって特に重要であり得る。親水性の薬物および／または他の成分の溶解度を増大させるため、または組成物を安定なもしくは均質な溶液もしくは分散液として維持するために、界面活性剤のような可溶化剤も添加され得る。
適切な可溶化剤の例としては、以下のものが含まれるが、それらに限定されない：エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオールおよびそれらの異性体、グリセロール、ペンタエリスリトール、ソルビトール、マンニトール、トランスクトール、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび他のセルロース誘導体、シクロデキストリンおよびシクロデキストリン誘導体のようなアルコールおよびポリオール、テトラヒドロフリルアルコールＰＥＧエーテル（グルコフロール）またはメトキシＰＥＧのような約２００〜約６０００の平均分子量を有するポリエチレングリコールのエーテル；２−ピロリドン、２−ピペリドン、イプシロン−カプロラクタム、Ｎ−アルキルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシアルキルピロリドン、Ｎ−アルキルピペリドン、Ｎ−アルキルカプロラクタム、ジメチルアセトアミドおよびポリビニルピロリドンのようなアミドおよび他の窒素含有化合物；エチルプロピオネート、トリブチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、アセチルトリブチルクシトレート、トリエチレンシトレート、エチルオレエート、エチルカプリレート、エチルブチレート、トリアセチン、プロピレングリコールモノアセテート、プロピレングリコールジアセテート、ε−カプロラクトンおよびその異性体、δ−バレロラクトンおよびの異性体、β−ブチルラクトンおよびその異性体のようなエステル；ならびに、ジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、Ｎ−メチルピロリドン、モノオクタノイン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、および水のような当該技術分野において知られている他の可溶化剤。
可溶化剤の混合物も、用いられ得る。例としては、トリアセチン、トリエチルシトレート、エチルオレエート、エチルカプリレート、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ポリエチレングリコール２００−１００、グリコフロール、トランスクトール、プロピレングリコール、およびジメチルイソソルビドが含まれるが、それらに限定されない。特に、好ましい可溶化剤としては、ソルビトール、グリセロール、トリアセチン、エチルアルコール、ＰＥＧ−４００、グリコフロール、およびプロピレングリコールが含まれる。
含まれ得る可溶化剤の量は、特に限定されない。任意の可溶化剤の量は、生物学的許容量に限定されることがあり、この量は、当業者により容易に判定され得る。状況によっては、例えば、薬物の濃度を最大限にするために、生物学的許容量をはるかに超える量の可溶化剤を含有させることが有利なことがあり、過剰な可溶化剤は、組成物を患者に提供する前に、蒸留または蒸発のような従来技術を用いて除去する。従って、もし存在するならば、可溶化剤は、薬物、および他の賦形剤を合わせた重量に基づいて、重量で１０％、２５％、５０％、１００％、または最大約２００％の重量比であり得る。もし要望されれば、５％、２％、１％またはそれ未満のような非常に少量の可溶化剤も用いられ得る。一般に、可溶化剤は、重量で約１％〜約１００％、より一般的には約５％〜約２５％で存在し得る。
組成物は、１つ以上の薬学的に許容される添加物および賦形剤をさらに含み得る。そのような添加物および賦形剤としては、粘着防止剤、消泡剤、緩衝剤、ポリマー、酸化防止剤、防腐剤、キレート剤、粘土調整剤、強壮剤、フレーバー剤、着色剤、着臭剤、不透明剤、懸濁剤、結合剤、増量剤、可塑剤、滑沢剤、およびそれらの混合物が制限なく含まれる。
加えて、酸または塩基を、処理を容易にするため、安定性を向上させるため、または他の理由により、組成物に組み入れてもよい。薬学的に許容される塩基の例としては、アミノ酸、アミノ酸エステル、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ハイドロカルサイト、水酸化アルミニウムマグネシウム、ｄｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ、エタノールアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、ｔｒｉｓｏｐｒｏｐａｎｏｌａｍｉｎｅ、トリメチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）等が含まる。また、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸塩、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、蟻酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノンスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸等のような薬学的に許容される酸の塩である塩基も適する。リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、およびリン酸二水素ナトリウムのような多塩基酸の塩も用いることができる。塩基が塩である場合、陽イオンは、アンモニウム、アルカリ金属、アルカリ土類金属等のような任意の便利かつ薬学的に許容される陽イオンであり得る。例としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウム、およびアンモニウムが含まれるが、それらに限定されない。
適切な酸は、薬学的に許容される有機または無機酸である。適切な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸等が含まれる。適切な有機酸の例としては、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸塩、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、蟻酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノンスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸等が含まれる。
注射用医薬組成物 いくつかの実施形態において、本発明は、ドーパミン作動薬の副作用を低減または除去する薬剤を含む注射用医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、ドーパミン作動薬とドーパミン作動薬の副作用を低減または排除する薬剤との組み合わせ、および注射に適する薬学的賦形剤を含む注射用医薬組成物を提供する。組成物中の成分および薬剤の量は、本明細書中において記載される通りである。
注射による投与のために本発明の新規な組成物が組み込まれ得る形態としては、水性または油性懸濁液、あるいはゴマ油、トウモロコシ油、綿実油もしくは落花生油、ならびにエキリシル剤、マンニトール、デキストロース、または無菌水溶液、および同様な薬学的ビヒクルを用いたエマルションが含まれる。
生理的食塩水中の水溶液も、注射のために慣例的に用いられる。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液状ポリエチレングリコール等（およびそれらの適切な混合物）、シクロデキストリン誘導体、および植物油も使用できる。適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティングの使用により、分散液の場合には要求される粒径の維持によりおよび界面活性剤の使用により維持できる。微生物の活動の防止は、様々な抗菌および抗カビ剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によりもたらすことができる。
無菌注射溶液は、ニコチン性受容体モジュレーターおよび／またはドーパミン作動薬を必要な量、上記で列挙される様々な他の成分と共に適切な溶媒中に混和し、続いて濾過滅菌することにより調製される。一般に、分散液は、様々な無菌活性成分を、基本的分散媒質および上記で列挙されるもののうちの必要とされる他の成分を含む無菌ビヒクル中に混和することにより調製される。無菌注射溶液調製のための無菌粉体の場合、好ましい調製方法は、活性成分の他に任意の付加的な所望の成分の粉体を、前もって無菌濾過されたそれらの溶液から産する真空乾燥および凍結乾燥技術である。
局所的（例えば、経皮）送達のための医薬組成物 いくつかの実施形態において、本発明は、ドーパミン作動薬の副作用を低減または排除するニコチン性受容体モジュレーター、および経皮送達に適した薬学的賦形剤を含む経皮送達のための医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、ドーパミン作動薬とこのドーパミン作動薬の副作用を低減または排除するニコチン性受容体モジュレーターとの組み合わせ、および経皮送達に適した薬学的賦形剤を含む経皮送達のための医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、ドーパミン作動薬の副作用を低減または排除するニコチン性受容体モジュレーターは、本明細書中の他の場所に記載されるように、ニコチン性受容体アゴニスト、例えば、ニコチンである。組成物中の成分およびニコチン性受容体モジュレーターの量は、本明細書中において記載される通りである。
本発明の組成物は、ゲル、水溶性ゼリー、クリーム、ローション、懸濁液、フォーム、粉末、スラリー、軟膏、溶液、オイル、ペースト、座薬、スプレー、エマルション、食塩水、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）−ベースの溶液のような、局部的または局所的投与に適した固体、半固体、または液体形状の製剤に処方できる。一般に、より高い密度を有する担体は、活性成分へ長期の暴露を伴う領域を提供することができる。これとは対照的に、溶液処方は、選ばれた領域への活性成分のより速やかな暴露を提供し得る。
医薬組成物はまた、適切な固体またはゲル相担体、または賦形剤を含んでもよく、これらは、皮膚の角質層透過性障壁を越えての治療分子の増大した浸透を可能にし、またはその送達を助ける。これらの浸透−増強分子の多くは、局所的処方の分野における当業者に知られている。そのような担体および賦形剤の例としては、保湿剤（例えば、尿素）、グリコール（例えば、プロピレングリコール）、アルコール（例えば、エタノール）、脂肪酸（例えば、オレイン酸）、界面活性剤（例えば、ミリスチン酸イソプロピルおよびラウリル硫酸ナトリウム）、ピロリドン、グリセロールモノラウレート、スルホキシド、テルペン（例えば、メントール）、アミン、アミド、アルカン、アルカノール、水、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖類、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールのようなポリマーが含まれるが、それらに限定されない。
本発明の方法における使用のための別の処方は、経皮送達デバイス（例えば、パッチまたはミニポンプ）を用いる。そのような経皮デバイスは、ドーパミン作動薬ありまたはなしで、制御された量でのニコチン性受容体モジュレーターの連続的または不連続な注入を提供するために用いられ得る。従って、いくつかの実施形態において、本発明は、ニコチン性受容体モジュレーター、例えば、ニコチンのようなアゴニストを内蔵する経皮デバイスを提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、ニコチン性受容体モジュレーター、例えば、ニコチンのようなアゴニストをドーパミン作動薬、例えば、レボドパと組み合わせて内蔵する経皮デバイスを提供する。
医薬品の送達のための経皮デバイスの構造および使用は、当該技術分野においてよく知られている。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号および同第５，００１，１３９号を参照されたい。そのようなデバイスは、医薬品の連続的、拍動的、またはオンデマンド送達向けに造られ得る。
吸入用医薬組成物。吸入または吹入用組成物としては、薬学的に許容される水性または有機溶媒中の溶液および懸濁液、またはそれらの混合物、および粉体が含まれる。液体または固体の組成物は、上記のような適切な薬学的に許容される賦形剤を含み得る。好ましくは、組成物は、局部的または全身的な効果のために経口または鼻呼吸経路により投与される。好ましくは薬学的に許容される溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用により噴霧され得る。噴霧された溶液は、噴霧デバイスから直接吸入されてもよく、または、噴霧デバイスは、フェースマスクテント、または間欠式正圧呼吸器に取り付けられてもよい。溶液、懸濁液、または粉末組成物は、適切な方法で処方物を送達するデバイスから、好ましくは経口または経鼻的に投与され得る。
他の医薬組成物 医薬組成物はまた、本明細書中において記載される組成物、および舌下、頬側、直腸内、骨内、眼内、鼻腔内、硬膜外、または脊髄内投与に適した１つ以上の薬学的に許容される賦形剤から調製され得る。そのような医薬組成物のための調製は、当該技術分野において知られている。例えば、Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｐｈｉｌｉｐ Ｏ．；Ｋｎｏｂｅｎ，Ｊａｍｅｓ Ｅ．；Ｔｒｏｕｔｍａｎ，Ｗｉｌｌｉａｍ Ｇ，ｅｄｓ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｒｕｇ Ｄａｔａ，Ｔｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，２００２；Ｐｒａｔｔ ａｎｄ Ｔａｙｌｏｒ，ｅｄｓ．，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９０；Ｋａｔｚｕｎｇ，ｅｄ．，Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｎｉｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ，２００３７ｙｂｇ；Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ，ｅｄｓ．，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｔｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ，２００１；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０ｔｈ Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ．，２０００；Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ，Ｔｈｅ Ｅｘｔｒａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｔｈｉｒｔｙ−Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９９９）を参照されたい。これらはすべて、参照によりその全体が本明細書中に組み込まれる。
Ｂ．キット
本発明は、キットも提供する。キットは、適切な包装中の、ドーパミン作動薬の副作用を低減または排除するニコチン性受容体モジュレーター、および使用指示書、臨床研究の議論、副作用の一覧表等を含み得る記述資料を含む。キットは、副作用を有するドーパミン作動薬をさらに含んでもよい。いくつかの実施形態において、ドーパミン作動薬およびドーパミン作動薬の副作用を低減または排除するニコチン性受容体モジュレーターは、キット内の別個の容器中の別個の組成物として提供される。いくつかの実施形態において、ドーパミン作動薬およびドーパミン作動薬の副作用を低減または排除するニコチン性受容体モジュレーターは、キット内の容器中の単一組成物として提供される。使用のための適切な包装および付加的な物品（例えば、液体製剤用の計量カップ、空気への暴露を最小限に抑えるホイルラッピング等）は、当該技術分野において知られており、キットに含まれ得る。
方法
別の態様において、本発明は、処置の方法および物質の治療効果増強する方法を含む方法を提供する。
本明細書中において用いられる用語「動物」または「動物対象」は、ヒトならびに他の哺乳動物を含む。方法は一般に、１つ以上の疾患の処置のための１つ以上の薬物の投与を伴う。薬の組み合わせは、１つの疾患または複数の疾患を処置するため、組み合わせの中の１つ以上の薬物の副作用をモジュレートするために用いられ得る。
本明細書中において用いられる用語「処置すること」およびその文法的同義語は、治療的恩恵および／または予防的恩恵を達成することを含む。治療的恩恵は、処置されている根源的障害の根絶または回復を意味する。また、治療的恩恵は、患者が依然として根源的障害を患っていることがあるにもかかわらず、患者において改善が観察されるように、根源的障害に関連した生理学的症状のうちの１つ以上の根絶または回復によって達成される。予防的恩恵については、組成物は、特定の疾患を発症する危険のある患者に、またはある疾患の生理学的症状のうちの１つ以上を訴える患者に、たとえその疾患の診断がなされていないとしても、投与され得る。
いくつかの実施形態において、本発明は、ある症状を患っている動物に、ドーパミン作動薬と関連した副作用を低減または排除するのに十分な有効量のニコチン性受容体モジュレーターを投与することにより、その症状を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態において、ニコチン性受容体モジュレーターは、ドーパミン作動薬と関連した複数の副作用を低減または排除する。いくつかの実施形態において、動物は、哺乳動物、例えば、ヒトである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ある症状を患っている動物に、有効量のドーパミン作動薬およびこのドーパミン作動薬の副作用を低減または排除するのに十分な有効量のニコチン性受容体モジュレーターを投与することにより、その症状を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態において、モジュレーターはドーパミン作動薬の複数の副作用を低減または排除する。いくつかの実施形態において、動物は、哺乳動物、例えば、ヒトである。
ドーパミン作動薬およびニコチン性受容体モジュレーターは、同時投与される。本明細書中で用いられるように、「同時投与」、「と組み合わせて投与される」、およびそれらの文法的同義語は、両方の薬剤および／またはそれらの代謝産物が動物中で同時に存在するような、２つ以上の薬剤の動物への投与を包含する。同時投与としては、別個の組成物での同時の投与、別個の組成物での異なる時間での投与、または両方の薬剤がその中に存在する組成物での投与が含まれる。従って、いくつかの実施形態において、ニコチン性受容体モジュレーターおよびドーパミン作動薬は、単一組成物において投与される。いくつかの実施形態において、ドーパミン作動薬およびニコチン性受容体モジュレーターは、組成物中で混合される。一般に、ドーパミン作動薬は、治療効果をもたらすのに十分な量で組成物中に存在し、ニコチン性受容体モジュレーターは、ドーパミン作動薬の副作用を低減するのに十分な量で組成物中に存在する。いくつかの実施形態において、ドーパミン作動薬は、治療効果を発揮するのに十分な量で存在し、ニコチン性受容体モジュレーターは、ニコチン性受容体モジュレーターがない時の作用と比較して、ドーパミン作動薬の副作用を平均で少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９０％以上減少させる、または副作用を実質的に排除するのに十分な量で存在する。いくつかの実施形態において、ドーパミン作動薬およびニコチン性受容体モジュレーターは個体に、前記ドーパミン作動薬からの治療効果が前記個体において望ましい場合はいつでも同時投与される。実施形態によっては、同時投与は、前記ドーパミン作動薬とニコチンとの同じ剤形での同時の投与または別々の剤形での同時の投与を含む。いくつかの実施形態において、ドーパミン作動薬は、ドーパミン作動薬が単独で投与される場合の有効量の１００パーセント〜約７５％の量で存在する。
いくつかの実施形態において、ドーパミン作動薬は、治療効果を発揮するのに十分な量で存在し、ニコチン性受容体モジュレーターは、ドーパミン作動薬投与後、少なくとも約１、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、または９０分以内にドーパミン作動薬の副作用を低減または排除するのに十分な量で存在する。
いくつかの実施形態において、ドーパミン作動薬および／またはニコチン性受容体モジュレーターは、血中でのレボドパのドーパミンへの変換を妨げる有効量のカルビドパのような薬剤と同時投与される。いくつかの実施形態において、ドーパミン作動薬および／またはニコチン性受容体モジュレーターは、有効量のエンタカポンのようなＣＯＭＴ阻害薬と同時投与される。いくつかの実施形態において、ドーパミン作動薬および／またはニコチン性受容体モジュレーターは、有効量のセレギリンのようなモノアミンオキシダーゼタイプＢ（ＭＡＯ−Ｂ）阻害薬と同時投与される。いくつかの実施形態において、ドーパミン作動薬およびニコチン性受容体モジュレーターは、有効量のアマンタジンと同時投与される。
ドーパミン作動薬およびこのドーパミン作動薬の副作用の少なくとも１つを低減または排除するニコチン性受容体モジュレーターの投与は、任意の適切な手段であり得る。もし薬剤が別々の組成物として投与されるのであれば、それらは同じ経路または異なる経路により投与され得る。もし単一組成物で薬が投与されるのであれば、それらは任意の適切な経路により投与され得る。いくつかの実施形態において、薬剤は、経口投与により単一組成物として投与される。いくつかの実施形態において、薬剤は、経皮投与により単一組成物として投与される。いくつかの実施形態において、薬剤は、注射により単一組成物として投与される。いくつかの実施形態において、ドーパミン作動薬およびニコチン性受容体モジュレーターは個体に、前記ドーパミン作動薬からの治療効果が前記個体において望ましい場合はいつでも単一組成物で投与される。いくつかの実施形態において、ドーパミン作動薬は、ドーパミン作動薬が単独で投与される場合の有効量の１００パーセント〜約７５％の量で存在する。いくつかの実施形態において、ドーパミン作動薬は、治療効果を発揮するのに十分な量で投与されて、ニコチン性受容体モジュレーターは、ドーパミン作動薬投与後、少なくとも約１、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、または９０分以内にドーパミン作動薬の副作用を低減または排除するのに十分な量で投与される。
いくつかの実施形態において、ドーパミン作動薬の副作用を低減または排除するニコチン性受容体モジュレーターは、ニコチン性受容体アゴニストであり、ニコチン性受容体アゴニストは、本明細書中において記載された通りである。いくつかの実施形態において、ニコチンが用いられる。投与量は、組成物のために提供されるものである。一般に、ニコチン性受容体モジュレーターの１日投与量は、約０．０５〜約１００ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、ニコチン性受容体モジュレーターの１日投与量は、１日あたり９３ｍｇ未満である。
ドーパミン作動薬は、本明細書中において記載されるように任意のドーパミン作動薬であり得る。いくつかの実施形態において、ドーパミン作動薬は、本明細書中において記載されるように、レボドパまたはドーパミンアゴニストである。
本発明の方法は、副作用を有する１つ以上のドーパミン作動薬が用いられるどのような適切な状態の処置にも使用され得る。状態の例としては、パーキンソン病、アルツハイマー、ドーパ反応性失調症、脳性麻痺、虚血後収縮障害、重篤な卵巣過刺激症候群、小児運動障害および非乏尿性腎不全が含まれるが、それらに限定されない。
例えば、いくつかの実施形態において、本発明の方法は、処置を必要としている動物に、有効量のレボドパおよびようなドーパミン作動薬、およびドーパミン作動薬によって引き起こされたジスキネジアを低減または排除する有効量の薬剤を投与することによりジスキネジアを防止するための、パーキンソン病患者の処置を含む。
他の実施形態において、本発明の方法は、処置を必要としている動物に、有効量のレボドパおよびようなドーパミン作動薬、およびドーパミン作動薬の副作用を低減または排除する有効量のニコチン性受容体モジュレーターのを投与することによる、虚血後収縮障害の処置を含む。
さらに他の実施形態において、本発明の方法は、処置を必要としている動物に、有効量のレボドパのようなドーパミン作動薬、およびドーパミン作動薬の副作用を低減または排除する有効量薬剤を投与することによる、重篤な卵巣過刺激症候群の処置を含む。
他の実施形態において、本発明の方法は、処置を必要としている動物に、有効量のレボドパのようなドーパミン作動薬、およびドーパミン作動薬の副作用を低減または排除する有効量薬剤を投与することによる、小児運動障害の処置を含む。
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、処置を必要としている動物に、有効量のレボドパのようなドーパミン作動薬、およびドーパミン作動薬の副作用を低減または排除する有効量薬剤を投与することによる、非乏尿性腎不全の処置を含む。
ドーパミン作動薬およびこのドーパミン作動薬の副作用を低減または排除するニコチン性受容体モジュレーターが組み合わせて用いられる場合、２つの薬剤の任意の適切な比率、例えば、モル比、ｗ／ｗ比、ｗ／ｖ比、またはｖ／ｖ比が、本明細書中において記載されるように、用いられ得る。いくつかの実施形態において、ドーパミン作動薬は、ドーパミン作動薬が単独で投与される場合の有効量の１００パーセント〜約７５％の量で存在する。
本発明は、１つ以上の副作用をもたらすのに十分な量のドーパミン作動薬を受け入れた動物にニコチン性受容体モジュレーターを投与することにより、ドーパミン作動薬の１つ以上の副作用を逆転させる方法を提供する。これらの方法は、ドーパミン作動薬の１つ以上の副作用を速やかに逆転させることが望ましい状況において、特に有用である。本明細書中において記載される任意の適切なニコチン性受容体モジュレーターが用いられ得る。
いくつかの実施形態において、本発明は、ドーパミン作動薬の副作用を部分的または完全に逆転させるのに十分な量のニコチン性受容体モジュレーターをヒトに投与することにより、ヒトにおけるドーパミン作動薬の副作用を逆転させる方法を提供し、ヒトは、副作用をもたらすのに十分な前記ドーパミン作動薬を摂取している。いくつかの実施形態において、ヒトは、副作用をもたらす過量のドーパミン作動薬を摂取している。いくつかの実施形態において、ニコチン性受容体モジュレーターは、ニコチンのようなアゴニストである。一般に、アゴニストは、ドーパミン作動薬の副作用を部分的または完全に逆転させるのに十分な用量で経口投与または経皮送達により投与される。いくつかの実施形態において、アゴニストは、拍動送達により送達される。いくつかの実施形態において、アゴニストは、ドーパミン作動薬投与後、少なくとも約１、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、または９０分以内にドーパミン作動薬の副作用を低減または排除するのに十分な量で投与される。
別の態様において、本発明は、ジスキネジアを患っている動物にジスキネジアを低減するのに十分な量のニコチン性受容体モジュレーターを投与するステップを含む、ジスキネジアの低減方法を含む。
いくつかの実施形態において、ニコチン性受容体モジュレーターは、本明細書中において記載されるようにアゴニストまたはアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ニコチン性受容体アゴニストは、少なくとも１つのαサブユニットを含むニコチン性受容体または少なくとも１つのαサブユニットおよび少なくとも１つのβサブユニットを含むニコチン性受容体をモジュレートする。いくつかの実施形態において、αサブユニットは、α２、α３、α４、α５、α６、α７、α８、α９、およびα１０からなる群より選ばれ、βサブユニットは、β２、β３、およびβ４からなる群より選ばれる。いくつかの実施形態において、ニコチン性受容体アゴニストは、α４β２、α６β２、α４α６β２、α４α５β２、α４α６β２β３、α６β２β３およびα４α２β２からなる群より選ばれるサブユニットで構成されるニコチン性受容体をモジュレートする。いくつかの実施形態において、ニコチン性受容体モジュレーターは、α４、α６、およびα７からなる群より選ばれる少なくとも１つのαサブユニットを含むニコチン性受容体をモジュレートする。
投与
本発明の方法は、例えば、ドーパミン作動薬の副作用を低減または排除するための、ニコチン性受容体モジュレーターの投与を伴う。いくつかの実施形態において、副作用をもたらすドーパミン作動薬は、ドーパミン作動薬の副作用の効果を低減するニコチン性受容体モジュレーターと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、他の薬剤、例えば、他のドーパミン作動薬または他の治療薬剤も投与される。２つ以上の薬剤が同時投与される場合、それらの薬剤は、任意の適切なやり方で、例えば、別個の組成物として、同じ組成物中で、同じまたは異なる経路により同時投与され得る。いくつかの実施形態において、ニコチン性受容体モジュレーターおよび／またはドーパミン作動薬は、対象の上部消化管に投与される。
いくつかの実施形態において、ドーパミン作動薬の副作用を低減または排除するニコチン性受容体モジュレーターは、単一用量で投与される。これは、すでに体内に存在するドーパミン作動薬の副作用を速やかに低下させるために薬剤が動物に導入されるケースであり得る。一般に、そのような投与は、ニコチン性受容体モジュレーターを速やかに導入するために、注射、例えば、静脈内注射である。しかしながら、他の経路も、適宜用いられ得る。ドーパミン作動薬の副作用を低減または排除する薬剤の単一用量はまた、急性症状の処置のためにそれがドーパミン作動薬（例えば、副作用をもたらすドーパミン作動薬）と共に投与される場合、用いられ得る。
いくつかの実施形態において、ドーパミン作動薬の副作用を低減または排除するニコチン性受容体モジュレーターは、複数用量で投与される。投薬は、１日に約１回、２回、３回、４回、５回、６回、または７回以上であり得る。投薬は、月に約１回、２週間ごとに１回、１週間に１回、または１日置きに１回であり得る。１つの実施形態において、ドーパミン作動薬は、レボドパである。別の実施形態において、ドーパミン作動薬およびニコチン性受容体モジュレーターは、１日に約１回〜１日に約６回一緒に投与される。いくつかの実施形態において、ニコチン性受容体モジュレーターおよびドーパミン作動薬は個体に、前記ドーパミン作動薬からの治療効果が前記個体において望ましい場合はいつでも投与される。別の実施形態において、ドーパミン作動薬およびニコチン性受容体モジュレーターの投与は、約７日未満続けられる。さらに別の実施形態において、投与は、約６、１０、１４、２８日間、２ヶ月間、６ヶ月間、または１年間続けられる。いくつかの場合において、連続投薬が達成され、必要な限り維持される。いくつかの実施形態において、物質および／またはドーパミン作動薬の副作用を低減または排除するニコチン性受容体モジュレーターが、連続的または拍動的に、例えば、ミニポンプ、パッチまたはステントを用いて投与される。
本発明のニコチン性受容体モジュレーターの投与は、必要な限り長く続けられる得る。いくつかの実施形態において、本発明の薬剤は、１、２、３、４、５、６、７、１４、２８日または１年以上にわたり投与される。いくつかの実施形態において、本発明の薬剤は、２８、１４、７、６、５、４、３、２、または１日未満にわたり投与される。いくつかの実施形態において、本発明の薬剤は、例えば、慢性的効果の処置のために、持続的に長期にわたり投与される。
いくつかの実施形態において、ニコチン性受容体モジュレーターを含む組成物は個体に対し、前記個体におけるドーパミン作動薬の副作用を低減または排除するために投与され、組成物からのニコチン性受容体モジュレーターの放出が、ドーパミン作動薬の副作用を低減または排除する。いくつかの実施形態において、ドーパミン作動薬の副作用を排除または低減するため、ニコチン性受容体モジュレーターまたはニコチン性受容体モジュレーターの代謝産物が、ドーパミン作動薬の前に血流中に存在し得る。例えば、これは、ニコチン性受容体モジュレーターをドーパミン作動薬とは別に投与することによりまたはニコチン性受容体モジュレーターおよびドーパミン作動薬を、ニコチン性受容体モジュレーターがドーパミン作動薬より前に血流に達するように処方化された同じ組成物中で投与することにより遂行され得る。例えば、所望通り、一方の活性薬剤が即時放出であり、他方の薬剤が緩徐／遅延放出である剤形が使用され得る（例えば、両方の薬剤を含む２層錠剤）。差異的放出のための多薬剤形の例は、米国特許第７，０１１，８４９号；同第６，２２１，３９４号；同第５，０７３，３８０号；米国特許出願公開第２００７／０１０４７８７号；同第２００６／０２０４５７８号；同第２００６／００５７２０２号；同第２００５／０２７６８５２号および同第２００５／０２６６０３２号において開示される通り知られている。
いくつかの実施形態において、ニコチン性受容体モジュレーターおよび／またはドーパミン作動薬は、速やかに溶解する経口崩壊錠剤に処方化される。これらの錠剤は、水と共にまたは水なしで嚥下され得る。経口崩壊錠剤の例は、米国特許第７，２８２，２１７号；同第７，２２９，６４１号；同第６，３６８，６２５号；同第６，３６５，１８２号；同第６，２２１，３９２号；および同第６，０２４，９８１号において開示される通り知られている。
いくつかの実施形態において、ニコチン性受容体モジュレーターまたはニコチン性受容体モジュレーターの代謝産物は、ドーパミン作動薬の４８、３６、２４、１２、１０、８、６、５、４、３、２、１時間前に血中にある。他の実施形態において、ニコチン性受容体モジュレーターまたはニコチン性受容体モジュレーターの代謝産物は、ドーパミン作動薬の５９、５０、４０、３５、３０、２５ ２０、１０、５、４、３、２、１分前に血流中にある。
本発明の別の態様において、ドーパミン作動薬の副作用を低減または排除するために、ニコチン性受容体モジュレーターまたはニコチン性受容体モジュレーターの代謝産物は、ドーパミン作動薬の後に血流中にあってもよい。これは、ニコチン性受容体モジュレーターをドーパミン作動薬とは別に投与することによりまたはニコチン性受容体モジュレーターおよびドーパミン作動薬を、ニコチン性受容体モジュレーターがドーパミン作動薬より前に血流に達するように処方化された同じ組成物中で投与することにより遂行され得る。
いくつかの実施形態において、ニコチン性受容体モジュレーターまたはニコチン性受容体モジュレーターの代謝産物は、ドーパミン作動薬の４８、３６、２４、１２、１０、８、６、５、４、３、２、１時間後に血中に存在する。いくつかの実施形態において、ニコチン性受容体モジュレーターまたはニコチン性受容体モジュレーターの代謝産物は、ドーパミン作動薬の５９、５０、４０、３５、３０、２５、２０、１０、５、４、３、２、１分後に血流中にある。
１つの実施形態において、ニコチン性受容体モジュレーターまたは代謝産物は、第１の血漿半減期と少なくとも３時間異なる第２の血漿半減期を有し、投与された剤形は、その剤形がニコチン性受容体モジュレーターまたは代謝産物の治療範囲内の血漿濃度を提供する期間の少なくとも約７０％と同じ広がりを持つ期間にわたってドーパミン作動薬の治療範囲内の血漿濃度を提供する。いくつかの実施形態において、ニコチン性受容体モジュレーターまたは代謝産物およびドーパミン作動薬は、同様な半減期を有する。いくつかの実施形態において、ニコチン性受容体モジュレーターまたはニコチン性受容体モジュレーターの代謝産物の半減期は、４８、３６、２４、１２、１０、８、６、５、４、３、２、１．５、１時間である。
いくつかの実施形態において、本発明の剤形は、多層錠剤を含む。１つの実施形態において、本発明の剤形は、第１の層および第２の層を含む２層錠剤を含み、第１の層は、第１の血漿半減期を有するニコチン性受容体モジュレーターまたは代謝産物を含み、第２の層は、第１の血漿半減期と少なくとも３時間異なる第２の血漿半減期を有するドーパミン作動薬を含み、２層錠剤は、その２層錠剤がニコチン性受容体モジュレーターまたは代謝産物の治療範囲内の血漿濃度を提供する期間の少なくとも約７０％と同じ広がりを持つ期間にわたってドーパミン作動薬の治療範囲内の血漿濃度を提供する。
さらに別の他の実施形態において、第２および第１の血漿半減期は、少なくとも４８、３６、２４、１２、１０、８、６、５、４、３、２、１時間異なる。いくつかの実施形態において、第２および第１の血漿半減期はほぼ同じある。
いくつかの実施形態において、本発明は、即時放出層および持続放出層を含む多層錠剤を含む。いくつかの実施形態において、即時放出層は、ニコチン性受容体モジュレーターまたは代謝産物を含み、持続放出層は、ドーパミン作動薬を含む。いくつかの実施形態において、即時放出層は、ニコチン性受容体アゴニストおよびドーパミン作動薬からなる群より独立して選ばれる１つ以上の治療薬剤を含み、持続放出層は、ニコチン性受容体アゴニストおよびドーパミン作動薬からなる群より独立して選ばれる１つ以上の治療薬剤を含む。いくつかの実施形態において、即時放出層は、ドーパミン作動薬を含み、持続放出層は、ニコチン性受容体モジュレーターまたは代謝産物を含む。いくつかの実施形態において、即時放出層または持続放出層は、本明細書中において記載されるように、第３の治療薬剤を含む。薬剤の例としては、アマンタジン、カルビドパおよびエンタカポンが含まれるがそれらに限定されない。
有効量のニコチン性受容体モジュレーターおよび／または有効量のドーパミン作動薬は、直腸、頬側、鼻腔内および経皮経路を含む同様な利便性を有する容認された薬剤投与モードのうちのいずれかにより、動脈内注射により、静脈内的に、腹腔内的に、非経口的に、筋肉内的に、皮下的に、経口的に、局所的に、吸入として、またはステントのような含浸もしくはコートされたデバイスを介して、単一か複数用量で投与され得る。
いくつかの実施形態において、有効量のニコチン性受容体モジュレーターは、副作用が排除される必要がある血流、血漿、または組織における臨界濃度にニコチン性受容体モジュレーターが達するように投与され、臨界濃度は、ドーパミン作動薬誘発性副作用を低減または排除するために必要な濃度である。種々の投与形態の例としては、単一用量、複数用量または拍動投与による投与が含まれるがそれらに限定されない。いくつかの実施形態において、ニコチン性受容体モジュレーターまたはニコチン性受容体モジュレーターの代謝産物がドーパミン作動薬誘発性副作用を低減または排除した後、ニコチン性受容体モジュレーターまたはニコチン性受容体モジュレーターの代謝産物の濃度は、副作用が生じる部位で減少する（例えば、血流中におけるように全身的；または副作用が生じる組織）。
いくつかの実施形態において、ニコチン性受容体モジュレーターは、副作用が引き起こされる血流または組織にドーパミン作動薬が達する４８、３６、２４、１２、１０、８、６、５、４、３、２、１時間前に、ニコチン性受容体モジュレーターまたは受容体モジュレーターの代謝産物が、副作用が排除される必要がある血流、血漿または組織における臨界濃度に達するように投与される。いくつかの実施形態において、ニコチン性受容体モジュレーターは、副作用が引き起こされる血流または組織にドーパミン作動薬が達する５９、５０、４０、３５、３０、２５、２０、１０、５、４、３、２、１分前に、ニコチン性受容体モジュレーターまたはニコチン性受容体モジュレーターの代謝産物が、副作用が排除される必要がある血流、血漿または組織における臨界濃度に達するように投与される。
いくつかの実施形態において、ニコチン性受容体モジュレーターは、副作用が引き起こされる血流または組織にドーパミン作動薬が達した４８、３６、２４、１２、１０、８、６、５、４、３、２、１時間後に、ニコチン性受容体モジュレーターまたは受容体モジュレーターの代謝産物が、副作用が排除される必要がある血流、血漿または組織における臨界濃度に達するように投与される。いくつかの実施形態において、ニコチン性受容体モジュレーターは、副作用が引き起こされる血流または組織にドーパミン作動薬が達した５９、５０、４０、３５、３０、２５、２０、１０、５、４、３、２、１分後に、ニコチン性受容体モジュレーターまたは受容体モジュレーターの代謝産物が、副作用が排除される必要がある血流、血漿または組織における臨界濃度に達するように投与される。
いくつかの実施形態において、ニコチン性受容体モジュレーターは、副作用がピークに達した時に、ニコチン性受容体モジュレーターおよびまたはニコチン性受容体モジュレーターの代謝産物の臨界濃度が、副作用が排除される必要がある血流、血漿、または組織において到達されるように投与される。いくつかの実施形態において、排除される副作用がピークに達する４８、３６、２４、１２、１０、８、６、５、４、３、２、１時間前に、ニコチン性受容体モジュレーターおよびまたはニコチン性受容体モジュレーターの代謝産物の臨界濃度が、副作用が排除される必要がある血流、血漿または組織において到達されるように投与される。いくつかの実施形態において、排除される副作用がピークに達する５９、５０、４０、３５、３０、２５、２０、１０、５、４、３、２、１分前に、ニコチン性受容体モジュレーターおよびまたはニコチン性受容体モジュレーターの代謝産物の臨界濃度が、副作用が排除される必要がある血流、血漿または組織において到達されるように投与される。
実施形態によっては、ニコチン性受容体モジュレーターまたはニコチン性受容体モジュレーター代謝産物の臨界濃度は、約１ｐｇ／ｍｌ〜約１ｍｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態において、ニコチン性受容体モジュレーターまたはニコチン性受容体モジュレーター代謝産物の臨界濃度は、約１ｐｇ／ｍｌ〜約１ｎｇ／ｍｌ、または約５０ｐｇ／ｍｌ〜約１ｎｇ／ｍｌ、または約１００ｐｇ／ｍｌ〜約１ｎｇ／ｍｌ、または約５００ｐｇ／ｍｌ〜約１ｎｇ／ｍｌ、または約１ｎｇ／ｍｌ〜約５００ｎｇ／ｍｌ、または約１０ｎｇ／ｍｌ〜約５００ｎｇ／ｍｌ、または約１００ｎｇ／ｍｌ〜約５００ｎｇ／ｍｌ、または約２００ｎｇ／ｍｌ〜約５００ｎｇ／ｍｌ、または約３００ｎｇ／ｍｌ〜約５００ｎｇ／ｍｌ、または約４００ｎｇ／ｍｌ〜約５００ｎｇ／ｍｌ、または約５００ｎｇ／ｍｌ〜約１ｕｇ／ｍｌ、または約６００ｎｇ／ｍｌ〜約１ｕｇ／ｍｌ、または約７００ｎｇ／ｍｌ〜約１ｕｇ／ｍｌ、または約８００ｎｇ／ｍｌ〜約１ｕｇ／ｍｌ、または約９００ｎｇ／ｍｌ〜約１ｕｇ／ｍｌ、または約１ｕｇ／ｍｌ〜約１ｍｇ／ｍｌ、または約１０ｕｇ／ｍｌ〜約１ｍｇ／ｍｌ、または約１００ｕｇ／ｍｌ〜約１ｍｇ／ｍｌ、または約５００ｕｇ／ｍｌ〜約１ｍｇ／ｍｌ、または約６００ｕｇ／ｍｌ〜約１ｍｇ／ｍｌ、または約７００ｕｇ／ｍｌ〜約１ｍｇ／ｍｌ、または約８００ｕｇ／ｍｌ〜約１ｍｇ／ｍｌ、または約９００ｕｇ／ｍｌ〜約１ｍｇ／ｍｌである。実施形態によっては、ニコチン性受容体モジュレーターまたはニコチン性受容体モジュレーター代謝産物の臨界濃度は、約２００ｎｇ／ｍｌ〜約４２０ｎｇ／ｍｌである。実施形態によっては、ニコチン性受容体モジュレーターまたはニコチン性受容体モジュレーター代謝産物の臨界濃度は、約１ｎｇ／ｍｌ〜約２０ｎｇ／ｍｌである。実施形態によっては、ニコチン性受容体モジュレーターまたはニコチン性受容体モジュレーター代謝産物の臨界濃度は、約１ｎｇ／ｍｌ〜約５ｎｇ／ｍｌである。実施形態によっては、ニコチン性受容体モジュレーターまたはニコチン性受容体モジュレーター代謝産物の臨界濃度は、約２０ｎｇ／ｍｌ〜約１００ｎｇ／ｍｌである。
いくつかの実施形態において、ニコチン性受容体モジュレーターは、ニコチン性受容体モジュレーターまたは代謝産物が、ドーパミン作動薬の投与後、少なくとも約１、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、または９０分以内に、ドーパミン作動薬の副作用を低減または排除するように投与される。
ニコチン性受容体モジュレーターおよびドーパミン作動薬は、本明細書中において記載されるような用量で投与され得る（例えば、組成物の節を参照）。ドーパミン作動薬のための投薬範囲は、当該技術分野において知られている。レボドパのようなドーパミン作動薬の対象間変動性、薬物動態のせいで、最適な療法のために投薬計画の差別化が必要なことも投薬技術分野において知られている。ニコチン性受容体モジュレーターについての投薬は、定常的な実験により見出すことができる。ニコチン性受容体アゴニスト、例えば、ニコチンの場合、典型的な１日用量は、例えば、約１〜５０００ｍｇ、または約１〜３０００ｍｇ、または約１〜２０００ｍｇ、または約１〜１０００ｍｇ、または約１〜５００ｍｇ、または約１〜１００ｍｇ、または約１０〜５０００ｍｇ、または約１０〜３０００ｍｇ、または約１０〜２０００ｍｇ、または約１０〜１０００ｍｇ、または約１０〜５００ｍｇ、または約１０〜２００ｍｇ、または約１０〜１００ｍｇ、または約２０〜２０００ｍｇまたは約２０〜１５００ｍｇまたは約２０〜１０００ｍｇまたは約２０〜５００ｍｇ、または約２０〜１００ｍｇ、または約５０〜５０００ｍｇ、または約５０〜４０００ｍｇ、または約５０〜３０００ｍｇ、または約５０〜２０００ｍｇ、または約５０〜１０００ｍｇ、または約５０〜５００ｍｇ、または約５０〜１００ｍｇ、約１００〜５０００ｍｇ、または約１００〜４０００ｍｇ、または約１００〜３０００ｍｇ、または約１００〜２０００ｍｇ、または約１００〜１０００ｍｇ、または約１００〜５００ｍｇである。いくつかの実施形態において、ニコチンの１日用量は、約１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、または１０００ｍｇである。いくつかの実施形態において、ニコチンの１日用量は、０．９ｍｇである。いくつかの実施形態において、ニコチンの１日用量は１．８ｍｇである。いくつかの実施形態において、ニコチンの１日用量は２．４ｍｇである。いくつかの実施形態において、ニコチンの１日用量は３ｍｇである。いくつかの実施形態において、ニコチンの１日用量は６ｍｇである。いくつかの実施形態において、ニコチンの１日用量は７ｍｇである。いくつかの実施形態において、ニコチンの１日用量は８ｍｇである。いくつかの実施形態において、ニコチンの１日用量は９ｍｇである。いくつかの実施形態において、ニコチンの１日用量は１２ｍｇである。いくつかの実施形態において、ニコチンの１日用量は１４ｍｇである。いくつかの実施形態において、ニコチンの１日用量は１８ｍｇである。いくつかの実施形態において、ニコチンの１日用量は２１ｍｇである。いくつかの実施形態において、ニコチンの１日用量は２４ｍｇである。いくつかの実施形態において、ニコチンの１日用量は３２ｍｇである。いくつかの実施形態において、ニコチンの１日用量は５０ｍｇである。いくつかの実施形態において、ニコチンの１日用量は９３ｍｇ未満である。１日用量範囲は、本明細書中において記載されるように、ニコチン性受容体アゴニストの形態および／またはニコチン性受容体アゴニストが共に投与される因子に応じて変わり得る。
実施形態によっては、ニコチンの１日用量は、ニコチンまたはニコチン代謝産物の血漿レベルが、約１ｐｇ／ｍｌ〜約１ｍｇ／ｍｌとなるようなものである。いくつかの実施形態において、ニコチンの１日用量は、ニコチンまたはニコチン代謝産物の血漿レベルが、約１ｐｇ／ｍｌ〜約１ｎｇ／ｍｌ、または約５０ｐｇ／ｍｌ〜約１ｎｇ／ｍｌ、または約１００ｐｇ／ｍｌ〜約１ｎｇ／ｍｌ、または約５００ｐｇ／ｍｌ〜約１ｎｇ／ｍｌ、または約１ｎｇ／ｍｌ〜約５００ｎｇ／ｍｌ、または約１０ｎｇ／ｍｌ〜約５００ｎｇ／ｍｌ、または約１００ｎｇ／ｍｌ〜約５００ｎｇ／ｍｌ、または約２００ｎｇ／ｍｌ〜約５００ｎｇ／ｍｌ、または約３００ｎｇ／ｍｌ〜約５００ｎｇ／ｍｌ、または約４００ｎｇ／ｍｌ〜約５００ｎｇ／ｍｌ、または約５００ｎｇ／ｍｌ〜約１ｕｇ／ｍｌ、または約６００ｎｇ／ｍｌ〜約１ｕｇ／ｍｌ、または約７００ｎｇ／ｍｌ〜約１ｕｇ／ｍｌ、または約８００ｎｇ／ｍｌ〜約１ｕｇ／ｍｌ、または約９００ｎｇ／ｍｌ〜約１ｕｇ／ｍｌ、または約１ｕｇ／ｍｌ〜約１ｍｇ／ｍｌ、または約１０ｕｇ／ｍｌ〜約１ｍｇ／ｍｌ、または約１００ｕｇ／ｍｌ〜約１ｍｇ／ｍｌ、または約５００ｕｇ／ｍｌ〜約１ｍｇ／ｍｌ、または約６００ｕｇ／ｍｌ〜約１ｍｇ／ｍｌ、または約７００ｕｇ／ｍｌ〜約１ｍｇ／ｍｌ、または約８００ｕｇ／ｍｌ〜約１ｍｇ／ｍｌ、または約９００ｕｇ／ｍｌ〜約１ｍｇ／ｍｌとなるようなものである。実施形態によっては、ニコチンの１日用量は、ニコチンまたはニコチン代謝産物の血漿レベルが、約２００ｎｇ／ｍｌ〜約４２０ｎｇ／ｍｌとなるようなものである。実施形態によっては、ニコチンの１日用量は、ニコチンまたはニコチン代謝産物の血漿レベルが、約１ｎｇ／ｍｌ〜約２０ｎｇ／ｍｌとなるようなものである。実施形態によっては、ニコチンの１日用量は、ニコチンまたはニコチン代謝産物の血漿レベルが、約１ｎｇ／ｍｌ〜約５ｎｇ／ｍｌとなるようなものである。実施形態によっては、ニコチンの１日用量は、ニコチンまたはニコチン代謝産物の血漿レベルが、約２０ｎｇ／ｍｌ〜約１００ｎｇ／ｍｌとなるようなものである。
ニコチン性受容体モジュレーター、例えば、ニコチンのようなアゴニストが、１つ以上のドーパミン作動薬を含む組成物中で投与される、そのドーパミン作動薬が、ニコチン性受容体モジュレーターよりも短い半減期を有する場合、ドーパミン作動薬およびニコチン性受容体モジュレーターの単位剤形は、それに応じて調節され得る。
（実施例１）
例１：ニコチンは、黒質線条体損傷を有するサルにおけるレボドパ誘発性ジスキネジアを低減した
材料および方法
動物：リスザル（Ｓａｉｍｉｒｉ ｓｃｉｕｒｅｕｓ）（ｎ＝７）を、Ｗｏｒｌｄ Ｗｉｄｅ Ｐｒｉｍａｔｅｓ（Ｍｉａｍｉ，ＦＬ）より購入した。動物は、体重が０．６〜０．９ｋｇであり、それらの一般的外観（歯生状態、毛並み、その他）から中〜高年期であると判断された。よりよいパーキンソン病モデルになり得るより高齢の動物が入手可能だったので、雌サルを用いた。動物は、到着時に隔離し、相対湿度＞３０％の温度制御された部屋（２７±３℃）中で、１３／１１−時間の明／暗サイクルの下で維持した。サル用食物および果物／野菜を、１日１回、自由に供給される水と共に与えた。サルは、明確な行動評価を考慮するために、別々のケージに入れた。動物を１ヶ月後に隔離から解放し、処置を開始した。すべての手順は、国立衛生研究所動物の管理と使用に関する指針（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏａｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓ）に準拠し、Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ＩｎｓｔｉｔｕｔｅにおけるＩｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅにより認可された。
１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）投与：損傷前に、動物をコロニーに順化させ、記載されるようにパーキンソン症候群について格付けした（Ｌａｎｇｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏ．２０００；４７：Ｓ７９−８９）。すべての値は正常範囲内であった。次にサルに、生理的食塩水に溶解させた２．０ｍｇ／ｋｇ ＭＰＴＰ（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ−Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）を皮下注射し。動物を、ＭＰＴＰ投与の３〜４週間にパーキンソン症候群について格付けした。障害スコアは、０（正常）から重篤なパーキンソン症候群動物についての２８の範囲であった。動物を、１）空間運動機能減退（利用可能なケージ空間の使用の減少）、２）身体動作緩慢（身体運動の緩慢さの増大）、３）左および４）右の手先の器用さ、５）バランス、６）硬直、および７）動作時振戦について評価した。もしそれらの動物がパーキンソン症候群でなければ、ＭＰＴＰ注射（１．０〜２．０ｍｇ／ｋｇ）を、３．５ｍｇ／ｋｇ〜１３．５ｍｇ／ｋｇの総用量について２〜５回繰り返した。複数のＭＰＴＰ投薬にもかかわらず、動物のうちの２頭は、安定的にパーキンソン症候群ではなかった。これら２頭のサルは、レボドパ処置に応答して、信頼性のあるジスキネジアを示した。
ニコチン処置：次に、すべてのサル（ｎ＝７）に、ニコチンの苦味をマスキングするために市販のオレンジＧａｔｏｒａｄｅ（登録商標）からなる飲料液を３週間にわたり与えた（図１）。対照群（ｎ＝４）はＧａｔｏｒａｄｅ（登録商標）のみを続けたのに対し、処置群（ｎ＝３）のＧａｔｏｒａｄｅにニコチン（遊離塩基）を添加した。ニコチン投薬は、５０μｇ／ｍｌで１週間、１５０μｇ／ｍｌで１週間で開始し、次の数週間にわたって１５０μｇ増分／週で、最高６５０μｇ／ｍｌまで増加させた（図１）。動物が、比較的高齢で歯生状態が悪かったので、適正なニコチン摂取を確実にするため乾燥食物ペレットを約２５ｍｌのＧａｔｏｒａｄｅ（登録商標）かニコチン−Ｇａｔｏｒａｄｅ（登録商標）（処置動物の場合）で軟らかくした。体重または水分摂取量に対するニコチン処置の有意な効果は皆無であり、サルは良好な健康状態にあるように思われた。
レボドパ投与：Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）Ｃｒ １００／２５（ＤｕＰｏｎｔ Ｐｈａｒｍａ）の錠剤を砕き、これを水に溶かして調製したレボドパ／カルビドパ（それぞれ、５ｍｇ／ｋｇおよび１．２５ｍｇ／ｋｇ）をサルに投与した。レボドパのこの用量は、パーキンソン病患者に対して処方される用量の範囲内にある。サルは、５日オン／２日オフのスケジュールを用いて、毎日２回、３．５時間の間隔で８週間にわたり強制飼養した（Ｈｓｕ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．２００４；３１１：７７０−７７７）。レボドパ処置の間、サルに、午前中に果物を与え、胃腸の吸収を最適化するために午後のレボドパ服用の３．５時間後に食物ペレットを与えた。
ジスキネジアを、記載される通りにビデオテープから格付けした（Ｈｓｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．２００４；３１１：７７０−７７７）。これは、８：００頃〜９：００ＡＭまでのベースライン期間（薬物なし）、続いての９：００ＡＭ頃および１２：３０ＰＭ頃に開始されるレボドパによる２度の処置期間を含む。ジスキネジアを、３０分間隔で２分間にわたって、処置に対してブランドにされた２人の独立した評価者により格付けした。ジスキネジアは、０（ジスキネジアなし）〜４の尺度で格付けし、１のスコアは、維持されなかった微妙なジスキネジアを示し、２は、維持された軽度のジスキネジアを示し、３は、静止したままでいる能力を損なった中等度のジスキネジアを示し、４は、全身化し無能力にする重篤なジスキネジアを示した。
データ分析：この研究において用いたレボドパ処置プロトコルは、５日オン／２日オフのスケジュールを伴った。パーキンソン症候群格付けは、各週の月曜日および金曜日に行い、スコアを２日で平均した。ジスキネジア格付けは、各週の水曜日および木曜日のスコアを平均することにより決定した。すべての値は、示された動物の数の平均±ＳＥとして表される。結果を、対応のあるｔ−検定または分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用いて比較し、続いてＰｒｉｓｍ（登録商標）プログラム（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ．）を用いてＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ多重比較事後検定を行った。０．０５の水準を有意であると見なした。
血漿コチニンレベルの測定：主要な（７５％）ニコチン代謝産物である血漿コチニンを、ニコチン摂取の指標として測定した（Ｈｕｋｋａｎｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ．２００５；５７：７９−１１５およびＭａｔｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ）．２００７；１９０：２６９−３１９）。血液（１〜２ｍｌ）を、３ＰＭ頃にケタミン鎮静作用（筋肉内的に１５〜２０ｍｇ／ｋｇ）の下で大腿静脈から抜いた。血液試料を、１，０００×ｇで１２分間遠心分離し、血漿を−８０℃で保存した。血漿コチニンレベルを、ＥＬＩＳＡキット（ＯｒａＳｕｒｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ，Ｂｅｔｈｌｅｈａｍ，ＰＡ）を用いて測定した。血漿コチニンレベルは、３０３＋２５（ｎ＝７）であり、紙巻タバコ喫煙者において観察される範囲内であった（Ｈｕｋｋａｎｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ．２００５；５７：７９−１１５およびＭａｔｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ）．２００７；１９０：２６９−３１９）。
結果
黒質線条体損傷を有するサルにおけるレボドパ誘発性ジスキネジアのニコチン誘発性低下の時間経過：ニコチン処置（ｎ＝３）は、非ニコチン処置動物（ｎ＝４）と比較して、その日のうちのレボドパ誘発性ジスキネジアの減少という結果になった。この低下は、調べた全８週間にわたって観察され、図２には、２週目、４週目、６週目、および８週目についてのデータが示してある。ニコチンを投与されないサルにおいては、レボドパ投与の後にジスキネジアが急速に進行し、３０〜９０分後に最大になり、残る２時間にわたって低下した（図２）。ジスキネジアは、ニコチンを投与されないサルと比較して、ニコチン処置した動物において有意に低減された。例えば、８週目において、ＡＮＯＶＡは、ニコチン処置の有意な主効果を示した（Ｆ［１，８０］＝５４．２４、ｐ＜０．０００１）。時間の有意な主効果もあった（Ｆ［１５，８０］＝８．９５、ｐ＜０．０００１）。
ニコチン処置を受けたサルにおける全体的なジスキネジアの低下：次に、時間経過曲線下方の面積を求めることにより、全体的なジスキネジア応答に対するニコチン処置の効果を調べた。ニコチンを投与されないサルと比較して、ニコチン処置した動物において、有意な減少がすべての時点で観察された（図３）。例えば、８週目の時点で、ＡＮＯＶＡによるニコチンの有意な主効果があり（Ｆ［１，１０］＝１１．４１、ｐ＝０．００７）、時間の効果は皆無であった。
ニコチン処置はピーク用量ジスキネジアを減少させる：午前または午後の間の最大のジスキネジアスコアとして定義されるピークジスキネジアは、対照と比較して、ニコチン処置動物における８週間のレボドパ処置期間全体を通して減少した（図４）。例えば、８週目において、ＡＮＯＶＡによるニコチンの有意な主効果があり（Ｆ［１，１０］＝７．９０、ｐ＝０．０１８４）、時間の主効果は皆無であった。
ニコチンはジスキネジアの持続期間を短縮した：第２の毎日のレボドパ投与の３時間後、非ニコチン処置サルにおいてジスキネジアが依然として明らかであったが、ニコチン処置した動物においてはそうではなかった（図２、表１）。ＡＮＯＶＡは、ニコチン処置の主効果はあった（Ｆ［１，２０］＝１８．３３、ｐ＝０．０００４）が、８週間の格付け期間全体にわたり違いを全く示さない時はないことを示した（表１）。
（実施例２）
例２：ニコチンは、レボドパで準備刺激されたサルにおけるジスキネジアを低減した
材料および方法
材料および方法は、実施例１におけるもの同じであった。
結果
交叉研究：図２〜４および表１に示されるデータは、ニコチン投与がレボドパ誘発性ジスキネジアを減じることを明確に示した。次に、交叉研究を実行し、そこでは、本来ニコチンを投与される動物（ｎ＝３）にビヒクルが与えられるのに対し、ビヒクル処置された動物に今度はニコチンが投与された（ｎ＝４）。レボドパ処置を止めた。ニコチンの濃度を、飲料水中で６５０ｇ／ｍｌまで徐々に増大させ（図１参照）、その時点で動物を４週間維持した。前もってニコチンを投与されたサルを、ビヒクル飲料水に同じ期間置いた。次に、すべてのサルを、それに続く８週間の間、レボドパで処置した（５ｍｇ／ｋｇ、３．５時間あけて日に２回）。両方の群のサルは、前もってレボドパを投与されているので、それらのサルを、レボドパ準備刺激されたと名付けた。
ニコチン投与は、レボドパ準備刺激されたサルにおけるレボドパ誘発性ジスキネジアを減少させ：これらの分析のため、新しい処置に関して各動物について得られた格付けを、前の処置期間、すなわち交叉研究の前の、同じ動物のスコアと比較した。図５の結果は、対応のあるｔ−検定を用いて、すべての時点においてニコチン投与が全体的なジスキネジアを有意に低減させたことを示す。ジスキネジアの時間経過の分析も、ＡＮＯＶＡ（例えば、８週目、Ｆ［１，１１４］＝１５．８９，ｐ＝０．０００１）によりレボドパ処置全体を通してのニコチンの主効果を示した。レボドパ処置の最後の４週間に、ピークジスキネジアは有意に低減された（６週目、ｐ＝０．０３５４；および８週目、ｐ＝０．０１３８、対応のあるｔ−検定による）。ニコチン処置によるジスキネジアの持続期間の減少もあり、ＡＮＯＶＡによりニコチンの有意な主効果があった（Ｆ［１，２４］＝１８．００、ｐ＝０．０００３）。従って、ニコチン投与は、前もってレボドパにさらされた動物のレボドパ誘発性ジスキネジアを低減した。
ニコチンの除去は、レボドパ準備刺激されたサルにおけるレボドパ誘発性ジスキネジアを増加させる：対照的に、ニコチン処置から取り除かれた動物において、全体的なジスキネジアスコアは、レボドパ処置の４、６、および８週目に有意に増強された（図６）。ジスキネジアの時間経過の分析も、８週間のレボドパ処置にわたってジスキネジアの増大を示し、ＡＮＯＶＡは、ニコチンの有意な主効果を示した（例えば、８週目、Ｆ［１，７６］＝１５．９４、ｐ＝０．０００１）。加えて、午後のレボドパ用量の３時間後に評価されたジスキネジアの持続期間の有意な増大があり、２元配置ＡＮＯＶＡによりニコチンの有意な主効果（Ｆ［１，１６］＝５．３３、ｐ＝０．０３４６）があった。従って、ニコチンの除去は、レボドパ誘発性ジスキネジアを増強した。
ニコチン投与は、レボドパ処置の有無にかかわらずパーキンソン症候群に影響を及ぼさない：レボドパ投与は、パーキンソン症候群格付けを低減し、この格付けは、レボドパ投薬の効果が最大限であるレボドパ投薬の１．５〜２時間後に測定した（図７および表２）。ニコチン処置は、レボドパ処置の有無にかかわらずパーキンソン症候群に影響を及ぼさなかった（Ｆ［１，１６］＝０．０３、ｐ＝０．８７１８）。
図７は、パーキンソン症候群に対するニコチン投与の効果を示す。白いバーはニコチン処置がないことを示し、黒いバーはニコチン処置を示す。最大限の抗パーキンソン症候群効果が予想される場合、パーキンソン症候群は、午後のＬ−ドーパ用量の直前およびＬ−ドーパ処置の１．５時間〜２時間後に評価した。研究した７頭の動物のうち２頭はパーキンソン症候群ではなく、従って、この分析には含めなかった。エラーバーは、ニコチン処置の交叉の前および後の５頭の動物の平均±標準偏差である。マン−ホイットニー検定によりＬ−ドーパ処置なしの同じ群と比較して、＊＊ｐ＜０．０１であった。これらの結果は、ニコチン処置がジスキネジア行動のみに影響し、パーキンソン症候群には影響しなかったことを示唆する。
実施例１および２の結果は、ニコチン処置が非ヒト霊長類におけるレボドパ誘発性ジスキネジアを減じることを示す最初のものである。ニコチン処置は、ジスキネジア応答のピークおよび持続期間双方を有意に低減した。重要なことに、これは、レボドパがあってもなくてもパーキンソン症候群の悪化を伴わなかった。ニコチンで前処理された動物、すなわち、レボドパ投薬を受けていないサルにおいて、レボドパ誘発性ジスキネジアの約６０％低下があった。加えて、ニコチン処置は、前もってレボドパで処置されたサル、すなわち、レボドパ準備刺激されたサルにおいて、ジスキネジアを約３５％低減した。
（実施例３）
例３：ニコチンの抗ジスキネジア効果に対するニコチンの連続的送達の効果
動物：障害されたサルにおけるジスキネジアを低減する際のミニポンプ投与の有効性を判定するためのこれらの実験に、２群の実験動物（表３参照）が必要である
ＭＰＴＰ処置。すべての動物は、ＭＰＴＰ（１．５−２．０ｍｇ／ｋｇ、ｓｃ）の注射で障害される。動物は、実施例１に記載された方法に従い、障害の３〜４週後にパーキンソン症候群について格付けする。もし動物がパーキンソン症候群でなければ、ＭＰＴＰ注射を最高４回繰り返す。従って、障害プロセスは、パーキンソン症候群を持つ動物を発生させるのに、最高４ヶ月要することがある。本発明者らの目的が、安定的にパーキンソン症候群の動物を得ることなので、１群あたり８頭の動物が必要とされる。一般に動物の約８０％が安定したパーキンソン症候群を発症する。次に、動物を１ヶ月間、最後のＭＰＴＰ注射から回復させ、ミニポンプが外科的に埋め込まれる前にそれらの動物が安定的にパーキンソン症候群であることを保証にする。
ミニポンプ送達：ニコチンは、４週間にわたりニコチンを放出する０．２ｍｌポンプ（ＡＬＺＥＴ）を用いて、標準手順に従い、ミニポンプを介して送達される。ニコチンは、０．５ｍｇ／ｋｇ／日（遊離塩基）の用量で投与される。この用量は、当該技術分野において知られている非ヒト霊長類における以前のデータに基づいて選ばれる。ニコチンを含む外科的に埋め込まれたミニポンプおよび処置は十分に許容されると思われ、はっきり認められる重量減少または悪影響は皆無である。非ニコチン処置群は、ポンプ中のビヒクルを受け取る。血漿ニコチンおよびコチニンレベルは、ミニポンプ埋め込みの１−２週間後に測定し、実施例１において記載されるように十分なニコチン投薬を保証する。目的は、飲料水中でのニコチン投与（約５００ｎｇ／ｍｌ）を伴う本発明者らの現在の研究におけるレベルと同様のレベルを達成することである。ニコチンの供給が一定であり続けることを保証するため、ポンプを毎月交換する。動物は、Ｌ−ドーパ処置開始前に、２ヶ月間ニコチンを受ける。
Ｌ−ドーパ：２ヶ月のニコチン注入後、両方のサル群（ビヒクルかニコチン）に、９：００ＡＭおよび１：００ＰＭに毎日Ｌ−ドーパ／カルビドパ（５ｍｇ／ｋｇ／１．２５ｍｇ／ｋｇ）を２回強制飼養する。処置は、少なくとも４週間、５日オン２日オフのスケジュールで実行する。もしニコチン処置がジスキネジアを低減すれば、ジスキネジアの減少がどれほど長く維持されるかを本発明者が判断できるようにＬ−ドーパ処置を継続する（最高２ヶ月間）。
パーキンソン症候群は、実施例１において記載されるような修正された非ヒト霊長類パーキンソン症候群格付け尺度を用いて評価する。ジスキネジアは、実施例１において詳述される格付けシステムを用いてビデオテープから監視する。パーキンソン症候群格付けは、全処置期間（約９ヶ月間）全体を通して週３回行う。ジスキネジア格付けは、動物がＬ−ドーパで処理されている時に行う。
これらの研究は、ニコチンの抗ジスキネジア効果を増強し得る一定のニコチン投与の効果を検定する。どのような理論にも制限されることなく、連続的ニコチン適用は、初期受容体活性化という結果になり、続いて、ニコチンが消散するまで、受容体脱感作または不活性化が存続する。受容体脱感作または遮断は、次に線条体ｎＡＣｈＲにおける代償性変化という結果になり、脱感作の期間に応じて、受容体変化は、ことによるとより顕著になると考えられる。従って、連続的ニコチン処置により、より持続性の脱感作および受容体変化が予想できるかもしれない。
（実施例４）
例４：ニコチン処置は、ラットにおけるＬ−ドーパ誘発性ジスキネジア様運動を低減する
材料および方法
動物性モデル − ６−ヒドロキシドーパミン障害。本発明者らは、Ｃｅｎｃｉおよび同僚により記載された黒質線条体損傷の６−ヒドロキシドーパミン障害ラットモデルを用いた（Ｃｅｎｃｉ ｅｔ ａｌ．，１９９８ Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １０：２６９４−２７０６；Ｃｅｎｃｉ ｅｔ ａｌ．，２００２ Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ３：５７４−５７９）。成体雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットをイソフルオランで麻酔し、次に、脳定位固定装置に設置した。頭骨に穿頭孔を穿設し、６μｇ６−ヒドロキシドーパミン（２μｇ／μｌ）の頭蓋内注入を２つの別個の部位で右上行ドーパミン繊維束中に、合計１２μｇ６−ヒドロキシドーパミンを定位注入した。これら２つの障害部位の位置についての座標は、ブレグマおよび硬膜表面に関して以下の通りであった：（１）前後方向、−４．４；側方、１．２；腹側、７．８；トゥースバー −２．４；（２）前後方向、４．０；側方、０．７５；腹側、８．０；トゥースバー ＋３．４（Ｃｅｎｃｉ ｅｔ ａｌ．，１９９８ Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １０：２６９４−２７０６；Ｃｅｎｃｉ ｅｔ ａｌ．，２００２ Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ３：５７４−５７９）。すべての手順は、ＮＩＨ動物の管理と使用に関する指針（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ
Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏａｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓ）に準拠し、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅにより認可された。
障害の行動評価。黒質線条体損傷の指標として、障害の３および４週間後に、ラットを回転行動について試験した。これは、４つの円筒形チャンバを有する自動行動測定装置（高さ５０ｃｍ×直径３４ｃｍ）（ＲＯＴＯＭＡＸ，ＡｃｃｕＳｃａｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ．Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，Ｏｈｉｏ，ＵＳＡ）を用いて行った。１匹のラットを、チャンバの１つの中に順化のために３０分間置き、その時間の後、以前記載されたようにアンフェタミン（４ｍｇ／ｋｇ ｉｐ）を投与した（Ｖｉｓａｎｊｉ ｅｔ ａｌ．，２００６，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ５１：５０６−５１６）。注射後９０分間にわたり回転行動についてラットを観察した。ラットは、１週間後に２回目の試験を行い、２つの試験期間のデータをプールした。
ニコチン処置投与計画。ラットには最初に、１％サッカリンを含有する飲料溶液を３〜４日間与えた（図８）。次に、２５μｇ／ｍｌの濃度のニコチンを添加し、３〜４日後に５０μｇ／ｍｌまで増加させた。動物を、３週間この用量に維持した。次に、ニコチン投薬を継続しつつ、Ｌ−ドーパ処置を以下のように開始した。
Ｌ−ドーパ処置およびＡＩＭについての行動試験。ラットは、（Ｃｅｎｃｉ ｅｔ ａｌ．，１９９８ Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １０：２６９４−２７０６，Ｃｅｎｃｉ ｅｔ ａｌ．，２００２ Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ３：５７４−５７９）に記載されるように、８ｍｇ／ｋｇＬ−ドーパメチルエステルに加え１５ｍｇ／ｋｇベンセラジドの腹腔内注射を毎日１回、３習慣にわたり受けた（図８）。次に、毎日のＬＤＯＰＡ注射後の異常不随意運動（ＡＩＭ）を、以前本発明者らの実験室で行われたように（Ｃｏｘ ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏ．）、Ｃｅｎｃｉおよび同僚により開発された尺度（Ｃｅｎｃｉ ｅｔ ａｌ．，１９９８ Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １０：２６９４−２７０６；Ｃｅｎｃｉ ｅｔ ａｌ．，２００２ Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ３：５７４−５７９）を用いて定量化した。ラットをＲｏｔｏｍａｘ試験チャンバ内に置いた。次に、ラットを０〜４の以下の尺度上で採点した：１＝不定期；２＝頻繁；３＝連続的であるが、知覚性の注意散漫により中断される；４＝連続的で激しく、知覚性の注意散漫により中断されない。格付けカテゴリーは、以下の通りであった；（１）頭部および頸部のひねり姿勢からなる軸性失調症；（２）常同顎運動および対側性の舌突出を伴う口舌ジスキネジアならびに（３）反対側前肢の失調症運動を伴う前肢運動。それらのラットは、移動ジスキネジア、または対側性の偏りを伴う増大した移動についても評価したが、この運動応答の解釈が明確ではないのでこれらのスコアは含めなかった（Ｐａｐａ ｅｔ ａｌ．，１９９４ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ ６６２；６９−７４，Ｃｅｎｃｉ ｅｔ ａｌ．，１９９８ Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １０：２６９４−２７０６）。
移動ジスキネジアは、上述の回転行動とは異なる。ラットを、Ｌ−ドーパ処置後３時間にわたり２０分ごとに観察した。各セッションにおける最大可能スコアは、従って、１０８（１観察あたりの最大スコア＝１２；１セッションあたりの観察数＝９）であった。ラットを、一方を処置に対してブラインドにした２人の評価者により評価した。
データ分析。統計的有意性は、スチューデントのｔ−検定、続いて適宜、Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ事後検定を用いて判定した。データは、平均±ＳＥＭである。０．０５のｐ水準を有意とみなした。
結果
ニコチン処置は、総ＡＩＭスコアを低減する。３週間のＬ−ドーパ処置後のＡＩＭの総数に対する５０μｇ／ｍｌニコチンの効果の時間経過を図９に示す（左のパネル）。図９の各値は、９〜１０匹のラットの平均＋ＳＥＭを表す。Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ事後検定を用いて、＊ｐ＜０．０５であった。ＡＩＭスコアの低減は、３時間の期間全体を通して観察され、ニコチン処置（Ｆ（１，１５３）Ｆ＝１５．８３、ｐ＝０．０００１）および時間（Ｆ（８，１５３）Ｆ＝４．１２、ｐ＝０．０００２）の有意な主効果があり、有意な相互作用はなかった（Ｆ（８，１５３）＝０．３８８、ｐ＝０．９３）。次に、より低用量のニコチンもＡＩＭを減少させるかどうかを判定するために実験を行った。飲料水中のニコチン濃度は、従って、Ｌ−ドーパ投与を継続しつつ、５０から２５μｇ／ｍｌに低減させた（図８参照）。ラットを、より低用量のニコチンの開始の２および４週後に、ＡＩＭについて試験した（２５μｇ／ｍｌ）。２および４週目の結果が同様であったので、データをプールした。図９（右のパネル）は、ＡＩＭのニコチン誘発性の低減が、飲料水中の２５μｇ／ｍｌニコチンを用いて維持されたことを示す。２元配置ＡＮＯＶＡにより、ニコチン処置（Ｆ（１，１５３）＝３５．３２、ｐ＜０．０００１）および時間（Ｆ（８，１５３）＝２．０６、ｐ＝０．０４２８）の有意な主効果があり、有意な相互作用がない（Ｆ（８，１５３）＝０．４１、ｐ＝０．９２）ことが実証された。
ニコチン処置は、種々のＡＩＭ構成要素を低減する。以前示されたように、ＡＩＭは、（１）軸性失調症；（２）口舌ジスキネジア；および（３）四肢ジスキネジアを含むいくつかの異なる構成要素からなる。示された結果は、３および６〜８週時点についてである（図１０）。図１０の各値は、９〜１０匹のラットの平均＋ＳＥＭ、ｔ−検定を用いた＊ｐ＜０．０５および＊＊ｐ＜０．０１を表している。両方のニコチン用量での両方の時点、および６〜８週時点での軸性ジスキネジアにおいて、前肢ジスキネジアの有意な減少があった。口部ジスキネジアが減少する傾向があったが、これは有意ではなかった。従って、ニコチン処置は、いくつかのＡＩＭを低減するが、他のものは低減しない。これらの結果は、ニコチンが、ＡＩＭに関連した分子機序に異なって影響することを暗に示している可能性がある。この可能性を評価するため、ＡＩＭ構成要素におけるニコチン仲介減少と分子機序との間の相関分析を行うことができる。
症候群と関連した行動に対するニコチンの効果。サルにおける本発明者らの研究は、ニコチン処置が、パーキンソン症候群に影響することなく、Ｌ−ドーパ誘発性ジスキネジアを低減することを示した。ラットにおける本発明者らの予備的研究において、本発明者らは、ニコチン処置が、黒質線条体損傷の指標として用いられる回転行動（Ｍａｂａｎｄｌａ ｅｔ ａｌ．，２００４ Ｍｅｔａｂ Ｂｒａｉｎ Ｄｉｓ １９；４３−５０；Ｈｏｗｅｌｌｓ ｅｔ ａｌ．，２００５ Ｂｅｈａｖ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ １６５：２１０−２２０，Ｓｔｅｉｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００６ Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ １９９：２９１−３００）に影響しないことを見出した。回転の程度を、ＲＯＴＯＭＡＸ、ＡｃｃｕＳｃａｎ Ｓｙｓｔｅｍを用いて定量化したところ、ニコチン（８．４＋６．７、ｎ＝９）と比較してサッカリン（８．２＋３．７、ｎ＝１０）を受けるラット間には差はなかった。ロータロッド成績に対するニコチンの効果も試験され得る。これは、パーキンソン症候群ラットにおける運動能力に対する薬物の効果を評価するために用いられる別のアプローチである（Ｌｕｎｄｂｌａｄ ｅｔ ａｌ．，２００３ Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ ８４：１３９８−１４１０；Ｄｅｋｕｎｄｙ ｅｔ ａｌ．，２００７ Ｂｅｈａｖ
Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ １７９：７６−８９）。
現在のデータは、ニコチン処置が、６−ヒドロキシドーパミン−障害ラットモデルにおけるＬ−ドーパ誘発性ＡＩＭを有意に低減することを示す。それらのデータは、飲料水中の２５および５０μｇ／ｍｌのニコチン用量でのＡＩＭの低下を実証している。ニコチンのこの効果は、少なくとも２ヶ月のＬ−ドーパ処置により持続する。これらの結果は、重要である。なぜならば、これらの結果は、ニコチンがパーキンソン病におけるＬ−ドーパ誘発性ジスキネジアの処置に有用であり得るという考えをさらに支持するからである。
（実施例５）
例５：Ｌ−ドーパ誘発性ジスキネジア運動に対するニコチン性受容体アゴニストの効果
コノトキシンＭＩＩ、エピバチジン、Ａ−８５３８０、シチシン、ロベリン、アナバシン、ＳＩＢ−１５０８Ｙ、ＳＩＢ−１５５３Ａ、ＡＢＴ−４１８、ＡＢＴ−５９４、ＡＢＴ−８９４、ＴＣ−２４０３、ＴＣ−２５５９、ＲＪＲ−２４０３、ＳＳＲ１８０７１１、ＧＴＳ−２１およびバレニクリンのようなニコチン性受容体アゴニストの効果を、以前の実施例において記載されたモデルを用いて試験することができる。Ｌ−ドーパ誘発性ジスキネジアにおけるニコチン性受容体アゴニストの効果は、実施例４において記載された齧歯類モデルにおいて試験できる。これらの化合物はさらに、実施例１〜３において記載されるモデルのようなパーキンソン病における症状およびジスキネジアに酷似した症状およびジスキネジアを示す非ヒト霊長類モデルにおいて試験できる。ニコチン性受容体アゴニストは、両方のモデルを用いて試験できる。あるいは、ニコチン性受容体アゴニストは、本明細書中において記載されるモデルのうちのいずれか１つ、ならびに当該技術分野において知られている任意のモデルを用いて試験することができる。
齧歯類モデル。
６−ヒドロキシドーパミン障害。ラット（３０）は、実施例４に記載されるように６−ヒドロキシドーパミンにより最初に障害することができる。
障害の行動評価。黒質線条体損傷の指標として、障害の２週間後に、ラットを回転行動について試験する。これは、自動行動測定装置を用いて行う。ベースライン活動を３０分間監視し、その後、アンフェタミン（４ｍｇ／ｋｇ腹腔内）を投与する。アンフェタミンは、障害された線条体と比較して、障害されていない線条体からより大きなドーパミン放出を引き起こすので、動物は、同側側に変わる。回転を、９０分間監視する。１週間後にラットを再試験し、２つの試験期間からの結果をプールする。スコアが１００回転以上の持つラットを、さらなる研究のために維持する（一般に、３０匹の動物のうち２０〜２５匹）。
Ｌ−ドーパ処置。ラット（２０）に、８〜１２ｍｇ／ｋｇＬ−ドーパメチルエステルに加えて１５ｍｇ／ｋｇベンセラジドを、毎日１回、３週間以上にわたって腹腔内注射することができる（Ｃｅｎｃｉ ｅｔ ａｌ．，１９９８ Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １０：２６９４−２７０６．；Ｃｅｎｃｉ ｅｔ ａｌ．，２００２ Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ３：５７４−５７９）。３週間のＬ−ドーパ処置は、大部分のラットにおけるＡＩＭの発生という結果になる。Ｌ−ドーパ投薬は、ニコチンアゴニスト処置後に開始される。
Ｌ−ドーパ誘発性ＡＩＭの評価。Ｌ−ドーパ誘発性ＡＩＭは、実施例４おいて記載されるように定量化できる（Ｃｅｎｃｉ ｅｔ ａｌ．，１９９８ Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １０：２６９４−２７０６．；Ｃｅｎｃｉ ｅｔ ａｌ．，２００２ Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ３：５７４−５７９；Ｃｏｘ ｅｔ ａｌ．，２００７ Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ）。これは、軸性失調症、口舌ジスキネジアおよび前肢運動を含み、ラットは、各ＡＩＭ構成要素について０〜４の尺度上で採点される。ラットを、Ｌ−ドーパ処置後３時間にわたり２０分ごとに個別に観察する。各セッションにおける最大可能なスコアは、従って、１０８（１観察あたりの最大スコア＝１２；１セッションあたりの観察数＝９）である。一方が処置に対してブラインドにされた２人の評価者がラットを評価する。
ニコチンアゴニスト投与計画。アゴニストは、Ｌ−ドーパ処置の前に２〜３週間、好ましくは飲料水中で投与され得る。アゴニスト投与の最適な用量および経路は、障害された動物を用いた実験の開始前に決定される必要がある。もしこの情報が利用可能でなければ、最適な投薬を決定するために予備的研究が行われ得る。
パーキンソン症候群の評価。アンフェタミンおよびＬ−ドーパ誘発性の対側性回転を上記の通り評価して、パーキンソン症候群に対する効果を決定する。
処置。全３０匹のラットを最初に、１週間にわたって６−ヒドロキシドーパミンによって障害することができる。それらのラットを、２および３週後に試験して、アンフェタミンに応答しての同側性回転を評価することにより黒質線条体損傷の程度を決定することができる（２０〜２５匹のラットが許容できる回転）。動物における回転行動を評価するために、通常１週間が必要であり、２０〜２５匹のラットの行動試験には、通常２週間必要とされる。４週目に、群１にビヒクル（例えば、サッカリン）のみを与える。群２には、ビヒクル（ことによるとサッカリン）に加えてアゴニストを与える。次に、アゴニストが開始されてから２週間後、Ｌ−ドーパに加えてベンセラジドを投与する。Ｌ−ドーパ投与開始の３週間後、ＡＩＭを決定する。Ｌ−ドーパ処置は、全体を通して続ける。
非ヒト霊長類モデル
ラットは、化合物をスクリーニングするための優秀なモデルであるが、非ヒト霊長類研究は、ヒトパーキンソン病に酷似するモデルにおける効力を確実にする。実験は、最も効果的であろうニコチン性受容体アゴニスト投与の投薬および様式をさらに洗練するために設計され得る。実施例１および２において記載される非ヒト霊長類モデルは、Ｌ−ドーパ誘発性ジスキネジアにおけるニコチン性受容体アゴニストの効果を試験するために使用できる。
Ｌ−ドーパ誘発性ジスキネジアに対するニコチン性受容体アゴニストの連続的送達の効果は、実施例３において記載されるようなミニポンプを介して試験できる。
（実施例６）
例６：間欠的および連続的ニコチン処置は、パーキンソン病のラットモデルにおけるＬ−ドーパ誘発性ジスキネジアを低減する
方法
動物。実験は、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｇｉｌｒｏｙ，ＣＡ）から購入した雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（初期体重、約２５０ｇ）を用いて実行した。これらのラットを、温度制御された室内で、１２−１２時間の明−暗サイクル下で、１ケージあたり２匹ずつ収容し、食物および水を自由に摂取できるようにした。到着の３〜４日後、前に記載されたようにラットを６−ヒドロキシドーパミンによって一側性的に障害した（Ｃｅｎｃｉ ｅｔ ａｌ．，１９９８ Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １０：２６９４−２７０６．，Ｃｅｎｃｉ ｅｔ ａｌ．，２００２ Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ３：５７４−５７９）。障害手順の間、ラットをイソフルオラン麻酔（２％）の下に維持した。それらのラットを、脳定位固定装置に設置し、ブレグマおよび硬膜表面に関して以下の座標で頭骨に穿頭孔を穿設した：（１）前後方向、−４．４；側方、１．２；腹側、７．８；トゥースバー −２．４；（２）前後方向、４．０；側方、０．７５；腹側、８．０；トゥースバー ＋３．４（Ｃｅｎｃｉ ｅｔ ａｌ．，１９９８ Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １０：２６９４−２７０６；Ｃｅｎｃｉ ｅｔ ａｌ．，２００２ Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ３：５７４−５７９）。６−ヒドロキシドーパミンを、０．０２％アスコルビン酸／生理的食塩水中に３ｕｇ／ｕｌの濃度で溶解させた。２μｌを、これらの部位の各々において合計１２ｍｇ、右上行ドーパミン繊維束中に定位注入した。標的領域への６−ヒドロキシドーパミンの注入は２分間にわたり、カニューレを注入部位にさらに２分間維持した。すべての手続は、ＮＩＨ動物の管理と使用に関する指針（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏａｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓ）に準拠し、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅにより認可された。
行動試験。障害から２および３週間後、ラットを、自動行動測定装置（ＲＯＴＯＭＡＸ，ＡｃｃｕＳｃａｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ．Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，Ｏｈｉｏ，ＵＳＡ）中で回転行動について試験した。各ラットを、順化のために円筒形のガラスチャンバ中に３０分間置き、その後、アンフェタミン（４．０ｍｇ／ｋｇ腹腔内）を投与した。行動をさらに９０分間監視し、少なくとも１００回の同側性回転を行ったラットをさらなる研究のために用いた。
ニコチン処置。行動試験が完了すると、ラットを、間欠的な投薬計画をもたらす飲料水を介して、または一定のレベルのニコチンを提供するミニポンプを介して、ニコチンで処置した。飲料水を介した投与のために、ラットに最初、ニコチンの苦味をマスキングするために、１％サッカリン（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を含有する溶液を与えた。２〜３日間の順化後、ニコチン（遊離塩基、Ｓｉｇｍａ
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を、処置群のサッカリン含有飲料溶液（ｐＨ７．０）に添加した。ニコチンは当初、２日間にわたり２５μｇ／ｍｌニコチンの濃度で与えた。これはその後、５０μｇ／ｍｌニコチンに増大され、動物を、数週間この用量で維持した（図１１）。液体摂取の測定は、ニコチン入り溶液の動物は、それらのビヒクル処置した対応ラットよりも少なく飲むことが示され、マウスにおける以前の研究と一致した。投薬を続けると体重にわずかな差があったものの、ラットは健康であるように思われた。
別個の一連の実験において、ラットに、２８日間ニコチンを分泌するＡｌｚｅｔミニポンプ（モデル２００４−２００μｌ）を介してニコチンを連続的に与えた。これらのミニポンプは、製造業者の指示に従って皮下に埋め込んだ。ポンプには、２ｍｇ／ｋｇ／ｄを送達するために、殺菌水か、ニコチン塩基水溶液を満たした。体重は、ビヒクルかニコチンを含有するミニポンプを受け入れるラットにおいて同様であった（表４）。
Ｌ−ドーパ処置。５０μｇ／ｍｌニコチン用量の開始の３週間後、ラットは、８ｍｇ／ｋｇのＬ−ドーパメチルエステルに加え１５ｍｇ／ｋｇベンセラジドの単一の毎日の腹腔内注射を受けた（両方ともＳｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯより入手）（Ｃｅｎｃｉ ｅｔ ａｌ．，１９９８ Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ
１０：２６９４−２７０６；Ｃｅｎｃｉ ｅｔ ａｌ．，２００２ Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ３：５７４−５７９）。３週間の毎日のＬ−ドーパ投薬後、異常不随意運動（ＡＩＭ）を定量化した。これらには、（１）軸性失調症、頸部および上体の体側性ひねり姿勢、（２）口舌ジスキネジア、常同顎運動および対側性の舌突出、ならびに（３）前肢ジスキネジア、反対側前肢の反復性の律動性痙攣もしくは失調症性姿勢および／または反対側の足の把持運動が含まれる（Ｃｅｎｃｉ ｅｔ ａｌ．，１９９８ Ｅｕｒ
Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １０：２６９４−２７０６；Ｃｅｎｃｉ ｅｔ ａｌ．，２００２ Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ３：５７４−５７９；Ｃｅｎｃｉ ｅｔ ａｌ．，２００２ Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ３：５７４−５７９；Ｃａｒｔａ ｅｔ ａｌ．，２００６ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ ９６：１７１８−１７２７）。これら３つのＡＩＭの各々について、ラットを、０〜４の尺度上で以下のように採点した：１＝不定期；２＝頻繁；３＝連続的であるが、知覚性の注意散漫により中断される；４＝連続的で激しく、知覚性の注意散漫により中断されない。動物の行動を、注射後３時間にわたり、一方を処置に対してブラインドにして２人の評価者により、２０分間セッションにわたり評価した。これにより、１動物あたり合計９セッションがもたらされた。各動物について可能な最大スコアは、従って、１０８（１セッションあたりの最大スコア＝９、３時間の間のセッション数＝１２）であった。
血漿コチニン測定。ニコチン代謝産物コチニンを、血漿ニコチンレベルの間接的尺度としてＥＬＩＳＡキット（Ｏｒａｓｕｒｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｂｅｔｈｌｅｈｅｍ，ＰＡ）を用いて決定した。血液試料を、飲料水またはミニポンプを介したニコチン処置の開始後、１〜２週間後に大腿静脈から採取した。製造業者の指示に従って血漿を調製し、＜１μｌアリコートをアッセイ用に用いた。５〜１００ｎｇ／ｍｌコチニンの範囲の検量線を、すべてのアッセイで作成した。
データ分析。すべての分析は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（登録商標）（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ．）を用いて行った。群間の格付けスコアの差を、ノンパラメトリック検定（対応のあるデータについてＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ−Ｍａｎｎ検定またはＷｉｌｃｏｘｏｎ検定）を用いて分析した。時間経過研究のため、分散分析（ＡＮＯＶＡ）に続いてＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ多重比較検定を用いて。０．０５の水準を有意であると見なした。結果は、平均±ＳＥＭとして表わす。
結果
図１１は、間欠的ニコチン処置が、Ｌ−ドーパ誘発性異常不随意運動（ＡＩＭ）を低減することを示す。処置スケジュール（一番上のパネル）は、ニコチンの（飲料水中で）の投与、Ｌ−ドーパ投薬および行動試験の時間を示している。ラットに、１％サッカリンを含有するビヒクル飲料水を１週間与えた。何匹かのラット（ｎ＝１０）にはこの溶液を続ける一方、残りの動物（ｎ＝９）のビヒクル飲料水にニコチンを添加した。ニコチン投与は、２５μｇ／ｍｌの用量で開始し、次に、５０μｇ／ｍｌの最終維持用量に切り替えた。３週間後、それらのラットにＬ−ドーパ（８ｍｇ／ｋｇ腹腔内）を、１日１回、１０週間与え、次に１２ｍｇ／ｋｇＬ−ドーパをさらに５週間与えた。ＡＩＭは、Ｌ−ドーパ処置全体を通して、一方を処置に対してブラインドにした２人の評価者により格付けした。ＡＩＭは、方法の節に記載される通りに、３０分間のベースライン（Ｌ−ドーパなし）を含む３時間にわたり格付けした。ＡＮＯＶＡにより、Ｌ−ドーパ誘発性ＡＩＭＳに対するニコチン処置の有意な効果（Ｐ＜０．００１）があった。各記号は、９〜１０匹のラットの平均±ＳＥＭである。
図１２は、間欠的ニコチン処置が、Ｌ−ドーパ処置後に各ＡＩＭ構成要素を低減したことを示す。ラットには、飲料溶液中でニコチンを与え、その後Ｌ−ドーパを投与した。ラットは、全体、軸性、口部および前肢ＡＩＭについて、一方を動物の処置状態に対してブラインドにした２人の評価者により評価した。各値は、９〜１０匹のラットの平均＋ＳＥＭを表す。Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定を用いたところ、サッカリンのみを受けるラットと比較して、＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１および＊＊＊Ｐ＜０．００１であった。
図１３は、Ｌ−ドーパ誘発性ＡＩＭに対する飲料水を介した間欠的ニコチン処置の効果を表す交叉研究を示す。左側パネルは、最初のＬ−ドーパ処置期間の前に、初めはニコチンをまったく受けておらず、その後、図１１に概略が示されるように、飲料溶液中でニコチンを与えられたラットからの結果を示す。右側パネルは、最初のＬ−ドーパ処置期間の前に、初めからニコチンを受けており、その後、飲料溶液中でサッカリンを与えられたラットからの結果を示す。ニコチン投与がＬ−ドーパ誘発性ＡＩＭＳを低減する一方で、その除去は、ＡＩＭ発生の増加という結果になった。各値は、９〜１０匹のラットの平均＋ＳＥＭを表す。Ｗｉｌｃｏｘｏｎ検定を用いたところ、当初の処置と比較して、＊Ｐ＜０．０５および＊＊＊Ｐ＜０．００１であった。
図１４は、ミニポンプを介した連続的ニコチン暴露が、Ｌ−ドーパ誘発性ＡＩＭを低減することを示す。処置スケジュール（最上部）は、ニコチンの（ミニポンプを介した）投与、Ｌ−ドーパ投薬および行動試験の時間を示している。ラットの半分は、６−ＯＨＤＡ障害の４週間後にニコチン（２ｍｇ／ｋｇ／ｄ）を含有するミニポンプを埋め込み、他の半分は、ビヒクルを含有するミニポンプを埋め込んだ。２週間後、すべてのラットに、Ｌ−ドーパ（８ｍｇ／ｋｇ腹腔内）を１日１回、４週間、次に１２ｍｇ／ｋｇＬ−ドーパをさらに３週間にわたって与えた。ＡＩＭは、Ｌ−ドーパ処置全体を通して、一方を処置に対してブラインドにした２人の評価者により格付けした。Ｌ−ドーパ投与後のＡＩＭに対するニコチンの効果の時間経過がグラフに示してある。ＡＩＭは、方法の節に記載される通りに、３０分間のベースライン（Ｌ−ドーパなし）を含む３時間にわたり格付けした。ＡＮＯＶＡを用いたところ、Ｌ−ドーパ誘発性ＡＩＭに対するニコチン処置の有意な効果（Ｐ＜０．００１）があった。各記号は、１２匹のラットの平均±ＳＥＭである。
図１５は、ミニポンプを介した一定なニコチン暴露が、Ｌ−ドーパ処置後に各ＡＩＭ構成要素を低減したことを示す。ラットには、ミニポンプを介してニコチン（２ｍｇ／ｋｇ／ｄ）を与え、その後、Ｌ−ドーパを投与した。ラットは、全体、軸性、口部および前肢ＡＩＭについて、一方を動物の処置状態に対してブラインドにした２人の評価者により評価した。各値は、１２匹のラットの平均＋ＳＥＭを表す。Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定を用いたところ、ニコチンをまったく受けないラットと比較して、＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１および＊＊＊Ｐ＜０．００１であった。
図１６は、Ｌ−ドーパ誘発性ＡＩＭに対するミニポンプを介した一定なニコチン暴露の効果を表す交叉研究が示す。左側パネルは、最初のＬ−ドーパ処置期間の前に、初めはニコチンをまったく受けておらず、その後、図１４に示されるように、ミニポンプを介してニコチンを与えられたラットからの結果を示す。右側パネルは、最初のＬ−ドーパ処置期間の前に、初めからニコチンを受けており、その後、ニコチンをまったく含まないミニポンプを与えられたラットからの結果を示す。ニコチン投与がＬ−ドーパ誘発性ＡＩＭを低減する一方で、その除去は、ＡＩＭ発生の増加という結果になった。各値は、１２匹のラットの平均＋ＳＥＭを表す。Ｗｉｌｃｏｘｏｎ検定を用いたところ、当初の処置と比較して、＊＊Ｐ＜０．０１および＊＊＊Ｐ＜０．００１であった。
（実施例７）
例７：ヒトにおけるＬ−ドーパ誘発性ジスキネジア運動に対するニコチン性受容体アゴニストの効果
レボドパ誘発性ジスキネジアに対するニコチンの効果に関する経験的試みを実行することができる。組み入れ基準としては、３０歳以上の、パーキンソン病を患った、男女両方の患者が含まれる。主な組み入れ基準は、以下の通りである：（ｉ）少なくともほどほどに無力化し、覚醒日の≧２５％について存在するレボドパ関連のピークドーズジスキネジア（ＵＰＤＲＳ第ＩＶ部、項目３２および３３、各々≧２）、（ｉｉ）−４日〜２９日の間の事前研究患者日誌記録に基づいて１日あたり２．５時間以上の平均「オフ」時間を伴う、レボドパ関連の薬物の切れ際の悪化、（ｉｉｉ）レボドパ摂取の間隔を最低３時間とした、ランダム化前の安定したパーキンソン病の薬物療法（ｉｖ）「オフ」期間の間のＨｏｅｈｎ−Ｙａｈｒ分類のステージ１〜４、（ｖ）インフォームドコンセントを理解し与える実証された能力、（ｖｉ）患者日誌を完了する能力。主な除外基準は、以下のものを含む：（ｉ）パーキンソン病と一般に関連する状態とは別の他の臨床的に有意な状態、（ｉｉ）ジスキネジアの悪化または錐体外路性副作用と関連した薬物治療の摂取、あるいは肝臓酵素；神経弛緩薬；認知障害の処置に用いられる薬物；以下のｔａｒｄｉｖｅジスキネジア、または誘導と一般に結合した、ｎｅｕｒｏｌｅｐｔｉｃｓ、薬は認識の損傷の処置において使った、または、以下のチトクロームＰ４５０イソ酵素：１Ａ２、２Ｂ６、２Ｃ１９、２Ｃ９、２Ｄ６、および２Ｅ１を介して実質的に代謝されることが知られている指定薬物の導入、（ｉｉｉ）ランダム化の４８時間前から研究薬物治療を用いた最後の処置日までの、セイヨウオトギリソウ（Ｓｔ．Ｊｏｈｏｎ’ｓ Ｗｏｒｔ）またはイチョウ（Ｇｉｎｋｇｏ Ｂｉｌｏｂａ）の使用、（ｉｖ）初期スクリーニングに先立つ３０日以内の調査薬物の摂取
この研究は、レボドパと他の抗パーキンソン症候群薬との併用製品で付随的に処置されているパーキンソン病患者において投与されたニコチンの多施設、二重盲検、プラシーボ−対照式、複数用量エスカレーティング、安全性、耐性、薬物動態、および効力研究であり得る。患者は、ニコチン（１用量あたり０．３ｍｇ〜４ｍｇ）またはプラシーボの固定か上昇用量を受ける５つの処置群の１つにランダム化される。効力評価については、患者は、レボドパチャレンジ、続いて一晩のパーキンソン病薬の取りやめにより評価される。レボドパ誘発性ジスキネジアは、標準化された格付け尺度を用いて評価される。使ったかにおいて、ジスキネジアのない、困難ではないジスキネジアのあるまたは困難なジスキネジアがある「オフ」状態または「オン」状態において費やされた時間は、患者日誌（例えば、電子式患者日誌）を用いて評価される。日常活動に対するジスキネジアの影響は、ＰＤＹＳ−２６質問票を用いて定量化される。認識機能に対するニコチンの潜在的なポジティブまたはネガティブな影響を調べるため、この研究は２つの認知試験を含む。最後に、この研究は、ジスキネジア、パーキンソン病、および臨床状態一般についてのＣＧＩ−Ｉの調査者評価を含む。
ニコチンを、カプセル剤またはｔａｂｌｅｓに配合し、すべての対照に供給する。患者は、以下の表に記載されるように処置される
対象は、調査者と話すことなく、付随的な薬物が変更されるべきではないことを教示される。対象は、試験における進捗状況およびニコチンの添加と関連した副作用を評価するために毎日または一日置きに接触があることを忠告される。試験の終わりに、患者は面談される。患者は、研究薬による自分の満足感（−２〜＋２）およびレボドパ誘発性ジスキネジアをモジュレートするその薬の能力を評価するように求められる。もし研究がプラシーボを用いておりかつブラインドされていれば、そのブラインドは破られ、ニコチン対プラシーボの統計的比較が実行される。
本発明の好ましい実施形態が、本明細書中において示され、説明されてきたが、そのような実施形態が実施例のみにより提供されることは当業者には明らかである。多数の変型、変更、および代替は今や、本発明を逸脱することなく当業者に想起されるであろう。本明細書中において記載された本発明の実施形態に取って代わる様々な代案が、本発明を実行するにあたり用いられ得ることが理解されるべきである。以下の特許請求の範囲が、本発明の範囲を定義し、この特許請求の範囲に入る方法および構造ならびにそれらの均等物はそれによってカバーされることが意図される。

Claims (1)

  1. 図１に記載の組成物および治療法。
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