JP2001518099A - ２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン、その製造および治療における適用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、一般式（Ｉ）［式中、Ｒ₁は水素原子、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基またはフェニル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基を表し；Ｒ₂は水素原子または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基を表し；そしてＲ₃、Ｒ₄およびＲ₅は、各々互いに独立して、水素もしくはハロゲン原子またはトリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルもしくは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ基を表す]で表される化合物に関する。この化合物に対して実施された生物学的アッセイの結果により、これがニコチン性受容体の強力かつ選択的なコリン作動性リガンドであることを示している。この結果は、この化合物が、特に中枢神経系または胃腸系における、ニコチン性受容体の機能不全に関連する障害の処置または防止に使用することができることを示唆する。

Description

【発明の詳細な説明】 ２，３−ジヒドロフロ[３，２−ｂ]ピリジン、その製造および治療における適用 本特許出願の主題は、２，３−ジヒドロフロ[３，２−ｂ]ピリジン誘導体、そ の製造および治療におけるその適用である。 本発明の化合物は、一般式（Ｉ）： [式中、 Ｒ₁は水素原子、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基または所望により置換されていても よいフェニル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基を表し、 Ｒ₂は水素原子または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基を表し、そして Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は、各々互いに独立して、水素もしくはハロゲン原子また はトリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルもしくは（ Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ基を表す]に相当する。 ピロリジン環とフロ[３，２−ｂ]ピリジン環とを結合している２個の炭素原子 は不斉である；従って、本発明による化合物は、純粋な（Ｒ，Ｒ）、（Ｒ，Ｓ） 、（Ｓ，Ｒ）もしくは（Ｓ，Ｓ）光学異性体またはそのような異性体の混合物の 形態で存在し得る。 本発明による化合物は、遊離塩基または酸付加塩の形態でも存在し得る。 有利な化合物は、Ｒ₁およびＲ₂が各々水素原子またはアルキル基（好ましくは メチル基）を表し、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅が各々水素もしくはハロゲン（好ましく は塩素）原子または（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル（好ましくはメチル）もしくは（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルコキシ（好ましくはメトキシ）基を表す化合物である。 スキーム 本発明によれば、一般式（Ｉ）で表される化合物を、上記のスキームによって 示される方法によって製造することができる。 一般式（ＩＩ）[式中、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は上記で定義するとおりであり、Ｘ はハロゲン原子を表す]で表される２−ハロピリジン−３−オールを、まず、 式（ＩＩＩ）で表される１，１−ジメチルエチル２−エチニルピロリジン−１− カルボキシレートと、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９６６），３１，４０７１に 記載のＣａｓｔｒｏ−Ｓｔｅｐｈｅｎｓ反応の条件下で、または、Ｓｙｎｔｈｅ ｓｉｓ（１９８６），７４９−７５１に記載のように銅（Ｉ）の存在下で反応さ せて、一般式（ＩＶ）で表される環化誘導体を得る。いくつかの化合物について は、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅置換基の全ては、合成の開始から存在しなくてもよい； この場合、それらの導入を、一般式（ＩＶ）[式中、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は各々水 素原子を表す]で表される化合物から出発し、例えば、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ． （１９９６），３３，１０５１−１０５６に記載されるようないずれかの公知の 方法に従って、必要に応じて対応するＮ−オキシドの形成によるピリジン環の窒 素の活性化後に実施することができる。次いで、ピロリジン環の窒素を脱保護し て、一般式（Ｖ）で表される化合物を得る。後者を触媒的水素化に供して、一般 式（ＶＩ）で表される化合物を得、最後に、所望であれば、ピロリジン環の窒素 を、いずれかの公知の方法（例えば、Ｅｓｃｈｗｅｉｌｅｒ−Ｃｌａｒｋｅ法（ ホルムアルデヒドおよびギ酸）に従うメチル化）によって、またはアルデヒドお よびシアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下での還元的アミノ化によってアルキ ル化するか、あるいはアシル化して、アミドを形成させ、続いて水素化リチウム アルミニウムのような還元剤の存在下で還元する。 ２−ハロピリジン−３−オールは市販されているか、または当業者に公知のい ずれかの方法に従って製造することができる。 １，１−ジメチルエチル（Ｓ）−２−エチニルピロリジン−１−カルボキシレ ートおよび１，１−ジメチルエチル（Ｒ）−２−エチニル−ピロリジン−１−カ ルボキシレートを、（Ｓ）−または（Ｒ）−プロリンから、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ ｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９９０），３１，（２８），３９５７−３９６０に記 載のＣｏｒｅｙ−Ｆｕｃｈｓ法によって製造することができる。 以下の実施例は、いくつかの本発明の化合物の製造を示す。元素微量分析なら びにＩ．Ｒ．およびＮ．Ｍ．Ｒ．スペクトルによって、得られた化合物の構造を 確認する。実施例の表題中の括弧間に示す数宇は、下記の表１中の第１列におけ る数字に対応する。 化合物の名称において、「−」は単語の一部を形成し、「 」は行末における 中断にのみ使用する；中断が存在しない場合はこれを省略するべきであり、通常 のハイフンまたはスペースのいずれかで置き換えるべきではない。実施例１ （化合物番号１および２） （２Ｓ）−２−（ピロリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロフロ[３，２−ｂ] ピリジンのジアステレオマー １．１． １，１−ジメチルエチル（Ｓ）−２−（フロ[３，２−ｂ]ピリジン −２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート ２．０ｇ（１０．２４ｍｏｌ）の１，１−ジメチルエチル（Ｓ）−２−エチニ ル−１−ピロリジンカルボキシレートおよび２．２６ｇ（１０．２４ｍｍｏｌ） の２−ヨードピリジン−３−オールを、１００ｍｌ三枝丸底フラスコ中で５０ｍ ｌのピリジンに、アルゴン雰囲気下で溶解する。０．８８ｇ（６．１５ｍｍｏｌ ）の酸化銅（Ｉ）を添加し、この混合物を加熱して２４時間環流する。 この溶液を、濾紙を通して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣をシリカ ゲルのクロマトグラフィーに付し、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの６０／４ ０混合物および次いで５０／５０混合物を用いて溶出して精製する。 このようにしで、２．４３ｇの生成物を濃厚な油の形態で得る。 [α]²⁰ _D＝−１０２．６°（ｃ＝１、ＣＨＣｌ₃）。 １．２． （Ｓ）−２−（ピロリジン−２−イル）フロ[３，２−ｂ]ピリジン ジヒドロクロリド ２．２５ｇ（７．８０ｍｍｏｌ）の１，１−ジメチルエチル（Ｓ）−２−（フ ロ[３，２−ｂ]ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートを、１ ００ｍｌ丸底フラスコ中で２０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、１７．８ｍｌ（ ０．１５６ｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を添加する。気体が放出される。２４時 間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣を水中に取り出し、得られた溶液を濃水酸 化ナトリウム水溶液の添加によって塩基性にする。ジクロロメタンを用いて抽出 し、粗生成物を油の形態で得る。この生成物をシリカゲルのクロマトグラフィ ーに付し、ジクロロメタン、エタノールおよびアンモニア水の９５／５／０．５ 混合物を用いて溶出して精製し、純粋な生成物を塩基の形態で得る。 塩酸塩を、エタノール中の塩酸の添加によって形成させる。 このようにして、１．３５ｇの生成物を得る。 融点：１７４〜１７５゜ [α]²⁰ _D＝−９°（ｃ＝１、ＣＨ₃ＯＨ）。 １．３． （２Ｓ）−２−（ピロリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロフロ [３，２−ｂ]ピリジンのジアステレオマー ６．０ｇ（２２．９７ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−（ピロリジン−２−イル）フ ロ[３，２−ｂ]ピリジンジヒドロクロリドを、４００ｍｌのエタノールに、１ｌ 三枝丸底フラスコ中で導入する。３ｇの１０％パラジウム−炭を添加し、接触水 素添加を１０時間実施する。 触媒を濾過によって除去し、溶媒を減圧下で蒸発させ、反応生成物をシリカゲ ルのクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン、エタノールおよびアンモニア 水の９６／４／０．４混合物を用いて溶出して精製する。このようにして、０． ２２ｇの最も極性の低いジアステレオマー（化合物番号１）を塩基の形態で得る 。 融点：７９〜８１℃、[α]²⁰ _D＝＋６３．７°（ｃ＝１、ＣＨＣｌ₃）。 そして、このようにして、１．２ｇの最も極性の高いジアステレオマー（化合物 番号２）を塩基の形態で得る。後者をエタノール中に溶解し、エタノール中の塩 酸溶液を用いて処理を実施して、ブタノンからの結晶化の後、１．５６ｇの生成 物をジヒドロクロリドの形態で得る。 融点：１７１〜１７３°、[α]²⁰ _D＝−７５．９°（ｃ＝１、ＣＨ₃ＯＨ）。実施例２ （化合物番号６）。 （−）−（２Ｓ）−２−（１−メチルピロリジン−２−イル）−２，３−ジヒド ロフロ[３，２−ｂ]ピリジンタートレート 上記工程において得た（２Ｓ）−２−（ピロリジン−２−イル）−２，３−ジ ヒドロフロ[３，２−ｂ]ピリジンジヒドロクロリドの最も極性が高いジアステレ オマー０．６ｇ（２．１９ｍｍｏｌ）を、２５０ｍｌ丸底フラスコ中で１００ｍ ｌのエタノールに溶解し、次いで、２５０μｌ（４．３８ｍｍｏｌ）の酢酸およ び３．５５ｍｌ（４．３８ｍｍｏｌ）の３７％ホルムアルデヒド水溶液を添加す る。この混合物を０℃に冷却し、０．２７５ｇ（４．３８ｍｍｏｌ）のシアノ水 素化ホウ素ナトリウムを添加し、この混合物を３時間撹拌する。溶媒を減圧下で 蒸発させ、混合物を濃アンモニア水の添加によって塩基性にする。得られた溶液 を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーに付し、ジクロロメ タン、エタノールおよびアンモニア水の９０／１０／１混合物を用いて溶出して 精製し、生成物を塩基の形態で得る。 後者をエタノール中に取り出し、０．２３５ｇの酒石酸を添加する。溶媒を減 圧下で蒸発させた後、０．７０ｇの生成物を、吸湿性固体の形態で得る。 融点：７０〜７１℃ [α]²⁰ _D＝−１０７．３°（ｃ＝１、Ｈ₂Ｏ）。 いくつかの本発明の化合物の化学構造および物理特性を以下の表に示す。 全ての化合物について、「ａ」を付した原子の立体配置は、ＲまたはＳのいず れかであるが、決定されていない；上記の式中で「ｂ」を付した原子の立体配置 を、「ｂ」列に示す。 「塩」列において、「−」は塩基の形態の化合物を示し、２ＨＣｌはジヒドロ クロリドを示し、「Ｔａｒ．」はＤ−酒石酸塩を示す。 本発明の化合物を、治療特性を実証する試験の対象とした。 すなわち、これらを、ニコチン性受容体に対する親和性に関して、Ａｎｄｅｒ ｓｏｎおよびＡｒｎｅｒｉｃ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（１９９４）， ２５３，２６１ならびにＨａｌｌら，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．（１９９３），６０ ０，１２７によって記載される方法に従って研究した。 体重１５０〜２００ｇの雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを断頭し、 脳全体を迅速に取り出し、１５倍容量の４℃の０．３２Ｍスクロース溶液中でホ モジナイズし、次いで１０００ｇで１０分間遠心分離する。ペレットを捨て、上 清を２０，０００ｇで２０分間４℃で遠心分離する。ペレットを回収し、Ｐｏｌ 次いで８０００ｇで２０分間遠心分離する。ペレットを捨て、上清および皮膚の 層（バフィコート)を４０００ｇで２０分間遠心分離し、ペレットを回収し、４ ℃の２回蒸留水で洗浄し、さらに１回遠心分離した後、−８０℃で貯蔵する。実 験の当日に、組織を穏やかに解凍し、３倍容量の緩衝液中に懸濁する。この膜懸 濁液１５０μｌを、４℃で１２０分間、１００μｌの１ｎＭ[³Ｈ]シチシンの存 在下で、５００μｌの最終容量の緩衝液中で、試験化合物の存在下または非存在 下でインキュベートする。反応を、事前にポリエチレンイミンで処理しておい フィルターを２回５ｍｌの４℃の緩衝液でリンスし、フィルターに保持された放 射能を液体シンチグラフィーによって測定する。非特異的結合を、１０μＭの（ −）−ニコチンの存在下で測定する；非特異的結合は、フィルター上に回収され た全結合の７５〜８５％を表す。各々の研究した化合物の濃度について、[³Ｈ] シチシンの特異的結合の阻害の百分率を測定し、次いでＩＣ₅₀（特異的結合を５ ０％阻害する化合物の濃度）を算出する。本発明の化合物のＩＣ₅₀値は０．０１ μＭと１００μＭとの間にある。 本発明の化合物に対して実施した生物学的試験の結果は、それがニコチン性受 容体の強力かつ選択的なコリン作動性リガンドであることを示す。 この結果は、特に中枢神経系または胃腸系における、ニコチン性受容体の機能 不全に関連する障害の処置または防止におけるこの化合物の使用を示唆する。 中枢神経系において、これらの障害は、アルツハイマー病、病理学的老化（加 齢関連記憶障害（Age Associated Memory Impairment）、ＡＡＭＩ）、パーキン ソン症候群、トリソミー２１（ダウン症候群）、コルサーコフアルコール症候群 または血管性痴呆（多発性脳梗塞性痴呆、ＭＩＤ）に関連する障害性認識変化、 より詳細には障害性記憶変化および障害性注意変化を包含する。 本発明の化合物を、パーキンソン病、またはハンティングトン舞踏病、ツレッ ト症候群、晩発性ジスキネジーおよび運動過剰症のような他の神経学的疾患にお いて観察される運動障害の処置においても使用することができる。 本発明の化合物は、発作および脳低酸素症状の治療または対処療法を構成する こともできる。 本発明の化合物を、以下の精神医学的病状の場合に使用することができる：精 神分裂症、うつ病、不安、パニック発作または強迫行動。 本発明の化合物は、タバコ、アルコールまたは種々の依存（コカイン、ＬＳＤ 、大麻またはベンゾジアゼピンのような物質を包含する）の停止に起因する徴候 を防止することができる。 最後に、本発明の化合物は、痛みの処置において有用であり得る。 胃腸系において、本発明の化合物は、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症 候群および肥満症の処置において有用であり得る。 この目的のために、本発明の化合物を、錠剤（糖衣錠を包含する）、カプセル （硬ゼラチンカプセルを包含する）、経口または注射用懸濁液または溶液（シロ ップまたは小びんのような）、膏薬などのような、経腸、非経口または経皮投与 に適切な全ての組成物形態で、適切な賦形剤との組み合わせで提供することがで き、これは０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇの１日の投与を可能にする用量を含有する 。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１１年３月８日（１９９９．３．８） 【補正内容】 明細書 ２，３−ジヒドロフロ[３，２−ｂ]ピリジン、その製造および治療における適用 本特許出願の主題は、２，３−ジヒドロフロ[３，２−ｂ]ピリジン誘導体、そ の製造および治療におけるその適用である。 本発明の化合物は、一般式（Ｉ）： [式中、 Ｒ₁は水素原子、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基または所望により置換されていても よいフェニル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基を表し、 Ｒ₂は水素原子または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基を表し、そして Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は、各々互いに独立して、水素もしくはハロゲン原子また はトリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルもしくは（ Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ基を表す]に相当する。 ピロリジン環とフロ[３，２−ｂ]ピリジン環とを結合している２個の炭素原子 は不斉である；従って、本発明による化合物は、純粋な（Ｒ，Ｒ）、（Ｒ，Ｓ） 、（Ｓ，Ｒ）もしくは（Ｓ，Ｓ）光学異性体またはそのような異性体の混合物の 形態で存在し得る。 本発明による化合物は、遊離塩基または酸付加塩の形態でも存在し得る。 本発明の化合物の構造および特性に類似する構造および特性を有する化合物は 、国際出願ＷＯ−９７０５１３９に開示されている。 有利な化合物は、Ｒ₁およびＲ₂が各々水素原子またはアルキル基（好ましくは メチル基）を表し、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅が各々水素もしくはハロゲン（好ましく は塩素）原子または（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル（好ましくはメチル）もしくは（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルコキシ（好ましくはメトキシ）基を表す化合物である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ガリ，フレデリク フランス、エフ―78170ラ・セル・サン・ クルー、レジダンス・ドゥ・ロランジェリ ー３番 (72)発明者 ガレ，ティエリー フランス、エフ―91120パレソー、ブール ヴァール・ドゥ・パレソー105番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．純粋な光学異性体または該異性体の混合物の形態の、一般式（Ｉ）： [式中、 Ｒ₁は水素原子、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基またはフェニル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキ ル基を表し、 Ｒ₂は水素原子または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基を表し、そして Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は、各々互いに独立して、水素もしくはハロゲン原子また はトリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルもしくは（ Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ基を表す] で表され、塩基または酸付加塩の形態の化合物。 ２．Ｒ₁およびＲ₂が各々水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅ が各々水素もしくはハロゲン原子または（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルもしくは（Ｃ₁− Ｃ₄）アルコキシ基を表す、請求項１記載の化合物。 ３．Ｒ₁およびＲ₂が各々水素原子またはメチル基を表し、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅ が各々水素もしくは塩素原子またはメチルもしくはメトキシ基を表す、請求項１ 記載の化合物。 ４．一般式（ＩＩ）： [式中、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は請求項１において定義するとおりであり、Ｘはハロ ゲン原子を表す]で表される２−ハロピリジン−３−オールを、まず、１，１ −ジメチルエチル２−エチニルピロリジン−１−カルボキシレートと反応させて 、一般式（ＩＶ）： で表される環化誘導体を得、所望であればＲ₃、Ｒ₄およびＲ₅置換基をいずれか の公知の方法によって修飾し、次いで、ピロリジン環の窒素を脱保護して、一般 式（Ｖ）： で表される化合物を得、次いで、後者を触媒的水素化に供して、一般式（ＶＩ） ： で表される化合物を得、最後に、所望であれば、ピロリジン環の窒素をアルキル 化することを特徴とする、請求項１記載の化合物の製造方法。 ３．請求項１記載の化合物から構成されることを特徴とする医薬品。 ４．請求項１記載の化合物を賦形剤との組み合わせで含有することを特徴とす る医薬組成物。