JP4402957B2 - ５−（ピリジン−３−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体類、それらの製造と治療におけるそれらの適用 - Google Patents
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Description
本発明は、ニコチン様受容体に対するリガンドであり、ニコチン様受容体、とりわけ中枢神経系レベルの機能不全に関連した障害の治療または予防に有用な化合物に関する。
本発明の化合物は、一般式(I)：
本発明の化合物は、一般式(I)：
Rはハロゲン原子または(C3-C6)シクロアルキル基、あるいはハロゲン原子、もしくは(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ニトロ、アミノ、(C1-C3)ジアルキルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、アセチルもしくはメチレンジオキシ基から選択される1以上の基で置換されたフェニル基、またはピペリジニル、またはモルホリン-4-イル、またはピロリジン-1-イル、またはアゼチジン-1-イル、またはアゼピン-1-イル、またはピリジニル、またはキノリニル、またはチエニル、またはピラジニル、またはフリル、またはベンゾフリル、またはベンゾチエニル、またはインドリル、またはピリミジニル、またはイソオキサゾリル、またはフェノキサジニル、またはフェノキサチイニル、またはジベンゾチエニル、またはジベンゾフリル、またはピロリル、またはナフチル基を表し、これらの基はそれぞれ、ハロゲン原子、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(C1-C3)ジアルキルアミノもしくは(C3-C8)シクロアルキルアミノ基から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよい］
に相当する。
さらに、5位の炭素は非対称であり、したがって本化合物は2つのエナンチオマーか、またはこれら後者の混合物の形態で存在してもよい。
本発明の化合物は、塩基または酸付加塩の形態で存在してもよい。
好ましい化合物の一部は、Rが、ハロゲン原子、またはハロゲン原子と(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アセチルもしくはメチレンジオキシ基から選択される１以上の基で置換したフェニル基を表すか、あるいは任意に１以上の(C1-C6)アルコキシ基で置換されていてもよいピリジニル基またはチエニル基またはインドリル基またはピリミジニル基を表す、一般式(I)の化合物である。
一般式(I)の化合物は、次のスキームに示される方法により製造することができる。式(II)の3-オキソ-1,4-アザビシクロ[2.2.2]オクタンを、一般式(III) (ここで、Rは上記で定義したとおりであり、Wはハロゲン原子を表す)のピリジン誘導体と反応させる。
3-オキソ-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンと、アルキルリチウム誘導体を用いるハロゲン-金属交換により得られる一般式(III)の化合物のリチウム化した誘導体との間で縮合反応を行うことも可能である。
3-オキソ-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンと、アルキルリチウム誘導体を用いるハロゲン-金属交換により得られる一般式(III)の化合物のリチウム化した誘導体との間で縮合反応を行うことも可能である。
この反応は、酸性媒体中で熱処理したときに、
により表される２つの炭素-炭素結合の１つが二重結合である一般式(I)の化合物へ導く、一般式(IV)の化合物を与える。二重結合の接触還元は、アザビシクロオクタン環の全ての結合が飽和した一般式(I)の化合物へ導く。
3-オキソ-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンは、市場で入手できる。
一般式(III)の化合物は市場で入手できるか、または文献に記載の方法により入手できる。
一般式(III)の化合物は市場で入手できるか、または文献に記載の方法により入手できる。
スキーム
ある化合物にとっては、置換基Rは一般式(III)の出発化合物に存在しない；それらの性質により、これらの置換基は一般式(I)の最終化合物に導入することができる。したがって、例えばRがアリール基を表す一般式(I)の化合物は、式中でRがハロゲン原子を表す対応する化合物から出発して、ボロン酸(boronic acid)とパラジウム触媒、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムの存在下でのスズキカップリングか、または適当な反応剤を用いるスチルカップリングのような公知の方法のいずれかを用いて製造することができる。
以下の実施例は本発明のいくつかの化合物の製造を説明する。元素分析ならびにIRおよびNMRスペクトルは得られる化合物の構造を確認する。
実施例の標題中の括弧内に示されている数字は、以下の表の第１列のものに対応している。
化合物名において、ハイフン「 - 」は語の一部であるのに対し、下線「 _ 」は単に行末における中断として役に立っており、中断がない場合は削除されるべきであり、標準のハイフンまたはスペースで置き換えるべきではない。
実施例の標題中の括弧内に示されている数字は、以下の表の第１列のものに対応している。
化合物名において、ハイフン「 - 」は語の一部であるのに対し、下線「 _ 」は単に行末における中断として役に立っており、中断がない場合は削除されるべきであり、標準のハイフンまたはスペースで置き換えるべきではない。
実施例1 (化合物番号 1).
5-(2-フェニルピリジン-5-イル)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-エンの臭化水素酸塩(2:1)
1.1. 5-ブロモ-2-フェニルピリジン
トルエン100 mlの懸濁液中の2,5-ジブロモピリジン30 g (0.127 mol)、フェニルボロン酸15.4 g (0.127 mol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム4.4 g (0.0038 mol)、炭酸ナトリウムの2M溶液90 mlおよびエタノール4 mlを、500 mlの三つ口フラスコに連続して加え、混合物を90℃で22時間加熱する。
混合物をデカントし、有機相を水100 mlで洗浄し、乾燥し、減圧下に濃縮し、残渣をシクロヘキサンとジクロロメタンの混液30/70で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
結晶22.4 gを得る。
融点：69-72℃
5-(2-フェニルピリジン-5-イル)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-エンの臭化水素酸塩(2:1)
1.1. 5-ブロモ-2-フェニルピリジン
トルエン100 mlの懸濁液中の2,5-ジブロモピリジン30 g (0.127 mol)、フェニルボロン酸15.4 g (0.127 mol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム4.4 g (0.0038 mol)、炭酸ナトリウムの2M溶液90 mlおよびエタノール4 mlを、500 mlの三つ口フラスコに連続して加え、混合物を90℃で22時間加熱する。
混合物をデカントし、有機相を水100 mlで洗浄し、乾燥し、減圧下に濃縮し、残渣をシクロヘキサンとジクロロメタンの混液30/70で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
結晶22.4 gを得る。
融点：69-72℃
1.2. 3-ヒドロキシ-3-(2-フェニルピリジン-5-イル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン
5-ブロモ-2-フェニルピリジン2.5 g (0.0107 mol)のエチルエーテル(40 ml)溶液を、100 mlの三つ口フラスコに加え、反応混合物をn-ブチルリチウムの2.5 Mヘキサン溶液5.6 ml (0.0139 mol)の10分間の滴下前に-60℃に冷却し、温度を-70℃で1時間維持する。
1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オン1.34 g (0.0107 mol)のテトラヒドロフラン(20 ml)溶液を10分間で加え、混合物を-70℃で30分間、次いで室温で4時間撹拌する。
反応混合物をメタノール100 mlの添加により加水分解して減圧下に濃縮する。残渣を塩化アンモニウムの飽和溶液100 ml中に採取し、水相をクロロホルムで抽出する。有機相を乾燥し、減圧下に濃縮し、残渣をクロロホルム、メタノールおよびアンモニアの混液90/10/1で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。結晶0.8 gを得る。
融点：214℃
5-ブロモ-2-フェニルピリジン2.5 g (0.0107 mol)のエチルエーテル(40 ml)溶液を、100 mlの三つ口フラスコに加え、反応混合物をn-ブチルリチウムの2.5 Mヘキサン溶液5.6 ml (0.0139 mol)の10分間の滴下前に-60℃に冷却し、温度を-70℃で1時間維持する。
1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オン1.34 g (0.0107 mol)のテトラヒドロフラン(20 ml)溶液を10分間で加え、混合物を-70℃で30分間、次いで室温で4時間撹拌する。
反応混合物をメタノール100 mlの添加により加水分解して減圧下に濃縮する。残渣を塩化アンモニウムの飽和溶液100 ml中に採取し、水相をクロロホルムで抽出する。有機相を乾燥し、減圧下に濃縮し、残渣をクロロホルム、メタノールおよびアンモニアの混液90/10/1で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。結晶0.8 gを得る。
融点：214℃
1.3. 5-(2-フェニルピリジン-5-イル)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-エンの臭化水素酸塩(2:1)
3-ヒドロキシ-3-(2-フェニルピリジン-5-イル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン0.8 g (2.85 mmol)、次いでメタンスルホン酸10 mlを25 mlの三つ口フラスコに加え、混合物を180℃に24時間加熱する。
混合物を氷に注ぎ、水酸化ナトリウムの濃い溶液を加えることによりアルカリ性にし、水相をクロロホルムで抽出し、有機相を乾燥し、減圧下に濃縮する。残渣をクロロホルム、メタノールおよびアンモニアの混液98/2/0.2で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
物質0.25 gを得、その二臭化水素酸塩を、臭化水素酸の5.7 M酢酸溶液の添加により作成する。
二臭化水素酸塩0.22 gを得る。
融点：273-274℃
3-ヒドロキシ-3-(2-フェニルピリジン-5-イル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン0.8 g (2.85 mmol)、次いでメタンスルホン酸10 mlを25 mlの三つ口フラスコに加え、混合物を180℃に24時間加熱する。
混合物を氷に注ぎ、水酸化ナトリウムの濃い溶液を加えることによりアルカリ性にし、水相をクロロホルムで抽出し、有機相を乾燥し、減圧下に濃縮する。残渣をクロロホルム、メタノールおよびアンモニアの混液98/2/0.2で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
物質0.25 gを得、その二臭化水素酸塩を、臭化水素酸の5.7 M酢酸溶液の添加により作成する。
二臭化水素酸塩0.22 gを得る。
融点：273-274℃
実施例2 (化合物番号 2)
5-(2-フェニルピリジン-5-イル)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタンの臭化水素酸塩(2:1)
5-(2-フェニルピリジン-5-イル)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-エンの二臭化水素酸塩0.14 g (0.33 mmol)のメタノール(20 ml)溶液を250 mlのパール瓶に投入し、10％パラジウム炭素0.14 gを加える。次いで、反応混合物を水素圧0.35 MPaに、撹拌しながら5時間投入する。
触媒を珪藻土ろ過により回収し、溶媒を減圧下に濃縮する。
物質0.058 gを得る。
融点：272-277℃
5-(2-フェニルピリジン-5-イル)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタンの臭化水素酸塩(2:1)
5-(2-フェニルピリジン-5-イル)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-エンの二臭化水素酸塩0.14 g (0.33 mmol)のメタノール(20 ml)溶液を250 mlのパール瓶に投入し、10％パラジウム炭素0.14 gを加える。次いで、反応混合物を水素圧0.35 MPaに、撹拌しながら5時間投入する。
触媒を珪藻土ろ過により回収し、溶媒を減圧下に濃縮する。
物質0.058 gを得る。
融点：272-277℃
実施例３ (化合物番号 ８)
５-[２-(３-メチルフェニル)ピリジン-５-イル)-１-アザビシクロ[３.２.１]オクト-３-エンのシュウ酸塩(１:１)
3.1. 3-ヒドロキシ-3-(2-ブロモピリジン-5-イル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン
エチルエーテル1000 ml中の2,5-ジブロモピリジン27.6 g (0.116 mol)を2000 mlの三つ口フラスコに投入し、反応混合物を-67℃に冷却し、ブチルリチウムの2.5 Mヘキサン溶液56 ml (0.140 mol)を10分間で滴下する。1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オン14.5 g (0.116 mol)のエチルエーテル(150 ml)溶液の45分間の滴下前に、混合物を-67℃で45分間撹拌し、混合物を-67℃で3時間撹拌する。
塩化アンモニウムの飽和溶液300 mlを加え、次いで水酸化ナトリウムの濃溶液200 mlを加え、水相をクロロホルムで抽出し、有機相を乾燥し、減圧下に濃縮する。残渣をクロロホルム、メタノールおよびアンモニアの混液95/5/0.5、次いで80/15/1.5で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
無定形固体の形態にある物質19.7 gを得る。
５-[２-(３-メチルフェニル)ピリジン-５-イル)-１-アザビシクロ[３.２.１]オクト-３-エンのシュウ酸塩(１:１)
3.1. 3-ヒドロキシ-3-(2-ブロモピリジン-5-イル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン
エチルエーテル1000 ml中の2,5-ジブロモピリジン27.6 g (0.116 mol)を2000 mlの三つ口フラスコに投入し、反応混合物を-67℃に冷却し、ブチルリチウムの2.5 Mヘキサン溶液56 ml (0.140 mol)を10分間で滴下する。1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オン14.5 g (0.116 mol)のエチルエーテル(150 ml)溶液の45分間の滴下前に、混合物を-67℃で45分間撹拌し、混合物を-67℃で3時間撹拌する。
塩化アンモニウムの飽和溶液300 mlを加え、次いで水酸化ナトリウムの濃溶液200 mlを加え、水相をクロロホルムで抽出し、有機相を乾燥し、減圧下に濃縮する。残渣をクロロホルム、メタノールおよびアンモニアの混液95/5/0.5、次いで80/15/1.5で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
無定形固体の形態にある物質19.7 gを得る。
3.2. 5-(2-ブロモピリジン-5-イル)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-エン
3-ヒドロキシ-3-(2-ブロモピリジン-5-イル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン9.4 g (0.033 mol)および濃硫酸35 mlを100 mlの三つ口フラスコに投入し、混合物を190℃で1時間45分加熱する。
混合物を冷却し、氷-水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、水相をクロロホルムで抽出し、有機相を乾燥し、減圧下に蒸発させる。残渣をクロロホルム、メタノールおよびアンモニアの混液90/10/1で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
淡黄色固体の形態にある物質3.9 gを得る。
融点：73-75℃
3-ヒドロキシ-3-(2-ブロモピリジン-5-イル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン9.4 g (0.033 mol)および濃硫酸35 mlを100 mlの三つ口フラスコに投入し、混合物を190℃で1時間45分加熱する。
混合物を冷却し、氷-水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、水相をクロロホルムで抽出し、有機相を乾燥し、減圧下に蒸発させる。残渣をクロロホルム、メタノールおよびアンモニアの混液90/10/1で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
淡黄色固体の形態にある物質3.9 gを得る。
融点：73-75℃
3.3. 5-[2-(3-メチルフェニル)ピリジン-5-イル)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-エンのシュウ酸塩(1:1)
5-(2-ブロモピリジン-5-イル)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-エン0.2 g (0.75 mmol)、トルエン3 ml、炭酸ナトリウムの2 M溶液0.7 ml、3-メチルベンゼンボロン酸0.147 g (1.05 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム0.042 g (0.04 mmol)およびエタノール0.7 mlを10 mlのチューブに連続して投入し、混合物を100℃で15時間加熱する。
水相をデカントして除去し、粗生成物をダウエックス樹脂(商標)カラム上で、アンモニア溶液で溶出する前に、メタノール次いでクロロホルムで連続して洗浄して抽出する。残渣をクロロホルム、メタノールおよびアンモニアの混液90/10/1で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。油状の形態にある物質0.167 gを得、それをイソプロピルアルコール2 mlに溶解し、シュウ酸0.051 g (0.057 mmol)のイソプロピルアルコール溶液を加えることによりシュウ酸塩を形成させる。
結晶化した物質0.188 gを得る。
Mp: 173-174℃
5-(2-ブロモピリジン-5-イル)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-エン0.2 g (0.75 mmol)、トルエン3 ml、炭酸ナトリウムの2 M溶液0.7 ml、3-メチルベンゼンボロン酸0.147 g (1.05 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム0.042 g (0.04 mmol)およびエタノール0.7 mlを10 mlのチューブに連続して投入し、混合物を100℃で15時間加熱する。
水相をデカントして除去し、粗生成物をダウエックス樹脂(商標)カラム上で、アンモニア溶液で溶出する前に、メタノール次いでクロロホルムで連続して洗浄して抽出する。残渣をクロロホルム、メタノールおよびアンモニアの混液90/10/1で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。油状の形態にある物質0.167 gを得、それをイソプロピルアルコール2 mlに溶解し、シュウ酸0.051 g (0.057 mmol)のイソプロピルアルコール溶液を加えることによりシュウ酸塩を形成させる。
結晶化した物質0.188 gを得る。
Mp: 173-174℃
実施例4 (化合物番号 26)
5-[2-(3-フルオロフェニル)ピリジン-5-イル)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタンの臭化水素酸塩(2:1)
5-[2-(3-フルオロフェニル)ピリジン-5-イル)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-エンのシュウ酸塩0.18 g (0.51 mmol)のメタノール(20 ml)溶液を250 mlのパール瓶に投入し、10％パラジウム炭素0.36 gを加え、反応混合物を撹拌しながら、45℃で水素圧0.42 MPaに、6時間投入する。触媒を珪藻土ろ過により回収し、ろ液を減圧下に濃縮し、残渣を水酸化ナトリウムの1 N溶液10 ml中に採取し、水相をクロロホルムで抽出し、粗生成物をクロロホルム、メタノールおよびアンモニアの混液80/20/2で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。物質0.085 gを得、その二臭化水素酸塩が臭化水素酸の33%酢酸溶液0.107 mlの添加により作成される。
結晶0.097 gを得る。
融点：98-100℃
5-[2-(3-フルオロフェニル)ピリジン-5-イル)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタンの臭化水素酸塩(2:1)
5-[2-(3-フルオロフェニル)ピリジン-5-イル)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-エンのシュウ酸塩0.18 g (0.51 mmol)のメタノール(20 ml)溶液を250 mlのパール瓶に投入し、10％パラジウム炭素0.36 gを加え、反応混合物を撹拌しながら、45℃で水素圧0.42 MPaに、6時間投入する。触媒を珪藻土ろ過により回収し、ろ液を減圧下に濃縮し、残渣を水酸化ナトリウムの1 N溶液10 ml中に採取し、水相をクロロホルムで抽出し、粗生成物をクロロホルム、メタノールおよびアンモニアの混液80/20/2で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。物質0.085 gを得、その二臭化水素酸塩が臭化水素酸の33%酢酸溶液0.107 mlの添加により作成される。
結晶0.097 gを得る。
融点：98-100℃
次の表は、本発明のいくつかの化合物の化学構造と物理的特性を説明する。「R」の列において、「(＋)」は右旋性のエナンチオマーを示し、「(−)」は左旋性のエナンチオマーを示す：この列において、注釈がない化合物はラセミ化合物である。「＝」の列において、示されている数は、1-アザビシクロオクテンの場合において二重結合の位置に対応しており、「−」は飽和の複素環を示す。「塩」の列において「−」は、塩基の形態にある化合物を示し、「HBr」は臭化水素酸塩を示し、「ox.」はシュウ酸塩を示す。「M (℃)」の列において「(ｄ)」は分解を伴う融点を示す。
本発明の化合物は、AndersonおよびArnericによりEur. J. Pharmacol. (1994)、253. 261に、ならびにHallらによりBrain Res. (1993)、600、127に記載されている方法を用いて、α4β2サブユニットを含むニコチン様受容体に対するそれらのアフィニティーについて研究された。
体重150〜200 gの雄性Sprague Dawleyラットを断頭し、全脳を速やかに取り除き、15容量の0.32 Mショ糖溶液中、4℃でホモジナイズし、次いで1000 gで10分間遠心分離する。ペレットを取り除き、上清を4℃、20000 gで20分間遠心分離する。ペレットを回収し、15容量の2回蒸留した水中、4℃で、ポリトロン(登録商標)ミルを用いてホモジナイズし、次いで8000 gで20分間遠心分離した。ペレットを取り除き、上清および皮膚の層(軟膜)を40000 gで20分間遠心分離し、ペレットを回収し、2回蒸留した水15 ml中に懸濁させ、-80℃での貯蔵に先立ち、40000 gで再び遠心分離する。
実験の日に、組織をゆっくり解凍し、3容量のバッファー中に懸濁させる。この膜懸濁液150μlを、4℃で、バッファーの最終容量500μl中、1 nM [3H]-シチシン100μlの存在下、試験化合物の存在または非存在下に、120分間インキュベートする。
この反応を、ポリエチレンイミンで前処理したワットマンGF/Cろ紙(登録商標)でろ過して、反応を停止させ、ろ紙を、4℃で、それぞれ5 mlのバッファーを用いて2回すすぎ、ろ紙上に保持されている放射活性を、液体シンチクロマトグラフィーにより測定する。(-)-ニコチン10μMの存在下に非特異的結合を決定する；非特異的結合は、ろ紙上に回収された全結合の75〜85%を表す。試験した化合物のそれぞれの濃度に対して、[3H]-シチシンの特異的結合の阻害百分率、次いでIC50値を決定し、特異的結合の50％を阻害する化合物の濃度を計算する。
本発明の最も高いアフィニティー化合物に対するIC50値は0.01〜10μMである。
この反応を、ポリエチレンイミンで前処理したワットマンGF/Cろ紙(登録商標)でろ過して、反応を停止させ、ろ紙を、4℃で、それぞれ5 mlのバッファーを用いて2回すすぎ、ろ紙上に保持されている放射活性を、液体シンチクロマトグラフィーにより測定する。(-)-ニコチン10μMの存在下に非特異的結合を決定する；非特異的結合は、ろ紙上に回収された全結合の75〜85%を表す。試験した化合物のそれぞれの濃度に対して、[3H]-シチシンの特異的結合の阻害百分率、次いでIC50値を決定し、特異的結合の50％を阻害する化合物の濃度を計算する。
本発明の最も高いアフィニティー化合物に対するIC50値は0.01〜10μMである。
本発明の化合物は、MarkおよびCollinsによりJ. Pharmacol. Exp. Ther. (1982)、22、564に、ならびにMarksらによりMol. Pharmacol. (1986)、30、427に記載されている方法を用いて、α7サブユニットを含むニコチン様受容体に関するそれらのアフィニティーに対しても研究された。
体重150〜200 gの雄性OFAラットを断頭し、全脳を速やかに取り除き、15容量の0.32 Mショ糖溶液中、4℃でホモジナイズし、次いで1000 gで10分間遠心分離する。ペレットを取り除き、上清を4℃、20000 gで20分間遠心分離する。ペレットを回収し、15容量の2回蒸留した水中、4℃で、ポリトロン(登録商標)ミルを用いてホモジナイズし、次いで8000 gで20分間遠心分離した。ペレットを取り除き、上清および皮膚の層(軟膜)を40000 gで20分間遠心分離し、ペレットを回収し、2回蒸留した水15 ml中に懸濁させ、-80℃での貯蔵に先立ち、40000 gで再び遠心分離する。
実験の日に、組織をゆっくり解凍し、5容量のバッファー中に懸濁させる。この膜懸濁液150μlを、試験化合物の存在または非存在下に、暗闇中37℃で30分間、前インキュベートする。次いで、この膜を、20 mM HEPESバッファーおよび0.05％ポリエチレンイミンの最終容量250μl中、1 nM [3H]α-ブンガロトキシン50μlの存在下に、暗闇中、37℃で60分間インキュベートする。
この反応を、0.05％ポリエチレンイミンで3時間、前処理したワットマンGF/Cろ紙(登録商標)でろ過して、反応を停止させる。ろ紙を、4℃で、それぞれ5 mlのバッファーを用いて2回すすぎ、それぞれのろ紙上に保持されている放射活性を、液体シンチクロマトグラフィーにより測定する。α-ブンガロトキシン1μMの存在下に非特異的結合を決定する；非特異的結合は、ろ紙上に回収された全結合の約60%を表す。試験した化合物のそれぞれの濃度に対して、[3H]α-ブンガロトキシンの特異的結合の阻害百分率、次いでIC50値を決定し、特異的結合の50％を阻害する化合物の濃度を計算する。
本発明の最も親和性のある化合物のIC50値は0.005〜20μMの間である。
本発明の最も親和性のある化合物のIC50値は0.005〜20μMの間である。
上記の結果は、本発明の化合物がニコチン様レセプターのリガンドであることを示している。それらのいくつかは、α7サブユニットを含むレセプターに対して選択的であり、その他はα4β2およびα7型のレセプターに対して混合した特性である。
テストの結果は、特に中枢神経系におけるニコチン様レセプターの機能不全に関連する障害の治療または予防における本化合物の使用を示唆している。
テストの結果は、特に中枢神経系におけるニコチン様レセプターの機能不全に関連する障害の治療または予防における本化合物の使用を示唆している。
これらの疾患は、好ましくない認識変化、より具体的には、好ましくない記憶変化、そしてアルツハイマー病、病的加齢(年齢関連記憶障害、AAMI)、パーキンソン症候群、トリソミー21 (ダウン症候群)、コルサコフアルコール中毒症候群および血管性痴呆(多重梗塞性痴呆症、MID)に関連する注意変化をも含む。
本発明の化合物は、パーキンソン病で観察される運動障害、またはハンチントン舞踏病、トゥーレット症候群、遅発性運動異常および運動過剰症のようなその他の神経疾患の治療に有用でもある。
本発明の化合物は、パーキンソン病で観察される運動障害、またはハンチントン舞踏病、トゥーレット症候群、遅発性運動異常および運動過剰症のようなその他の神経疾患の治療に有用でもある。
本発明の化合物は、発作および脳低酸素発現のような急性神経組織変性病、ならびにアルツハイマー病およびパーキンソン病のような慢性神経組織変性病用の治療または対症療法をも構成することもできる。それらは、精神病：精神分裂病、うつ病、不安、恐怖発作または強制的もしくは強迫行動にも用いられ得る。
それらは、タバコまたはアルコール、またはコカイン、LSD、大麻もしくはベンゾジアゼピン類のような種々の中毒性のある物質からの使用中止による症状を予防することができる。
したがって、本発明は、適当であれば、適切な賦形剤と一緒の混合物において、塩基または塩または医薬として許容される溶媒和物の形態にある、本発明の少なくとも1つの化合物の有効量を含む医薬組成物をも提供する。
したがって、本発明は、適当であれば、適切な賦形剤と一緒の混合物において、塩基または塩または医薬として許容される溶媒和物の形態にある、本発明の少なくとも1つの化合物の有効量を含む医薬組成物をも提供する。
該賦形剤は、医薬様式および所望の投与方法に従って選択される。
したがって、本発明の医薬組成物は、経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、気管内、鼻腔内、経皮、直腸または眼内投与を意図することができる。
したがって、本発明の医薬組成物は、経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、気管内、鼻腔内、経皮、直腸または眼内投与を意図することができる。
単位投与形態の可能な例は、錠剤、ゼラチンカプセル、顆粒、散剤、経口的に摂取されるか、または注射される溶液もしくは懸濁液、経皮パッチまたは坐薬である。軟膏、ローション剤および洗眼剤を、局所投与用として考えることができる。
この単位形態は、医薬投与形態に従って、体重kg当たり1日投与有効成分0.01〜20 mgで投与される。
この単位形態は、医薬投与形態に従って、体重kg当たり1日投与有効成分0.01〜20 mgで投与される。
錠剤を製造するためには、次の物質が、微細化されているか、または微細化されてない有効成分に加えられる：乳糖、澱粉もしくは微結晶性セルロースのような希釈剤、または結合剤(ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど)のような製剤補助剤、シリカのような流動化剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、トリベヘン酸グリセリンまたはフマル酸ステアリルナトリウムのような滑沢剤から構成され得る医薬賦形剤。湿潤剤またはラウリル硫酸ナトリウムのような界面活性剤も加えられ得る。
可能な製造技術は、直接打錠、乾式顆粒、湿式顆粒またはホットメルトであり得る。
可能な製造技術は、直接打錠、乾式顆粒、湿式顆粒またはホットメルトであり得る。
錠剤は、非被覆、糖衣、例えばショ糖で、または種々のポリマーか、もしくはその他の適当な物質で被覆され得る。それらは、被覆に用いられるポリマーマトリックスまたは特定のポリマーの効力により、有効成分を即時、遅延または持続放出を可能にするように設計され得る。
ゼラチンカプセルを製造するためには、有効成分は、乾燥医薬賦形剤(単純混合、乾式もしくは湿式顆粒、またはホットメルト)あるいは液体または半固体医薬賦形剤と混合される。
ゼラチンカプセルは、硬くてもまたは軟らかくてもよく、即時、持続または遅延活性(例えば腸溶形態用)を有するように、薄いフィルム被覆を有してもよい。
滴剤の形態にある投与用シロップまたはエリキシルの形態にある組成物は、甘味剤、好ましくはカロリーがない甘味剤、防腐剤としてメチルパラベンまたはプロピルパラベン、矯味矯臭剤および着色剤と共に有効成分を含むことができる。
ゼラチンカプセルは、硬くてもまたは軟らかくてもよく、即時、持続または遅延活性(例えば腸溶形態用)を有するように、薄いフィルム被覆を有してもよい。
滴剤の形態にある投与用シロップまたはエリキシルの形態にある組成物は、甘味剤、好ましくはカロリーがない甘味剤、防腐剤としてメチルパラベンまたはプロピルパラベン、矯味矯臭剤および着色剤と共に有効成分を含むことができる。
水分散性散剤および顆粒および散剤は、分散剤もしくは湿潤剤、またはポリビニルピロリドンのような分散剤、ならびに甘味剤および味矯正剤との混合物中に有効成分を含むことができる。
直腸投与用には、直腸温度で溶融する結合剤、例えばカカオ脂またはポリエチレングリコールを用いて調製した坐薬に頼る。
直腸投与用には、直腸温度で溶融する結合剤、例えばカカオ脂またはポリエチレングリコールを用いて調製した坐薬に頼る。
非経口投与用には、薬理学的に相溶な分散剤および/または湿潤剤、例えばプロピレングリコールもしくはブチレングリコールを含む水性懸濁剤、等張食塩水あるいは注射用滅菌溶液が挙げられる。
有効成分は、任意に1以上の賦形剤もしくは添加剤、あるいはポリマーマトリックスまたはシクロデキストリンとともにマイクロカプセルの形態に製剤化してもよい(経皮パッチ、持続放出形態)。
有効成分は、任意に1以上の賦形剤もしくは添加剤、あるいはポリマーマトリックスまたはシクロデキストリンとともにマイクロカプセルの形態に製剤化してもよい(経皮パッチ、持続放出形態)。
本発明による局所組成物は、皮膚と相溶な媒体を含む。それらはとりわけ、水性、アルコール性または水-アルコール性溶液、ゲル、クリームもしくはゲルの外観を有する油中水型もしくは水中油型エマルジョン、マイクロエマルジョンまたはエアゾールの形態、あるいはイオン性および/または非イオン性脂質を含む小胞性分散体の形態で提供され得る。これらの医薬投与形態は、当該分野の常法に従って製造される。
最後に、本発明による医薬組成物は、一般式(Ｉ)の化合物に加えて、上記の障害および疾患の治療に用いられ得るその他の有効成分を含むことができる。
Claims (3)
- 一般式(I)：
Ｒはハロゲン原子または(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル基、あるいはハロゲン原子、もしくは(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ、ニトロ、アミノ、(Ｃ1-Ｃ3)ジアルキルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、アセチルもしくはメチレンジオキシ基から選択される１以上の基で置換されたフェニル基、またはピペリジニル、またはモルホリン-４-イル、またはピロリジン-１-イル、またはアゼチジン-１-イル、またはアゼピン-１-イル、またはピリジニル、またはキノリニル、またはチエニル、またはピラジニル、またはフリル、またはベンゾフリル、またはベンゾチエニル、またはインドリル、またはピリミジニル、またはイソオキサゾリル、またはフェノキサジニル、またはフェノキサチイニル、またはジベンゾチエニル、またはジベンゾフリル、またはピロリル、またはナフチル基を表し、これらの基はそれぞれ、ハロゲン原子、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(Ｃ1-Ｃ3)ジアルキルアミノもしくは(Ｃ3-Ｃ8)シクロアルキルアミノ基から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく、そして、
に相当するが、
− ５-(２-ブロモピリジン-５-イル)-１-アザビシクロ[３.２.１]オクト-３-エン
− ５-(２-クロロピリジン-５-イル)-１-アザビシクロ[３.２.１]オクト-３-エン
− ５-(２-フルオロピリジン-５-イル)-１-アザビシクロ[３.２.１]オクト-３-エン
を除く、塩基または酸付加塩の形態にある、純粋なエナンチオマーの形態にあるか、またはエナンチオマーの混合物の形態にある化合物。 - Ｒが、ハロゲン原子、またはハロゲン原子および(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アセチルもしくはメチレンジオキシ基から選択される１以上の基で置換したフェニル基のどちらか一方を表すか、あるいは任意に１以上の(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ基で置換されていてもよいピリジニル基またはチエニル基またはインドリル基またはピリミジニル基を表すことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
- 以下の化合物：
− ５-(２-フェニルピリジン-５-イル)-１-アザビシクロ[３.２.１]オクト-３-エン 臭化水素酸塩(１：２)；
− ５-(２-フェニルピリジン-５-イル)-１-アザビシクロ[３.２.１]オクタン 臭化水素酸塩(１：２)；
− ５-(２-フェニルピリジン-５-イル)-１-アザビシクロ[３.２.１]オクト-２-エン 臭化水素酸塩(１：２)
から選択される請求項１または２に記載の化合物。
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