PL216665B1 - Pochodne 5-(pirydynylo)-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu oraz środek farmaceutyczny - Google Patents
Pochodne 5-(pirydynylo)-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu oraz środek farmaceutycznyInfo
- Publication number
- PL216665B1 PL216665B1 PL370065A PL37006503A PL216665B1 PL 216665 B1 PL216665 B1 PL 216665B1 PL 370065 A PL370065 A PL 370065A PL 37006503 A PL37006503 A PL 37006503A PL 216665 B1 PL216665 B1 PL 216665B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- azabicyclo
- pyridin
- octane
- hydrobromide
- oct
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- DOGNRXAZCRIVQB-UHFFFAOYSA-N 5-pyridin-3-yl-1-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical class C1N(CCC2)CCC21C1=CC=CN=C1 DOGNRXAZCRIVQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 title 1
- -1 (C1-C6) alcoxy Chemical group 0.000 claims abstract description 72
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 5
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 claims description 33
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 11
- UUWGRAXIISRCMS-UHFFFAOYSA-N 5-pyridin-2-yl-1-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical class C1N(CCC2)CCC21C1=CC=CC=N1 UUWGRAXIISRCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- YCTDZYMMFQCTEO-FNORWQNLSA-N (E)-3-octene Chemical compound CCCC\C=C\CC YCTDZYMMFQCTEO-FNORWQNLSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- IJJASQLFRCDTOM-UHFFFAOYSA-N 1-azoniabicyclo[3.2.1]octane;bromide Chemical compound [Br-].C1C2CC[NH+]1CCC2 IJJASQLFRCDTOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1=CC=NC=C1 BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims description 2
- ISDKTTAPCVUXKC-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(1-azabicyclo[3.2.1]octan-5-yl)pyridin-2-yl]-3,5-dimethyl-1,2-oxazole Chemical compound CC1=NOC(C)=C1C1=CC=C(C23CN(CC2)CCC3)C=N1 ISDKTTAPCVUXKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- PCJMYPYQMXSONI-UHFFFAOYSA-N 5-(6-bromopyridin-3-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ene;hydrobromide Chemical compound Br.C1=NC(Br)=CC=C1C1(C=CC2)CN2CC1 PCJMYPYQMXSONI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GIJXSYPJADGLNR-UHFFFAOYSA-N 5-(6-piperidin-3-ylpyridin-3-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1N(CCC2)CCC21C(C=N1)=CC=C1C1CCCNC1 GIJXSYPJADGLNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PVBUPHQYYRRAEH-UHFFFAOYSA-N 5-(6-piperidin-4-ylpyridin-3-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]octane;hydrobromide Chemical compound Br.C1N(CCC2)CCC21C(C=N1)=CC=C1C1CCNCC1 PVBUPHQYYRRAEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UMQWCUUEWHUMJX-UHFFFAOYSA-N 5-(6-pyridin-4-ylpyridin-3-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]octane;hydrobromide Chemical compound Br.C1N(CCC2)CCC21C(C=N1)=CC=C1C1=CC=NC=C1 UMQWCUUEWHUMJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LQOZGJXQQJAWKZ-UHFFFAOYSA-N 5-(6-thiophen-2-ylpyridin-3-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ene Chemical compound C1N(CC=C2)CCC21C(C=N1)=CC=C1C1=CC=CS1 LQOZGJXQQJAWKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ARHIICFIHDCCDX-UHFFFAOYSA-N 5-(6-thiophen-3-ylpyridin-3-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]octane;hydrobromide Chemical compound Br.C1N(CCC2)CCC21C(C=N1)=CC=C1C=1C=CSC=1 ARHIICFIHDCCDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XJYCSRHCHDGQOM-UHFFFAOYSA-N 5-[5-(1-azabicyclo[3.2.1]octan-5-yl)pyridin-2-yl]-1H-indole oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1=C2NC=CC2=CC(C2=CC=C(C=N2)C23CCN(C3)CCC2)=C1 XJYCSRHCHDGQOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FSDSFVCUGORINE-UHFFFAOYSA-N 5-[6-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyridin-3-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]octane;hydrobromide Chemical compound Br.C1N(CCC2)CCC12C(C=N1)=CC=C1C1=CC=C2OCOC2=C1 FSDSFVCUGORINE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FZLJNOFCGCFMHC-UHFFFAOYSA-N 5-[6-(1-benzofuran-2-yl)pyridin-3-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ene Chemical compound C1=CC=C2OC(C3=CC=C(C=N3)C34CCN(C4)CC=C3)=CC2=C1 FZLJNOFCGCFMHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YAYQZAOKUJTTFM-UHFFFAOYSA-N 5-[6-(1-benzothiophen-2-yl)pyridin-3-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ene Chemical compound C1=CC=C2SC(C3=CC=C(C=N3)C34CCN(C4)CC=C3)=CC2=C1 YAYQZAOKUJTTFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KKBOTMRIRGRQGJ-UHFFFAOYSA-N 5-[6-(2-fluorophenyl)pyridin-3-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound FC1=CC=CC=C1C1=CC=C(C23CN(CC2)CCC3)C=N1 KKBOTMRIRGRQGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BUJVWJSDOLCMDF-UHFFFAOYSA-N 5-[6-(3,5-dimethylphenyl)pyridin-3-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]octane;hydrobromide Chemical compound Br.CC1=CC(C)=CC(C=2N=CC(=CC=2)C23CN(CC2)CCC3)=C1 BUJVWJSDOLCMDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OZLPQEBQMOPOID-UHFFFAOYSA-N 5-[6-(3-fluorophenyl)pyridin-3-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound FC1=CC=CC(C=2N=CC(=CC=2)C23CN(CC2)CCC3)=C1 OZLPQEBQMOPOID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UGALIHARUNTHRU-UHFFFAOYSA-N 5-[6-(3-methylphenyl)pyridin-3-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]octane;hydrobromide Chemical compound Br.CC1=CC=CC(C=2N=CC(=CC=2)C23CN(CC2)CCC3)=C1 UGALIHARUNTHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OSPXFFIVVBMWHW-UHFFFAOYSA-N 5-[6-(3-nitrophenyl)pyridin-3-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=2N=CC(=CC=2)C23CN(CC2)CCC3)=C1 OSPXFFIVVBMWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BSXQRFKWHZELDB-UHFFFAOYSA-N 5-[6-(4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=C(C23CN(CC2)CCC3)C=N1 BSXQRFKWHZELDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SMEXIKDGJXEYHN-UHFFFAOYSA-N 5-[6-(5-chlorothiophen-2-yl)pyridin-3-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ene;hydrobromide Chemical compound Br.S1C(Cl)=CC=C1C1=CC=C(C23CN(CC2)CC=C3)C=N1 SMEXIKDGJXEYHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XGTRXOBOFHYGLE-UHFFFAOYSA-N 5-[6-(furan-2-yl)pyridin-3-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ene;hydrobromide Chemical compound Br.C1N(CC=C2)CCC21C(C=N1)=CC=C1C1=CC=CO1 XGTRXOBOFHYGLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XOUYTNYEACKHFZ-UHFFFAOYSA-N 5-[6-(furan-3-yl)pyridin-3-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ene;hydrobromide Chemical compound Br.C1N(CC=C2)CCC21C(C=N1)=CC=C1C=1C=COC=1 XOUYTNYEACKHFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LSULVZAKGMSMEW-UHFFFAOYSA-N 5-[6-(furan-3-yl)pyridin-3-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]octane;hydrobromide Chemical compound Br.C1N(CCC2)CCC21C(C=N1)=CC=C1C=1C=COC=1 LSULVZAKGMSMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YPRFGBREKNJEMK-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)(=O)O.CCC=CCCCC Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.CCC=CCCCC YPRFGBREKNJEMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004987 dibenzofuryl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=C(C21)C=CC=C3)* 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- CNYWTSCOPUUQNF-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;5-(6-pyridin-3-ylpyridin-3-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ene Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1N(CC=C2)CCC21C(C=N1)=CC=C1C1=CC=CN=C1 CNYWTSCOPUUQNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PGZGAPIMWGMWAV-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;5-[6-(1h-pyrrol-2-yl)pyridin-3-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1N(CCC2)CCC21C(C=N1)=CC=C1C1=CC=CN1 PGZGAPIMWGMWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 2
- 125000004932 phenoxathinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- STHHLVCQSLRQNI-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1C2CCN1CCC2 STHHLVCQSLRQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- RDMIFOMVVXKQHK-UHFFFAOYSA-N 5-(6-dibenzofuran-1-ylpyridin-3-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ene;hydrobromide Chemical compound Br.O1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C(N=C1)=CC=C1C1(C=CC2)CCN2C1 RDMIFOMVVXKQHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XGTOYOSPZSBRCV-UHFFFAOYSA-N 5-(6-phenoxathiin-1-ylpyridin-3-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound O1C2=CC=CC=C2SC2=C1C=CC=C2C(N=C1)=CC=C1C1(CCC2)CCN2C1 XGTOYOSPZSBRCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WRNFQIAFHBZKMK-UHFFFAOYSA-N 5-[6-(1-benzothiophen-3-yl)pyridin-3-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1=CC=C2C(C3=CC=C(C=N3)C34CCN(C4)CCC3)=CSC2=C1 WRNFQIAFHBZKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SPERPIBUPPOESY-UHFFFAOYSA-N 5-[6-(2,4-dimethoxypyrimidin-5-yl)pyridin-3-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]oct-2-ene;hydrobromide Chemical compound Br.COC1=NC(OC)=NC=C1C1=CC=C(C23CN(CC2)C=CC3)C=N1 SPERPIBUPPOESY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MBMSWANJEBEAFZ-UHFFFAOYSA-N 5-[6-(2,4-dimethoxypyrimidin-5-yl)pyridin-3-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]octane oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.COC1=NC(OC)=NC=C1C1=CC=C(C23CN(CC2)CCC3)C=N1 MBMSWANJEBEAFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AGZZJFWTEQBYGT-UHFFFAOYSA-N 5-[6-(2-fluorophenyl)pyridin-3-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ene oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.FC1=CC=CC=C1C1=CC=C(C23CN(CC2)CC=C3)C=N1 AGZZJFWTEQBYGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HWLZXNCGLJHELK-UHFFFAOYSA-N 5-[6-(3,4-dimethoxyphenyl)pyridin-3-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ene Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC=C(C23CN(CC2)CC=C3)C=N1 HWLZXNCGLJHELK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RESMLQJEDCHTOL-UHFFFAOYSA-N 5-[6-(3-fluorophenyl)pyridin-3-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ene Chemical compound FC1=CC=CC(C=2N=CC(=CC=2)C23CN(CC2)CC=C3)=C1 RESMLQJEDCHTOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YWCBGQXSMVAUCW-UHFFFAOYSA-N 5-[6-(3-methylphenyl)pyridin-3-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ene oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CC1=CC=CC(C=2N=CC(=CC=2)C23CN(CC2)CC=C3)=C1 YWCBGQXSMVAUCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VMVKSNBCOGYCEH-UHFFFAOYSA-N 5-[6-(3-nitrophenyl)pyridin-3-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=2N=CC(=CC=2)C23CN(CC2)CC=C3)=C1 VMVKSNBCOGYCEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IOFNHMRVVAFRBF-UHFFFAOYSA-N 5-[6-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ene oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=C(C23CN(CC2)CC=C3)C=N1 IOFNHMRVVAFRBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NGHWBYGHWDGSQR-UHFFFAOYSA-N 5-[6-(4-methylthiophen-2-yl)pyridin-3-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]octane;hydrobromide Chemical compound Br.CC1=CSC(C=2N=CC(=CC=2)C23CN(CC2)CCC3)=C1 NGHWBYGHWDGSQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KNEWFPQUUFFYAN-UHFFFAOYSA-N 8-[5-(1-azabicyclo[3.2.1]octan-5-yl)pyridin-2-yl]quinoline;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CN=C2C(C3=CC=C(C=N3)C34CCN(C4)CCC3)=CC=CC2=C1 KNEWFPQUUFFYAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- REBGDKNLLNDKSE-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C(O)=O.FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2N=CC(=CC=2)C23CN(CC2)CC=C3)=C1 Chemical compound OC(=O)C(O)=O.FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2N=CC(=CC=2)C23CN(CC2)CC=C3)=C1 REBGDKNLLNDKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 claims 1
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 abstract description 7
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 abstract description 7
- 239000003446 ligand Substances 0.000 abstract description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- ZKMZPXWMMSBLNO-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-one Chemical compound C1CC2C(=O)CN1CC2 ZKMZPXWMMSBLNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KBIWNQVZKHSHTI-UHFFFAOYSA-N 4-n,4-n-dimethylbenzene-1,4-diamine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CN(C)C1=CC=C(N)C=C1 KBIWNQVZKHSHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 101710195183 Alpha-bungarotoxin Proteins 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- XLTANAWLDBYGFU-UHFFFAOYSA-N methyllycaconitine hydrochloride Natural products C1CC(OC)C2(C3C4OC)C5CC(C(C6)OC)C(OC)C5C6(O)C4(O)C2N(CC)CC31COC(=O)C1=CC=CC=C1N1C(=O)CC(C)C1=O XLTANAWLDBYGFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- LYTCVQQGCSNFJU-LKGYBJPKSA-N α-bungarotoxin Chemical compound C(/[C@H]1O[C@H]2C[C@H]3O[C@@H](CC(=C)C=O)C[C@H](O)[C@]3(C)O[C@@H]2C[C@@H]1O[C@@H]1C2)=C/C[C@]1(C)O[C@H]1[C@@]2(C)O[C@]2(C)CC[C@@H]3O[C@@H]4C[C@]5(C)O[C@@H]6C(C)=CC(=O)O[C@H]6C[C@H]5O[C@H]4C[C@@H](C)[C@H]3O[C@H]2C1 LYTCVQQGCSNFJU-LKGYBJPKSA-N 0.000 description 3
- ANJTVLIZGCUXLD-BDAKNGLRSA-N (-)-Cytisine Natural products C1NC[C@@H]2CN3C(=O)C=CC=C3[C@H]1C2 ANJTVLIZGCUXLD-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 2
- ZHXUWDPHUQHFOV-UHFFFAOYSA-N 2,5-dibromopyridine Chemical compound BrC1=CC=C(Br)N=C1 ZHXUWDPHUQHFOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- OQJRQJGXRNIBHK-UHFFFAOYSA-N 3-(6-phenylpyridin-3-yl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-ol Chemical compound C1N(CC2)CCC2C1(O)C(C=N1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 OQJRQJGXRNIBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUWAKXRZLXYGPG-UHFFFAOYSA-N 5-(6-bromopyridin-3-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ene Chemical compound C1=NC(Br)=CC=C1C1(C=CC2)CN2CC1 IUWAKXRZLXYGPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMXQTYMLJYGPMA-UHFFFAOYSA-N 5-(6-phenylpyridin-3-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ene;hydrobromide Chemical compound Br.C1N(CC=C2)CCC21C(C=N1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 CMXQTYMLJYGPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PRNGIODVYLTUKH-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-phenylpyridine Chemical compound N1=CC(Br)=CC=C1C1=CC=CC=C1 PRNGIODVYLTUKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- ANJTVLIZGCUXLD-DTWKUNHWSA-N cytisine Chemical compound C1NC[C@H]2CN3C(=O)C=CC=C3[C@@H]1C2 ANJTVLIZGCUXLD-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 2
- 229940027564 cytisine Drugs 0.000 description 2
- 229930017327 cytisine Natural products 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 2
- ANJTVLIZGCUXLD-UHFFFAOYSA-N ent-cytisine Natural products C1NCC2CN3C(=O)C=CC=C3C1C2 ANJTVLIZGCUXLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 description 2
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- BJQCPCFFYBKRLM-UHFFFAOYSA-N (3-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC=CC(B(O)O)=C1 BJQCPCFFYBKRLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182840 (S)-nicotine Natural products 0.000 description 1
- DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(docosanoyloxy)propan-2-yl docosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUIJMHDIAFOPRK-UHFFFAOYSA-N 1-cyclooctylazocane Chemical group C1CCCCCCC1N1CCCCCCC1 QUIJMHDIAFOPRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUMXRZNAUFKBAS-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)pyridine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=CC=N1 QUMXRZNAUFKBAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VNDWQCSOSCCWIP-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-9-fluoro-1,6-dihydrobenzo[h]imidazo[4,5-f]isoquinolin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC(=O)C=2C2=CC(F)=CC=C2C2=C1NC(C(C)(C)C)=N2 VNDWQCSOSCCWIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AACCVYABMZVBPY-UHFFFAOYSA-N 3-(6-bromopyridin-3-yl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-ol Chemical compound C1N(CC2)CCC2C1(O)C1=CC=C(Br)N=C1 AACCVYABMZVBPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCXNMEULHJBAQG-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(1-azabicyclo[3.2.1]oct-3-en-5-yl)pyridin-2-yl]-3,5-dimethyl-1,2-oxazole Chemical compound CC1=NOC(C)=C1C1=CC=C(C23CN(CC2)CC=C3)C=N1 NCXNMEULHJBAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTJUUKWBORZALK-UHFFFAOYSA-N 5-(6-dibenzofuran-1-ylpyridin-3-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]octane;hydrobromide Chemical compound Br.O1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C(N=C1)=CC=C1C1(CCC2)CCN2C1 PTJUUKWBORZALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEBISEBFMRTWLL-UHFFFAOYSA-N 5-(6-phenylpyridin-3-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]octane;hydrobromide Chemical compound Br.C1N(CCC2)CCC21C(C=N1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 UEBISEBFMRTWLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYQWJUDIXCJCBW-UHFFFAOYSA-N 5-[6-(1-benzothiophen-3-yl)pyridin-3-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]octane oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1=CC=C2C(C3=CC=C(C=N3)C34CCN(C4)CCC3)=CSC2=C1 BYQWJUDIXCJCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZAGIOCTWVSMGY-UHFFFAOYSA-N 5-[6-(1h-pyrrol-2-yl)pyridin-3-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ene;hydrobromide Chemical compound Br.C1N(CC=C2)CCC21C(C=N1)=CC=C1C1=CC=CN1 KZAGIOCTWVSMGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSZCIXSYQNJHJR-UHFFFAOYSA-N 5-[6-(3,4-dimethoxyphenyl)pyridin-3-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]octane;hydrobromide Chemical compound Br.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC=C(C23CN(CC2)CCC3)C=N1 KSZCIXSYQNJHJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRFWSMQQJRDHDS-UHFFFAOYSA-N 5-[6-(3-fluorophenyl)pyridin-3-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ene oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.FC1=CC=CC(C=2N=CC(=CC=2)C23CN(CC2)CC=C3)=C1 IRFWSMQQJRDHDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWGYVNBSTQDDNW-UHFFFAOYSA-N 5-[6-(3-nitrophenyl)pyridin-3-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ene oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.[O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=2N=CC(=CC=2)C23CN(CC2)CC=C3)=C1 JWGYVNBSTQDDNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUIGLASFBBAJHE-UHFFFAOYSA-N 5-[6-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ene Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=C(C23CN(CC2)CC=C3)C=N1 KUIGLASFBBAJHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWHZDDOKSKEKIB-UHFFFAOYSA-N 5-[6-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]octane;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=C(C23CN(CC2)CCC3)C=N1 JWHZDDOKSKEKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEGFZBXPDDQWFO-UHFFFAOYSA-N 5-[6-(4-methylthiophen-2-yl)pyridin-3-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ene;hydrobromide Chemical compound Br.CC1=CSC(C=2N=CC(=CC=2)C23CN(CC2)CC=C3)=C1 FEGFZBXPDDQWFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNLOOXYKTCARLZ-UHFFFAOYSA-N 5-[6-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyridin-3-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2N=CC(=CC=2)C23CN(CC2)CC=C3)=C1 QNLOOXYKTCARLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POLFWZNWBYOYAK-UHFFFAOYSA-N 8-[5-(1-azabicyclo[3.2.1]oct-3-en-5-yl)pyridin-2-yl]quinoline Chemical compound C1=CN=C2C(C3=CC=C(C=N3)C34CCN(C4)CC=C3)=CC=CC2=C1 POLFWZNWBYOYAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- TULZLAZZLHSONL-UHFFFAOYSA-N Br.Br.C1(=CC=CC=C1)C1=NC=C(C=C1)C12C=CCN(CC1)C2 Chemical compound Br.Br.C1(=CC=CC=C1)C1=NC=C(C=C1)C12C=CCN(CC1)C2 TULZLAZZLHSONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002381 Brain Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020651 Hyperkinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000000269 Hyperkinesis Diseases 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- QBALJCQHIMXCKT-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C(O)=O.CC1=CC(C)=CC(C=2N=CC(=CC=2)C23CN(CC2)CC=C3)=C1 Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CC1=CC(C)=CC(C=2N=CC(=CC=2)C23CN(CC2)CC=C3)=C1 QBALJCQHIMXCKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011672 OFA rat Methods 0.000 description 1
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 description 1
- 206010063493 Premature ageing Diseases 0.000 description 1
- 208000032038 Premature aging Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000006619 Stille reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000004913 cyclooctene Substances 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002641 lithium Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 240000004308 marijuana Species 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGQMESZQUZFHIF-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;5-(6-thiophen-3-ylpyridin-3-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ene Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1N(CC=C2)CCC21C(C=N1)=CC=C1C=1C=CSC=1 CGQMESZQUZFHIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Wynalazek dotyczy pochodnych 5-(pirydynylo)-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu oraz środka farmaceutycznego.
Pochodne 5-(pirydynylo)-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu są Iigandami receptorów nikotynowych i są użyteczne w leczeniu lub profilaktyce zaburzeń związanych z nieprawidłowym działaniem receptorów nikotynowych, w szczególności na poziomie ośrodkowego układu nerwowego.
Wynalazek dotyczy pochodnych 5-(pirydynylo)-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu o ogólnym wzorze (I)
w którym R oznacza atom chlorowca lub fenyl podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, metyl, metoksyl, grupę nitrową, trifluorometyl, acetyl i metylenodioksyl; albo oznacza niepodstawiony piperydynyl, pirydynyI, chinolinyl, tienyl, furyl, benzofuryl, benzotienyl, indolil, fenoksatiynyl, dibenzofuryl lub pirolil; albo oznacza pirydynyI, tienyl, pirymidynyI, izoksazolil, podstawione jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, metyl, metoksyl i hydroksyl, przy czym spośród dwóch wiązań węgiel-węgiel przedstawionych jako, —-~Σ. jedno jest pojedyncze, a drugie może być wiązaniem pojedynczym lub podwójnym, w postaci zasady lub soli z kwasem, z wykluczeniem następujących związków:
5-(2-bromopirydyn-5-ylo)-1-azabicyklo[3.2.1]okt-3-anu,
5-(2-chloropirydyn-5-ylo)-1-azabicyklo[3.2.1]okt-3-anu i
5-(2-fluoropirydyn-5-ylo)-1-azabicyklo[3.2.1]okt-3-anu.
Korzystne są pochodne 5-(pirydynylo)-1-azabicyklo[3.2.1]-oktanu w których R oznacza atom chlorowca lub fenyl podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, metyl, metoksyl, grupę nitrową, trifluorometyl, acetyl i metylenodioksyl, albo oznacza niepodstawiony pirydynyI, indolil lub tienyl; albo pirydynyI, tlenyI lub pirymidynyI podstawione jednym lub dwoma metoksylami.
Korzystne są pochodne 5-(pirydynylo)-1-azabicyklo[3.2.1]-oktanu, wybrane z grupy obejmującej: bromowodorek 5-[2-(2,4-dimetoksy-5-pirymidynylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]okt-2-enu (2:1), bromowodorek 5-[2-(3,4-dimetoksyfenylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]okt-3-enu (2:1), bromowodorek 5-[2-(3,4-dimetoksyfenylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu (2:1), szczawian 5-[2-(2-fluorofenylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]okt-3-enu (1:1), szczawian 5-[2-(3-metylofenylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]okt-3-enu (1:1), szczawian 5-[2-(3-fluorofenylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]okt-3-enu (1:1), szczawian 5-[2-(3-n itrofenylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]okt-3-enu (1:1), szczawian 5-[2-(3-trifluorometylofenylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]okt-3-enu (1:1), szczawian 5-[2-(4-metylofenylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]okt-3-enu (1:1), szczawian 5-[2-(3-tienylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]okt-3-enu (1:1), szczawian 5-[2-(1,3-benzodioksol-5-ilo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]okt-3-enu (1:1), szczawian 5-[2-(4-chlorofenylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]okt-3-enu (1:1), szczawian 1-{3-[5-(1-azabicyklo[3.2.1]okt-3-enu-5-ylo)pirydyn-2-ylo]fenylo}etanonu (1:1), szczawian 5-[2-(3-pirydynylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]okt-3-enu (1:1), szczawian 5-[2-(5-indolilo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]okt-3-enu (1:1), szczawian 5-[2-(4-metoksyfenylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]okt-3-enu (1:1), szczawian 5-[2-(3,5-dimetyIofenylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]okt-3-enu (1:1), szczawian 5-[2-(4-pirydynylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicykIo[3.2.1]okt-3-enu (1:1), bromowodorek 5-[2-(4-metoksyfenylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu (2:1), bromowodorek 5-[2-(4-metylofenylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu (2:1), bromowodorek 5-[2-(3-metylofenylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu (2:1),
PL 216 665 B1 bromowodorek 5-[2-(3,5-dimetyIofenylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu (2:1), bromowodorek 5-[2-(3-fluorofenylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu (2:1), bromowodorek 5-[2-(3-tienylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu (2:1), bromowodorek 5-[2-(1,3-benzodioksol-5-ilo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu (2:1), bromowodorek 5-[2-(2-fluorofenylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu (2:1), bromowodorek 5-[2-(3-pirydynylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu (3:1), bromowodorek 5-[2-(4-pirydynylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu (2:1), bromowodorek 5-[2-(3-nitrofenylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu (3:1), bromowodorek 5-[2-(3-trifluorometylofenylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu (2:1), bromowodorek 5-[2-bromopirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]okt-3-enu (2:1), bromowodorek 5-[2-bromopirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]okt-2-enu (2:1), bromowodorek 5-[2-(4-piperydynylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu (3:1), bromowodorek 5-[2-(3-piperydynylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu (3:1), 5-[2-(4-metoksyfenylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]oktan,
5-[2-(3-fluorofenylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]oktan, bromowodorek 5-[2-(2-tienylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicykIo[3.2.1]oktanu (2:1), bromowodorek 5-[2-(2-tienylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]okt-3-enu (2:1), bromowodorek 5-[2-(5-metylo-2-tienylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]okt-3-enu (2:1), bromqwodorek 5-[2-(5-metylo-2-tienylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu (2:1), bromowodorek 5-[2-(5-chloro-2-tienylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu (2:1), bromowodorek 5-[2-(5-chloro-2-tienylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]okt-3-enu (2:1), bromowodorek 5-[2-(2-furylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]okt-3-enu (2:1), bromowodorek 5-[2-(2-furylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu (2:1), szczawian 5-[2-(5-indolilo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu (1:1),
5-[2-(2-benzofurylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]okt-3-en, bromowodorek 5-[2-(2-benzofurylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu (2:1), bromowodorek 5-[2-(2-pirolilo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]okt-3-enu (2:1), szczawian 5-[2-(2-pirolilo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu (1:1),
5-[2-(2-benzotienylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]okt-3-enu, bromowodorek 5-[2-(2-benzotienylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu (2:1), bromowodorek 5-[2-(3-furylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]okt-3-enu (2:1), bromowodorek 5-[2-(3-furylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu (2:1), bromowodorek 5-[2-(4-hydroksy-3-pirydynylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu (2:1),
5-[2-(3,5-dimetyIo-1,2-oksazol-4-ilo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu, bromowodorek 5-[2-(3,5-dimetyIo-1,2-oksazol-4-ilo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]okt-3-enu (2:1), szczawian 5-[2-(2,4-dimetoksypirymidyn-5-ylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu (1:1), bromowodorek 5-[2-(4-metylo-2-tienylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu (2:1), bromowodorek 5-[2-(4-metylo-2-tienylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]okt-3-enu (2:1), bromowodorek 5-[2-(1-dibenzofurylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu (2:1), bromowodorek 5-[2-(1-dibenzofurylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]okt-3-enu (2:1), bromowodorek 5-[2-(1-fenoksatiynylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]okt-3-enu (2:1), bromowodorek 5-[2-(1-fenoksatiynylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu (1:1), bromowodorek 5-[2-(8-chinolinylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu (2:1), bromowodorek 5-[2-(8-chinolinylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]okt-3-enu (2:1), bromowodorek 5-[2-(3-benzotienylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]okt-3-enu (2:1), szczawian 5-[2-(3-benzotienylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu (1:1).
Wynalazek dotyczy także środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i zaróbkę, który jako substancję czynną zawiera pochodną 5-(pirydynylo)-1-azabicyklo[3.2.1]-oktan określoną powyżej.
Związki według wynalazku mogą istnieć w postaci zasad lub soli z kwasami.
Związki o ogólnym wzorze (I) można wytworzyć sposobem przedstawionym na poniższym schemacie. 3-Okso-1,4-azabicyklo[2.2.2]oktan o wzorze (II) poddaje się reakcji z pochodną pirydyny o ogólnym wzorze (III), w którym R ma wyżej podane znaczenie, a W oznacza atom chlorowca.
Można także przeprowadzić reakcję kondensacji 3-okso-1-azabicyklo[2.2.2]oktanu z litowaną pochodną związków o ogólnym wzorze (III), otrzymaną przez wymianę atom chlorowca-metal z pochodną alkilolitową.
PL 216 665 B1
W wyniku tego otrzymuje się związki o ogólnym wzorze (IV), których ogrzanie w środowisku kwaśnym prowadzi do związków o ogólnym wzorze (I), w którym jedno spośród dwóch wiązań węgielwęgiel przedstawionych jako 2.2..2.2, jest podwójne. Uwodornienie katalityczne podwójnego wiązania prowadzi do związków o ogólnym wzorze (I), w którym wszystkie wiązania w pierścieniu azabicyklooktanu są nasycone.
3-Okso-1-azabicyklo[2.2.2]oktan jest dostępny w handlu.
Związki o ogólnym wzorze (III) są dostępne w handlu lub można je otrzymać sposobami opisanymi w literaturze.
Dla pewnych związków, podstawniki R nie są obecne w związku wyjściowym o ogólnym wzorze (III); w zależności od ich charakteru, podstawniki te można wprowadzić do związku końcowego o ogólnym wzorze (I). Tak więc np. związki o ogólnym wzorze (I), w którym R oznacza aryl, można wytworzyć z użyciem jako związków wyjściowych odpowiednich związków, w których R oznacza atom chlorowca, dowolnym ze znanych sposobów, takim jak sprzęganie Suzuki w obecności kwasu borowego i katalizatora palladowego, np. tetrakis(trifenylo-fosfina)palladu, albo sprzęganie Stille'a z odpowiednimi reagentami.
Wytwarzanie niektórych związków według wynalazku ilustrują poniższe przykłady.
Mikroanaliza elementarna oraz widma IR i NMR potwierdziły struktury otrzymanych związków.
Podane w nawiasach numery w tytułach przykładów odpowiadają numerom pierwszej kolumny poniższej tabeli.
PL 216 665 B1
P r z y k ł a d porównawczy 1 (związek nr 1)
Bromowodorek 5-(2-fenylopirydyn-5-ylo)-1-azabicyklo[3.2.1]okt-3-enu (2:1)
1.1. 5-Bromo-2-fenylopirydyna
Do 500 ml kolby trójszyjnej wprowadzono kolejno 30 g (0,127 mola) 2,5-dibromopirydyny w postaci zawiesiny w 100 ml toluenu, 15,4 g (0,127 mola) kwasu fenyloborowego, 4,4 g (0,0038 mola) tetrakis(trifenylofosfina)palladu, 90 ml 2M wodnego roztworu węglanu sodu i 4 ml etanolu i mieszaninę ogrzewano w 90°C przez 22 godziny.
Mieszaninę zdekantowano, fazę organiczną przemyto 100 ml wody, wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym, z elucją mieszaniną 30/70 cykloheksanu i dichlorometanu.
Otrzymano 22,4 g kryształów.
Temperatura topnienia: 69-72°C.
1.2. 3-Hydroksy-3-(2-fenylopirydyn-5-ylo)-1-azabicyklo-[2.2.2]oktan
Do 100 ml kolby trójszyjnej wprowadzono 2,5 g (0,0107 mola) 5-bromo-2-fenylopirydyny w postaci roztworu w 40 ml eteru etylowego i mieszaninę reakcyjną ochłodzono do -60°C przed wkropleniem, w ciągu 10 minut, 5,6 ml (0,0139 mola) 2,5 M roztworu n-butylolitu w heksanie, i temperaturę -70°C utrzymywano przez 1 godzinę.
W ciągu 10 minut dodano 1,34 g (0,0107 mola) 1-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-onu w postaci roztworu w 20 ml tetrahydrofuranu i mieszaninę mieszano przez 30 minut w -70°C, a następnie w temperaturze otoczenia przez 4 godziny.
Mieszaninę reakcyjną zhydrolizowano przez dodanie 100 ml metanolu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztworzono w 100 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu i fazę wodną wyekstrahowano chloroformem. Fazy organiczne wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym, z elucją mieszaniną 90/10/1 chloroformu, metanolu i amoniaku. Otrzymano 0,8 g kryształów.
Temperatura topnienia: 214°C.
1.3. Bromowodorek 5-(2-fenylopirydyn-5-ylo)-1-azabicyklo[3.2.1]okt-3-enu (2:1)
Do 25 ml kolby trójszyjnej wprowadzono 0,8 g (2,85 mmola) 3-hydroksy-3-(2-fenylopirydyn-5-ylo)-1-azabicyklo[2.2.2]-oktanu, a następnie 10 ml kwasu metanosulfonowego i mieszaninę ogrzewano do 180°C przez 24 godziny.
Mieszaninę wylano na lód i zalkalizowano przez dodanie stężonego wodnego roztworu wodorotlenku sodu, fazę wodną wyekstrahowano chloroformem, fazę organiczną wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym, z elucją mieszaniną 98/2/0,2 chloroformu, metanolu i amoniaku.
Otrzymano 0,25 g produktu, którego dibromowodorek wytworzono przez dodanie 5,7 M roztworu kwasu bromowodorowego w kwasie octowym.
Otrzymano 0,22 g dibromowodorku.
Temperatura topnienia: 273-274°C.
Przykład porównawczy 2 (związek nr 2)
Bromowodorek 5-(2-fenylopirydyn-5-ylo)-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu (2:1)
Do 250 ml butli Parra wprowadzono 0,14 g (0,33 mmola) dibromowodorku 5-(2-fenylopirydyn-5-ylo)-1-azabicyklo[3.2.1]-okt-3-enu w postaci roztworu w 20 ml metanolu i dodano 0,14 g 10% palladu zaadsorbowanego na węglu. Mieszaninę reakcyjną następnie poddawano działaniu wodoru pod ciśnieniem 0,35 MPa, w trakcie mieszania, przez 5 godzin.
Katalizator odzyskano drogą przesączenia przez ziemię okrzemkową, a rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Otrzymano 0,058 g produktu.
Temperatura topnienia: 272-277°C.
P r z y k ł a d 3 (związek nr 8)
Sól 5-[2-(3-metylofenylo)pirydyn-5-ylo)-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu z kwasem etanodiowym (1:1)
3.1. 3-Hydroksy-3-(2-bromopirydyn-5-ylo)-1-azabicyklo[2.2.2]okten
Do 2000 ml kolby trójszyjnej wprowadzono 27,6 g (0,116 mola) 2,5-dibromopirydyny w 1000 ml eteru etylowego, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do -67°C i wkroplono w ciągu 10 minut 56 ml (0,140 mola) 2,5 M roztworu butylolitu w heksanie. Mieszaninę mieszano w -67°C przez 45 minut przed dodaniem 14,5 g (0,116 mola) 1-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-onu w postaci roztworu w 150 ml
PL 216 665 B1 eteru etylowego w ciągu 45 minut i mieszaninę mieszano w -67°C przez 3 godziny. Dodano 300 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu, a następnie 200 ml stężonego wodnego roztworu wodorotlenku sodu, fazę wodną wyekstrahowano chloroformem, fazy organiczne wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym, z elucją mieszaniną 95/5/0,5, a następnie 80/15/1,5 chloroformu, metanolu i amoniaku.
Otrzymano 19,7 g produktu jako bezpostaciowej substancji stałej.
3.2. 5-(2-bromopirydyn-5-ylo)-1-azabicyklo[3.2.1]okt-3-en
Do 100 ml kolby trójszyjnej wprowadzono 9,4 g (0,033 mola) 3-hydroksy-3-(2-bromopirydyn-5-ylo)-1-azabicyklo[2.2.2]oktanu i 35 ml stężonego kwasu siarkowego i mieszaninę ogrzewano w 190°C przez 1 godzinę 45 minut.
Mieszaninę ochłodzono i wlano do 400 ml lodowatego wodnego roztworu wodorotlenku sodu, fazę wodną wyekstrahowano chloroformem, fazy organiczne wysuszono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym, z elucją mieszaniną 90/10/1 chloroformu, metanolu i amoniaku.
Otrzymano 3,9 g produktu w postaci jasnożółtej substancji stałej.
Temperatura topnienia: 73-75°C.
3.3. Sól 5-[2-(3-metylofenylo)pirydyn-5-ylo)-1-azabicyklo[3.2.1]okt-3-enu z kwasem etanodiowym (1:1)
Do 10 ml probówki wprowadzono kolejno 0,2 g (0,75 mmola) 5-(2-bromopirydyn-5-ylo)-1-azabicyklo[3.2.1]okt-3-enu, 3 ml toluenu, 0,7 ml 2 M wodnego roztworu węglanu sodu, 0,147 g (1,05 mmola) kwasu 3-metylobenzenoborowego, 0,042 g (0,04 mmola) tetrakis(trifenylofosfino)palladu i 0,7 ml etanolu i mieszaninę ogrzewano w 100°C przez 15 godzin.
Fazę wodną usunięto przez zdekantowanie i surowy produkt wyekstrahowano w kolumnie z żywicą Dowex© przez przemycie kolejno metanolem, a następnie chloroformem przed elucją roztworem amoniaku. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym, z elucją mieszaniną 90/10/1 chloroformu, metanolu i amoniaku. W wyniku tego otrzymano 0,167 g produktu w postaci oleju, który rozpuszczono w 2 ml alkoholu izopropylowego w celu wytworzenia soli z kwasem etanodiowym przez dodanie 0,051 g (0,057 mmola) kwasu etanodiowego w postaci roztworu w alkoholu izopropylowym.
Otrzymano 0,188 g krystalicznego produktu.
T.t.: 173-174°C.
P r z y k ł a d 4 (związek nr 26)
Bromowodorek 5-[2-(3-fluorofenylo)pirydyn-5-ylo)-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu 2:1
Do 250 ml butli Parra wprowadzono 0,18 g (0,51 mmola) soli 5-[2-(3-fluorofenylo)pirydyn-5-ylo)-1-azabicyklo[3.2.1]-okt-3-enu z kwasem etanodiowym w postaci roztworu w 20 ml metanolu, dodano 0,36 g 10% palladu zaadsorbowanego na węglu i mieszaninę reakcyjną poddawano działaniu wodoru pod ciśnieniem 0,42 MPa, w trakcie mieszania, w 45°C przez 6 godzin. Katalizator odzyskano przez przesączenie przez ziemię okrzemkową, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozprowadzono w 10 ml N wodnego roztworu wodorotlenku sodu i fazę wodną wyekstrahowano chloroformem, surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym, z elucją mieszaniną 80/20/2 chloroformu, metanolu i amoniaku. W wyniku tego otrzymano 0,085 g produktu, którego dibromowodorek wytworzono przez dodanie 0,107 ml 33% roztworu kwasu bromowodorowego w kwasie octowym.
Otrzymano 0,097 g kryształów.
Temperatura topnienia: 98-100°C.
W poniższej tabeli przedstawiono strukturę chemiczną i właściwości fizyczne niektórych związków według wynalazku. W kolumnie „=”, wskazana liczba odpowiada pozycji podwójnego wiązania w przypadku 1-azabi-cyklooktenu, a oznacza nasycony pierścień heterocykliczny. W kolumnie „sól”, „-” oznacza związek w postaci zasady, „HBr” oznacza bromowodorek, a „ox.” oznacza szczawian. Wskazano odpowiedni stosunek molowy kwas:zasada. W kolumnie „t.t. (°C)”, „(r)” oznacza temperaturę topnienia z rozkładem.
PL 216 665 B1
| Nr | R | — | Sól | T.t. (°C) |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 4 | 2,4-(OCH3)2-5-pirymidynyl | 2 | HBr 2:1 | 340 (r) |
| 5 | 3,4-(OCHa)2-C6H3 | 3 | HBr 2:1 | 261-262 |
| 6 | 3,4-(OCHs)2-C6H3 | - | HBr 2:1 | 234-236 |
| 7 | 2-F-C6H4 | 3 | ox. 1:1 | 157-158 |
| 8 | S-CH3-C6H4 | 3 | ox. 1:1 | 173-174 |
| 9 | 3-F-C6H4 | 3 | ox. 1:1 | 163-164 |
| 10 | 3-NO2-C6H4 | 3 | ox. 1:1 | 183-184 |
| 11 | S-CF3-C6H4 | 3 | ox. 1:1 | 156-157 |
| 12 | 4-CH3-C6H4 | 3 | ox. 1:1 | 213-215 |
| 13 | 3-tienyl | 3 | ox. 1:1 | 189-190 |
| 14 | 3,4-OCH2O-C6Hs | 3 | ox. 1:1 | 201-202 |
| 15 | 4-CI-C6H4 | 3 | ox. 1:1 | 201-203 |
| 16 | 3-CH3CO-C6H4 | 3 | ox. 1:1 | 155-156 |
| 17 | 3-pirydynyI | 3 | ox. 1:1 | 183-184 |
| 18 | 5-indolil | 3 | ox. 1:1 | 253-254 |
| 19 | 4-CH3O-C6H4 | 3 | ox. 1:1 | 205-207 |
| 20 | 3,5-(CHa)2-C6H3 | 3 | ox. 1:1 | 192-193 |
| 21 | 4-pirydynyl | 3 | ox. 1:1 | 172-174 |
| 22 | 4-CH3O-C6H4 | - | HBr 2:1 | 246-247 |
| 23 | 4-CH3-C6H4 | - | HBr 2:1 | 295-297 |
| 24 | S-CH3-C6H4 | - | HBr 2:1 | 284-287 |
| 25 | 3,5-(CHa)2-C6H3 | - | HBr 2:1 | 250-254 |
| 26 | 3-F-C6H4 | - | HBr 2:1 | 98-100 |
| 27 | 3-tienyl | - | HBr 2:1 | 193-196 |
| 28 | 3,4-OCH2O-C6Hs | - | HBr 2:1 | 260-263 |
| 29 | 2-F-C6H4 | - | HBr 2:1 | 266-269 |
| 30 | 3-pirydynyI | - | HBr 3:1 | 256-260 |
| 31 | 4-pirydynyl | - | HBr 2:1 | 249-253 |
| 32 | 3-NO2-C6H4 | - | HBr 3:1 | 264-267 |
| 33 | S-CF3-C6H4 | - | HBr 2:1 | 218-221 |
| 36 | 4-piperydynyl | - | HBr 3:1 | 289-292 |
PL 216 665 B1 cd. tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 37 | 3-piperydynyl | - | HBr 3:1 | 261-265 |
| 38 | 4-CH3O-C6H4 | - | - | 125-129 |
| 40 | 3-F-C6H4 | - | - | 68-70 |
| 42 | 2-tienyl | - | HBr 2:1 | 251 (r) |
| 43 | 2-tienyl | 3 | HBr 2:1 | 246-247 |
| 44 | 5-CHa-2-tienyl | 3 | HBr 2:1 | 237-238 |
| 45 | 5-CH3-2-tienyl | - | HBr 2:1 | 210-211 |
| 46 | 5-Cl-2-tienyl | - | HBr 2:1 | 248-250 |
| 47 | 5-Cl-2-tienyl | 3 | HBr 2:1 | 258-259 |
| 48 | 2-furyl | 3 | HBr 2:1 | 262-264 |
| 49 | 2-furyl | - | HBr 2:1 | 182 (r) |
| 50 | 5-indolil | - | ox. 1:1 | 268-269 |
| 51 | 2-benzofuryl | 3 | - | 145-146 |
| 52 | 2-benzofuryl | - | HBr 2:1 | 303-305 |
| 53 | 2-pirolil | 3 | HBr 2:1 | 265-266 |
| 54 | 2-pirolil | - | ox. 1:1 | 95-97 |
| 55 | 2-benzotienyl | 3 | - | 165-166 |
| 56 | 2-benzotienyl | - | HBr 2:1 | 311-313 |
| 57 | 3-furyI | 3 | HBr 2:1 | 291-294 |
| 58 | 3-furyI | - | HBr 2:1 | 313-315 |
| 59 | 4-OH-3-pirydynyl | - | HBr 2:1 | 268-270 |
| 60 | 3,5-(CH3)2-1,2-oksazol-4-il | - | HBr 2:1 | 116-117 |
| 61 | 3,5-(CH3)2-1,2-oksazol-4-il | 3 | HBr 2:1 | 250-252 |
| 62 | 2,4-(CH3O)2-pirymidyn-5-yl | - | ox. | 70-72 |
| 63 | 4-CH3-2-tienyl | - | HBr 2:1 | 336-338 |
| 64 | 4-CH3-2-tienyl | 3 | HBr 2:1 | 284-285 |
| 65 | 1-dibenzofuryl | - | HBr 2:1 | 188-189 |
| 66 | 1-dibenzofuryl | 3 | HBr 2:1 | 302-304 |
| 67 | 1-fenoksatiynyl | 3 | HBr 2:1 | 292-293 |
| 68 | 1-fenoksatiynyl | 3 | HBr 1:1 | 200-203 |
| 69 | 8-chinolinyl | - | HBr 2:1 | 206-208 |
| 70 | 8-chinolinyl | 3 | HBr 2:1 | 309-310 |
| 71 | 3-benzotienyl | - | HBr 2:1 | 222-223 |
| 72 | 3-benzotienyl | 3 | ox. 1:1 | 80-82 |
Związki według wynalazku zostały przebadane pod względem ich powinowactwa do receptorów nikotynowych zawierających podjednostki α4β2, sposobami opisanymi przez Andersona i Arnerica, Eur. J. Pharmacol (1994) 253, 261 i przez Halla i innych, Brain Res. (1993) 600, 127. Odcięto głowy samców szczurów Sprague Dawley o wadze 150-200 g i szybko wyjęto z nich całe mózgi, które zhomogenizowano w 15 objętościach 0,32 M roztworu sacharozy w temperaturze 4°C, a następnie wirowano przy 1000 g przez 10 minut. Osad usunięto, a supernatant wirowano przy 20000 g przez 20 minut w temperaturze 4°C. Osad odzyskano i zhomogenizowano za pomocą młynka Polytron™
PL 216 665 B1 w temperaturze 4°C w 15 objętościach wody podwójnie destylowanej, a następnie wirowano przy 8000 g przez 20 minut. Osad usunięto, supernatant i warstwę naskórkową („kożuszek”) wirowano przy 40000 g przez 20 minut, osad odzyskano i przeprowadzono w stan zawiesiny w 15 ml podwójnie destylowanej wody i jeszcze raz odwirowano przy 40000 g przed przechowywaniem w temperaturze -80°C. W dniu badania tkankę powoli odmrożono i przeprowadzono stan zawiesiny w 3 objętościach roztworu buforowego. Porcję 150 μΐ zawiesiny błonowej inkubowano w temperaturze 4°C przez 120 minut w obecności 100 μΐ 1 nM [3H] cytyzyny w objętości ostatecznej roztworu buforowego 500 μΐ i w obecności lub bez badanego związku. Reakcję przerywano przez przesączenie przez filtry Whatman GF/B™ uprzednio poddane obróbce polietylenoiminą, przy czym filtry przemywano dwukrotnie w temperaturze 4°C porcjami po 5 ml roztworu buforowego i mierzono radioaktywność filtru metodą scyntygrafii cieczowej. Niespecyficzne wiązanie oznaczano w obecności 10 μΜ (-)-nikotyny; niespecyficzne wiązanie stanowiło 75-85% ogólnego wiązania uzyskanego na filtrze. Dla każdego stężenia badanego 3 związku określano procentowe hamowanie specyficznego wiązania [3H]cytyzyny, a następnie obliczano wartość IC50, stężenie związku, które hamuje 50% wiązania specyficznego.
Wartości IC50 dla związków według wynalazku o najwyższym powinowactwie wynoszą 0,01-10 μΜ.
Związki według wynalazku badano również pod względem ich powinowactwa do receptorów nikotynowych zawierających podjednostkę a7, sposobami opisanymi przez Marka i Collinsa, J. Pharmacol. Exp. Ther. (1982) 22, 564 oraz Marksa i innych, Mol. Pharmacol. (1986) 30, 427.
Odcięto głowy samców szczurów OFA o wadze 150-200 g i szybko wyjęto z nich całe mózgi, które zhomogenizowano w 15 objętościach 0,32 M roztworu sacharozy w temperaturze 4°C, a następnie wirowano przy 1000 g przez 10 minut. Osad usunięto, a supernatant wirowano przy 8000 g przez 20 minut w temperaturze 4°C. Osad odzyskano i zhomogenizowano z użyciem młynka Polytron™ w 15 objętościach wody podwójnie destylowanej, w temperaturze 4°C, a następnie wirowano przy 8000 g przez 20 minut. Osad usunięto, a supernatant i warstwę naskórkową („kożuszek”) wirowano przy 40000 g przez 20 minut i osad odzyskano i przeprowadzono w stan zawiesiny w 15 objętościach podwójnie destylowanej wody, a potem jeszcze raz odwirowano przy 40000 g przed przechowywaniem w temperaturze -80°C. W dniu badania tkankę powoli odmrożono i przeprowadzono w stan zawiesiny w 5 objętościach roztworu buforowego. Porcję 150 μΐ zawiesiny błonowej wstępnie inkubowano w temperaturze 37°C przez 30 minut, w ciemności, w obecności lub bez badanego związku.
Zawiesinę błonową inkubowano następnie przez 60 minut w temperaturze 37°C, w ciemności, 3 w obecności 50 μΐ 1 nM [3H]a-bungarotoksyny, przy końcowej objętości 20 mM roztworu buforowego HEPES wynoszącej 250 μΐ i w obecności 0,05% polietylenoiminy. Reakcję zatrzymano przez odsączenie na filtrach Whatman GF/C™ uprzednio poddanych działaniu 0,05% polietylenoiminy przez 3 godziny. Filtry przemyto dwukrotnie w temperaturze 4°C 5 ml roztworu buforowego i zmierzono radioaktywność każdego z filtrów drogą scyntygrafii cieczowej. Niespecyficzne wiązanie oznaczano w obecności 1 μΜ a-bungarotoksyny; niespecyficzne wiązanie stanowiło 60% ogólnego wiązania uzyskanego na filtrze. Dla każdego stężenia badanego związku określano procentowo hamowanie wią3 zania specyficznego [3H]a-bungarotoksyny, a następnie obliczano wartość IC50, stężenie związku, które hamuje 50% wiązania specyficznego.
Wartości IC50 dla związków według wynalazku o najwyższym powinowactwie wynoszą 0,005-20 μΜ.
Powyższe wyniki wskazują, że związki według wynalazku są ligandami receptorów nikotynowych. Pewne związki spośród nich są selektywne względem receptorów zawierających podjednostkę a7, a inne mają mieszany charakter względem receptorów typu α4β2 i a7.
Wyniki tych badań wskazują na użyteczność związków w leczeniu lub profilaktyce zaburzeń związanych z nieprawidłowym działaniem receptorów nikotynowych, szczególnie na poziomie ośrodkowego układu nerwowego.
Zaburzenia te obejmują upośledzenie świadomości, szczególnie upośledzenia pamięci, a także zaburzenia uwagi związane z chorobą Alzheimera, w przedwczesnym starzeniu się (osłabieniu pamięci związanym z wiekiem, AAMI), w chorobie Parkinsona, w trisomii 21 (zespole Downa), w zespole alkoholowym Korsakoffa i w upośledzeniach naczyniowych (upośledzenie wielozawałowe, MID).
Związki według wynalazku mogą być także użyteczne w leczeniu zaburzeń ruchowych obserwowanych w chorobie Parkinsona lub w innych chorobach neurologicznych, takich jak pląsawica Huntingtona, zespół Tourette'a, późna dyskineza i hiperkineza.
Związki według wynalazku można też stosować w leczeniu lub usuwaniu objawów ostrych neurodegeneracyjnych stanów patologicznych, takich jak udary i przypadki niedotlenienia mózgu oraz przewlekłych neurodegeneracyjnych stanów patologicznych, takich jak choroba Alzheimera i choroba
PL 216 665 B1
Parkinsona. Mogą być stosowane w przypadkach patologii psychiatrycznych: schizofrenii, depresji, lęków, ataków paniki oraz zachowań kompuIsywnych i obsesyjnych.
Mogą one zapobiegać objawom związanym z zaprzestaniem palenia tytoniu, picia alkoholu i przyjmowania różnych substancji uzależniających, takich jak kokaina, LDS, wyciąg z konopi i pochodne benzodiazepiny.
Wynalazek dotyczy zatem również środków farmaceutycznych zawierających skuteczną dawkę związku według wynalazku w postaci zasady lub soli, jeśli jest to właściwe, z odpowiednimi zaróbkami.
Wybór tych zaróbek zależy od pożądanego sposobu podawania i postaci farmaceutycznej.
Zatem środki farmaceutyczne według wynalazku mogą być przeznaczone do podawania doustnego, podjęzykowego, podskórnego, domięśniowego, dożylnego, miejscowego, dotchawiczego, donosowego, przezskórnego, doodbytniczego lub do gałki ocznej.
Jednostkowymi postaciami do podawania mogą być np. tabletki, kapsułki żelatynowe, granulaty, proszki, roztwory lub zawiesiny do podawania doustnie lub drogą iniekcji, plastry transdermalne lub czopki. Do podawania miejscowego można stosować maści, lotony i płyny do oczu.
Te jednostkowe postacie zawierają dawki umożliwiające dzienne podawanie 0,01-20 mg substancji czynnej na kilogram masy ciała, w zależności od farmaceutycznej postaci dawkowanej.
W celu wytworzenia tabletek, do substancji czynnej dodaje się, w postaci mikronizowanej lub niemikronizowanej następujące materiały: farmaceutyczny nośnik, który może składać się z rozcieńczalników, takich jak laktoza, skrobia lub celuloza mikrokrystaliczna albo substancje pomocnicze stosowane w formułowaniu, takie jak substancje wiążące (poliwinylopirolidon, hydroksypropylometyloceluloza i tym podobne), środki poślizgowe, takie jak krzemionka, środki smarujące, takie jak stearynian magnezu, kwas stearynowy, tribehenian gliceryny, stearylofumaran sodu. Można również dodać środki zwilżające lub środki powierzchniowo czynne, takie jak laurylosiarczan sodu.
Sposobami, które można stosować, są bezpośrednie sprasowywanie, granulowanie na sucho, granulowanie na mokro lub stapianie na gorąco.
Tabletki mogą być niepowlekane, powlekane cukrem, np. sacharozą, albo powlekane różnymi polimerami lub innymi odpowiednimi substancjami. Można je opracować tak, aby umożliwiać natychmiastowe, opóźnione lub przedłużone uwalnianie substancji czynnej, dzięki zastosowaniu matryc polimerowych lub specyficznych polimerów stosowanych przy powlekaniu.
W celu wytworzenia kapsułek żelatynowych, substancję czynną należy zmieszać z suchymi nośnikami farmaceutycznymi (proste mieszanie, granulowanie na sucho lub na mokro, albo stapianie na gorąco) albo ciekłymi lub półstałymi nośnikami farmaceutycznymi.
Kapsułki żelatynowe mogą być miękkie lub twarde i mogą być powlekane błoną, tak aby mogły zapewniać natychmiastową, przedłużoną lub opóźnioną aktywność (np. w postaci dojelitowej).
Środek w postaci syropu lub eliksiru lub do stosowania w postaci kropel może zawierać substancję czynną w połączeniu ze środkiem słodzącym, korzystnie bezkalorycznym, metyloparabenem lub propyloparabenem stosowanym jako środek antyseptyczny, substancją modyfikującą zapach i środkiem barwiącym.
Proszki i granulaty dyspergowalne w wodzie mogą zawierać substancję czynną w postaci mieszaniny ze środkami dyspergującymi lub zwilżającymi, albo środkami dyspergującymi, takimi jak poliwinylopirolidon, jak również wraz ze środkami słodzącymi i środkami zwiększającymi walory smakowe.
Do podawania doodbytniczego stosuje się czopki, sformułowane wraz z substancjami wiążącymi, topiącymi się w temperaturze odbytnicy, np. masłem kakaowym lub glikolami polietylenowymi.
Do podawania drogą pozajelitową stosuje się zawiesiny wodne, izotoniczne roztwory soli lub jałowe roztwory do iniekcji, zawierające farmakologicznie zgodne środki dyspergujące i/lub zwilżające, np. glikol propylenowy lub glikol butylenowy.
Substancję czynną można również formułować w postać mikrokapsułek, ewentualnie wraz z jednym lub większą liczbą nośników lub dodatków, albo wraz z matrycą polimerową lub cyklodekstryną (plastry transdermalne lub postacie o przedłużonym uwalnianiu).
Środki według wynalazku do stosowania miejscowego zawierają ośrodek zgodny ze skórą. Mogą być one dostarczane w szczególności w postaci roztworów wodnych, roztworów alkoholowych lub wodno-alkoholowych, żeli, emulsji typu woda w oleju lub olej w wodzie o wyglądzie kremu lub żelu, mikroemulsji, aerozoli, lub też w postaci dyspersji pęcherzykowych, zawierających jonowe i/lub niejoPL 216 665 B1 nowe związki lipidowe. Te farmaceutyczne postacie dawkowane wytwarza się zgodnie ze zwykle stosowanymi sposobami w dziedzinie farmacji.
Wreszcie środki farmaceutyczne według wynalazku mogą zawierać, oprócz związku o ogólnym wzorze (I), inne substancje czynne, które mogą być użyteczne w leczeniu wyżej wymienionych zaburzeń i chorób.
Claims (4)
1. Pochodne 5-(pirydynylo)-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu o ogólnym wzorze (I) w którym R oznacza atom chlorowca lub fenyl podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, metyl, metoksyl, grupę nitrową, trifluorometyl, acetyl i metylenodioksyl; albo oznacza niepodstawiony piperydynyl, pirydynyI, chinolinyl, tienyl, furyl, benzofuryl, benzotienyl, indolil, fenoksatiynyl, dibenzofuryl lub pirolil; albo oznacza pirydynyI, tienyl, pirymidynyI, izoksazolil, podstawione jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, metyl, metoksyl i hydroksyl, przy czym spośród dwóch wiązań węgiel-węgiel przedstawionych jako, jedno jest pojedyncze, a drugie może być wiązaniem pojedynczym lub podwójnym, w postaci zasady lub soli z kwasem, z wykluczeniem następujących związków:
5-(2-bromopirydyn-5-ylo)-1-azabicyklo[3.2.1]okt-3-anu,
5-(2-chloropirydyn-5-ylo)-1-azabicyklo[3.2.1]okt-3-anu i
5-(2-fluoropirydyn-5-ylo)-1-azabicyklo[3.2.1]okt-3-anu.
2. Pochodne 5-(pirydynylo)-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu według zastrz. 1, znamienne tym, że R oznacza atom chlorowca lub fenyl podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, metyl, metoksyl, grupę nitrową, trifluorometyl, acetyl i metylenodioksyl, albo oznacza niepodstawiony pirydynyl, indolil lub tienyl; albo pirydynyl, tienyl lub pirymidynyl podstawione jednym lub dwoma metoksylami.
3. Pochodne 5-(pirydynylo)-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu według zastrz. 1 wybrane z grupy obejmującej:
bromowodorek 5-[2-(2,4-dimetoksy-5-pirymidynylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]okt-2-enu (2:1), bromowodorek 5-[2-(3,4-dimetoksyfenylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]okt-3-enu (2:1), bromowodorek 5-[2-(3,4-dimetoksyfenylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu (2:1), szczawian 5-[2-(2-fluorofenylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]okt-3-enu (1:1), szczawian 5-[2-(3-metylofenylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]okt-3-enu (1:1), szczawian 5-[2-(3-fluorofenylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]okt-3-enu (1:1), szczawian 5-[2-(3-nitrofenylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]okt-3-enu (1:1), szczawian 5-[2-(3-trifluorometylofenylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]okt-3-enu (1:1), szczawian 5-[2-(4-metylofenylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]okt-3-enu (1:1), szczawian 5-[2-(3-tienylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]okt-3-enu (1:1), szczawian 5-[2-(1,3-benzodioksol-5-ilo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]okt-3-enu (1:1), szczawian 5-[2-(4-chlorofenylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]okt-3-enu (1:1), szczawian 1-{3-[5-(1-azabicyklo[3.2.1]okt-3-enu-5-ylo)pirydyn-2-ylo]fenylo}etanonu (1:1), szczawian 5-[2-(3-pirydynylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]okt-3-enu (1:1), szczawian 5-[2-(5-indolilo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]okt-3-enu (1:1), szczawian 5-[2-(4-metoksyfenylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]okt-3-enu (1:1), szczawian 5-[2-(3,5-dimetyIofenylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]okt-3-enu (1:1), szczawian 5-[2-(4-pirydynylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicykIo[3.2.1]okt-3-enu (1:1), bromowodorek 5-[2-(4-metoksyfenylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu (2:1), bromowodorek 5-[2-(4-metylofenylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu (2:1), bromowodorek 5-[2-(3-metylofenylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu (2:1),
PL 216 665 B1 bromowodorek 5-[2-(3,5-dimetyIofenylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu (2:1), bromowodorek 5-[2-(3-fluorofenylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu (2:1), bromowodorek 5-[2-(3-tienylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu (2:1), bromowodorek 5-[2-(1,3-benzodioksol-5-ilo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu (2:1), bromowodorek 5-[2-(2-fluorofenylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu (2:1), bromowodorek 5-[2-(3-pirydynylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu (3:1), bromowodorek 5-[2-(4-pirydynylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu (2:1), bromowodorek 5-[2-(3-nitrofenylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu (3:1), bromowodorek 5-[2-(3-trifluorometylofenylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu (2:1), bromowodorek 5-[2-bromopirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]okt-3-enu (2:1), bromowodorek 5-[2-bromopirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]okt-2-enu (2:1), bromowodorek 5-[2-(4-piperydynylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu (3:1), bromowodorek 5-[2-(3-piperydynylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu (3:1), 5-[2-(4-metoksyfenylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo-[3.2.1]oktan,
5-[2-(3-fluorofenylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]oktan, bromowodorek 5-[2-(2-tienylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicykIo[3.2.1]oktanu (2:1), bromowodorek 5-[2-(2-tienylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]okt-3-enu (2:1), bromowodorek 5-[2-(5-metylo-2-tienylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]okt-3-enu (2:1), bromqwodorek 5-[2-(5-metylo-2-tienylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu (2:1), bromowodorek 5-[2-(5-chloro-2-tienylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3 .2.1]oktanu (2:1), bromowodorek 5-[2-(5-chloro-2-tienylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3 .2.1]okt-3-enu (2:1), bromowodorek 5-[2-(2-furylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]okt-3-enu (2:1), bromowodorek 5-[2-(2-furylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu (2:1), szczawian 5-[2-(5-indolilo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu (1:1), 5-[2-(2-benzofurylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]okt-3-en, bromowodorek 5-[2-(2-benzofurylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu (2:1), bromowodorek 5-[2-(2-pirolilo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]okt-3-enu (2:1), szczawian 5-[2-(2-pirolilo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu (1:1), 5-[2-(2-benzotienylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]okt-3-enu, bromowodorek 5-[2-(2-benzotienylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu (2:1), bromowodorek 5-[2-(3-furylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]okt-3-enu (2:1), bromowodorek 5-[2-(3-furylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu (2:1), bromowodorek 5-[2-(4-hydroksy-3-pirydynylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu (2:1), 5-[2-(3,5-dimetyIo-1,2-oksazol-4-ilo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu, bromowodorek 5-[2-(3,5-dimetyIo-1,2-oksazol-4-ilo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]okt-3-enu (2:1), szczawian 5-[2-(2,4-dimetoksypirymidyn-5-ylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu (1:1), bromowodorek 5-[2-(4-metylo-2-tienylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu (2:1), bromowodorek 5-[2-(4-metylo-2-tienylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]okt-3-enu (2:1), bromowodorek 5-[2-(1-dibenzofurylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu (2:1), bromowodorek 5-[2-(1-dibenzofurylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]okt-3-enu (2:1), bromowodorek 5-[2-(1-fenoksatiynylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]okt-3-enu (2:1), bromowodorek 5-[2-(1-fenoksatiynylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu (1:1), bromowodorek 5-[2-(8-chinolinylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu (2:1), bromowodorek 5-[2-(8-chinolinylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]okt-3-enu (2:1), bromowodorek 5-[2-(3-benzotienylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]okt-3-enu (2:1), szczawian 5-[2-(3-benzotienylo)pirydyn-5-ylo]-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu (1:1).
4. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i zaróbkę, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną 5-(pirydynylo)-1-azabicyklo[3.2.1]oktan określoną w zastrz. 1-3.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0200109A FR2834511B1 (fr) | 2002-01-07 | 2002-01-07 | Derives de 5-(pyridin-3-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]octane, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL370065A1 PL370065A1 (pl) | 2005-05-16 |
| PL216665B1 true PL216665B1 (pl) | 2014-04-30 |
Family
ID=8871176
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL370065A PL216665B1 (pl) | 2002-01-07 | 2003-01-03 | Pochodne 5-(pirydynylo)-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu oraz środek farmaceutyczny |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7223750B2 (pl) |
| EP (1) | EP1465893B1 (pl) |
| JP (1) | JP4402957B2 (pl) |
| KR (1) | KR100977332B1 (pl) |
| CN (2) | CN1911928A (pl) |
| AR (2) | AR038098A1 (pl) |
| AT (1) | ATE355290T1 (pl) |
| AU (1) | AU2003216777B2 (pl) |
| BR (1) | BR0306707A (pl) |
| CA (1) | CA2471628C (pl) |
| CO (1) | CO5590914A2 (pl) |
| CY (1) | CY1106580T1 (pl) |
| DE (1) | DE60312123T2 (pl) |
| DK (1) | DK1465893T3 (pl) |
| EA (1) | EA007793B1 (pl) |
| EC (1) | ECSP045176A (pl) |
| ES (1) | ES2281631T3 (pl) |
| FR (1) | FR2834511B1 (pl) |
| HR (1) | HRP20040617B1 (pl) |
| IL (2) | IL162524A0 (pl) |
| IS (1) | IS2470B (pl) |
| MA (1) | MA27165A1 (pl) |
| ME (2) | ME00213B (pl) |
| MX (1) | MXPA04006630A (pl) |
| NO (1) | NO329309B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ533793A (pl) |
| PL (1) | PL216665B1 (pl) |
| PT (1) | PT1465893E (pl) |
| RS (1) | RS50921B (pl) |
| SI (1) | SI1465893T1 (pl) |
| TN (1) | TNSN04120A1 (pl) |
| TW (1) | TWI336703B (pl) |
| UA (1) | UA77229C2 (pl) |
| WO (1) | WO2003057697A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200405002B (pl) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9902007D0 (en) * | 1999-01-30 | 1999-03-17 | Thomas Carpentry Services Limi | Improvements relating to door frames |
| FR2834511B1 (fr) * | 2002-01-07 | 2004-02-13 | Sanofi Synthelabo | Derives de 5-(pyridin-3-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]octane, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2889701B1 (fr) * | 2005-08-12 | 2007-10-05 | Sanofi Aventis Sa | Derives de 5-pyridinyl-1-azabicyclo[3.2.1]octane, leur preparation en therapeutique. |
| FR2889847B1 (fr) * | 2005-08-18 | 2007-10-05 | Sanofi Aventis Sa | Derives de 5-pyridazinyl-1-azabicyclo[3.2.1]octave, leur preparation en therapeutique. |
| FR2912404B1 (fr) * | 2007-02-09 | 2009-04-10 | Sanofi Aventis Sa | Derives d'azabicycloalkane,leur preparation et leur application en therapeutique. |
| KR101925971B1 (ko) * | 2011-01-28 | 2018-12-06 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 피리돈 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
| KR101928505B1 (ko) | 2011-01-28 | 2018-12-12 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 피리돈 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
| KR20200083976A (ko) | 2017-11-03 | 2020-07-09 | 알콘 인코포레이티드 | 눈 장애의 치료를 위한 아자바이시클로 및 디아제핀 유도체 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5817679A (en) * | 1993-04-01 | 1998-10-06 | University Of Virginia | 7-Azabicyclo 2.2.1!-heptane and -heptene derivatives as cholinergic receptor ligands |
| WO1995003306A1 (en) | 1993-07-22 | 1995-02-02 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Arthropodicidal azacyclic heterocycles |
| FR2786770B1 (fr) * | 1998-12-04 | 2001-01-19 | Synthelabo | Derives de 1,4-diazabicyclo[3.2.2.]nonane, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2786769B1 (fr) * | 1998-12-04 | 2002-10-25 | Synthelabo | Derives de 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2834511B1 (fr) * | 2002-01-07 | 2004-02-13 | Sanofi Synthelabo | Derives de 5-(pyridin-3-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]octane, leur preparation et leur application en therapeutique |
-
2002
- 2002-01-07 FR FR0200109A patent/FR2834511B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-31 TW TW091138055A patent/TWI336703B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-03 JP JP2003558012A patent/JP4402957B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-01-03 NZ NZ533793A patent/NZ533793A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-01-03 IL IL16252403A patent/IL162524A0/xx unknown
- 2003-01-03 SI SI200330774T patent/SI1465893T1/sl unknown
- 2003-01-03 AR ARP030100009A patent/AR038098A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-01-03 CN CNA2006101091747A patent/CN1911928A/zh active Pending
- 2003-01-03 EA EA200400770A patent/EA007793B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-01-03 ME MEP-2008-244A patent/ME00213B/me unknown
- 2003-01-03 PL PL370065A patent/PL216665B1/pl unknown
- 2003-01-03 DE DE60312123T patent/DE60312123T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-03 EP EP03712202A patent/EP1465893B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-03 US US10/500,015 patent/US7223750B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-03 PT PT03712202T patent/PT1465893E/pt unknown
- 2003-01-03 HR HRP20040617AA patent/HRP20040617B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2003-01-03 BR BR0306707-6A patent/BR0306707A/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-01-03 CN CNB038019876A patent/CN1276921C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-01-03 WO PCT/FR2003/000004 patent/WO2003057697A1/fr not_active Ceased
- 2003-01-03 ME MEP-244/08A patent/MEP24408A/xx unknown
- 2003-01-03 AT AT03712202T patent/ATE355290T1/de active
- 2003-01-03 RS YUP-599/04A patent/RS50921B/sr unknown
- 2003-01-03 ES ES03712202T patent/ES2281631T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-03 KR KR1020047010566A patent/KR100977332B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2003-01-03 CA CA2471628A patent/CA2471628C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-01-03 DK DK03712202T patent/DK1465893T3/da active
- 2003-01-03 MX MXPA04006630A patent/MXPA04006630A/es active IP Right Grant
- 2003-01-03 AU AU2003216777A patent/AU2003216777B2/en not_active Ceased
- 2003-03-01 UA UA20040605056A patent/UA77229C2/uk unknown
-
2004
- 2004-06-14 IL IL162524A patent/IL162524A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-06-16 IS IS7322A patent/IS2470B/is unknown
- 2004-06-24 ZA ZA200405002A patent/ZA200405002B/en unknown
- 2004-06-29 EC EC2004005176A patent/ECSP045176A/es unknown
- 2004-06-30 TN TNP2004000120A patent/TNSN04120A1/fr unknown
- 2004-07-01 CO CO04062934A patent/CO5590914A2/es active IP Right Grant
- 2004-07-01 MA MA27759A patent/MA27165A1/fr unknown
- 2004-07-05 NO NO20042846A patent/NO329309B1/no not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-04-05 US US11/696,993 patent/US7585974B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-05-10 CY CY20071100641T patent/CY1106580T1/el unknown
-
2012
- 2012-05-28 AR ARP120101864A patent/AR086573A2/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7585974B2 (en) | Derivatives of 5-(pyridin-3-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]octane, their preparation and their therapeutic application | |
| US8524706B2 (en) | 1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonanecarboxamide derivatives, preparation and therapeutic use thereof | |
| KR20060002727A (ko) | 니코틴성 아세틸콜린 아고니스트로서의 비아릴디아자비시클로알칸 아미드 | |
| KR101517629B1 (ko) | 아자바이시클로알칸 유도체, 이의 제조법 및 이의 치료 용도 | |
| JP2005514422A6 (ja) | ５−（ピリジン−３−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体類、それらの製造と治療におけるそれらの適用 | |
| US8557819B2 (en) | Derivatives of 5-pyridazinyl-1-azabicyclo[3.2.1]octane, preparation method thereof and use of same in therapeutics | |
| TWI324158B (en) | 5-pyridyl-1-azabicyclo[3.2.1]octane derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof | |
| HK1066547B (en) | Derivatives of 5-(pyridin-3-yl)-1-azabicyclo (3.2.1) octane, the preparation thereof and the application of same in therapeutics |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification |