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Die
vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die Liganden für nikotinische
Rezeptoren sind und zur Verwendung bei der Behandlung oder Prävention
von Störungen,
die mit einer Dysfunktion von nikotinischen Rezeptoren, insbesondere
auf dem Niveau des Zentralnervensystems, verbunden sind, geeignet
sind.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
entsprechen der allgemeinen Formel (I)
worin R für ein Halogenatom, eine (C
3-C
6)-Cycloalkylgruppe,
eine durch eine oder mehrere unter einem Halogenatom oder einer
(C
1-C
6)-Alkyl-,
(C
1-C
6)-Alkoxy-, Nitro-,
Amino-, (C
1-C
3)-Dialkylamino-,
Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Cyano-, Hydroxy-, Acetyl- oder
Methylendioxygruppe ausgewählte
Gruppen substituierte Phenylgruppe oder eine Piperidyl-, Morpholin-4-yl-,
Pyrrolidin-1-yl-, Azetidin-1-yl-, Azepin-1-yl, Pyridinyl-, Chinolinyl-, Thienyl-,
Pyrazinyl-, Furyl-, Benzofuryl-, Benzothienyl-, Indolyl-, Pyrimidinyl-,
Isoxazolyl-, Phenoxazinyl-, Phenoxathiinyl-, Dibenzothienyl-, Dibenzofuryl-,
Pyrrolyl- oder Naphthylgruppe, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls
durch eine oder mehrere unter Halogenatomen oder (C
1-C
6)-Alkyl-, (C
1-C
6)-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Trifluormethyl-,
Nitro-, Cyano-, Hydroxy-, Amino-, (C
1-C
3)-Dialkylamino- oder (C
3-C
8)-Cycloalkylamino
ausgewählte
Gruppen substituiert sein kann, steht; unter Ausschluß der folgenden Verbindungen:
- – 5-(2-Brompyridin-5-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]oct-3-an
- – 5-(2-Chlorpyridin-5-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]oct-3-an
- – 5-(2-Fluorpyridin-5-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]oct-3-an.
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Die
oben ausgeschlossenen Verbindungen werden in der WO 95/03306 als
arthropozide Verbindungen beschrieben.
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Von
den beiden durch
dargestellten
Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen
ist eine einfach, und die andere kann einfach oder doppelt sein.
Des weiteren ist das Kohlenstoffatom in Position 5 asymmetrisch,
so daß die
Verbindungen in Form von zwei Enantiomeren oder Enantiomerengemischen
vorliegen können.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
in Basen- oder Säureadditionssalzform
vorliegen.
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Eine
Untergruppe von bevorzugten Verbindungen bilden die Verbindungen
der allgemeinen Formel (I), worin R für ein Halogenatom, eine durch
eine oder mehrere unter Halogenatomen und (C1-C6)-Alkyl-, (C1-C6)-Alkoxy-, Nitro-, Amino-, Trifluormethyl-,
Cyano-, Hydroxy-, Acetyl- oder Methylendioxygruppen ausgewählte Gruppen
substituierte Phenylgruppe, eine Pyridinylgruppe, eine Thienylgruppe,
eine Indolylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere
(C1-C6)-Alkoxygruppen substituierte
Pyrimidinylgruppe steht.
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Die
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können nach einem durch das folgende
Schema illustrierten Verfahren hergestellt werden. Man kann 3-Oxo-1,4-azabicyclo[2.2.2]octan
der Formel (II) mit einem Pyridinderivat der allgemeinen Formel
(III), worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt und W für ein Halogenatom
steht, umsetzen.
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Man
kann auch eine Kondensationsreaktion zwischen 3-Oxo-1-azabicyclo[2.2.2]octan und dem
durch Halogen-Metall-Austausch
mit einem Alkyllithiumderivat erhaltenen lithiierten Derivat von
Verbindungen der allgemeinen Formel (III) durchführen.
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Dabei
erhält
man Verbindungen der allgemeinen Formel (IV), die bei Wärmebehandlung
in saurem Medium zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
führen,
worin eine der beiden durch
dargestellten
Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen
doppelt ist. Die katalytische Hydrierung der Doppelbindung führt zu den
Verbindungen der Formel (I), in denen alle Bindungen des Azabicyclooctanrings
gesättigt
sind.
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3-Oxo-1-azabicyclo[2.2.2]octan
ist im Handel erhältlich.
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Die
Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind im Handel erhältlich oder
nach in der Literatur beschriebenen Methoden zugänglich.
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Bei
bestimmten Verbindungen liegen die Substituenten R in der Ausgangsverbindung
der allgemeinen Formel (III) nicht vor; je nach ihrer Beschaffenheit
können
diese Substituenten in die Endverbindung der allgemeinen Formel
(I) eingeführt
werden. So kann man beispielsweise Verbindungen der allgemeinen
Formel (I), worin R für
eine Arylgruppe steht, aus entsprechenden Verbindungen, in deren
Formel R für
ein Halogenatom steht, nach beliebigen bekannten Methoden, wie Suzuki-Kupplung in Gegenwart
einer Boronsäure
und eines Palladiumkatalysators, beispielsweise Tetrakistriphenylphosphinpalladium,
oder Stille-Kupplung mit den entsprechenden Recktanten, herstellen.
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Die
folgenden Beispiele illustrieren die Herstellung erfindungsgemäßer Verbindungen.
Die Mikroelementaranalysen und die IR- und NMR-Spektren bestätigen die
Strukturen der erhaltenen Verbindungen. Die in den Überschriften
der Beispiele in Klammern angegebenen Zahlen entsprechen denen in
der ersten Spalte der nachfolgenden Tabelle. In den Namen der Verbindungen
ist der Trennstrich "-" Teil der Bezeichnung,
und der Trennstrich "_" dient lediglich
zur Unterbrechung am Zeilenende; er ist in Abwesenheit einer Unterbrechung
wegzulassen und weder durch einen normalen Trennstrich noch durch
ein Leerzeichen zu ersetzen.
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Beispiel 1 (Verbindung
Nr. 1).
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[5-(2-Phenylpyridin-5-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]oct-3-en]-hydrobromid (1:2).
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1.1. 5-Brom-2-phenylpyridin
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In
einen 500-ml-Dreihalskolben werden nacheinander 30 g (0,127 mol)
2,5-Dibrompyridin in Suspension in 100 ml Toluol, 15,4 g (0,127
mol) Phenylboronsäure,
4,4 g (0,0038 mol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium, 90 ml 2
M wäßrige Natriumcarbonatlösung und
4 ml Ethanol eingetragen, wonach die Mischung 22 h auf 90°C erhitzt
wird.
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Nach
Phasentrennung wird die organische Phase mit 100 ml Wasser gewaschen,
getrocknet und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, wonach
der Rückstand
mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Verwendung einer
Mischung von Cyclohexan und Dichlormethan im Verhältnis 30/70
als Elutionsmittel gereinigt wird.
Man erhält 22,4 g Kristalle.
Schmelzpunkt:
69–72°C.
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1.2. 3-Hydroxy-3-(2-phenylpyridin-5-yl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan
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In
einen 100-ml-Dreihalskolben werden 2,5 g (0,0107 mol) 5-Brom-2-phenylpyridin
in Lösung
in 40 ml Ethylether eingetragen, wonach die Reaktionsmischung auf –60°C abgekühlt, über einen
Zeitraum von 10 min tropfenweise mit 5,6 ml (0,0139 mol) 2,5 M Lösung von
N-Butyllithium in Hexan versetzt und 1 h bei –70°C gehalten wird.
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Nach
Zugabe von 1,34 g (0,0107 mol) zu 1-Azabicyclo[2.2.2]octan-3-on
in Lösung
in 20 ml Tetrahydrofuran über
einen Zeitraum von 10 min wird die Mischung 30 min bei –70°C und dann
4 h bei Umgebungstemperatur gerührt.
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Die
Reaktionsmischung wird durch Zugabe von 100 ml Methanol hydrolysiert
und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand
wird in 100 ml gesättigter
wäßriger Ammoniumchloridlösung aufgenommen,
wonach die wäßrige Phase
mit Chloroform extrahiert wird. Die organischen Phasen werden getrocknet und
unter vermindertem Druck aufkonzentriert, wonach der Rückstand
mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Verwendung einer
Mischung von Chloroform, Methanol und Ammoniak im Verhältnis 90/10/1 als
Elutionsmittel gereinigt wird.
Man erhält 0,8 g Kristalle.
Schmelzpunkt:
214°C.
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1.3. 5-(2-Phenylpyridin-5-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]oct-3-en-hydrobromid (1:2)
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In
einen 25-ml-Dreihalskolben werden 0,8 g (2,85 mmol) 3-Hydroxy-3-(2-phenylpyridin-5-yl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan
und dann 10 ml Methansulfonsäure
eingetragen, wonach die Mischung 24 h auf 180°C erhitzt wird.
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Dann
wird die Mischung auf Eis gegossen und durch Zugabe von konzentrierter
Natronlauge alkalisch gestellt, wonach die wäßrige Phase mit Chloroform
extrahiert und die organische Phase getrocknet und unter vermindertem
Druck aufkonzentriert wird. Der Rückstand wird mittels Chromatographie
an einer Kieselgelsäule
unter Verwendung einer Mischung von Chloroform, Methanol und Ammoniak
im Verhältnis
98/2/0,2 als Elutionsmittel gereinigt.
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Man
erhält
0,25 g Produkt, aus dem durch Zugabe 5,7 M Bromwasserstofflösung in
Essigsäure
das Dihydrobromid hergestellt wird.
Man erhält 0,22 g Dihydrobromid.
Schmelzpunkt:
273–274°C.
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Beispiel 2 (Verbindung
Nr. 2)
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5-(2-Phenylpyridin-5-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-hydrobromid (1:2)
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In
eine 250 ml-Parr-Flasche werden 0,14 g (0,33 mmol) 5-(2-Phenylpyridin-5-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]oct-3-en-dihydrobromid in
Lösung
in 20 ml Methanol eingetragen und mit 0,14 g 10% Palladium auf Kohle
versetzt. Die Reaktionsmischung wird dann unter Rühren 5 h
unter einen Druck von 0,35 Mpa Wasserstoff gesetzt. Nach Abfiltrieren
des Katalysators über
Diatomeenerde wird das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck aufkonzentriert.
Man erhält 0,058
g Produkt.
Schmelzpunkt: 272–277°C.
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Beispiel 3 (Verbindung
Nr. 8)
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5-[2-(3-Methylphenyl)pyridin-5-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]oct-3-en-Ethandisäuresalz
(1:1).
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3.1. 3-Hydroxy-3-(2-brompyridin-5-yl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan
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In
einen 2000-ml-Dreihalskolben werden 27,6 g (0,116 mol) 2,5-Dibrompyridin
in 1000 ml Ethylether eingetragen, wonach die Reaktionsmischung
auf –67°C abgekühlt und über einen
Zeitraum von 10 min tropfenweise mit 56 ml (0,140 mol) 2,5 M Lösung von
Butyllithium in Hexan versetzt wird. Nach 45 min Rühren bei –67°C werden über einen
Zeitraum von 45 min 14,5 g (0,116 mol) 1-Azabicyclo[2.2.2]octan-3-on
in Lösung
in 150 ml Ethylether zugegeben, wonach 3 h bei –67°C gerührt wird.
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Nach
Zugabe von 300 ml gesättigter
wäßriger Ammoniumchloridlösung gefolgt
von 200 ml konzentrierter Natronlauge wird die wäßrige Phase mit Chloroform
extrahiert, wonach die organischen Phasen getrocknet und unter vermindertem
Druck aufkonzentriert werden. Der Rückstand wird mittels Chromatographie an
einer Kieselgelsäule
unter Verwendung einer Mischung von Chloroform, Methanol und Ammoniak
im Verhältnis
95/5/0,5 und dann 80/15/1,5 als Elutionsmittel gereinigt.
Man
erhält
19,7 g Produkt in Form eines amorphen Feststoffs.
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3.2. 5-(2-Brompyridin-5-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]oct-3-en
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In
einen 100-ml-Dreihalskolben werden 9,4 g (0,033 mol) 3-Hydroxy-3-(2-brompyridin-5-yl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan
und 35 ml konzentrierte Schwefelsäure gegeben, wonach die Mischung
1h45 auf 190°C
erhitzt wird.
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Nach
dem Abkühlen
wird die Mischung in 400 ml eisgekühlte wäßrige Natronlauge gegossen,
wonach die wäßrige Phase
mit Chloroform extrahiert wird und die organischen Phasen getrocknet
und unter vermindertem Druck eingedampft werden. Der Rückstand
wird mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Verwendung einer
Mischung von Chloroform, Methanol und Ammoniak im Verhältnis 90/10/1
als Elutionsmittel gereinigt.
Man erhält 3,9 g Produkt in Form eines
blaßgelben
Feststoffs.
Schmelzpunkt: 73–75°C.
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3.3. 5-[2-(3-Methylphenyl)pyridin-5-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]oct-3-en-Ethandisäuresalz
(1:1).
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In
ein 10-ml-Rohr werden nacheinander 0,2 g (0,75 mmol) 5-(2-Brompyridin-5-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]oct-3-en,
3 ml Toluol, 0,7 ml 2 M wäßrige Natriumcarbonatlösung, 0,147
g (1,05 mmol) 3-Methylbenzolboronsäure, 0,042 g (0,04 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium
und 0,7 ml Ethanol eingetragen, wonach die Mischung 15 Stunden auf
100°C erhitzt
wird.
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Nach
Entfernung der wäßrigen Phase
durch Phasentrennung wird das Rohprodukt an einer Dowex®-Harzsäule durch
sukzessives Waschen mit Methanol und dann mit Chloroform extrahiert
und danach mit Ammoniaklösung
eluiert. Der Rückstand
wird mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Verwendung einer
Mischung von Chloroform, Methanol und Ammoniak im Verhältnis 90/10/1
als Elutionsmittel gereinigt. So erhält man 0,167 g Produkt in Form
eines Öls,
das in 2 ml Isopropylalkohol gelöst
und durch Zugabe von 0,051 g (0,057 mmol) Ethandisäure in Lösung in
Isopropylalkohol in ein Ethandisäuresalz überführt wird.
Man
erhält
0,188 g kristallisiertes Produkt.
Fp.: 173–174°C.
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Beispiel 4 (Verbindung
Nr. 26)
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5-[2-(3-Fluorphenyl)pyridin-5-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-hydrobromid
(1:2)
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In
eine 250 ml-Parr-Flasche werden 0,18 g (0,51 mmol) 5-[2-(3-Fluorphenyl)pyridin-5-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]oct-3-en-Ethandisäuresalz
in Lösung
in 20 ml Methanol eingetragen, wonach 0,36 g 10% Palladium auf Kohle
zugegeben werden und die Reaktionsmischung unter Rühren bei
45°C 6 h
unter einen Druck von 0,42 Mpa Wasserstoff gesetzt wird. Nach Rückgewinnung
des Katalysators durch Filtration über Diatomeenerde® wird
das Filtrat unter vermindertem Druck aufkonzentriert, wonach der
Rückstand
in 10 ml 1 N Natronlauge aufgenommen und die wäßrige Phase mit Chloroform
extrahiert wird, wonach das Rohprodukt mittels Chromatographie an
einer Kieselgelsäule
unter Verwendung einer Mischung von Chloroform, Methanol und Ammoniak
im Verhältnis
80/20/2 als Elutionsmittel gereinigt wird. Man erhält 0,085
g Produkt, aus dem durch Zugabe von 0,107 ml 33%iger Lösung von
Bromwasserstoffsäure
in Essigsäure
das Dihydrobromid hergestellt wird. Man erhält 0,097 g Kristalle.
Schmelzpunkt:
98–100°C.
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Die
folgende Tabelle illustriert die chemischen Strukturen und die physikalischen
Eigenschaften einiger erfindungsgemäßer Verbindungen. In der Spalte "R" bezeichnet "(+)" das
rechtsdrehende Enantiomer und "(–)" das linksdrehende
Enantiomer; bei den Verbindungen ohne Vermerk in dieser Spalte handelt
es sich um Racemate. In der Spalte "=" entspricht
die angegebene Zahl der Position der Doppelbindung im Fall eines 1-Azabiclooctens,
und "–" bezeichnet einen gesättigten
Heterocyclus. In der Spalte "Salz" bezeichnet "–" eine Verbindung in Form einer Base, "HBr" ein Hydrobromid
und "ox." ein Oxalat. Die
entsprechenden Säure:Base-Molverhältnisse
sind angegeben. In der Spalte "F(°C)" bezeichnet "(d)" einen Schmelzpunkt
mit Zersetzung.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
wurden nach den Verfahren gemäß Anderson
und Arneric, Eur. J. Pharmacol. (1994), 253, 261, und Hall et al.,
Brain Res. (1993), 600, 127, auf ihre Affinität in bezug auf nikotinische
Rezeptoren mit der α4β2-Untereinheit hin untersucht. Männliche
Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von 150–200 g werden dekapitiert,
wonach das ganze Gehirn schnell entnommen, in 15 Volumina 0,32 M
Saccharoselösung
bei 4°C
homogenisiert und dann 10 min bei 1000 g zentrifugiert wird. Nach
Entfernung des Pellets wird der Überstand
20 min bei 4°C
und 20 000 g zentrifugiert. Das gewonnene Pellet wird mit Hilfe
einer PolytronTM-Mühle in 15 Volumina zweifach
destilliertem Wasser bei 4°C
homogenisiert, wonach 20 min bei 8000 g zentrifugiert wird. Nach
Entfernung des Pellets werden der Überstand und die Grenzschicht (Buffy
Coat) 20 min bei 40 000 g zentrifugiert, wonach das gewonnene Pellet
in 15 ml zweifach destilliertem Wasser suspendiert und erneut bei
40 000 g zentrifugiert und dann bei –80°C aufbewahrt wird. Am Versuchstag
wird das Gewebe langsam aufgetaut und in 3 Volumina Puffer suspendiert.
150 μl dieser
Membransuspension werden bei 4°C
120 min in Gegenwart von 100 μl
1 nM [3H]-Cytisin in einem Endvolumen von
500 μl Puffer in
Gegenwart oder Abwesenheit von zu prüfender Verbindung inkubiert.
Die Reaktion wird durch Filtration über mit Polyethylenimin vorbehandelte
Whatman-GF/BTM-Filter gestoppt, wonach die
Filter mit zweimal 5 ml Puffer bei 4°C gewaschen werden und die auf
dem Filter zurückgehaltene
Radioaktivität
durch Flüssigkeitsszintigraphie
gemessen wird. Die unspezifische Bindung wird in Gegenwart von 10 μM (–)-Nikotin bestimmt;
die unspezifische. Bindung macht 75 bis 85% der gesamten auf dem
Filter gewonnenen Bindung aus. Für
jede Konzentration der untersuchten Verbindung wird die prozentuale
Inhibierung der spezifischen Bindung von [3H]-Cytisin bestimmt
und dann der IC50-Wert, d.h. die Konzentration der Verbindung,
die 50% der spezifischen Bindung inhibiert, berechnet.
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Die
IC50-Werte für die erfindungsgemäßen Verbindungen
mit der höchsten
Affinität
liegen zwischen 0,01 und 10 μM.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
wurden auch nach den Methoden gemäß Mark und Collins, J. Pharmacol.
Exp. Ther. (1982) 22, 564, und Marks et al., Mol. Pharmacol. (1986)
30, 427 bezüglich
ihrer Affinität
in bezug auf nikotinische Rezeptoren mit der α7-Untereinheit
untersucht.
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Männliche
OFA-Ratten mit einem Gewicht von 150–200 g werden dekapitiert,
wonach das ganze Gehirn schnell entnommen, mit Hilfe einer PolytronTM-Mühle
in 15 Volumina 0,32 M Saccharoselösung bei 4°C homogenisiert und dann 10
min bei 1000 g zentrifugiert wird. Nach Entfernung des Pellets wird
der Überstand 20
min bei 4°C
und 8000 g zentrifugiert. Das gewonnene Pellet wird mit Hilfe einer
PolytronTM-Mühle in 15 Volumina zweifach
destilliertem Wasser bei 4°C
homogenisiert, wonach 20 min bei 8000 g zentrifugiert wird. Nach Entfernung
des Pellets werden der Überstand
und die Grenzschicht (Buffy Coat) 20 min bei 40 000 g zentrifugiert,
wonach das gewonnene Pellet in 15 ml zweifach destilliertem Wasser
suspendiert und erneut bei 40 000 g zentrifugiert und dann bei –80°C aufbewahrt
wird.
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Am
Versuchstag wird das Gewebe langsam aufgetaut und in 5 Volumina
Puffer suspendiert. 150 μl dieser
Membransuspension werden im Dunkeln 30 min bei 37°C in Anwesenheit
oder Abwesenheit der zu prüfenden
Verbindung vorinkubiert. Dann werden die Membranen im Dunkeln 60
min bei 37°C
in Gegenwart von 50 μl
1 nM [3H]α-Bungarotoxin
in einem Endvolumen von 250 μl
20 mM HEPES-Puffer, 0,05% Polyethylenimin, inkubiert. Die Reaktion
wird durch Filtration über
3 h mit 0,05%igem Polyethylenimin vorbehandelte Whatman-GF/CTM-Filter gestoppt. Die Filter werden mit
zweimal 5 ml Puffer bei 4°C
gewaschen, wonach die auf jedem Filter zurückgehaltene Radioaktivität mittels
Flüssigkeitsszintigraphie
gemessen wird. Die unspezifische Bindung wird in Gegenwart von 1 μM α-Bungarotoxin
bestimmt; die unspezifische Bindung macht ungefähr 60% der gesamten auf dem
Filter gewonnenen Bindung aus. Für
jede Konzentration der untersuchten Verbindung wird die prozentuale
Inhibierung der spezifischen Bindung von [3H]α-Bungarotoxin
bestimmt und dann der IC50-Wert, d.h. die
Konzentration der Verbindung, die 50% der spezifischen Bindung inhibiert,
berechnet.
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Die
IC50-Werte der erfindungsgemäßen Verbindungen
mit der höchsten
Affinität
liegen zwischen 0,005 und 20 μM.
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Die
obigen Ergebnisse zeigen, daß die
erfindungsgemäßen Verbindungen
Liganden für
nikotinische Rezeptoren sind. Einige sind für Rezeptoren mit α7-Untereinheiten
selektiv, und andere wirken sowohl auf Rezeptoren vom α4β2-Typ
als auch auf Rezeptoren vom α7-Typ.
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Die
Ergebnisse der Versuche legen die Verwendung der Verbindungen bei
der Behandlung oder Prävention
von Störungen
in Verbindung mit einer Dysfunktion der nikotinischen Rezeptoren,
insbesondere auf dem Niveau des Zentralnervensystems, nahe.
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Diese
Störungen
umfassen kognitive Störungen,
im Einzelnen mnestische Störungen,
aber auch Aufmerksamkeitsstörungen
in Verbindung mit Alzheimer-Krankheit, pathologischer Alterung (AAMI,
Age Associated Memory Impairment), Parkinson-Syndrom, Trisomie 21
(Down-Syndrom),
Korsakoff-Alkoholsyndrom oder vaskulären Demenzen (Multiinfarkt
Demenz, MDI).
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
könnten
auch bei der Behandlung von motorischen Störungen, die bei Parkinson-Krankheit
beobachtet werden, oder anderen neurologischen Erkrankungen, wie
Chorea Huntington, Tourette-Syndrom, Tardie der Dyskinesie und Hyperkinesie,
verwendet werden.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
auch eine heilende oder symptomatische Behandlung von akuten neurodegenerativen
Pathologien, wie Schlaganfällen
und zerebralen hypoxischen Episoden, sowie chronische neurodegenerative
Pathologien, wie Alzheimer-Krankheit und Parkinson-Krankheit, bilden.
Sie können
im Fall von psychiatrischen Pathologien verwendet werden: Schizophrenie,
Depression, Angst, Panikattacken, kompulsives und obsessives Verhalten.
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Sie
können
durch Entzug von Tabak, oder verschieden abhängigmachenden Substanzen, wie
Kokain, LSD, Cannabis und Benzodiazepinen, verursachte Symptome
verhindern.
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Gegenstand
der Erfindung sind daher auch pharmazeutische Zusammensetzungen,
die eine wirksame Dosis mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung
in Basen- oder Salzform oder pharmazeutisch unbedenklicher Solvatform,
gegebenenfalls in Abmischung mit geeigneten Hilfsstoffen, enthält.
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Die
Hilfsstoffe werden gemäß der pharmazeutischen
Form und dem gewünschten
Verabreichungsmodus ausgewählt.
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Die
erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
können
somit zur oralen, sublingualen, subkutanen, intramuskulären, intravenösen, topischen,
intratrachealen, intranasalen, transdermalen, rektalen oder intraokulären Verabreichung
bestimmt sein.
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Bei
den Verabreichungseinheitsformen kann es sich beispielsweise um
Tabletten, Gelatinekapseln, Granulate, Pulver, Lösungen oder Suspensionen für die orale
Verabreichung, Injektionslösungen
oder -suspensionen, Transdermalpflaster oder Suppositorien handeln.
Für die
topische Verabreichung können
Salben, Lotionen oder Augentropfen in Betracht gezogen werden. Die
Einheitsformen werden so dosiert, daß je nach der galenischen Form
eine tägliche
Verabreichung von 0,01 bis 20 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht
möglich ist.
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Zur
Herstellung von Tabletten wird dem gegebenenfalls mikronisierten
Wirkstoff ein pharmazeutische Vehikel zugesetzt, das sich aus Verdünnungsmitteln,
wie beispielsweise Laktose, mikrokristalliner Cellulose oder Stärke, und
Formulierungshilfsmitteln, wie Bindemitteln (Polyvinylpyrrolidon,
Hydroxypropylmethylcellulose usw.), Fließmitteln, wie Siliciumdioxid,
Gleitmitteln, wie Magnesiumstearat, Sterinsäure, Glycerintribehenat und
Natriumstearylfumarat, zusammensetzen kann. Es können auch Netzmittel oder Tenside,
wie Natriumlaurylsulfat, zugegeben werden.
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Als
Herstellungsverfahren kommen die Direktverpressung, die Trockengranulierung,
die Feuchtgranulierung oder das Hotmelt-Verfahren in Betracht.
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Die
Tabletten können
unbeschichtet, dragiert, beispielsweise mit Saccharose, oder mit
verschiedenen Polymeren oder anderen geeigneten Stoffen überzogen
sein. Durch Verwendung von Polymermatrizes oder speziellen Polymeren
beim Überziehen
können
sie so ausgelegt werden, daß eine
schnelle, verzögerte
oder lang anhaltende Freisetzung des Wirkstoffs gewährleistet
ist.
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Zur
Herstellung von Gelatinekapseln wird der Wirkstoff mit trockenen
pharmazeutischen Vehikeln (einfaches Mischen, Trocken- oder Feuchtgranulierung
oder Hotmelt-Verfahren)
oder mit flüssigen
oder halbfesten Vehikeln gemischt.
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Die
Gelatinekapseln können
hart oder weich und beschichtet oder unbeschichtet sein, so daß sich eine schnelle,
lang anhaltende oder verzögerter
Aktivität
(beispielsweise für
eine magensaftresistente Form) ergibt.
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Eine
Zusammensetzung in Form eines Sirups oder Elixiers oder zur Verabreichung
in Form von Tropfen kann den Wirkstoff zusammen mit einem vorzugsweise
kalorienfreien Süßungsmittel,
Methylparaben oder Propylparaben als Antiseptikum, einen Geschmacksstoff
und einen Farbstoff enthalten.
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Die
in Wasser dispergierbaren Pulver und Granulate können den Wirkstoff in Abmischung
mit Dispergiermitteln oder Netzmitteln oder mit Dispergiermitteln
wie Polyvinylpyrrolidon sowie auch mit Süßungsmitteln und Mitteln zur
Verbesserung des Geschmacks enthalten.
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Zur
rektalen Verabreichung wird auf Suppositorien zurückgegriffen,
die mit Bindemitteln hergestellt werden, welche bei Rektaltemperatur
schmelzen, beispielsweise Kakaobutter oder Polyethylenglykole.
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Zur
parenteralen Verabreichung werden wäßrige Suspensionen, isotonische
Salzlösungen
oder sterile Injektionslösungen
verwendet, die pharmakologisch verträgliche Dispergiermittel und/oder
Netzmittel, beispielsweise Propylenglykol oder Butylenglykol, enthalten.
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Der
Wirkstoff kann auch, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Trägern oder
Additiven, in Form von Mikrokapseln oder auch mit einer Polymermatrix
oder einem Cyclodextrin formuliert werden (Transdermalpflaster,
Formen mit lang anhaltender Freisetzung).
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Die
erfindungsgemäßen topischen
Zusammensetzungen enthalten ein hautverträgliches Medium. Sie können insbesondere
in Form von wäßrigen,
alkoholischen oder wäßrig-alkoholischen
Lösungen,
Gelen, creme- oder gelförmigen
Wasser-in-Öl-
oder Öl-in-Wasser-Emulsionen,
Mikroemulsionen, Aerosolen oder auch in Form von vesikulären Dispersionen,
die ionische und/oder nichtionische Lipide enthalten, vorliegen.
Diese galenischen Formen werden vorzugsweise nach den auf den betreffenden
Gebieten üblichen
Methoden hergestellt.
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Schließlich können die
erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zusammensetzungen neben einer Verbindung der allgemeinen Formel
(I) andere Wirkstoffe enthalten, die bei der Behandlung der oben
aufgeführten
Störungen
und Erkrankungen von Nutzen sein können.