JP4477876B2 - ４−（オキサジアゾール−３−イル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン誘導体、それらの製造と治療的使用 - Google Patents

４−（オキサジアゾール−３−イル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン誘導体、それらの製造と治療的使用 Download PDF

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Description

本発明は、ニコチン様レセプターのリガンドであり、とりわけ中枢神経系におけるニコチン様レセプターの機能不全に関連する障害の治療または予防において有用である化合物に関している。
本発明の化合物は、一般式(Ｉ)：
Figure 0004477876
 ［式中、
Rは、(C3-C6)シクロアルキル基、またはハロゲン原子、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ニトロ、アミノ、ジ(C1-C3)アルキルアミノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシもしくはメチレンジオキシ基から選択される1以上の基で任意に置換されていてもよいフェニル基、またはピペリド-1-イルまたはモルホリニル-4-イルまたはピロリジン-1-イルまたはアゼチジン-1-イルまたはアゼピン-1-イルまたはピリジルまたはチエニルまたはピラジニルまたはフリルまたはベンゾフリルまたはベンゾチエニルまたはインドリルまたはピリミジニルまたはピペラジニルまたはイソオキサゾリルまたはフェノキサジニルまたはジベンゾフリルまたはジベンゾチエニルまたはピロリルまたはナフチル基を表し、これらの基の各々はハロゲン原子または(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(C1-C3)ジアルキルアミノもしくは(C3-C8)シクロアルキルアミノ基から選択される1以上の基で任意に置換されていてもよい］
に対応する。
好ましい化合物の下位集合(subset)は、Rが、1以上のハロゲン原子または1以上の(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシもしくはメチレンジオキシ基で任意に置換されていてもよいフェニル基またはピリジル基またはチエニル基を表す、一般式(Ｉ)の化合物のものである。
本発明の化合物は、塩基または酸付加塩の形態で存在することができる。
本発明の化合物は、以下のスキーム1で記載されている方法により調製できる。
式(II)の1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナンを、Rが上記で定義したとおりである一般式(III)の化合物と反応させる。
この反応は、炭酸セシウムまたはトリエチルアミンのような強塩基の存在下で行われる求核置換反応であり得る。それは酢酸パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)などのようなパラジウム触媒、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンまたは2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチルのような錯化配位子および塩基、例えばナトリウムt-ブトキサイドのような有機塩基または炭酸セシウムのような無機塩基の存在下でのブークウォルド(Buchwald)カップリング反応(J. Org. Chem.、1997、62、6066-6068)、またはカップリングその他のいかなる反応も、行うことができる。
Figure 0004477876
1,4-ジアザビシクロ-[3.2.2]ノナンの製造は、J. Med. Chem. (1993)、36、2311-2320に記載されている。
一般式(III)の化合物は、例えばJ. Het. Chem. (1989)、26、23に記載の方法に従って、対応するニトリル類とジブロモホルムアルドオキシムから入手可能である。ジブロモホルムアルドオキシムは、例えばTet. Lett. (1984)、487に記載されている方法により調製される。
あるいは、一般式(I)の化合物は、以下のスキーム2に従って調製することができる；式(II)の1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナンを、Rが上記で定義したとおりである一般式(IV)の化合物と反応させる。これは、一般式(V)の中間体を与え、最後にヒドロキシアミンの存在下に、環化される。
Figure 0004477876
一般式(IV)の化合物は、例えばJ. Het. Chem. (1990)、27、1689に記載の方法により入手可能である。
後に続く実施例は、本発明のいくつかの化合物の製造を説明する。元素微量分析ならびにIRおよびNMRスペクトル、またある場合にはX線回折スペクトルも、得られる化合物の構造を確認する。
実施例の表題中の括弧内に与えられた数字は、以下に後で示される表の第１欄の数字に対応する。
化合物名において、ハイフン「-」は名前の一部を構成し、下線「_」は単に改行を示すのに供されており；もし改行を生じないときは削除されるべきであり、通常のハイフンまたはスペースのどちらでも置換されるべきではない。
実施例 1 (化合物番号 1)
4-[5-フェニル-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン 臭化水素酸塩 1：2
10 mlの反応器を、1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン0.2 g (1.6 mmol)、テトラヒドロフラン6 ml、3-ブロモ-5-フェニル-(1,2,4)オキサジアゾール0.22 g (1.6 mmol)およびトリエチルアミン0.24 ml (1.7 mmol)で、順次充填し、混合物を20時間加熱還流する。
それを水に注ぎ、水相をクロロホルムで抽出し、有機相を乾燥し、ろ過して減圧下に濃縮する。残渣を、シクロヘキサンおよび酢酸エチル60/40混液で溶出するアルミナカラムクロマトグラフィーで精製する。物質0.11 gを得、アセトン20 mlに溶解し、次いで臭化水素酸の濃度33％の酢酸溶液(ml)を加える。得られた結晶をろ過して回収する。
臭化水素酸塩0.070 gを得る。
融点： 262-265℃
実施例 2 (化合物番号 9)
4-(5-チエン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン 臭化水素酸塩
2.1 N-[(1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)(メチルスルファニル)メチレン]チオフェン-2-カルボキシアミド
50 mlの反応器を、1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン0.3 g (2.4 mmol)、エチルアルコール10 mlおよびN-[(ビスメチルスルファニル)メチレン]チオフェン-2-カルボキシアミド0.55 g (2.4 mmol)で充填し、混合物を30分間加熱還流し、減圧下に濃縮する。
中間体0.74 gを得、精製せずに用いる。
2.2 4-(5-チエン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン 臭化水素酸塩
100 mlの反応器を、トルエン20 mlの溶液中のN-[(1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)(メチル スルファニル)メチレン]チオフェン-2-カルボキシアミド0.74 g、次いでヒドロキシアミン塩酸塩0.72 g (10.3 mmol)で充填し、エチルアルコール20 mlおよび酢酸20 mlを加え、混合物を1時間加熱還流する。溶液を減圧下に濃縮し、残渣を、クロロホルム、メタノールおよびアンモニア水95/5/0.5の混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
これは物質0.37 gを与え、それをアセトン15 mlに溶解し、次いで臭化水素酸の濃度33％の酢酸溶液0.25 mlを加え、形成した結晶をろ過して回収する。
融点： 278-280℃
以下の表は、本発明のいくつかの化合物の化学構造および物理的性質を説明している。
「塩」の欄における「HBr」は、臭化水素酸塩を意味しており、酸：塩基モル比を直後に示している。
Figure 0004477876
Figure 0004477876
本発明の化合物は、MarksおよびCollinsによりJ. Pharmacol. Exp. Ther.、1982、22、564に、ならびにMarksらによりMol. Pharmacol.、1986、30、427に記載されている方法に従って、α7サブユニットを含むニコチン様レセプターに対するそれらのアフィニティーに関して研究された。
体重150〜200gの雄のOFAラットを断頭し、全部の脳をすばやく除去し、15容量の0.32 Mショ糖溶液中、4℃で、ポリトロン(登録商標)ミルを用いてホモジナイズし、次いで1000 ×gで10分間、遠心分離する。ペレットを廃棄し、上清を8000×gで20分間、4℃で遠心分離する。ペレットを回収し、4℃で、2回蒸留した水15容量中に、ポリトロン(登録商標)ミルを用いてホモジナイズし、次いで8000×gで20分間遠心分離する。
ペレットを廃棄し、上清および皮膚の層(軟膜)を40 000×gで20分間遠心分離する。
ペレットを回収し、4℃で、2回蒸留した水15容量中に再懸濁し、-80℃で保存する前に、再び40 000×gで20分間遠心分離する。
実験の日に、細胞をゆっくり解凍してバッファー5容量に懸濁する。この膜懸濁液150μlを、暗がりでテスト化合物の存在下または欠如下に、37℃で30分間予備インキュベートする。次に、暗がりで、20 mM HEPESバッファーの最終容量250μl中、1 nM [3H]α-ブンガロトキシン50μlの存在下に、37℃で60分間膜をインキュベートする。0.05％ポリエチレンイミンを用いて3時間前処理したワットマンGF/Cろ紙(登録商標)でろ過して、反応を停止する。
ろ紙を、4℃で、バッファー(2×5 ml)ですすぎ、各ろ紙上に保持された放射活性を、液体シンチグラフィで測定する。最終1μMにおけるα-ブンガロトキシンの存在下の非特異的結合を測定する；非特異的結合は、ろ紙上に回収された全結合の約60％を示す。テスト化合物の各濃度に対して、[3H]α-ブンガロトキシンの特異的結合の阻害％を決定し、次いで特異的結合を50％阻害する化合物の濃度であるIC50値を計算する。
本発明の最も親和性のある化合物のIC50値は0.007〜0.30μMの間である。
先の結果は、本発明の化合物がニコチン様レセプターのα7サブユニットに対する選択的なリガンドであることを示している。
テストの結果は、特に中枢神経系におけるニコチン様レセプターの機能不全に関連する障害の治療または予防における本化合物の使用を示唆している。
これらの障害は、好ましくない認識変化、より具体的には、好ましくない記憶変化、しかしアルツハイマー病、病的加齢(年齢関連記憶障害、AAMI)、パーキンソン症候群、トリソミー21 (ダウン症候群)、コルサコフアルコール中毒症候群および血管性痴呆(多重梗塞性痴呆症、MID)に関連する注意変化をも含む。
本発明の化合物は、パーキンソン病で観察される運動障害、またはハンチントン舞踏病、トゥーレット症候群、遅発性運動異常および運動過剰症のようなその他の神経疾患の治療に有用でもある。
本発明の化合物は、脳血管発作および脳低酸素発現のような急性神経組織変性病、また慢性神経組織変性病用の治療または対症療法をも構成することもできる。それらは、精神病：精神分裂病、うつ病、不安、恐怖発作または強迫行動にも用いられ得る。
それらは、タバコ、アルコール、およびコカイン、LSD、大麻またはベンゾジアゼピン類のような種々の依存性誘発物質からの使用中止による症状を予防することができる。
したがって、本発明は、適当であれば、適切な賦形剤と一緒の混合物として、塩基または医薬として許容される塩または溶媒和物の形態にある、本発明による少なくとも1つの化合物の有効量を含む医薬組成物をも提供する。
該賦形剤は、医薬形態および所望の投与方法に従って選択される。
かくして、本発明のよる医薬組成物は、経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、気管内、鼻腔内、経皮、直腸または眼内投与を意図することができる。
投与の単位形態は、例えば錠剤、ゼラチンカプセル、顆粒、散剤、経口的に摂取されるか、または注射される溶液もしくは懸濁液、経皮パッチまたは坐薬であってもよい。軟膏、ローション剤および洗眼剤を、局所投与用として考えることができる。
この単位形態は、医薬投与形態に従って、体重kg当たり1日投与有効成分0.01〜20 mgで投与される。
錠剤を製造するためには、例えば乳糖、微結晶性セルロースまたは澱粉のような希釈剤、および結合剤(ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど)のような製剤補助剤、シリカのような流動化剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、トリベヘン酸グリセリンまたはフマル酸ステアリルナトリウムのような滑沢剤から構成され得る医薬賦形剤が、微細化されているか、または微細化されてない有効成分に加えられる。湿潤剤またはラウリル硫酸ナトリウムのような界面活性剤も加えられ得る。
この製造技術は、直接打錠、乾式顆粒、湿式顆粒またはホットメルトであり得る。
錠剤は、非被覆、フィルム被覆、例えばショ糖で、または種々のポリマーか、もしくはその他の適当な物質で被覆され得る。それらは、被覆に用いられるポリマーマトリックスまたは特定のポリマーの効力により、有効成分を即時、遅延または持続放出できるよう設計され得る。
ゼラチンカプセルを製造するためには、有効成分は、乾燥医薬賦形剤(単純混合、乾式もしくは湿式顆粒、またはホットメルト)あるいは液体または半固体医薬賦形剤と混合される。
ゼラチンカプセルは、硬くてもまたは軟らかくてもよく、即時、持続または遅延活性を有するように被覆されていないか、または薄いフィルムで被覆され得る(例えば腸溶形態用)。
滴剤の形態にある投与用シロップまたはエリキシルの形態にある組成物は、甘味剤、好ましくはカロリーがない甘味剤、防腐剤としてメチルパラベンまたはプロピルパラベン、矯味矯臭剤および着色剤と共に有効成分を含むことができる。
水分散性散剤および顆粒は、分散剤もしくは湿潤剤、またはポリビニルピロリドンのような分散剤、ならびに甘味剤および味矯正剤と混合物として有効成分を含むことができる。
直腸投与用には、直腸温度で溶融する結合剤、例えばカカオ脂またはポリエチレングリコールを用いて調製した坐薬に頼る。
非経口投与用には、薬理学的に相溶な分散剤および/または湿潤剤、例えばプロピレングリコールもしくはブチレングリコールを含む水性懸濁剤、等張食塩水あるいは注射用滅菌溶液が挙げられる。
有効成分は、任意に1以上の賦形剤もしくは添加剤、あるいはポリマーマトリックスまたはシクロデキストリンとともにマイクロカプセルの形態に製剤化してもよい(経皮パッチ、持続放出形態)。
本発明による局所組成物は、皮膚と相溶な媒体を含む。それらはとりわけ、水性、アルコール性または水-アルコール性溶液、ゲル、クリームもしくはゲルの外観を有する油中水型もしくは水中油型エマルジョン、マイクロエマルジョンまたはエアゾールの形態、あるいはイオン性および/または非イオン性脂質を含む小胞性分散体の形態で提供され得る。これらの医薬投与形態は、当該分野の常法に従って製造される。
最後に、本発明による医薬組成物は、一般式(Ｉ)の化合物に加えて、上記の障害および疾患の治療に用いられ得るその他の有効成分を含むことができる。

Claims (2)

  1. 一般式(I)：
    Figure 0004477876
    ［式中、
    Rは、(C3-C6)シクロアルキル基、またはハロゲン原子、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ニトロ、アミノ、ジ(C1-C3)アルキルアミノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシもしくはメチレンジオキシ基から選択される1以上の基で任意に置換されていてもよいフェニル基、またはピペリド-1-イルまたはモルホリニル-4-イルまたはピロリジン-1-イルまたはアゼチジン-1-イルまたはアゼピン-1-イルまたはピリジルまたはチエニルまたはピラジニルまたはフリルまたはベンゾフリルまたはベンゾチエニルまたはインドリルまたはピリミジニルまたはピペラジニルまたはイソオキサゾリルまたはフェノキサジニルまたはジベンゾフリルまたはジベンゾチエニルまたはピロリルまたはナフチル基を表し、これらの基の各々はハロゲン原子または(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(C1-C3)ジアルキルアミノもしくは(C3-C8)シクロアルキルアミノ基から選択される1以上の基で任意に置換されていてもよい］
    で表される化合物またはその酸付加塩。
  2. Rが、1以上のハロゲン原子または1以上の(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシもしくはメチレンジオキシ基で任意に置換されていてもよいフェニル基、またはピリジル基またはチエニル基を表すことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
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