TW200303312A - 4-(Oxadiazol-3-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonane derivatives, their preparation and their application in therapeutics - Google Patents

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Description

200303312 ⑴ 玖、發明說明 (發明說明應敘明:發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明) 技術領域 本發明係關於作為菸鹼性受體之配體之化合物,其可用 於治療及預防與菸鹼性受體(特別在中樞神經系統中)功 能失調相關之疾病。 發明内容 本發明係關於下列通式(I)之化合物
其中R代表(C3-C6)環烷基或苯基(其視情況可被從鹵素原 子、(CrC6)烷基、((Γκ(:6)烷氧基、硝基、胺基、二(CrC3) 烷胺基、三氟甲氧基、三氟甲基、氰基、羥基或亞甲二氧 基中選出之一個或多個基取代);哌啶-1 -基,4 -嗎福啉基 ,叶t 17各症-1 -基,氮雜環丁 - 1 -基,氮呼-1 -基,吹症基,旅 ®弁基,51塞吩基,吹并基,唉17南基,笨并啥σ南基,苯并嚷吩 基,啕哚基,嘧啶基,異呤唑基,啡呤啩基,二苯并呋喃 基,二苯并4吩基,吡咯基或莕基(各基視情況可被從鹵 素原子、(CrC6)烷基、(CrC6)烷氧基、三氟曱氧基、三氟 甲基、硝基、氰基、羥基、胺基、(C^C;)二烷胺基或(C3-C8) 環烷胺基中所選出的一或多個基團所取代)。 一組較佳化合物為通式(I)中R代表苯基(視情況可被一 或多個鹵素原子,或者被一或多個(C t - C 6)烷基、(C r C 6) -6 · 200303312 (2) 烷氧基、硝基、胺基、三氟甲氧基、三氟甲基、氰基、羥 基或亞甲三氧基團取代),吡啶基或噻吩基之化合物。 本發明中的化合物可以鹼或酸加成鹽的形式存在。 實施方式 本發明中的化合物可以下列圖式1所示的方法製備。 使通式(II)之1,4-二氮雜雙環[3·2·2]壬烷和通式(III)之 化合物(其中R的定義同上)反應β
此反應可為在強鹼(如碳酸铯或三乙胺)存在下進行之 親核性置換反應。也可為在鈀催化劑(如醋酸鈀或參(二亞 苄丙酮基)二鈀(0))錯合配體(如三苯基膦、三丁基膦或 2,2、雙(二苯膦基聯莕基)以及鹼(例如有機鹼(如第 三丁氧化納)或礦物驗(如竣酸铯))存在下進行之Buchwald 偶合反應(J· Org. Chem· (1997),62, 6066-6068),或任何其他 的偶合方法。 圖式1
(II ) 200303312 (3) 1,4 -二-氮雜雙環[3·2·2]壬烷之製備已在J. Med. Chem. ' ( 1993),36/23 1 1-2320 中描述。 根據例如在J. Het· Chem. (1989),26, 23中所述之方法,通‘ 式(111)之化合物是由對應之腈和二溴甲醛肟而來。二溴甲 醛肪可用例如Tet· Lett· (1984),487所述之方法製備。 另外,通式(I)中的化合物可依照下列圖式2製備;即將 通式(II)之1,4-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷與通式(IV)之化合 物(其中R如上所定義)反應。由此產生通式(V)的中間產 物,最後在羥胺存在的情況下環化。 圖式2
通式(IV)之化合物可根據例如J. Het. Chem. (1990),27, •8 - 200303312
(4) 1689所述之方法而得。 以下的貪施例說明本發明中一些化合物的製備。化合物 結構可經由元素顯微分析、IR及NMR光譜,在一些特定的 例子也可經由X光熱射光譜而確定a實施例標題中括弧内 的數字與下表中第一襴位所示相同。 這些化合物的名字中的符號π -"為字的一部份,而底線 "-”則只代表每行終結之斷點;在無斷點時應被省略,而 不應被符號” -π或被一空格” ”取代。
實施例1 (化合物1號) 4-[5-苯基- (1,2,4-哼二唑-3-基)]-1,4-二氮雜雙環[3· 2.2]壬 烷氩溴酸鹽1 : 2。 在一 10 ml的反應裝置中連續裝入0.2 g(1.6 mmol)的1,4-二氮雜雙環[3.2.2]士燒,6 ml 四氫嗅 17南,0.22 g(l. 6 mmol) 的3-溴-5-苯-(1,2,4)呤二唑及0.24 ml(1.7 mmol)的三乙胺, 將這些混合物回流加熱2 0小時。
將其倒入水中,以氣仿萃取水層並將有機層乾燥、過濾及 在減壓下濃縮。殘存物藉由在一氧化鋁管柱中層析而純化 ,並用環己烷和乙酸乙酯之60/40混合物溶出。由此得到 〇· 11 g產物,將其溶解於20 ml的丙酮,再加入含3 3 %氫溴 酸的酷酸[lacunal]ml°並利用過遽得到此結晶。 由此得到0.070 g的氫溴酸鹽。 熔點:262-265aC。 實施例2(化合物9號) 4-(噻吩-2-基-[1,2,4-哼二唑-3-基]-1,4-二氮雜雙環[3.2.2] 壬燒氫溴酸鹽 -9- 200303312
(5) 2 . 1 N - [ (1,4 -二氮雜雙環[3.2.2 ]壬-4 -基)(甲硫基)亞甲基] 4吩-2 -甲磕胺。 在一 50 ml反應裝置中裝入0.3 g(2.4 mmol)的1,4-二氮雜 雙環[3.2.2]壬烷,10 ml的乙醇及0.55 g (2.4 mmol)的N-[(雙 甲硫基)亞甲基]4吩-2 -甲醯基,以回流加熱此混合物3 0 分鐘,並減壓濃縮。 由此得到0.74 g的中間產物,其在未純化下使用。
2.2 4-(5-4 吩-2-基-[1,2,4]呤二唑-3-基)-1,4-二氮雜雙環 [3.2 · 2 ]壬烷溴酸
在一 100 ml反應裝置中裝入含有0.74 g的N-[( 1,4-二氮雜 雙環[3·2· 2]壬-4-基)(甲硫基)亞甲基]4吩-2-甲醯胺溶於 2〇1111甲苯之溶液,再裝入0.72§(10.3 111111〇1)的經胺鹽酸鹽、 20 ml的乙醇及20 ml的醋酸,並回流加熱此混合物1小時。 減壓濃縮此溶液,殘存物藉甴在一矽膠管柱中層析而純 化,其中以95/5/0.5的氯仿、甲醇及氨水的95/5/0.5混合液 溶析。 甴此得到0.37 g產物,將其溶解於15 ml丙酮,再加入含 3 3 %氫溴酸的醋酸0.25 ml,以過濾得到結晶。 熔點:278-280°C。 下列表格說明本發明中一些化合物的化學結構及物理 特性。 在”鹽”攔位中,符號表示一化合物為鹼的形式,而 ”ΗΒι·’’表示氫溴酸鹽。酸:鹼之莫耳比例則以相對比例表 示。 -10· 200303312 ⑹ 表
編號 R 鹽 溶點。C 1 C6H5 HBr 2 ·· 1 262-265 2 3-CHrC6H4 HBr 1 : 1 271-272 3 2-F-C6H4 HBr 1 : 1 275-276 4 3-CFrC6H4 HBr 1 ·· 1 258-259 5 3-〇CHrC6H4 HBr 1 : 1 239-240 6 3-Cl-C6H4 HBr 1 : 1 268-269 7 3-OCFrC6H4 HBr 1 : 1 207-211 8 峨淀-3-基 HBr 1 : 1 260-264 9 ^塞吩-2,基 HBr 1 : 1 278-280 10 3,4-(0CH20).C6H3 HBr1 : 1 266-272 11 4-NH2-C6H4 HBr2: 1 234-245 12 4-Br-C6H4 HBr 1 : 1 276-278 13 3-CH3-17 塞吩-2-基 HBr 1 : 1 275-276 14 叶匕淀-4-基 HBr 1 : 1 269-272 15 4-〇CHrC6H4 HBr 1 : 1 274-275 16 旅啡-2-基 HBr 1 : 1 247-248 17 5-CHr2-CF3-呋喃-3-基 HBr 1 : 1 240-241 18 塞吩-2-基 HBr 1 ·· 1 245-250 19 4-OCH3-4 吩-3-基 HBr 1 : I 278-280 20 HBr2: 1 244-246
-i 1 *·
200303312 ⑺ 編號 R 鹽 熔點°C 21 '1 莕+基 HBr 1 : 1 256-258 22 4-CH3-C6H4 HBr 1 : 1 269-271 23 ^夫17南-2-基 HBr 1 : 1 249-251 24 苯并4吩-2-基 HBr 1 : 1 258-260 25 5-CF;-呋喃-2-基 HBr 1 : 1 238-240 26 2-C1-吡啶-4-基 HBr 2 : 1 243-246 27 6-C1-吡啶-3-基 HBr 1 : 1 272-274 28 4-N〇2-C6H4 HBr 1 : 1 279-281 29 2,4-ClrC6H3 HBr 1 : 1 266-268 30 3,4-ClrC6H3 HBr 1 : 1 269-271 31 3,NOrC6H4 HBr1 : 1 264-266 32 3-C1-苯并噻吩-2-基 HBr1 : 1 280-282
本發明化合物對於包含α 7次單位之菸鹼性受體的親和 性,已使用 Mark和 Collins 在 J. Pharmacol. Exp. Ther. 1982,22, 564 及 Mark et. al.在 Mol. Pharmacol. 1986, 30,427 中發表之方 法研究。
將150-200 g重的雄性OFA老鼠犧牲,快速地取出整個腦 部,在4°C下及15倍體積的0.32 Μ蔗糖溶液中,以均質機 (Polytron)TM將腦部均質化,並以1,〇〇〇 g離心1〇分鐘》去除 丸粒後,將上清液在4°C下以8,000 g離心20分鐘。回收丸 粒,在4 °C下及1 5倍體積的二度蒸餾水中以均質機均質 化,再以8,000 g離心2 0分鐘。去除丸粒,將上清液及表層 (血塊黃層)以40,000 g離心20分鐘。回收丸粒,在4°C下以 1 5倍體積的二度蒸餾水使其懸浮,以40,000 g離心20分 鐘,然後保存於- 80°C。 -12- 200303312
⑻ 實驗當_天,當組織緩慢地解凍後以5倍體積的緩衝溶液 使其懸浮。Μ 50 /z 1的膜懸浮液在含或不含測試化合物的情 況下,在黑暗中以3 7 °C預培養3 0分鐘。此膜在最終體積為 250 且含有 50gl 1 mM 的[3 Η] α ·彭加洛毒(a -bungarotoxin) 的20 mM HEPES緩衝溶液中,在黑暗及3 7 °C下培養6 〇分 鐘。再用以0.05%的聚乙缔亞胺處理3小時的Whatman GF/CTM濾紙過濾反應物以終止反應。在4t下以5 ml緩衝溶 液沖洗此濾紙兩次,留在濾紙上的放射性活性以液態閃爍 造影術測量。測量在1 μΜ α -彭加洛毒存在時之非專一性 結合,並得知非專一性結合約佔濾紙上所有結合的60%。 對於各種濃度化合物測量[3 Η] α -彭加洛毒之專一性結合 之抑制百分率,並以此計算IC5()( —化合物抑制50%專一性 結合時的濃度), 本發明中最具親和性的化合物之IC5〇值介於0.007和0.3 /zM之間。 以上結果顯示本發明化合物是菸鹼性受體的α 7次單位 的選擇性配體。 這些測試結果暗示這些化合物可用於治療或預防與菸 鹼性受體(特別是中樞神經系統中)功能障礙相關之失調。 這些失調包括與阿茲海默症、病理性老化(年齡相關的記 憶損傷,ΑΑΜΙ)、帕金森氏症、第21對染色體三體症(唐 氏症)、柯沙科夫氏酗酒症候群或血管性癡呆(多梗塞性癡 呆,MID)相關認知變差,特別是記憶力及注意力變差。 本發明中的化合物也可用於治療帕金森氏症的運動失 -13- 200303312
(9) 調,或其J也神經性疾病,如亨丁頓氏舞蹈症、杜來德氏症 • 、遲緩的運動障礙及運動機能亢進。 本發明中的化合物也可根治或症狀治療神經退化病變 ,如腦血管意外、腦缺氧和腦神經慢性退化病變。也可用 於精神病,如精神分裂症、憂鬱、焦慮、恐慌或強迫性妄 想行為。
這些化合物可預防因為戒菸、戒酒和戒各種依賴性物質 (如古柯鹼、LSD、大麻煙或苯并二氮呼)所引起的戒斷症 本發明提供一醫藥組合物,其包括有效劑量之至少一種 根據本發明之化合物,該化合物為鹼或醫藥可接受的鹽或 溶媒合物形式,又若適當,可為與合適的賦形劑之混合 物形式。 該賦型劑的選擇是依據藥劑劑型及投藥方法而定。
本發明中的醫藥組合物可以口服、吾下、皮下、肌肉、 靜脈内、局部、氣管内、鼻内、皮膚吸收、直腸或眼内的 方式施用0 施藥時的單位劑型可為錠劑、明膠膠囊、顆粒、粉末、 供口服或注射之溶液或懸浮液、皮膚貼片或栓劑的形式使 用。軟膏,外用藥水及眼藥水可供局部使用。 每日投與量為0.01到20 mg活性成份/公斤體重,視藥劑 劑型而定 為了製備錠劑,可將藥用載劑加到微小化或未微小化之 治化主藥中,該藥用載劑包含稀釋劑(如乳糖、微小晶狀 -14· 200303312 ⑽ 的纖維素或澱粉)及配方佐藥(如黏結劑(如聚乙烯吡咯烷 酮、羥基丙基甲基纖維素等)、流動劑(如二氧化矽)及潤 滑劑(如硬脂酸鎂、硬脂酸、甘油基三山茶鹽或硬酯醯丁 烯二酸鈉))。也可加入潤濕劑或表面活性劑(如十二烷基 硫酸納)a 製備技術可為直接打錠、乾式粒化、濕式粒化或熱融化β 錠劑可以是無包膜、薄膜包膜(如蔗糖),或以不同的聚 合物或其他適當材料包膜。利用用於包膜的聚合基質或特 殊聚合物,可設計成讓活性主藥快速,延遲或持續釋放- 為了製備膠囊,將活性主藥與乾式藥用載劑混合(單純 混合,乾式或濕式粒化,或熱融化的),或與液體或半固 體的藥用載劑混合。 膠囊可以是硬或款膠囊,無包膜或以薄膜包膜,因此可 以有快速的、持續的或延遲的作用(如以腸内施用形式)。 為糖漿或酏劑的形式或以滴劑的形式使用之組合物,可 包含與增甜劑,較佳為零卡洛里的增甜劑、防腐劑(如對 羥苯甲酸甲酯或對羥苯甲酸丙酯)、風味增加劑及著色劑 組合之活性主藥。 此水可分散的散劑及顆粒可包含與分散劑、潤濕劑、分 散劑(如聚乙烯吡咯烷酮)、以及增甜劑和風味校正劑混合 之活性主藥。 對於直腸的施藥,用在直腸溫度可融化的黏結劑(如可 可脂或聚乙二醇)製成栓劑使用。 對於非經消化系統的施藥,是以包含醫藥相容的分散劑 -15· 200303312 ⑼ 和/或潤濕劑(如丙二醇或丁二醇)的水性懸浮液、生理食 鹽水或可注射的無菌溶液來施行。 此活性主藥也可視情況用一或多種載劑或添加物、或是 用聚合物基質或環葡聚糖(皮膚貼片或持續釋放形式)調 配成微膠囊的形式使用。
根據本發明的局部組合物,其包含一和皮膚相容的介質 β其尤其可以水溶液、醇性溶液、水/醇溶液、凝膠狀、 具有乳霜狀或膠狀外觀之水/油型或油/水型乳液、顯微乳 液或氣化噴霧劑的形式,或以包含離子性或非離子性脂質 之氣泡狀分散劑的形式提供。這些藥劑劑型是依據此領域 中的習知方法製備。 最後,根據本發明之醫藥組合物,除了通式(I)的化合 物外,可包含其他的活性主藥,用以治療如上所述的失調 及疾病^
•16·

Claims (1)

  1. 200303312 拾、申讀專利範圍 1· 一種通式(I)的化合物
    (I)
    (其中R代表(C3-C6)環烷基或苯基(其視情況,可被從鹵 素原子、(CVC6)烷基、(CrC6)烷氧基、硝基、胺基、 二(CrC3)烷胺基、三氟甲氧基、三氟甲基、氰基、羥 基或亞〒二氧基中選出之一個或多個基取代);哌啶-1 · 基,4 ·嗎福淋基,岐洛淀-1 -基,氮雜環丁 -1 -基,氮呼* -1 -基,吡啶基,旅哜基,噻吩基,呲呤基,呋喃基, 苯并嗅喃基,苯并4吩基,4丨嗓基,,密淀基,異4竣 基,啡哼啩基,二苯并呋喃基,二苯并4吩基,吡咯 基或莕基(各基視情況可被從齒素原子、(CrC6)烷基、 (CrC6)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、硝基、氰基 、羥基、胺基、(C^C;)二烷胺基或(c3-cs)環烷胺基中 所選出的一或多個基團所取代),其為鹼或酸加成鹽的 形式。 2.根據申請專利範圍第1項中之化合物,其特徵為R代表 苯基(視情況可被一或多個鹵素原子、或者一或多個 (CrC6)烷基、(CrCJ烷氧基、硝基、胺基、三氟甲氧 基、三氟甲基、氰3基、羥基或亞甲二氧基取代),吡啶 基或嚷吩基。 200303312 3 . —種藥劑 合物。 4. 一種醫藥 項之化合 ,其特徵為包含申請專利範圍第1或2項之化 組合物,其特徵為包含申請專利範圍第1或2 物,且該化合物賦型劑組合。
    200303312 陸、(一)、本案指定代表圖為··第_圖 (二>-、本代表圖之元件代表符號簡單說明:
    柒、本案若有化學式時,請揭示最能顯示發明特徵的化學式:
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Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
EP1785425B1 (en) 2002-09-30 2009-03-25 NeuroSearch A/S 1,4-Diazabicycloalkane derivatives, their preparation and use
US7223753B2 (en) 2002-11-11 2007-05-29 Neurosearch A/S Diazabicyclic biaryl derivatives
JP2006508109A (ja) * 2002-11-11 2006-03-09 ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ 1,4−ジアザビシクロ(3,2,2)ノナン誘導体、その製造方法及びその使用
CN100364531C (zh) * 2002-12-18 2008-01-30 西托维亚公司 3,5-二取代-[1,2,4]-二唑及类似物和其用途
NZ540998A (en) 2003-02-27 2008-06-30 Neurosearch As Novel diazabicyclic aryl derivatives
KR20060125885A (ko) * 2004-02-04 2006-12-06 뉴로서치 에이/에스 콜린 수용체 조절제로서의 디아자바이사이클릭 아릴 유도체
EP1713810B1 (en) * 2004-02-04 2010-12-29 NeuroSearch A/S Diazabicyclic aryl derivatives as nicotinic acetylcholine receptor ligands
US7662812B2 (en) 2005-02-16 2010-02-16 Neurosearch A/S Diazabicyclic aryl derivatives and their use as chinolinergic ligands at nicotinic acetylcholine receptors
MX2007013263A (es) * 2005-04-26 2008-01-22 Neurosearch As Novedosos derivados oxadiazol y su uso medico.
EP1904491A2 (en) 2005-05-31 2008-04-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocycles useful as modulators of ion channels
EP1963323B1 (en) 2005-12-06 2010-07-14 Neurosearch A/S Novel diazabicyclic aryl derivatives and their medical use
CN101432286A (zh) 2006-05-30 2009-05-13 神经研究公司 新颖的1,4-二氮杂-双环[3.2.2]壬基二唑基衍生物和它们的医药用途
CA2667545A1 (en) * 2006-10-25 2008-05-02 Neurosearch A/S Oxadiazole and thiadiazole compounds and their use as nicotinic acetylcholine receptor modulators
JP2010536725A (ja) * 2007-08-17 2010-12-02 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ ニコチン性アセチルコリン受容体リガンドとして有用な新規1,4−ジアザ−ビシクロ〔3.2.2〕ノニルオキサジアゾリル誘導体
BRPI0922057A2 (pt) 2008-11-19 2015-12-15 Envivo Pharmaceuticals Inc tratamento dos transtorno cognitivos com (r)-7-cloro-n-(quiniclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida e sais farmeceuticamente aceitaveis do mesmo
WO2010063784A1 (en) * 2008-12-04 2010-06-10 Neurosearch A/S Novel diaza-bicyclononyl-phenyl derivatives and their medical use
WO2010084185A1 (en) 2009-01-26 2010-07-29 Neurosearch A/S Novel indolyl-oxadiazolyl-diazabicyclononane derivatives and their medical and diagnostical use
US20110319397A1 (en) * 2009-01-27 2011-12-29 Neurosearch A/S Novel n-oxides of furanyl-oxadiazolyl-diazabicyclononane derivatives and their medical use
JP5808319B2 (ja) * 2009-05-11 2015-11-10 フォルム ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド アセチルコリンエステラーゼ阻害剤と組み合わせた特定のα7ニコチン酸受容体を用いた認知障害の治療
US8946412B2 (en) 2009-12-18 2015-02-03 Danpet Ab Diazabicyclononyl oxadiazole compounds and their use as nicotinic acetylcholine receptor modulators
RS56812B1 (sr) 2010-05-17 2018-04-30 Forum Pharmaceuticals Inc Farmaceutske formulacije koje sadrže kristalne oblike (r)-7-hloro-n-(kinuklidin-3-il)benzo(b)tiofen-2-karboksamid hidrohlorid monohidrata
WO2012139925A1 (en) 2011-04-15 2012-10-18 Neurosearch A/S Labelled and un-labelled methyl-pyrrolyl-oxadiazolyl-diazabicyclononane derivatives and their medical use
WO2013169646A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Methods of maintaining, treating or improving cognitive function

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ226000A (en) * 1987-09-10 1991-06-25 Merck Sharp & Dohme Oxadiazolyl-azabicycloheptanes and pharmaceutical compositions
US5478939A (en) * 1994-07-20 1995-12-26 American Cyanamid Company (R,R) and (S,S) 2,5-diazabicyclo [2,2,1]heptane derivatives
FR2786770B1 (fr) 1998-12-04 2001-01-19 Synthelabo Derives de 1,4-diazabicyclo[3.2.2.]nonane, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2809731B1 (fr) * 2000-05-31 2002-07-19 Sanofi Synthelabo Derives de 1,4-diazabicyclo-[3.2.2] nonane-pheylisoxazole, leur preparation et leur application en therapeutique

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