TW200303312A - 4-(Oxadiazol-3-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonane derivatives, their preparation and their application in therapeutics - Google Patents

4-(Oxadiazol-3-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonane derivatives, their preparation and their application in therapeutics Download PDF

Info

Publication number
TW200303312A
TW200303312A TW091134078A TW91134078A TW200303312A TW 200303312 A TW200303312 A TW 200303312A TW 091134078 A TW091134078 A TW 091134078A TW 91134078 A TW91134078 A TW 91134078A TW 200303312 A TW200303312 A TW 200303312A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
amine
crc6
phenyl
patent application
Prior art date
Application number
TW091134078A
Other languages
English (en)
Inventor
Frederic Galli
Odile Leclerc
Alistair Lochead
Original Assignee
Sanofi Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Synthelabo filed Critical Sanofi Synthelabo
Publication of TW200303312A publication Critical patent/TW200303312A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

200303312 ⑴ 玖、發明說明 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明) 技術領域 本發明係關於作為菸鹼性受體之配體之化合物，其可用 於治療及預防與菸鹼性受體（特別在中樞神經系統中）功 能失調相關之疾病。 發明内容 本發明係關於下列通式（I)之化合物
其中R代表（C3-C6)環烷基或苯基（其視情況可被從鹵素原 子、（CrC6)烷基、（(Γκ(：6)烷氧基、硝基、胺基、二（CrC3) 烷胺基、三氟甲氧基、三氟甲基、氰基、羥基或亞甲二氧 基中選出之一個或多個基取代）；哌啶-1 -基，4 -嗎福啉基 ，叶t 17各症-1 -基，氮雜環丁 - 1 -基，氮呼-1 -基，吹症基，旅 ®弁基，51塞吩基，吹并基，唉17南基，笨并啥σ南基，苯并嚷吩 基，啕哚基，嘧啶基，異呤唑基，啡呤啩基，二苯并呋喃 基，二苯并4吩基，吡咯基或莕基（各基視情況可被從鹵 素原子、（CrC6)烷基、（CrC6)烷氧基、三氟曱氧基、三氟 甲基、硝基、氰基、羥基、胺基、（C^C;)二烷胺基或（C3-C8) 環烷胺基中所選出的一或多個基團所取代）。 一組較佳化合物為通式（I)中R代表苯基（視情況可被一 或多個鹵素原子，或者被一或多個（C t - C 6)烷基、（C r C 6) -6 · 200303312 (2) 烷氧基、硝基、胺基、三氟甲氧基、三氟甲基、氰基、羥 基或亞甲三氧基團取代），吡啶基或噻吩基之化合物。 本發明中的化合物可以鹼或酸加成鹽的形式存在。 實施方式 本發明中的化合物可以下列圖式1所示的方法製備。 使通式（II)之1,4-二氮雜雙環[3·2·2]壬烷和通式（III)之 化合物（其中R的定義同上）反應β
此反應可為在強鹼（如碳酸铯或三乙胺）存在下進行之 親核性置換反應。也可為在鈀催化劑（如醋酸鈀或參（二亞 苄丙酮基）二鈀（0))錯合配體（如三苯基膦、三丁基膦或 2,2、雙（二苯膦基聯莕基）以及鹼（例如有機鹼（如第 三丁氧化納）或礦物驗（如竣酸铯））存在下進行之Buchwald 偶合反應（J· Org. Chem· (1997)，62, 6066-6068)，或任何其他 的偶合方法。 圖式1
(II ) 200303312 (3) 1，4 -二-氮雜雙環[3·2·2]壬烷之製備已在J. Med. Chem. ' ( 1993)，36/23 1 1-2320 中描述。 根據例如在J. Het· Chem. (1989)，26, 23中所述之方法，通‘ 式（111)之化合物是由對應之腈和二溴甲醛肟而來。二溴甲 醛肪可用例如Tet· Lett· (1984)，487所述之方法製備。 另外，通式（I)中的化合物可依照下列圖式2製備；即將 通式（II)之1,4-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷與通式（IV)之化合 物（其中R如上所定義）反應。由此產生通式（V)的中間產 物，最後在羥胺存在的情況下環化。 圖式2
通式（IV)之化合物可根據例如J. Het. Chem. (1990)，27, •8 - 200303312
(4) 1689所述之方法而得。 以下的貪施例說明本發明中一些化合物的製備。化合物 結構可經由元素顯微分析、IR及NMR光譜，在一些特定的 例子也可經由X光熱射光譜而確定a實施例標題中括弧内 的數字與下表中第一襴位所示相同。 這些化合物的名字中的符號π -"為字的一部份，而底線 "-”則只代表每行終結之斷點；在無斷點時應被省略，而 不應被符號” -π或被一空格” ”取代。
實施例1 (化合物1號） 4-[5-苯基- (1,2,4-哼二唑-3-基）]-1，4-二氮雜雙環[3· 2.2]壬 烷氩溴酸鹽1 : 2。 在一 10 ml的反應裝置中連續裝入0.2 g(1.6 mmol)的1,4-二氮雜雙環[3.2.2]士燒，6 ml 四氫嗅 17南，0.22 g(l. 6 mmol) 的3-溴-5-苯-(1，2,4)呤二唑及0.24 ml(1.7 mmol)的三乙胺， 將這些混合物回流加熱2 0小時。
將其倒入水中，以氣仿萃取水層並將有機層乾燥、過濾及 在減壓下濃縮。殘存物藉由在一氧化鋁管柱中層析而純化 ，並用環己烷和乙酸乙酯之60/40混合物溶出。由此得到 〇· 11 g產物，將其溶解於20 ml的丙酮，再加入含3 3 %氫溴 酸的酷酸[lacunal]ml°並利用過遽得到此結晶。 由此得到0.070 g的氫溴酸鹽。 熔點：262-265aC。 實施例2(化合物9號） 4-(噻吩-2-基-[1，2,4-哼二唑-3-基]-1，4-二氮雜雙環[3.2.2] 壬燒氫溴酸鹽 -9- 200303312
(5) 2 . 1 N - [ (1，4 -二氮雜雙環[3.2.2 ]壬-4 -基）（甲硫基）亞甲基] 4吩-2 -甲磕胺。 在一 50 ml反應裝置中裝入0.3 g(2.4 mmol)的1,4-二氮雜 雙環[3.2.2]壬烷，10 ml的乙醇及0.55 g (2.4 mmol)的N-[(雙 甲硫基）亞甲基]4吩-2 -甲醯基，以回流加熱此混合物3 0 分鐘，並減壓濃縮。 由此得到0.74 g的中間產物，其在未純化下使用。
2.2 4-(5-4 吩-2-基-[1，2,4]呤二唑-3-基）-1，4-二氮雜雙環 [3.2 · 2 ]壬烷溴酸
在一 100 ml反應裝置中裝入含有0.74 g的N-[( 1,4-二氮雜 雙環[3·2· 2]壬-4-基）（甲硫基）亞甲基]4吩-2-甲醯胺溶於 2〇1111甲苯之溶液，再裝入0.72§(10.3 111111〇1)的經胺鹽酸鹽、 20 ml的乙醇及20 ml的醋酸，並回流加熱此混合物1小時。 減壓濃縮此溶液，殘存物藉甴在一矽膠管柱中層析而純 化，其中以95/5/0.5的氯仿、甲醇及氨水的95/5/0.5混合液 溶析。 甴此得到0.37 g產物，將其溶解於15 ml丙酮，再加入含 3 3 %氫溴酸的醋酸0.25 ml，以過濾得到結晶。 熔點：278-280°C。 下列表格說明本發明中一些化合物的化學結構及物理 特性。 在”鹽”攔位中，符號表示一化合物為鹼的形式，而 ”ΗΒι·’’表示氫溴酸鹽。酸：鹼之莫耳比例則以相對比例表 示。 -10· 200303312 ⑹ 表
編號 R 鹽 溶點。C 1 C6H5 HBr 2 ·· 1 262-265 2 3-CHrC6H4 HBr 1 ： 1 271-272 3 2-F-C6H4 HBr 1 ： 1 275-276 4 3-CFrC6H4 HBr 1 ·· 1 258-259 5 3-〇CHrC6H4 HBr 1 ： 1 239-240 6 3-Cl-C6H4 HBr 1 : 1 268-269 7 3-OCFrC6H4 HBr 1 : 1 207-211 8 峨淀-3-基 HBr 1 : 1 260-264 9 ^塞吩-2,基 HBr 1 : 1 278-280 10 3,4-(0CH20).C6H3 HBr1 : 1 266-272 11 4-NH2-C6H4 HBr2： 1 234-245 12 4-Br-C6H4 HBr 1 : 1 276-278 13 3-CH3-17 塞吩-2-基 HBr 1 : 1 275-276 14 叶匕淀-4-基 HBr 1 : 1 269-272 15 4-〇CHrC6H4 HBr 1 : 1 274-275 16 旅啡-2-基 HBr 1 ： 1 247-248 17 5-CHr2-CF3-呋喃-3-基 HBr 1 : 1 240-241 18 塞吩-2-基 HBr 1 ·· 1 245-250 19 4-OCH3-4 吩-3-基 HBr 1 ： I 278-280 20 HBr2： 1 244-246
-i 1 *·
200303312 ⑺ 編號 R 鹽 熔點°C 21 '1 莕+基 HBr 1 ： 1 256-258 22 4-CH3-C6H4 HBr 1 ： 1 269-271 23 ^夫17南-2-基 HBr 1 ： 1 249-251 24 苯并4吩-2-基 HBr 1 ： 1 258-260 25 5-CF;-呋喃-2-基 HBr 1 : 1 238-240 26 2-C1-吡啶-4-基 HBr 2 : 1 243-246 27 6-C1-吡啶-3-基 HBr 1 ： 1 272-274 28 4-N〇2-C6H4 HBr 1 : 1 279-281 29 2,4-ClrC6H3 HBr 1 : 1 266-268 30 3,4-ClrC6H3 HBr 1 : 1 269-271 31 3，NOrC6H4 HBr1 : 1 264-266 32 3-C1-苯并噻吩-2-基 HBr1 : 1 280-282
本發明化合物對於包含α 7次單位之菸鹼性受體的親和 性，已使用 Mark和 Collins 在 J. Pharmacol. Exp. Ther. 1982，22, 564 及 Mark et. al.在 Mol. Pharmacol. 1986, 30，427 中發表之方 法研究。
將150-200 g重的雄性OFA老鼠犧牲，快速地取出整個腦 部，在4°C下及15倍體積的0.32 Μ蔗糖溶液中，以均質機 (Polytron)TM將腦部均質化，並以1，〇〇〇 g離心1〇分鐘》去除 丸粒後，將上清液在4°C下以8,000 g離心20分鐘。回收丸 粒，在4 °C下及1 5倍體積的二度蒸餾水中以均質機均質 化，再以8,000 g離心2 0分鐘。去除丸粒，將上清液及表層 (血塊黃層）以40,000 g離心20分鐘。回收丸粒，在4°C下以 1 5倍體積的二度蒸餾水使其懸浮，以40,000 g離心20分 鐘，然後保存於- 80°C。 -12- 200303312
⑻ 實驗當_天，當組織緩慢地解凍後以5倍體積的緩衝溶液 使其懸浮。Μ 50 /z 1的膜懸浮液在含或不含測試化合物的情 況下，在黑暗中以3 7 °C預培養3 0分鐘。此膜在最終體積為 250 且含有 50gl 1 mM 的[3 Η] α ·彭加洛毒（a -bungarotoxin) 的20 mM HEPES緩衝溶液中，在黑暗及3 7 °C下培養6 〇分 鐘。再用以0.05%的聚乙缔亞胺處理3小時的Whatman GF/CTM濾紙過濾反應物以終止反應。在4t下以5 ml緩衝溶 液沖洗此濾紙兩次，留在濾紙上的放射性活性以液態閃爍 造影術測量。測量在1 μΜ α -彭加洛毒存在時之非專一性 結合，並得知非專一性結合約佔濾紙上所有結合的60%。 對於各種濃度化合物測量[3 Η] α -彭加洛毒之專一性結合 之抑制百分率，並以此計算IC5()( —化合物抑制50%專一性 結合時的濃度）， 本發明中最具親和性的化合物之IC5〇值介於0.007和0.3 /zM之間。 以上結果顯示本發明化合物是菸鹼性受體的α 7次單位 的選擇性配體。 這些測試結果暗示這些化合物可用於治療或預防與菸 鹼性受體（特別是中樞神經系統中）功能障礙相關之失調。 這些失調包括與阿茲海默症、病理性老化（年齡相關的記 憶損傷，ΑΑΜΙ)、帕金森氏症、第21對染色體三體症（唐 氏症）、柯沙科夫氏酗酒症候群或血管性癡呆（多梗塞性癡 呆，MID)相關認知變差，特別是記憶力及注意力變差。 本發明中的化合物也可用於治療帕金森氏症的運動失 -13- 200303312
(9) 調，或其J也神經性疾病，如亨丁頓氏舞蹈症、杜來德氏症 • 、遲緩的運動障礙及運動機能亢進。 本發明中的化合物也可根治或症狀治療神經退化病變 ，如腦血管意外、腦缺氧和腦神經慢性退化病變。也可用 於精神病，如精神分裂症、憂鬱、焦慮、恐慌或強迫性妄 想行為。
這些化合物可預防因為戒菸、戒酒和戒各種依賴性物質 (如古柯鹼、LSD、大麻煙或苯并二氮呼）所引起的戒斷症 本發明提供一醫藥組合物，其包括有效劑量之至少一種 根據本發明之化合物，該化合物為鹼或醫藥可接受的鹽或 溶媒合物形式，又若適當，可為與合適的賦形劑之混合 物形式。 該賦型劑的選擇是依據藥劑劑型及投藥方法而定。
本發明中的醫藥組合物可以口服、吾下、皮下、肌肉、 靜脈内、局部、氣管内、鼻内、皮膚吸收、直腸或眼内的 方式施用0 施藥時的單位劑型可為錠劑、明膠膠囊、顆粒、粉末、 供口服或注射之溶液或懸浮液、皮膚貼片或栓劑的形式使 用。軟膏，外用藥水及眼藥水可供局部使用。 每日投與量為0.01到20 mg活性成份/公斤體重，視藥劑 劑型而定 為了製備錠劑，可將藥用載劑加到微小化或未微小化之 治化主藥中，該藥用載劑包含稀釋劑（如乳糖、微小晶狀 -14· 200303312 ⑽ 的纖維素或澱粉）及配方佐藥（如黏結劑（如聚乙烯吡咯烷 酮、羥基丙基甲基纖維素等）、流動劑（如二氧化矽）及潤 滑劑（如硬脂酸鎂、硬脂酸、甘油基三山茶鹽或硬酯醯丁 烯二酸鈉））。也可加入潤濕劑或表面活性劑（如十二烷基 硫酸納）a 製備技術可為直接打錠、乾式粒化、濕式粒化或熱融化β 錠劑可以是無包膜、薄膜包膜（如蔗糖），或以不同的聚 合物或其他適當材料包膜。利用用於包膜的聚合基質或特 殊聚合物，可設計成讓活性主藥快速，延遲或持續釋放- 為了製備膠囊，將活性主藥與乾式藥用載劑混合（單純 混合，乾式或濕式粒化，或熱融化的），或與液體或半固 體的藥用載劑混合。 膠囊可以是硬或款膠囊，無包膜或以薄膜包膜，因此可 以有快速的、持續的或延遲的作用（如以腸内施用形式）。 為糖漿或酏劑的形式或以滴劑的形式使用之組合物，可 包含與增甜劑，較佳為零卡洛里的增甜劑、防腐劑（如對 羥苯甲酸甲酯或對羥苯甲酸丙酯）、風味增加劑及著色劑 組合之活性主藥。 此水可分散的散劑及顆粒可包含與分散劑、潤濕劑、分 散劑（如聚乙烯吡咯烷酮）、以及增甜劑和風味校正劑混合 之活性主藥。 對於直腸的施藥，用在直腸溫度可融化的黏結劑（如可 可脂或聚乙二醇）製成栓劑使用。 對於非經消化系統的施藥，是以包含醫藥相容的分散劑 -15· 200303312 ⑼ 和/或潤濕劑（如丙二醇或丁二醇）的水性懸浮液、生理食 鹽水或可注射的無菌溶液來施行。 此活性主藥也可視情況用一或多種載劑或添加物、或是 用聚合物基質或環葡聚糖（皮膚貼片或持續釋放形式）調 配成微膠囊的形式使用。
根據本發明的局部組合物，其包含一和皮膚相容的介質 β其尤其可以水溶液、醇性溶液、水/醇溶液、凝膠狀、 具有乳霜狀或膠狀外觀之水/油型或油/水型乳液、顯微乳 液或氣化噴霧劑的形式，或以包含離子性或非離子性脂質 之氣泡狀分散劑的形式提供。這些藥劑劑型是依據此領域 中的習知方法製備。 最後，根據本發明之醫藥組合物，除了通式（I)的化合 物外，可包含其他的活性主藥，用以治療如上所述的失調 及疾病^
•16·

Claims (1)

  1. 200303312 拾、申讀專利範圍 1· 一種通式（I)的化合物
    (I)
    (其中R代表（C3-C6)環烷基或苯基（其視情況，可被從鹵 素原子、（CVC6)烷基、（CrC6)烷氧基、硝基、胺基、 二（CrC3)烷胺基、三氟甲氧基、三氟甲基、氰基、羥 基或亞〒二氧基中選出之一個或多個基取代）；哌啶-1 · 基，4 ·嗎福淋基，岐洛淀-1 -基，氮雜環丁 -1 -基，氮呼* -1 -基，吡啶基，旅哜基，噻吩基，呲呤基，呋喃基， 苯并嗅喃基，苯并4吩基，4丨嗓基，，密淀基，異4竣 基，啡哼啩基，二苯并呋喃基，二苯并4吩基，吡咯 基或莕基（各基視情況可被從齒素原子、（CrC6)烷基、 (CrC6)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、硝基、氰基 、羥基、胺基、（C^C;)二烷胺基或（c3-cs)環烷胺基中 所選出的一或多個基團所取代），其為鹼或酸加成鹽的 形式。 2.根據申請專利範圍第1項中之化合物，其特徵為R代表 苯基（視情況可被一或多個鹵素原子、或者一或多個 (CrC6)烷基、（CrCJ烷氧基、硝基、胺基、三氟甲氧 基、三氟甲基、氰3基、羥基或亞甲二氧基取代），吡啶 基或嚷吩基。 200303312 3 . —種藥劑 合物。 4. 一種醫藥 項之化合 ，其特徵為包含申請專利範圍第1或2項之化 組合物，其特徵為包含申請專利範圍第1或2 物，且該化合物賦型劑組合。
    200303312 陸、（一）、本案指定代表圖為··第_圖 (二>-、本代表圖之元件代表符號簡單說明：
    柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    ⑴
TW091134078A 2001-11-23 2002-11-22 4-(Oxadiazol-3-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonane derivatives, their preparation and their application in therapeutics TW200303312A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0115153A FR2832712B1 (fr) 2001-11-23 2001-11-23 Derives de 4-(oxadiazol-3-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonane, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW200303312A true TW200303312A (en) 2003-09-01

Family

ID=8869705

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW091134078A TW200303312A (en) 2001-11-23 2002-11-22 4-(Oxadiazol-3-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonane derivatives, their preparation and their application in therapeutics

Country Status (10)

Country Link
US (1) US7022697B2 (zh)
EP (1) EP1451188B1 (zh)
JP (1) JP4477876B2 (zh)
AR (1) AR037402A1 (zh)
AT (1) ATE290534T1 (zh)
AU (1) AU2002361326A1 (zh)
DE (1) DE60203197T2 (zh)
FR (1) FR2832712B1 (zh)
TW (1) TW200303312A (zh)
WO (1) WO2003044019A1 (zh)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
EP1785425B1 (en) 2002-09-30 2009-03-25 NeuroSearch A/S 1,4-Diazabicycloalkane derivatives, their preparation and use
US7223753B2 (en) 2002-11-11 2007-05-29 Neurosearch A/S Diazabicyclic biaryl derivatives
JP2006508109A (ja) * 2002-11-11 2006-03-09 ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ １，４−ジアザビシクロ（３，２，２）ノナン誘導体、その製造方法及びその使用
CN100364531C (zh) * 2002-12-18 2008-01-30 西托维亚公司 3,5－二取代－[1,2,4]－二唑及类似物和其用途
NZ540998A (en) 2003-02-27 2008-06-30 Neurosearch As Novel diazabicyclic aryl derivatives
KR20060125885A (ko) * 2004-02-04 2006-12-06 뉴로서치 에이/에스 콜린 수용체 조절제로서의 디아자바이사이클릭 아릴 유도체
EP1713810B1 (en) * 2004-02-04 2010-12-29 NeuroSearch A/S Diazabicyclic aryl derivatives as nicotinic acetylcholine receptor ligands
US7662812B2 (en) 2005-02-16 2010-02-16 Neurosearch A/S Diazabicyclic aryl derivatives and their use as chinolinergic ligands at nicotinic acetylcholine receptors
MX2007013263A (es) * 2005-04-26 2008-01-22 Neurosearch As Novedosos derivados oxadiazol y su uso medico.
EP1904491A2 (en) 2005-05-31 2008-04-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocycles useful as modulators of ion channels
EP1963323B1 (en) 2005-12-06 2010-07-14 Neurosearch A/S Novel diazabicyclic aryl derivatives and their medical use
CN101432286A (zh) 2006-05-30 2009-05-13 神经研究公司 新颖的1,4-二氮杂-双环[3.2.2]壬基二唑基衍生物和它们的医药用途
CA2667545A1 (en) * 2006-10-25 2008-05-02 Neurosearch A/S Oxadiazole and thiadiazole compounds and their use as nicotinic acetylcholine receptor modulators
JP2010536725A (ja) * 2007-08-17 2010-12-02 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ ニコチン性アセチルコリン受容体リガンドとして有用な新規１，４−ジアザ−ビシクロ〔３．２．２〕ノニルオキサジアゾリル誘導体
BRPI0922057A2 (pt) 2008-11-19 2015-12-15 Envivo Pharmaceuticals Inc tratamento dos transtorno cognitivos com (r)-7-cloro-n-(quiniclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida e sais farmeceuticamente aceitaveis do mesmo
WO2010063784A1 (en) * 2008-12-04 2010-06-10 Neurosearch A/S Novel diaza-bicyclononyl-phenyl derivatives and their medical use
WO2010084185A1 (en) 2009-01-26 2010-07-29 Neurosearch A/S Novel indolyl-oxadiazolyl-diazabicyclononane derivatives and their medical and diagnostical use
US20110319397A1 (en) * 2009-01-27 2011-12-29 Neurosearch A/S Novel n-oxides of furanyl-oxadiazolyl-diazabicyclononane derivatives and their medical use
JP5808319B2 (ja) * 2009-05-11 2015-11-10 フォルム ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド アセチルコリンエステラーゼ阻害剤と組み合わせた特定のα７ニコチン酸受容体を用いた認知障害の治療
US8946412B2 (en) 2009-12-18 2015-02-03 Danpet Ab Diazabicyclononyl oxadiazole compounds and their use as nicotinic acetylcholine receptor modulators
RS56812B1 (sr) 2010-05-17 2018-04-30 Forum Pharmaceuticals Inc Farmaceutske formulacije koje sadrže kristalne oblike (r)-7-hloro-n-(kinuklidin-3-il)benzo(b)tiofen-2-karboksamid hidrohlorid monohidrata
WO2012139925A1 (en) 2011-04-15 2012-10-18 Neurosearch A/S Labelled and un-labelled methyl-pyrrolyl-oxadiazolyl-diazabicyclononane derivatives and their medical use
WO2013169646A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Methods of maintaining, treating or improving cognitive function

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ226000A (en) * 1987-09-10 1991-06-25 Merck Sharp & Dohme Oxadiazolyl-azabicycloheptanes and pharmaceutical compositions
US5478939A (en) * 1994-07-20 1995-12-26 American Cyanamid Company (R,R) and (S,S) 2,5-diazabicyclo [2,2,1]heptane derivatives
FR2786770B1 (fr) 1998-12-04 2001-01-19 Synthelabo Derives de 1,4-diazabicyclo[3.2.2.]nonane, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2809731B1 (fr) * 2000-05-31 2002-07-19 Sanofi Synthelabo Derives de 1,4-diazabicyclo-[3.2.2] nonane-pheylisoxazole, leur preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
DE60203197T2 (de) 2006-02-02
DE60203197D1 (de) 2005-04-14
JP2005510525A (ja) 2005-04-21
AU2002361326A1 (en) 2003-06-10
JP4477876B2 (ja) 2010-06-09
EP1451188A1 (fr) 2004-09-01
FR2832712B1 (fr) 2004-02-13
ATE290534T1 (de) 2005-03-15
FR2832712A1 (fr) 2003-05-30
EP1451188B1 (fr) 2005-03-09
AR037402A1 (es) 2004-11-10
WO2003044019A1 (fr) 2003-05-30
US20040266757A1 (en) 2004-12-30
US7022697B2 (en) 2006-04-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW200303312A (en) 4-(Oxadiazol-3-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonane derivatives, their preparation and their application in therapeutics
JP4393195B2 (ja) ４−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，４−ジアザビシクロ−［３．２．２］ノナン誘導体、それらの製造およびそれらの治療的使用
US6635645B1 (en) 2,5,-diazabicyclo[2.2.1]heptane derivatives, their preparation and therapeutic uses
JP4572195B2 (ja) ８−置換−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン誘導体
BR122023004130B1 (pt) Compostos heteroaromáticos, composição farmacêutica e uso dos referidos compostos no tratamento de distúrbios mediados ou associados a dopamina d1
JP4939720B2 (ja) ４−（２−フェニルチアゾール−５−イル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン誘導体、それらの製造方法および治療用途
SK12422001A3 (sk) Deriváty pyridopyranoazepínu, spôsob ich prípravy, liečivo a farmaceutická kompozícia s ich obsahom
JP4759199B2 (ja) ４−ヘテロアリール−１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕−ノナン誘導体、それらの製法と治療への使用
TW541307B (en) 1,4-diazabicyclo [3.2.2] nonabenzoxazole, -benzothiazole and -benzimidazole derivatives, their preparation and their therapeutic application
HU204815B (en) Process for producing 2-(1-piperazinyl)-4-phenyl-cycloalkanepyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
JP5134755B2 (ja) ４−（オキサゾロピリジン−２−イル）−１，４−ジアザビシクロ−［３．２．２］ノナン誘導体、それらの製造と治療的使用
TWI222449B (en) Triazolo-pyridazine derivatives as ligands for GABA receptors
WO2015166370A1 (en) Heteroaromatic compounds and their use as dopamine d1 ligands
EP3134404A1 (en) Heteroaromatic compounds and their use as dopamine d1 ligands
HRP980554A2 (en) 3-substituted tetrahydropyridopyrimidinon derivatives, their preparation and use
CA2946990A1 (en) Heterocyclic compounds and their use as dopamine d1 ligands
TWI324158B (en) 5-pyridyl-1-azabicyclo[3.2.1]octane derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof
JP2010518053A (ja) アザビシクロアルカン誘導体、これらの調製および治療におけるこれらの使用
JP5249758B2 (ja) ５−ピリダジニル−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタンの誘導体、この調製方法、および治療におけるこの使用。
SK113399A3 (en) Quinoxalinediones
JP4796622B2 (ja) （３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−インダン−１−イル−アミン
CN106045967B (zh) 取代杂环化合物及其在药物上的应用
WO2006075619A1 (ja) ２－（環状アミノカルボニル）インドリン誘導体及びそれを含有する医薬組成物
JPH02289551A (ja) ピリミジン誘導体を有効成分とする脳機能改善剤
OA18535A (en) Heteroramatic Compounds and their use as Dopamine D1 Ligands.