CZ328599A3

CZ328599A3 - Deriváty 2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridinu, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv

Info

Publication number: CZ328599A3
Application number: CZ19993285A
Authority: CZ
Inventors: Alistair Lochead; Samir Jegham; Frédéric Galli; Thierry Gallet
Original assignee: Sanofi-Synthelabo
Priority date: 1998-03-17
Filing date: 1998-03-17
Publication date: 2000-03-15

Abstract

Jsou popsány sloučeniny obecného vzorce I, kde Rt je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, R2 je atomvodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku aR3, R4 aR5 je každý nezávisle na sobě atomvodíku nebo atomhalogenu nebo trifluormethylová skupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku. Sloučeniny se používajíjako léčiva.

Description

Vynález se týká derivátů 2, 3-dihydrofuro[3,2-b]pyridinu, způsobu jejich přípravy a jejich použití jako léčiv.'

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I

	^Rs
^R<		(I) / I
^R3	l λ^- <s. N \	v / ^R1
ve kterém
R_x znamená atom vodíku,	alkylovou	skupinu s 1 až 6 atomy
uhlíku nebo fenylalkylovou skupinu	s 1 až 4 atomy uhlíku v

alkylové části, která je popřípadě substituována,

R₂ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a

R₃, R₄ a R₅ každý nezávisle na sobě znamená atom vodíku nebo atom halogenu nebo. trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.

Oba atomy uhlíku, kterými jsou pyrrolidinový kruh a fůro[3,2-b]pyridinový kruh vázány, jsou asymetrické. Sloučenina podle vynálezu tak proto muže existovat ve formě čistého (R,R), (R,S), (S,R) nebo (S,S) optického isomeru nebo ve směsi těchto isomeru.·

-2Sloučenina podle vynálezu může také existovat ve formě volné base nebo ve formě adiční soli s kyselinou.

Sloučeniny mající struktury á vlastnosti podobné těmto sloučeninám podle vynálezu jsou již popsány v mezinárodní přihlášce WO-97/05139.

Výhodné jsou sloučeniny, ve kterých R_x a R₂ každý znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, s výhodou methylovou skupinu, a R₃, R₄ a R_s každý znamená atom vodíku nebo atom halogenu, s výhodou atom chloru, nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou methylovou skupinu, nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou methoxyskupinu.

Sloučeniny obecného vzorce I lze podle vynálezu připravit podle postupu znázorněného v následujícím schématu.

Schéma

R.

di:

OH +

I I

Boc

(III)

\ / Rj H (IV) (V) i

• · · • · · · • · ·

2-halogenpyridin-3-ol obecného vzorce II, kde R₃, R< a R₅mají výše uvedený význam a X znamená atom halogenu, se nejprve nechá reagovat s 1,l-dimethylethyl-2-ethinylpyrrolidin-l-karboxylátem obecného vzorce III, za podmínek Castro-Stephensovy reakce, jak je popsáno v J. Org. Chem (1966), 31. 4071, anebo v přítomnosti jednomocné mědi, jak je popsáno v Synthesis (1936), 749 až 751, čímž se získá cyklisovaný derivát obecného vzorce IV. Pro určité sloučeniny nemusí být zpočátku syntesy přítomny všechny substituenty R₃, R₄ a R_s, v tomto případě se jejich zavádění provádí tak, že se vychází ze sloučenin obecného vzorce IV, kde R₃, R₄ a R₅ znamenají atomy vodíku, a zavedení se provádí podle jakéhokoliv známého způsobu, například jak je popsáno v J. Het. Chem. (1996), 22, 1051 až 1056, popřípadě po aktivaci atomu dusíku v pyridinovém kruhu tvorbou odpovídajícího N-oxidu. Z atomu dusíku v pyrrolidinovém kruhu se následně odštěpí chránící skupina, čímž se získá sloučenina obecného vzorce V. Ta se podrobí katalytické hydrogenací, čímž se získá sloučenina obecného vzorce VI a nakonec se v případě potřeby dusík na pyrrolidinovém kruhu alkyluje známým způsobem, například ·

• 4

-4 4 4' methylací podle postupu Eschweiler-Clarka (formaldehyd a kyselina mravenčí) nebo reduktivní aminací v přítomnosti aldehydu a kyanoborohvdridu sodného nebo se alternativně acyluje, čímž se získá amid a následně se redukuje v přítomnosti redukčního činidla, jako je lithiumaluminiumhydrid.

2-halogenpyridin-3-oly jsou komerčně dostupné nebo je lze připravit jakoukoliv odborníkům známou metodou.

1,1-dimethylethyl-(S)- 2-ethinylpyrrolidin-1-karboxylát a 1,1-dimethylethyl-(R)-2-ethinylpyrrolidin-l-karboxylát je možno připravit z (S) - nebo (R)-prolinu postupem podle Corey-Fuchse, jak je popsáno v Tetrahedron Letters (1990), 31. (28) , 3957 až 3960 .

Následující příklady blíže objasňují přípravu některých sloučenin podle vynálezu. Elementární mikroanalysy a IR a NMR spektra potvzuji struktury získaných sloučenin. Čísla uváděná v závorkách u názvů sloučenin v příkladech odpovídají číslům uváděným v prvním sloupci níže uvedené tabulky 1.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 (sloučeniny č. 1 a 2)

Diastereoisomery (2S)- 2 -(pyrrolidin-2-yl) -2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridinu

1.1 1,1-dimethylethyl-(S)-2 -(fůro[3,2-b]pyridin-2-yl)-pyrrolidin-1 -karboxylát

2,0 g (10,24 mol) 1,1-dimethvlethyl-(S)- 2-ethinyl-1-pyrrolidinkarboxylátu a 2,26 g (10,24 mmol) 2 -jodpyridin-3-olu se rozpustí v atmosféře argonu v 50 ml pyridinu ve 100 ml tříhrdlé baňce s kulatým dnem. Přidá se 0,88 g (6,15 mmol) oxidu měďného a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin.

• 0 0

Roztok se přefiltruje přes filtrační papír a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu, přičemž eluce se provádí směsi 60:40 a potom

50:50 cyklohexanu a ethylacetátu.

Získá se 2,43 g produktu ve formě hustého oleje.

[a] = -102,6 ° (c = 1, CHCI,

1.2 (S)-2-(pyrrolidin-2-yl)fůro[3,2-b]pyridin dihydrochlorid

2,25 g (7,80 mmol) 1,1-dimethylethyl-(S)-2 -(fůro[3,2-b]pyridin-2-yl)pyrrolidin-l-karboxylátu se rozpustí v 20 ml dichlormethanu ve 100 ml baňce s kulatým dnem a přidá se 17,8 ml (0,156 mol) kyseliny trifluoroctové. Plyn se odežene. Směs se míchá po dobu 24 hodin, rozpouštědlo se odpaří, zbytek se vyjme do vody a získaný roztok se zalkalisuje přidáním koncentrovaného vodného roztoku hydroxidu sodného. Provede se extrakce dichlormethanem, čímž se získá surový produkt ve formě oleje, který se čistí chromatografií na silikagelu, elucí směsí 95:5:0,5 dichlormethanu, ethanolu a vodného amoniaku a tak se získá čistý produkt ve formě base.

Přidáním kyseliny chlorovodíkové v ethanolu se připraví hydrochlorid. Získá se tak 1,35 g produktu.

[cd ý³ = -9 :c = 1, CřhOH) .

Teplota tání 174 až 175 °C

1.3 Diastereoisomery (2S)-2-(pyrrolidin-2-yl)-2,3-aihydrofuro [3,2-b]pyridinu

Do 400 ml ethanolu v 1 litrové tříhrdlé baňce s kulatým dnem se zavede 6,0 g (22,97 mmol) (S)-2-(pyrrolidin-2-yl)furo[3,2-b]pyridin dihydrochloridu. Přidají se 3 g 10% palladia na uhlí a směs se katalyticky hydrogenuje po dobu 10 hodin.

Katalysátor se odstraní filtrací, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a produkty reakce se čistí chromatografií na silikagelu, elucí směsí 96:4:0,4 dichlormethanu, ethanolu a vodného amoniaku. Takto se získá 0,22 g nejméně polárního diastereoisomerú (sloučenina č. 1) ve formě base.

Teplota tání 79 až 81 °C, [a] _D ²⁰ = +63,7 ⁰ (c = 1, CHC1₃) a • · · _ £ _ ······ · ····· ···· ····

1,2 g nejvíce polárního diastereoisomeru (sloučenina č. 2) ve formě base. Tato se rozpustí v ethanolu a zpracuje se roztokem kyseliny chlorovodíkově v ethanolu, čímž se po krystalisaci z butanonu získá 1,56 g produktu ve formě dihydrochloridu.

Teplota tání 171 až 173 °C, [cd _D ²³ = -75,9 ⁰ (c = 1, CH₃OH) .

Příklad 2 (sloučenina č. 6) (-)-(2S)-2 -(l-methylpyrrolidin-2-yl) - 2 ,3-dihydrofuro[3,2-b] pyridin tartarát

0,6 g (2,19 mmol) nejvíce polárního diastereoisomeru (2S)-2-(pyrrolidin-2-yl)-2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridin dihydrochloridu, získaného v předcházejícím stupni, se rozpustí v 100 ml ethanolu v 250 ml baňce s kulatým dnem a potom se přidá 250 μΐ (4,38 mmol). kyseliny octové a 3,55 ml (4,38 mmol) 37% vodného roztoku formaldehydu. Směs se ochladí na 0 °C, přidá se 0,275 g (4,38 mmol) kyanoborohydridu sodného a směs se míchá po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a směs se zalkalisuje přidáním koncentrovaného vodného amoniaku. Získaný roztok se odpaří a zbytek se čistí chromatografií na koloně silikagelu, elucí směsí 90:10:1 dichlormethanu, ethanolu a vodného amoniaku, čímž se získá produkt ve formě base.

Ta se vyjme do ethanolu a přidá se 0,235 g kyseliny vinné. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 0,70 g produktu ve formě hygroskopickš pevné látky.

Teplota tání 70 až 71 °C, [cd _D ²³ = - 107,3 ⁰ (c = 1, H₂O) .

Chemické struktury a fysikální vlastnosti některých sloučenin podle předloženého vynálezu jsou uvedeny v následující tabulce.

• · ·

-7Tabulka • · · · · · • · ···· ···

č.	Rx	r₂	r₃	r₄	Rs	b	sůl	t . t . (°C)	[ct]_D ²⁰ (°)
1	H	Η	H	H	H	S	-	79-81	+ 63,7 (c = l, CHC1₃)
2	H	H	H	H	H	s	2HC1	171-173	-75,9 (c=l, CH₃OH)
3	H	H	H	H	H	R	-	75-76	-62,7 (c = l, CHC1₃)
4	K	H	H	H	H	R	tar.	69-70	+ 26,5 (c = 0,65, H₂0)
5	ch₃	H	H	H	H	S	tar.	56-58	+ 0,7 (c = 0,7, H₂O)
6	ch₃	H	H	H	H	S	tar.	70-71	-107,3 (c = l, H₂0)
7	ch₃	H	H	H	H	R	tar.	56-58	-28,3 (c = l, H₂0)
3	ch₃	H	H	H	H	R	tar.	82-84	-79,3 (c = l, H₂0)

Pro všechny sloučeniny konfigurace atomu označeného a je buď R nebo S a nebyla stanovena, konfigurace atomu označeného b ve výše uvedeném vzorci je uvedena ve sloupci b. Ve sloupci sůl znaménko označuje sloučeninu ve formě base, 2HC1 znamená dihydrochlorid a tar. znamená D-tartarát.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu byly testovány na jejich terapeutické vlastnosti.

Sloučeniny byly testovány na jejich afinitu k nikotinovým receptorům podle metod popsaných v pracech Anderson a Arneric, Eur. J. Pharmacol (1994), 253. 261 a Halí a j., Brain Res. (1993), 600 . 127.

Samci krys Sprague-Dawley o hmotnosti 150 až 200 g se dekapitují a celý mozek se rychle odebere, homogenisuje se v 15 objemech 0,32 M roztoku sacharosy při teplotě 4 °C a potom • · » · · • · · fl • · · · se centrifuguje při 1000 g po dobu 10 minut. Peletka se odstranil a supernatant se centrifuguje při 20000 g po' dobu 20 minut při teplotě 4 °C. Peletka se isoluje a homogenisuje se za použití mlýnu Polytron” v 15 objemech dvakrát předestilované vody při teplotě 4 °C a potom se centrifuguje při 8000 g po dobu 20 minut. Peletka se odstranil a supernatant a vrstva kůže (leukocytový povlak) se centrifuguje při 4000 g po dobu 20 minut, peletka se isoluje, promyje se dvakrát předestilovanou vodou při teplotě 4 °C a centrifuguje se ještě jednou před tím, než se skladuje při teplotě -80 °C. Ve dni provádění pokusu se tkáň pomalu rozmrazí a suspenduje se ve 3 objemech pufru. 150 μΐ této membránové suspense se inkubuje při teplotě 4 °C po dobu 120 minut v přítomnosti 100 μΐ 1 nM [³H] cytisinu v konečném objemu 500 μΐ pufru, v přítomnosti nebo bez přítomnosti testované sloučeniny. Reakce se zastaví filtrací přes filtry Whatman GF/B¹¹, zpracované předem polyethyleniminem, filtry se propláchnou dvakrát 5 ml pufru při teplotě 4 °C a radioaktivita zbylá na filtru se měří pomocí kapalinové scintigrafie. Nespecifická vazba se stanoví v přítomnosti 10 μΜ (-)nikotinu, přičemž nespecifická vazba představuje 75 až 85 % celkové vazby isolované na filtru. Pro každou koncentraci testované sloučeniny se stanoví procento inhibice specifické vazby [³H] cytisinu a potom se vypočte IC₃₀, koncentrace sloučeniny, která inhibuje specifickou vazbu z 50 %. Hodnoty IC₅₀ sloučenin podle vynálezu leží mezi 0,01 a 100 μΜ.

Výsledky biologických testů prováděných se sloučeninami podle vynálezu ukazují, že tyto sloučeniny jsou silnými a selektivními oholinergními ligandy pro nikotinové receptory.

Tyto výsledky doporučují použití sloučenin pro ošetřování nebo prevenci chorob spojených s dysfunkcí nikotinových receptorů, zejména v centrálním gastrointestinálním systému.

nervovém systému nebo • · ·

-9• · · · · · ····· · · · ····· ·· · · ·· ··

Jako choroby v centrálním nervovém systému lze uvést škodlivé změny vědomí, zejména škodlivé změny paměti, ale také škodlivé změny pozornosti spojené s Alzheimerovou chorobou, s patologickým stárnutím (zhoršení paměti spojené s věkem, Age Associated Memory Impairment, AAMI), s Parkinsonovým syndromem, s trisomií 21 (Downův syndrom), s Korsakoffovým alkoholovým syndromem nebo s vaskulární demencí (demence po vícenásobných infarktech, multi-infarct dementia, MID).

Sloučeniny podle vynálezu lze také použít pro ošetřování motorických poruch pozorovaných u Parkinsonovy choroby nebo dalších neurologických chorob, jako jsou Huntingtonova chorea, Touretteův syndrom, pozdní diskinese a hyperkinese.

Sloučeniny podle vynálezu mohou také působit jako kurativní nebo symptomatické ošetření mrtvice a cerebrálních hypoxických záchvatů.

Sloučeniny podle vynálezu lze také použít v psychiatrické patologii: u schizofrenie, deprese, úzkosti, návalu paniky nebo nutkavého chování nebo při utkvělých myšlenkách.

Sloučeniny podle vynálezu mohou také předcházet symptomům spojeným s vynecháním tabáku, alkoholu nebo různých látek vyvolávajích závislost, jako jsou kokain, LSD, konopí nebo benzodiazepiny.

Konečně lze sloučeniny podle vynálezu použít při léčení bolestí.

V gastrointestinálním systému lze sloučeniny podle vynálezu použít pro ošetřování Crohnovy choroby, vředové kolitidy, dráždivého střevního syndromu a obesity.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být pro tyto účely ve formě všech prostředků vhodných pro enterální, parenterální nebo transdermální podávání, jako jsou tablety, včetně cukrem povlečených tablet, kapsle, včetně tvrdých želatinových kapslí, orální nebo injikovatelné suspense nebo roztoky, jako jsou sirupy nebo ampulky, náplasti a podobně, v kombinaci s vhodnými nosiči. Prostředky obsahují dávky umožňující denní • · ·· · · · · 9 9 • · · 9 9 ··· ··· · ·· · · · ·

9 9 · · · ··· · · · · ·· ·· podávání 0,01 až 20 mg/kg.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY • · ···· ··· ··· • · · · « •· 9 9 99 99 liťr-ΤΊ

1. Sloučenina, ve formě čistého optického isomeru nebo ve formě směsi těchto isomerů, obecného vzorce I ve kterém

Ri znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,

R₂ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a

R₃, R₄ a R₅ každý nezávisle na sobě znamená atom vodíku nebo atom halogenu nebo trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, ve formě base nebo ve formě adični soli s kyselinou.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde R_T a R₂ každý znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu a R₃, R₄ a R_s každý znamená atom vodíku nebo atom halogenu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
3. Sloučenina podle nároku 1, kde R_x a R₂ každý znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a R₃, R₄ a R_s každý znamená atom vodíku nebo atom chloru nebo methylovou skupinu nebo methoxyskupinu.

-12• · · 4 · · · ·

44 · · 4 4 · ·· ·
4 · · · ·»»·*· · · · · · ·

4 4 4 4 · 4

44 44 44 44 44

4. Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1, vyznačující se tím, že se 2-halogenpyridin-3-ol obecného vzorce II

OH (II) kde R₃, R₄ a R_s mají význam uvedený v nároku 1 a X znamená atom halogenu, nejprve nechá reagovat s 1, l-dimethylethyl-2-ethinylpyrrolidin-1-karboxylátém, čímž se získá cyklisovaný derivát obecného vzorce IV jehož substituenty R₃, R₄ a R_s jsou, v modifikovány jakýmkoliv známým způsobem, pyrrolidinového kruhu se odštěpí chránící získá sloučenina obecného vzorce V případě potřeby, z atomu dusíku skupina, čímž se která se potom podrobí katalytické hydrogenaci a tak se získá sloučenina obecného vzorce VI • · · · · ··· ··· · · · · · · ·

-13• · · · · · ··· ·· *· ·· ·· a nakonec s v případě potřeby atom dusíku pyrrolidinového kruhu alkyluje.
5. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1.
6. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 spolu s nosičem.