CZ328599A3 - Deriváty 2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridinu, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv - Google Patents
Deriváty 2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridinu, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv Download PDFInfo
- Publication number
- CZ328599A3 CZ328599A3 CZ19993285A CZ328599A CZ328599A3 CZ 328599 A3 CZ328599 A3 CZ 328599A3 CZ 19993285 A CZ19993285 A CZ 19993285A CZ 328599 A CZ328599 A CZ 328599A CZ 328599 A3 CZ328599 A3 CZ 328599A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- hydrogen
- atom
- general formula
- compounds
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- PJVQPPHJEYPUDB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridine Chemical class C1=CC=C2OCCC2=N1 PJVQPPHJEYPUDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- -1 cyano, hydroxy Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 3
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHLODSWSPUWCOM-JZGIKJSDSA-N 2-[(2s)-pyrrolidin-2-yl]furo[3,2-b]pyridine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CCN[C@@H]1C1=CC2=NC=CC=C2O1 WHLODSWSPUWCOM-JZGIKJSDSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- ANJTVLIZGCUXLD-DTWKUNHWSA-N cytisine Chemical compound C1NC[C@H]2CN3C(=O)C=CC=C3[C@@H]1C2 ANJTVLIZGCUXLD-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- MKFYNQAKTJFISL-SECBINFHSA-N tert-butyl (2s)-2-ethynylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1C#C MKFYNQAKTJFISL-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- PBSFXIHNVFMPNN-LYNSQETBSA-N (2s)-2-pyrrolidin-2-yl-2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridine Chemical compound C1CCNC1[C@H]1OC2=CC=CN=C2C1 PBSFXIHNVFMPNN-LYNSQETBSA-N 0.000 description 1
- BEBJMXZNIMHYKH-AXYKZWAKSA-N (2s)-2-pyrrolidin-2-yl-2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CCNC1[C@H]1OC2=CC=CN=C2C1 BEBJMXZNIMHYKH-AXYKZWAKSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229930182840 (S)-nicotine Natural products 0.000 description 1
- UTALCHWMIATRSC-RLVDVTLISA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid;(2s)-2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)-2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridine Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.CN1CCCC1[C@H]1OC2=CC=CN=C2C1 UTALCHWMIATRSC-RLVDVTLISA-N 0.000 description 1
- HJBGMPCMSWJZNH-UHFFFAOYSA-N 2-iodopyridin-3-ol Chemical compound OC1=CC=CN=C1I HJBGMPCMSWJZNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005787 Castro-Stephens coupling reaction Methods 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005811 Corey-Fuchs synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N D-Proline Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 229930182820 D-proline Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L D-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020651 Hyperkinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000000269 Hyperkinesis Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 231100000867 compulsive behavior Toxicity 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N copper(I) oxide Inorganic materials [Cu]O[Cu] BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940112669 cuprous oxide Drugs 0.000 description 1
- KRFJLUBVMFXRPN-UHFFFAOYSA-N cuprous oxide Chemical compound [O-2].[Cu+].[Cu+] KRFJLUBVMFXRPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- YRTCKZIKGWZNCU-UHFFFAOYSA-N furo[3,2-b]pyridine Chemical group C1=CC=C2OC=CC2=N1 YRTCKZIKGWZNCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 240000004308 marijuana Species 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- MKFYNQAKTJFISL-VIFPVBQESA-N tert-butyl (2r)-2-ethynylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@@H]1C#C MKFYNQAKTJFISL-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- MKFYNQAKTJFISL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-ethynylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC1C#C MKFYNQAKTJFISL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Jsou popsány sloučeniny obecného vzorce I, kde Rt je atom
vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo
fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,
R2 je atomvodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy
uhlíku aR3, R4 aR5 je každý nezávisle na sobě atomvodíku
nebo atomhalogenu nebo trifluormethylová skupina,
kyanoskupina, hydroxyskupina, alkylová skupina s 1 až 6
atomy uhlíku nebo alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku.
Sloučeniny se používajíjako léčiva.
Description
Vynález se týká derivátů 2, 3-dihydrofuro[3,2-b]pyridinu, způsobu jejich přípravy a jejich použití jako léčiv.'
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
| Rs | ||
| R< | (I) / I | |
| R3 | l λ- <s. N \ | v / R1 |
| ve kterém | ||
| Rx znamená atom vodíku, | alkylovou | skupinu s 1 až 6 atomy |
| uhlíku nebo fenylalkylovou skupinu | s 1 až 4 atomy uhlíku v |
alkylové části, která je popřípadě substituována,
R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a
R3, R4 a R5 každý nezávisle na sobě znamená atom vodíku nebo atom halogenu nebo. trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Oba atomy uhlíku, kterými jsou pyrrolidinový kruh a fůro[3,2-b]pyridinový kruh vázány, jsou asymetrické. Sloučenina podle vynálezu tak proto muže existovat ve formě čistého (R,R), (R,S), (S,R) nebo (S,S) optického isomeru nebo ve směsi těchto isomeru.·
-2Sloučenina podle vynálezu může také existovat ve formě volné base nebo ve formě adiční soli s kyselinou.
Sloučeniny mající struktury á vlastnosti podobné těmto sloučeninám podle vynálezu jsou již popsány v mezinárodní přihlášce WO-97/05139.
Výhodné jsou sloučeniny, ve kterých Rx a R2 každý znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, s výhodou methylovou skupinu, a R3, R4 a Rs každý znamená atom vodíku nebo atom halogenu, s výhodou atom chloru, nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou methylovou skupinu, nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou methoxyskupinu.
Sloučeniny obecného vzorce I lze podle vynálezu připravit podle postupu znázorněného v následujícím schématu.
Schéma
R.
di:
OH +
I I
Boc
(III)
\ / Rj H (IV) (V) i
• · · • · · · • · ·
2-halogenpyridin-3-ol obecného vzorce II, kde R3, R< a R5 mají výše uvedený význam a X znamená atom halogenu, se nejprve nechá reagovat s 1,l-dimethylethyl-2-ethinylpyrrolidin-l-karboxylátem obecného vzorce III, za podmínek Castro-Stephensovy reakce, jak je popsáno v J. Org. Chem (1966), 31. 4071, anebo v přítomnosti jednomocné mědi, jak je popsáno v Synthesis (1936), 749 až 751, čímž se získá cyklisovaný derivát obecného vzorce IV. Pro určité sloučeniny nemusí být zpočátku syntesy přítomny všechny substituenty R3, R4 a Rs, v tomto případě se jejich zavádění provádí tak, že se vychází ze sloučenin obecného vzorce IV, kde R3, R4 a R5 znamenají atomy vodíku, a zavedení se provádí podle jakéhokoliv známého způsobu, například jak je popsáno v J. Het. Chem. (1996), 22, 1051 až 1056, popřípadě po aktivaci atomu dusíku v pyridinovém kruhu tvorbou odpovídajícího N-oxidu. Z atomu dusíku v pyrrolidinovém kruhu se následně odštěpí chránící skupina, čímž se získá sloučenina obecného vzorce V. Ta se podrobí katalytické hydrogenací, čímž se získá sloučenina obecného vzorce VI a nakonec se v případě potřeby dusík na pyrrolidinovém kruhu alkyluje známým způsobem, například ·
• 4
-4 4 4' methylací podle postupu Eschweiler-Clarka (formaldehyd a kyselina mravenčí) nebo reduktivní aminací v přítomnosti aldehydu a kyanoborohvdridu sodného nebo se alternativně acyluje, čímž se získá amid a následně se redukuje v přítomnosti redukčního činidla, jako je lithiumaluminiumhydrid.
2-halogenpyridin-3-oly jsou komerčně dostupné nebo je lze připravit jakoukoliv odborníkům známou metodou.
1,1-dimethylethyl-(S)- 2-ethinylpyrrolidin-1-karboxylát a 1,1-dimethylethyl-(R)-2-ethinylpyrrolidin-l-karboxylát je možno připravit z (S) - nebo (R)-prolinu postupem podle Corey-Fuchse, jak je popsáno v Tetrahedron Letters (1990), 31. (28) , 3957 až 3960 .
Následující příklady blíže objasňují přípravu některých sloučenin podle vynálezu. Elementární mikroanalysy a IR a NMR spektra potvzuji struktury získaných sloučenin. Čísla uváděná v závorkách u názvů sloučenin v příkladech odpovídají číslům uváděným v prvním sloupci níže uvedené tabulky 1.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (sloučeniny č. 1 a 2)
Diastereoisomery (2S)- 2 -(pyrrolidin-2-yl) -2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridinu
1.1 1,1-dimethylethyl-(S)-2 -(fůro[3,2-b]pyridin-2-yl)-pyrrolidin-1 -karboxylát
2,0 g (10,24 mol) 1,1-dimethvlethyl-(S)- 2-ethinyl-1-pyrrolidinkarboxylátu a 2,26 g (10,24 mmol) 2 -jodpyridin-3-olu se rozpustí v atmosféře argonu v 50 ml pyridinu ve 100 ml tříhrdlé baňce s kulatým dnem. Přidá se 0,88 g (6,15 mmol) oxidu měďného a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin.
• 0 0
Roztok se přefiltruje přes filtrační papír a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu, přičemž eluce se provádí směsi 60:40 a potom
50:50 cyklohexanu a ethylacetátu.
Získá se 2,43 g produktu ve formě hustého oleje.
[a] = -102,6 ° (c = 1, CHCI,
1.2 (S)-2-(pyrrolidin-2-yl)fůro[3,2-b]pyridin dihydrochlorid
2,25 g (7,80 mmol) 1,1-dimethylethyl-(S)-2 -(fůro[3,2-b]pyridin-2-yl)pyrrolidin-l-karboxylátu se rozpustí v 20 ml dichlormethanu ve 100 ml baňce s kulatým dnem a přidá se 17,8 ml (0,156 mol) kyseliny trifluoroctové. Plyn se odežene. Směs se míchá po dobu 24 hodin, rozpouštědlo se odpaří, zbytek se vyjme do vody a získaný roztok se zalkalisuje přidáním koncentrovaného vodného roztoku hydroxidu sodného. Provede se extrakce dichlormethanem, čímž se získá surový produkt ve formě oleje, který se čistí chromatografií na silikagelu, elucí směsí 95:5:0,5 dichlormethanu, ethanolu a vodného amoniaku a tak se získá čistý produkt ve formě base.
Přidáním kyseliny chlorovodíkové v ethanolu se připraví hydrochlorid. Získá se tak 1,35 g produktu.
[cd ý3 = -9 :c = 1, CřhOH) .
Teplota tání 174 až 175 °C
1.3 Diastereoisomery (2S)-2-(pyrrolidin-2-yl)-2,3-aihydrofuro [3,2-b]pyridinu
Do 400 ml ethanolu v 1 litrové tříhrdlé baňce s kulatým dnem se zavede 6,0 g (22,97 mmol) (S)-2-(pyrrolidin-2-yl)furo[3,2-b]pyridin dihydrochloridu. Přidají se 3 g 10% palladia na uhlí a směs se katalyticky hydrogenuje po dobu 10 hodin.
Katalysátor se odstraní filtrací, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a produkty reakce se čistí chromatografií na silikagelu, elucí směsí 96:4:0,4 dichlormethanu, ethanolu a vodného amoniaku. Takto se získá 0,22 g nejméně polárního diastereoisomerú (sloučenina č. 1) ve formě base.
Teplota tání 79 až 81 °C, [a] D 20 = +63,7 0 (c = 1, CHC13) a • · · _ £ _ ······ · ····· ···· ····
1,2 g nejvíce polárního diastereoisomeru (sloučenina č. 2) ve formě base. Tato se rozpustí v ethanolu a zpracuje se roztokem kyseliny chlorovodíkově v ethanolu, čímž se po krystalisaci z butanonu získá 1,56 g produktu ve formě dihydrochloridu.
Teplota tání 171 až 173 °C, [cd D 23 = -75,9 0 (c = 1, CH3OH) .
Příklad 2 (sloučenina č. 6) (-)-(2S)-2 -(l-methylpyrrolidin-2-yl) - 2 ,3-dihydrofuro[3,2-b] pyridin tartarát
0,6 g (2,19 mmol) nejvíce polárního diastereoisomeru (2S)-2-(pyrrolidin-2-yl)-2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridin dihydrochloridu, získaného v předcházejícím stupni, se rozpustí v 100 ml ethanolu v 250 ml baňce s kulatým dnem a potom se přidá 250 μΐ (4,38 mmol). kyseliny octové a 3,55 ml (4,38 mmol) 37% vodného roztoku formaldehydu. Směs se ochladí na 0 °C, přidá se 0,275 g (4,38 mmol) kyanoborohydridu sodného a směs se míchá po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a směs se zalkalisuje přidáním koncentrovaného vodného amoniaku. Získaný roztok se odpaří a zbytek se čistí chromatografií na koloně silikagelu, elucí směsí 90:10:1 dichlormethanu, ethanolu a vodného amoniaku, čímž se získá produkt ve formě base.
Ta se vyjme do ethanolu a přidá se 0,235 g kyseliny vinné. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 0,70 g produktu ve formě hygroskopickš pevné látky.
Teplota tání 70 až 71 °C, [cd D 23 = - 107,3 0 (c = 1, H2O) .
Chemické struktury a fysikální vlastnosti některých sloučenin podle předloženého vynálezu jsou uvedeny v následující tabulce.
• · ·
-7Tabulka • · · · · · • · ···· ···
| č. | Rx | r2 | r3 | r4 | Rs | b | sůl | t . t . (°C) | [ct]D 20 (°) |
| 1 | H | Η | H | H | H | S | - | 79-81 | + 63,7 (c = l, CHC13) |
| 2 | H | H | H | H | H | s | 2HC1 | 171-173 | -75,9 (c=l, CH3OH) |
| 3 | H | H | H | H | H | R | - | 75-76 | -62,7 (c = l, CHC13) |
| 4 | K | H | H | H | H | R | tar. | 69-70 | + 26,5 (c = 0,65, H20) |
| 5 | ch3 | H | H | H | H | S | tar. | 56-58 | + 0,7 (c = 0,7, H2O) |
| 6 | ch3 | H | H | H | H | S | tar. | 70-71 | -107,3 (c = l, H20) |
| 7 | ch3 | H | H | H | H | R | tar. | 56-58 | -28,3 (c = l, H20) |
| 3 | ch3 | H | H | H | H | R | tar. | 82-84 | -79,3 (c = l, H20) |
Pro všechny sloučeniny konfigurace atomu označeného a je buď R nebo S a nebyla stanovena, konfigurace atomu označeného b ve výše uvedeném vzorci je uvedena ve sloupci b. Ve sloupci sůl znaménko označuje sloučeninu ve formě base, 2HC1 znamená dihydrochlorid a tar. znamená D-tartarát.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu byly testovány na jejich terapeutické vlastnosti.
Sloučeniny byly testovány na jejich afinitu k nikotinovým receptorům podle metod popsaných v pracech Anderson a Arneric, Eur. J. Pharmacol (1994), 253. 261 a Halí a j., Brain Res. (1993), 600 . 127.
Samci krys Sprague-Dawley o hmotnosti 150 až 200 g se dekapitují a celý mozek se rychle odebere, homogenisuje se v 15 objemech 0,32 M roztoku sacharosy při teplotě 4 °C a potom • · » · · • · · fl • · · · se centrifuguje při 1000 g po dobu 10 minut. Peletka se odstranil a supernatant se centrifuguje při 20000 g po' dobu 20 minut při teplotě 4 °C. Peletka se isoluje a homogenisuje se za použití mlýnu Polytron” v 15 objemech dvakrát předestilované vody při teplotě 4 °C a potom se centrifuguje při 8000 g po dobu 20 minut. Peletka se odstranil a supernatant a vrstva kůže (leukocytový povlak) se centrifuguje při 4000 g po dobu 20 minut, peletka se isoluje, promyje se dvakrát předestilovanou vodou při teplotě 4 °C a centrifuguje se ještě jednou před tím, než se skladuje při teplotě -80 °C. Ve dni provádění pokusu se tkáň pomalu rozmrazí a suspenduje se ve 3 objemech pufru. 150 μΐ této membránové suspense se inkubuje při teplotě 4 °C po dobu 120 minut v přítomnosti 100 μΐ 1 nM [3H] cytisinu v konečném objemu 500 μΐ pufru, v přítomnosti nebo bez přítomnosti testované sloučeniny. Reakce se zastaví filtrací přes filtry Whatman GF/B11, zpracované předem polyethyleniminem, filtry se propláchnou dvakrát 5 ml pufru při teplotě 4 °C a radioaktivita zbylá na filtru se měří pomocí kapalinové scintigrafie. Nespecifická vazba se stanoví v přítomnosti 10 μΜ (-)nikotinu, přičemž nespecifická vazba představuje 75 až 85 % celkové vazby isolované na filtru. Pro každou koncentraci testované sloučeniny se stanoví procento inhibice specifické vazby [3H] cytisinu a potom se vypočte IC30, koncentrace sloučeniny, která inhibuje specifickou vazbu z 50 %. Hodnoty IC50 sloučenin podle vynálezu leží mezi 0,01 a 100 μΜ.
Výsledky biologických testů prováděných se sloučeninami podle vynálezu ukazují, že tyto sloučeniny jsou silnými a selektivními oholinergními ligandy pro nikotinové receptory.
Tyto výsledky doporučují použití sloučenin pro ošetřování nebo prevenci chorob spojených s dysfunkcí nikotinových receptorů, zejména v centrálním gastrointestinálním systému.
nervovém systému nebo • · ·
-9• · · · · · ····· · · · ····· ·· · · ·· ··
Jako choroby v centrálním nervovém systému lze uvést škodlivé změny vědomí, zejména škodlivé změny paměti, ale také škodlivé změny pozornosti spojené s Alzheimerovou chorobou, s patologickým stárnutím (zhoršení paměti spojené s věkem, Age Associated Memory Impairment, AAMI), s Parkinsonovým syndromem, s trisomií 21 (Downův syndrom), s Korsakoffovým alkoholovým syndromem nebo s vaskulární demencí (demence po vícenásobných infarktech, multi-infarct dementia, MID).
Sloučeniny podle vynálezu lze také použít pro ošetřování motorických poruch pozorovaných u Parkinsonovy choroby nebo dalších neurologických chorob, jako jsou Huntingtonova chorea, Touretteův syndrom, pozdní diskinese a hyperkinese.
Sloučeniny podle vynálezu mohou také působit jako kurativní nebo symptomatické ošetření mrtvice a cerebrálních hypoxických záchvatů.
Sloučeniny podle vynálezu lze také použít v psychiatrické patologii: u schizofrenie, deprese, úzkosti, návalu paniky nebo nutkavého chování nebo při utkvělých myšlenkách.
Sloučeniny podle vynálezu mohou také předcházet symptomům spojeným s vynecháním tabáku, alkoholu nebo různých látek vyvolávajích závislost, jako jsou kokain, LSD, konopí nebo benzodiazepiny.
Konečně lze sloučeniny podle vynálezu použít při léčení bolestí.
V gastrointestinálním systému lze sloučeniny podle vynálezu použít pro ošetřování Crohnovy choroby, vředové kolitidy, dráždivého střevního syndromu a obesity.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být pro tyto účely ve formě všech prostředků vhodných pro enterální, parenterální nebo transdermální podávání, jako jsou tablety, včetně cukrem povlečených tablet, kapsle, včetně tvrdých želatinových kapslí, orální nebo injikovatelné suspense nebo roztoky, jako jsou sirupy nebo ampulky, náplasti a podobně, v kombinaci s vhodnými nosiči. Prostředky obsahují dávky umožňující denní • · ·· · · · · 9 9 • · · 9 9 ··· ··· · ·· · · · ·
9 9 · · · ··· · · · · ·· ·· podávání 0,01 až 20 mg/kg.
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY • · ···· ··· ··· • · · · « •· 9 9 99 99 liťr-ΤΊ1. Sloučenina, ve formě čistého optického isomeru nebo ve formě směsi těchto isomerů, obecného vzorce I ve kterémRi znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku aR3, R4 a R5 každý nezávisle na sobě znamená atom vodíku nebo atom halogenu nebo trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, ve formě base nebo ve formě adični soli s kyselinou.
- 2. Sloučenina podle nároku 1, kde RT a R2 každý znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu a R3, R4 a Rs každý znamená atom vodíku nebo atom halogenu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
- 3. Sloučenina podle nároku 1, kde Rx a R2 každý znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a R3, R4 a Rs každý znamená atom vodíku nebo atom chloru nebo methylovou skupinu nebo methoxyskupinu.-12• · · 4 · · · ·44 · · 4 4 · ·· ·
- 4 · · · ·»»·*· · · · · · ·4 4 4 4 · 444 44 44 44 444. Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1, vyznačující se tím, že se 2-halogenpyridin-3-ol obecného vzorce IIOH (II) kde R3, R4 a Rs mají význam uvedený v nároku 1 a X znamená atom halogenu, nejprve nechá reagovat s 1, l-dimethylethyl-2-ethinylpyrrolidin-1-karboxylátém, čímž se získá cyklisovaný derivát obecného vzorce IV jehož substituenty R3, R4 a Rs jsou, v modifikovány jakýmkoliv známým způsobem, pyrrolidinového kruhu se odštěpí chránící získá sloučenina obecného vzorce V případě potřeby, z atomu dusíku skupina, čímž se která se potom podrobí katalytické hydrogenaci a tak se získá sloučenina obecného vzorce VI • · · · · ··· ··· · · · · · · ·-13• · · · · · ··· ·· *· ·· ·· a nakonec s v případě potřeby atom dusíku pyrrolidinového kruhu alkyluje.
- 5. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1.
- 6. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 spolu s nosičem.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19993285A CZ328599A3 (cs) | 1998-03-17 | 1998-03-17 | Deriváty 2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridinu, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19993285A CZ328599A3 (cs) | 1998-03-17 | 1998-03-17 | Deriváty 2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridinu, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ328599A3 true CZ328599A3 (cs) | 2000-03-15 |
Family
ID=5466476
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19993285A CZ328599A3 (cs) | 1998-03-17 | 1998-03-17 | Deriváty 2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridinu, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ328599A3 (cs) |
-
1998
- 1998-03-17 CZ CZ19993285A patent/CZ328599A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5843956A (en) | Substituted N-arylmethyl and heterocyclylmethyl-1H-pyrazolo (3,4-b) quinolin-4-amines and compositions and methods of use thereof | |
| AU2001265831B2 (en) | Aryl and heteroaryl diazabicycloalkanes, their preparation and use | |
| NZ264596A (en) | Imidazol-4-ylpiperidines; compounds, preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CZ20013102A3 (cs) | Deriváty pyridopyranoazepinu, způsob jejich přípravy a jejich pouľití jako léčiv | |
| CA2354606C (en) | Azabicycloalkane derivatives and therapeutic uses thereof | |
| JP5134755B2 (ja) | ４−（オキサゾロピリジン−２−イル）−１，４−ジアザビシクロ−［３．２．２］ノナン誘導体、それらの製造と治療的使用 | |
| US6861430B2 (en) | β-carboline derivatives and its pharmaceutical use against depression and anxiety | |
| CA2171579A1 (en) | Piperidine derivatives, process for the preparation thereof and application thereof in therapeutics | |
| US6143761A (en) | 2,3-dihydrofuro [3,2-β]pyridin, preparation and application thereof in therapy | |
| EP1648893A1 (en) | Nicotine addiction reducing heteroaryl fused azapolycyclic compounds | |
| NZ243436A (en) | 4a-phenyl-6,7-heterocyclyl fused isoquinoline derivatives; preparatory processes and pharmaceutical compositions | |
| EP2496579B1 (en) | 1-substituted 2-azabicyclo[3.1.1]heptyl derivatives useful as nicotinic acetylcholine receptor modulators for treating neurologic disorders | |
| JP2891543B2 (ja) | ナフチリドンカルボン酸塩を製造するための方法および中間体 | |
| CZ328599A3 (cs) | Deriváty 2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridinu, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv | |
| IE921147A1 (en) | Condensed diazepinones | |
| IE903616A1 (en) | Neuroprotectant Agents | |
| CN101605790A (zh) | 新的氨基吡咯并[1,2-a]吲哚和氨基哒嗪并[1,6-a]吲哚衍生物、它们的制备方法以及包含它们的药物组合物 | |
| SK212000A3 (en) | 6-pyrrolidin-2-ylpyrindine derivatives, their preparation and application in therapy | |
| NZ221485A (en) | Hexahydroarylquinolizine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US6008226A (en) | Substituted N-arylmethyl and heterocylylmethyl-1H-pyrazolo[3,4-b]quinolin-4-amines and compositions and methods of use thereof | |
| MXPA99008537A (en) | 2,3-DIHYDROFURO[3,2-b | |
| JPH09500359A (ja) | ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕キノキサリン誘導体、その製法及び薬剤へのその使用 | |
| US4281130A (en) | Lower-alkyl 4,6,7,8,8a-9-hexahydro-6,9-ethanothieno[3,2-f]indolizine-10-carboxylate | |
| KR100222238B1 (ko) | 스피로 교상 및 비교상 헤테로고리 화합물 | |
| CZ200030A3 (cs) | Deriváty 6-pyrrolidin-2-ylpyrindinů, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |