CN101959888A - 二氮杂双环烷烃的烟碱乙酰胆碱受体亚型的选择性酰胺 - Google Patents

二氮杂双环烷烃的烟碱乙酰胆碱受体亚型的选择性酰胺 Download PDF

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Abstract

本发明涉及结合神经元烟碱乙酰胆碱受体和调节神经元烟碱乙酰胆碱受体的活性的化合物，制备这些化合物的方法，含有这些化合物的药物组合物，和使用这些化合物治疗多种病症和障碍(包括与中枢神经系统(CNS)的功能障碍有关的那些)的方法。

Description

二氮杂双环烷烃的烟碱乙酰胆碱受体亚型的选择性酰胺
发明领域
本发明涉及结合神经元烟碱乙酰胆碱受体和调节神经元烟碱乙酰胆碱受体的活性的化合物，制备这些化合物的方法，含有这些化合物的药物组合物，和使用这些化合物治疗多种病症和障碍(包括与中枢神经系统(CNS)的功能障碍有关的那些)的方法。
发明背景
有治疗潜力的针对神经元烟碱受体(NNR)(亦称为烟碱乙酰胆碱受体(nAChR))的化合物已成为若干评论的主题(参见，例如，Breining等人，Ann.Rep.Med.Chem.40：3(2005)，Hogg和Bertrand，Curr.Drug Targets：CNS Neurol.Disord.3：123(2004)，Suto和Zacharias，Expert Opin.Ther.Targets 8：61(2004)，Dani等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.14：1837(2004)，Bencherif和Schmitt，Curr.DrugTargets：CNS Neurol.Disord.1：349(2002)。在NNR配体被提出作为治疗法的各种适应症中有认知障碍，其包括阿尔茨海默病、注意力缺陷障碍和精神分裂症(Newhouse等人，Curr.Opin.Pharmacol.4：36(2004)，Levin和Rezvani，Curr.Drug Targets：CNS Neurol.Disord.1：423(2002)，Graham等人，Curr.Drug Targets：CNS Neurol.Disord.1：387(2002)，Ripoll等人，Curr.Med.Res.Opin.20(7)：1057(2004)以及McEvoy和Allen，Curr.Drug Targets：CNS Neurol.Disord.1：433(2002))；疼痛和炎症(Decker等人，Curr.Top.Med.Chem.4(3)：369(2004)，Vincler，Expert Opin.Invest.Drugs 14(10)：1191(2005)，Jain，Curr.Opin.Inv.Drugs 5：76(2004)，Miao等人，Neuroscience 123：777(2004))；抑郁症和焦虑症(Shytle等人，Mol.Psychiatry 7：525(2002)，Damaj等人，Mol.Pharmacol.66：675(2004)，Shytle等人，Depress.Anxiety 16：89(2002))；神经变性(O′Neill等人，Curr.Drug Targets：CNS Neurol.Disord.1：399(2002)，Takata等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.306：772(2003)，Marrero等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.309：16(2004))；帕金森病(Jonnala和Buccafusco，J.Neurosci.Res.66：565(2001))；成瘾(Dwoskin和Crooks，Biochem.Pharmacol.63：89(2002)，Coe等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.15(22)：4889(2005))；肥胖症(Li等人，Curr.Top.Med.Chem.3：899(2003))；以及图雷特综合征(Sacco等人，J.Psychopharmacol.18(4)：457(2004)，Young等人，Clin.Ther.23(4)：532(2001))。
某些烟碱化合物的局限性在于，它们与多种不希望的副作用有关，例如，通过刺激肌肉和神经节受体。因而，希望具有这样的化合物、组合物和方法，其用于预防或治疗多种病症或障碍(例如，中枢神经系统障碍)、包括减轻这些障碍的症状，其中所述化合物表现出具有有益效果(例如，对于中枢神经系统的功能)的烟碱药理学，优选没有显著的相关的副作用。另外，希望提供这样的化合物、组合物和方法，其影响中枢神经系统功能、但是不显著影响具有诱导不希望的副作用(包括，例如，可感知的在心血管和骨骼肌部位的活性)的潜力的那些受体亚型。
发明内容
本发明包括式I的化合物：
式I
其中n是0或1；且
Alk是烷基、环烷基、链烯基、环烯基、炔基或环炔基，它们中的每一个可以被1、2或3个下述取代基取代：烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、杂环基、取代的杂环基、环烷基、取代的环烷基、芳基、杂芳基、取代的芳基、取代的杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、取代的烷基芳基、取代的烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、取代的芳基烷基、取代的杂芳基烷基、卤素、-OR′、＝O、-NR′R″、卤代烷基、-CN、-NO2、-SR′、-N3、-C(＝O)NR′R″、-NR′C(＝O)R″、-C(＝O)R′、-C(＝O)OR′、-OC(＝O)R′、-OC(＝O)NR′R″、-NR′C(＝O)OR″、-SO2R′、-SO2NR′R″和-NR′SO2R″，
其中R′和R″独立地选自：氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或芳基烷基，
或R′和R″与它们连接的原子一起，可以形成3-8元杂环，
其中应用于烷基、链烯基、炔基、杂环基、环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基的术语“取代的”是指被一个或多个烷基、芳基、杂芳基、卤素、-OR′或-NR′R″基团取代，其中R′和R″如上面所定义；
或其药学上可接受的盐。
本发明的一个实施方案提供了酰胺化合物，其可以由某些脂族羧酸和某些二氮杂双环烷烃、尤其是3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷和3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷脂族酰胺和其药学上可接受的盐形成。本发明的酰胺化合物高亲和力地结合在中枢神经系统中发现的α4β2亚型的NNR，且表现出的对于α4β2亚型的选择性超过也在中枢神经系统中发现的α7NNR亚型。本发明也涉及从这些化合物制备的药学上可接受的盐。
本发明包括药物组合物，其包含本发明的酰胺化合物或其药学上可接受的盐。本发明的药物组合物可以用于治疗或预防多种病症或障碍，尤其是特征在于烟碱胆碱能神经传递的功能障碍或烟碱胆碱能神经元的变性的那些障碍。
本发明包括治疗或预防障碍和功能障碍、例如中枢神经系统障碍和功能障碍的方法，和也治疗或预防需要这种治疗的哺乳动物的某些病症(例如，减轻疼痛和炎症)的方法。所述方法包括，给受试者施用治疗有效量的本发明的酰胺化合物(包括其盐)或包含这样的化合物的药物组合物。
更具体地，本发明包括治疗或预防与年龄有关的记忆缺陷(age-associated memory impairment)、轻度认知损害、早老性痴呆、早发性阿尔茨海默病、老年性痴呆、阿尔茨海默型痴呆、雷维小体性痴呆(Lewy body dementia)、血管性痴呆、阿尔茨海默病、中风、AIDS痴呆复合征、注意力缺陷障碍、注意力缺陷伴多动障碍、诵读困难、精神分裂症、精神分裂症样精神障碍、分裂情感性障碍、精神分裂症中的认知缺陷和精神分裂症中的认知功能障碍的方法。
更具体地，本发明包括治疗或预防轻度至中度阿尔茨海默型痴呆、注意力缺陷障碍、注意力缺陷伴多动障碍、轻度认知损害、与年龄有关的记忆缺陷、精神分裂症中的认知缺陷和精神分裂症中的认知功能障碍的方法。
本发明的前述和其它方面在下文发明详述和实施例中作进一步详细的解释。
附图说明
图1的图显示了用N-(丙酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷经口治疗的大鼠的物体识别(object recognition)研究的结果。将结果显示为识别指数(％)相对于剂量(mg/kg)的函数。在新物体识别(NOR)任务中，0.3mg/kg的N-(丙酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷在大鼠中是经口有活性的。
发明详述
下面的定义意在澄清而不是限制定义的术语。如果本文使用的特定术语没有特别地定义，这样的术语不应当视作不确定。而是以它们被接受的含义使用术语。
本文使用的术语“烷基”是指具有1-12个、优选1-8个碳原子的直链或支链烃，其可以任选地如本文进一步所述取代，允许多个取代度。本文使用的″烷基″的实例包括、但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、正丁基、叔丁基、异戊基和正戊基。
如贯串本说明书使用的，诸如碳原子等原子的优选数目表示为例如短语“Cx-Cy烷基”，它是指含有指定数目的碳原子的本文定义的烷基。类似的命名法也适用于其它优选的术语和范围。本发明的一个实施方案包括1-8个、优选1-6个碳原子的所谓的“低级”烷基链。因而，例如，C1-C6烷基代表上文所述的低级烷基链。
本文使用的术语“链烯基”是指具有2-12个碳原子、优选2-8个碳原子且含有一个或多个碳-碳双键的直链或支链脂族烃，其可以任选地如本文进一步所述取代，允许多个取代度。本文使用的“链烯基”的实例包括、但不限于，乙烯基和烯丙基。
本文使用的术语“炔基”是指具有2-12个碳原子、优选2-8个碳原子且含有一个或多个碳-碳三键的直链或支链脂族烃，其可以任选地如本文进一步所述取代，允许多个取代度。本文使用的“炔基”的实例包括、但不限于，乙炔基。
本文使用的术语“环烷基”是指完全饱和的任选取代的3-12元、优选3-8元的单环、双环、螺或成桥的烃环，允许多个取代度。示例性的本文使用的″环烷基″基团包括、但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
类似地，本文使用的术语“环烯基”和“环炔基”是指任选取代的部分饱和的、但是非芳族的3-12元、优选5-8元或7-10元的单环、双环、螺或成桥的烃环，允许一个或多个不饱和度和多个取代度。
本文使用的术语“杂环”或“杂环基”是指任选取代的单环或多环的环系统，其任选地含有一个或多个不饱和度，且也含有一个或多个杂原子，其可以任选地如本文进一步所述取代，允许多个取代度。示例性的杂原子包括氮、氧或硫原子，包括N-氧化物、硫氧化物和二氧化物。优选地，所述环是3-12元、优选3-8元，是完全饱和的或具有一个或多个不饱和度。这样的环可以任选地与一个或多个其它杂环或环烷基环稠合或形成螺。本文使用的“杂环”基团的实例包括、但不限于，四氢呋喃、吡喃、1，4-二烷、1，3-二
Figure BPA00001213642700062
烷、哌啶、吡咯烷、吗啉、四氢噻喃和四氢噻吩。
本文使用的术语“芳基”指单价的苯环或稠合的苯环系统，其可以任选地如本文进一步所述取代，允许多个取代度。本文使用的“芳基”基团的实例包括、但不限于，苯基、2-萘基、1-萘基、蒽和菲。优选的芳基环具有5-10个成员。
本文使用的包含在术语“芳基”内的“稠合的苯环系统”包括稠合的多环烃，即其中具有小于最大数目的非聚集(noncumulative)双键的环烃、例如其中饱和的烃环(环烷基，例如环戊基环)与芳族环(芳基，例如苯环)稠合，形成例如，诸如茚满基和苊烯基(acenaphthalenyl)等基团，且也包括诸如二氢化萘和六氢环戊-环辛烯(作为非限制性实例)等基团。
本文使用的术语“芳烷基”是指通过亚烷基连接体(linker)来连接的本文定义的“芳基”基团。
本文使用的术语“杂芳基”是指单环的5-7元芳族环，或包含2个这样的芳族环的稠合的双环芳族环系统，其可以任选地如本文进一步所述取代，允许多个取代度。优选地，这样的环含有5-10个成员。这些杂芳基环含有一个或多个氮、硫和/或氧原子，其中N-氧化物、硫氧化物和二氧化物是可允许的杂原子置换。本文使用的“杂芳基”基团的实例包括、但不限于，呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、四唑、噻唑、唑、异
Figure BPA00001213642700064
唑、二唑、噻二唑、异噻唑、吡啶、哒嗪、吡嗪、嘧啶、喹啉、异喹啉、苯并呋喃、苯并
Figure BPA00001213642700066
唑、苯并噻吩、吲哚、吲唑、苯并咪唑、咪唑并吡啶、吡唑并吡啶和吡唑并嘧啶。
本文使用的术语“杂芳烷基”是指通过亚烷基连接体来连接的本文定义的“杂芳基”基团。
本文使用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
本文使用的术语“卤代烷基”是指被至少一个卤素取代的本文定义的烷基。本文使用的支链或直链“卤代烷基”的实例包括、但不限于，独立地被一个或多个卤素(例如，氟、氯、溴和碘)取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基。术语“卤代烷基”应当解释为包括诸如全氟代烷基(例如-CF3)这样的取代基。
本文使用的术语“烷氧基”是指基团-ORa，其中Ra是如上所定义的烷基。
本文使用的术语“氧代”是指基团＝O。
本文使用的术语“硝基”是指基团-NO2。
本文使用的术语“氰基”是指基团-CN。
本文使用的术语“叠氮基”是指基团-N3。
本文使用的“氨基”是指基团-NRaRb，其中每个Ra和Rb各自是氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基。如本文使用的，当Ra或Rb不是氢时，这样的基团可以称作“取代的氨基”，或者，例如，如果Ra是H且Rb是烷基，称作“烷基氨基”。
本文使用的术语“羟基”是指基团-OH。
本发明的一个实施方案包括式I的化合物：
Figure BPA00001213642700071
式I
其中n是0或1；
Alk是烷基、环烷基、链烯基、环烯基、炔基或环炔基，它们中的每一个可以被1、2或3个下述取代基取代：烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、杂环基、取代的杂环基、环烷基、取代的环烷基、芳基、杂芳基、取代的芳基、取代的杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、取代的烷基芳基、取代的烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、取代的芳基烷基、取代的杂芳基烷基、卤素、-OR′、＝O、-NR′R″、卤代烷基、-CN、-NO2、-SR′、-N3、-C(＝O)NR′R″、-NR′C(＝O)R″、-C(＝O)R′、-C(＝O)OR′、-OC(＝O)R′、-OC(＝O)NR′R″、-NR′C(＝O)OR″、-SO2R′、-SO2NR′R″和-NR′SO2R″，
其中R′和R″独立地选自：氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或芳基烷基，
或R′和R″与它们连接的原子一起，可以形成3-8元杂环，
其中应用于烷基、链烯基、炔基、杂环基、环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基的术语“取代的”是指被一个或多个烷基、芳基、杂芳基、卤素、-OR′或-NR′R″基团取代，其中R′和R″如上面所定义；
或其药学上可接受的盐。
本发明的一个实施方案包括，其中：
n具有0或1的值；且
Alk是甲基、乙基、正丙基、异丙基、1-丙烯基、烯丙基、正丁基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、螺双环己基、环庚基、双环庚基、双环庚烯基、环辛基、双环辛基或双环辛烯基，它们中的每一个可以被1、2或3个下述取代基取代：烷基、芳基、杂芳基、取代的芳基、取代的杂芳基、卤素、-OR′、＝O、卤代烷基、-CN、-NO2、-C≡CR′、-SR′、-N3、-C(＝O)NR′R″、-NR′C(＝O)R″、-C(＝O)R′、-C(＝O)OR′、-OC(＝O)R′、-OC(＝O)NR′R″、-NR′C(＝O)OR″、-SO2R′、-SO2NR′R″或-NR′SO2R″，
其中R′和R″如在权利要求1中所定义，其中术语“取代的”如在权利要求1中所定义，或其药学上可接受的盐。
本发明的一个实施方案包括药学上可接受的盐，其中Alk是甲基、乙基或正丙基。
因而，本发明的一个实施方案包括式Ia的药学上可接受的盐：
Figure BPA00001213642700091
式Ia
其中n是0或1；且
Alk是甲基、乙基或正丙基。
本发明的一个实施方案包括药学上可接受的盐，其中Alk是环烷基，在另一个实施方案中，是环丙基。
因而，本发明的一个实施方案包括式Ia的药学上可接受的盐：
Figure BPA00001213642700092
式Ia
其中n是0或1；且
Alk是环烷基。在另一个实施方案中，Alk是环丙基。在另一个实施方案中，Alk是被一个或多个卤素取代的环丙基。
本发明的一个实施方案包括这样的化合物，其中n是0。
本发明的一个实施方案包括这样的化合物，其中n是1。
本发明的一个实施方案包括选自下述的化合物：
N-(乙酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(氟乙酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(甲氧基乙酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(2-苯基-2-甲氧基乙酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(羟基乙酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(二氟乙酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(氨甲酰基乙酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(甲基磺酰基乙酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(苯基磺酰基乙酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(环丙基乙酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(丙酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(3-氟丙酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(3-甲氧基丙酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(2，2-二氟丙酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(2-丙烯酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(丁酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(2-丁烯酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(3-丁烯酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(2-甲基丙酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(2-氟-2-甲基丙酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(戊酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(3-甲基丁酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(2-甲基丁酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(2，2-二甲基丙酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(3-甲基-2-丁烯酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(3-戊烯酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(环丙基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(2-氟环丙基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(1-甲基环丙基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(1-羟基环丙基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(1-氰基环丙基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(2-甲基环丙基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(2，2-二氟环丙基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(2，2-二甲基环丙基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(2，2，3，3-四甲基环丙基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(环丁基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(3-氟环丁基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(3，3-二氟环丁基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(3，3-二甲基环丁基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(3-甲氧基环丁基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(环戊基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(1-环戊烯基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(2-环戊烯基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(3-环戊烯基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(环己基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(3-环己烯基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(降莰烷基(norbornyl)羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(螺[2.3]己基-1-羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(双环[4.1.0]庚基-7-羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(双环[2.2.1]庚-5-烯基-2-羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，和
N-(双环[2.2.2]辛-5-烯基-2-羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
或其药学上可接受的盐。
本发明的一个实施方案包括选自下述的化合物：
N-(乙酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(氟乙酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(甲氧基乙酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(2-苯基-2-甲氧基乙酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(羟基乙酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(二氟乙酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(氨甲酰基乙酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(甲基磺酰基乙酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(苯基磺酰基乙酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(环丙基乙酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(丙酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(3-氟丙酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(3-甲氧基丙酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(2，2-二氟丙酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(2-丙烯酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(丁酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(2-丁烯酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(3-丁烯酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(2-甲基丙酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(2-氟-2-甲基丙酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(戊酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(3-甲基丁酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(2-甲基丁酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(2，2-二甲基丙酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(3-甲基-2-丁烯酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(3-戊烯酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(环丙基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(2-氟环丙基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(1-甲基环丙基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(1-羟基环丙基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(1-氰基环丙基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(2-甲基环丙基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(2，2-二氟环丙基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(2，2-二甲基环丙基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(2，2，3，3-四甲基环丙基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(环丁基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(3-氟环丁基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(3，3-二氟环丁基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(3，3-二甲基环丁基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(3-甲氧基环丁基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(环戊基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(1-环戊烯基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(2-环戊烯基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(3-环戊烯基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(环己基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(3-环己烯基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(降莰烷基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(螺[2.3]己基-1-羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(双环[4.1.0]庚基-7-羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(双环[2.2.1]庚-5-烯基-2-羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，和
N-(双环[2.2.2]辛-5-烯基-2-羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
或其药学上可接受的盐。
本发明的一个实施方案包括本发明的化合物在药物生产中的应用。
本发明的一个实施方案包括治疗或预防中枢神经系统障碍和功能障碍的方法，其包括给需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物。更具体地，所述障碍或功能障碍可以选自：与年龄有关的记忆缺陷、轻度认知损害、早老性痴呆、早发性阿尔茨海默病、老年性痴呆、阿尔茨海默型痴呆、雷维小体性痴呆、血管性痴呆、阿尔茨海默病、中风、AIDS痴呆复合征、注意力缺陷障碍、注意力缺陷伴多动障碍、诵读困难、精神分裂症、精神分裂症样精神障碍、分裂情感性障碍、精神分裂症中的认知缺陷和精神分裂症中的认知功能障碍。更进一步，所述障碍可以选自：轻度至中度阿尔茨海默型痴呆、注意力缺陷障碍、注意力缺陷伴多动障碍、轻度认知损害、与年龄有关的记忆缺陷、精神分裂症中的认知缺陷和精神分裂症中的认知功能障碍。
本发明的一个实施方案包括药物组合物，包含治疗有效量的本发明的化合物和一种或多种药学上可接受的载体。
本发明的一个实施方案包括本发明的药物组合物在药物生产中的应用，所述药物用于治疗中枢神经系统障碍和功能障碍。
本发明的另一个实施方案包括本文参照任意一个实施例所述的化合物。
本发明的另一个实施方案包括用作活性治疗物的本发明的化合物。
本发明的另一个实施方案包括用于调节有此需要的受试者的NNR的本发明的化合物。
本发明的另一个实施方案包括用于治疗或预防由NNR介导的病症或障碍的本发明的化合物。
本发明的另一个实施方案包括本发明的化合物在药物生产中的应用，所述药物用于调节有此需要的受试者的NNR。
本发明的另一个实施方案包括本发明的化合物在药物生产中的应用，所述药物用于治疗或预防由NNR介导的病症或障碍。
本发明的另一个实施方案包括通过施用本发明的化合物来调节有此需要的受试者的NNR的方法。
本发明的范围包括实施方案的组合。
除非另有说明，本文描述的结构也意在包括差别仅在于存在一个或多个同位素富集的原子的化合物。例如，具有本结构的化合物，但是用氘或氚替换氢原子、或用13C-或14C-富集的碳替换碳原子，是在本发明的范围内。
本发明的化合物可以以超过一种形式结晶，即称作多晶型现象的特征，且这样的多晶型形式(″多晶型物″)是在本发明的范围内。多晶型现象通常可以响应于温度、压力或二者的变化而发生。多晶型现象也可以源自结晶过程的变化。通过本领域已知的各种物理特征，例如X射线衍射图谱、溶解度和熔点，可以区分多晶型物。
某些本文所述的化合物含有一个或多个手性中心，或者另外能作为多种立体异构体存在。本发明的范围包括立体异构体的混合物以及纯化的对映体或对映体地/非对映体富集的混合物。在本发明的范围内也包括由本发明的式所代表的化合物的单一异构体、以及它们的任意的完全地或部分地平衡的混合物。本发明也包括由上式代表的化合物的单一异构体，作为与它的其中一个或多个手性中心反转的异构体的混合物。
本发明包括本文所述化合物的盐或溶剂化物，包括其组合，例如盐的溶剂化物。本发明的化合物可以以溶剂化的(例如水合的)以及未溶剂化的形式存在，本发明包括所有这样的形式。
典型地，但是非绝对地，本发明的盐是药学上可接受的盐。在术语“药学上可接受的盐”中包括的盐是指本发明的化合物的无毒盐。
合适的药学上可接受的盐的实例包括无机酸加成盐例如氯化物、溴化物、硫酸盐、磷酸盐和硝酸盐；有机酸加成盐例如醋酸盐、半乳糖二酸盐(galactarate)、丙酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、乙醇酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐和抗坏血酸盐；与酸性氨基酸的盐例如天冬氨酸盐和谷氨酸盐；碱金属盐例如钠盐和钾盐；碱土金属盐例如镁盐和钙盐；铵盐；有机碱盐例如三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己胺盐和N，N′-二苄基乙二胺盐；和与碱性氨基酸的盐例如赖氨酸盐和精氨酸盐。在有些情况下，所述盐可以是水合物或乙醇溶剂化物。如Dull等人的美国专利号5,597,919、Dull等人的5,616,716和Ruecroft等人的5,663,356所述，提供代表性的盐，关于这样的盐，它们各自通过参考引用并入本文。
如本文指出的，本发明包括具体的代表性的化合物，它们在本文中特别地鉴定。
一个实施方案涉及N-(丙酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷或其药学上可接受的盐。
本发明的化合物可以通过多种方法来制备，包括众所周知的标准合成方法。下面阐明了例证性的一般合成方法，然后在工作实施例中制备了本发明的具体化合物。
在下述的所有实施例中，根据合成化学的一般原则，在必要时采用敏感基团或反应基团的保护基。根据有机合成的标准方法(T.W.Green和P.G.M.Wuts(1991)Protecting Groups in OrganicSynthesis，John Wiley & Sons)，操作保护基。在化合物合成的适宜阶段，使用本领域技术人员容易明白的方法，去除这些基团。方法的选择以及反应条件和它们的执行次序，应当符合本发明的化合物的制备。
本领域技术人员会识别出是否存在立构中心。如上文所指出的，本发明包括所有可能的立体异构体，且不仅包括外消旋的化合物，而且也包括单一对映体。当希望化合物是单一对映体时，它们可以通过定向合成(stereospecific synthesis)、通过终产物或任何适宜的中间体的拆分或通过本领域已知的手性色谱方法来得到。通过本领域已知的任意合适的方法，可以实现终产物、中间体或原料的拆分。参见，例如，Stereochemistry of Organic Compounds(Wiley-Interscience，1994)。
本发明也提供了合成化合物的方法，所述化合物可用作制备本发明化合物的中间体，以及它们的制备方法。
使用可容易地得到的原料和试剂，根据下述方法，可以制备化合物。在这些反应中，可以采用变体，它们本身是本领域普通技术人员已知的，但是没有更详细地提及。
一般合成方法的描述
可以如下制备本发明的化合物：通过偶联单保护的二氮杂双环，即其中通过合适的衍生化、用适当官能化的脂族酰基氯或其它反应性的羧酸衍生物使2个胺官能团之一不起反应的二氮杂双环。
存在许多制备用于制备本发明化合物的单保护的二氮杂双环的方法。适当保护的3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷的合成方法描述在Colon-Cruz等人的PCT WO 02/070523和Zhenkun等人的美国申请2006/0019985中，关于这样的合成教导，它们中的每一个通过参考引用并入本文，其中N-苄基马来酰亚胺与低聚甲醛和N-苄基甘氨酸或与N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基甲基)苄胺缩合，生成3，7-二苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮(也称作2，5-二苄基四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1，3-二酮)。可以遵循几种途径，随后转化该中间体。在一种情况下，用α-氯乙基氯甲酸酯处理，生成3-苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮(也称作2-苄基四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1，3-二酮)，它再依次还原(使用硼烷-二甲硫醚络合物)，转化成它的N-(叔丁氧基羰基)衍生物，并氢化(以去除第二个苄基)。这生成N-(叔丁氧基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，其可以用于偶联羧酸和它们的衍生物，以生成本发明的化合物。或者，可以还原3，7-二苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮，例如使用氢化铝锂，部分地氢化，即去除一个苄基，转化成它的N-(叔丁氧基羰基)衍生物，并氢化，即去除第二个苄基，从而生成N-(叔丁氧基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷。安装和去除苄基、叔丁氧基羰基和其它胺保护基的其它方法，是本领域技术人员熟知的，且另外描述在T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley& Sons，New York(1999)中。
在Schrimpf等人的美国申请2004/0186107和Basha等人的2005/0101602中，已经描述了N-(叔丁氧基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷的一种替代性制备，关于这样的合成教导，每篇通过参考引用并入本文，且包含马来酰亚胺和N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基甲基)苄胺的缩合，以生成7-苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮(也称作5-苄基四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1，3-二酮)。随后用还原剂例如氢化铝锂处理，生成3-苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，它的游离胺可以用叔丁氧基羰基基团保护，然后通过氢解去除苄基保护基。
在这些缩合反应中，马来酸酯可以用作马来酰亚胺的替代物。因而，根据Schaus等人的PCT WO 96/007656，关于这样的合成教导，其通过参考引用并入本文，N-苄基甘氨酸与低聚甲醛和二甲基马来酸酯的缩合，将会产生N-苄基-顺式-3，4-吡咯烷二羧酸二甲基酯。然后可以用例如氢化铝锂还原该化合物，生成二醇，其可以进一步在有三乙胺存在下与甲磺酰氯反应，生成对应的二甲磺酸酯。用氨和热进一步处理，会提供N-苄基保护的3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷。如上所述，这可以转化成N-(叔丁氧基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷。
3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷的合适衍生物(bispidine)可以用于制备本发明的化合物。一种这样的衍生物是N-(叔丁氧基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，其可以以多种方式制备。一种合成经过N-苄基-N’-(叔丁氧基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷进行，由Stead等人描述在Org.Lett.7：4459(2005)中，关于这样的教导，其通过参考引用并入本文。因而，N-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-酮、苄胺和低聚甲醛之间的曼尼希反应，产生N-苄基-N’-(叔丁氧基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-酮，其可以依次用对甲苯磺酰肼和硼氢化钠处理，即去除羰基氧，生成N-苄基-N’-(叔丁氧基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷。通过氢解可以去除苄基基团，以提供N-(叔丁氧基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷。适合转化成N-(叔丁氧基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷或另一种单保护的衍生物的二氮杂双环[3.3.1]壬烷的替代性合成，已经描述在Jeyaraman和Avila，Chem.Rev.81(2)：149-174(1981)和Berlin等人的美国专利5,468,858中，关于这样的合成，它们中的每一个通过参考引用并入本文。
制备本发明的酰胺的一种方式是，用适当官能化的羧酸，偶联N-(叔丁氧基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷或N-(叔丁氧基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，然后去除叔丁氧基羰基保护基。许多这样的羧酸可商业上得到，其它的可以通过本领域技术人员已知的的方法容易地制备。胺和羧酸的缩合(生成酰胺)典型地需要使用合适的活化剂，例如N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、(苯并三唑-1-基氧)三(二甲氨基)磷
Figure BPA00001213642700181
六氟磷酸盐(BOP)、(苯并三唑-1-基氧)三吡咯烷基磷(tripyrrolidinophosphonium)六氟磷酸盐(PyBOP)、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-二(四亚甲基)脲(uronium)六氟磷酸盐(HBPyU)、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)或(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(EDCI)以及1-羟基苯并三唑(HOBt)。其它活化剂是本领域技术人员熟知的，例如，参见Kiso和Yajima，Peptides，pp 39-91，Academic Press，San Diego，CA(1995)，关于这样的试剂，其通过参考引用并入本文。
或者，酰胺键可以通过用适当官能化的酰基氯偶联单保护的二氮杂双环来形成，所述酰基氯可以商业上得到，或可以通过转化适当官能化的羧酸来制备。通过用亚硫酰氯或草酰氯(除了其它试剂以外)处理适当的羧酸，可以制备酰基氯。
本领域技术人员会明白，含有辅助性反应官能团的某些羧酸的应用，可能需要额外的保护/去保护步骤，以防止对酰胺键形成的干扰。这样的保护/去保护步骤是本领域熟知的(例如，参见T.W.Green和P.G.M.Wuts(1991)Protecting Groups in Organic Synthesis，JohnWiley & Sons)。
酰胺形成后，用含水的或无水的酸去除保护基(例如，叔丁氧基羰基)，得到本发明的化合物。
有机合成领域的技术人员会明白，存在多种生产本发明的化合物的方式，所述化合物用适合不同诊断用途的放射性同位素标记。因而，使用上述的方法，使11C-或18F-标记的脂族羧酸与N-(叔丁氧基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷或N-(叔丁氧基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷缩合，随后去除叔丁氧基羰基基团，会生成适用于正电子发射断层扫描术的化合物。
本领域技术人员会明白，遍及本说明书，选择本发明化合物的环上的取代基的数目和性质，从而避免立体上不希望的组合。
在计算机软件(ACDLabs 8.0/Name(IUPAC))的辅助下，产生本发明的某些化合物名称。
治疗方法
本发明的化合物可用于预防或治疗各种病症或障碍，对于此病症或障碍，其它类型的烟碱化合物已被提出或者显示可用作治疗法，所述病症或障碍例如CNS障碍、炎症、与细菌和/或病毒感染有关的炎症应答、疼痛、代谢综合征、自身免疫性障碍或者本文进一步详述的其它障碍。该化合物还可在受体结合研究中用作诊断剂(体外和体内)。此类治疗法和其它教导描述于例如本文前面罗列的文献中，包括Williams等人，Drug News Perspec.7(4)：205(1994)，Arneric等人，CNS Drug Rev.1(1)：1-26(1995)，Arneric等人，Exp.Opin.Invest.Drugs5(1)：79-100(1996)，Bencherif等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.279：1413(1996)，Lippiello等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.279：1422(1996)，Damaj等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.291：390(1999)；Chiari等人，Anesthesiology 91：1447(1999)，Lavand′homme和Eisenbach，Anesthesiology 91：1455(1999)，Holladay等人，J.Med.Chem.40(28)：4169-94(1997)，Bannon等人，Science 279：77(1998)，PCT WO94/08992，PCT WO 96/31475，PCT WO 96/40682，以及美国专利No.5,583,140(Bencherif等人)、5,597,919(Dull等人)、5,604,231(Smith等人)、5,852,041(Cosford等人)。
中枢神经系统障碍
本发明的化合物或其药学上可接受的盐或包含所述化合物的药物组合物可用于治疗或预防多种CNS障碍，包括神经变性障碍、神经精神障碍(neuropsychiatric disorder)、神经病学障碍和成瘾。该化合物及其药物组合物可用于治疗或预防年龄相关的和其它的认知缺陷和功能障碍；注意性障碍和痴呆，包括归因于传染原或代谢紊乱的那些；提供神经保护作用；治疗惊厥和多发性脑梗死；治疗心境障碍、强迫症和成瘾行为；提供痛觉缺失、控制炎症，例如由细胞因子和核因子κB介导的炎症；治疗炎性障碍；提供疼痛缓解；以及治疗感染，作为抗感染剂用于治疗细菌、真菌和病毒感染。本发明化合物和药物组合物可用于治疗或预防的障碍、疾病和病症有：与年龄有关的记忆缺陷(AAMI)、轻度认知损害(MCI)、年龄相关的认知减退(ARCD)、早老性痴呆、早发性阿尔茨海默病、老年性痴呆、阿尔茨海默型痴呆、阿尔茨海默病、非痴呆型认知损害(CIND)、雷维小体性痴呆、HIV-痴呆、AIDS痴呆复合征、血管性痴呆、唐氏综合征(Down syndrome)、头部创伤、外伤性脑损伤(TBI)、拳击运动员痴呆、克-雅病(Creutzfeld-Jacob disease)和朊病毒病、中风、缺血、注意力缺陷障碍、注意力缺陷伴多动障碍、诵读困难、精神分裂症、精神分裂症样精神障碍、分裂情感性障碍、精神分裂症中的认知功能障碍、精神分裂症中的认知缺陷、包括帕金森病的帕金森症、脑炎后帕金森病、关岛(Gaum)帕金森症-痴呆、帕金森型额颞叶痴呆(FTDP)、皮克氏病(pick′s disease)、尼-皮病(Niemann-Pick’s disease)、亨廷顿病、亨廷顿舞蹈病、迟发性运动障碍、运动过度、进行性核上性麻痹、进行性核上性轻瘫(progressive supranuclear paresis)、腿多动综合征、克-雅病、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、运动神经元病(MND)、多系统萎缩症(MSA)、皮质基底节变性、格林-巴利综合征(Guillain-Barrésyndrome)(GBS)和慢性炎性脱髓鞘性多神经病(CIDP)、癫痫症、常染色体显性遗传夜间发作性额叶癫痫、躁狂症、焦虑症、抑郁症、月经前烦躁不安、惊恐性障碍、贪食症、厌食症、发作性睡病、白天睡眠过多、双相性精神障碍、广泛性焦虑症、强迫性障碍(obsessive compulsive disorder)、暴怒、对立违抗性障碍、图雷特综合征、孤独症、药物和酒精成瘾、烟草成瘾、肥胖症、恶病质、银屑病、狼疮、急性胆管炎、口疮性口炎、溃疡、哮喘、溃疡性结肠炎、炎性肠病、局限性回肠炎、痉挛性张力障碍、腹泻、便秘、囊炎、病毒性肺炎、包括类风湿性关节炎和骨关节炎的关节炎、内毒素血症、败血病、动脉粥样硬化、特发性肺纤维化、急性痛、慢性痛、神经病、尿失禁、糖尿病和瘤形成。
认知损害或功能障碍可能与精神疾病或病症有关，例如精神分裂症和其它精神病，包括但不限于精神病、精神分裂症样精神障碍、分裂情感性障碍、妄想性精神障碍、短时精神障碍、共有型精神病、和归因于一般医学病症的精神病、痴呆和其它认知障碍，包括但不限于轻度认知损害、早老性痴呆、阿尔茨海默病、老年性痴呆、阿尔茨海默型痴呆、年龄相关的记忆缺陷、雷维小体性痴呆、血管性痴呆、AIDS痴呆复合征、诵读困难、包括帕金森病的帕金森症、帕金森的认知损害和痴呆、多发性硬化的认知损害、由外伤性脑损伤引起的认知损害、归因于其它一般医学病症的痴呆、焦虑症包括但不限于无广场恐怖症的惊恐性障碍、伴有广场恐怖症的惊恐性障碍、无惊恐性障碍史的广场恐怖症、特异性恐怖、社交恐怖症、强迫性障碍、创伤后精神紧张性障碍、急性应激障碍、广泛性焦虑症和归因于一般医学病症的广泛性焦虑症、心境障碍，包括但不限于严重的抑郁性障碍、心境恶劣障碍、双相性抑郁症、双相性躁狂症、双相性I型障碍、狂躁性抑郁症、抑郁或混合发作、双相性II型障碍、循环性情感障碍和归因于一般医学病症的心境障碍、睡眠障碍，包括但不限于睡眠障碍、原发性失眠、原发性嗜睡症、发作性睡病、深眠状态障碍(parasomnia disorders)、恶梦障碍、夜惊症和梦游症、智力迟钝、学习障碍、运动技能障碍、交流障碍、广泛性发育障碍、注意力缺陷和破坏性行为障碍、注意力缺陷障碍、注意力缺陷伴多动障碍、婴儿、儿童或成人喂养和进食障碍、抽搐性运动障碍、排泄障碍、物质相关障碍，包括但不限于物质依赖、物质滥用、物质中毒、物质戒除、酒精相关障碍、安非他命或安非他命样相关障碍、咖啡因相关障碍、大麻相关障碍、可卡因相关障碍、迷幻剂相关障碍、吸入剂相关障碍、烟碱相关障碍、阿片相关障碍、苯环利定或苯环利定样相关障碍、以及镇静药、催眠药或抗焦虑药相关障碍、人格障碍，包括但不限于强迫性人格障碍和冲动控制障碍。
以上病症和障碍进一步详细讨论于American PsychiatricAssociation：Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，第4版，Text Revision，Washington，DC，American PsychiatricAssociation，2000。此指南还提到关于与物质使用、滥用和依赖有关的症状和诊断特征的更多细节。
一个实施方案涉及在有此需要的受试者中治疗中枢神经系统障碍，其包括给所述受试者施用本发明的化合物。
在另一个实施方案中，中枢神经系统障碍选自：精神分裂症中的认知功能障碍(CDS)、阿尔茨海默病(AD)、注意力缺陷障碍(ADD)、早老性痴呆(也称作早发性阿尔茨海默病)、阿尔茨海默型痴呆、轻度认知损害、与年龄有关的记忆缺陷和注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)。
炎症
已知神经系统(主要通过迷走神经)通过抑制巨噬细胞肿瘤坏死因子(TNF)的释放来调节先天性免疫应答的强度。这种生理学机制称为“胆碱能抗炎途径”(参见，例如，Tracey，“The inflammatory reflex，”Nature 420：853-9(2002))。过量的炎症和肿瘤坏死因子合成引起许多疾病的发病甚至死亡。这些疾病包括但不限于内毒素血症、类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病、哮喘、动脉粥样硬化、特发性肺纤维化和炎性肠病。
可通过施用本文所述化合物治疗或预防的炎性病症包括但不限于慢性和急性炎症、银屑病、内毒素血症、痛风、急性假痛风、急性痛风性关节炎、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、同种异体移植物排斥、慢性移植物排斥、哮喘、动脉粥样硬化、单核吞噬细胞依赖性肺损伤(mononuclear-phagocyte dependent lung injury)、特发性肺纤维化、特应性皮炎、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫综合征、镰状细胞疾病中的急性胸综合征、炎性肠病、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、急性胆管炎、口疮性口炎、隐窝炎、肾小球肾炎、狼疮性肾炎、血栓症和移植物抗宿主反应。
与细菌和/或病毒感染有关的炎症应答
许多细菌和/或病毒感染与通过毒素形成、身体对细菌或病毒和/或毒素的天然应答所引起的副作用有关。如上文讨论的，身体对感染的应答通常包括产生显著量的TNF和/或其它细胞因子。这些细胞因子的过度表达可导致严重损伤，例如脓毒性休克(当细菌是脓毒症时)、内毒素性休克、尿脓毒症和中毒性休克综合征。
细胞因子表达是由NNR介导的，并且可通过施用这些受体的激动剂或部分激动剂来抑制。本文描述的这些化合物(其为这些受体的激动剂或部分激动剂)可因此用于使与细菌感染以及病毒和真菌感染有关的炎症应答最小化。此类细菌感染的实例包括炭疽、肉毒中毒和脓毒症。这些化合物中的一些还具有抗微生物性质。
本发明化合物还可作为与现存用于处置细菌、病毒和真菌感染的治疗剂，例如抗生素、抗病毒剂和抗真菌剂相组合的辅助疗法。抗毒素亦可用于结合至由传染原产生的毒素，并使该结合的毒素通过身体而不产生炎症应答。抗毒素的实例例如公开于Bundle等人的美国专利No.6,310,043中。有效对抗细菌和其它毒素的其它药剂可能是有效的，并且它们的治疗作用可通过与本文所述化合物共同施用来补充。
疼痛
可施用所述化合物治疗和/或预防疼痛，包括急性疼痛、神经病学疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛和慢性疼痛。本文所述化合物的止痛活性可在美国专利申请公开文本No.20010056084A1(Allgeier等人)中所述进行的持续性炎性疼痛模型和神经性疼痛模型中证实(例如，在炎性疼痛的弗氏完全佐剂(complete Freund′s adjuvant)大鼠模型中的机械性痛觉过敏，以及在神经性疼痛的小鼠部分坐骨神经结扎模型中的机械性痛觉过敏)。
该镇痛作用适用于治疗各种起源或病因的疼痛，特别是适用于治疗炎性疼痛和伴随的痛觉过敏、神经性疼痛和伴随的痛觉过敏、慢性疼痛(例如，严重慢性疼痛、术后疼痛和与多种病症有关的疼痛，所述多种病症包括癌症、绞痛、肾或胆绞痛、月经、偏头痛和痛风)。炎性疼痛可以是各种起源的，包括关节炎和类风湿病、腱滑膜炎和血管炎。神经性疼痛包括三叉神经痛或疱疹性神经痛、糖尿病性神经病性疼痛、灼性神经痛、腰痛、传入神经阻滞综合征例如臂神经丛撕裂(brachialplexus avulsion)。
一个实施方案涉及治疗需要的受试者的疼痛，其包括给所述受试者施用本发明的化合物。
其它障碍
除了治疗CNS障碍、炎症和疼痛，本发明化合物亦可用于预防或治疗某些其它的其中NNR发挥作用的病症、疾病和障碍。实例包括自身免疫性障碍例如狼疮、与细胞因子释放有关的障碍、继发于感染的恶病质(例如，在AIDS、AIDS相关综合征和瘤形成中存在的)、肥胖症、天疱疮(pemphitis)、尿失禁、视网膜疾病、感染性(infenctious)疾病、肌无力、类重症肌无力综合征(Eaton-Lambert syndrome)、高血压、骨质疏松症、血管收缩、血管舒张、心律不齐、I型糖尿病、贪食症、厌食症以及公开的PCT申请WO 98/25619中描述的那些适应症。本发明化合物亦可施用于治疗惊厥例如癫痫症状的那些，以及治疗例如梅毒病(syphillis)和克-雅病的病症。
诊断应用
所述化合物可用于诊断组合物，例如探针，特别是当它们被修饰为包括适宜的标记时。所述探针可用于例如测定特异性受体，特别是α4β2受体亚型的相对数和/或功能。为此目的，本发明化合物最优选用放射性同位素部分例如11C、18F、76Br、123I或125I标记。
所施用的化合物可以使用适用于所用标记的已知检测方法进行检测。检测方法的实例包括正电子发射断层摄影术(PET)和单光子发射型计算机断层摄影术(SPECT)。如上所述的放射标记物用于PET(例如，11C、18F或76Br)和SPECT(例如，123I)成像，11C的半衰期为约20.4分钟，18F的半衰期为约109分钟，123I的半衰期为约13h，以及76Br的半衰期为约16h。期待高的比放射性，从而在非饱和浓度下对所选择的受体亚型显影。所施用的剂量通常低于中毒范围，并提供高对比度影像。所述化合物期待能够以无毒水平被施用。剂量的确定是以放射性标记成像领域熟练技术人员已知的方式进行。参见，例如，London等人的美国专利No.5,969,144。
所述化合物可以使用已知技术被施用。参见，例如，London等人的美国专利No.5,969,144。所述化合物可以在掺入有其它成分的组合物中被施用，所述其它成分例如可用于配制诊断组合物的那些类型的成分。根据进行本发明使用的化合物最优选是以高纯度使用的。参见Elmalch等人的美国专利No.5,853,696。
在所述化合物被施用于受试者(例如，人受试者)之后，受试者内存在的该化合物可以通过适宜技术来显像并定量，以便表明所选择的NNR亚型的存在、数量和功能性。除了人以外，所述化合物亦可施用于动物，例如小鼠、大鼠、马、狗和猴。SPECT和PET成像可以使用任何适宜技术和装置进行。参见Villemagne等人，In：Arneric等人(编)Neuronal Nicotinic Receptors：Pharmacology and TherapeuticOpportunities，235-250(1998)以及Elmalch等人的美国专利No.5,853,696。
该放射标记的化合物以高亲和力结合到选择性NNR亚型(例如，α4β2)，并且优选显示出对其它烟碱性胆碱能受体亚型(例如，与肌肉和神经节有关的那些受体亚型)可以忽略不计的非特异性结合。这样，所述化合物可用作用于在受试者体内使烟碱性胆碱能受体亚型非侵袭性成像的药剂，特别是在脑内用于与多种CNS疾病和障碍相关的诊断。
在一个方面，所述诊断组合物可被用于诊断受试者例如人类患者的疾病的方法中。该方法包括给该患者施用经过可检测标记的本文所述的化合物，并检测该化合物与所选NNR亚型(例如，α4β2受体亚型)的结合。使用诊断工具例如PET和SPECT的本领域的熟练技术人员可使用本文所述的放射标记化合物来诊断多种病症和障碍，包括与中枢和自主神经系统的功能障碍有关的病症和障碍。此类障碍包括多种CNS疾病和障碍，包括阿尔茨海默病、帕金森病和精神分裂症。可以被治疗的这些和其它典型疾病和障碍包括Bencherif等人的美国专利No.5,952,339中所述的那些。
在另一方面，该诊断组合物可被用于监测受试者例如人类患者的选择性烟碱受体亚型的方法中。该方法包括给该患者施用经过可检测标记的本文所述的化合物，并检测该化合物与所选烟碱受体亚型即α4β2受体亚型的结合。
受体结合
本发明化合物可在针对与NNR亚型，特别是α4β2受体亚型结合的化合物的结合测定法中用作参比配体。为此目的，本发明化合物优选用放射性同位素部分例如3H或14C标记。此类结合测定法的实施例详述于下文。
药物组合物
尽管可能以原料活性化学品(bulk active chemical)的形式施用本发明化合物，优选的是以药物组合物或制剂的形式施用该化合物。因此，在一个方面，本发明涉及药物组合物，其包含本发明化合物以及一种或多种药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本发明另一方面提供制备药物组合物的方法，其包括将本发明化合物与一种或多种药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。
施用本发明化合物的方式可以不同。本发明化合物优选口服施用。优选的用于口服施用的药物组合物包括片剂、胶囊剂、胶囊性片剂(caplets)、糖浆剂、溶液剂和混悬剂。本发明药物组合物可以以修饰释放剂型提供例如定时释放片剂和胶囊剂。
该药物组合物还可通过注射施用，即经静脉内、肌内、皮下、腹膜内、动脉内、鞘内和脑室内施用。静脉内施用是优选的注射方法。注射用的适宜载体是本领域公知的，并且包括5％葡萄糖溶液、盐水和磷酸盐缓冲盐水。
该组合物亦可使用其它手段施用，例如直肠施用。用于直肠施用的组合物例如栓剂是本领域已知的。该化合物亦可经吸入施用，例如呈气雾剂的形式；局部施用，例如呈洗剂的形式；经皮施用，例如使用透皮贴剂(例如通过使用从Novartis和Alza Corporation商业获得的技术)，经粉末注入，或经颊、舌下或鼻内吸收。
药物组合物可以被配制成单位剂量形式，或者呈多剂量或亚单位剂量形式。
本文所述药物组合物的施用可以是间断性的，或者是以渐变的、连续的、恒定的或受控的速率施用。该药物组合物可以被施用于温血动物，例如哺乳动物，例如小鼠、大鼠、猫、兔、马、狗、猪、牛或猴；但有利地被施用于人类。本发明化合物可用于治疗多种障碍和病症，并且由此可用于与多种用于治疗或预防这些障碍的其它治疗剂组合使用。因此，本发明的一个实施方案涉及与其它治疗剂组合来施用本发明化合物。例如本发明化合物可用于与下列物质组合使用：其它NNR配体(例如伐尼克兰)、抗氧化剂(例如自由基清除剂)、抗菌剂(例如青霉素抗生素)、抗病毒剂(例如核苷类似物，如齐多夫定和阿昔洛韦)、抗凝血剂(例如华法林)、抗炎剂(例如NSAID)、解热剂、镇痛药、麻醉剂(例如用于手术)、乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如多奈哌齐和加兰他敏)、抗精神病药(例如氟哌啶醇、氯氮平、奥氮平和喹硫平)、免疫抑制剂(例如环孢菌素和甲氨蝶呤)、神经保护剂、甾族化合物(例如甾体激素)、皮质类固醇(例如地塞米松、泼尼松(predisone)和氢化可的松)、维生素、矿物质、营养制品、抗抑郁药(例如丙米嗪、氟西汀、帕罗西汀、依他普仑、舍曲林、文拉法辛和度洛西汀)、抗焦虑剂(例如阿普唑仑和丁螺环酮)、抗惊厥药(例如苯妥英和加巴喷丁)、血管扩张剂(例如哌唑嗪和西地那非)、情绪稳定剂(例如丙戊酸盐和阿立哌唑)、抗癌药(例如抗增殖剂)、抗高血压剂(例如阿替洛尔、可乐定、氨氯地平(amlopidine)、维拉帕米和奥美沙坦)、轻泻药、粪便软化剂、利尿剂(例如呋塞米)、解痉药(anti-spasmotics)(例如双环维林)、抗运动障碍药和抗溃疡药(例如艾索美拉唑)。治疗剂的这种组合可以一起施用或分开施用，并且在分开施用时，可以同时进行施用或者以任何顺序依次进行施用。选择化合物或药剂的量以及施用的相对时机，以便获得期望的治疗作用。本发明化合物与其它治疗剂的组合施用可以通过同时施用(1)包含两种化合物的单一药物组合物；或者(2)各自包含一个化合物的单独的药物组合物来组合。或者，该组合可以以顺序方式分开施用，其中首先施用一种治疗剂，接着施用另一种。此种顺序施用在时间上可以间隔较近或较远。
本发明另一方面涉及组合治疗法，其包括给所述受试者施用治疗或预防有效量的本发明化合物以及一种或多种其它治疗剂，所述其它治疗剂包括化学治疗剂(chemotherapeutics)、放射治疗剂、基因治疗剂、或者免疫疗法用剂。
本文使用的术语“防止”或“预防”包括任意程度地减少疾病、障碍或病症的发展或延迟其发作。该术语包括，提供针对特定疾病、障碍或病症的保护作用，以及改善或减少疾病、障碍或病症的复发。因而，在另一个方面，本发明提供了治疗受试者的方法，所述受试者具有NNR或nAChR介导的障碍或处于发展或经历所述障碍的复发危险中。本发明的化合物和药物组合物可以用于实现有益的治疗或预防作用，例如，在具有中枢神经系统功能障碍的受试者中。
生物学测定
实施例1：放射配体结合中枢神经系统nAChR
α4β2nAChR亚型
来自大鼠皮质的膜的制备：将重150-250g的大鼠(雌性，Sprague-Dawley)维持在12h光照/黑暗周期，并允许自由接近由PMINutrition International，Inc提供的水和食物。使用70％CO2麻醉动物，然后断头。取出脑，放在冰冷的平台上。取出大脑皮质，放入20体积(重量∶体积)的冰冷的制备缓冲液(137mM NaCl，10.7mM KCl，5.8mM KH2PO4，8mM Na2HPO4，20mM HEPES(游离酸)，5mM碘乙酰胺，1.6mM EDTA，pH 7.4)；加入溶解在甲醇中至终浓度100μM的PMSF，通过Polytron将悬浮液匀浆化。在4℃在18,000xg离心匀浆20分钟，将得到的沉淀重新悬浮于20体积的冰冷的水中。在冰上温育60分钟后，通过在4℃在18,000xg离心20分钟，收集新的沉淀。将最终的沉淀重新悬浮于10体积的缓冲液中，在-20℃保藏。
来自SH-EP1/人α4β2克隆细胞的膜的制备：合并来自40个150mm培养皿的细胞沉淀，在20毫升冰冷的制备缓冲液中通过Polytron(Kinematica GmbH，Switzerland)匀浆化。在4℃在48,000g离心匀浆20分钟。将得到的沉淀重新悬浮于20mL冰冷的制备缓冲液，并在-20℃保藏。
在测定当天，融化冷冻的膜，在48,000xg旋转20分钟。倾析上清液，并抛弃。将沉淀重新悬浮于Dulbecco氏磷酸盐缓冲盐水(PBS，Life Technologies)pH 7.4，并用Polytron匀浆化6秒。使用牛血清白蛋白作为标准品，使用Pierce BCA蛋白测定试剂盒(Pierce ChemicalCompany，Rockford，IL)，测定蛋白浓度。
在有竞争化合物(0.01nM-100μM)和5nM[3H]烟碱存在下，在冰上在PBS(分别是50μL和100μL)中温育膜制品(对于人α4β2，约50μg；对于大鼠α4β2，200-300μg蛋白)2-3小时。通过多支管组织收获器(muti-manifold tissue harvester)(Brandel，Gaithersburg，MD)上的快速过滤，终止温育，其中使用在0.33％聚乙烯亚胺(w/v)中预浸泡的GF/B过滤器来减少非特异性结合。在pH 7.4的PBS中漂洗组织3次。将闪烁液加入含有洗过的组织的过滤器，并允许平衡。然后通过液体闪烁计数(2200CA Tri-Carb LSC，Packard Instruments，50％效率或Wallac Trilux 1450 Micro Beta，40％效率，Perkin Elmer)，对过滤器计数，以测定结合到膜上的放射活性。
将数据表达为每分钟的分解(disintegration)(DPMs)。在每个测定中，每个点具有2-3次重复。取每个点的重复的平均值，并相对于药物浓度的对数绘图。通过最小二乘法非线性回归，测定IC50，它是使结合抑制50％的化合物浓度。使用Cheng-Prussof方程(1973)，计算Ki值：
Ki＝IC50/(1+N/Kd)
其中N是[3H]烟碱的浓度，Kd是烟碱的亲和力(3nM，在分开的实验中测定)。
α7nAChR亚型
将重150-250g的大鼠(雌性，Sprague-Dawley)维持在12h光照/黑暗周期，并允许自由接近由PMI Nutrition International，Inc提供的水和食物。使用70％CO2麻醉动物，然后断头。取出脑，放在冰冷的平台上。取出海马，放入10体积(重量∶体积)的冰冷的制备缓冲液(137mM NaCl，10.7mM KCl，5.8mM KH2PO4，8mM Na2HPO4，20mM HEPES(游离酸)，5mM碘乙酰胺，1.6mM EDTA，pH 7.4)；加入溶解在甲醇中至终浓度100μM的PMSF，通过Polytron将组织悬浮液匀浆化。在4℃在18,000xg离心匀浆20分钟，将得到的沉淀重新悬浮于10体积的冰冷的水中。在冰上温育60分钟后，通过在4℃在18,000xg离心20分钟，收集新的沉淀。将最终的沉淀重新悬浮于10体积的缓冲液中，在-20℃保藏。在测定当天，融化组织，在18,000xg离心20分钟，然后重新悬浮于冰冷的PBS(Dulbecco氏磷酸盐缓冲盐水，138mM NaCl，2.67mM KCl，1.47mM KH2PO4，8.1mMNa2HPO4，0.9mM CaCl2，0.5mM MgCl2，Invitrogen/Gibco，pH 7.4)，至约2mg蛋白/mL的终浓度。使用牛血清白蛋白作为标准品，通过Lowry等人，J.Biol.Chem.193：265(1951)的方法，测定蛋白。
使用Davies等人，Neuropharmacol.38：679(1999)的方法的改进，测量[3H]MLA的结合。从Tocris得到[3H]MLA(比活＝25-35Ci/mmol)。在21℃温育2h，测定[3H]MLA的结合。在48-孔微量滴定板中进行温育，每个孔含有约200μg蛋白，最终温育体积是300μL。温育缓冲液是PBS，[3H]MLA的终浓度是5nM。使用Brandel组织收获器，在室温在玻璃纤维过滤器(GF/B，Brandel)上过滤含有结合的配体的蛋白。在含有0.33％聚乙烯亚胺的去离子水中浸泡过滤器，以减少非特异性结合。在室温用PBS(3x1mL)洗涤每个过滤器。通过在选择的孔中包含50μM非放射性的MLA，测定非特异性结合。
通过在选择的孔中包含实验化合物的7个不同浓度，测定实验化合物对[3H]MLA结合的抑制。一式三份地重复每个浓度。IC50值被评价为使特异性的[3H]MLA结合抑制50％的化合物的浓度。使用Cheng等人，Biochem.Pharmacol.22：3099-3108(1973)的方法，从IC50值计算抑制常数(Ki值)，其单位是nM。
实施例2：多巴胺释放的测定
根据Rapier等人，J.Neurochem.54：937(1990)所述的方法，使用从大鼠脑得到的纹状体突触小体，测量多巴胺释放。将重150-250g的大鼠(雌性，Sprague-Dawley)维持在12h光照/黑暗周期，并允许自由接近由PMI Nutrition International，Inc提供的水和食物。使用70％CO2麻醉动物，然后断头。迅速取出脑，解剖纹状体。合并来自2只大鼠的每一个纹状体组织，使用玻璃/玻璃匀浆器，在含有5mMHEPES的冰冷的0.32M蔗糖(5mL)pH 7.4中匀浆化。然后在1,000xg离心组织10分钟。弃去沉淀，在12,000xg离心上清液20分钟。将得到的沉淀重新悬浮于含有单胺氧化酶抑制剂的灌注缓冲液(128mM NaCl，1.2mM KH2PO4，2.4mM KCl，3.2mM CaCl2，1.2mMMgSO4，25mM HEPES，1mM抗坏血酸，0.02mM帕吉林HCl和10mM葡萄糖，pH 7.4)，并在25,000xg离心15分钟。将最终的沉淀重新悬浮于灌注缓冲液(1.4mL)，以备立即使用。
在37℃温育突触小体悬浮液10分钟，以恢复代谢活性。加入[3H]多巴胺([3H]DA，比活＝28.0Ci/mmol，NEN Research Products)，终浓度为0.1μM，在37℃温育悬浮液另外10分钟。将组织(50μL)和灌注缓冲液(100μL)的等分试样装载进Brandel Suprafusion System(series 2500，Gaithersburg，MD)的suprafusion室。以1.5mL/min的速率，将灌注缓冲液(室温)泵入室中，洗涤16分钟。然后将实验化合物(10μM)或烟碱(10μM)应用于灌注流48秒。在整个实验中，从每个室连续收集级分(各24秒)，以捕获基底释放和激动剂诱导的峰释放，并重建激动剂应用后的基线。将灌注液直接收集进闪烁瓶，向其中加入闪烁液。通过闪烁计数，定量释放的[3H]DA。对于每个室，将积分的峰面积标准化成它的基线。
将释放表达为使用相同浓度的L-烟碱得到的释放百分比。在每个测定中，使用2-3个室重复每种实验化合物；取重复的平均值。在适当时，测定实验化合物的剂量响应曲线。将单个化合物的最大激活(Emax)测定为由L-烟碱诱导的最大激活的百分比。也限定了导致特定离子流的半数最大激活的化合物浓度(EC50)。
实施例3：对外周nAChR的选择性
与人肌肉nAChR亚型的相互作用
在源自胚胎的横纹肌肉瘤的人无性系TE671/RD(Stratton等人，Carcinogen 10：899(1989))上，建立肌肉型nAChR的激活。这些细胞表达具有与肌肉型nAChR类似的药理学的(Lukas，J.Pharmacol.Exp.Ther.251：175(1989))、电生理的(Oswald等人，Neurosci.Lett.96：207(1989))和分子生物学的特征(Luther等人，J.Neurosci.9：1082(1989))的受体。
根据常规方法(Bencherif等人，Mol.Cell.Neurosci.2：52(1991)和Bencherif等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.257：946(1991))，将TE671/RD细胞维持在增殖生长期。在含有10％马血清(Gibco/BRL)、5％胎牛血清(HyClone，Logan UT)、1mM丙酮酸钠、4mM L-谷氨酰胺和50,000单位青霉素-链霉素(Irvine Scientific)的Dulbecco氏改良的伊格尔培养基(Gibco/BRL)中培养细胞。当细胞是80％汇合时，将它们涂布(plate)在12孔聚苯乙烯平板(Costar)上。当细胞达到100％汇合时，进行实验。
根据Lukas等人，Anal.Biochem.175：212(1988)所述的方法，使用86Rb+外向通量，测定烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)功能。在实验当天，从孔中轻轻取出生长培养基，将含有氯化86铷的生长培养基(106μCi/mL)加入每个孔。在37℃温育细胞最少3h。在装载的时间段后，取出多余的86Rb+，用无标记的Dulbecco氏磷酸盐缓冲盐水(138mMNaCl，2.67mM KCl，1.47mM KH2PO4，8.1mM Na2HPO4，0.9mMCaCl2，0.5mM MgCl2，Invitrogen/Gibco，pH.7.4)洗涤细胞2次，小心地不扰动细胞。接着，将细胞暴露于100μM实验化合物、100μM L-烟碱(Acros Organics)或单独的缓冲液4分钟。在暴露的时间段后，取出含有释放的86Rb+的上清液，转移至闪烁瓶。加入闪烁液，通过液体闪烁计数，测量释放的放射活性。
在每个测定中，每个点具有2次重复，取平均值。将86Rb+释放量与阳性对照(100μM L-烟碱)和阴性对照(单独的缓冲液)相对比，以确定相对于L-烟碱的释放百分比。
在适当时，测定实验化合物的剂量响应曲线。将单个化合物的最大激活(Emax)测定为由L-烟碱诱导的最大激活的百分比。也测定了导致特定离子流的半数最大激活的化合物浓度(EC50)。
与大鼠神经节nAChR亚型的相互作用
在嗜铬细胞瘤无性系PC12上，建立大鼠神经节nAChR的激活，所述PC12是源自大鼠肾上腺髓质肿瘤的神经嵴起源的连续克隆细胞系。这些细胞表达神经节样nAChR(参见Whiting等人，Nature 327：515(1987)；Lukas，J.Pharmacol.Exp.Ther.251：175(1989)；Whiting等人，Mol.Brain Res.10：61(1990))。
根据常规方法(Bencherif等人，Mol.Cell.Neurosci.2：52(1991)和Bencherif等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.257：946(1991))，将大鼠PC12细胞维持在增殖生长期。在含有10％马血清(Gibco/BRL)、5％胎牛血清(HyClone，Logan UT)、1mM丙酮酸钠、4mM L-谷氨酰胺和50,000单位青霉素-链霉素(Irvine Scientific)的Dulbecco氏改良的伊格尔培养基(Gibco/BRL)中培养细胞。当细胞是80％汇合时，将它们涂布在12孔Nunc平板(Nunclon)上，并包被0.03％聚-L-赖氨酸(Sigma，溶解在100mM硼酸中)。当细胞达到80％汇合时，进行实验。
根据Lukas等人，Anal.Biochem.175：212(1988)所述的方法，使用86Rb+外向通量，测定烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)功能。在实验当天，从孔中轻轻取出生长培养基，将含有氯化86铷的生长培养基(106μCi/mL)加入每个孔。在37℃温育细胞最少3h。在装载的时间段后，取出多余的86Rb+，用无标记的Dulbecco氏磷酸盐缓冲盐水(138mMNaCl，2.67mM KCl，1.47mM KH2PO4，8.1mM Na2HPO4，0.9mMCaCl2，0.5mM MgCl2，Invitrogen/Gibco，pH.7.4)洗涤细胞2次，小心地不扰动细胞。接着，将细胞暴露于100μM实验化合物、100μM烟碱或单独的缓冲液4分钟。在暴露的时间段后，取出含有释放的86Rb+的上清液，转移至闪烁瓶。加入闪烁液，通过液体闪烁计数，测量释放的放射活性。
在每个测定中，每个点具有2次重复，取平均值。将86Rb+释放量与阳性对照(100μM烟碱)和阴性对照(单独的缓冲液)相对比，以确定相对于L-烟碱的释放百分比。
在适当时，测定实验化合物的剂量响应曲线。将单个化合物的最大激活(Emax)测定为由L-烟碱诱导的最大激活的百分比。也测定了导致特定离子流的半数最大激活的化合物浓度(EC50)。
与人神经节nAChR亚型的相互作用
细胞系SH-SY5Y是通过亲代细胞系SK-N-SH的连续亚克隆衍生出的连续系，所述SK-N-SH最初从人外周神经母细胞瘤得到。SH-SY5Y细胞表达神经节样nAChR(Lukas等人，Mol.Cell.Neurosci.4：1(1993))。
根据常规方案(Bencherif等人，Mol.Cell.Neurosci.2：52(1991)和Bencherif等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.257：946(1991))，将人SH-SY5Y细胞维持在增殖生长期。在含有10％马血清(Gibco/BRL)、5％胎牛血清(HyClone，Logan UT)、1mM丙酮酸钠、4mM L-谷氨酰胺和50,000单位青霉素-链霉素(Irvine Scientific)的Dulbecco氏改良的伊格尔培养基(Gibco/BRL)中培养细胞。当细胞是80％汇合时，将它们涂布在12孔聚苯乙烯平板(Costar)上。当细胞达到100％汇合时，进行实验。
根据Lukas等人，Anal.Biochem.175：212(1988)所述的方法，使用86Rb+外向通量，测定烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)功能。在实验当天，从孔中轻轻取出生长培养基，将含有氯化86铷的生长培养基(106μCi/mL)加入每个孔。在37℃温育细胞最少3h。在装载的时间段后，取出多余的86Rb+，用无标记的Dulbecco氏磷酸盐缓冲盐水(138mMNaCl，2.67mM KCl，1.47mM KH2PO4，8.1mM Na2HPO4，0.9mMCaCl2，0.5mM MgCl2，Invitrogen/Gibco，pH 7.4)洗涤细胞2次，小心地不扰动细胞。接着，将细胞暴露于100μM实验化合物、100μM烟碱或单独的缓冲液4分钟。在暴露的时间段后，取出含有释放的86Rb+的上清液，转移至闪烁瓶。加入闪烁液，通过液体闪烁计数，测量释放的放射活性。
在每个测定中，每个点具有2次重复，取平均值。将86Rb+释放量与阳性对照(100μM烟碱)和阴性对照(单独的缓冲液)相对比，以确定相对于L-烟碱的释放百分比。
在适当时，测定实验化合物的剂量响应曲线。将单个化合物的最大激活(Emax)测定为由L-烟碱诱导的最大激活的百分比。也限定了导致特定离子流的半数最大激活的化合物浓度(EC50)。
实施例4：新物体识别(NOR)任务
根据Ennaceur和Delacour Behav.Brain Res.100：85-92(1988)的描述，进行新物体识别(NOR)任务。
合成实施例
实施例5：N-(叔丁氧基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷的合成
根据下述操作，如Schrimpf等人的美国申请2004/0186107和Basha等人的2005/0101602所述，制备N-(叔丁氧基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷：
5-苄基四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1，3-二酮(或7-苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮)
在氮气下，将三氟乙酸(TFA，0.50mL，6.5mmol)加入马来酰亚胺(6.27g，0.0646mol)于二氯甲烷(150mL)中的冷(0℃)溶液。在45分钟内逐滴加入N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基甲基)苄胺(20g，0.084mol)于二氯甲烷(100mL)中的溶液。加入结束后，将混合物缓慢温热至环境温度，并搅拌16h。浓缩混合物，将得到的残余物溶于二氯甲烷(200mL)，并用饱和的碳酸氢钠水溶液(2x50mL)洗涤。分离水层，用二氯甲烷(2x75mL)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的二氯甲烷萃取物，在无水硫酸镁上干燥，过滤，并浓缩，产生12.5g(83.9％产率)浅黄色蜡状固体(MS m/z 231(M+H))。
2-苄基八氢吡咯并[3，4-c]吡咯(或3-苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷)
在氮气下，将粗5-苄基四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1，3-二酮(4.9g，0.021mol)溶于冷却的(0℃)干燥的四氢呋喃(THF)(50mL)，在30分钟内将氢化铝锂(63mL的1M THF溶液，0.063mol)逐滴加入连续冷却的溶液。在环境温度搅拌得到的混合物30分钟，然后加热至回流4h。然后将混合物冷却至0℃，通过缓慢加入过量的固体硫酸钠十水合物，进行淬灭。将混合物温热至环境温度，搅拌16h。过滤固体，用醋酸乙酯(3x100mL)洗涤残余物。浓缩合并的滤液，产生4.2g(99％产率)蜡状固体(MS m/z 203(M+H))。
5-苄基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酸叔丁基酯(或N-苄基-N’-(叔丁氧基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷)
将粗2-苄基八氢吡咯并[3，4-c]吡咯(4.2g，0.021mol)溶于THF(50mL)。加入二叔丁基二碳酸酯(5.5g，0.025mol)和饱和的碳酸氢钠水溶液(10mL)，在环境温度搅拌混合物过夜。用水(10mL)淬灭反应，加入醋酸乙酯(30mL)。用醋酸乙酯(2x20mL)萃取水层，在无水硫酸钠上干燥合并的有机萃取物，并浓缩。硅胶柱色谱法(1∶1己烷/醋酸乙酯)进行纯化，产生5.07g(79.8％产率)标题化合物(MS m/z 303(M+H))。
六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酸叔丁基酯(或N-(叔丁氧基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷)
将5-苄基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酸叔丁基酯(5.07g，0.0168mol)溶于甲醇(50mL)，在氮气氛下加入20％Pd(OH)2/C(湿的)(～2g)。温热(45-50℃)得到的混合物，在40psi的氢气下摇动2h。过滤混合物，并浓缩，产生3.49g(97.7％产率)标题化合物(MS m/z 213(M+H))。
实施例6：3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁基酯的合成
根据下述操作，制备3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁基酯(或N-(叔丁氧基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷)：
7-苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁基酯(或N-苄基-N’-(叔丁氧基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷)
根据Stead等人在Org.Lett.7(20)：4459(2005)中所述的操作，制备7-苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁基酯。
3，7-二氮杂双环[3.3.1]-3-甲酸叔丁基酯
将7-苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁基酯(0.49g，1.6mmol)溶于甲醇(20mL)，在氮气氛下加入20％Pd(OH)2/C(湿的)(～2g)。将该混合物温热至约50℃，在55psi的氢气下摇动2h。过滤得到的混合物，并浓缩，产生0.32g(94％产率)标题化合物(MS m/z 227(M+H))。
实施例7：N-(丙酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷的合成
根据下述技术制备的1-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-1-丙酮半粘酸酯(hemigalactarate)(或N-(丙酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷半粘酸酯)，是用于制备3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷和3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷的脂族酰胺的偶联反应的示例：
1-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-1-丙酮半粘酸酯(或N-(丙酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷半粘酸酯)
向六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酸叔丁基酯(1.4g，6.6mmol)、丙酸(0.49mL，6.6mmol)和三乙胺(2.8mL，20mmol)于二氯甲烷(50mL)中的混合物中，加入O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)(2.5g，6.6mmol)，并在环境温度搅拌混合物18h。用氯仿(50mL)稀释反应，先后用水(2x50mL)和20％碳酸钾水溶液(2x50mL)洗涤，并在无水硫酸镁上干燥。蒸发挥发物，通过HPLC纯化粗产物，其中使用乙腈和0.05％三氟乙酸水溶液(TFA)作为流动相，产生5-丙酰基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酸叔丁基酯。用在1，4-二
Figure BPA00001213642700391
烷(10mL)中的4M盐酸在环境温度处理它16h。倾析上清液，用醚(10mL)洗涤白色沉淀，并真空干燥。然后将它溶于水(20mL)，用Amberlyst A26(3g)处理，并过滤。浓缩滤液，产生0.75g(4.4mmol)游离碱，为浅黄色油。加入半乳糖二酸(粘酸)(0.47g，2.2mmol)于乙醇(10mL)中的悬浮液。加热混合物，一边搅拌一边逐滴加入水，直到混合物变澄清。在还热时过滤溶液，将滤液在环境温度放置2h。通过真空过滤收集沉淀，并干燥，得到1-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-1-丙酮半粘酸酯(0.44g)，为白色晶体。1H NMR(D2O，300MHz)：δ4.11(s，1H，半乳糖二酸)，3.80(s，1H，半乳糖二酸)，3.72-3.65(m，1H)，3.59-3.42(m，4H)，3.37-3.28(m，1H)，3.12-3.05(m，4H)，2.23(q，J＝7.5Hz，2H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(m/z)：169(M+1)。
实施例8：N-(2，2，3，3-四甲基环丙基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷的合成
根据下述操作制备的(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)(2，2，3，3-四甲基环丙基)甲酮盐酸化物或(N-(2，2，3，3-四甲基环丙基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸化物)，是用于制备3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷和3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷的脂族酰胺的偶联反应的示例：
(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)(2，2，3，3-四甲基环丙基)甲酮盐酸化物或N-(2，2，3，3-四甲基环丙基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸化物
向六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酸叔丁基酯(1.00g，4.72mmol)、2，2，3，3-四甲基环丙烷羧酸(0.80g，5.7mmol)和三乙胺(2.8mL，20mmol)于二氯甲烷(50mL)中的混合物中，加入O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)(2.15g，5.66mmol)，在环境温度搅拌混合物18h。用氯仿(50mL)稀释反应，先后用水(2x50mL)和20％碳酸钾水溶液(2x50mL)洗涤，并在无水硫酸镁上干燥。蒸发挥发物，通过HPLC纯化粗产物，其中使用乙腈和0.05％TFA水溶液作为流动相，产生5-(2，2，3，3-四甲基-环丙烷羰基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酸叔丁基酯。用在1，4-二
Figure BPA00001213642700401
烷(10mL)中的4M盐酸在环境温度处理它16h。通过真空过滤收集沉淀，用醋酸乙酯(10mL)洗涤，并干燥，得到六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)(2，2，3，3-四甲基环丙基)甲酮盐酸化物(0.38g)，为白色粉末。1H NMR(D2O，300MHz)：δ3.78-3.72(m，1H)，3.61-3.46(m，4H)，3.37-3.31(m，1H)，3.10-3.07(m，4H)，1.16(s，1H)，1.07(s，6H)，1.02(s，3H)，1.00(s，3H)；MS(m/z)：237(M+1)。
实施例9：N-(顺式-2-氟环丙基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷的合成
根据下述操作制备的(顺式-2-氟环丙基)(六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)甲酮三氟醋酸酯(trifluoroacetate)(或N-(顺式-2-氟环丙基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷三氟醋酸酯)，是用于制备3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷和3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷的脂族酰胺的偶联反应的示例：
(顺式-2-氟环丙基)(六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)甲酮三氟醋酸酯或N-(顺式-2-氟环丙基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷三氟醋酸酯
向六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酸叔丁基酯(0.060g，0.28mmol)、顺式-2-氟环丙烷羧酸(0.035g，0.34mmol)和三乙胺(0.195mL，1.4mmol)于乙腈(10mL)中的混合物中，加入O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)(0.13g，0.34mmol)，在环境温度搅拌混合物18h。用醋酸乙酯(30mL)稀释反应，用10％碳酸氢钠水溶液(2x20mL)洗涤，并在无水硫酸镁上干燥。蒸发挥发物，通过HPLC纯化粗产物，其中使用乙腈和0.05％三氟乙酸水溶液(TFA)作为流动相，产生5-(2-氟-环丙烷羰基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酸叔丁基酯。用在二氯甲烷(5mL)中的50％TFA在环境温度处理它2h。蒸发溶剂，使用乙腈和0.05TFA水溶液在HPLC上纯化产物，得到(2-氟环丙基)(六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)甲酮三氟醋酸酯(0.020g)，为油状物。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ5.00-4.96和4.78-4.72(m，1H)，3.96-3.89(m，1H)，3.79-3.53(m，5H)，3.25-3.04(m，4H)，2.07-1.97(m，1H)，1.74-1.62(m，1H)，1.18-1.04(m，1H)；MS(m/z)：199(M+1))。
本领域技术人员会理解，与上文实施例8和9所述类似的操作，可以用于制备对应物(counterpart)[3.3.1]壬烷衍生物，其中使用本文所述的3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁基酯。
实施例10：光谱和受体结合数据列表
使用上述的酰胺偶联操作作为基础，制备表1和2所示的化合物。本领域技术人员可容易地明白试剂和条件。在有些情况下，用核磁共振(NMR)数据来表征化合物。在其它情况下，仅通过LCMS在结构上表征化合物。
Figure BPA00001213642700421
Figure BPA00001213642700431
Figure BPA00001213642700441
Figure BPA00001213642700451
Figure BPA00001213642700461
Figure BPA00001213642700471
Figure BPA00001213642700481
Figure BPA00001213642700491
Figure BPA00001213642700521
Figure BPA00001213642700531
Figure BPA00001213642700541
Figure BPA00001213642700551
生物学数据的总结
表1和2的化合物(本发明的代表)对大鼠和人α4β2亚型分别表现出在1nM-5000nM和1nM-1500nM范围内的抑制常数(Ki值)，表明对α4β2亚型的高亲和力。对α7亚型的Ki值在50nM-12,000nM的范围内变化，表明对α7亚型的更低的亲和力。此外，有些化合物在高流通量筛选(HTS)中没有充分结合以保证Ki测定。与α4β2亚型相比，这在α7亚型的结合中更常见。
在这方面，对于α4β2亚型结合而言，本文使用的注释“失败的HTS”表示，在5μM浓度的化合物未能使5nM 3H-烟碱的结合抑制至少50％。对于α7亚型结合而言，本文使用的注释“失败的HTS”表示，在5μM浓度的化合物未能使5nM 3H-MLA(甲基牛扁亭碱)的结合抑制至少50％。
在NOR任务中评估了某些例证的化合物。因而，0.1mg/kg的N-(丙酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷(化合物10-16，表1)在大鼠的NOR中是有活性的。这证实了本发明的化合物在治疗认知缺陷、注意力障碍和痴呆中的功效(和效力)和这些化合物用于人类治疗的潜力。
实验化合物以游离或盐形式使用。
观察到的具体的药理学应答可根据或依赖于选择的特定活性化合物、或者不论是否存在药用载体、以及制剂类型和所用施用方式而改变，并且结果中的此类期待的变异或差异与本发明实践相符。
尽管本发明的具体实施方案在本文详细说明和描述，但本发明并不限于此。以上详细的说明是以本发明示例提供的，并且不应解释为构成本发明的任何限制。这些修饰对于本领域技术人员是显而易见的，并且不脱离本发明精神的所有修饰意欲包括在本发明范围内。

Claims (17)

1.式I的化合物：
式I
其中n是0或1；
Alk是烷基、环烷基、链烯基、环烯基、炔基或环炔基，它们中的每一个可以被1、2或3个下述取代基取代：烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、杂环基、取代的杂环基、环烷基、取代的环烷基、芳基、杂芳基、取代的芳基、取代的杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、取代的烷基芳基、取代的烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、取代的芳基烷基、取代的杂芳基烷基、卤素、-OR′、＝O、-NR′R″、卤代烷基、-CN、-NO2、-SR′、-N3、-C(＝O)NR′R″、-NR′C(＝O)R″、-C(＝O)R′、-C(＝O)OR′、-OC(＝O)R′、-OC(＝O)NR′R″、-NR′C(＝O)OR″、-SO2R′、-SO2NR′R″和-NR′SO2R″，
其中R′和R″独立地选自：氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或芳基烷基，
或R′和R″与它们连接的原子一起，可以形成3-8元杂环，
其中应用于烷基、链烯基、炔基、杂环基、环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基的术语“取代的”是指被一个或多个烷基、芳基、杂芳基、卤素、-OR′或-NR′R″基团取代，其中R′和R″如上面所定义；
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中：
n具有0或1的值；
Alk是甲基、乙基、正丙基、异丙基、1-丙烯基、烯丙基、正丁基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、螺双环己基、环庚基、双环庚基、双环庚烯基、环辛基、双环辛基或双环辛烯基，它们中的每一个可以被1、2或3个下述取代基取代：烷基、芳基、杂芳基、取代的芳基、取代的杂芳基、卤素、-OR′、＝O、卤代烷基、-CN、-NO2、-C≡CR′、-SR′、-N3、-C(＝O)NR′R″、-NR′C(＝O)R″、-C(＝O)R′、-C(＝O)OR′、-OC(＝O)R′、-OC(＝O)NR′R″、-NR′C(＝O)OR″、-SO2R′、-SO2NR′R″或-NR′SO2R″，
其中R′和R″如在权利要求1中所定义，
其中术语“取代的”如在权利要求1中所定义，
或其药学上可接受的盐。
3.权利要求1的药学上可接受的盐，其中Alk是甲基、乙基或正丙基。
4.式Ia的药学上可接受的盐：
Figure FPA00001213642600021
式Ia
其中n是0或1；且
Alk是甲基、乙基或正丙基。
5.权利要求1的药学上可接受的盐，其中Alk环丙基。
6.式Ia的药学上可接受的盐：
式Ia
其中n是0或1；且
Alk是被一个或多个卤素取代的环丙基。
7.根据权利要求1-6的化合物，其中n是0。
8.根据权利要求1-6的化合物，其中n是1。
9.选自下述的化合物：
N-(乙酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(氟乙酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(甲氧基乙酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(2-苯基-2-甲氧基乙酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(羟基乙酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(二氟乙酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(氨甲酰基乙酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(甲基磺酰基乙酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(苯基磺酰基乙酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(环丙基乙酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(丙酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(3-氟丙酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(3-甲氧基丙酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(2，2-二氟丙酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(2-丙烯酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(丁酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(2-丁烯酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(3-丁烯酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(2-甲基丙酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(2-氟-2-甲基丙酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(戊酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(3-甲基丁酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(2-甲基丁酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(2，2-二甲基丙酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(3-甲基-2-丁烯酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(3-戊烯酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(环丙基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(2-氟环丙基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(1-甲基环丙基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(1-羟基环丙基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(1-氰基环丙基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(2-甲基环丙基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(2，2-二氟环丙基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(2，2-二甲基环丙基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(2，2，3，3-四甲基环丙基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(环丁基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(3-氟环丁基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(3，3-二氟环丁基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(3，3-二甲基环丁基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(3-甲氧基环丁基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(环戊基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(1-环戊烯基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(2-环戊烯基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(3-环戊烯基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(环己基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(3-环己烯基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(降莰烷基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(螺[2.3]己基-1-羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(双环[4.1.0]庚基-7-羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
N-(双环[2.2.1]庚-5-烯基-2-羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，和
N-(双环[2.2.2]辛-5-烯基-2-羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
或其药学上可接受的盐。
10.选自下述的化合物：
N-(乙酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(氟乙酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(甲氧基乙酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(2-苯基-2-甲氧基乙酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(羟基乙酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(二氟乙酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(氨甲酰基乙酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(甲基磺酰基乙酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(苯基磺酰基乙酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(环丙基乙酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(丙酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(3-氟丙酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(3-甲氧基丙酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(2，2-二氟丙酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(2-丙烯酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(丁酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(2-丁烯酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(3-丁烯酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(2-甲基丙酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(2-氟-2-甲基丙酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(戊酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(3-甲基丁酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(2-甲基丁酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(2，2-二甲基丙酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(3-甲基-2-丁烯酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(3-戊烯酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(环丙基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(2-氟环丙基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(1-甲基环丙基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(1-羟基环丙基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(1-氰基环丙基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(2-甲基环丙基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(2，2-二氟环丙基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(2，2-二甲基环丙基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(2，2，3，3-四甲基环丙基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(环丁基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(3-氟环丁基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(3，3-二氟环丁基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(3，3-二甲基环丁基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(3-甲氧基环丁基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(环戊基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(1-环戊烯基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(2-环戊烯基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(3-环戊烯基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(环己基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(3-环己烯基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(降莰烷基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(螺[2.3]己基-1-羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(双环[4.1.0]庚基-7-羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
N-(双环[2.2.1]庚-5-烯基-2-羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，和
N-(双环[2.2.2]辛-5-烯基-2-羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，
或其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求1-10中任一项的化合物在药物生产中的应用。
12.根据权利要求1-10中任一项的化合物在治疗中枢神经系统障碍中的应用。
13.治疗中枢神经系统障碍的方法，其包括给需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的根据权利要求1-10中任一项的化合物。
14.权利要求11-13的应用、化合物的应用或方法，其中所述障碍选自：与年龄有关的记忆缺陷、轻度认知损害、早老性痴呆、早发性阿尔茨海默病、老年性痴呆、阿尔茨海默型痴呆、雷维小体性痴呆、血管性痴呆、阿尔茨海默病、中风、AIDS痴呆复合征、注意力缺陷障碍、注意力缺陷伴多动障碍、诵读困难、精神分裂症、精神分裂症样精神障碍、分裂情感性障碍、精神分裂症中的认知缺陷和精神分裂症中的认知功能障碍。
15.权利要求11-13的应用、化合物的应用或方法，其中所述障碍选自：轻度至中度阿尔茨海默型痴呆、注意力缺陷障碍、注意力缺陷伴多动障碍、轻度认知损害、与年龄有关的记忆缺陷、精神分裂症中的认知缺陷和精神分裂症中的认知功能障碍。
16.药物组合物，包含根据权利要求1-10中任一项的化合物和一种或多种药学上可接受的载体。
17.根据权利要求16的药物组合物在药物生产中的应用，所述药物用于治疗中枢神经系统障碍和功能障碍。
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