JP5739398B2 - ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプ選択的なジアザビシクロアルカンのアミド - Google Patents
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Description
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およびこれらの製薬上許容される塩などがある。
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およびこれらの製薬上許容される塩などもある。
化合物の製造
本発明の化合物は、モノ保護ジアザビシクロ化合物(すなわち、2個のアミン官能基のうちの1個が好適な誘導体化によって非反応性とされている)の好適に官能化されたヘテロアリール酸塩化物その他の反応性カルボン酸誘導体とのカップリングを介して製造することができる。
本発明の化合物は、CNSに特徴的なα4β2NNRサブタイプの調節剤であり、CNSのものなどの各種状態もしくは障害を、α4β2NNRの調節によって、そのような状態もしくは障害を有するかそれにかかりやすい対象者において予防および/または治療する上で用いることができる。それらの化合物は、α4β2NNRに選択的に結合し、ニコチン性の薬理(例えば、作働薬、部分作働薬、拮抗薬などとして作用する)を発現する能力を有する。例えば本発明の化合物は、処置を必要とする患者に対して有効量で投与した場合に、ある程度のCNS障害の進行の予防(すなわち、保護効果の提供)、CNS障害の症状の改善、および/またはCNS障害の再発の改善を提供する。
本発明の化合物を用いて、他の種類のニコチン系化合物が治療法として提案されている種類の状態および障害を治療および/または予防することができる。例えば、「背景技術」のセクションですでに挙げた参考文献ならびにWilliams et al., Drug News Perspec. 7(4): 205 (1994);Arneric et al., CNS Drug Rev. 1(1): 1-26 (1995);Arneric et al., Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1): 79-100 (1996);Bencherif et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 279: 1413 (1996);Lippiello et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 279: 1422 (1996);Damaj et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 291: 390 (1999);Chiari et al., Anesthesiology 91: 1447 (1999);Lavand'homme and Eisenbach, Anesthesiology 91: 1455 (1999);Holladay et al., J. Med. Chem. 40(28): 4169-94 (1997);Bannon et al., Science 279: 77 (1998);PCT WO94/08992、PCT WO96/31475、PCT WO96/40682ならびにベンチェリフ(Bencherif)らに対する米国特許第5583140号、ダル(Dull)らに対する同5597919号、スミス(Smith)らに対する同5604231号ならびにコスフォード(Cosford)らに対する同5852041号(これらの開示内容は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれるものとする)を参照する。
前記化合物は、特にそれが適切な標識を含むように修飾されている場合には、プローブなどの診断組成物で用いることができる。そのプローブは、特定の受容体、特にはα4β2受容体サブタイプの相対的な数および/または機能を測定するのに用いることができる。これに関しては、本発明の化合物は最も好ましくは、11C、18F、76Br、123Iまたは125Iなどの放射性同位体部分で標識される。
本発明の一実施形態によれば、1以上の製薬上許容される希釈剤、賦形剤および/または不活性担体とともに、有効成分として治療上有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物が提供される。
実施例1:CNS nAChRでの放射性リガンド結合
α4β2 nAChRサブタイプ
ラット大脳皮質からの膜の取得:体重150から250gのラット(雌、スプリング−ドーリー)を、12時間明/暗サイクルに維持し、水および飼料(PMI Nutrition International, Inc.が供給)は自由に摂取させた。動物に70%CO2で麻酔を施し、断頭によって屠殺した。脳を摘出し、氷冷プラットホームに乗せた。大脳皮質を取り、20体積(重量:体積)の氷冷した調製緩衝液(137mM NaCl、10.7mM KCl、5.8mM KH2PO4、8mM Na2HPO4、20mM HEPES(遊離酸)、5mMヨードアセトアミド、1.6mM EDTA、pH7.4)に入れ、メタノールに溶かして最終濃度100μMとしたPMSFを加え、懸濁液をポリトロン(Polytron)によって均質化した。得られたホモジネートを4℃にて18000×gで20分間遠心し、得られたペレットを20体積の氷冷水に再懸濁させた。氷上で60分間インキュベーションした後、4℃にて18000×gで20分間遠心することで、新たなペレットを回収した。最終のペレットを10体積の緩衝液に再懸濁させ、−20℃で保存した。
式中、Nは[3H]ニコチンの濃度であり、Kdはニコチンのアフィニティ(3nM、別の実験で測定)である。
体重150から250gのラット(雌、スプリング−ドーリー)を、12時間明/暗サイクルに維持し、水および飼料(PMI Nutrition International, Inc.が供給)は自由に摂取させた。動物に70%CO2で麻酔を施し、断頭によって屠殺した。脳を摘出し、氷冷プラットホームに乗せた。海馬を取り、10体積(重量:体積)の氷冷した調製緩衝液(137mM NaCl、10.7mM KCl、5.8mM KH2PO4、8mM Na2HPO4、20mM HEPES(遊離酸)、5mMヨードアセトアミド、1.6mM EDTA、pH7.4)に入れ、メタノールに溶かして最終濃度100μMとしたPMSFを加え、組織懸濁液をポリトロン(Polytron)によって均質化した。得られたホモジネートを4℃にて18000×gで20分間遠心し、得られたペレットを10体積の氷冷水に再懸濁させた。氷上で60分間インキュベーションした後、4℃にて18000×gで20分間遠心することで、新たなペレットを回収した。最終のペレットを10体積の緩衝液に再懸濁させ、−20℃で保存した。アッセイ当日、組織を解凍し、18000×gで20分間遠心し、氷冷PBS(ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水、138mM NaCl、2.67mM KCl、1.47mM KH2PO4、8.1mM Na2HPO4、0.9mM CaCl2、0.5mM MgCl2、インビトロゲン/ギブコ(Invitrogen/Gibco)、pH7.4)に再懸濁させて、最終濃度約2mgタンパク質/mLとした。標準としてウシ血清アルブミンを用い、文献(Lowry et al., J. Biol. Chem. 193: 265 (1951))の方法によってタンパク質を測定した。
文献(Rapier et al., J. Neurochem. 54: 937 (1990))に記載の手順に従い、ラット脳から得た線条体シナプトゾームを用いて、ドーパミン放出を測定した。体重150から250gのラット(雌、スプリング−ドーリー)を、12時間明/暗サイクルに維持し、水および飼料(PMI Nutrition International, Inc.が供給)は自由に摂取させた。動物に70%CO2で麻酔を施し、断頭によって屠殺した。脳を迅速に摘出し、線条体を切開した。2匹のラットそれぞれからの線条体組織を蓄積し、ガラス/ガラスホモジナイザーを用いて5mM HEPES(pH7.4)を含む氷冷0.32Mショ糖(5 mL)中で均質化した。次に、組織を1000×gで10分間遠心した。ペレットを廃棄し、上清を12000×gで20分間遠心した。得られたペレットを、モノアミンオキシダーゼ阻害薬を含む潅流緩衝液(128mM NaCl、1.2mM KH2PO4、2.4mM KCl、3.2mM CaCl2、1.2mM MgSO4、25mM HEPES、1mMアスコルビン酸、0.02mMパージリンHClおよび10mMグルコース、pH7.4)中に再懸濁させ、25000×gで15分間遠心した。最終のペレットを潅流緩衝液(1.4mL)に再懸濁させて、直ちに使用した。
ヒト筋肉nAChRサブタイプでの相互作用
筋肉型nAChRの活性化を、胎児性横紋筋肉腫由来のヒトクローン系TE671/RDについて確立した(Stratton et al., Carcinogen 10: 899 (1989))。これらの細胞は、筋肉型nAChRと同様の薬理的(Lukas, J. Pharmacol. Exp. Ther. 251: 175 (1989))、電気生理学的(Oswald et al., Neurosci. Lett. 96: 207 (1989))および分子生物学的プロファイル(Luther et al., J. Neurosci. 9: 1082 (1989))を有する受容体を発現する。
ラット神経節nAChRの活性化を、ラット副腎髄質の腫瘍由来である神経冠起源の連続クローン細胞系であるクロム親和細胞腫クローン系PC12で確立した。これらの細胞は、神経節様nAChRを発現する(Whiting et al., Nature 327: 515 (1987);Lukas, J. Pharmacol. Exp. Ther. 251: 175 (1989);Whiting et al., Mol. Brain Res. 10: 61 (1990)参照)。
細胞系SH−SY5Yは、ヒト末梢神経芽細胞腫から最初に得られた親細胞系SK−N−SHの順次サブクローニングによって得られた連続系である。SH−SY5Y細胞は、神経節様nAChRを発現する(Lukas et al., Mol. Cell. Neurosci. 4: 1 (1993))。
新物体認識(NOR)作業を、文献(Ennaceur and Delacour Behav. Brain Res. 100: 85-92 (1988))の記載に従って実施した。
実施例5:N−(tert−ブトキシカルボニル)−3,7−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタンの合成
実施例5は、下記の技術に従って、シュリンプ(Schrimpf)らに対する米国特許出願第2004/0186107号およびバシャ(Basha)らに対する同2005/0101602号に記載の方法で製造したN−(tert−ブトキシカルボニル)−3,7−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタンの合成に関するものである。
マレイミド(6.27g、0.0646mol)のジクロロメタン(150mL)中溶液を冷却したもの(0℃)に窒素下にて、トリフルオロ酢酸(TFA、0.50mL、6.5mmol)を加えた。N−(メトキシメチル)−N−(トリメチルシリルメチル)ベンジルアミン(20g、0.084mol)のジクロロメタン(100mL)中溶液を、45分間かけて滴下した。添加完了後、混合物を徐々に昇温させて室温とし、16時間攪拌した。混合物を濃縮し、得られた残留物をジクロロメタン(200mL)に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した(50mLで2回)。水層を分離し、ジクロロメタンで抽出した(75mLで2回)。合わせたジクロロメタン抽出液を塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、明黄色ロウ状固体12.5g(収率83.9%)を得た(MSm/z231(M+H))。
粗5−ベンジルテトラヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1,3−ジオン(4.9g、0.021mol)を、窒素下に冷(0℃)脱水テトラヒドロフラン(THF)(50mL)に溶かし、冷却を続けた溶液に、水素化リチウムアルミニウム(1M THF63mL、0.063mol)を、30分かけて滴下した。得られた混合物を室温で30分間攪拌し、昇温して還流させて4時間経過させた。混合物を冷却して0℃とし、過剰の固体硫酸ナトリウム・10水和物をゆっくり加えることで反応停止した。混合物を昇温させて室温とし、16時間攪拌した。固体を濾過し、残留物を酢酸エチルで洗浄した(100mLで3回)。合わせた濾液を濃縮して、ロウ状固体4.2g(収率99%)を得た(MSm/z203(M+H))。
粗2−ベンジルオクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール(4.2g、0.021mol)をTHF(50mL)に溶かした。ジ−t−ブチル・ジカーボネート(5.5g、0.025mol)および飽和NaHCO3水溶液(10mL)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。水(10mL)で反応停止し、酢酸エチル(30mL)を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し(20mLで2回)、合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(1:1ヘキサン/酢酸エチル)による精製によって、標題化合物5.07g(収率79.8%)を得た(MSm/z303(M+H))。
5−ベンジルヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(5.07g、0.0168mol)をメタノール(50mL)に溶かし、20%Pd(OH)2/C(湿)(約2g)を窒素雰囲気下に加えた。得られた混合物を昇温させ(45から50℃)、約0.28MPa(40psi)の水素下に2時間振盪した。混合物を濾過し、濃縮して、標題化合物3.49g(収率97.7%)を得た(MSm/z213(M+H))。
実施例6は、3,7−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタンのヘテロ芳香族アミドを作るのに用いられるカップリング反応を例示する、下記の技術に従って製造したフラン−2−イル(ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−イル)メタノン(またはN−(フラン−2−イルカルボニル)−3,7−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン)の合成に関するものである。
フラン−2−カルボン酸(0.037g、0.33mmol)およびトリエチルアミン(0.125mL、0.99mmol)を脱水ジクロロメタン(1mL)中で合わせ、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート(HBTU;0.125g、0.33mmol)を加えた。ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.064g、0.30mmol)のジクロロメタン(0.5mL)中溶液を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を10%水酸化ナトリウム水溶液とともに振盪し、有機層を分離した。水層をクロロホルムで抽出した(2mLで2回)。合わせた有機抽出液を水で洗浄し(1mLで2回)、濃縮した。得られた残残留物をジメチルホルムアミド(DMF)(0.3mL)に溶かし、HPLC(アセトニトリル/水勾配)によって精製した。所望の材料を含む分画を蓄積し、濃縮したところ、tert−ブトキシカルボニル−保護生成物が残った。この取得物をトリフルオロ酢酸(0.5mL)およびジクロロメタン(0.5mL)の混合物に溶かし、混合物を室温で1時間攪拌した。揮発分をロータリーエバポレータによって除去し、次に高真空処理して、油状物77mgを得た(収率80%)(1H NMR(d4−メタノール、300MHz)3.20(m、2H)、3.47−4.2(m、8H)、6.60(t、1H)、7.18(d、1H)、7.72(d、1H);MSm/z207(M+H))。
実施例7は、3,7−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタンのヘテロ芳香族アミドを製造するのに用いられるカップリング反応を例示する、下記の技術に従って製造した5−クロロフラン−2−イル(ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−イル)メタノン・トリフルオロ酢酸塩(またはN−(5−クロロフラン−2−イルカルボニル)−3,7−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン・トリフルオロ酢酸塩)の合成に関するものである。
水酸化ナトリウム水溶液(10%品80mL)を、硝酸銀(8.0g、47mmol)の水(20mL)溶液に加えた。この懸濁液を攪拌し、それが透明になるまで30%水酸化アンモニウム水溶液でゆっくり処理した。5−クロロフラン−2−カルボキシアルデヒド(3.0g、23mmol)(アルドリッチ・ケミカル(Aldrich Chemical))のメタノール(5mL)中溶液を加え、得られた混合物を室温で30分間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液をエーテル(100mL)で洗浄した。得られた水系濾液を、冷20%硫酸を加えることで酸性(約pH3)とした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した(100mLで3回)。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、脱水し(無水硫酸ナトリウム)、減圧下に濃縮して、白色固体3.2g(収率95%)を得た(融点:178−179℃)。この反応は容易に大量化することができ、10gを超えるスケールで複数回行った。
DMF1滴を含むオキサリルクロライド(12.2g、95.8mmol)を、5−クロロフラン−2−カルボン酸(6.25g、47.9mmol)のジクロロメタン200mL中溶液を氷冷したものに滴下した。添加完了後、氷浴を外し、反応液を1時間かけて昇温させて室温とした。揮発分を減圧下に除去し、残留物をにTHF(50mL)溶かした。得られた酸塩化物の溶液を、ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(10.2g、47.9mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(25g、約4当量)のTHF(200mL)溶液を氷冷攪拌したものに加えた。この混合物を室温で16時間攪拌した。揮発分を減圧下に除去し、残留物を水(100mL)とエーテル(300mL)との間で分配した。エーテル層および2つの水層のエーテル抽出液(100mL)をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物について、0%から60%酢酸エチル/ヘキサン勾配で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。選択された分画を濃縮することで、淡黄色シロップ13.9g(収率85.3%)を得た。この取得物の一部(12.9g、37.9mmol)を、ジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸の混合物(それぞれ100mL)に溶かした。この混合物を室温で2時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物を、クロロホルム(200mL)と50%炭酸カリウム水溶液(200mL)との間で分配し、水層をクロロホルムで抽出した(200mLで3回)。合わせたクロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、淡黄色固体8.66g(収率95%)が残った(1H NMR(d4−メタノール、300MHz)3.15−3.35(m、4H)、3.50−4.20(m、6H)、6.51(d、1H)、7.17(d、1H);MSm/z241(M+H))。
実施例8は、下記の技術に従って製造した3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(またはN−(tert−ブトキシカルボニル)−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン)の合成に関するものである。
7−ベンジル−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルを、ステッドらの報告(Stead et al. in Org. Lett., 7(20): 4459 (2005))に記載の手順に従って製造した。
7−ベンジル−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.49g、1.6mmol)をメタノール(20mL)に溶かし、窒素雰囲気下に20%Pd(OH)2/C(湿)(約2g)を加えた。この混合物を昇温させて約50℃とし、約0.38MPa(55psi)の水素下で2時間振盪した。得られた混合物を濾過し、濃縮して、標題化合物0.32g(収率94%)を得た(MSm/z227(M+H))。
実施例9は、3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナンのヘテロ芳香族アミドを製造するのに用いられるカップリング反応を例示する、下記の技術に従って製造した(3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノン−3−イル)−フラン−2−イルメタノン・トリフルオロ酢酸塩(またはN−(フラン−2−イルカルボニル)−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン・トリフルオロ酢酸塩)の合成に関するものである。
フラン−2−カルボン酸(0.032g、0.29mmol)を脱水ジクロロメタン(1mL)中でトリエチルアミン(0.870mmol、0.121mL)と組み合わせ、HBTU(0.11g、0.29mmol)を加えた。3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.059g、0.26mmol)のジクロロメタン(0.5mL)中溶液を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を10%水酸化ナトリウム水溶液で処理し、クロロホルムで抽出した(2mLで2回)。合わせた有機抽出液を水で洗浄し(1mLで2回)、濃縮した。得られた残留物をDMF(0.3mL)に溶かし、HPLC(アセトニトリル/水勾配)によって精製した。所望の材料を含む分画を蓄積し、濃縮したところ、tert−ブトキシカルボニル−保護生成物が残った。この取得物をトリフルオロ酢酸(0.5mL)およびジクロロメタン(0.5mL)の混合物に溶かし、混合物を室温で1時間攪拌した。揮発分をロータリーエバポレータによって除去し、次に真空で処理して、油状物36mg(収率41%)を得た(1H NMR(d4−メタノール、300MHz)2.10(bs、2H)、2.35(bs、2H)、3.30−3.45(m、4H)、3.55(m、2H)、6.65(m、1H)、7.15(d、1H)、および7.75(d、1H)。MSm/z221(M+H))。
実施例10は、下記の技術に従って実施例9に記載の方法と同様の方法によって製造した(3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノン−3−イル)−5−クロロフラン−2−イルメタノン・トリフルオロ酢酸塩(またはN−(5−クロロフラン−2−イルカルボニル)−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン・トリフルオロ酢酸塩)の合成に関するものである。
上記で説明したアミドカップリング手順を利用して、表1および2に示した化合物を製造した。一部の場合では、化合物の合成は核磁気共鳴(NMR)データを得るのに十分な規模で合成した。他の場合には、化合物の製造は各種並行合成装置でそれより小さい規模で行い、LCMSのみで(構造的に)特性決定を行った。
本発明を代表する表1および2の化合物は、ラットおよびヒトα4β2サブタイプでそれぞれ1nM〜1000nMおよび1nM〜220nMの範囲の阻害定数(Ki値)を示した。このことはα4β2サブタイプに対する高アフィニティを示している。α7サブタイプでのKi値は1700nMから210000nMの範囲内で変動する(多くの場合、それら化合物はα7サブタイプでの高スループットスクリーニングでKi測定が可能となるほど結合しなかった)。これらの同じ化合物は、ヒト筋肉サブタイプ(ニコチンに対する最大応答の1〜25%)またはヒト神経節サブタイプ(ニコチンに対する最大応答の1〜20%)のいずれかで比較的低い機能活性を示した。
Claims (14)
- 下記式Iとして表される化合物または該化合物の製薬上許容される塩であって、但し、N−(5−クロロフラン−2−イルカルボニル)−3,7−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタンおよび該化合物の製薬上許容される塩は除く、前記化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
該ヘテロアリール基は独立にC1−6アルキル、置換C1−6アルキル、C2−6アルケニル、置換C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、置換C2−6アルキニル、3〜8員の複素環、C3−8シクロアルキル、C5−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、ハロ、−OR′、−NR′R″、−CF3、−CN、−NO2、−C2R′、−SR′、および−N3からなる群から選択される2個以下の非水素置換基で置換されていても良く、
R′およびR″は独立に水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、3〜8員の複素環、C5−10アリール、5〜10員のヘテロアリールおよびC5−10アリール−C1−6アルキルからなる群から選択されるか、あるいはR′と、R″はそれらが結合している原子と一体となって、3〜8員の複素環を形成していても良く、
アルキル、アルケニル、およびアルキニルに適用される「置換」という用語は、1以上のアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−OR′および−NR′R″基による置換を指す。] - Cyが2−フラニル、3−フラニル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル、および4−ピリジニルからなる群から選択される5〜10員のヘテロアリール基であり、ヘテロアリール基が独立にC1−6アルキル、置換C1−6アルキル、ハロ、および、フェニルで置換されたC2−6アルキニル、からなる群から選択される2個以下の非水素置換基で置換されていても良い請求項1に記載の化合物。
- nが1である、請求項1に記載の化合物。
- Cyが2−フラニルである、請求項3に記載の化合物。
- Cyがハロで置換された2−フラニルである、請求項3に記載の化合物。
- N−(フラン−2−イルカルボニル)−3,7−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N−(3−メチルフラン−2−イルカルボニル)−3,7−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N−(5−メチルフラン−2−イルカルボニル)−3,7−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N−(3−クロロフラン−2−イルカルボニル)−3,7−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N−(3−ブロモフラン−2−イルカルボニル)−3,7−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N−(5−ブロモフラン−2−イルカルボニル)−3,7−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N−(4−フェニルフラン−2−イルカルボニル)−3,7−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N−(5−(2−ピリジニル)フラン−2−イルカルボニル)−3,7−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N−(5−(フェニルエチニル)フラン−2−イルカルボニル)−3,7−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N−(フラン−3−イルカルボニル)−3,7−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N−(オキサゾール−2−イルカルボニル)−3,7−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N−(オキサゾール−4−イルカルボニル)−3,7−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N−(オキサゾール−5−イルカルボニル)−3,7−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N−(イソオキサゾール−3−イルカルボニル)−3,7−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N−(イソオキサゾール−4−イルカルボニル)−3,7−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N−(イソオキサゾール−5−イルカルボニル)−3,7−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N−(3−ブロモイソオキサゾール−5−イルカルボニル)−3,7−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N−(3−メトキシイソオキサゾール−5−イルカルボニル)−3,7−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イルカルボニル)−3,7−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N−(1,2,4−オキサジアゾール−5−イルカルボニル)−3,7−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イルカルボニル)−3,7−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N−(チアゾール−2−イルカルボニル)−3,7−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N−(チアゾール−4−イルカルボニル)−3,7−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N−(チアゾール−5−イルカルボニル)−3,7−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N−(イソチアゾール−3−イルカルボニル)−3,7−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N−(イソチアゾール−4−イルカルボニル)−3,7−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N−(イソチアゾール−5−イルカルボニル)−3,7−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N−(1,2,4−チアジアゾール−3−イルカルボニル)−3,7−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イルカルボニル)−3,7−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N−(1,3,4−チアジアゾール−2−イルカルボニル)−3,7−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、及び
N−(ピリジン−4−イルカルボニル)−3,7−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
からなる群から選択される化合物またはその製薬上許容される塩。 - N−(フラン−2−イルカルボニル)−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N−(3−メチルフラン−2−イルカルボニル)−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N−(5−メチルフラン−2−イルカルボニル)−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N−(3−クロロフラン−2−イルカルボニル)−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N−(5−クロロフラン−2−イルカルボニル)−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N−(3−ブロモフラン−2−イルカルボニル)−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N−(5−ブロモフラン−2−イルカルボニル)−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N−(4−フェニルフラン−2−イルカルボニル)−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N−(5−(2−ピリジニル)フラン−2−イルカルボニル)−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N−(5−(フェニルエチニル)フラン−2−イルカルボニル)−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N−(フラン−3−イルカルボニル)−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N−(オキサゾール−2−イルカルボニル)−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N−(オキサゾール−4−イルカルボニル)−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N−(オキサゾール−5−イルカルボニル)−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N−(イソオキサゾール−3−イルカルボニル)−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N−(イソオキサゾール−4−イルカルボニル)−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N−(イソオキサゾール−5−イルカルボニル)−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N−(3−ブロモイソオキサゾール−5−イルカルボニル)−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N−(3−メトキシイソオキサゾール−5−イルカルボニル)−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イルカルボニル)−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N−(1,2,4−オキサジアゾール−5−イルカルボニル)−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イルカルボニル)−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N−(チアゾール−2−イルカルボニル)−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N−(チアゾール−4−イルカルボニル)−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N−(チアゾール−5−イルカルボニル)−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N−(イソチアゾール−3−イルカルボニル)−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N−(イソチアゾール−4−イルカルボニル)−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N−(イソチアゾール−5−イルカルボニル)−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N−(1,2,4−チアジアゾール−3−イルカルボニル)−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イルカルボニル)−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N−(1,3,4−チアジアゾール−2−イルカルボニル)−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、および
N−(ピリジン−4−イルカルボニル)−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン
からなる群から選択される化合物またはその製薬上許容される塩。 - 化合物N−(5−クロロフラン−2−イルカルボニル)−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナンまたは該化合物の製薬上許容される塩。
- 1以上の製薬上許容される希釈剤、賦形剤および/または不活性担体とともに、有効成分として治療上有効量の請求項1に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 化合物がN−(5−クロロフラン−2−イルカルボニル)−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナンまたはその製薬上許容される塩である、請求項9に記載の医薬組成物。
- 神経変性障害、神経精神障害、または神経障害を治療するための、請求項9に記載の医薬組成物。
- 神経保護をもたらす、請求項9に記載の医薬組成物。
- パーキンソニズムまたはパーキンソン病を治療するための、請求項9に記載の医薬組成物。
- ピック病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、運動過剰症、進行性核上麻痺、クロイツフェルトヤコブ病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、癲癇、トゥレット・シンドローム、または自閉症を治療するための、請求項9に記載の医薬組成物。
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