BRPI0722387A2 - Compostos de amidas de diazabicicloalcanos, uso dos mesmos e composição farmacêutica compreendendo os mesmos - Google Patents

Compostos de amidas de diazabicicloalcanos, uso dos mesmos e composição farmacêutica compreendendo os mesmos Download PDF

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Anatoly Mazurov
Lan Miao
Yun-De Xiao
Philip S. Hammond
Craig H. Miller
Srinivisa Rao Akireddy
Srinivasa V. Murthy
Regina C. Whitaker
Scott Breining
Matt S. Melvin.
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Abstract

A presente invenção refere-se a compostos de amida que podem ser preparados de certos ácidos heteroaril carboxílicos e certos diaza-bicicloalcanos, a composições farmacêuticas incluindo os compostos, e uso dos mesmos. Os referidos compostos exibem seletividade para, e ligam-se com elevada afinidade a, receptores nicotínicos neuronais do subtipo α4β2 no sistema nervoso central (CNS). Os compostos e composições podem ser empregados para tratar e/ou prevenir uma ampla variedade de condições ou distúrbios, particularmente distúrbios do CNS. Os compostos podem: (i) alterar o número de receptores colinárgicos nicotínicos do cérebro do paciente, (ii) exibir efeitos neuroprotetores, e (iii) quando empregados em quantidades eficazes, não resultam em efeitos colaterais adversos apreciáveis (por e-xempio, efeitos colaterais tal como aumento significante na pressão sanguínea e ritmo cardíaco, efeitos negativos significantes no trato gastrointestinal, e efeitos significantes no músculo esqueletal).

Description

COMPOSTOS DE AMIDAS DE DIAZABICICLOALCANOS, USO DOS MESMOS E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO OS MESMOS CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a compostos que se ligam e modulam a atividade dos receptores de acetilcolina nicotínicos neuronais, aos processos para preparar estes compostos, às composições farmacêuticas contendo estes compostos e aos métodos de uso destes compostos para tratar uma ampla variedade de condições e distúrbios, incluindo aquelas associadas à disfunção do sistema nervoso central (CNS).
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
O potencial terapêuticos dos compostos que alvejam os receptores nicotínicos neuronais (NNRs), também conhecidos como receptores de acetilcolina nicotinicos (nAChRs), foi o objetivo de várias revisões recentes (ver Breíning e outro, Ann. Rep. Med. Chem. 40: 3 (2005), Hogg e Bertrand, Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 3: 123 (2004), Suto e Zacharias, Expert Opin. Ther. Targets 8: 61 (2004), Dani e outro, Bioorg. Med. Chem. Lett. 14: 1837 (2004), Bencherif e Schmitt, Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 1: 349 (2002)). Entre as variedades de indicações para as quais os ligandos de NNR foram propostos como terapias estão distúrbios cognitivos, incluindo Doença de Alzheimer, distúrbio de déficit de atenção e esquizofrenia (Newhouse e outro, Curr. Opin. Pharmacol. 4: 36 (2004), Levin e Rezva-ni, Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 1: 423 (2002), Graham e outro, Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 1: 387 (2002), Ripoll e outro, Curr. Med. Res. Opin. 20(7): 1057 (2004), e McEvoy e Allen, Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 1: 433 (2002)); dor e inflamação (Decker e outro, Curr. Top. Med. Chem. 4(3): 369 (2004), Vincler, Expert Opin. Invest. Drugs 14(10): 1191 (2005), Jain, Curr. Opin. Inv. Drugs 5: 76 (2004), Miao e outro, Neuroscience 123: 777 (2004)); depressão e ansiedade (Shytle e outro, Mol. Psychiatry 7: 525 (2002), Damaj e outro, Mol. Pharmacol. 66: 675 (2004), Shytle e outro, Depress. Anxiety 89 (2002)); neurodegeneration (O’Neill e outro, Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 1: 399 (2002), Takata e outro, J. Pharmacol. Exp. Ther. 306: 772 (2003), Marrero e outro, J. Pharmacol. Exp. Ther. 309: 16 (2004)); Doença de Parkinson (Jonnala e Buccafusco, J. Neurosci. Res. 66: 565 (2001)); vício (Dwoskin e Crooks, Biochem. Pharmacol. 63: 89 (2002), Coe e outro, Bioorg. Med. Chem. Lett. 15(22): 4889 (2005)); obesidade (Li e outro, Curr. Top. Med. Chem. 3: 899 (2003)); e syndrome de Tourette (Sacco e outro, J. Psychopharmacol. 18(4): 457 (2004), Young e outro, Clin. Ther. 23(4): 532 (2001)).
Uma limitação de alguns compostos nicotínicos é que eles estão associados a vários efeitos colaterais indesejáveis, por exemplo, estimulando-se os receptores gangliônicos e musculares. Seria desejável possuir compostos, composições e métodos para prevenir e/ou tartar várias condições ou distúrbios (por exemplo, distúrbios do CNS), incluindo aliviar os sintomas destes distúrbios, onde os compostos exibem farmacologia nicotínica com um efeito benéfico (por exemplo, no funcionamento do CNS), porém sem efeitos colaterais associados significantes. Seria também altamente desejável fornecer compostos, composições e métodos que afetem a função do CNS sem significantemente afetar aqueles subtipos receptores os quais possuem o potencial de induzir efeitos colaterais indesejáveis (por exemplo, atividade apreciável nos sítios musculares esqueléticos e cardiovasculares). A presente invenção fornece tais compostos, composições e métodos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece certos compostos de amida que podem ser formados de certos ácidos heteroaril carboxílicos e certos diaza-bicicloalcanos, particularmente 3,7-diazabiciclo[3.3.0] octano e 3,7-diazabici-clo[3.3.1] nonano. Estes compostos de amida ligam-se com afinidade elevada aos NNRs do subtipo α4β2, encontrado no CNS. e exibem seletividade para o subtipo α4β2 sobre o subtipo α7 NNR, também encontrado no CNS. A presente invenção também refere-se aos sais farmaceuticamente aceitáveis preparados destes compostos e às composições farmacêuticas destes, que podem ser empregados para tratar e/ou prevenir uma ampla variedade de condições ou distúrbios, e particularmente aqueles distúrbios caracteriza-dos pela disfunção da neurotransmissão colinérgica nicotínica ou a degeneração dos neurônios colinérgicos nicotínicos. São também fornecidos métodos para tratar e/ou prevenir distúrbios, tais como distúrbios de CNS, e também para tratar certas condições (por exemplo, aliviar a dor e a inflamação), em mamíferos em necessidade de tal tratamento. Os métodos envolvem administrar a um indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos (incluindo sais) ou composições farmacêuticas incluindo tais compostos. É também fornecido um método para o tratamento dos distúrbios selecionados do grupo consistindo em comprometimento da memória associado à idade, comprometimento cognitivo brando, demência pré-senil (doença de Alzheimer de início precoce), demência senil (demência do tipo de Alzheimer), Demência de corpo de Lewy, demência vascular, Doença de Alzheimer, acidente vascular cerebral, Complexo de demência de AIDS, distúrbio de déficit de atenção, distúrbio de hiperatividade de déficit de atenção, dislexia, esquizofrenia, distúrbio esquizofreniforme, e distúrbio esquizoafeti-vo. Ainda também fornecido é um método para o tratamento de distúrbios selecionados do grupo consistindo no tratamento de demência branda a moderada do tipo de Alzheimer, distúrbio de déficit de atenção, comprometimento cognitivo brando e comprometimento da memória associado à idade.
As composições farmacêuticas incorporam um composto da presente invenção que, quando empregado em quantidades efetivas, interage com os sítios de receptor nicotínico relevante de um indivíduo, e portanto age como um agente terapêutico para tratar e prevenir uma ampla variedade de condições e distúrbios. As composições farmacêuticas fornecem benefício terapêutico aos indivíduos sofrendo de tais distúrbios e exibem manifestações clínicas de tais distúrbios, visto que os compostos dentro daquelas composições, quando empregados em quantidades efetivas, podem (i) exibir farmacologia nicotínica e afetar os sítios dos receptores nicotínicos relevantes (por exemplo, agir como um agonista farmacológico para os receptores nicotínicos ativados), e/ou (ii) obter secreção neurotransmissora, e portanto prevenir e suprimir os sintomas associados àquelas doenças. Além disso, os compostos possuem o potencial para (i) aumentar o número de receptores colinérgicos nicotínicos do cérebro do paciente, (ii) exibir efeitos neuroprote-tores, e/ou (iii) quando empregados em quantidades eficazes, não causar efeitos colaterais adversos apreciáveis (por exemplo, aumento significante na pressão sanguínea e ritmo cardíaco, efeitos negativos significantes no trato gastrointestinal, e efeitos significantes no músculo esquelético). As composições farmacêuticas compreendendo os compostos da invenção, acredita-se serem seguras e efetivas com relação à prevenção e ao tratamento de uma ampla variedade de condições e distúrbios.
O precedente e outros aspectos da presente invenção são explicados em detalhes na descrição detalhada e nos exemplos abaixo apresentados.
Breve Descrição das Figuras
A Figura 1 é um diagrama exibindo os resultados de um estudo sobre o reconhecimento de objeto em ratos tratados oralmente com N-(5-clorofuran-2-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclot3.3.0] octano. Os resultados são mostrados como uma função do índice de reconhecimento (%) versus dose (mg/kg).
A Figura 2 é um diagrama exibindo os resultados de um estudo sobre o reconhecimento de objeto em ratos tratados oralmente com N-(5-clorofuran-2-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonano. Os resultados são mostrados como uma função de índice de reconhecimento (%) versus dose (mg/kg).
Descrição Detalhada
Os compostos seletivos de subtipo, as composições farmacêuticas incluindo estes compostos, os métodos de preparar os compostos, e os métodos de tratamento e/ou prevenção empregando os compostos são descritos em detalhes abaixo.
Os compostos e os métodos descritos aqui serão melhor entendidos com referência às seguintes modalidades preferidas. As seguintes definições serão úteis na definição do escopo da invenção:
Nesta especificação, a não ser que de outro modo estabelecido, o termo "alquila" inclui igualmente grupos alquila de cadeia reta ou ramifica-da. Estes podem ser, porém não são [imitados a, metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, s-butila, t-butila, n-pentila, i-pentila, neo-pentila, n-hexila ou i-hexila. O termo "C1-4 alquila" assim inclui grupos alquila tendo de 1 a 4 átomos de carbono, incluindo, porém não são limitados a, metila, etila, n-propila, i-propila ou terc-butila.
Nesta especificação, a não ser que de outro modo estabelecido, o termo "cicloalquila" refere-se a um sistema de anel de hidrocarboneto mo-nocíclico, bicíclico ou em ponte opcionalmente substituído, parcialmente ou completamente saturado. O termo "C3-8 cicloalquila" pode ser, porém não é limitado a ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-exila, cicloeptila, e ciclo-octila.
Como empregado aqui, os radicais heterociclila contêm de 3 a 10 membros incluindo um ou mais heteroátomos selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio. Exemplos de porções de heterociclila adequadas incluem, porém não são limitadas a, piperidinila, morfolinila, pirrolidinila. imidazo-lidinila, pirazolidinila, isotiazolidinila, tiazolidinila, isoxazolidinila, oxazolidinila, piperazinila, oxanila (tetra-hidropiranila), e oxolanil (tetra-hidrofuranila).
Como empregado aqui, os radicais de C1-6 alcóxi contêm de 1 a 6 átomos de carbono em uma cadeia reta ou ramificada, e também incluem radicais de C3-6 cicloalcóxi e radicais de alcóxi que contêm porções de C3-6 cicloalquila. Exemplos incluem, porém não são limitados a metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, t-butóxi, isobutóxi, ciclopropilmetóxi, alilóxi ou propargilóxi.
Como empregado aqui, "aromático" refere-se a anéis heteroa-romáticos e aromáticos de 3 a 10, preferivelmente 5 e 6 membros de anel.
Como empregado aqui, "espécie contendo grupo aromático" refere-se a porções que são ou incluem um grupo aromático. Consequentemente, porções de fenila e benzila são incluídas nesta definição, como igualmente são ou incluem um grupo aromático, e piridinila e pirimidinila são incluídas na definição, como igualmente são heteroaromáticas, um subgrupo de aromático.
Como empregado aqui, radicais arila são selecionados de fenila, naftila e indenila.
Como empregado aqui, radicais heteroarila contêm de 3 a 10 membros, preferivelmente 5 ou 6 membros, incluindo um ou mais heteroá-tomos selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio. Exemplos de porções de heteroarila de anel de 5 membros adequadas incluem furanila, tienila, pirrolila, imidazolila, oxazolila, tiazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tetrazolila, triazolila, e pirazolila. Exemplos de porções de heteroarila de 6 membros adequadas incluem piridinila, pirimidinila, pirazinila, e piridazinila. Exemplos de grupos heteroarila de 9 membros incluem benzimidazolila, in-dolizinila, indolila, purinila e indolinila. Exemplos de grupos heteroarila de 10 membros incluem quinolinila e isoquinolinila.
Será apreciado que em toda a especificação, o número e a natureza dos substituintes nos anéis nos compostos da invenção serão selecionados a fim de evitar as combinações estericamente indesejáveis.
Certos nomes de compostos da presente invenção foram gerados com o auxílio de software de computador (ACDLabs 8.0/Nome(IUPAC)).
Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem sais de adição de ácido inorgânico tais como cloreto, brometo, sulfato, fosfato, e nitrato; sais de adição de ácido orgânico tais como acetato, galac-tarato, propionato, sucinato, lactato, glicolato, malato, tartarato, citrato, male-ato, fumarato, metanossulfonato, p-toluenossulfonato, e ascorbato; sais com aminoácido acídico tais como aspartato e glutamato; sais de metal de álcali tais como sal de potássio e sal de sódio; sais de metal alcalino-terroso tais como sal de magnésio e sal de cálcio; sal de amônio; sais básicos orgânicos tais como sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de piridina, sal de pico-lina, sal de diciclo-exilamina, e sal de N,N'-dibenziletilenodiamina; e sais com aminoácido básico tais como sal de lisina e sal de arginina. Os sais podem ser em alguns casos hidratos ou solvatos de etanol. Os sais representativos são fornecidos como descrito na Patente dos Estados Unidos n∘s 5.597.919 a Dull e outro, 5.616.716 a Dull e outro e 5.663.356 a Ruecroft e outro.
Os compostos da Fórmula i e os sais farmaceuticamente aceitáveis destes podem existir nas formas solvatada, por exemplo hidratada, bem como não-solvatada, e a presente invenção abrange todas as tais formas.
Como empregado aqui, um "agonista" é uma substância que estimula seu parceiro de ligação, tipicamente um receptor. A estimulação é definida no contexto do ensaio particular, ou pode estar aparente na literatura de um debate aqui que faz uma comparação a um fator ou substância que é aceita como um "agonista" ou um "antagonista" do parceiro de ligação particular sob circunstâncias substancialmente similares como apreciado por aqueles versados na técnica. A estimulação pode ser definida com respeito a um aumento em uma função ou efeito particular que é induzido pela interação do agonista ou agonista parcial com um parceiro de ligação e pode incluir efeitos alostéricos.
Como empregado aqui, um "antagonista" é uma substância que inibe seu parceiro de ligação, tipicamente um receptor. A inibição é definida no contexto do ensaio particular, ou pode estar evidente na literatura de um debate que faz uma comparação com um fator ou substância que é aceita como um "agonista" ou um "antagonista" do parceiro de ligação particular sob circunstâncias substancialmente similares como apreciado por aqueles versados na técnica. A inibição pode ser definida com respeito a uma diminuição em uma função ou efeito particular que é induzido pela interação do antagonista com um parceiro de ligação, e pode incluir efeitos alostéricos.
Como empregado aqui, um "agonista parcial" ou um "antagonista parcial" é uma substância que fornece um nível de estimulação ou inibição, respectivamente, a seu parceiro de ligação que não é inteiramente ou completamente agonístico ou antagonístico, respectivamente. Será reconhecido que a estimulação, e portanto, a inibição é definida intrinsicamente para qualquer substância ou categoria de substâncias a ser definida como agonis-tas, antagonistas, ou agonistas parciais.
Como empregado aqui, "atividade intrínsica" ou "eficácia" refere-se a algumas medidas de eficácia biológica do complexo do parceiro de ligação. Com relação à farmacologia do receptor, o contexto no qual a atividade intrínsica ou a eficácia deve ser definido dependerá do contexto do complexo do parceiro de ligação (por exemplo, receptor/ligando) e a consideração de uma atividade relevante para um resultado biológico particular. Por exemplo, em algumas circunstâncias, a atividade intrínsica pode variar dependendo segundo sistema mensageiro particular envolvido. Ver Hoyer, D. e Boddeke, H., Trends Pharmacol. Sci. 14(7): 270-5 (1993). Onde tais avaliações contex-tualmente específicas são relevantes, e como elas podem ser relevantes no contexto da presente invenção, será evidente para alguém versado na técnica.
Como empregado aqui, a modulação de um receptor inclui ago-nismo, agonismo parcial, antagonismo, antagonismo parcial, ou agonismo inverso de um receptor.
Como empregado aqui, os neurotransmissores cuja liberação é mediada pelos compostos descritos aqui incluem, porém não são limitados a, acetilcolina, dopamina, norepinefrina, serotonina e glutamato, e os compostos descritos aqui funcionam como moduladores no subtipo α4β2 do NNRs do CNS.
Compostos
Os compostos descritos aqui são compostos de amida formados de certos ácidos heteroaril carboxílicos e certos diazabicicloalcanos. Estes compostos podem ser representados como Fórmula I:
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em que n possui o valor de 0 ou 1, e Cy é um grupo heteroarila selecionado de 2-furanila, 3-furanila, 2-oxazolila, 4-oxazolila, 5-oxazolila, 3-isoxazolila, 4-isoxazolila, 5-isoxazolila, 1,3,4-oxadiazol-2-ila, 1,2,4-oxadiazol-3-ila, 1,2,4-oxadiazol-5-ila, 2-tiazolila, 4-tiazolila, 5-tiazolila, 3-isotiazolila, 4-isotiazoliIa, 5-isotiazolila, 1,3,4-tiadiazol-2-ila, 1,2,4-tiadiazol-3-ila, 1,2,4-tiadiazol-5-ila e 4-piridinila, os quais grupos heteroarila são opcionalmente substituídos com até três substituintes de não-hidrogênio independentemente selecionados de C1-6 alquila, C1-6 alquila substituída, C2-6 alquenila, C2-6 alquenila substituída, C2-6 alquinila, C2-6 alquinila substituída, C3-8 heterociclila, heterociclila substituída, C3-8 cicloalquila, C3-8 cícloalquila substituída, C5-10 arila, C5-10 he-teroarila, C5-10 arila substituída, C5-10 heteroarila substituída, C1-6 alquil-C5-10 arila, C1-6 alquil-C5-10 heteroarila, C1-6 alquil-C5-10 arila substituída, C1-6 alquil-C5-10 heteroarila substituída, C5-10 aril-C1-6 alquila, C5-10 heteroaril-C1-6 alquila, C5-10 aril-C1-6 alquila substituída, C5-10 heteroaril-C1-6 alquila substituída, halo, -OR', -NR'R", -CF3, -CN, -NO2, -C2R’, -SR', -N3, -C(=O)NR'R", -NR'C(=O)R", -C(=O)R', -C(=O)OR', -OC(=O)R', -OC(=O)NR'R", -NR'C(=O)OR", -SO2R', -SO2NR'R", e -NR'SO2R", onde R' e R" são independentemente selecionados de hidrogênio, C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila, C3-8 heterociclila, C5-10 arila, C5-10 heteroarila ou C5-10 aril-C1-6 alquila, ou R' e R" e os átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel heterocíclico, em que o termo "substituído", como aplicado a alquila, alquenila, alquinila, heterociclila, cicloalquila, arila, heteroarila, alquilarila, alquilheteroarila, arilalquila e heteroa-riialquila, refere-se à substituição por um ou mais alquila, arila, heteroarila, halo, -OR' e grupos de -NR’R", ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Uma modalidade da invenção refere-se a compostos da Fórmula I em que n possui o valor de 0 ou 1, e Cy é um grupo C5-10 heteroarila selecionado do grupo de 2-furanila ou 3-furanila, 2-oxazoliIa, 4-oxazolila, 5-oxazolila, 3-isoxazolila, 4-isoxazolila, 5-isoxazolila, 1,3,4-oxadiazol-2-ila, 1,2,4-oxadiazol-3-ila, 1,2,4-oxadiazoí-5-ila, 2-tiazolila, 4-tiazolila, 5-tiazolila, 3-isotiazolila, 4-isotiazolila, 5-isotiazolila, 1,3,4-tiadiazol-2-ila, 1,2,4-tiadiazol-3-ila, 1,2,4-tiadiazol-5-ila e 4-piridinila, os quais grupos heteroarila são opcionalmente substituídos com até três substituintes de não-hidrogênio independentemente selecionados de C1-6 alquila, C1-6 alquila substituída, halo, e C2-6 alquinila substituída com fenila.
Em uma modalidade n é 0. Em outra modalidade n é 1. Em ainda outra modalidade Cy é 2-furanila. Já em outra modalidade Cy é 2-furanila substituída com halo. Em uma modalidade Cy é 2-furanila substituída com cloro. Ainda em uma outra modalidade n é 0 e Cy é 2-furanila opcionalmente substituída com halo. Em uma modalidade η é 1 e Cy é 2-furanila opcionalmente substituído com halo. Já em outra modalidade 2-furanila é substituída na posição 5. Em outra modalidade R' e R" são independentemente selecionados de metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, i-butila, s-butila ou t-butila. Em uma outra modalidade R' e R" são independentemente selecionados de fenila ou benzila.
Em alguns casos, os compostos da presente invenção são qui-ral. A presente invenção inclui todas as formas enantioméricas ou diastere-oméricas de tais compostos.
Os compostos representativos da presente invenção incluem os seguintes;
N-(furan-2-ilcarbonil)-3,7-díazabiciclo[3.3.0] octano,
N-(3-metilfuran-2-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0] octano,
N-(5-metilfuran-2-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0] octano,
N-(3-clorofuran-2-ilcarbonil)-3,7-dÍazabiciclo[3.3.0] octano,
N-(5-clorofuran-2-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0] octano,
N-(3-bromofuran-2-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0] octano,
N-(5-bromofuran-2-ilcarbonil)-3,7-diazabicido[3.3.0] octano,
N-(4-fenilfuran-2-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0] octano,
N-(5-(2-piridinil)furan-2-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0] octano,
N-(5-(feniletinil)furan-2-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0] octano,
N-(furan-3-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0] octano,
N-(oxazol-2-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0] octano,
N-(oxazol-4-ilcarbonil)-3.7-diazabiciclo[3.3.0] octano,
N-(oxazol-5-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0] octano,
N-(isoxazol-3-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0] octano,
N-(isoxazol-4-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0] octano,
N-(isoxazol-5-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0] octano,
N-(3-bromoisoxazol-5-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0] octano,
N-(3-metoxiísoxazol-5-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0] octano.
N-(1,2,4-oxadiazol-3-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0] octano, N-(1,2,4-oxadiazol-5-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0] octano,
N-(1,3,4-oxadiazol-2-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0] octano,
N-(tiazol-2-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0] octano,
N-(tiazol-4-ilcarbonil)-3,7-díazabiciclo[3.3.0] octano,
N-(tiazol-5-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0] octano,
N-(isotiazol-3-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0] octano,
N-(isotiazoí-4-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0] octano,
N-(isotiazol-5-i[carbonil)-3,7-diazabicíclo[3.3.0] octano,
N-(1,2,4-tiadiazol-3-ilcarboniI)-3,7-diazabiciclo[3.3.0] octano,
N-(1,2,4-tiadiazol-5-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0] octano,
N-(1,3,4-tíadiazol-2-ilcarbonil)-3,7-diazabicicío[3.3.0] octano,
N-(piridin-4-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0] octano,
e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Os compostos representativos da presente invenção também incluem os seguintes:
N-(furan-2-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonano,
N-(3-metilfuran-2-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonano,
N-(5-metilfuran-2-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonano,
N-(3-clorofuran-2-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonano,
N-(5-clorofuran-2-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonano,
N-(3-bromofuran-2-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonano,
N-(5-bromofuran-2-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonano,
N-(4-fenilfuran-2-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonano,
N-(5-(2-piridinil)furan-2-ilcarbonil)-3,7-diazabicic[o[3.3.1] nonano,
N-(5-(feniletinil)furan-2-ilcarbonil)-3,7-diazabicido[3.3.1] nonano,
N-(furan-3-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonano,
N-(oxazol-2-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonano,
N-(oxazol-4-ilcarbonil)-3,7-diazabicicio[3.3.1] nonano,
N-(oxazol-5-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonano,
N-(isoxazol-3-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonano,
N-(isoxazol-4-ilcarboniI)-3,7-diazabicicio[3.3.1] nonano,
N-(isoxazol-5-iicarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonano,
N-(3-bromoisoxazol-5-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonano,
N-(3-metoxiisoxazol-5-ilcarbonil)-3,7-diazabicicío[3.3.1] nonano,
N-(1,2,4-oxadiazol-3-ilcarbonil)-3,7-diazabtciclo[3.3.1] nonano,
N-(1,2,4-oxadiazol-5-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonano,
N-(1,3,4-oxadiazol-2-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonano,
N-(tiazol-2-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonano,
N-(tiazol-4-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonano,
N-(tiazol-5-ilcarbonil)-3,7-diazabicíclo[3.3.1] nonano,
N-(isotÍazol-3“ílcarbonil)-3,7-diazabicic[o[3.3.1] nonano,
N-(isotiazol-4-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonano,
N-(isotiazol-5-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonano,
N-(1,2,4-tiadiazol-3-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonano,
N-(1,2,4-tiadiazol-5-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonano,
N-(1,3,4-tiadiazol-2-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonano,
N-(piridin-4-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonano,
e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Uma modalidade refere-se ao composto N-(5-clorofuran-2-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0] octano, ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste. Outra modalidade refere-se ao composto N-(5-clorofuran-2-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonano, ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste.
Preparação de Composto
Os compostos da presente invenção podem ser preparados por meio do acoplamento de diazabiciclo monoprotegido (isto é, um no qual um dos dois grupos funcionais de amina é tornado não-reativo por derivatização adequada) com um cloreto de ácido heteroarila adequadamente funcionali-zado ou outros derivados de ácido carboxílico reativo.
Existem numerosos métodos para preparar os diazabiciclos mono protegidos empregados para preparar os compostos da presente invenção. Os métodos para a síntese de um 3,7-diazabiciclo[3.3.0] octano adequadamente protegido são descritos em PCT WO 02/070523 para Colon-Cruz e outro e no Pedido dos Estados Unidos 2006/0019985 para Zhenkun e outro, no qual N-benzilmaleimida é condensado com paraformaldeído e N-benzilglicina ou N-(metoximetil)-N-(trimeti!sililmetil)benzilamina para produzir 3,7-dibenzil-3,7-diazabiciclo[3.3.0] octano-2,4-diona (também conhecido como 2,5-dibenziltetra-hidropirrolo[3,4-c] pirrol-1,3-diona). A transformação subsequente deste intermediário pode seguir várias trilhas. Em um exemplo, o tratamento com α-cloroetilcloroformiato produz 3-benzil-3,7-diazabiciclo [3.3.0] octano-2,4-diona (também conhecido como 2-benziltetra-hidropirrolo [3,4-c] pirrol-1,3-diona), que é em seguida sequencialmente reduzido (empregando-se o complexo borano-dimetilsulfeto), convertido em seu derivado N-(terc-butoxicarbonil), e hidrogenado (para remover o segundo grupo benzi-la). Isto produz N-(terc-butoxicarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0] octano. que pode ser empregado no acoplamento com ácidos carboxílicos, e seus derivados, para produzir os compostos da presente invenção. Alternativamente, 3,7-dibenzil-3,7-diazabiciclo[3.3.0] octano-2,4-diona pode ser reduzido (com hidreto de alumínio de litio), parcialmente hidrogenado (para remover um grupo benzila), convertido em seu derivado N-(terc-butoxicarbonil). e hidrogenado (para remover o segundo grupo benzila), para produzir N-(terc-butoxicarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0] octano. Outros métodos para a instalação e remoção da benzila, terc-butoxicarbonila, e outros grupos de proteção de amina são bem conhecidos por aqueles versados na técnica e são descritos também em T. W. Greene e P.G. M. Wuts, Protective Groups em Organic Synthesis, 3a Edição, John Wiley & Sons, Nova Iorque (1999).
Uma preparação alternativa de N-(terc-butoxicarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0] octano foi descrita em Pedidos dos Estados Unidos 2004/0186107 para Schrimpf e outro e 2005/0101602 para Basha e outro, e envolve a condensação de maleimida e N-(metoximetil)-N-(trimetilsililmetil) benzilamina para fornecer 7-benzil-3,7-diazabiciclo[3.3.0] octano-2,4-diona (também conhecido como 5-benziltetra-hidropirrolo[3,4-c] pirrole-1,3-diona), O tratamento subsequente com um agente de redução (por exemplo, hidreto de alumínio de lítio) produz o 3-benzil-3,7-diazabiciclo[3.3.0] octano, a amina livre da qual pode ser protegida por um grupo terc-butoxicabonila, seguido pela remoção do grupo de proteção de benzila por hidrogenólise.
Ésteres de maleato podem ser empregados como alternativas para maleimidas nestas reações de condensação. Desse modo. de acordo com PCT WO 96/007656 para Schaus e outro, a condensação de N-benzilglícina com paraformaldeído e dimetilmaleato fornecerá dimetil éster de ácido N-benzil-cis-3,4-pirrolidinadicarboxílico. Este composto pode em seguida ser reduzido, por exemplo, com hidreto de alumínio de lítio, para fornecer o diol, o qual pode ser também reagido com cloreto de metanossul-fonila na presença de trietilamina para produzir o correspondente dimesilato. Outro tratamento com amônia e calor fornece 3,7-diazabiciclo[3.3.0] octano protegido por N-benzila. Como descrito acima, este pode ser convertido em N-(terc-butoxicarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0] octano.
Os derivados adequados de 3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonano (bis-pidina) podem ser empregados para preparar os compostos da presente invenção. Um tal derivado é N-(terc-butoxicarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonano, o qual pode ser feito de uma variedade de formas. Uma síntese prossegue através de N-benzil-N'-(terc-butoxicarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonano, descrita por Stead e outro em Org. Lett. 7:4459 (2005). Desse modo a reação Mannich entre N-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ona, benzilamina e paraformaldeído fornece N-benzil-N'-(terc-butoxicarbonil)-3,7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-9-ona, que pode ser tratado sequencialmente com p-toiuenos-suífonidrazida e boroidreto de sódio (para remover o oxigênio carbonila), fornecendo N-benzil-N'-(terc-butoxicarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonano. O grupo benzila pode ser removido como descrito acima para fornecer N-(terc-butoxicarbonit)-3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonano. Sínteses alternativas de dia-zabiciclo[3.3.1] nonanos, adequados para a conversão a N-(terc-butoxicar-bonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonano ou outro derivado mono protegido, foram descritas por Jeyaraman e Avila em Chem. Rev. 81(2): 149-174 (1981) e na Patente dos Estados Unidos 5.468.858 para Berlin e outro.
Um método de preparar amidas da presente invenção é acoplar o N-(terc-butoxicarbonil)-3.7-diazabiciclo[3.3.0] octano ou N-(terc-butoxicar-bonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonano com um ácido carboxílico adequadamente funcionalizado e em seguida remover o grupo de proteção de terc-butoxicarbonila. Muitos tais ácidos carboxílicos são comercialmente disponí-vets, e outros podem ser facilmente preparados por procedimentos conhecidos por aqueles versados na técnica. A condensação de uma amina e um ácido carboxílico, para produzir uma amida, tipicamente requer o emprego de um agente de ativação adequado, tal como N,N'-diciclo-exilcarbodiimida (DCC), hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-ilóxi)tris(dimetilamino)fosfônio (BOP), hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-ilóxi)tripirrolidinofosfônio (Py-BOP), hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-bis (tetrametile-no)urônio (HBPyU), hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (HBTU), tetrafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (TBTU), ou (1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida) (EDCl) com 1-hidroxibenzotriazol (HOBt). Outros agentes de ativação são bem conhecidos por aqueles versados na técnica (por exemplo, veer Kiso e Yajima, Peptides, pp 39-91, Academic Press, San Diego, CA (1995)).
Alternativamente, a ligação de amida pode ser formada acoplando-se um diazabiciclo mono protegido com um cloreto de ácido adequadamente funcionalizado, o qual pode ser comercialmente disponível ou pode ser preparado pela conversão do ácido carboxílico adequadamente funcionalizado, O cloreto de ácido pode ser preparado pelo tratamento do ácido carboxílico apropriado com, entre outros reagentes, cloreto de tionila ou cloreto de oxalila.
Após a formação de amida, a remoção do grupo de proteção (por exemplo, o grupo terc-butoxicarbonila) com ácido, aquoso ou anidroso, fornecerá os compostos da presente invenção.
Aqueles versados na técnica de síntese orgânica apreciarão que existem múltiplos métodos de produzir os compostos da presente invenção os quais são rotulados com um radioisótopo apropriado para vários empregos diagnósticos. Desse modo, a condensação de um ácido carboxílico he-teroaromático rotulado por ou com N-(terc-butoxicarbonil)-3,7-diaza-biciclo[3.3.0] octano ou N-(terc-butoxicarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonano, empregando-se os métodos descritos acima, e a remoção subsequente do grupo terc-butoxicarbonila produzirá um composto adequado para o emprego em tomografia por emissão de pósitrons.
Métodos de tratamento
Os compostos da presente invenção são moduladores do subti-po α4β2 NNR, característico do CNS, e podem ser empregados para prevenir e/ou tratar várias condições ou distúrbios, incluindo aqueles do CNS, em indivíduos que possuem ou são suscetíveis a tais condições ou distúrbios, por modulação de α4β2 NNRs. Os compostos possuem a capacidade para seletivamente ligarem-se ao α4β2 NNRs e expressar a farmacologia nicotí-nica (por exemplo, para agir como agonístas, agonistas parciais, antagonistas e similar(es)). Por exemplo, os compostos da presente invenção, quando administrados em quantidades efetivas aos pacientes em necessidade destes, fornecem algum grau de prevenção da progressão do distúrbio do CNS (isto é, fornecendo efeitos protetores), melhora dos sintomas do distúrbio do CNS, e/ou melhora da recorrência do distúrbio do CNS.
Os compostos da presente invenção podem ser empregados para tratar e/ou prevenir aqueles tipos de condições e distúrbios para os quais outros tipos de compostos nicotínicos foram propostos como terapêuticos. Ver, por exemplo, as referências previamente listadas na seção "Antecedentes da Invenção", bem como Williams e outro, Drug News Perspec. 7(4); 205 (1994), Arneric e outro, CNS Drug Rev. 1(1): 1-26 (1995), Arneric e outro, Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1); 79-100 (1996), Bencherif e outro, J. Pharmacol. Exp. Ther. 279: 1413 (1996), Lippiello e outro, J. Pharmacol. Exp. Ther. 279: 1422 (1996), Damaj e outro, J. Pharmacol. Exp. Ther. 291: 390 (1999): Chiari e outro, Anesthesio\ogy 91: 1447 (1999), Lavand'homme e Eisenbach, Anesthesio\ogy 91: 1455 (1999), Holladay e outro, J. Med. Chem. 40(28); 4169-94 (1997), Bannon e outro, Science 279; 77 (1998), PCT WO 94/08992, PCT WO 96/31475, PCT WO 96/40682, e Patente dos Estados Unidos N°s 5.583.140 a Bencherif e outro, 5.597.919 a Dull e outro, 5.604.231 a Smith e outro e 5.852.041 a Cosford e outro, as descrições dos quais são incorporadas aqui por referência em sua totalidade.
Os compostos e suas composições farmacêuticas são úteis no tratamento e/ou prevenção de uma variedade de distúrbios do CNS, incluindo distúrbios neurodegenerativos, distúrbios neuropsiquiátricos, distúrbios neurológicos, e vícios. Os compostos e suas composições farmacêuticas podem ser empregados para tratar e/ou prevenir déficits cognitivos (relacionado a idade e de outra forma), distúrbios de atenção e demências (incluindo aqueles devido aos agentes infecciosos ou distúrbios metabólicos); para fornecer neuroproteção; para tratar convulsões e infartos cerebrais múltiplos; para tratar distúrbios de humor, compulsões e comportamentos adictivos; para fornecer analgesia; controlar inflamação (tal como mediada por citoci-nas e fator nuclear capa B) e tratar distúrbios inflamatórios; para fornecer alívio da dor; e tratar infecções (como agentes anti-infecciosos para tratar infecções bacteriana, fúngicas e virais). Entre os distúrbios, doenças e condições que os compostos e composições farmacêuticas da presente invenção podem ser empregados para tratar e/ou prevenir estão; comprometimento da memória associado à idade, comprometimento cognitivo brando, demência pré-senil (doença de Alzheimer de início precoce), demência senil (demência do tipo de Alzheimer), Demência de corpo de Lewy, demência causada por HIV, demência vascular, Doença de Alzheimer, acidente vascular cerebral, Complexo de demência de AIDS, distúrbio de déficit de atenção, distúrbio de hiperatividade de déficit de atenção, dislexia, esquizofrenia, distúrbio esquizofreniforme, distúrbio esquizoafetivo, Parkinsonismo incluindo Doença de Parkinson, doença de Pick, coréia de Huntington, discinesia tardia, hipercinesia, paralisia supranuclear progressiva, doença de Creutzfeld-Jakob, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, epilepsia, mania, ansiedade, depressão, distúrbios do pânico, distúrbios bipolares, distúrbio de ansiedade generalizada, distúrbio obssessivo compulsivo, explosões de raiva, síndrome de Tourette, autismo, vício de fármaco e álcool, vício de tabaco, obesidade, caquexia, psoríase, lupus, colangite aguda, estomatite aftosa, asma, colite ulcerativa, doença do intestino inflamatório, pouchitis, pneumo-nite virai e artrite (por exemplo, artrite reumatóide e osteoartrite), endotoxe-mia, sépsis, aterosclerose, fibrose pulmonar idiopática e neoplasias.
É vantajoso que o tratamento ou prevenção de doenças, distúrbios e condições ocorra sem efeitos colaterais adversos apreciáveis (por exemplo, aumento significante na pressão sanguínea e ritmo cardíaco, efei-tos negativos significantes no trato gastrointestinal, e efeitos significantes no músculo esqueletal). Os compostos da presente invenção, quando empregados em quantidades efetivas, podem modular a atividade do α4β2 NNRs sem interação apreciável com os subtipos nicotínicos que caracterizam os gânglios humanos (como demonstrado por sua falta de capacidade de eliciar a função nicotínica no tecido de cromafim adrenal) ou músculo esqueletal (como demonstrado por sua falta de capacidade de eliciar a função nicotínica nas preparações celulares expressando os receptores nicotínicos tipo muscular). Desse modo, estes compostos são capazes de tratar e/ou prevenir doenças, distúrbios e condições sem eliciar os efeitos colaterais significantes associados com a atividade em sítios gangliônicos e neuromuscula-res. Desse modo, a administração dos compostos fornece uma janela terapêutica na qual o tratamento de certas doenças, distúrbios e condições é fornecido, e certos efeitos colaterais são evitados. Isto é, uma dose efetiva do composto é suficiente para fornecer os efeitos desejados na doença, distúrbio ou condição, porém é insuficiente (isto é, não é um nível bastante elevado) para fornecer efeitos colaterais indesejados.
Desse modo, a presente invenção fornece o emprego de um composto ou Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para o emprego na terapia (tal como uma terapia descrita acima).
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece o emprego de um composto ou Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, na fabricação de um medicamento para o emprego no tratamento de um distúrbio do CNS (tal como um distúrbio, doença ou condição descrita acima).
Em um outro aspecto, a invenção fornece o emprego de um composto ou Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, na fabricação de um medicamento para o emprego no tratamento de demência branda a moderada do tipo de Alzheimer, distúrbio de déficit de atenção, comprometimento cognitivo brando e comprometimento da memória associado á idade.
Empregos de Diagnósticos
Os compostos podem ser empregados nas composições de di-agnóstico, tais como sondas, particularmente quando eles são modificados para incluir rótulos apropriados. As sondas podem ser empregadas, por exemplo, para determinar a função e/ou número relativo de receptores específicos, particularmente o subtipo de receptor α4β2. Para este propósito os compostos da presente invenção mais preferivelmente são rotulados com uma porção isotópica radioativa tal como 11C, 18F, 76Br, 123I ou 125I.
Os compostos administrados podem ser detectados empregando-se métodos de detecção conhecidos apropriados para o rótulo empregado. Os Exemplos de métodos de detecção incluem topografia de emissão de posição (PET) e tomografia computadorizada por emissão fotônica única (SPECT). Os radiorótulos descritos acima são úteis na PET (por exemplo, 11C, 18F ou 76Br) e imagem de SPECT (por exemplo, 123I), com meias vidas de cerca de 20,4 minutos para cerca de 109 minutos para 18F, cerca de 13 horas para 123I, e cerca de 16 horas para 76Br. Uma atividade específica elevada é desejada para visualizar os subtipos de receptor selecionados em concentrações de não saturamento. As doses administradas tipicamente são abaixo da faixa tóxica e fornecem imagens de contraste elevado. Espera-se que os compostos sejam capazes de administração em níveis não tóxicos. A determinação da dose é realizada de uma maneira conhecida por alguém versado na técnica de imagem radiorrótulo. Ver, por exemplo, Patente dos Estados Unidos n° 5.969.144 para London e outro.
Os compostos podem ser administrados empregando-se técnicas conhecidas. Ver, por exemplo, Patente dos Estados Unidos n° 5.969.144 para London e outro. Os compostos podem ser administrados em composições de formulação que incorporam outros ingredientes, tais como aqueles tipos de ingredientes que são úteis em formular uma composição de diagnóstico. Os compostos úteis de acordo em realizar a presente invenção mais preferivelmente são empregados nas formas de pureza elevada. Ver, Patente dos Estados Unidos n° 5.853.696 para Elmalch e outro.
Após os compostos serem administrados a um indivíduo (por exemplo, um indivíduo humano), a presença deste composto dentro do indivíduo pode ser imageada e quantificada por técnicas apropriadas a fim de indicar a presença, quantidade, e funcionalidade dos subtipos de NNR selecionados. Além dos humanos, os compostos podem também ser administrados a animais, tais como camundongos, ratos, cachorros, e macacos. A imagem de SPECT e PET pode ser realizada empregando-se qualquer técnica apropriada e aparato. Ver Villemagne e outro, In; Arneric e outro (Eds.) Neuronal Nicotinic Receptors: Pharmacology e Therapeutic Opportunities, 235-250 (1998) e Patente dos Estados Unidos n° 5.853.696 para Elmalch e outro para uma descrição das técnicas de imagem representativas.
Os compostos radiorrotulados ligam-se com afinidade elevada aos subtipos de NNR seletivos (por exemplo, α4β2) e preferivelmente exibem ligação não-específica insignificante a outros subtipos de receptor coli-nárgico nicotínico (por exemplo, aqueles subtipos de receptor associados com músculo e gânglios). Como tais, os compostos podem ser empregados como agentes para imagem não invasiva dos subtipos de receptor colinárgi-co nicotínico dentro do corpo de um indivíduo, particularmente dentro do cérebro para diagnose associada com uma variedade de distúrbios e doenças do CNS.
Em um aspecto, as composições de diagnóstico podem ser empregadas em um método para diagnosticar doença em um indivíduo, tal como um paciente humano. O método envolve administrar àquele paciente um composto detectavelmente rotulado como descrito aqui, e detectar a ligação daquele composto aos subtipos de NNR selecionados (por exemplo, subtipo de receptor α4β2). Aqueles versados na técnica de empregar ferramentas de diagnóstico, tais como PET e SPECT, podem empregar os compostos radiorrotulados descritos aqui para diagnosticar uma ampla variedade de condições e distúrbios, incluindo as condições e distúrbios associados com a disfunção dos sistemas nervosos central e autonômico. Tais distúrbios incluem uma ampla variedade de distúrbios e doenças do CNS, incluindo Doença de Alzheimer, Doença de Parkinson, e esquizofrenia. Estas e outras doenças e distúrbios representativos que podem ser avaliados incluem aqueles que são apresentados na Patente dos Estados Unidos n° 5.952.339 para Bencherif e outro.
Em outro aspecto, as composições de diagnóstico podem ser empregadas em um método para monitorar os subtipos de receptor nicotíni-co seletivo de um indivíduo, tal como um paciente humano. O método envolve administrar um composto detectavelmente rotulado como descrito aqui àquele paciente e detectar a ligação daquele composto aos subtipos de receptor nicotínico selecionados (por exemplo, o subtipo de receptor de α4β2). Composições farmacêuticas
De acordo com uma modalidade da presente invenção é fornecido uma composição farmacêutica compreendendo como ingrediente ativo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, em associação com um ou mais portadores inertes, diluentes e/ou excipientes.
A maneira como os compostos são administrados pode variar. As composições são preferivelmente administradas oralmente (por exemplo, na forma líquida dentro de um solvente tal como um líquido aquoso ou não-aquoso, ou dentro de um portador sólido).
As composições preferidas para administração oral incluem pílulas, comprimidos, cápsulas, capselas, xaropes e soluções, incluindo cápsulas de gelatina dura e cápsulas de liberação com o tempo. As composições podem ser formuladas na forma de dose unitária, ou em doses de subunida-de ou múltiplas. As composições preferidas são na forma líquida ou semis-sólida. As composições incluindo um portador farmaceuticamente inerte líquido tal como água ou outros semissólidos ou líquidos farmaceuticamente compatíveis podem ser empregadas. O emprego de tais líquidos e semissólidos é bem conhecido por aqueles versados na técnica.
As composições podem também ser administradas por meio de injeção, isto é, intravenosamente, intramuscularmente, subcutaneamente, intraperitonealmente, intra-arterialmente, intratecalmente, e intracerebroven-tricularmente. A administração intravenosa é um método preferido de injeção. Os portadores adequados para injeção são bem conhecidos por aqueles versados na técnica, e incluem 5% de soluções de dextrose, salina, e salina tamponada por fosfato. Os compostos também podem ser administra-dos como uma infusão ou injeção (por exemplo, como uma suspensão ou como uma emulsão em um líquido farmaceuticamente aceitável ou mistura de líquidos).
As formulações podem também ser administradas empregando-se outros métodos, por exemplo, administração retal. As formulações úteis para administração retal, tais como supositórios, são bem conhecidas por aqueles versados na técnica. Os compostos podem também ser administrados por inalação (por exemplo, na forma de um aerossol nasalmente ou empregando-se artigos de liberação do tipo apresentado na Patente dos Estados Unidos n° 4.922.901 para Brooks e outro, a descrição do qual é incorporada aqui por referência em sua totalidade); topicamente (por exemplo, na forma de loção); transdermicamente (por exemplo, empregando-se um emplastro transdérmico, empregando-se tecnologia que é comercialmente disponível por Novartis e Alza Corporation, ou por injeção em pó); ou por absorção bucal, sublingual ou intranasal. Embora seja possível administrar os compostos na forma de químico de carga ativa, é preferido apresentar cada composto na forma de uma formulação ou composição farmacêutica para administração eficiente e eficaz.
Métodos exemplares para administrar tais compostos serão evidentes para o técnico versado. A utilidade destas formulações pode depender da composição particular empregada e o indivíduo particular recebendo o tratamento. Por exemplo, as composições podem ser administradas na forma de um comprimido, uma cápsula de gelatina dura ou como uma cápsula de liberação com o tempo. Estas formulações podem conter um portador líquido que pode ser oleoso, aquoso, emulsificado ou conter certos solventes adequados ao método de administração.
A administração das composições farmacêuticas descritas aqui pode ser intermitente, ou em uma taxa gradual, contínua, constante ou controlada a um animal de sangue quente, (por exemplo, um mamífero tal como um camundongo, rato, gato, coelho, cachorro, porco, vaca ou macaco); porém vantajosamente é preferivelmente administrado a um ser humano. Além disso, o tempo do dia e o número de vezes por dia que a composição farma-cêutica é administrada pode variar.
A dose apropriada do composto é aquela quantidade efetiva para prevenir a ocorrência dos sintomas do distúrbio ou para tratar alguns sintomas do distúrbio dos quais o paciente sofra. Por "quantidade eficaz", "quantidade terapêutica" ou "dose eficaz" significa que a quantidade é suficiente para eticiar os efeitos terapêuticos ou farmacológicos desejados, resultando assim na prevenção efetiva ou tratamento do distúrbio. Desse modo, quando tratando um distúrbio do CNS, uma quantidade eficaz do composto é uma quantidade suficiente para passar através da barreira hematoencefálica do indivíduo, para ligar aos sítios de receptor pertinente no cérebro do indivíduo, e para modular a atividade dos subtipos de receptor nicotínico pertinente (por exemplo, modular a secreção neurotransmissora, desse modo resultando na prevenção eficaz ou tratamento do distúrbio). A prevenção do distúrbio é manifestada retardando-se o início dos sintomas do distúrbio. O tratamento do distúrbio é manifestado por uma diminuição nos sintomas associado com o distúrbio ou uma melhora da reocorrência dos sintomas do distúrbio.
A dose eficaz pode variar, dependendo dos fatores tal como a condição do paciente, a severidade dos sintomas do distúrbio, e a maneira na qual a composição farmacêutica é administrada. Para pacientes humanos, a dose eficaz dos compostos típicos geralmente requer administrar o composto em uma quantidade suficiente para modular receptores relevantes a doença para afetar a liberação do neurotransmissor (por exemplo, dopa-mina) porém a quantidade deve ser insuficiente para induzir os efeitos sobre os gânglios e músculos esqueletais para qualquer grau significante. A dose eficaz dos compostos variará claro de paciente para paciente porém em gerai, inclui quantidades começando onde os efeitos do CNS ou outros efeitos terapêuticos desejados ocorram, porém abaixo da quantidade onde os efeitos gangliônicos e musculares são observados.
Tipicamente, para serem administrados em uma dose eficaz, os compostos requerem administrar em uma quantidade de menos do que 5 mg/kg de peso do paciente. Frequentemente, os compostos podem ser ad-ministrados em uma quantidade de menos do que cerca de 1 mg/kg do peso do paciente a menos do que cerca de 100 μg/kg de peso do paciente, e ocasionalmente entre cerca de 10 μg/kg a menos do que 100 μg/kg de peso do paciente. As doses eficazes anteriores tipicamente representam que a quantidade administrada como uma dose única, ou como uma ou mais doses administradas durante um período de 24 horas. Para pacientes humanos, a dose eficaz dos compostos pode requerer administrar o composto em uma quantidade de pelo menos cerca de 1, porém não mais do que cerca de 1000, e frequentemente não mais do que cerca de 500 mg/ 24 hora/ paciente.
As composições úteis como diagnósticos podem ser empregadas, como apresentado na Patente dos Estados Unidos n°s 5.853.696 para Elmalch e outro e 5.969.144 para London e outro, os conteúdos das quais são incorporados aqui por referência. Os compostos também podem ser administrados em composições de formulação que incorporem outros ingredientes, tais como aqueles tipos de ingredientes que são úteis na formulação de composição de diagnóstico.
Os seguintes exemplos são fornecidos para ilustrar a presente invenção, e não devem ser interpretados como limitantes desta. Nestes exemplos, todas as partes e porcentagens são em peso, a não ser que de outro modo mencionado.
Ensaios Biológicos Exemplo 1: Ligação de radioliqando em CNS nAChRs Subtipo α4β2 nAChR
Preparação de membranas de córtex de rato: ratos (fêmea, S-prague-Dawley), pesando 150-250 g, foram mantidos em um ciclo de 12 horas luz/escuro e foram deixados com acesso livre à água e comida fornecido por PMI Nutrition International, Inc. Os animais foram anestesiados com 70% de CO2, e em seguida decapitados. Os cérebros foram removidos e colocados em uma plataforma gelada. O córtex cerebral foi removido e colocado em 20 volumes (peso:volume) de tampão preparativo gelado (137 mM de NaCI, 10,7 mM de KCl, 5,8 mM de KH2PO4, 8 mM de Na2HPO4, 20 mM de HEPES (ácido livre), 5 mM de iodoacetamida, 1,6 mM de EDTA, pH 7,4); PMSF, dissolvido em metanol para uma concentração final de 100 μM, foi adicionado e a suspensão foi homogenizada por Polytron. O homogenado foi centrifugado a 18.000 x g durante 20 minutos a 4∘C e o pélete resultante foi ressuspenso em 20 volumes de água gelada. Após 60 minutos de incubação em gelo, um novo pélete foi coletado por centrifugação a 18.000 x g durante 20 minutos a 4°C. O pélete final foi ressuspenso em 10 volumes de tampão e armazenado a -20°C.
Preparação de membranas de células clonais SH-EP1/humano α4β2; os péletes de célula de 40 150 mm placas de cultura foram misturados. e homogenizados por Polytron (Kinematica GmbH, Suíça) em 20 mililitros de tampão preparativo gelado. O homogenado foi centrifugado a 48.000 g durante 20 minutos a 4°C. O pélete resultante foi ressuspenso em 20 mL de tampão preparativo gelado e armazenado a -20°C.
No dia do ensaio, as membranas congeladas foram descongeladas e centrifugadas a 48.000 x g durante 20 minutos. O sobrenadante foi decantado e descartado. O pélete foi ressuspenso em salina tamponada por fosfato Dulbecco (PBS, Life Technologies) pH 7.4 e homogenizada com o Polytron durante 6 segundos. As concentrações de proteína foram determinadas empregando-se um kit de ensaio de proteína Pierce BCA, com albumina de soro bovino como o padrão (Pierce Chemical Company, Rockford, IL).
As preparações de membrana (aproximadamente 50 μg para humano e 200-300 μg de proteína para rato α4β2) foram incubadas em PBS (50 μL e 100 μL respectivamente) na presença do composto concorrente (0,01 nM a 100 μM) e 5 nM [3H] nicotina durante 2-3 horas sobre gelo. A incubação foi terminada por filtragem rápida em uma colheitadeira de tecido multitubulação (Brandel, Gaithersburg, MD) empregando-se filtros GF/B pré-embebidos em 0,33% de polietilenoimina (peso/volume) para reduzir a ligação não-específica. O tecido foi enxaguado 3 vezes em PBS, pH 7,4. O fluido de cintilação foi adicionado aos filtros contendo o tecido lavado e deixado equilibrar. Os filtros foram em seguida contados para determinar a radioatividade ligada às membranas por contagem de cintilação líquida (2200CA Tri-Carb LSC, Packard Instruments, 50% de eficiência ou Wallac Trilux 1450 MicroBeta, 40% de eficiência, Perkin Elmer).
Os dados foram expressos como desintegrações por minuto (DPMs). Dentro de cada ensaio, cada ponto tinha 2-3 réplicas. As replicas para cada ponto foram medidas e plotadas contra o log da concentração de fármaco. IC50, que é a concentração do composto que produz 50% de inibição da ligação, foi determinado pela regressão não linear dos menores quadrados. Os valores de Ki foram calculados empregando-se a equação de Cheng-Prussof (1973):
Ki = IC50/ (1 + N/Kd)
onde N é a concentração de [3H] nicotina e Kd é a afinidade de nicotina (3 nM, determinado em um experimento separado).
Subtipo α7 nAChR
Ratos (fêmea, Sprague-Dawley), pesando 150-250 g, foram mantidos em um ciclo de 12 horas luz/escuro e foram deixados com acesso livre à água e comida fornecido por PMI Nutrition International, Inc. Os animais foram anestesiados com 70% de CO2, em seguida decapitados. Os cérebros foram removidos e colocados sobre uma plataforma gelada. O hipocampo foi removido e colocado em 10 volumes (peso:volume) de tampão preparativo gelado (137 mM de NaCI, 10,7 mM de KCI, 5,8 mM de KH2PO4, 8 mM de Na2HPO4, 20 mM de HEPES (ácido livre), 5 mM de iodoacetamida, 1,6 mM de EDTA, pH 7.4); PMSF, dissolvido em metanol para uma concentração final de 100 μM, foi adicionado e a suspensão de tecido foi homoge-nizado por Polytron. O homogenado foi centrifugado a 18.000 x g durante 20 minutos a 4°C e o pélete resultante foi ressuspenso em 10 volumes de água gelada. Após 60 minutos de incubação em gelo, um novo pélete foi coletado por centrifugação a 18.000 x g durante 20 minutos a 4°C. O pélete final foi ressuspenso em 10 volumes de tampão e armazenado a -20°C. No dia do ensaio, o tecido foi descongelado, centrifugado a 18.000 x g durante 20 minutos, e em seguida ressuspenso em PBS gelado (Salina Tamponada por Fosfato de Dulbecco, 138 mM de NaCI, 2,67 mM de KCI, 1,47 mM de KH2PO4, 8,1 mM de Na2HPO4, 0,9 mM de CaCl2, 0,5 mM de MgCl2, Invitro-gen/Gibco, pH 7.4) para uma concentração final de aproximadamente 2 mg de proteína/mL. A proteína foi determinada pelo método de Lowry e outro, J. Biol. Chem. 193; 265 (1951), empregando-se albumina de soro bovino como o padrão.
A ligação de [3H] MLA foi avaliada empregando-se uma modificação dos métodos de Davies e outro, Neuropharmacol. 38: 679 (1999). [3H] MLA (Atividade específica = 25-35 Ci/mmol) foi obtida de Tocris. A ligação de [3H] MLA foi determinada empregando-se 2 horas de incubação a 21°C. As incubações foram conduzidas em placas microtitulo de 48 cavidades e continham cerca de 200 μg de proteína por cavidade em um volume de incubação final de 300 μL. O tampão de incubação foi PBS e a concentração final de [3H] MLA foi 5 nM. A reação de ligação foi terminada por filtragem da proteína contendo ligante ligado nos filtros de fibra de vidro (GF/B, Brandel) empregando-se uma colheitadeira de tecido Brandel em temperatura ambiente. Os filtros foram embebidos em água desionizada contendo 0,33% de polietilenoimina para reduzir a ligação não-específica. Cada filtro foi lavado com PBS (3x1 mL) em temperatura ambiente. A ligação não-específica foi determinada pela inclusão de 50 pM de MLA não-radioativo em cavidades selecionadas.
A inibição da ligação de [3H] MLA por compostos teste foi determinada incluindo-se sete diferentes concentrações do composto teste em cavidades selecionadas. Cada concentração foi replicada em triplicata. Os valores de IC50 foram estimados como a concentração do composto que inibiu 50% da ligação de [3H] MLA específica. As constantes de inibição (valores de Ki), reportadas em nM, foram calculadas dos valores de IC50 empregando-se o método de Cheng e outro. Biochem. Pharmacol. 22: 3099-3108 (1973).
Exemplo 2: Determinação da Liberação de Dopamina
A liberação de dopamina foi avaliada empregando-se sinaptos-somas estriados obtidos do cérebro do rato, de acordo com os procedimentos apresentados por Rapier e outro, J. Neurochem. 54: 937 (1990). Ratos (fêmea, Sprague-Dawley), pesando 150-250 g, foram mantidos em um ciclo de 12 horas luz/escuro e foram deixados com acesso livre à água e comida fornecido por PMl Nutrition International, Inc. Os animais foram anestesiados com 70% de CO2, em seguida decapitados. Os cérebros foram removidos e os estriados dissecados. O tecido de estriado de cada um dos 2 ratos foi misturado e homogenizado em 0,32 M de sacarose gelada (5 mL) contendo 5 mM de HEPES, pH 7.4, empregando-se um homogenizador de vidro/vidro. O tecido foi em seguida centrifugado a 1.000 x g durante 10 minutos. O péle-te foi descartado e o sobrenadante foi centrifugado a 12.000 x g durante 20 minutos. O pélete resultante foi ressuspenso em tampão de perfusão contendo inibidores de monoamina oxidase (128 mM de NaCI, 1,2 mM de KH2PO4, 2,4 mM de KCI, 3,2 mM de CaCl2, 1,2 mM de MgSO4, 25 mM de HEPES, 1 mM de ácido ascórbico, 0,02 mM de pargilina HCI e 10 mM de glicose, pH 7.4) e centrifugada durante 15 minutos a 25.000 x g. O pélete final foi ressuspenso em tampão de perfusão (1,4 mL) para emprego imediato.
A suspensão sinaptossômica foi incubada durante 10 minutos a 37°C para restaurar a atividade metabólica. [3H] Dopamina ([3H] DA, atividade específica = 28,0 Ci/mmol, Produtos de Pesquisa de NEN) foi adicionado em uma concentração final de 0,1 μM e a suspensão foi incubada a 37°C durante outros 10 minutos. As alíquotas de tecido (50 μL) e tampão de perfusão (100 μL) foram carregados nas câmaras de suprafusâo de um Sistema de Suprafusão Brandel (série 2500, Gaithersburg, MD). O tampão de perfusão (temperatura ambiente) foi bombeado nas câmaras em uma taxa de 1,5 mL/minuto para um período de lavagem de 16 minutos. O composto teste (10 μM) ou nicotina (10 μM) foi em seguida aplicado na corrente de perfusão durante 48 segundos. As frações (24 segundos cada) foram continuamente coletadas de cada câmara em todo experimento para capturar a liberação basal e liberação de pico induzida por agonista e restabelecer a linha de base após a aplicação do agonista. O perfusado foi coletado diretamente em frasconetes de cintilação, aos quais o fluido de cintilação foi adicionado. A liberação de [3H] DA foi quantificada por contagem de cintilação. Para cada câmara, a área integrada do pico foi normalizada a sua linha de base.
A liberação foi expressa como uma porcentagem da liberação obtida com uma concentração igual de L-nicotina. Dentro de cada ensaio, cada composto teste foi replicado empregando-se 2-3 câmaras; os replicados foram medidos. Quando apropriado, as curvas de resposta de dose do composto teste foram determinadas. A ativação máxima para os compostos individuais (Emax) foi determinada como uma porcentagem da ativação máxima induzida por L-nicotina. A concentração do composto resultando na metade da ativação máxima (EC50) do fluxo de íon específico foi também definida.
Exemplo 3: Seletividade versus Interação de nAChRs periférica no Subtipo de nAChR músculo humano
A ativação do nAChRs tipo músculo foi estabelecida na linhagem clonal humana TE671/RD, que é derivada de um rabdomiossarcoma embri-onal (Stratton e outro, Carcinogen 10: 899 (1989)). Estas células expressam os receptores que possuem farmacológicos (Lukas, J. Pharmacol. Exp. Ther. 251: 175 (1989)), electrofisiológico (Oswald e outro, Neurosci. Lett. 96: 207 (1989)), e perfis biológicos moleculares (Luther e outro, J. Neurosci. 9: 1082 (1989)) similares ao nAChR tipo músculo.
As células TE671/RD foram mantidas em fase de crescimento proliferativo de acordo com os protocolos de rotina (Bencherif e outro, Mol. Cell. Neurosci. 2: 52 (1991) e Bencherif e outro, J. Pharmacol. Exp. Ther. 257: 946 (1991)). As células foram cultivadas em meio de Eagle modificado de Dulbecco (Gibco/BRL) com 10% de soro de cavalo (Gibco/BRL), 5% de soro bovino fetal (HyClone, Logan UT), 1 mM de piruvato de sódio, 4 mM de L-Giutamina, e 50.000 unidades de penicilina-estreptomicina (Irvine Scientific). Quando as células estavam 80% confluente, eles foram semeados em placas de poliestireno de 12 cavidades (Costar). Os experimentos foram conduzidos quando as células alcançaram 100% de confluência.
A função de receptor de acetilcolina nicotínico (nAChR) foi ensaiada empregando-se efusão de 66Rb+ de acordo com o método descrito por Lukas e outro, Anal. Biochem. 175: 212 (1988). No dia do experimento, os meios de crescimento foram suavemente removidos da cavidade e os meios de crescimento contendo cloreto de 86Rubídio (106 μCi/mL) foram adi-cionados a cada cavidade. As células foram incubadas a 37°C durante um mínimo de 3 horas. Após o período de carregamento, o excesso de foi removido e as células foram lavadas duas vezes com salina tamponada por fosfato de Dulbecco livre de rótulo (138 mM de NaCI, 2,67 mM de KCI, 1,47 mM de KH2PO4, 8,1 mM de Na2HPO4, 0,9 mM de CaCl2, 0,5 mM de MgCl2, Invitro-gen/Gibco, pH. 7.4), tomando cuidado de não interromper as células. A seguir, as células foram expostas a 100 μM de composto teste, 100 μΜ de L-nicotina (Acros Organics) ou tampão sozinho durante 4 minutos. Depois do período de exposição, o sobrenadante contendo o 86Rb+ liberado foi removido e transferido aos frasconetes de cintilação. O fluido de cintilação foi adicionado e a radioatividade liberada foi avaliada por contagem de cintilação líquida.
Dentro do ensaio, cada ponto tinha 2 replicados, os quais foram medidos. A quantidade de liberação de 86Rb+ foi comparada igualmente a um controle positivo (100 μΜ de L-nicotina) e um controle negativo (tampão sozinho) para determinar a porcentagem de liberação relativa àquela de L-nicotina.
Quando apropriado, as curvas de resposta de dose do composto teste foram determinadas. A ativação máxima para os compostos individuais (Emax) foi determinada como uma porcentagem da ativação máxima induzida por L-nicotina. A concentração de composto resultando na metade de ativação máxima (EC50) do fluxo de íon específico foi também determinada.
Interação no Subtipo de nAChR qanqliônico de rato
A ativação de nAChRs de gânglio de rato foi estabelecida sobre a linhagem clonal de feocromocitoma PC12, que é uma linhagem celular clonal contínua de origem de crista neural, derivada de um tumor da medula adrenal de rato. Estas células expressam nAChR s tipo gânglio (ver Whiting e outro, Nature 327: 515 (1987); Lukas, J. Pharmacol. Exp. Ther. 251: 175 (1989); Whiting e outro, Mol. Brain Res. 10: 61 (1990)).
As células de PC12 de rato foram mantidas na fase de crescimento proliferativo de acordo com os protocolos de rotina (Bencherif e outro, Mol. Cell. Neurosci. 2: 52 (1991) e Bencherif e outro, J. Pharmacol. Exp. Ther. 257: 946 (1991)), As células foram cultivadas em meio de Eagle modificado de Dulbecco (Gibco/BRL) com 10% de soro de cavalo (Gibco/BRL), 5% de soro bovino fetal (HyClone, Logan UT), 1 mM de piruvato de sódio, 4 mM de L-Glutamina, e 50.000 unidades de penicilina-estreptomicína (Irvine Scientific). Quando as células estavam 80% confluentes, elas foram semeadas em placas Nunc de 12 cavidades (Nunclon) e revestidas com 0,03% de poli-L-lisina (Sigma, dissolvido em 100 mM de ácido bórico). Os experimentos foram conduzidos quando as células alcançaram 80% de confluência.
A função de receptor de acetilcolina nicotínico (nAChR) foi ensaiada empregando-se efluxo de 86Rb+ de acordo com um método descrito por Lukas e outro, Anal. Biochem. 175: 212 (1988). No dia do experimento, os meios de crescimento foram suavemente removidos da cavidade e os meios de crescimento contendo cloreto de 86Rubídio (106 μCi/mL) foram adicionados a cada cavidade. As células foram incubadas a 37°C durante um mínimo de 3 horas. Após o período de carregamento, o excesso de 86Rb+ foi removido e as células foram lavadas duas vezes com salina tamponada por fosfato de Dulbecco livre de rótulo (138 mM de NaCI, 2,67 mM de KCI, 1,47 mM de KH2PO4, 8,1 mM de Na2HPO4, 0,9 mM de CaCl2, 0,5 mM de MgCl2, Invitrogen/Gibco, pH. 7.4), tomando o cuidado de não interromper as células. A seguir, as células foram expostas a 100 μM de composto teste, 100 μM de nicotina ou tampão sozinho durante 4 minutos. Depois do periodo de exposição, o sobrenadante contendo o 86Rb+ liberado foi removido e transferido aos frasconetes de cintilação. O fluido de cintilação foi adicionado e a radioatividade liberada foi avaliada por contagem de cintilação líquida.
Dentro de cada ensaio, cada ponto tinha 2 replicados, os quais foram medidos. A quantidade de liberação de 86Rb+ foi comparada igualmente a um controle positivo (100 pM de nicotina) e um controle negativo (tampão sozinho) para determinar a porcentagem de liberação relativa àquela de L-nicotina.
Quando apropriado, as curvas de resposta de dose do composto teste foram determinadas. A ativação máxima para os compostos individuais (Emax) foi determinada como uma porcentagem da ativação máxima induzida por L-nicotina. A concentração de composto resultando na metade de ativação máxima (EC50) de fluxo de íon específico foi também determinada.
Interação no Subtipo de nAChR qanqliônico humano
A linhagem celular SH-SY5Y é uma linhagem contínua derivada por subclonagem sequencial da linhagem celular parental, SK-N-SH, o qual foi originalmente obtido de um neuroblastoma periférico humano. As células SH-SY5Y expressam um nAChR tipo gânglio (Lukas e outro, Mol. Cell. Neu-rosci. 4: 1 (1993)).
As células de SH-SY5Y humano foram mantidas na fase de crescimento proliferativo de acordo com os protocolos de rotina (Bencherif e outro, Mol. Cell. Neurosci. 2: 52 (1991) e Bencherif e outro, J. Pharmacol. Exp. Ther. 257: 946 (1991)). As células foram cultivadas em meio de Eagle modificado por Dulbecco (Gibco/BRL) com 10% de soro de cavalo (Gibco/ BRL), 5% de soro bovino fetal (HyClone, Logan UT), 1 mM de piruvato de sódio, 4 mM de L-Glutamina, e 50.000 unidades de penicilina-estreptomicina (Irvine Scientific). Quando as células estavam 80% confluentes, elas foram semeadas em placas de poliestireno de 12 cavidades (Gostar). Os experimentos foram conduzidos quando as células alcançaram 100% de confluência.
A função de receptor de acetilcolina nicotinico (nAChR) foi ensaiada empregando-se efluxo de 86Rb+ de acordo com um método descrito por Lukas e outro, Anal. Biochem. 175: 212 (1988). No dia do experimento, os meios de crescimento foram suavemente removidos da cavidade e os meios de crescimento contendo cloreto de 86Rubídio (10® μCi/mL) foram adicionados a cada cavidade. As células foram incubadas a 37∘C para um mínimo de 3 horas. Após o período de carregamento, o excesso de 86Rb+ foi removido e as células foram lavadas duas vezes com salina tamponada por fosfato de Dulbecco livre de rótulo (138 mM de NaCI, 2,67 mM de KCl, 1,47 mM de KH2PO4, 8,1 mM de Na2HPO4, 0,9 mM de CaCl2, 0,5 mM de MgCl2, Invitrogen/Gibco, pH 7.4), tomando o cuidado de não interromper as células. A seguir, as células foram expostas a 100 μM de composto teste, 100 μM de nicotina, ou tampão sozinho durante 4 minutos. Depois do período de exposição, o sobrenadante contendo o 86Rb+ liberado foi removido e transferido aos frasconetes de cintilação. O fluido de cintilação foi adicionado e a radioa-tividade liberada foi avaliada por contagem de cintilação líquida.
Dentro de cada ensaio, cada ponto tinha 2 replicados, os quais foram medidos. A quantidade de liberação de 86Rb+ foi comparada igualmente a um controle positivo (100 μM de nicotina) e um controle negativo (tampão sozinho) para determinar a porcentagem de liberação relativa àquela da L-nicotina.
Quando apropriado, as curvas de resposta de dose do composto teste foram determinadas. A ativação máxima para os compostos individuais (Emax) foi determinada como uma porcentagem da ativação máxima induzida por L-nicotina. A concentração de composto resultando na metade da ativação máxima (EC50) do fluxo de íon específico foi também definida.
Exemplo 4: Tarefa de reconhecimento de novos objetos (NOR)
A tarefa de reconhecimento de novos objetos (NOR) foi realizada de acordo com a descrição de Ennaceur e Delacour Behav. Brain Res. 100; 85-92(1988).
Exemplos Sintéticos Exemplo 5: Síntese de N-(terc-butoxicarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0] octano
O Exemplo 5 refere-se à síntese de N-(terc-butoxicarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0] octano, o qual foi preparado como descrito nos Pedidos dos Estados Unidos 2004/0186107 para Schrimpf e outro e 2005/0101602 para Basha e outro, de acordo com as seguintes técnicas:
5-Benziltetra-hidropirrolo[3.4-c] pirrol-1,3-diona (ou 7-benzil-3,7-diazabiciclo [3.3.0] octan-2,4-diona)
O ácido trifluoroacético (TFA, 0,50 mL, 6,5 mmols) foi adicionado a uma solução fria (0°C) de maleimida (6,27 g, 0,0646 mol) em diclorometa-no (150 mL) sob nitrogênio. Uma solução de N-(metoximetil)-N-(trimetil-sililmetil)benzilamina (20 g, 0,084 mol) em diclorometano (100 mL) foi adicionado gota a gota durante 45 minutos. Após a adição ser concluída, a mistura foi vagarosamente aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 16 horas. A mistura foi concentrada e 0 resíduo resultante foi dissolvido em diclorometano (200 mL) e lavado com bicarbonato de sódio aquoso saturado (2 × 50 mL). A camada aquosa foi separada e extraída com diclorometano (2 × 75 mL). Os extratos de diclorometano combinados foram lavados com salmoura (50 mL), secados sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados e concentrados para fornecer 12,5 g (83,9% de produção) de um sólido ceroso amarelo-claro (MS m/z 231 (M+H)).
2-Benziloctaidropirrolo[3,4-c] pirrol (ou 3-benzil-3,7-diazabiciclo[3.3.0] octano)
O 5-benziltetra-hidropirrolo[3,4-c] pirrol-1,3-diona bruto (4,9 g, 0,021 mol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano frio (0° C) seco (THF) (50 mL) sob nitrogênio, e hidreto de alumínio de lítio (63 mL de 1 M em THF, 0,063 mol) foi adicionado gota a gota durante 30 minutos à solução continuamente resfriada. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos e em seguida aquecida ao refluxo durante 4 horas. A mistura foi em seguida resfriada a 0°C e saciada pela adição lenta do excesso de de-caidrato de sulfato de sódio sólido. A mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 16 horas. Os sólidos foram filtrados e o resíduo foi lavado com acetato de etila (3 x 100 mL). Os filtrados combinados foram concentrados para fornecer 4,2 g (99% de produção) de um sólido ceroso (MS m/z 203 (M+H)).
Terc-butil éster de ácido 5-Benzilhexa-hidropirrolo[3,4-c] pirrol-2-carboxílico (ou N-benzil-N'-(terc-butoxicarbonil)-3,7-diazabiciclo[3,3,0] octano)
O 2-benziloctaidropirrolo[3,4-c] pirrol bruto (4,2 g, 0,021 mol) foi dissolvido em THF (50 mL). Dicarbonato de Di-t-butila (5,5 g, 0,025 mol) e NaHCO3 aquoso saturado (10 mL) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi saciada com água (10 mL), e acetato de etila (30 mL) foi adicionado. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 20 mL), e os extratos orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de sódio anidroso e concentrados. A purificação por meio da cromatografia de coluna em sílica-gel (1:1 hexanos/acetato de etila) forneceu 5,07 g (79,8% de produção) do composto do titulo (MS m/z 303 (M+H)).
Terc-butil éster de ácido hexa-hidropirrolo[3,4-c] pirrol-2-carboxílico (ou N-fterc-butoxicarbonil)-3,7-diazabicíclo[3.3.0] octano).
O terc-butil éster de ácido 5-benzilhexa-hidropirrolo[3,4-c] pirrol-2-carboxílico (5,07 g, 0,0168 mol) foi dissolvido em metanol (50 mL) e 20% de Pd(OH)2/C (úmido) (~2 g) foi adicionado sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi aquecida (45-50°C) e estimulada durante 2 horas sob 2,81224 kg/cm2 de hidrogênio. A mistura foi filtrada e concentrada para fornecer 3,49 g (97,7% de produção) do composto do título (MS m/z 213 (M+H)).
Exemplo 6: Síntese de N-(furan-2-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3,3,0] octano
O Exemplo 6 refere-se à síntese de furan-2-il(hexa-hidropirrolo [3,4-c] pirrol-2-il)metanona (ou N-(furan-2-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0] octano), o qual foi preparado de acordo com as seguintes técnicas, ilustrativo da reação de acoplamento empregada para preparar amidas heteroaro-máticas de 3,7-diazabiciclo[3.3.0] octano:
Trífluoroacetato de furan-2-il(hexa-hidropirrolo[3,4-c] pirrol-2-il)metanona (ou trifluoroacetato de N-(furan-2-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0] octano)
Ácido furan-2-carboxilico (0,037 g, 0,33 mmol) e trietilamina (0,125 mL, 0,99 mmol) foram combinados em diclorometano seco (1 mL), e hexafluorofosfato de O-(benzotriazoM-il)-1,1,3,3,-tetrametilurônio (HBTU; 0,125 g, 0,33 mmol) foi adicionado. Uma solução de terc-butil éster de ácido hexa-hidropirrolo[3,4-c] pirrol-2-carboxílico (0,064 g, 0,30 mmol) em diclorometano (0,5 mL) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi agitada com 10% de hidróxido de sódio aquoso, e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com clorofórmio (2x2 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (2x1 mL) e concentrados. O resíduo resultante foi dissolvido em dimetilformamida (DMF) (0,3 mL) e purificado por HPLC (gradiente de acetonitrilo/água). As frações contendo o material desejado foram misturadas e concentradas, deixando o produto protegido por terc-butoxicarbonila. Este material foi dissolvido em uma mistura de ácido trifluoroacético (0,5 mL) e diclorometano (0,5 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Os voláteis foram removidos por evaporação giratória, seguido por tratamento a vácuo elevado, para fornecer 77 mg de um óleo (80% de produção) (1H RMN (d4-metanol, 300 MHz) 3,20 (m, 2H), 3,47-4,2 (m, 8H), 6,60 (t. 1H), 7,18 (d, 1H), 7,72 (d. 1H); MS m/z 207 (M+H)).
Exemplo 7: Síntese de trifluoroacetato de N-(5-clorofuran-2-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0] octano
O Exemplo 7 refere-se à síntese de trifluoroacetato de 5-cloro-furan-2-il(hexa-hidropirrolo[3,4-c] pirrol-2-il)metanona (ou trifluoroacetato de N-(5-clorofuran-2-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0] octano), que foi preparado de acordo com as seguintes técnicas, ilustrativo da reação de acoplamento empregada para preparar amidas heteroaromáticas de 3,7-diazabiciclo[3.3.0] octano;
Ácido 5-clorofuran-2-carboxílico
Hidróxido de sódio aquoso (80 mL de 10%) foi adicionado a uma solução de nitrato de prata (8,0 g, 47 mmols) em água (20 mL). Esta suspensão foi agitada e vagarosamente tratada com 30% de hidróxido de amônio aquoso até tornar-se clara. Uma solução de 5-clorofuran-2-carboxaldeído (3,0 g, 23 mmols) (Aldrich Chemical) em metanol (5 mL) foi adicionado, e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi lavado com éter (100 mL). O filtrado aquoso foi em seguida tornada acídica (~pH 3) pela adição de ácido suífúrico frio 20%. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). Os extratos foram lavados com solução de cloreto de sódio aquoso saturado (100 mL), secados (sulfato de sódio anidroso) e concentrados sob vácuo para fornecer 3,2 g (95% de produção) de sólido branco (mp 178-179°C). Esta reação foi facilmente escalável e foi realizada múltiplas vezes em escala >10 g.
Trifluoroacetato de N-(5-clorofuran-2-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0] octano
Cloreto de oxalila (12,2 g, 95,8 mmols) contendo uma gota de DMF foi adicionado gota a gota a uma solução gelada de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico (6,25 g, 47,9 mmols) em 200 mL de diclorometano. Após concluída a adição, o banho gelado foi removido e a reação foi aquecida à temperatura ambiente durante um período de 1 hora. Os voláteis foram em seguida removidos sob vácuo, e o resíduo foi dissolvido em THF (50 mL). Esta solução do cloreto de ácido foi em seguida adicionada a uma solução gelada agitada de terc-butil éster de ácido hexa-hidropirrolo[3,4-c] pirrol-2-carboxílico (10,2 g, 47,9 mmols) e diisopropiletilamina (25 g, ~4 equivalentes) em THF (200 mL). Esta mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Os voláteis foram em seguida removidos sob vácuo, e o resíduo foi dividido entre água (100 mL) e éter (300 mL). A camada de éter e dois extratos de éter (100 mL) da camada aquosa foram concentrados sobre evaporador giratório. O resíduo foi cromatografado por coluna sobre sílica-gel, eluindo com 0-60% de acetato de etila em gradiente de hexano. A concentração de frações selecionadas forneceu 13,9 g (85,3% de produção) de xarope amarelo-claro. Uma porção deste material (12,9 g, 37,9 mmols) foi dissolvido em uma mistura de diclorometano e ácido trifluoroacético (100 mL cada). Esta mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e em seguida concentrada sob vácuo. O residuo foi dividido entre clorofórmio (200 mL) e 50% de carbonato de potássio aquoso (200 mL), e a camada aquosa foi extraída com clorofórmio (3 x 200 mL). As camadas de clorofórmio combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso e concentradas sob vácuo, deixando 8,66 g (95% de produção) do sólido amarelo-claro (1H RMN (d4-metanol, 300 MHz) 3,15-3,35 (m, 4H), 3,50-4,20 (m. 6H), 6,51 (d, 1H), 7,17 (d. 1H); MS m/z 241 (M+H)).
Exemplo 8: Síntese de terc-butil éster de ácido 3,7-diazabiciclo[3.3.1] nona-no-3-carboxilico
O Exemplo 8 refere-se à síntese de terc-butil éster de ácido 3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonano-3-carboxílico (ou N-(terc-butoxícarbonil)-3,7-diaza-biciclo[3.3.1] nonano), o qual foi preparado de acordo com as seguintes técnicas;
Terc-butil éster de ácido 7-Benzil-3.7-diazabiciclo[3.3.1] nonano-3-carboxílico (ou N-benzíl-N'-(terc-butoxicarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonano)
Terc-butil éster de ácido 7-Benzil-3,7-diazabiciclo [3.3.1] nonano-3-carboxílico foi preparado de acordo com os procedimentos apresentados por Stead e outro em Org. Lett. 7(20): 4459 (2005).
Terc-butil éster de ácido 3,7-Diazabiciclo[3.3.1] -3-carboxilico
Terc-butil éster de ácido 7-Benzil-3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonano-3-carboxílico (0,49 g, 1,6 mmol) foi dissolvido em metanol (20 mL) e 20% de Pd(OH)2/C (úmido) (~ 2 g) foi adicionado sob uma atmosfera nitrogênio. Esta mistura foi aquecida a cerca de 50 °C e agitada durante 2 horas sob 3,86683 kg/cm2 de hidrogênio. A mistura resultante foi filtrada e concentrada para fornecer 0,32 g (94% de produção) do composto do título (MS m/z 227 (M+H)).
Exemplo 9: Síntese de trifluoroacetato de N-(furan-2-ilcarbonil)-3,7-diazabí-ciclo[3.3.1] nonano
O Exemplo 9 refere-se à síntese de trifluoroacetato de (3,7-di-azabiciclo[3.3.1] non-3-il)-furan-2-ilmetanona (ou trifluoroacetato de N-(furan-2-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonano), o qual foi preparado de acordo com as seguintes técnicas, ilustrativo da reação de acoplamento empregada para preparar amidas heteroaromáticas de 3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonano:
Trifluoroacetato de 3,7-Diazabiciclo[3.3.1] non-3-il)-furan-2-il metanona (ou trifluoroacetato de N-(furan-2-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonano)
Ácido furan-2-carboxílíco (0,032 g, 0,29 mmol) foi combinado com trietilamina (0,870 mmol, 0,121 mL) em diclorometano seco (1 mL) e HBTU (0,11 g, 0,29 mmol) foi adicionado. Uma solução de terc-butil éster de ácido 3,7-diazabiciclo[3.3.1] -3-carboxíiico (0,059 g, 0,26 mmol) em diclorometano (0,5 mL) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi tratada com 10% de hidróxido de sódio aquoso e extraída com clorofórmio (2x2 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (2 x 1 mL), e concentrados, O resíduo resultante foi dissolvido em DMF (0,3 mL) e purificado por HPLC (gradiente de acetonitrilo/água). As frações contendo o material desejado foram misturados e concentrados, deixando o produto protegido por terc-butoxicarbonila. Este material foi dissolvido em uma mistura de ácido trifluoroacético (0,5 mL) e diclorometano (0,5 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Os voláteis foram removidos por evaporação giratória, seguido por tratamento a vácuo elevado, para fornecer 36 mg de um óleo (41% de produção) (1H RMN (d4-metanol, 300 MHz) 2,10 (bs, 2H), 2,35 (bs, 2H), 3,30-3,45 (m, 4H), 3,55 (m, 2H), 6,65 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), e 7,75 (d, 1H). MS m/z 221 (M+H)).
Exemplo 10: Síntese de trifluoroacetato de N-(5-clorofuran-2-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonano.
O Exemplo 10 refere-se à síntese de trifiuoroacetato de (3,7-diazabiciclo[3.3.1] non-3-il)-5-clorofuran-2-Ílmetanona (ou trifluoroacetato de N-(5-clorofuran-2-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonano), o qual foi preparado por um processo similar àquele descrito no Exemplo 9. de acordo com as seguintes técnicas;
O ácido 5-Clorofuran-2-carboxílico (0,96 g, 6,5 mmols) foi combinado com trietilamina (21 mmols, 2,9 mL) em diclorometano seco (10 mL), e HBTU (2,47 g, 65,1 mmols) foi adicionado. Uma solução de terc-butil éster de ácido 3,7-diazabiciclo[3.3.1] -3-carboxílico (1,5 g, 66 mmols) em diclorometano (5 mL) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi tratada com 10% de hidróxido de sódio aquoso e extraída com clorofórmio (2 x 20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (2x10 mL), e concentrados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo com acetato de etila em gradiente de hexano, para fornecer o produto protegido por terc-butoxicarbonila, como um óleo viscoso. Este material foi dissolvido em uma mistura de ácido trifluoroacético (20 mL) e diclorometano (20 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Os voláteis foram removidos por evaporação giratória, seguido por tratamento a vácuo elevado, para fornecer 1,38 g (57,5% de produção) de óleo amarelo viscoso (1H RMN (d4-metanol, 300 MHz) 2,00 (bs, 2H), 2,15 (bs, 2H), 3,15-3,35 (m, 6H), 4,25 (m, 2H), 6,53 (d, 1H) and 7,10 (d. 1H). MS m/z 255 (M+H)).
Exemplo 11: Dados de ligação de receptor e Espectral tabular
Os procedimentos de acoplamento de amida ilustrados acima foram utilizados para preparar os compostos nas Tabelas 1 e 2. Em alguns casos, os compostos foram sintetizados em uma escala suficiente para obter os dados de ressonância magnética nuclear (RMN). Em outros casos, os compostos foram produzidos em uma escala menor em vários tipos de aparato de síntese paralela e foram (estruturalmente) caracterizados por LCMS apenas.
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SUMÁRIO DOS DADOS BIOLÓGICOS
Os compostos das Tabelas 1 e 2, representativos da presente invenção, constantes de inibição exibidas (valores de Ki) nos subtipos de α4β2 de rato e humano nas faixas de 1 nM a 1000 nM e 1 nM a 220 nM respectivamente, indicando afinidade elevada para o subtipo α4β2. Os valores de Ki no subtipo a7 variam dentro da faixa de 1700 nM a 210.000 nM (em muitos casos os composto não ligaram-se suficientemente na análise de produtividade elevada no subtipo α7 para garantir a determinação de Ki). Estes mesmos compostos exibiram atividade funcional relativamente pequena nos subtipos de músculo humano (1-25% da resposta máxima para nicotina) ou gânglio humano (1-20% da resposta máxima para nicotina).
Certos compostos exemplificados foram avaliados na tarefa de NOR. Desse modo, ambos N-(5-clorofuran-2-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo [3.3.0] octano (Figura 1) e N-(5-clorofuran-2-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonano (Figura 2) foram ativos em OR em ratos, em 0,1 mg/kg e 0,3 mg/kg respectivamente. Isto fornece evidência da eficácia (e potência) dos compostos da presente invenção no tratamento de déficits cognitivos, distúrbios de atenção, e demências, e o potencial destes compostos para terapia humana.
O precedente é ilustrativo da presente invenção e não deve ser interpretado como limitante desta. A invenção é definida pelas seguintes reivindicações, com os equivalentes das reivindicações a serem incluídos nelas. Todas as patentes e publicações referidas aqui são incorporadas por referência em sua totalidade, para todos os propósitos.

Claims (14)

  1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula I;
    Figure img0019
    em que n é 0 ou 1, e
    Cy é um grupo heteroarila selecionado do grupo de 2-furanila, 3-furanila, 2-oxazolila, 4-oxazolila, 5-oxazolila, 3-isoxazolila, 4-isoxazolila, 5-isoxazolila, 1,3,4-oxadiazol-2-ila, 1,2,4-oxadiazol-3-ila, 1,2,4-oxadiazol-5-ila, 2-tiazolila, 4-tiazolila, 5-tiazolila, 3-isotiazolila, 4-isotiazolila, 5-isotiazolila, 1,3,4-tiadiazol-2-ila, 1,2,4-tiadiazol-3-ila, 1,2,4-tiadiazol-5-ila e 4-piridinila,
    os quais os grupos heteroarila são opcionalmente substituídos com até três substituintes de não-hidrogênio independentemente selecionados de C1-6 alquila, C1-6 alquila substituída, C2-6 alquenila, C2-6 alquenila substituída, C2-6 alquinila, C2-6 alquinila substituída, heterociclila de 3 a 8 elementos, heteroci-clila de 3 a 8 elementos substituída, C3-8 cicloalquila, C3-8 cicloalquila substituída, C5-10 arila, heteroarila de 5 a 10 elementos, C5-10 arila substituída, heteroarila de 5 a 10 elementos substituída, C1-6 alquil-C5-10 arila, C1-6 alquil-heteroarila de 5 a 10 elementos, C1-6 alquil-C5-10 arila substituída, C1-6 alquil-heteroarila de 5 a 10 elementos substituída, C5-10 aril-C1-6 alquila, heteroarila de 5 a 10 elementos-C1-6 alquila, C5-10 aril-C1-6 alquila substituída, heteroarila de 5 a 10 elementos-C1-6 alquila substituída, halo, -OR',
    -NR'R", -CF3, -CN, -NO2, -C2R', -SR', -N3, -C(=O)NR'R", -NR'C(=O)R", -C(=O)R', -C(=O)OR', -OC(=O)R', -OC(=O)NR'R", -NR'C(=O)OR", -SO2R', -SO2NR'R", e -NR'SO2R",
    onde cada de R' e R" são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila, heterociclila de 3 a 8 elementos, C5-10 arila, heteroarila de 5 a 10 elementos, e C5-10 aril-C1-6 alquila, ou
    R' e R" juntamente com os átomos aos quais eles são ligados formam um anel heterocíclico de 3 a 8 elementos;
    em que o termo "substituído", quando aplicado a alquila, alquenila, alquinila, heterociclila, cicloalquila, arila, heteroarila, alquilarila, alquilheteroarila, arilal-quila e heteroarilalquila, refere-se a substituição por um ou mais grupos consistindo dos grupos alquila, arila, heteroarila, halo, -OR' e -NR'R"; ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,
    com a exceção do composto N-(5-clorofuran-2-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0] octano.
  2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que:
    Cy é um grupo heteroarila de 5 a 10 elementos selecionado do grupo consistindo de 2-furanila, 3-furanila, 2-oxazolila, 4-oxazolila, 5-oxazolila, 3-isoxazolila, 4-isoxazolila, 5-isoxazolila, 1,3,4-oxadiazol-2-ila, 1,2,4-oxadiazol-3-ila, 1,2,4-oxadiazol-5-ila, 2-tiazolila, 4-tiazolila, 5-tiazolila, 3-isotiazolila, 4-isotiazolila, 5-isotiazolila, 1,3,4-tiadiazol-2-ila, 1,2,4-tiadiazol-3-ila, 1,2,4-tiadiazol-5-ila e 4-piridinila, os quais grupos heteroarila são opcionalmente substituídos com até três substituintes de não-hidrogênio independentemente selecionados do grupo consistindo de C1-6 alquila, C1-6 alquila substituída, halo, e C2-6 alquinila substituída com fenila.
  3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que n é 1.
  4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que Cy é 2-furanila.
  5. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que Cy é 2-furanila substituída com halo.
  6. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em:
    N-(furan-2-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0] octano,
    N-(3-metilfuran-2-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0] octano,
    N-(5-metilfuran-2-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0] octano,
    N-(3-clorofuran-2-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0] octano,
    N-(3-bromofuran-2-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0] octano,
    N-(5-bromofuran-2-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0] octano,
    N-(4-fenilfuran-2-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0] octano,
    N-(5-(2-piridinil)furan-2-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0] octano,
    N-(5-(feniletinil)furan-2-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0] octano,
    N-(furan-3-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0] octano,
    N-(oxazol-2-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0] octano,
    N-(oxazol-4-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0] octano,
    N-(oxazol-5-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0] octano,
    N-(isoxazol-3-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0] octano,
    N-(isoxazol-4-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0] octano,
    N-(isoxazol-5-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0] octano,
    N-(3-bromoisoxazol-5-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0] octano,
    N-(3-metoxiisoxazol-5-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0] octano,
    N-(1,2,4-oxadiazol-3-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0] octano,
    N-(1,2,4-oxadiazol-5-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0] octano,
    N-(1,3,4-oxadiazol-2-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0] octano,
    N-(tiazoi-2-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0] octano,
    N-(tiazol-4-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0] octano,
    N-(tiazol-5-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0] octano,
    N-(isotiazol-3-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0] octano,
    N-(isotiazol-4-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0] octano,
    N-(isotiazol-5-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0] octano,
    N-(1,2,4-tiadiazol-3-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0] octano,
    N-(1,2,4-tiadiazol-5-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0] octano,
    N-(1,3,4-tiadiazol-2-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0] octano, e
    N-(piridin-4-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0] octano,
    ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
  7. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em:
    N-(furan-2-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonano,
    N-(3-metilfuran-2-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonano,
    N-(5-metilfuran-2-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonano,
    N-(3-clorofuran-2-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonano,
    N-(5-clorofuran-2-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonano,
    N-(3-bromofuran-2-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonano,
    N-(5-bromofuran-2-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonano,
    N-(4-fenilfuran-2-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonano,
    N-(5-(2-piridinil)furan-2-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonano,
    N-(5-(feniletinil)furan-2-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonano,
    N-(furan-3-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonano,
    N-(oxazol-2-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonano,
    N-(oxazol-4-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonano,
    N-(oxazoi-5-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonano,
    N-(isoxazol-3-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonano,
    N-(isoxazol-4-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonano,
    N-(isoxazol-5-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonano,
    N-(3-bromoisoxazol-5-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonano,
    N-(3-metoxiisoxazol-5-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonano,
    N-(1,2,4-oxadiazol-3-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonano,
    N-(1,2,4-oxadiazol-5-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonano,
    N-(1,3,4-oxadiazol-2-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonano,
    N-(tiazol-2-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonano,
    N-(tiazol-4-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonano,
    N-(tiazol-5-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonano,
    N-(isotiazol-3-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonano,
    N-(isotiazol-4-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonano,
    N-(isotiazol-5-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonano,
    N-(1,2,4-tiadiazol-3-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonano,
    N-(1,2,4-tiadiazol-5-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonano,
    N-(1,3,4-tiadiazoi-2-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonano, e
    N-(piridin-4-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonano,
    ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
  8. Composto, caracterizado pelo fato de que é N-(5-clorofuran-2-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonano, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
  9. Uso do composto como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição farmacêutica para tratamento ou prevenção de um distúrbio do sistema nervoso central.
  10. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é selecionado do grupo consistindo em comprometimento da memória associado à idade, comprometimento cognitivo brando, demência pré-senil, doença de Alzheimer de início precoce, demência senil, demência do tipo de Alzheimer, demência de corpo de Lewy, demência vascular, doença de Alzheimer, acidente vascular cerebral, complexo de demência de AIDS, distúrbio de déficit de atenção, distúrbio de hiperatividade de déficit de atenção, dislexia, esquizofrenia, distúrbio esquizofreniforme e distúrbio esquizoafetivo.
  11. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é selecionado do grupo consistindo em demência do tipo de Alzheimer branda a moderada, distúrbio de déficit de atenção, comprometimento cognitivo brando e comprometimento da memória associado à idade.
  12. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o composto é N-(5-clorofuran-2-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonano, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
  13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende, como ingrediente ativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido na reivindicação 1, em associação com um ou mais diluentes, excipientes e/ou portadores inertes farmaceuticamente aceitáveis.
  14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que o composto é N-(5-clorofuran-2-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonano, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
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