ES2644724T3 - Indazoles sustituidos con oxazol como inhibidores de PI3-cinasas - Google Patents
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Description
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dominio citoplásmico del CD28, que es una importante molécula co-estimuladora para la activación de linfocitos T en respuesta a un antígeno (Pages y col. Nature 369 pág. 327-29 (1994); y Rudd, Immunity 4 pág. 527-34 (1996)). La activación de los linfocitos T a través del CD28 disminuye el umbral de la activación por el antígeno e incrementa la magnitud y la duración de la respuesta proliferativa. Estos efectos están relacionados con incrementos en la transcripción de una serie de genes incluyendo interleuquina-2 (IL2), un importante factor de crecimiento de linfocitos T (Fraser y col. Science 251(4991) pág. 313-16 (1991)).
La PI3K se ha identificado como un mediador de la regulación dependiente de G beta-gamma de la actividad de JNK y G beta-gamma son subunidades de proteínas G heterotriméricas (López-Ilasaca y col. J. Biol. Chem. 273(5) pág. 2505-8 (1998)). Recientemente, (Laffargue y col. Immunity 16(3) pág. 441-51 (2002)) se ha descrito que la PI3K transmite las señales inflamatorias a través de varios receptores acoplados a G(i) y es crucial para la función de los mastocitos, para estímulos en el contexto de los leucocitos y para inmunología, incluyendo citocinas, quimiocinas, adenosinas, anticuerpos, integrinas, factores de agregación, factores de crecimiento, virus u hormonas por ejemplo (J. Cell Sci. 114 (Pt 16) pág. 2903-10 (2001) de Lawlor y col.; Laffargue y col. (2002), en lo que antecede; y Curr. Opinion Cell Biol. 14(2) pág. 203-13 (2002) de Stephens y col.).
Inhibidores específicos contra miembros individuales de una familia de enzimas proporcionan herramientas inapreciables para descifrar las funciones de cada enzima. Dos compuestos, LY294002 y wortmanina (en lo sucesivo), se han usado ampliamente como inhibidores de PI3-cinasa. Estos compuestos son inhibidores inespecíficos de PI3K, ya que no distinguen entre los cuatro miembros de las PI3-cinasas de clase I. Por ejemplo, los valores de CI50 de la wortmanina contra cada una de las diversas PI3-cinasas de clase I están en el intervalo de 1-10 nM. De igual forma, los valores de CI50 para LY294002 frente a cada una de estas PI3-cinasas son de aproximadamente 15-20 μM (Fruman y col. Ann. Rev. Biochem. 67 pág. 481-507 (1998)), también 5-10 microM en la proteína cinasa CK2 y alguna actividad inhibidora sobre las fosfolipasas. La wortmanina es un metabolito fúngico que inhibe de forma irreversible la actividad de la PI3K uniéndose covalentemente al dominio catalítico de esta enzima. La inhibición de la actividad de la PI3K por la wortmanina elimina la posterior respuesta celular al factor extracelular. Por ejemplo, los neutrófilos responden a la quimiocina fMet-Leu-Phe (fMLP) estimulando la PI3K y sintetizando PtdIns (3, 4, 5)P3. Esta síntesis se correlaciona con la activación del estallido respiratorio implicado en la destrucción por neutrófilos de microorganismos invasores. El tratamiento de los neutrófilos con wortmanina evita la respuesta de estallido respiratorio inducida por fMLP (Thelen y col. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91 pág. 4960-64 (1994)). De hecho, estos experimentos con wortmanina, así como otras pruebas experimentales, muestran que la actividad de la PI3K en células de linaje hematopoyético, particularmente neutrófilos, monocitos y otros tipos de leucocitos, está implicada en muchas de las respuestas inmunitarias sin memoria asociadas con la inflamación aguda y crónica.
O
O O
CH3O
ON O
O OO O
LY294002 WORTMANINA
En base a estudios usando wortmanina, existen pruebas de que la función de PI3-cinasa también se requiere para algunos aspectos de la señalización de leucocitos a través de receptores acoplados a proteína G (Thelen y col. (1994), en lo que antecede). Además, se ha mostrado que wortmanina y LY294002 bloquean la migración de los neutrófilos y la liberación de superóxidos.
Actualmente se entiende bien que la alteración de regulación de los oncogenes y de los genes supresores de tumores contribuye a la formación de tumores malignos, por ejemplo por medio de incremento del crecimiento y la proliferación celular o por medio de incremento de la supervivencia celular. También se sabe que las vías de señalización mediadas por la familia de PI3K poseen un papel crucial en una serie de procesos celulares, entre los que se incluyen la proliferación y la supervivencia y la alteración de la regulación de estas vías es un factor causante de un amplio espectro de cánceres humanos y de otras enfermedades (Katso y col. Annual Rev. Cell Dev. Biol. (2001) 17 pág. 615-675 y Foster y col. J. Cell Science (2003) 116(15) pág. 3037-3040). Las proteínas efectoras PI3K inician vías y redes de señalización por translocación a la membrana plasmática a través de un dominio conservado de homología con pleckstrina (PH), que interacciona específicamente con PtdIns(3,4,5)P3 (Vanhaesebroeck y col. Annu. Rev. Biochem. (2001) 70 pág. 535-602). La señalización de las proteínas efectoras a través de
4
diabética, dolor neuropático inflamatorio (traumatismo), neuralgia del trigémino y dolor central.
En una forma de realización, los compuestos de la invención pueden mostrar selectividad por las PI3-cinasas por encima de otras cinasas. En otra forma de realización, los compuestos de la invención pueden ser potentes inhibidores de PI3Kδ. En otra forma de realización, los compuestos de la invención pueden mostrar selectividad por PI3Kδ por encima de
otras cinasas.
Sumario de la invención
La invención se refiere a ciertos compuestos novedosos. Específicamente, la invención se refiere a combinaciones que comprenden un compuesto de fórmula (I)
N
10
(I)
en la que R1, R2, R3 y R4 son como se definen más adelante o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con uno u otros más agentes terapéuticamente activos.
Los compuestos son inhibidores de la actividad cinasa, en particular de la actividad PI3-cinasa. Los compuestos que
15 son inhibidores de la PI3-cinasa pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos asociados con una actividad PI3cinasa inadecuada, tal como asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). En consecuencia, la invención se refiere adicionalmente a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. La invención se refiere aún adicionalmente a procedimientos de inhibición de la actividad PI3-cinasa y el tratamiento de trastornos asociados con la misma usando un compuesto de
20 fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. La divulgación se refiere todavía adicionalmente a procedimientos para la preparación de los compuestos de la invención.
Descripción detallada de la invención
En una forma de realización, la invención se refiere a combinaciones que comprenden un compuesto de fórmula (I)
N
25
(I)
en la que
R1 es un heteroarilo bicíclico de 9 o 10 miembros, en el que el heteroarilo bicíclico de 9 o 10 miembros contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados de forma independiente de oxígeno y nitrógeno y está sustituido
30 opcionalmente con alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, halo, -CN o -NHSO2R5, o
piridinilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de forma independiente de alquilo C1-6, -OR6, halo y -NHSO2R7;
7
R3
NR2
N
(IA) en la que R1 es piridinilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de forma independiente de 5 OR6 y -NHSO2R7; R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, se unen para formar un heterociclilo de 6 miembros
en el que el heterociclilo de 6 miembros contiene un átomo de oxígeno y se sustituye opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de forma independiente de alquilo C1-4; R4 es hidrógeno;
10 R6 es alquilo C1-4; y
R7 es alquilo C1-4;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con uno u otros más agentes terapéuticamente activos. En una forma de realización adicional, la invención se refiere a combinaciones que comprenden un compuesto de
fórmula (IB) R3
N
15 (IA) en la que R1 es indolilo; R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, se unen para formar un heterociclilo de 6 miembros 20 en el que el heterociclilo de 6 miembros contiene un átomo de nitrógeno adicional y se sustituye opcionalmente con alquilo C1-4; y R4 es hidrógeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con uno u otros más agentes terapéuticamente activos.
Compuestos de la combinación de la invención incluyen los compuestos de los ejemplos 1 a 9 y sales 25 farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una forma de realización, el compuesto de la combinación de la invención es:
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-1H-indazol-6-il]-2-(metiloxi)-3piridinil]metanosulfonamida; N-[5-[4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-1H-indazol-6-il]-2-(metiloxi)-3
9 5
10
15
20
25
30
35
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piridinil]metanosulfonamida; N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-1H-indazol-6-il]-2-(metiloxi)-3-piridinil]-2,4difluorobencenosulfonamida; 2,4-difluoro-N-[5-[4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-1H-indazol-6-il]-2-(metiloxi)-3piridinil]bencenosulfonamida; 4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-6-(1H-indol-4-il)-1H-indazol; 6-(1H-indol-4-il)-4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-1H-indazol; 6-(1H-indol-4-il)-4-[5-(4-morfolinilmetil)-1,3-oxazol-2-il]-1H-indazol; N-[5-[4-(5-{[(2R,6R)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-1H-indazol-6-il]-2-(metiloxi)-3piridinil]metanosulfonamida; 6-(1H-indol-4-il)-4-[5-(1-piperazinilmetil)-1,3-oxazol-2-il]-1H-indazol;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra forma de realización, el compuesto de la combinación de la invención es:
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-1H-indazol-6-il]-2-(metiloxi)-3piridinil]metanosulfonamida; N-[5-[4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-1H-indazol-6-il]-2-(metiloxi)-3piridinil]metanosulfonamida; N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-1H-indazol-6-il]-2-(metiloxi)-3-piridinil]-2,4difluorobencenosulfonamida; 2,4-difluoro-N-[5-[4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-1H-indazol-6-il]-2-(metiloxi)-3piridinil]bencenosulfonamida; 4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-6-(1H-indol-4-il)-1H-indazol; 6-(1H-indol-4-il)-4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-1H-indazol; 6-(1H-indol-4-il)-4-[5-(4-morfolinilmetil)-1,3-oxazol-2-il]-1H-indazol;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra forma de realización, el compuesto de la combinación de la invención es:
N-[5-[4-(5-{[2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-1H-indazol-6-il]-2-(metiloxi)-3piridinil]metanosulfonamida;
o una sal del mismo.
En otra forma de realización, el compuesto de la combinación de la invención es:
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-1H-indazol-6-il]-2-(metiloxi)-3piridinil]metanosulfonamida;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra forma de realización, el compuesto de la combinación de la invención es:
(R)-mandelato de N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-1H-indazol-6-il]-2-(metiloxi)-3piridinil]metanosulfonamida;
En otra forma de realización, el compuesto de la combinación de la invención es:
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-1H-indazol-6-il]-2-(metiloxi)-3piridinil]metanosulfonamida.
En otra forma de realización, el compuesto de la combinación de la invención es:
6-(1H-indol-4-il)-4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-1H-indazol;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra forma de realización, el compuesto de la combinación de la invención es:
clorhidrato de 6-(1H-indol-4-il)-4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-1H-indazol.
En otra forma de realización, el compuesto de la combinación de la invención es:
6-(1H-indol-4-il)-4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-1H-indazol.
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Términos y definiciones
“Alquilo” se refiere a una cadena de hidrocarburo saturado que tiene el número especificado de átomos miembros Por ejemplo, alquilo C1-6 se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos miembros, por ejemplo de 1 a 4 átomos miembros. Los grupos alquilo pueden ser lineales o ramificados. Grupos alquilos ramificados representativos tienen una, dos o tres ramas. Alquilo incluye metilo, etilo, propilo (n-propilo e isopropilo), butilo (n-butilo, isobutilo y tbutilo), pentilo (n-pentilo, isopentilo y neopentilo) y hexilo.
“Cicloalquilo” se refiere a un anillo de hidrocarburo saturado que tiene el número especificado de átomos miembros Los grupos cicloalquilo son sistemas de anillo monocíclico. Por ejemplo, cicloalquilo C3-6 se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos miembro. En una forma de realización, los grupos cicloalquilo tienen 3 o 4 átomos miembro. En una forma de realización adicional, los grupos cicloalquilo tienen 5 o 6 átomos miembro. Cicloalquilo incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
“Enantioméricamente enriquecido” se refiere a productos cuyo exceso enantiomérico es superior a cero. Por ejemplo, enantioméricamente enriquecido se refiere a productos cuyo exceso enantiomérico es superior a un ee del 50 %, superior a un ee del 75 % y superior a un ee del 90 %.
"Exceso enantiomérico" o "ee" es el exceso de un enantiómero sobre el otro expresado como un porcentaje. Como resultado, dado que ambos enantiómeros están presentes en cantidades iguales en una mezcla racémica, el exceso enantiomérica es cero (ee del 0 %). No obstante, si un enantiómero se enriqueció de modo que constituye el 95 % del producto, el exceso enantiomérico después sería de ee del 90 % (la cantidad del enantiómero enriquecido, 95 %, menos la cantidad del otro enantiómero, 5 %).
“Enantioméricamente puro” se refiere a productos cuyo exceso enantiomérico es ee del 99 % o superior.
“Semivida” (o “semividas”) se refiere al tiempo requerido para que la mitad de una cantidad de una sustancia se convierta en otra especie químicamente distinta in vitro o in vivo.
“Halo” se refiere al radical halógeno flúor, cloro, bromo o yodo.
"Heteroarilo", a menos que se defina de otro modo, se refiere a un grupo aromático que contiene de 1 a 3 heteroátomos como átomos miembros. Los grupos heteroarilo que contienen más de un heteroátomo pueden contener diferentes heteroátomos. Los grupos heteroarilo pueden estar sustituidos opcionalmente según se define en el presente documento. Los grupos heteroarilo en el presente documento son sistemas de anillo bicíclico condensado. Los anillos de heteroarilo bicíclico tienen 9 o 10 átomos miembro. Heteroarilo bicíclico incluye indolilo, isoindolilo, indolizinilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, indazolilo, bencimidazolilo, pirrolopiridinilo, pirazolopiridinilo, pirrolopirimidinilo, quinolilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, benzopiranilo, benzoxazolilo, furopiridinilo y naftridinilo.
“Heteroátomo” se refiere a un átomo de nitrógeno, azufre u oxígeno.
“Heterociclilo”, a menos que se defina de otro modo, se refiere a un anillo saturado o insaturado que contiene 1 o 2 heteroátomos como átomos miembros en el anillo. No obstante, los anillos de heterociclilo no son aromáticos. En ciertas formas de realización, heterociclilo está saturado. En otras formas de realización, heterociclilo es insaturado pero no aromático. Los grupos heterociclilo que contienen más de un heteroátomo pueden contener diferentes heteroátomos. Los grupos heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes como se define en el presente documento. Los grupos heterociclilo en el presente documento son sistemas de anillo monocíclico que tienen 6 o 7 átomos miembro. Heterociclilo monocíclico incluye piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y hexahidro-1,4-oxazepinilo.
"Átomos miembro" se refiere al átomo o átomos que forman una cadena o anillo. Cuando más de un miembro está presente en una cadena y dentro de un anillo, cada átomo miembro está unido covalentemente a un átomo miembro adyacente en la cadena o anillo. Átomos que forman un grupo sustituyente en una cadena o anillo no son átomos miembros en la cadena o anillo.
"Opcionalmente sustituido" indica que un grupo, tal como heteroarilo, puede estar sin sustituir o sustituido con uno
o más sustituyentes como se define en el presente documento.
"Sustituido" en referencia a un grupo indica que se reemplaza un átomo de hidrógeno fijado a un átomo miembro dentro de un grupo. Debe entenderse que el término “sustituido” incluye la condición implícita de que dicha sustitución es conforme a la Valencia permitida del átomo sustituido y el sustituyente y que la sustitución tiene como resultado un compuesto estable (es decir, uno que no sufre de forma espontánea transformación mediante, por ejemplo, reordenamiento, ciclación o eliminación). En ciertas formas de realización, un átomo sencillo puede estar sustituido con más de un sustituyente, siempre que dicha sustitución se realice de acuerdo con la valencia permitida del átomo. En el presente documento se definen sustituyentes adecuados para cada grupo sustituido u opcionalmente sustituido.
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"Farmacéuticamente aceptable" se refiere a los compuestos, sales, materiales, composiciones y formas de dosificación que son, dentro del alcance del juicio médico bien fundado, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación u otro problema o complicación, proporcional a una razonable proporción de beneficios/riesgos.
Como se usa en el presente documento los símbolos y convenciones usados en estos procedimientos, esquemas y ejemplos son consistentes con los usados en la bibliografía científica contemporánea, por ejemplo, el Journal of the American Chemical Society o el Journal of Biological Chemistry. Generalmente se usan abreviaturas convencionales de una letra o de tres letras para designar residuos de aminoácidos, que se asume que están en la configuración L a menos que se indique lo contrario. A menos que se indique lo contrario, todos los materiales de partida se obtuvieron de proveedores comerciales y se usaron sin purificación adicional. Específicamente, en los ejemplos y a lo largo de toda la memoria descriptiva se pueden usar las abreviaturas siguientes:
DCM Diclorometano DMF Dimetilformamida DMPU 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2-(1H)-pirimidinona DMSO Dimetilsulfóxido EtOAc Acetato de etilo g Gramos h hora(s) HPLC Cromatografía de líquidos de alto rendimiento CLEM Cromatografía de líquidos con espectroscopia de masas l Litro M Molar MDAP HPLC autopreparativa dirigida por masas Me Metilo MeCN Acetonitrilo MeOH Metanol mg Miligramos min Minutos ml Mililitros mmol Milimoles Tr Tiempo de retención TA Temperatura ambiente SCX Intercambio fuerte de cationes EFS Extracción en fase sólida TFA Ácido trifluoroacético THF Tetrahidrofurano UPLC Cromatografía de líquidos de eficacia ultra-alta UV Ultravioleta
Todas las referencias a salmuera son a una solución acuosa saturada de NaCl.
Incluidos dentro del alcance de los “compuestos de la invención” están todos los solvatos (incluidos los hidratos), complejos, polimorfos, profármacos, derivados radiomarcados, estereoisómeros e isómeros ópticos de los compuestos de fórmula (I) y sales de los mismos.
Los compuestos de la invención pueden existir en forma sólida o líquida. En el estado sólido, los compuestos de la invención pueden existir en forma cristalina o no cristalina, o como una mezcla de las mismas. Para los compuestos de la invención que están en forma cristalina, el experto en la materia apreciará que se pueden formar solvatos farmacéuticamente aceptables en los que las moléculas de disolvente se incorporan en la red cristalina durante la cristalización. Los solvatos pueden implicar disolventes no acuosos, tales como etanol, isopropanol, DMSO, ácido acético, etanolamina y EtOAc, o pueden implicar agua como disolvente que se incorpora en la red cristalina. Los disolventes en los que el disolvente que se incorpora en la red cristalina normalmente se refieren como “hidratos”. Los hidratos incluyen hidratos estequiométricos, así como composiciones que contienen cantidades variables de agua. La invención incluye todos los tales solvatos.
El experto en la materia apreciará además que ciertos compuestos de la invención que existen en forma cristalina, incluidos los diversos solvatos de los mismos, pueden exhibir polimorfismo (es decir, la capacidad para producirse en diferentes estructuras cristalinas). Estas formas cristalinas diferentes normalmente se conocen como “polimorfos”. La invención incluye todos los tales polimorfos. Los polimorfos tienen la misma composición química, pero difieren en su empaquetado, disposición geométrica y otras propiedades descriptivas del estado sólido cristalino. Por tanto, los polimorfos pueden tener diferentes propiedades físicas tales como forma, densidad, dureza, deformabilidad, estabilidad y propiedades de disolución. Normalmente los polimorfos exhiben diferentes puntos de fusión, espectros IR y patrones de difracción en polvo de rayos X, que se pueden usar para identificación. El experto en la materia apreciará que se pueden producir diferentes polimorfos, por ejemplo, cambiando o ajustando las condiciones o reactivos de reacción, usados en la preparación del compuesto. Por ejemplo, los cambios en la temperatura, la
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presión o el disolvente pueden dar como resultados polimorfos. Además, un polimorfo se puede convertir de forma espontánea en otro polimorfo en ciertas condiciones.
En un aspecto, la presente invención proporciona una combinación que comprende N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil4-morfolinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-1H-indazol-6-il]-2-(metiloxi)-3-piridinil]metanosulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en forma cristalina.
En una forma de realización, la presente invención proporciona una combinación que comprende N-[5-[4-(5{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-1H-indazol-6-il]-2-(metiloxi)-3-piridinil]metanosulfonamida en forma cristalina.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona una combinación que comprende N-[5-[4-(5{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-1H-indazol-6-il]-2-(metiloxi)-3-piridinil]metanosulfonamida cristalina caracterizada porque proporciona un patrón XRPD (difracción en polvo de rayos X) que tiene picos (°2θ) en aproximadamente 4,5, aproximadamente 11,7 y/o aproximadamente 12,9.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona una combinación que comprende N-[5-[4-(5{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-1H-indazol-6-il]-2-(metiloxi)-3-piridinil]metanosulfonamida cristalina caracterizada porque proporciona un patrón XRPD que comprende picos sustancialmente como se exponen en la tabla 2.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona una combinación que comprende N-[5-[4-(5{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-1H-indazol-6-il]-2-(metiloxi)-3-piridinil]metanosulfonamida cristalina caracterizada porque proporciona un patrón XRPD sustancialmente de acuerdo con la figura 2.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una combinación que comprende 6-(1H-indol-4-il)-4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-1H-indazol o una sal del mismo en forma cristalina.
En una forma de realización, la presente invención proporciona una combinación que comprende clorhidrato de 6(1H-indol-4-il)-4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-1H-indazol en forma cristalina.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona clorhidrato de 6-(1H-indol-4-il)-4-(5-{[4-(1-metiletil)-1piperazinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-1H-indazol cristalino caracterizado porque proporciona un patrón XRPD (difracción en polvo de rayos X) que tiene picos (°2θ) en aproximadamente 5,2, aproximadamente 10,3 y/o aproximadamente 12,8.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona clorhidrato de 6-(1H-indol-4-il)-4-(5-{[4-(1-metiletil)-1piperazinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-1H-indazol cristalino caracterizado porque proporciona un patrón XRPD que comprende picos sustancialmente como se exponen en la tabla 1.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona clorhidrato de 6-(1H-indol-4-il)-4-(5-{[4-(1-metiletil)-1piperazinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-1H-indazol cristalino caracterizado porque proporciona un patrón XRPD de acuerdo sustancialmente con la figura 1.
Cuando se indica en el presente documento que hay un pico en un patrón XRPD a un valor dado, normalmente se quiere decir que el pico está dentro de ± 0,2 el valor citado.
La invención también incluye combinaciones que comprenden compuestos isotópicamente marcados, que son idénticos a los compuestos de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, salvo por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico hallado más comúnmente en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno y flúor, tales como 2H, 3H, 11C, 14C y 18F.
Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) pueden contener uno o más centros asimétricos (también referidos como un centro quiral) y pueden, por tanto, existir en forma de enantiómeros individuales, diaestereómeros u otras formas estereoisómeras, o como mezclas de los mismos. Los centros quirales, tales como los átomos de carbono quirales, pueden también estar presentes en un sustituyente como un grupo alquilo. Cuando la estereoquímica de un centro quiral presente en la fórmula (I), o en cualquier estructura química ilustrada en el presente documento, no se especifica la estructura está destinada a abarcar cualquier estereoisómero y todas las mezclas del mismo. Por tanto, los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) que contienen uno o más centros quirales pueden usarse como mezclas racémicas, mezclas enriquecidas enantioméricamente o como estereoisómeros individuales enantioméricamente puros.
Los estereoisómeros individuales de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) que contienen uno o más centros asimétricos pueden resolverse mediante procedimientos conocidos para los expertos en la materia. Por ejemplo, tal resolución puede llevarse a cabo (1) mediante formación de sales diastereómeras, complejos u otros derivados; (2) mediante reacción selectiva con un reactivo específico del estereoisómero, por ejemplo mediante oxidación o
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reducción enzimática; o (3) mediante cromatografía de gases-líquidos o de líquidos en un ambiente quiral, por ejemplo, sobre un soporte quiral, tal como sílice con un ligando quiral unido o en presencia de un disolvente quiral. El experto en la materia apreciará que cuando el estereoisómero deseado se convierte en otra entidad química mediante uno de los procedimientos de separación descritos en lo que antecede, se requiere una etapa adicional para liberar la forma deseada. Como alternativa, se pueden sintetizar estereoisómeros específicos mediante síntesis asimétrica usando reactivos, sustratos, catalizadores o disolventes ópticamente activos, o mediante conversión de un enantiómero en el otro mediante transformación asimétrica.
Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) pueden también contener centros de asimetría geométrica. Cuando la estereoquímica de un centro de asimetría geométrica presente en la fórmula (I), o en cualquier estructura química ilustrada en el presente documento, no se especifica, la estructura está destinada a abarcar el isómero geométrico trans, el isómero geométrico cis y todas sus mezclas. Asimismo, todas las formas tautoméricas también están incluidas en la fórmula (I) si existen dichos tautómeros en equilibrio o si existen predominantemente en una forma.
Debe entenderse que todas las referencias en el presente documento a los compuestos de fórmula (I) y sales de los mismos cubren los compuestos de fórmula (I) como ácidos libres o bases libres, o como sales de los mismos, por ejemplo como sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Por tanto, en una forma de realización, la divulgación se refiere a compuestos de fórmula (I) en forma del ácido libre o de la base libre. En otra forma de realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) y sales de los mismos. En una forma de realización adicional, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
El experto en la materia apreciará que pueden prepararse sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la fórmula (I). De hecho, en ciertas formas de realización de la invención, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) se pueden preferir sobre la base libre o el ácido libre respectivos porque dichas sales pueden impartir mayor estabilidad o solubilidad a la molécula de modo que se facilita la formulación en una forma de dosificación. En consecuencia, la invención se refiere adicionalmente a compuestos de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Como se usa en el presente documento, la expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales que conservan la actividad biológica deseada del compuesto sujeto y que exhiben efectos toxicológicos indeseados mínimos. Estas sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificación finales del compuesto, o haciendo reaccionar por separado el compuesto purificado en su forma de ácido libre o de base libre, o una sal no farmacéuticamente aceptable, con una base o ácido adecuado, respectivamente.
Las sales y solvatos que tienen contraiones no farmacéuticamente aceptables o disolventes asociados están dentro del alcance de la presente invención, por ejemplo, para su uso como productos intermedios en la preparación de otros compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables. Por tanto una forma de realización de la divulgación abarca compuestos de formula (I) y sales de los mismos.
En ciertas formas de realización, los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) pueden contener un grupo funcional ácido. Sales farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen sales de tales grupos funcionales ácidos. Sales representativas incluyen sales de metales farmacéuticamente aceptables tales como sales de sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, aluminio y zinc; carbonatos y bicarbonatos de un catión metálico farmacéuticamente aceptable, tal como sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, aluminio y zinc; aminas primarias, secundarias y terciarias orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyendo aminas alifáticas, aminas aromáticas, diaminas alifáticas e hidroxialquilaminas, tales como metilamina, etilamina, 2-hidroxietilamina, dietilamina, TEA, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina y ciclohexilamina.
En ciertas formas de realización, los compuestos de fórmula (I) pueden contener un grupo funcional básico y por tanto son capaces de formar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables mediante tratamiento con un ácido adecuado. Ácidos adecuados incluyen ácidos inorgánicos farmacéuticamente aceptables y ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables representativas incluyen clorhidrato, bromhidrato, nitrato, metilnitrato, sulfato, bisulfato, sulfamato, fosfato, acetato, hidroxiacetato, fenilacetato, propionato, butirato, isobutirato, valerato, maleato, hidroximaleato, acrilato, fumarato, malato, tartrato, citrato, salicilato, p-aminosalicilato, glucolato, lactato, heptanoato, ftalato, oxalato, succinato, benzoato, oacetoxibenzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, naftoato, hidroxinaftoato, mandelato, tannato, formiato, estearato, ascorbato, palmitato, oleato, piruvato, pamoato, malonato, laurato, glutarato, glutamato, estolato, metanosulfonato (mesilato), etanosulfonato (esilato), 2-hidroxietanosulfonato, bencenosulfonato (besilato), p-aminobencenosulfonato, p-toluenosulfonato (tosilato) y naftaleno-2-sulfonato. En una forma de realización, la sal de adición farmacéuticamente aceptable es clorhidrato. En otra forma de realización, la sal de adición farmacéuticamente aceptable es un mandelato tal como el (R)-mandelato.
En una forma de realización, la invención proporciona una combinación que comprende un compuesto que es:
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-1H-indazol-6-il]-2-(metiloxi)-3
piridinil]metanosulfonamida;
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
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En otra forma de realización, la invención proporciona una combinación que comprende un compuesto que es: 6-(1H-indol-4-il)-4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-1H-indazol;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Preparación de compuestos
Los compuestos de la invención pueden prepararse mediante una diversidad de procedimientos, que incluyen la química estándar. Cualquier variable previamente definida continuará teniendo el significado previamente definido a menos que se indique lo contrario. Procedimientos sintéticos generales ilustrativos se indican más adelante y después se preparan compuestos específicos de la invención en la sección Ejemplos.
Procedimiento A
Los compuestos de fórmula (I), en la que R1 R2, R3 y R4 son como se han definido en lo que antecede, o sales de los mismos, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (II)
(II)
en la que R2 y R3 son como se define en lo que antecede y R4a es metilo o un grupo protector adecuado, tal como bencenosulfonilo, mediante tratamiento con un ácido borónico o éster de boronato adecuados, tales como 4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol (disponible en el mercado), en presencia de un catalizador de paladio adecuado, tal como cloro[2’-(dimetilamino)-2-bifenilil]paladio-(1R,4S)-biciclo[2.2.1]hept-2-il[(1S,4R)-biciclo[2.2.1]hept2-il]fosfano, en un disolvente adecuado, tal como una mezcla de 1,4-dioxano y agua en una proporción adecuada, por ejemplo aproximadamente 4:1, en presencia de una base adecuada tal como bicarbonato sódico y a una temperatura adecuada tal como de aproximadamente 80 ºC a aproximadamente 150 ºC, por ejemplo a aproximadamente 120 ºC.
El grupo R1 introducido mediante el ácido borónico o el éster boronato pueden protegerse mediante un grupo protector adecuado, tal como un grupo terc-butildimetilsililo y puede ser necesaria una etapa de desprotección adicional, por ejemplo tratamiento con un fluoruro adecuado, tal como fluoruro de tetra-n-butilamonio, en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano y a una temperatura adecuada tal como a temperatura ambiente, por ejemplo aproximadamente 20 ºC.
Si es necesario, para los compuestos de fórmula (II) en los que R4a es un grupo protector adecuado, el grupo protector, tal como bencenosulfonilo, puede retirarse después mediante tratamiento con una base inorgánica acuosa adecuada, tal como hidróxido sódico acuoso, en un disolvente adecuado, tal como isopropanol y a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente, por ejemplo a aproximadamente 20 ºC.
Los compuestos de fórmula (II), en los que R2, R3 y R4a son como se definen en lo que antecede, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (III)
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(V)
en la que R4a es como se define en lo que antecede, mediante tratamiento con un agente reductor adecuado, tal como hidruro de diisobutilaluminio, en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano y a una temperatura adecuada, tal como de aproximadamente -50 ºC a aproximadamente 0 ºC, por ejemplo aproximadamente 0 ºC.
Los compuestos de fórmula (V), en la que R4a es como se define en lo que antecede, pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (VI)
(VI)
10 en la que R4a es como se define en lo que antecede, mediante tratamiento con un haluro adecuado, tal como 2cloro-1,3-oxazol-5-carboxilato de etilo (disponible en el mercado), en presencia de un catalizador de paladio adecuado, tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), en un disolvente adecuado, tal como una N,Ndimetilformamida, en presencia de un yoduro adecuado, tal como yoduro sódico y sometidos a irradiación de microondas a una temperatura adecuada tal como desde aproximadamente 80 ºC hasta aproximadamente 150 ºC,
15 por ejemplo aproximadamente 100 ºC.
O, como alternativa, los compuestos de fórmula (V), en la que R4a es como se define en lo que antecede, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (VII) como se define más adelante, mediante tratamiento con un estannano adecuado, tal como hexametilditina, en presencia de un catalizador de paladio adecuado, tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) y una base adecuada tal como trietilamina, en un disolvente adecuado, tal como 20 tolueno y a una temperatura adecuada tal como desde aproximadamente 100 ºC hasta aproximadamente 200 ºC, por ejemplo aproximadamente 120 ºC, seguido por tratamiento con un haluro adecuado, tal como 2-cloro-1,3-oxazol5-carboxilato de metilo (disponible en el mercado), en presencia de un yoduro adecuado, tal como yoduro de cobre
(I) y un catalizador de paladio adecuado, tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), en un disolvente adecuado, tal
como 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona y a una temperatura adecuada, tal como desde 25 aproximadamente 50 ºC hasta aproximadamente 150 ºC, por ejemplo aproximadamente 85 ºC.
Los compuestos de fórmula (VI), en la que R4a es como se define en lo que antecede, pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (VII)
17
R3
NR2
N
(IX)
en la que R1, R2, R3 son como se definen en lo que antecede y R4b es un grupo protector adecuado, tal como bencenosulfonilo, mediante tratamiento con una base inorgánica acuosa adecuada tal como hidróxido sódico acuoso, en un disolvente adecuado, tal como 1,4-dioxano y a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente, por ejemplo de aproximadamente 20 ºC.
Los compuestos de fórmula (IX), en la que R1 R2, R3 y R4b son como se definen en lo que antecede, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (X)
N
en la que R1 y R4b son como se definen en lo que antecede y X2 es un grupo saliente adecuado, tal como Br, mediante tratamiento con una amina de fórmula HNR2R3, en la que R2 y R3 son como se definen en lo que antecede, en un disolvente adecuado, tal como diclorometano y a una temperatura adecuada tal como temperatura ambiente, por ejemplo a aproximadamente 20 ºC.
15 Los compuestos de fórmula (X), en la que R1 y R4b son como se definen en lo que antecede y X2 es Br, pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (XI)
N
N
R1
(XI)
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enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC); enfermedades alérgicas incluyendo la rinitis alérgica y la dermatitis atópica; enfermedades autoinmunitarias incluyendo la artritis reumatoide y la esclerosis múltiple; trastornos inflamatorios incluyendo la enfermedad inflamatoria del intestino; enfermedades cardiovasculares incluyendo la trombosis y la aterosclerosis; neoplasias hematológicas; enfermedades neurodegenerativas; pancreatitis; insuficiencia multiorgánica; enfermedades renales; agregación plaquetaria; cáncer; motilidad del esperma; rechazo de trasplante; rechazo de injerto; lesiones pulmonares; y dolor incluyendo el dolor asociado con la artritis reumatoide o con la osteoartritis, dolor lumbar, dolor inflamatorio general, neuralgia posthepática, neuropatía diabética, dolor neuropático inflamatorio (traumatismo), neuralgia del trigémino y dolor central.
Los usos de la divulgación comprenden administrar una cantidad segura y eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente que lo necesite. Formas de realización individuales de la divulgación incluyen procedimientos de tratamiento de uno cualquiera de los trastornos mencionados en lo que antecede mediante la administración de una cantidad segura y eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente que lo necesite.
Como se usa en el presente documento, “tratar”, en referencia a un trastorno significa: (1) mejorar o evitar el trastorno o una o más de las manifestaciones biológicas del trastorno, (2) interferir con (a) uno o más puntos en la cascada biológica que conduce o es responsable del trastorno o (b) una o más de las manifestaciones biológicas del trastorno, (3) aliviar uno o más de los síntomas o efectos asociados con el trastorno, o (4) ralentizar la progresión del trastorno o una o más de las manifestaciones biológicas del trastorno.
Como se ha indicado en lo que antecede, "tratamiento" de un trastorno incluye la prevención del trastorno. El experto en la materia apreciará que “prevención” no es un término absoluto. En medicina, se entiende que “prevención” se refiere a la administración profiláctica de un fármaco para disminuir sustancialmente la probabilidad o gravedad de un trastorno o manifestación biológica del mismo, o para retrasar el inicio de dicho trastorno o manifestación biológica del mismo.
Como se usa en el presente documento, “cantidad segura y eficaz” en referencia a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo u otro agente farmacéuticamente activo quiere decir una cantidad del compuesto suficiente para tratar la afección del paciente pero lo suficientemente baja para evitar efectos secundarios graves (a una proporción beneficios/riesgos razonables) dentro del alcance del juicio médico bien fundado. Una cantidad segura y eficaz de un compuesto variará con el compuesto particular escogido (p. ej., considerando la potencia, eficacia y semivida del compuesto); la vía de administración escogida; el trastorno que se está tratando; la gravedad del trastorno que se está tratando; la edad, el tamaño, el peso y la condición física del paciente que se está tratando; la historia clínica del paciente que se va a tratar; la duración del tratamiento; la naturaleza de la terapia concurrente; el efecto terapéutico deseado; y factores similares, pero aún así se puede determinar de forma rutinaria por el experto en la materia.
Como se usa en el presente documento, “paciente” se refiere a un ser humano (incluidos adultos y niños) u otro animal. En una forma de realización, “paciente” se refiere a un ser humano.
Los compuestos de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden administrarse por cualquier vía de administración adecuada, incluyendo la administración sistémica y la administración tópica. La administración sistémica incluye administración oral, administración parenteral, administración transdérmica y administración rectal. La administración parenteral se refiere a vías de administración distintas a la enteral o la transdérmica y normalmente es por inyección o infusión. La administración parenteral incluye la inyección o infusión intravenosa, intramuscular y subcutánea. La administración tópica incluye la aplicación en la piel así como la administración intraocular, ótica, intravaginal, inhalada e intranasal. Inhalación se refiere a la administración en los pulmones del paciente se inhale a través de la boca o a través de las vías nasales. En una forma de realización, los compuestos de formula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden administrarse por vía oral. En otra forma de realización, los compuestos de formula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden administrarse mediante inhalación. En una forma de realización, los compuestos de formula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden administrarse por vía intranasal.
Los compuestos de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden administrarse una vez
o de acuerdo con un régimen de dosificación en el que una serie de dosis se administran a intervalos variables de tiempo durante un periodo de tiempo dado. Por ejemplo, las dosis pueden administrarse una, dos, tres o cuatro veces al día. En una forma de realización, una dosis se administra una vez al día. En una forma de realización adicional, una dosis se administra dos veces al día. Las dosis se pueden administrar hasta que se alcanza el efecto terapéutico deseado o indefinidamente para mantener el efecto terapéutico deseado. Los regímenes de dosificación adecuados para un compuesto de formula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo dependen de las propiedades farmacocinéticas de ese compuesto, tales como absorción, distribución y semivida, que se pueden determinar por el experto en la materia. Además, los regímenes de dosificación adecuados, incluyendo el tiempo durante el que se administran dichos regímenes, para un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo dependen del trastorno que se está tratando, la gravedad del trastorno que se está tratando; la edad y la condición física del paciente que se está tratando; el historial clínico del paciente que se va a tratar; la naturaleza de la terapia concurrente; el efecto terapéutico deseado; y factores similares dentro del conocimiento y
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La detección en UV fue una señal promedio de la longitud de onda de 210 nm a 350 nm y los espectros de masas se registraron en un espectrómetro de masas usando ionización por electropulverización en modo positivo y negativo de barrido alterno.
Procedimiento C:
El análisis de HPLC se realizó en una columna Phenomenex Luma C18(2) (50 mm x 2 mm d.i. 3 μm de diámetro de empaquetado o un equivalente validado) a 40 grados centígrados.
Disolvente A = solución al 0,05 % v/v de TFA en agua.
Disolvente B = solución al 0,05 % v/v de TFA en acetonitrilo.
El gradiente empleado fue:
- Tiempo (min)
- Caudal (ml/min) % A % B
- 0
- 1 100
- 0
- 8
- 1 5 95
- 8,01
- 1 100 0
La longitud de onda de la detección UV fue dependiente del analito y los espectros de masas se registraron en un espectrómetro de masas usando electropulverización iónica positiva.
Procedimiento D:
El análisis de HPLC se realizó en una columna Phenomenex Luma C18(2) (50 mm x 2 mm d.i. 3 μm de diámetro de empaquetado, o equivalente validado) a 60 grados centígrados.
Disolvente A = solución al 0,05 % v/v de TFA en agua. Disolvente B = solución al 0,05 % v/v de TFA en acetonitrilo.
El gradiente empleado fue:
- Tiempo (min)
- Caudal (ml/min) % A % B
- 0
- 1,5 100
- 0
- 2,5
- 1,5 5 95
- 2,7
- 1,5 5 95
- 2,9
- 1,5 100 0
La longitud de onda de la detección UV fue dependiente del analito y los espectros de masas se registraron en un espectrómetro de masas usando electropulverización iónica positiva.
Procedimientos de HPLC autopreparativa dirigida por masas
Los procedimientos para la HPLC autopreparativa dirigida por masas usados para la purificación de compuestos se describen a continuación:
Procedimiento A – pH alto
Detalles de la columna: Waters XBRIDGE Prep C18 columna 5 μm con diseño OBD (30 x 150 mm)
Los disolventes empleados fueron:
A = bicarbonato amónico 10 mM en agua ajustado hasta pH 10 con solución de amoníaco acuoso
B = acetonitrilo + amoníaco acuoso al 0,1 % La recogida se activó mediante uv, em o una combinación de los dos. La detección UV fue una señal promedio a partir de la longitud de onda de 210 nm a 350 nm. Los espectros de masas se registraron en un espectrómetro de masas usando una ionización por electropulverización de barrido alterno en modo positivo y negativo.
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productos orgánicos combinados se lavaron con agua (2x 150 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se evaporaron para dar el compuesto del título como un sólido de color amarillo (1,9 g). CLEM (Procedimiento A): Tr: 1,09 min, MH+ 390.
Procedimiento B
A una solución de 2-[6-cloro-1-(fenilsulfonil)-1H-indazol-4-il]-1,3-oxazol-5-carboxilato de etilo (1,15 g) en THF (17,25 ml), agitada en nitrógeno en un baño de hielo se le añadió una solución de hidruro de diisobutilaluminio (5,08 ml, 5,64 mmol) en tolueno. La mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante 2 h. Se añadió decahidrato sulfato sódico (2,5 g), la mezcla se agitó a TA durante 1 h, después se filtró, se lavó con THF (2x 5 vol) y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (0,98 g). CLEM (Procedimiento D): Tr: 2,20 min, MH+ 390.
Intermedio 5
4-[5-(bromometil)-1,3-oxazol-2-il]-6-cloro-1-(fenilsulfonil)-1H-indazol
N
N
Cl
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- O
- imagen99
- S
O
Procedimiento A
Se disolvió {2-[6-cloro-1-(fenilsulfonil)-1H-indazol-4-il]-1,3-oxazol-5-il}metanol (1,626 g, 4,17 mmol) en diclorometano anhidro (20 ml) y se añadió tetrabromuro de carbono (2,77 g, 8,34 mmol). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 ºC y se añadió gota a gota una solución de trifenilfosfina (2,188 g, 8,34 mmol) en diclorometano (20 ml). Después de dejar que se calentara hasta TA y de agitar durante 3 horas adicionales, el disolvente se retiró parcialmente al vacío y la solución se purificó directamente mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 0100 % en diclorometano. Las fracciones adecuadas se combinaron para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color crema (1,16 g). CLEM (Procedimiento B): Tr: 3,70 min, MH+ 454.
Procedimiento B
A una suspensión de {2-[6-cloro-1-(fenilsulfonil)-1H-indazol-4-il]-1,3-oxazol-5-il}metanol (9,06 g, 23,2 mmol) en diclorometano (181 ml) a 0 ºC se le añadió dibromuro de trifenilfosfina (20,60 g, 48,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 ºC hasta la finalización. Se añadieron agua (91 ml) y una solución de bicarbonato sódico saturada (91 ml) y la mezcla se agitó, después se separó. La fase acuosa se extrajo con diclorometano adicional (45 ml) y los productos orgánicos se combinaron y lavaron con agua (91 ml). Las fases se separaron y la orgánica se concentró hasta sequedad, después se volvió a disolver en metanol (136 ml). Después de agitar durante 30 minutos la suspensión blanca resultante se filtró y el sólido se secó al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (9,58 g). CLEM (Procedimiento D): Tr: 2,57 min, MH+ 452/454.
Intermedio 6a
6-cloro-4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-1-(fenilsulfonil)-1H-indazol
N
N
N
Cl
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- O
- imagen114
- S
O
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A una solución de 2-(metiloxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-piridinamina (0,5 g, 1,999 mmol) en piridina (5 ml) se le añadió cloruro de metanosulfonilo (0,309 ml, 4,00 mmol) y la mezcla se agitó a 20 ºC durante 18 h después se retiró el disolvente al vacío. El residuo se repartió entre solución de bicarbonato sódico saturado (10 ml) y diclorometano (20 ml), se separó mediante una frita hidrófoba y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano y metanol, para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (0,46g). CLEM (Procedimiento A): Tr: 0,98 min, MH+ 329.
Intermedio 9
2,4-difluoro-N-[2-(metiloxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-piridinil]bencenosulfonamida
F OO
F SN B
O O
A una solución en agitación de 2-(metiloxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-piridinamina (3 g, 12,00 mmol) en piridina (12 ml), se le añadió cloruro de 2,4-difluorobencenosulfonilo (1,774 ml, 13,19 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h. Se añadieron cloruro de hidrógeno 2 N (ac.) (20 ml) y diclorometano (20 ml) y se separaron las fases. La fase acuosa se lavó con diclorometano adicional (2x 15 ml) y las fases orgánicas se combinaron, se secaron (frita hidrófoba) y se evaporaron al vacío para dar un aceite de color pardo. Aún había algo de piridina en la mezcla de reacción, por lo que se añadió cloruro de hidrógeno 2 M (acuoso) y diclorometano (15 ml) para extraer una vez más. El disolvente se retiró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color naranja (4,3 g). CLEM (Procedimiento A): Tr: 1,20 min, MH+ 427 [NB. también observa a Tr: 0,73 min, MH+ 345 consistente con ácido borónico (producto de hidrólisis debido al eluyente de la HPLC)].
Intermedio 10
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-1-(fenilsulfonil)-1H-indazol-6-il]-2-(metiloxi)3-piridinil]-2,4-difluorobencenosulfonamida
A una solución de 6-cloro-4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-1-(fenilsulfonil)-1H-indazol (0,2 g, 0,411 mmol) y 2,4-difluoro-N-[2-(metoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3piridinil]bencenosulfonamida (0,228 mg, 0,534 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) se le añadieron cloro[2’-(dimetilamino)-2bifenilil]paladio-1(1R,4S)-biciclo[2.2.1]hept-2-il[(1S,4R)-biciclo[2.2.1]hept-2-il]fosfano (11,5 mg, 0,021 mmol), fosfato potásico tribásico (0,262 g, 1,23 mmol) y agua (0,2 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta 120 ºC con agitación durante 3 h sometida a irradiación con microondas, después se filtró a través de SPE de sílice, eluyendo con metanol. El disolvente se retiró y el residuo se repartió entre diclorometano (5 ml) y agua (5 ml). Las fases se separaron y la acuosa se extrajo con diclorometano adicional (2x 2,5 ml). Los productos orgánicos combinados se concentraron en una corriente de nitrógeno y el residuo se disolvió en DMSO y unas pocas gotas de diclorometano (3 ml) y se purificaron mediante MDAP (procedimiento A) en 3 inyecciones. Las fracciones adecuadas se evaporaron al vacío, para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo pálido (0,105 g). CLEM (Procedimiento A): Tr: 0,93 min, MH+ 751.
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5
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Ejemplo 2
N-[5-[4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-1H-indazol-6-il]-2-(metiloxi)-3piridinil]metanosulfonamida
N
O
S
HN
H
O N
A una solución de 6-cloro-4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-1-(fenilsulfonil)-1H-indazol (200 mg, 0,400 mmol) y N-[2-(metoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-piridil]metanosulfonamida (171 mg, 0,520 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) se le añadieron cloro[2’-(dimetilamino)-2-bifenilil]paladio-1(1R,4S)-biciclo[2.2.1]hept-2il[(1S,4R)-biciclo[2.2.1]hept-2-il]fosfano (11,2 mg, 0,020 mmol), fosfato potásico tribásico (255 mg, 1,20 mmol) y agua (0,2 ml). La mezcla de reacción se calentó y se agitó a 120 ºC sometida a irradiación con microondas durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una SPE de sílice y se eluyó con metanol. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se repartió entre diclorometano (5 ml) y agua (5 ml). Las fases se separaron y la acuosa se extrajo con diclorometano adicional (2x 2 ml). Los productos orgánicos combinados se concentraron en una corriente de nitrógeno y el residuo se disolvió en MeOH:DMSO (2ml, 1:1, v/v) y se purificó mediante MDAP (procedimiento A) en 2 inyecciones. Las fracciones adecuadas se combinaron y se concentraron y el residuo se disolvió en MeOH:DMSO (1 ml, 1:1, v/v) y se purificó después mediante MDAP (procedimiento B). Las fracciones adecuadas se basificaron hasta un pH 7 con una solución de bicarbonato sódico saturado y se extrajeron con diclorometano (2 x 20 ml). Los productos orgánicos combinados se secaron (frita hidrófoba) y se concentraron para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (22 mg). CLEM (Procedimiento A): Tr: 0,51 min, MH+ 526.
Ejemplo 3
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-1H-indazol-6-il]-2-(metiloxi)-3-piridinil]-2,4difluorobencenosulfonamida;
Se suspendió N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-1-(fenilsulfonil)-1H-indazol-6-il]-2(metiloxi)-3-piridinil]-2,4-difluorobencenosulfonamida (105 mg, 0,140 mmol) en isopropanol (2 ml) y se añadió hidróxido sódico 2 M (acuoso) (0,699 ml, 1,399 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 horas, el disolvente se retiró en una corriente de nitrógeno y el residuo se disolvió en agua (1 ml) y se acidificó a un pH ~ 6 mediante la adición de cloruro de hidrógeno 2 M (ac.) (se formó un precipitado de color negro). La suspensión se extrajo con diclorometano (3x 2 ml) y los productos orgánicos combinados se secaron para dar un sólido de color pardo. Este se combinó con el precipitado de color negro, que permaneció insoluble en la extracción, se disolvió en MeOH:DMSO (1 ml, 1:1, v/v) y se purificó mediante MDAP (procedimiento A). Las fracciones apropiadas se concentraron al vacío, para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (20 mg). CLEM (Procedimiento A): Tr: 0,69 min, MH+ 611.
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-
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