ES2307751T3 - Nuevos esteres heterociclicos centi-inflamatorios 17 alfa de derivados 17 beta de carbotioato de androstano. - Google Patents
Nuevos esteres heterociclicos centi-inflamatorios 17 alfa de derivados 17 beta de carbotioato de androstano. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) (Ver fórmula) en la que R1 representa alquilo C1-C6 o halo alquilo C1-C6; R2 representa un anillo no aromático de 4-7 miembros que contiene de 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, opcionalmente sustituido con uno o más grupos metilo, etilo o halógeno; R3 representa hidrógeno, metilo (que podría estar en configuración alfa o beta) o metileno; R4 o R5 son iguales o diferentes y cada uno de ellos representa un hidrógeno o un halógeno; y ---- representa un enlace sencillo o doble; y las sales y solvatos del mismo.
Description
Nuevos ésteres heterocíclicos
anti-inflamatorios 17\alpha de derivados 17\beta
de carbotioato de androstano.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos anti-inflamatorios y
anti-alérgicos de las series androstano y a los
procedimientos para su preparación. La presente invención se refiere
también a formulaciones farmacéuticas que contienen los compuestos
y a los usos terapéuticos de los mismos, particularmente para el
tratamiento de afecciones inflamatorias y alérgicas.
Los glucocorticosteroides que tienen propiedades
anti-inflamatorias se conocen y se usan ampliamente
para el tratamiento de trastornos o enfermedades inflamatorias
tales como el asma y la rinitis. Por ejemplo, la Patente de EE.UU.
4335121 revela el éster S-fluorometil del ácido
6\alpha,
9\alpha-difluoro-17\alpha-(1-oxopropoxi)-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico
(conocido por el nombre genérico de propionato de fluticasona) y
derivados del mismo. El uso de glucocorticoides de forma general, y
especialmente en niños, se ha limitado en algunos círculos por
preocupaciones acerca de los potenciales efectos secundarios. Los
efectos secundarios que se temen con los glucocorticoides incluyen
la supresión del eje
hipotálamo-pituitaria-adrenal (HPA),
efectos en el crecimiento de los huesos en niños y en la densidad
de los huesos en ancianos, complicaciones oculares (formación de
cataratas y glaucoma) y atrofia de la piel. Determinados compuestos
glucocorticoides tienen también unas rutas metabólicas complejas de
forma que la producción de metabolitos activos podría hacer difícil
de comprender la farmacodinámica y farmacocinética de tales
compuestos. Aunque los esteroides modernos son mucho más seguros que
los introducidos originalmente, producir nuevas moléculas que
tengan propiedades anti-inflamatorias excelentes,
con propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas predecibles,
con un perfil de efectos secundarios atractivo y con un régimen de
tratamiento conveniente, persiste como objetivo de
investigación.
Determinados nuevos derivados de androstano se
revelan en los documentos WO 02/12265, WO 02/12266 (Grupo Glaxo) y
WO 02/00679 (Novartis), los tres publicados después de la fecha de
prioridad más temprana de esta solicitud de patente.
Los inventores han identificado nuevas series de
glucocorticoides, que reúnen estos objetivos sustancialmente.
De esta forma, según un aspecto de la invención,
se proporciona un compuesto de fórmula (I)
en la
que
R_{1} representa alquilo
C_{1}-C_{6} o halo alquilo
C_{1}-C_{6};
R_{2} representa un anillo no aromático de
4-7 miembros que contiene de 1-3
heteroátomos seleccionados entre O, N y S, opcionalmente sustituido
con uno o más grupos metilo, etilo o halógeno;
R_{3} representa hidrógeno, metilo (que podría
estar en configuración \alpha o \beta) o metileno;
R_{4} o R_{5} son iguales o diferentes y
cada uno de ellos representa un hidrógeno o un halógeno; y
- - - - representa un enlace
sencillo o doble;
y las sales y solvatos del
mismo.
Los ejemplos de sales de los compuestos de
fórmula (I) incluyen las sales fisiológicamente aceptables que se
podrían formar con los compuestos básicos (tales como cuando R_{2}
contiene un átomo de nitrógeno secundario), por ejemplo, acetato,
benzoato, citrato, succinato, lactato, tartrato, fumarato y
maleato.
Los ejemplos de solvatos incluyen los
hidratos.
Las referencias de aquí en adelante a compuestos
según la invención, incluyen tanto a los compuestos de fórmula (I)
como a las sales y solvatos de los mismos, particularmente las sales
y solvatos farmacéuticamente aceptables.
Los inventores prefieren emplear el compuesto de
fórmula (I) en la forma de un diastereoisómero único.
Los ejemplos de halo alquilo
C_{1}-C_{6} que R_{1} podría representar
incluyen alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con de
1-3 átomos de halógeno, preferentemente un átomo de
halógeno. Los átomos de halógeno preferidos se seleccionan entre
bromo, cloro y flúor.
Los inventores prefieren que R_{1} represente
fluorometilo, clorometilo, bromometilo o
2'-fluoroetilo, especialmente fluorometilo.
Los anillos no aromáticos para R_{2} incluyen
a los anillos que están saturados o parcialmente insaturados (por
ejemplo, que contienen un enlace doble). Preferentemente, R_{2}
será un anillo saturado. Los inventores prefieren que R_{2}
contenga 1 ó 2 heteroátomos, especialmente un heteroátomo. Los
inventores prefieren que el heteroátomo, o heteroátomos, se
seleccione entre O y S. Los inventores prefieren que R_{2} sea un
anillo de 4-6 miembros, especialmente un anillo de 4
ó 5 miembros, particularmente un anillo de 5 miembros.
Los ejemplos de los grupos R_{2}, incluyen
tetrahidrofuranilo (por ejemplo
tetrahidrofuran-2-ilo y
tetrahidrofuran-3-ilo),
tetrahidrotiofenilo (por ejemplo,
tetrahidrotiofeni-2-ilo), tietanilo
(por ejemplo, tietan-3-ilo),
1,3-ditiolanilo (por ejemplo,
1,3-ditiotan-2-ilo),
1,3-dioxolanilo (por ejemplo,
1,3-dioxolan-2-ilo)
y pirrolidinilo, y los derivados sustituidos de los mismos, por
ejemplo,
2-metiltetrahidrofuran-2-ilo,
3-metil-tetrahidrofuran-2-ilo
y
N-metil-2-pirrolidinilo.
Otros ejemplos de derivados sustituidos incluyen
2-metil-1-3,
-dioxolan-2-ilo,
2-metil-1,3,-ditiolan-2-ilo,
2-metil-tetrahidrotiofen-2-ilo,
3-metil-tetrahidrofuran-3-ilo.
Un ejemplo adicional de grupo R_{2} es
2-etil-tetrahidrofuran-2-ilo.
Los ejemplos de grupos de 6 miembros incluyen
1,3-ditian-2-ilo y
tetrahidro-4H-piran-4-ilo.
Los inventores prefieren que R_{2} represente
un anillo no aromático de 4-7 miembros que contiene
de 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N, y S,
sustituido opcionalmente con uno o más grupos metilo, etilo o
halógeno. Generalmente, los inventores prefieren que R_{2} no este
sustituido o esté sustituido por un grupo metilo y, especialmente,
no esté sustituido. Sin embargo, una clase de compuestos de interés
particular es aquella en que R_{2} está sustituido por metilo en
el punto de unión al resto carbonilo (como está ejemplificado, por
ejemplo, por
2-metil-1,3-dioxolan-2-ilo,
2-metil-tetrahidrofuran-2-ilo,
2-metil-tetrahidrotiofen-2-ilo,
3-metil-tetrahidrofuran-3-ilo,
3-metil-tetrahidrotiofen-3-ilo).
Preferentemente, un heteroátomo está presente en la posición 2.
Los inventores prefieren que R_{3} represente
metilo, especialmente metilo en la configuración \alpha.
Se prefieren los compuestos de fórmula (I) en
los que R_{4} y R_{5}, que pueden ser iguales o diferentes,
representan un hidrógeno, flúor o cloro, particularmente hidrógeno o
flúor. Son especialmente preferidos los compuestos en los que tanto
R_{4} como R_{5} son flúor.
Preferentemente, \overline{\text{- - - -}}
representa un enlace doble.
Se debe entender que la presente invención cubre
todas las combinaciones de grupos "particularmente y
preferidos" a las que se ha hecho referencia hasta este
momento.
Los compuestos de fórmula (I) preferidos
incluyen:
Éster S-fluorometil del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha-(tetrahidrofuran-2S-ilcarbonil)oxi-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico;
Éster S-fluorometil del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha-(tetrahidrofuran-2R-ilcarbonil)oxi-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico;
Éster S-fluorometil del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha-(tetrahidrofuran-3-ilcarbonil)oxi-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico;
Éster S-fluorometil del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-(1,3-ditiolan-2-ilcarbonil)oxi-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico;
Éster S-fluorometil del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-17\alpha-(1-metil-L-prolil)oxi-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico;
Éster S-fluorometil del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha-(tietan-3-ilcarbonil)oxi-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico;
Éster S-fluorometil del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha-(tetrahidrotiofen-2-ilcarbonil)oxi-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico;
Éster S-fluorometil del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha-(2-metil-tetrahidrofuran-2R-ilcarbonil)oxi-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico;
Éster S-fluorometil del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha-(2-metil-tetrahidrofuran-2S-ilcarbonil)oxi-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico;
Éster S-fluorometil del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-(1,3-dioxolan-2-ilcarbonil)oxi-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico;
Éster S-fluorometil del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha-[(2R,3S)-3-metiltetrahidrofuran-2-ilcarbonil]oxi-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico;
Éster S-fluorometil del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\beta\alpha-[(2S,3R)-3-metiltetrahidrofuran-2-ilcarbonil]oxi-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico;
Éster S-fluorometil del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-17\alpha-(2-metil-1,3-dioxolan-2-ilcarbonil)oxi-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico;
Éster S-fluorometil del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-17\alpha-(2-metil-1,3-ditiolan-2-ilcarbonil)oxi-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico;
Éster S-fluorometil del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha-(2-metil-tetrahidrotiofen-2R-ilcarbonil)oxi-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico;
Éster S-fluorometil del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha-(2-metil-tetrahidrotiofen-2S-ilcarbonil)oxi-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico;
Éster S-fluorometil del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha-(3-metiltetrahidrofuran-3R-ilcarbonil)oxi-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico;
Éster S-fluorometil del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha-(3-metiltetrahidrofuran-3S-ilcarbonil)oxi-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico;
Éster S-fluorometil del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha-(2-etil-tetrahidrofuran-2R-ilcarbonil)oxi-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico;
Éster S-fluorometil del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha-(2-etil-tetrahidrofuran-2S-ilcarbonil)oxi-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico;
Éster S-fluorometil del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-(1,3-ditian-2-ilcarbonil)oxi-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico;
Éster S-fluorometil del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha-(tetrahidro-4H-piran-4-ilcarbonil)oxi-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico;
y las sales y solvatos de los mismos.
Los compuestos de fórmula (I) tienen efectos,
potencialmente beneficiosos, anti-inflamatorios o
anti-alérgicos, particularmente tras administración
tópica, demostrados mediante, por ejemplo, su capacidad para unirse
al receptor de glucocorticoides y generar una respuesta mediante
ese receptor con un efecto de larga duración. Por tanto, los
compuestos de fórmula (I) son útiles en el tratamiento de los
trastornos inflamatorios y/o alérgicos, especialmente en una
terapia de una vez al día.
Los ejemplos de estados de enfermedad en los que
los compuesto de la invención tienen utilidad, incluyen las
enfermedades de la piel, tales como eczema, psoriasis,
neurodermatitis dermatitis alérgica, pruritis y reacciones de
hipersensibilidad; afecciones inflamatorias de la nariz, garganta o
pulmones, tales como asma (que incluyen las reacciones asmáticas
inducidas por un alergeno), rinitis (que incluye la fiebre del
heno), pólipos nasales, enfermedad pulmonar obstructiva crónica,
enfermedad intersticial del pulmón y fibrosis; afecciones
intestinales inflamatorias, tales como la colitis ulcerativa y la
enfermedad de Crohn; y enfermedades auto-inmunes
tales como artritis reumatoide.
Los compuestos de la invención podrían tener
también uso en el tratamiento de la conjuntiva y la
conjuntivitis.
Los expertos en la técnica apreciarán que la
referencia que se hace en esta memoria al tratamiento se extiende a
la profilaxis así como al tratamiento de afecciones
establecidas.
Como se mencionó anteriormente, los compuestos
de fórmula (I) son útiles en medicina humana y veterinaria, en
particular como agentes anti-inflamatorios y
anti-alérgicos, especialmente en terapias de una vez
al día.
De esta forma, se proporciona como un aspecto
adicional de la invención, un compuesto de fórmula (I), o una sal o
solvato del mismo fisiológicamente aceptable, para su uso en
medicina humana y veterinaria, en particular en el tratamiento de
pacientes con afecciones inflamatorias y/o alérgicas, especialmente
para el tratamiento una vez al día.
Según otro aspecto de la invención, se
proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o de una sal o
solvato del mismo fisiológicamente aceptable, para la fabricación
de un medicamento para el tratamiento de pacientes con afecciones
inflamatorias y/o alérgicas, especialmente para el tratamiento una
vez al día.
Los compuestos según la invención se podrían
formular para la administración en cualquier forma conveniente y,
por tanto, la invención incluye también en su alcance composiciones
farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I), o una sal
o solvato del mismo fisiológicamente aceptable, si se desea, en
mezcla con uno o más diluyentes o vehículos fisiológicamente
aceptables. Las composiciones farmacéuticas para la administración
una vez al día son de un interés particular.
Además, se proporciona un procedimiento para la
preparación de estas composiciones farmacéuticas que comprende la
mezcla de los ingredientes.
Los compuestos según la invención podrían
formularse, por ejemplo, para la administración oral, bucal,
sublingual, parenteral, local o rectal, especialmente para la
administración local.
Como se usa en esta memoria, la administración
local incluye la administración por insuflación e inhalación. Los
ejemplos de distintos tipos de preparación para la administración
local incluyen pomadas, lociones, cremas, geles, espumas,
preparaciones para la liberación mediante parches transdérmicos,
polvos, pulverizadores, aerosoles, cápsulas o cartuchos para su uso
en un inhalador o insuflador, o gotas (por ejemplo, gotas para los
ojos o nariz), disoluciones/suspensiones para nebulización,
supositorios, pesarios, enemas de retención y comprimidos o grageas
masticable o ingeribles (por ejemplo, para el tratamiento de las
úlceras aptosas) o preparaciones de liposomas o
microencapsuladas.
De forma ventajosa, las composiciones para la
administración tópica al pulmón incluyen composiciones de polvo
seco y composiciones para pulverización.
Las composiciones de polvo seco para la
liberación tópica al pulmón podrían, por ejemplo, presentarse en
cápsulas y cartuchos, para su uso en un inhalador o insuflador de,
por ejemplo, gelatina. Generalmente, las formulaciones contienen
una mezcla en polvo para la inhalación del compuesto de la invención
y un polvo base adecuado tal como lactosa o almidón. Se prefiere el
uso de lactosa. Cada cápsula o cartucho podría contener generalmente
entre 20 \mug-10 mg del compuesto de fórmula (I),
opcionalmente en combinación con otro ingrediente activo.
Alternativamente, el compuesto de la invención se podría presentar
sin excipientes. Los embalajes de la formulación podrían ser
adecuados para la liberación en unidad de dosis o en múltiples
dosis. En el caso de la liberación en múltiples dosis, la
formulación se puede medir previamente (por ejemplo, como en Diskus,
véase el documento GB 2242134, o en Diskhaler, véanse los
documentos GB 2178965, 2129691 y 2169265) o medidas en el momento
del uso (por ejemplo, en Turbuhaler, véase el documento EP 69715).
Un ejemplo de un dispositivo de unidad de dosis es el Rotahaler
(véase el documento GB 2064336). El dispositivo de inhalación Diskus
comprende una tira elongada formada a partir de una lámina base que
tiene múltiples huecos espaciados a lo largo de su longitud y de una
lámina tapa que están selladas herméticamente pero de forma que se
puede separar, definiendo múltiples recipientes que contienen cada
uno de ellos en su interior una formulación, que se puede inhalar,
que contiene un compuesto de fórmula (I) combinado,
preferentemente, con lactosa. Preferentemente, la banda es
suficientemente flexible para enrollarse en un rodillo. La lámina
tapa y la lámina base tienen, preferentemente, unas porciones
terminales que sobresalen que no están selladas una a otra y, al
menos una de dichas porciones terminales que sobresalen, esta
diseñada para unirse a un medio de bobinado. También,
preferentemente, el sellado hermético entre las hojas de base y de
tapa se extiende a lo largo de su amplitud total. La lámina tapa
podría separarse de la lámina base en una dirección longitudinal a
partir del primer extremo de dicha lámina base.
Las formulaciones farmacéuticas que no están
presurizadas y adaptadas para administrarse como un polvo seco, de
forma tópica, al pulmón vía la cavidad bucal (especialmente aquellas
que están libres de excipiente o que están formuladas con un
diluyente o vehículo tal como lactosa o almidón, más especialmente
lactosa) son de particular interés.
Las composiciones para pulverización podrían,
por ejemplo, estar formuladas como disoluciones o suspensiones
acuosas, o como aerosoles liberados a partir de envases
presurizados, tales como un inhalador de dosis medidas, utilizando
un propelente licuado adecuado. Las composiciones en aerosol
adecuadas para la inhalación pueden ser, bien una suspensión o bien
una disolución y generalmente contienen el compuesto de fórmula (I)
y un propelente adecuado, tal como un fluorocarbono o un
clorofluorocarbono que contiene hidrógeno, o mezclas de los mismos,
particularmente hidrofluoroalcanos, especialmente
1,1,1,2-tetrafluoroetano,
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano
o una mezcla de los mismos. Las composiciones en aerosol podrían,
opcionalmente, contener excipientes de formulación adecuados
adicionales muy conocidos en la técnica, tales como tensioactivos,
por ejemplo ácido oleico o lectina, y
co-disolventes, por ejemplo etanol. Una ejemplo de
formulación está libre de excipiente y, esencialmente, está
constituida por (por ejemplo, constituida por) un compuesto de
fórmula (I) (preferentemente en una forma no solvatada)
(opcionalmente en combinación con otro ingrediente terapéuticamente
activo) y un propelente seleccionado entre
1,1,1,2-tetrafluoroetano,
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano
o una mezcla de los mismos. Otro ejemplo de formulación comprende
un compuesto de fórmula (I) en partículas, un propelente
seleccionado entre 1,1,1,2-tetrafluoroetano,
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano,
o una mezcla de los mismos, y un agente de suspensión que sea
soluble en el propelente, por ejemplo, un ácido oligoláctico o un
derivado del mismo como se describe en el documento WO 94/21229. El
propelente preferido es 1,1,1,2-tetrafluoroetano.
Las formulaciones presurizadas estarán generalmente contenidas en
un recipiente metálico (por ejemplo, un recipiente de aluminio)
cerrado con una válvula (por ejemplo, una válvula medidora) y
colocados en un accionador provisto de una pieza para la boca.
Los medicamentos para la administración por
inhalación, deseablemente, tienen un tamaño de partícula controlado.
El tamaño óptimo de partícula para inhalación en un sistema
bronquial es, generalmente, 1-10 \mum,
preferentemente 2-5 \mum. Las partículas que
tienen un tamaño superior a 20 \mum son, generalmente, demasiado
grandes para alcanzar las vías pequeñas cuando se inhalan. Para
alcanzar estos tamaños de partículas, las partículas del compuesto
de fórmula (I) se pueden reducir de tamaño por medios convencionales
cuando se generan, por ejemplo, por micronización. La fracción
deseada se podría separar mediante clasificación o criba por aire.
Preferentemente, las partículas serán cristalinas, preparadas por
ejemplo por un procedimiento que comprenda el mezclado en una
célula de flujo continuo en presencia de radiación ultrasónica,
haciendo fluir una disolución del compuesto de fórmula (I), como
medicamento, en un disolvente líquido con un líquido fluyente
anti-disolvente para ese medicamento (por ejemplo,
como el descrito en la Solicitud de patente internacional
PCT/GB99/04368) o también por un procedimiento que comprende la
recepción de una corriente de una disolución de la sustancia en un
disolvente líquido y, tangencialmente, de una corriente de líquido
anti-disolvente para dicha sustancia en el interior
de una cámara de mezclado cilíndrica que tiene un puerto de salida
axial, de forma que dichas corrientes se mezclan íntimamente
mediante la formación de un torbellino y con ello se provoca la
precipitación de las partículas cristalinas de la sustancia (por
ejemplo, como se describe en la Solicitud de patente internacional
PCT/GB00/04327). Cuando se emplea un excipiente tal como lactosa,
generalmente, el tamaño de partícula del excipiente será mucho
mayor que el del medicamento inhalado de la presente invención.
Cuando el excipiente es lactosa, normalmente estará presente como
una lactosa molida, en la que no más del 85% de las partículas de
lactosa tendrán un MMD de 60-90 \mum y no menos
del 15% tendrán un MMD inferior a 15 \mum.
Las formulaciones para la administración tópica
en la nariz (por ejemplo, para el tratamiento de la rinitis)
incluyen formulaciones en aerosol presurizadas y formulaciones
acuosas administradas en la nariz por una bomba presurizada. Las
formulaciones que no son presurizadas y que están adaptadas para la
administración tópica en la cavidad nasal son de particular
interés. La formulación contiene, preferentemente, agua como
diluyente o un vehículo para este propósito. Las formulaciones
acuosas para la administración en el pulmón o nariz se podrían
proporcionar con excipientes convencionales tales como agentes de
tamponamiento, agentes modificadores de la tonicidad y similares.
Las formulaciones acuosas se podrían administrar también en la nariz
por nebulización.
Otras presentaciones posibles incluyen las
siguientes:
Por ejemplo, se podrían formular pomadas, cremas
y geles con una base acuosa o aceitosa, con la adición de un agente
de espesamiento y/o gelificación adecuado y/o disolventes. Así,
estas bases podrían incluir, por ejemplo, agua y/o un aceite tal
como parafina líquida o un aceite vegetal tal como aceite de
cacahuete o aceite de ricino, o un disolvente tal como
polietilenglicol. Los agentes de espesamiento y los agentes
gelificantes que se podrían usar según la naturaleza de la base
incluyen parafina blanda, estearato de aluminio, alcohol
cetoestearílico, polietilenglicoles, lanolina, cera de abeja,
carboxipolimetileno y derivados de celulosa, y/o monoestearato de
glicerilo y/o agentes emulsionantes no iónicos.
Las lociones se podrían formular con una base
acuosa o aceitosa y también contendrán, generalmente, uno o más
agentes emulsionantes, agentes estabilizadores, agentes de
dispersión, agentes de suspensión o agentes espesantes.
Los polvos para la aplicación externa se podrían
formar con la ayuda de cualquier base en polvo adecuada, por
ejemplo, talco, lactosa o almidón. Las gotas se podrían formular con
una base acuosa o no acuosa que comprenderá también uno o más
agentes dispersantes, agentes solubilizantes, agentes de suspensión
o conservantes.
De forma ventajosa, las formulaciones de la
invención podrían estar tamponadas por la adición de agentes de
tamponamiento adecuados.
La proporción de compuesto de fórmula (I) activo
en las composiciones locales según la invención depende del tipo de
formulación precisa que se va a preparar, pero estarán generalmente
en el intervalo del 0,001 al 10% en peso. Sin embargo, para la
mayoría de los tipos de preparaciones, generalmente, la proporción
usada estará, de forma ventajosa, en el intervalo del 0,005 al 1%,
y preferentemente del 0,01 al 0,5%. Sin embargo, en los polvos para
inhalación o insuflación, la proporción usada estará generalmente en
el intervalo del 0,1 al 5%.
Las formulaciones en aerosol se disponen
preferentemente de forma que cada dosis medida o "puff" de
aerosol contiene 20 \mug-2000 \mug,
preferentemente aproximadamente 20 \mug-500 \mug
de un compuesto de fórmula (I), opcionalmente en combinación con
otro ingrediente terapéuticamente activo. La administración podría
ser una vez al día o varias veces al día, por ejemplo 2, 3, 4 u 8
veces, dando por ejemplo 1, 2 ó 3 dosis cada vez. La dosis diaria
global con un aerosol estará en el intervalo de 100
\mug-10 mg, preferentemente, 200
\mug-2000 \mug. La dosis diaria global y la
dosis medida liberada por las cápsulas y cartuchos en un inhalador
o insuflador será generalmente el doble de la de formulaciones en
aerosol.
Debido a que los compuestos de fórmula (I) son
de larga duración, el compuesto, preferentemente, se liberará una
vez al día y la dosis se seleccionará de forma que el compuesto
tenga un efecto terapéutico en el tratamiento de trastornos
respiratorios (por ejemplo, asma o COPD, particularmente asma) a lo
largo de 24 horas o más.
Las preparaciones tópicas se podrían administrar
mediante una o más aplicaciones por día en el área afectada; se
podrían usar de forma ventajosa apósitos oclusivos sobre áreas de
piel. La liberación continua o prolongada se podría alcanzar
mediante un sistema de reservorio adhesivo.
Para la administración interna, los compuestos
según la invención se podrían formular, por ejemplo, de la forma
convencional para la administración oral, parenteral o rectal. Las
formulaciones para la administración oral incluyen jarabes,
elixires, polvos, gránulos, comprimidos y cápsulas, que normalmente
contienen excipientes convencionales tales como agentes de unión,
agentes de carga, lubricantes, agentes de desintegración, agentes
humectantes, agentes de suspensión, agentes emulsionantes,
conservantes, sales tampón, agentes aromatizantes, colorantes y/o
edulcorantes cuando sea apropiado. Sin embargo, las formas de unidad
de dosificación preferidas se describen más adelante.
Las formas de preparación preferidas para la
administración interna son formas de unidad de dosificación, esto
es, comprimidos y cápsulas. Tales formas de unidad de dosificación
contienen de 0,1 mg a 20 mg, preferentemente de 2,5 a 10 mg de los
compuestos de la invención.
Los compuestos según la invención se podrían
proporcionar, en general, mediante administración interna en los
casos en los que está indicada una terapia
adreno-cortical sistémica.
En términos generales, para la administración
interna, las preparaciones podrían contener del 0,05 al 10% del
ingrediente activo dependiendo del tipo de preparación implicada. La
dosis diaria podría variar de 0,1 mg a 60 mg, por ejemplo, de
5-30 mg, dependiendo de la afección que se va a
tratar, y de la duración del tratamiento deseado.
Las formulaciones liberación de liberación lenta
o con revestimiento entérico podrían ser ventajosas, particularmente
para el tratamiento de trastornos inflamatorios intestinales.
Las composiciones farmacéuticas según la
invención se podrían usar también en combinación con otro agente
terapéuticamente activo, por ejemplo, un agonista del receptor
adrenérgico \beta_{2}, un anti-histamínico o un
anti-alérgico. La invención proporciona, de esta
forma, en un aspecto adicional, una combinación que comprende el
compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo
fisiológicamente aceptable, junto con otro agente terapéuticamente
activo, por ejemplo, un agonista adrenérgico del receptor
\beta_{2}, un anti-histamínico o un
anti-alérgico.
Los ejemplos de agonistas del receptor
adrenérgico \beta_{2} incluyen salmeterol (por ejemplo como un
racemato o un enantiómero único tal como el
s-enantíomero), salbutamol, formoterol, fenoterol o
terbutalina y las sales de los mismos, por ejemplo, la sal
xinafoato de salmeterol, la sal sulfato o la base libre de
salbutamol o la sal fumarato de formoterol. Se prefieren los
agonistas del receptor adrenérgico \beta_{2} de larga duración,
especialmente los que tienen un efecto terapéutico a lo largo de un
periodo de 24 horas.
Los compuestos de fórmula (X) son los agonistas
del receptor adrenérgico \beta_{2} especialmente preferidos
o una sal o solvato de los mismos,
en la
que:
m es un número entero del 2 a 8;
n es un número entero de 3 a 11, preferentemente
de 3 a 7:
con la condición de que m + n sean
de 5 a 19, preferentemente de 5 a
12;
R^{11} es -XSO_{2}NR^{16}R^{17}
en la que X es -(CH_{2})_{p} o
alquenileno C_{2}-C_{6};
R^{16} y R^{17} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7},
C(O)NR^{18}R^{19}, fenilo y fenil(alquilo
C_{1}-C_{4}) o
R^{16} y R^{17}, junto con el nitrógeno al
que están unidos, forman un anillo que contiene nitrógeno de 5-, 6-
ó 7- miembros, y R^{16} y R^{17} se sustituyen cada uno de ellos
de forma opcional por uno o dos grupos seleccionados entre halo,
alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} sustituido por hidroxi,
-CO_{2}R^{18}. -SO_{2}NR^{18}R^{19}, -CONR^{18}R^{19},
-NR^{18}C(O)R^{19}, o un anillo heterocíclico de
5-, 6- ó 7- miembros;
R^{18} y R^{19} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquil
C_{3}-C_{6}, fenilo, y fenil (alquilo
C_{1}-C_{4}); y p es un número entero de 0 a 6,
preferentemente de 0 a 4;
R^{12} y R^{13} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halo, fenilo y haloalquilo
C_{1}-C_{6}; y
R^{14} y R^{15} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno y alquilo
C_{1}-C_{4}, con la condición de que el número
total de átomos de carbono en R^{14} y R^{15} no sea superior a
4.
En los compuestos de fórmula (I), el grupo
R^{11} está preferentemente unido en la posición meta
respecto del enlace -O-(CH_{2})_{n}.
R^{11} representa preferentemente
-SO_{2}NR^{16}R^{17} en la que R^{16} y R^{17} se
seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, más preferentemente R^{11} es
-SO_{2}NH_{2}.
R^{14} y R^{15} se seleccionan
preferentemente de forma independiente entre hidrógeno y metilo, más
preferentemente R^{14} y R^{15} son ambos hidrógeno.
m es, de forma adecuada, 4, 5 ó 6, y n es, de
forma adecuada, 3, 4, 5 ó 6. Preferentemente, m es 5 ó 6 y n es 3 ó
4, tal que m + n sea 8, 9 ó 10, preferentemente 9.
Los compuestos de fórmula (X) preferidos más
especialmente son los compuestos de fórmula (Xa)
o una sal o solvato de los mismos,
en la
que
R^{11} es como se definió anteriormente por la
fórmula (X).
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos de fórmula (Xa) más
especialmente preferidos adicionales son los compuestos de fórmula
(Xb):
o una sal o solvato de los mismos,
en la
que
R^{11} es como se definió anteriormente por la
fórmula (X).
En los compuestos de fórmulas (Xa) y (Xb), el
grupo R^{11} está preferentemente unido a la posición meta
respecto al enlace -O-(CH_{2})_{4}- o
-O-(CH_{2})_{3}- respectivamente.
En los compuestos de fórmulas (Xa) y (Xb),
R^{11} es preferentemente -SO_{2}NR^{16}R^{17}, en la que
R^{16} y R^{17} se seleccionan independientemente entre
hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{6}, más
preferentemente R^{11} es -SO_{2}NH_{2}.
En la definición de R^{11} en el que R^{16}
y R^{17} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos,
forman un "anillo que contiene nitrógeno de 5-, 6- o 7-
miembros", el término "anillo que contiene nitrógeno de 5-, 6-
ó 7- miembros" significa un anillo saturado o insaturado de 5-,
6- ó 7- miembros que incluye el átomo de nitrógeno de la
sulfonamida y, opcionalmente, 1 ó 2 heteroátomos distintos,
seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno.
Los ejemplos adecuados de un anillo de este tipo incluyen
piperidinil, morfolinil y piperazinil.
En la definición de R^{11}, específicamente en
los sustituyentes opcionales en R^{16} y R^{17}, el término
"anillo heterocíclico de 5-, 6- ó 7- miembros" significa un
anillo total o parcialmente saturado o insaturado de 5-, 6- ó 7-
miembros que incluye 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos, seleccionados
independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno. Los ejemplos
adecuados de un anillo de este tipo incluyen pirrolilo, furilo,
tienilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, imidazolilo,
tetrazolilo, tetrahidrofuranilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo,
piperidinilo, morfolinilo y piperazinilo.
En la definición de X, el término
"alquenileno" incluye tanto a las estructuras cis como a
las trans. Los ejemplos adecuados de grupos alquenileno
incluyen -CH=CH-.
Los compuestos de fórmula (X), (Xa) y (Xb)
incluyen un centro asimétrico, específicamente el átomo de carbono
en el grupo
La presente invención incluye tanto a los
enantiómeros (S) como a los (R), bien en forma sustancialmente pura
o mezclados en cualquier proporción.
De forma similar, cuando R^{14} y R^{15} son
grupos diferentes, el átomo de carbono al que están unidos es un
centro asimétrico y la presente invención incluye tanto a los
enantiómeros (S) como a los (R) en este centro, bien en forma
sustancialmente pura o mezclados en cualquier proporción.
Así, los compuestos de fórmulas (X), (Xa) y (Xb)
incluyen todos los enantiómeros y diastereoisómeros, así como a las
mezclas de los mismos en cualquier proporción.
El compuesto de fórmula (X) más preferido es
3-(4-{[6-({(2R)-2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}
amino)-hexil]oxi}butil)bencenosulfonamida o una sal o solvato del mismo.
amino)-hexil]oxi}butil)bencenosulfonamida o una sal o solvato del mismo.
Las sales y solvatos de los compuestos de
fórmulas (X), (Xa) y (Xb) que son adecuados para su uso en medicina
son aquellos en los que el contraión o disolvente asociado es
farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, las sales y solvatos que
tienen contraiones o que están asociados a disolventes no aceptables
farmacéuticamente están en el alcance de la presente invención, por
ejemplo, para su uso como compuestos intermedios en la preparación
de otros compuestos de fórmulas (X), (Xa) y (Xb) y de sus sales y
solvatos farmacéuticamente aceptables.
Las sales adecuadas según la invención incluyen
las formadas con ácidos o bases, tanto orgánicos como inorgánicos.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen
las formados a partir de los ácidos clorhídrico, bromhídrico,
sulfúrico, cítrico, tartárico, fosfórico, láctico, pirúvico,
acético, trifluoracético, trifenilacético, sulfámico, sulfanílico,
succínico, oxálico, fumárico, maleico, málico, glutámico, aspártico,
oxaloacético, metanosulfónico, etanosulfónico, arilsulfónico (por
ejemplo p-toluenosulfónico, bencenosulfónico,
naftalenosulfónico o naftalenidisulfónio), salicílico, glutárico,
glucónico, tricarbalílico, cinámico, cinámico sustituido (por
ejemplo, cinámico sustituido con fenilo, metilo, metoxi o halo, que
incluyen los ácidos 4-metil y
4-metoxicinámico), ascórbico, oleico, naftoico,
hidroxinaftocio (por ejemplo, 1- ó
3-hidroxi-2-naftoico),
naftalenoacrílico (por ejemplo,
naftaleno-2-acrílico), benzoico,
4-metoxibenzoico, 2- ó
4-hidroxibenzoico, 4-clorobenzoico,
4-fenilbenzoico, becenoacrílico (por ejemplo,
1,4-becenodiacrílico) e isetiónico. Las sales
básicas farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de amonio,
las sales de metales alcalinos tales como las de sodio y potasio,
las sales de metales alcalino térreos tales como las de calcio y
magnesio y las sales con bases orgánicas tales como
diciclohexilamino y
N-metil-D-glucamina.
Los compuestos de fórmula (X), (Xa) y (Xb) se
podrían preparar en referencia al Ejemplo X, descrito más adelante,
mediante procedimientos análogos, o por otros procedimientos
convencionales conocidos por sí mismos.
Debido a que los compuestos de fórmula (I) son
de larga duración, preferentemente, la composición que comprende el
compuesto de fórmula I y los agonistas del receptor adrenérgico
\beta_{2} se liberarán una vez al día y la dosis de cada uno de
ellos se seleccionará de forma que la composición tenga un efecto
terapéutico en el tratamiento del efecto de trastornos
respiratorios (por ejemplo, en el tratamiento de asma o COPD,
particularmente asma) a lo largo de 24 horas o más.
Los ejemplos de
anti-histamínicos incluyen metapireleno o
loratadine. Los ejemplos de anti-alérgicos incluyen
cromoglicato (por ejemplo, como sal de sodio), cetotifeno y
nedocromil (por ejemplo, como sal de sodio). Los ejemplos de
anti-colinérgicos incluyen ipratropio (por ejemplo,
como bromuro), tiotropio, atropina u oxitropio. Cualquiera de las
sustancias mencionadas se podría utilizar en forma de sales o
solvatos alternativos de las mismas.
Otras combinaciones adecuadas incluyen, por
ejemplo, otros agentes anti-inflamatorios, por
ejemplo, NSAID (por ejemplo, cromoglicato sódico, nedocromil
sódico, inhibidores de PDE4, antagonistas de leucotrieno,
inhibidores de iNOS, inhibidores de triptasa y elastasa,
antagonistas de integrina beta-2- y agonistas de
adenosina 2a) o agentes anti-infectivos (por
ejemplo, antibióticos, antivirales).
Es de particular interés el uso del compuesto de
fórmula I en combinación con un inhibidor de fosfodiesterasa 4
(PDE4). El inhibidor específico de PDE4 útil en este aspecto de la
invención podría ser cualquier compuesto que se conozca que inhibe
la enzima PDE4 o que se haya descubierto que actúa como un inhibidor
de PDE4, y que sólo sea inhibidor de la PDE4, no compuestos que
inhiben otros miembros de la familia PDE además de PDE4.
Generalmente, se prefiere el uso de un inhibidor PDE4 que tenga una
relación IC_{50} de aproximadamente 0,1 o mayor, definida como el
valor IC_{50} para la forma catalítica de PDE4 que une rolipram
con alta afinidad dividido por el valor IC_{50} para la forma que
une rolipram con afinidad baja. Para el propósito de esta
revelación, el sitio catalítico del AMPc que une rolipram R y S con
una afinidad baja se denomina sitio de unión de "baja
afinidad" (LPDE4) y la otra forma de este sitio catalítico que
une rolipram con una alta afinidad se denomina sitio de unión de
"alta afinidad" (HPDE4). Este término "HPDE4" no se
debería confundir con el término "hPDE4" que se usa para
denotar al PDE4
humano.
humano.
Se realizaron experimentos iniciales para
establecer y validar un ensayo de unión de
[^{3}H]-rolipram. Los detalles de este trabajo se
proporcionan en los ensayos de unión descritos en detalle más
adelante.
Los inhibidores de PDE4 preferidos para su uso
en esta invención serán aquellos compuestos que tengan una relación
terapéutica saludable, esto es, compuestos que inhiben
preferentemente la actividad catalítica de AMPc, en los que la
enzima está en la forma que une rolipram con una afinidad baja,
reduciendo por ello los efectos secundarios que, aparentemente,
están ligados a la inhibición de la forma que une rolipram con una
afinidad alta. Otra forma de establecer esto es que los compuestos
preferidos tendrán una relación IC_{50} de aproximadamente 0,1 o
mayor, definida como el valor IC_{50} para la forma catalítica de
PDE4 que une rolipram con afinidad alta dividido por el valor
IC_{50} para la forma que une rolipram con afinidad baja.
Un refinamiento adicional de este estándar es
aquel en el que el inhibidor de PDE4 tiene una relación de IC_{50}
de aproximadamente 0,1 o mayor; dicha relación es la relación del
valor IC_{50} que compite con la unión de 1 nM de
[^{3}H]R-rolipram a una forma de PDE4 que
une rolipram con afinidad alta dividido por el valor IC_{50} para
la inhibición de la actividad catalítica de PDE4 de una forma que
une rolipram con afinidad baja, utilizando 1 \muM de
[^{3}H]-AMPc como sustrato.
Los ejemplos de inhibidores de PDE4 útiles
son:
(R)-(+)-1-(4-bromobencil)-4-[(3-ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-2-pirrolidona;
(R)-(+)-1-(4-bromobencil)-4-[(3-ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-2-pirrolidona;
3-(ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(4-N'-[N2-ciano-S-metil-isotioureido]bencil)-2-pirrolidona;
ácido cis
4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexan-1-carboxílico;
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol];
(R)-(+)-etil
[4-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)pirrolidina-2-ilideno]acetato;
y
(S)-(-)-etil
[4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)pirrolidina-2-ilideno]acetato.
Los compuestos más preferidos son aquellos
inhibidores de PDE4 que tienen una relación IC_{50} superior a
0,5, y particularmente, aquellos compuestos que tienen una relación
superior a 1,0. Los compuestos preferidos son el ácido cis
4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexan-1-carboxílico,
2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ona
y
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol];
estos son ejemplos de compuestos que se unen preferentemente al
sitio de unión de baja afinidad y que tienen una relación IC_{50}
de 0,1 o superior. Otros compuestos de interés incluyen:
- \quad
- Los compuestos establecidos en la Patente de EE.UU. 5.552.438, expedida el 3 de Septiembre de 1996; esta patente y los compuestos que ésta revela se incorporan en su totalidad en la presente memoria como referencia. El compuesto de particular interés, que se revela en la Patente de EE.UU. 5.552.438 es el ácido cis-4-ciano-4-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]ciclohexan-1-carboxílico (conocido también como cilomalast) y sus sales, ésteres, pro-fármacos o formas físicas;
- \quad
- AWD-12-281 de Astra (Hofgen, N. et al., 15th EFMC Int. Symp. Med. Chem. (Sept 6-10, Edinburgh) 1998, Abst. P. 98); un derivado de la 9-benciladenina denominado NCS-613 (INSERM); D-4418 de Chiroscience y Schering-Plough; una benzodiacepina inhibidora de la PDE4 identificada como CI-1018 (documento PD-168787; Parke-Davis/Warner-Lambert); un derivado benzodioxol de Kyowa Hakko revelado en el documento WO 9916766; V-11294A de Napp (Landells, L.J. et al., Eur. Resp. J. [Annu. Cong. Eur. Resp. Soc. (Sept 19-23, Geneva) 1998] 1998, 12 (Suppl. 28): Abst. P2393; roflumilast (CAS reference nº 162401-32-3) y una ptalazinona (documento WO 9947505) de Byk-Gulden; o un compuesto identificado como T-440 (Tanable Seiyaku; Fuji, K. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 284 (1): 162, 1998).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento de ensayo
1A
Se determinó que la PDE4 y la hrPDE (PDE4 humana
recombinante) en monocitos humanos aislados estaban presentes
principalmente en la forma de baja afinidad. Por lo tanto, la
actividad de los compuestos bajo análisis frente a la forma de baja
afinidad de PDE4 se puede analizar utilizando ensayos estándar para
determinar la actividad catalítica de PDE4 que utilizan 1 \muM
[^{3}H]-AMPc como sustrato (Torphy et al.,
J. of Biol. Chem., Vol. 267, nº 3, pp 1798-1804,
1992).
Se usaron sobrenadantes, obtenidos a alta
velocidad, de cerebro de rata como fuente de proteína y se
prepararon los dos enantiómeros de
[^{3}H]-rolipram con una actividad específica de
25,6 Ci/mmol. Las condiciones de análisis estándar se modificaron
respecto del procedimiento publicado para que fueran idénticas a las
condiciones de ensayo PDE, excepto por la última etapa de AMPc: 50
mM Tris HCl (pH 7,5), 5 mM MgCl_{2}, 50 \muM de
5'-AMP y 1 nM de [^{3}H]-rolipram
(Torphy et al., J. of Biol. Chem., Vol. 267, nº 3, pp
1798-1804, 1992). El ensayo se llevó a cabo durante
una hora a 30ºC. La reacción se terminó y el ligando unido se
separó del ligando libre usando un recolector de células Brandel. La
competición por el sitio de unión de alta afinidad se analizó bajo
condiciones que fueron idénticas a las usadas para medir la
actividad PDE de baja afinidad, excepto que no estuvo presente el
[^{3}H]-AMPc.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento de ensayo
1B
La actividad PDE se analizó usando un ensayo
enzimático [^{3}H]-AMPc SPA o
[^{3}H]-GMPc SPA como el descrito por el
proveedor (Amersham Life Sciences). Las reacciones se llevaron a
cabo en placas de 96 pocillos a temperatura ambiente, en 0,1 ml de
tampón de reacción que contenía (concentraciones finales): 50 mM
Tris HCl, pH 7,5, 8,3 mM MgCl_{2}, 1,7 mM EGTA,
[^{3}H]-AMPc o [^{3}H]-GMPc
(aproximadamente 2000 dpm/pmol), enzima y varias concentraciones de
inhibidores. Se dejó que el ensayo tuviera lugar durante 1 hora y se
terminó por la adición de 50 \mul de microesferas de silicato de
itrio SPA en presencia de sulfato de zinc. Las placas se agitaron y
se dejaron reposar a temperatura ambiente durante 20 minutos. La
formación de producto marcado radiactivamente se analizó mediante
espectrometría de centelleo.
El ensayo de unión de
[^{3}H]R-rolipram se realizó por
modificación del procedimiento de Schneider y colaboradores, véase
Nicholson et al., Trends Pharmacol. Sci., Vol 12, pp.
19-27 (1991) y McHale et al., Mol.
Pharmacol., Vol 39, 109-113 (1991).
R-rolipram se une al sitio catalítico de PDE4, véase
Torphy et al., Mol. Pharmacol., Vol. 39, nº 3, pp
376-384 (1991). En consecuencia, la competición por
la unión del [^{3}H]R-rolipram proporcionó
una confirmación independiente de las potencias del inhibidor PDE4
de los competidores no marcados. El ensayó se realizó a 30ºC
durante una hora en 0,5 \mul de tampón que contenía
(concentraciones finales): 50 mM Tris HCl, pH 7,5, 5 mM MgCl_{2},
0,05% de albúmina de suero bovino, 2 nm de
[^{3}H]R-rolipram (5,7 x 104 dpm/pmol) y
distintas concentraciones de inhibidores no marcados
radiactivamente. La reacción se paró por la adición de 2,5 ml de
tampón de reacción enfriado en hielo (sin
[^{3}H]R-rolipram) y filtración por vacío
rápida (Brandel Cell Harvester) a través de filtros Whatman GF/B que
se había impregnado con 0,3% de polietilenimina. Los filtros se
lavaron con 7,5 ml adicionales de tampón frío, se secaron, y se
contaron mediante espectrometría con líquido de centelleo.
De esta forma, la invención proporciona, en un
aspecto adicional, una combinación que comprende el compuesto de
fórmula (I) o una sal o solvato del mismo fisiológicamente aceptable
junto con un inhibidor de PDE4.
La combinación a la que se ha hecho referencia
anteriormente se podría presentar, de forma conveniente, para su
uso en forma de una formulación farmacéutica y, de esta forma, las
formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación como la
definida anteriormente, junto con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable representan un aspecto adicional de la
invención.
Los compuestos individuales de estas
combinaciones se podrían administrar, bien de forma secuencial, o
bien simultáneamente, en formulaciones farmacéuticas separadas o
combinadas. Los expertos en la técnica apreciarán fácilmente las
dosis apropiadas de los agentes terapéuticos conocidos.
Los compuestos de fórmula (I) y las sales y
solvatos de los mismos se podrían preparar por la metodología que
se describirá a continuación en este documento, constituyendo éste
un aspecto adicional de esta invención.
Un procedimiento según la invención para la
preparación de un compuesto de fórmula (I) que comprende alquilación
de un tioácido de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5} y, \overline{\text{- - - -}} se definen como
anteriormente.
En este procedimiento, se podría hacer
reaccionar al compuesto de fórmula (II) con, por ejemplo, un haluro
de alquilo o haloalquilo apropiado, bajo condiciones estándar.
Cuando R_{1} representa fluorometilo, el
reactivo haluro de haolaquilo preferido es bromofluorometano.
Los compuestos de fórmula (II) se podrían
preparar a partir del correspondiente derivado
17\alpha-hidroxilo de fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5} y, \overline{\text{- - - -}} son como se definió
anteriormente, usando por ejemplo, la metodología descrita por G.H.
Phillipps et al., Journal of Medicinal Chemistry 37:
3717-3729, 1994. Por ejemplo, se podría hacer
reaccionar el compuesto de fórmula (III) con un compuesto de fórmula
R_{2}COOH o un derivado del mismo activado, por ejemplo, un
éster, anhídrido o haluro activado (por ejemplo el cloruro ácido).
La reacción se podría llevar a cabo en presencia de un disolvente
orgánico, por ejemplo trietilamina, generalmente junto con
dimetilaminopiridina
(DMAP).
Los compuestos de fórmula (III) se podrían
preparar según los procedimientos descritos en el documento GB
2088877B. Los compuestos de fórmula (III) se podrían preparar
también por un procedimiento que comprende las etapas
siguientes:
La etapa (a) comprende oxidación de una
disolución que contiene el compuesto de fórmula (IV).
Preferentemente, la etapa (a) se realizará en presencia de un
disolvente que comprende metanol, agua, tetrahidrofurano, dioxano o
éter dimetílico de dietilenglicol. Por ejemplo, para aumentar el
rendimiento y la buena realización del procedimiento, los
disolventes preferidos son metanol, agua o tetrahidrofurano, y más
preferentemente son agua o tetrahidrofurano, especialmente agua y
tetrahidrofurano como disolvente. El dioxano y el éter dimetílico
de ditilenglicol son también disolventes preferidos que se podrían
emplear de forma opcional (y preferentemente) junto con agua.
Preferentemente, el disolvente estará presente en una cantidad de
entre 3 y 10 volúmenes respecto de la cantidad de material de
partida (1 en peso), más preferentemente entre 4 y 6 volúmenes,
especialmente 5 volúmenes. Preferentemente, el agente de oxidación
está presente en una cantidad de 1-9 equivalentes
molares respecto de la cantidad de material de partida. Por
ejemplo, cuando se utiliza una disolución acuosa del 50% peso/peso
de ácido peryódico, el agente oxidante podría estar presente en una
cantidad entre 1,1 y 10 en peso, respecto de la cantidad de
material de partida (1 en peso), más preferentemente entre 1,1 y 3
en peso, especialmente 1,3 en peso. Preferentemente, la etapa de
oxidación comprenderá el uso de un agente de oxidación química. Más
preferentemente, el agente de oxidación será ácido peryódico o
peryodato sódico, especialmente ácido peryódico. Alternativamente
(o en adición), se apreciará también que la etapa de oxidación
podría comprender cualquier reacción de oxidación adecuada, por
ejemplo, una que utilice aire y/o oxígeno. Cuando la reacción de
oxidación utiliza aire y/o oxígeno, el disolvente usado en dicha
reacción será, preferentemente, metanol. Preferentemente, la etapa
(a) implicará la incubación de los reactivos a temperatura ambiente
o un poco más caliente, es decir, alrededor de 25ºC, por ejemplo,
durante dos horas. El compuesto de fórmula (V) se podría aislar
mediante recristalización a partir de la mezcla de reacción por
adición de un anti-disolvente. Un
anti-disolvente adecuado para un compuesto de
fórmula (V) es agua. Sorprendentemente, los inventores han
descubierto que es altamente deseable controlar las condiciones
bajo las que el compuesto de fórmula (V) se precipita por la adición
de un anti-disolvente, por ejemplo agua. Cuando se
lleva a cabo la recristalización usando agua enfriada (por ejemplo,
una mezcla de agua/hielo a una temperatura de
0-5ºC), aunque se podrían esperar mejores
propiedades anti-disolvente, los inventores han
encontrado que el producto cristalino producido es muy voluminoso,
semejante a un gel blando y es muy difícil de filtrar. Sin
limitarse a una teoría, los inventores creen que este producto de
baja densidad contiene grandes cantidades de disolvente solvatado
en la estructura del cristal. En contraste, cuando se usan
condiciones de alrededor de 10ºC o superiores (por ejemplo,
alrededor de temperatura ambiente) se produce un producto granular
de consistencia similar a arena que se filtra muy fácilmente. Bajo
estas condiciones, la cristalización comienza, normalmente, después
de alrededor de una hora y se completa, normalmente, en unas pocas
horas (por ejemplo, dos horas). Sin limitarse a una teoría, los
inventores creen que este producto granular contiene poco o ningún
disolvente solvatado en la estructura del cristal.
La etapa (b) comprenderá, normalmente, la
adición de un reactivo adecuado para convertir un ácido carboxílico
a un ácido carbotioico utilizando, por ejemplo, un gas sulfuro de
hidrógeno junto con un agente de acoplamiento adecuado, por
ejemplo, carbonildiimidazol (CDI) en presencia de un disolvente
adecuado, por ejemplo, dimetilformamida.
Los solvatos de los compuestos de fórmula (I)
que no son fisiológicamente aceptables podrían ser útiles como
compuestos intermedios en la preparación de compuestos de fórmula
(I) o de solvatos de los mismos fisiológicamente aceptables.
Las ventajas de los compuestos de fórmula (I)
y/o de las sales y solvatos de los mismos podrían incluir el hecho
de que las sustancias parecen mostrar unas propiedades
anti-inflamatorias excelentes, con un comportamiento
farmacocinético y farmacodinámico predecible, con un perfil de
efectos secundarios atractivo (demostrado, por ejemplo, por una
buena selectividad hacia el receptor de gluocorticoides sobre el
receptor de progesterona y/o por un aumento de la selectividad del
receptor de gluocorticoides mediada por transrrepresión sobre
transactivación) y son compatible con un régimen de tratamiento
conveniente en pacientes humanos, especialmente para la
administración una vez al día. Las ventajas adicionales podrían
incluir el hecho de que las sustancias tienen unas propiedades
físicas y químicas deseables que permiten una fabricación y
almacenamiento fáciles.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes Ejemplos, no limitantes, ilustran
la invención:
Se realizó LCMS sobre una columna Supelcosil
LCABZ+PLUS (3,3 cm x 4,6 mm ID) eluyendo con 0,1% HCO_{2}H y 0,01
M de acetato amónico en agua (disolvente A), y 0,05% de HCO_{2}H,
5% de agua en acetonitrilo (disolvente B), utilizando el gradiente
de elución siguiente: 0-0,7 min 0% B;
0,7-4,2 min 100% B; 4,2-5,3 min 0%
de B; 5,3-5,5 min 0% B, a un caudal de 3 ml/min. El
espectro de masas se registró en un espectrofotómetro Fisons VG
Platform utilizando un modo de electropulverización positivo y
negativo (ES+ve y ES+ve).
\newpage
Compuesto intermedio
1
Se trató una disolución del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta,17\alpha-dihidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico
(preparado según el procedimiento descrito en el documento GB
2088877B) (1 g, 2,42 mmoles) en diclorometano anhidro (20 ml) y
trietilamina (0,88 ml, 6,32 mmoles), a una temperatura inferior a
5ºC, bajo nitrógeno, con una disolución de cloruro de
S-tetrahidro-2-furoilo
(6,32 mmoles) en diclorometano anhidro (5 ml) durante
aproximadamente 2 minutos. La disolución se agitó, a una temperatura
inferior a 5ºC, durante una hora y posteriormente se diluyó con
diclorometano (20 ml) y se lavó sucesivamente con una disolución del
5% de hidrógeno carbonato sódico (20 ml), 1M de ácido clorhídrico
(20 ml) y agua (20 ml). La disolución orgánica se secó sobre
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporó para generar una espuma de color
crema (1,58 g) que se disolvió en acetona (30 ml) y se trató con
1-metilpiperazina (1 ml, 9 mmoles). Después de 2,5h,
la disolución se añadió lentamente a una mezcla agitada de ácido
clorhídrico 2M (55 ml) y hielo (55 ml) y el precipitado se recogió y
se secó mediante vacío para generar el compuesto del título como un
sólido blanco (1,08 g, 87,4%): tiempo de retención en LCMS de 3,46
minutos m/z 511 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
2
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos para el compuesto intermedio 1. Tiempo de retención en
LCMS de 3,45 minutos m/z 511 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
3
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos para el compuesto intermedio 1. Tiempo de retención en
LCMS de 3,39 minutos m/z 511 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
4
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos para el compuesto intermedio 1. Tiempo de retención en
LCMS de 3,75 minutos m/z 545 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
5
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos para el compuesto intermedio 1. Tiempo de retención en
LCMS de 2,56 minutos m/z 524 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
6
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos para el compuesto intermedio 1. Tiempo de retención en
LCMS de 3,73 minutos m/z 513 MH^{+}.
\newpage
Compuesto intermedio
7
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos para el compuesto intermedio 1. Tiempo de retención en
LCMS de 3,93 minutos m/z 527 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
8
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos para el compuesto intermedio 1. Tiempo de retención en
LCMS de 3,97 minutos m/z 525 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
9
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos para el compuesto intermedio 1. Tiempo de retención en
LCMS de 3,27 minutos m/z 513 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
10
Se preparó usando ácido
(2RS,3SR)-3-metil-2-tetrahidrofuroico
(preparado según el procedimiento del documento WO 92/01696) y
usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto
intermedio 1. Tiempo de retención en LCMS de 3,77, 3,87 minutos
m/z 525 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
11
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos para el compuesto intermedio 1. Tiempo de retención en
LCMS de 3,43 minutos m/z 527 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
12
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos para el compuesto intermedio 1. Tiempo de retención en
LCMS de 3,81 minutos m/z 559 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
13
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos para el compuesto intermedio 1. Tiempo de retención en
LCMS de 3,79 minutos m/z 541 MH^{+}.
\newpage
Compuesto intermedio
14
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos para el compuesto intermedio 1. Tiempo de retención en
LCMS de 3,59 minutos m/z 525 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
15
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos para el compuesto intermedio 1. Tiempo de retención en
LCMS de 3,92 minutos m/z 539 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
16
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos para el compuesto intermedio 1. Tiempo de retención en
LCMS de 4,29 minutos m/z 559 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
17
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos para el compuesto intermedio 1. Tiempo de retención en
LCMS de 3,53 minutos m/z 525 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se añadió hidrogeno carbonato de sodio (109 mg,
1,3 mmoles) a una disolución del Compuesto intermedio 1 (600 mg,
1,18 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra (6 ml)
y la mezcla se enfrió a -20ºC bajo nitrógeno. Se añadió
bromofluorometano (0,15 ml, 2,7 mmoles) y la mezcla se agitó a -20ºC
durante 2 horas. Se añadió dietilamina (0,6 ml, 5,8 mmoles) y la
mezcla se agitó a -20ºC durante 15 minutos y, posteriormente, se
añadió a 2M ácido clorhídrico agitado vigorosamente (25 ml). Se
añadió agua (75 ml) y, después de agitar durante 30 minutos más, se
recogió el precipitado blanco y se secó mediante vacío (591 mg).
Este material se purificó por cromatagrafía en columna en gel de
sílice para dar lugar al compuesto del título como un sólido blanco
(307 mg, 48%). Tiempo de retención en LCMS de 3,41 minutos
m/z 543 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Se preparó a partir del Compuesto intermedio 2
utilizando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo
1. Tiempo de retención en LCMS de 3,38 minutos m/z 543
MH^{+}.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo
3
Se preparó a partir del Compuesto intermedio 3
utilizando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo
1. Tiempo de retención en LCMS de 3,38 minutos m/z 543
MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Se preparó a partir del Compuesto intermedio 4
utilizando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo
1. Tiempo de retención en LCMS de 3,60 minutos m/z 577
MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Se preparó a partir del Compuesto intermedio 5
utilizando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo
1. Tiempo de retención en LCMS de 2,45 minutos m/z 556
MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Se preparó a partir del Compuesto intermedio 6
utilizando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo
1. Tiempo de retención en LCMS de 3,59 minutos m/z 545
MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Se preparó a partir del Compuesto intermedio 7
utilizando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo
1. Los diastereoisómeros resultantes se separaron mediante HPLC
preparativa sobre una columna Chiralcel OD que se eluyó con 20% de
etanol en heptano (caudal de 50 ml/min, temperatura ambiente) para
dar lugar al isómero A, que mostró un tiempo de retención de 11,5
minutos, y el isómero B, que mostró un tiempo de retención de 17
minutos. Los dos isómeros mostraron MH^{+} de 559 en el espectro
de masas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Se preparó a partir del Compuesto intermedio 8
utilizando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo
1. Los diastereoisómeros resultantes se separaron mediante HPLC
preparativa sobre una columna Chiralcel OD que se eluyó con 10% de
etanol en heptano (caudal de 50 ml/min, temperatura ambiente) para
dar lugar al isómero A, que mostró un tiempo de retención de 21
minutos, y el isómero B, que mostró un tiempo de retención de 23,5
minutos. Los dos isómeros mostraron MH^{+} de 557 en el espectro
de masas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
Se preparó a partir del Compuesto intermedio 9
utilizando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo
1. Tiempo de retención en LCMS de 3,35 minutos m/z 545
MH^{+}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
Se preparó a partir del Compuesto intermedio 10
utilizando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo
1. Los diastereoisómeros resultantes se separaron mediante HPLC
preparativa sobre una columna Chiralcel OD que se eluyó con 10% de
etanol en heptano (caudal de 50 ml/min, temperatura ambiente) para
dar lugar al isómero A, que mostró un tiempo de retención de 18
minutos, y el isómero B, que mostró un tiempo de retención de 21,5
minutos. Los dos isómeros mostraron MH^{+} de 557 en el espectro
de masas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
Se preparó a partir del Compuesto intermedio 11
utilizando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo
1. Tiempo de retención en LCMS de 3,35 minutos m/z 559
MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
Se preparó a partir del Compuesto intermedio 12
utilizando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo
1. Tiempo de retención en LCMS de 3,55 minutos m/z 591
MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
Se preparó a partir del Compuesto intermedio 13
utilizando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo
1. Los diastereoisómeros resultantes se separaron mediante HPLC
preparativa sobre una columna Chiralcel OD que se eluyó con 10% de
etanol en heptano (caudal de 50 ml/min, temperatura ambiente) para
dar lugar al isómero A, que mostró un tiempo de retención de 15,5
minutos, y el isómero B, que mostró un tiempo de retención de 20,5
minutos. Los dos isómeros mostraron MH^{+} de 573 en el espectro
de masas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
Se preparó a partir del Compuesto intermedio 14
utilizando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo
1. Los diastereoisómeros resultantes se separaron mediante HPLC
preparativa sobre una columna Chiralpak ad que se eluyó con 15% de
IPA en heptano (caudal de 20 ml/min, temperatura ambiente) para dar
lugar al isómero A, que mostró un tiempo de retención de 14,5
minutos, y el isómero B, que mostró un tiempo de retención de 18
minutos. Los dos isómeros mostraron MH^{+} de 557 en el espectro
de masas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
Se preparó a partir del Compuesto intermedio 15
utilizando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo
1. Los diastereoisómeros resultantes se separaron mediante HPLC
preparativa sobre una columna Chiralcel OD que se eluyó con 15% de
IPA en heptano (caudal de 20 ml/min, temperatura ambiente) para dar
lugar al isómero A, que mostró un tiempo de retención de 19,1
minutos, y el isómero B, que mostró un tiempo de retención de 25,5
minutos. Los dos isómeros mostraron MH^{+} de 571 en el espectro
de masas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
Se preparó a partir del Compuesto intermedio 16
utilizando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo
1. Tiempo de retención en LCMS de 3,64 minutos m/z 591
MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
Se preparó a partir del Compuesto intermedio 17
utilizando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo
1. Tiempo de retención en LCMS de 3,42 minutos m/z 557
MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
X
Se añadió carbonato de cesio (70,4 g) a una
suspensión agitada de
2-bromo-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxina-6-il)etanona
(Glaxo, DE 3513885, 1985) (61,8 g) y
di-t-butil iminodicarboxilato (47,15
g) en acetonitrilo (600 ml) bajo nitrógeno. Después de agitación
vigorosa a 21ºC durante 24 horas, la mezcla se diluyó con agua
(aproximadamente 800 ml) y el producto se extrajo con éter
dietílico (1 litro, posteriormente 200 ml). Las fases orgánicas
combinadas se lavaron con una disolución saturada de NaCl, se
secaron (MgSO_{4}) y se concentraron hasta aproximadamente 400
ml. Los cristales blancos se recuperaron por filtración, se lavaron
con éter dietílico y se secaron para dar lugar al compuesto del
título (24,4 g) \delta (CDCl_{3}) 7,78 (1H, dd, J 8, 2 Hz),
7,65 (1H, brs), 6,87 (1H, d, J 8 Hz), 4,97 (2H, s), 4,88 (2H, s),
1,56 (6H, s) y 1,48 (18H, s). La concentración adicional de los
licores madres generó un producto adicional (13,8 g). Se obtuvo un
tercer producto (7,1 g) por cromatografía de los licores madre
sobre gel de sílice, evaporando el eluido apropiado y triturando con
éter dietílico.
Se añadió ácido trifluoroacético (92 ml) a una
disolución agitada de di(tert-butil)
2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxoetilimidodicarbonato
(352, 55 g) en diclorometano (3,6 litros) a 21ºC y la mezcla de
reacción se agitó durante 1,5 horas. Se añadió una disolución
acuosa de NaOH (1,75 litros) y después de 10 minutos se separaron
las fases. La fase orgánica se lavó con agua, se secó (MgSO_{4})
y se evaporó hasta un aceite. Este se almacenó bajo vacío durante
toda la noche y posteriormente se trituró con hexano:éter (3:1)
para dar lugar al producto crudo (226,61 g). Este se purificó por
recristalización a partir de éter dietílico para dar lugar al
compuesto del título (122,78 g). Se obtuvo un producto adicional
(61,5 g) a partir de los licores madre mediante evaporación y
cromatografía en Biotage usando un 15% de acetato de etilo en
hexano. LCMS TA = 3,37 min.
Una disolución de 2M sulfuro de dimetil borano
en THF (28 ml) se añadió lentamente a una disolución 1M de
(R)-tetrahidro-1-metil-3,3-difenil-1H,3H-pirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol
en tolueno (56 ml) a 0ºC bajo nitrógeno. Se añadió una disolución
de tert-butil
2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxoetilcarbamato
(108,2 g) en THF (1,3 litros), lentamente y manteniendo la
temperatura por debajo de 5ºC, seguido por una disolución 2M de
sulfuro de dimetil borano en THF (252 ml) a lo largo de 50 minutos.
Después de 1 hora, se añadió 2M HCl (170 ml) con enfriamiento y la
mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se
lavó con una disolución de NaHCO_{3} saturada y una disolución
saturada de NaCl y se secó (MgSO_{4}). La disolución se concentró
y el producto se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de
sílice, eluyendo sucesivamente con hexano:acetato de etilo (4:1 y
posteriormente 3:1) para dar lugar al compuesto del título (93,3 g).
LCMS TA = 3,31 min.
Se añadió, gota a gota,
tert-butil
(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietilcarbamato
(86,37 g) en DMF (600 ml) a una suspensión agitada de hidruro
sódico (dispersión de aceite del 60%, 11,9 g) en DMF (160 ml) con
enfriamiento, de forma que la temperatura interna permaneció a 0ºC
bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 21ºC durante 2 horas. La
mezcla se enfrió de nuevo a 0ºC y se añadió 2M HCl (134 ml). La
mezcla se diluyó con agua y el producto se extrajo con acetato de
etilo dos veces. La disolución se lavó dos veces con una disolución
saturada de NaCl, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar lugar
al compuesto del título (63,55 g). LCMS TA = 2,66 min.
Se agitó vigorosamente
3-butin-1-ol (42,4
ml) con 1,6-dibromohexano (260 ml) y bisulfato de
tetrabutilamonio (2,4 g) en una disolución acuosa del 50% de
hidróxido sódico, bajo nitrógeno durante 3 días. Se añadió agua
(aproximadamente 700 ml) y se separó la fase orgánica. La fase
acuosa se extrajo dos veces con diclorometano (2 x 100 ml) y las
fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron
(MgSO_{4}) y se concentraron. El residuo en éter de petróleo (bp
40-60º) se cargó en una columna de gel de sílice
(1,5 kg) y la columna se eluyó con éter de petróleo (bp
40-60º), posteriormente con 10% de éter dietílico en
éter de petróleo (bp 40-60º), para dar lugar al
compuesto del título (103,3 g), \delta (CDCl_{3}) 3,56 (2H, t, J
7 Hz), 3,47 (2H, t, J 7 Hz), 3,42 (2H, t, J 7 Hz), 2,45 (2H, m),
1,99 (1H, t, J 2 Hz), 1,87 (2H, m), 1,60 (2H, m) y 1,50 a 1,33 (4H,
m).
Se añadió, gota a gota,
(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona
(10 g) en DMF (100 ml) a una suspensión agitada de hidruro de sodio
(dispersión en aceite del 60%, 2,33 g) en DMF (50 ml) con
agitación, bajo nitrógeno y manteniendo la temperatura interna a
0ºC. Se continuó la agitación a 0-5ºC durante 1
hora. La mezcla se enfrió de nuevo a 0ºC y se añadió, a lo largo de
un minuto, una disolución de éter 6-bromohexil
but-3-inilíco (14,7 g) en DMF (50
ml). Posteriormente, la mezcla se agitó a 20-30ºC
durante 2 horas. Se añadió 2M HCl (9 ml) y la mezcla se dividió
entre agua y éter dietílico. La fase acuosa se extrajo con más éter
dietílico y las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con
una disolución saturada de NaCl. Después del secado (MgSO_{4}),
la disolución se concentró y se cargó en una columna de gel de
sílice (600 g) equilibrada en éter dietílico:éter de petróleo (bp
40-60ºC) (1:2). La columna se eluyó sucesivamente
con esta mezcla, posteriormente (1:1) y posteriormente con éter
dietílico para dar lugar al compuesto del título (13,88 g). LCMS TA
= 3,45 min.
(5R)-3-[6-(But-3-iniloxi)hexil]-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona
(1,79 g) se agitó con 3-yodobenceno sulfonamida
(1,4 g) en acetonitrilo:trietilamina (1:1, 42 ml) bajo nitrógeno,
durante 10 min. Se añadieron yoduro cuproso (0,083 g) y
diclorobis(trifenilfosfina)paladio (0,192 g) y la
mezcla se agitó durante 17 horas bajo nitrógeno a 21ºC. La mezcla
se evaporó a sequedad y el residuo se sometió a cromatografía sobre
gel de sílice (250 g) en 30% de acetato de etilo: éter de petróleo
(bp 40-60º), posteriormente 50%, posteriormente 75%
y, finalmente, acetato de etilo para dar lugar al compuesto del
título (2,35 g). LCMS TA = 3,44 min.
3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-Dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]hexil}oxi)but-1-inil]bencenosulfonamida
(2,35 g) se agitó con óxido de platino (0,3 g) en THF (30 ml) bajo
hidrógeno durante 2 horas. Se eliminó el catalizador por filtración
utilizando un coadyuvante de filtrado y la torta de filtración se
lavó con acetato de etilo. Los filtrados combinados se pasaron a
través de un gel de sílice (200 g) en acetato de etilo y el eluido
se evaporó para dar lugar al compuesto del título (2,32 g). LCMS TA
= 3,49 min.
Se agitó
3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-Dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]hexil}oxi)butil]bencenosulfonamida
(0,43 g) en THF (10 ml) a la vez que se purgaba con una vigorosa
corriente de nitrógeno durante 5 minutos. Se añadió
trimetilsilanoato de potasio (0,43 g) y la mezcla se agitó a 70ºC
bajo nitrógeno durante 2 horas. La mezcla se dividió entre
diclorometano y tampón fosfato pH 6,4 y la fase acuosa se extrajo
con más diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron
con agua, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. El residuo se
purificó en gel de sílice (60 g), se eluyó sucesivamente con acetato
de etilo: éter de petróleo (bp 40-60º) (1:1),
acetato de etilo, 10% y posteriormente 20% de metanol en acetato de
etilo, para dar lugar al compuesto del título (0,286 g). LCMS TA =
2,56 min.
Se agitó
3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amino}hexil)oxi]butil}benceno-
sulfonamida (0,283 g) con ácido acético (8 ml) y agua (4 ml), a 70ºC, durante 35 min, antes de evaporar a sequedad. El residuo se evaporó de nuevo dos veces con tolueno para dar lugar al compuesto del título (0,318 g). LCMS TA = 2,34 min, ES +ve 495 (MH)^{+}.
sulfonamida (0,283 g) con ácido acético (8 ml) y agua (4 ml), a 70ºC, durante 35 min, antes de evaporar a sequedad. El residuo se evaporó de nuevo dos veces con tolueno para dar lugar al compuesto del título (0,318 g). LCMS TA = 2,34 min, ES +ve 495 (MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad farmacológica se analizó en un
ensayo funcional in vitro de actividad agonista de
glucocorticoides que, generalmente, predice la actividad
anti-inflamatoria y anti-alérgica
in vivo.
El ensayo funcional se basó en el descrito por
K.P. Ray et al., Biochem. J. 328: 707-715,
1997. Las células A549, transfectadas de forma estable con un gen
indicador que contenía los elementos de respuesta a
NF-\kappaB del promotor del gen ELAM acoplado a
sPAP (fosfatasa alcalina secretada), se trataron con los compuestos
bajo análisis a las dosis apropiadas, durante 1 hora a 37ºC. Las
células se estimularon posteriormente con factor de necrosis
tumoral (TNF, 10 ng/ml) durante 16 horas, tiempo durante el cual se
media la cantidad de fosfatasa alcalina producida mediante un
ensayo colorimétrico estándar. Se construyeron curvas de dosis
respuesta a partir de las cuales se estimaron los valores
EC_{50}.
En este análisis los compuestos de los Ejemplos
1 a 17 mostraron un valor EC_{50} inferior a 1 nM.
Se ha descrito que la línea celular de cáncer de
mama humano T47D regula positivamente una fosfatasa alcalina
endógena en respuesta a progestinas (Di Lorenzo et al.,
Cancer Research 51: 4470-4475, 1991. Las células
T47D se sembraron en placas de 96 pocillos a una densidad de
1x10^{5} células por pocillo y se crecieron durante toda la noche
a 37ºC. Los esteroides se disolvieron en DMSO, se añadieron las
células (concentración final de DMSO de 0,7%) y se incubaron
durante 24 horas a 37ºC. Las células se lavaron posteriormente con
PBS y se lisaron con tampón RIPA (1% IGEPAL, 0,5% deoxicolato
sódico, 0,1% SDS en una disolución salina tamponada con fosfato).
La actividad fosfatasa alcalina se midió espectrofotométricamente
(405 nm) utilizando p-nitrofenilfosfato (1,5 mg/ml)
como sustrato, disuelto en 1 M ditanolamina, 0,28 M NaCl, 0,5 mM
MgCl_{2}. Se construyeron curvas de dosis respuesta a partir de
las cuales se estimaron los valores EC_{50}.
La actividad progesterona de los compuestos se
analizó según el análisis de cribado anterior y la selectividad se
determinó dividiendo el valor ED_{50} en el receptor de
progesterona por el valor ED_{50} en el receptor de
glucocorticoides.
La selectividad del Ejemplo 2 fue de 246 y la
del Ejemplo 4 fue 209 (relación propionato de fluticasona:
selectividad = 18).
selectividad = 18).
En experimentos adicionales se obtuvieron los
siguientes datos adicionales:
Claims (25)
1. Un compuesto de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R_{1} representa alquilo
C_{1}-C_{6} o halo alquilo
C_{1}-C_{6};
R_{2} representa un anillo no aromático de
4-7 miembros que contiene de 1-3
heteroátomos seleccionados entre O, N y S, opcionalmente sustituido
con uno o más grupos metilo, etilo o halógeno;
R_{3} representa hidrógeno, metilo (que podría
estar en configuración \alpha o \beta) o metileno;
R_{4} o R_{5} son iguales o diferentes y
cada uno de ellos representa un hidrógeno o un halógeno; y
- - - - representa un enlace
sencillo o doble;
y las sales y solvatos del
mismo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R_{2} representa un anillo no aromático de 4-7
miembros que contiene de 1-3 heteroátomos
seleccionados entre O, N, y S, sustituido opcionalmente con uno o
más grupos metilo o halógeno.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, en el que R_{1} representa fluorometilo,
clorometilo, bromometilo o 2'-fluoroetilo.
4. Un compuesto según la reivindicación 3, en el
que R_{1} representa fluorometilo.
5. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que R_{2} se selecciona entre
tetrahidrofuranilo, tietanilo, 1,3-ditiolanilo y
pirrolidinilo, y los derivados sustituidos por uno o más grupos
metilo o halógeno.
6. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que R_{3} es metilo.
7. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que R_{4} y R_{5} son idénticos o
diferentes y cada uno de ellos representa hidrógeno, flúor o
cloro.
8. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que R_{4} y R_{5} son idénticos o
diferentes y cada uno de ellos representa hidrógeno o flúor.
9. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el que tanto R_{4} como R_{5} son
flúor.
10. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en el \overline{\text{- - - -}} representa
un enlace doble.
11. Un compuesto según la reivindicación 1, que
es:
Éster S-fluorometil del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha-(tetrahidrofuran-2S-ilcarbonil)oxi-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico;
Éster S-fluorometil del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha-(tetrahidrofuran-2R-ilcarbonil)oxi-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico;
Éster S-fluorometil del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha-(tetrahidrofuran-3-ilcarbonil)oxi-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico;
Éster S-fluorometil del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-(1,3-ditiolan-2-ilcarbonil)oxi-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico;
Éster S-fluorometil del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-17\alpha-(1-metil-L-prolil)oxi-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico;
Éster S-fluorometil del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha-(tietan-3-ilcarbonil)oxi-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico.
o una sal o solvato de uno cualquiera de
ellos.
12. Un compuesto según la reivindicación 1, que
es:
Éster S-fluorometil del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha-(tetrahidrotiofen-2-ilcarbonil)oxi-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico;
Éster S-fluorometil del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha-(2-metil-tetrahidrofuran-2R-ilcarbonil)oxi-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico;
Éster S-fluorometil del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha-(2-metil-tetrahidrofuran-2S-ilcarbonil)oxi-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico;
Éster S-fluorometil del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-(1,3-dioxolan-2-ilcarbonil)oxi-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico;
Éster S-fluorometil del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha-[(2R,3S)-3-metiltetrahidrofuran-2-ilcarbonil]oxi-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico;
Éster S-fluorometil del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\beta\alpha-[(2S,3R)-3-metiltetrahidrofuran-2-ilcarbonil]oxi-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico.
o una sal o solvato de uno cualquiera de
ellos.
13. Un compuesto según la reivindicación 1, que
es:
Éster S-fluorometil del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-17\alpha-(2-metil-1,3-dioxolan-2-ilcarbonil)oxi-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico;
Éster S-fluorometil del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-17\alpha-(2-metil-1,3-ditiolan-2-ilcarbonil)oxi-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico;
Éster S-fluorometil del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha-(2-metil-tetrahidrotiofen-2R-ilcarbonil)oxi-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico;
Éster S-fluorometil del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha-(2-metil-tetrahidrotiofen-2S-ilcarbonil)oxi-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico;
Éster S-fluorometil del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha-(3-metiltetrahidrofuran-3R-ilcarbonil)oxi-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico;
Éster S-fluorometil del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha-(3-metiltetrahidrofuran-3S-ilcarbonil)oxi-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico.
o una sal o solvato de uno cualquiera de
ellos.
14. Un compuesto según la reivindicación 1, que
es:
Éster S-fluorometil del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha-(2-etil-tetrahidrofuran-2R-ilcarbonil)oxi-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico;
Éster S-fluorometil del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha-(2-etil-tetrahidrofuran-2S-ilcarbonil)oxi-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico;
Éster S-fluorometil del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-(1,3-ditian-2-ilcarbonil)oxi-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico;
Éster S-fluorometil del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha-(tetrahidro-4H-piran-4-ilcarbonil)oxi-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico.
o una sal o solvato de uno cualquiera de
ellos.
15. Un compuesto de fórmula (I), como se define
en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal o solvato
del mismo fisiológicamente aceptable, para su uso en medicina
veterinaria o humana.
16. El uso de un compuesto de fórmula (I), como
se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una
sal o solvato del mismo fisiológicamente aceptable, para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de afecciones
inflamatorias y/o alérgicas.
17. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de fórmula (I), como se define en una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 14, o una sal o solvato del mismo
fisiológicamente aceptable, en mezcla, si se desea, con uno o más
diluyentes o vehículos fisiológicamente aceptables.
18. Un formulación farmacéutica en aerosol que
comprende un compuesto de fórmula (I), como se define en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal o solvato del
mismo fisiológicamente aceptable, y un fluorocarbono o un
clorofluorocarbono que contiene hidrógeno como propelente,
opcionalmente en combinación con un tensioactivo y/o un
co-disolvente.
19. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 17, que comprende adicionalmente otro agente
terapéuticamente activo.
20. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 19, en la que dicho agente terapéuticamente activo
es un agonista del receptor adrenérgico \beta_{2}.
21. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 20, en la que dicho agonista del receptor adrenérgico
\beta_{2} es un compuesto de fórmula (X):
o una sal o solvato del mismo, en
la
que:
m es un número entero del 2 a 8;
n es un número entero de 3 a 11,
con la condición de que m + n sea
de 5 a
19,
R^{11} es -XSO_{2}NR^{16}R^{17}, en la
que X es -(CH_{2})_{p}- o alquenileno
C_{2}-C_{6};
R^{16} y R^{17} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7},
C(O)NR^{18}R^{19}, fenilo y fenil(alquilo
C_{1}-C_{4}) o
R^{16} y R^{17}, junto con el nitrógeno al
que están unidos, forman un anillo que contiene nitrógeno de 5-, 6-
ó 7- miembros, y R^{16} y R^{17} se sustituyen, cada uno de
ellos de forma opcional, por uno o dos grupos seleccionados entre
halo, alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} sustituido por hidroxi,
-CO_{2}R^{18}. -SO_{2}NR^{18}R^{19}, -CONR^{18}R^{19},
-NR^{18}C(O)R^{19}, o un anillo heterocíclico de
5-, 6- ó 7- miembros;
R^{18} y R^{19} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquil
C_{3}-C_{6}, fenilo, y fenil (alquilo
C_{1}-C_{4}); y
p es un número entero de 0 a 6, preferentemente
de 0 a 4;
R^{12} y R^{13} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halo, fenilo y halolalquilo
C_{1}-C_{6}; y
R^{14} y R^{15} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno y alquilo
C_{1}-C_{4}, con la condición de que el número
total de átomos de carbono en R^{14} y R^{15} no sea superior a
4.
22. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 21, en la que el compuesto de fórmula (X) es
3-(4-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-hexil]oxi}butil)bencenosulfonamida
o una sal o solvato del mismo.
23. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I), según la reivindicación (I), que
comprende la alquilación de un compuesto de fórmula (II)
en la que R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5} y, \overline{\text{- - - -}} son como se definió
en la reivindicación
1.
24. Un procedimiento según la reivindicación
23, en el que la alquilación se lleva a cabo haciendo reaccionar al
compuesto de fórmula (II) con un haluro de alquilo o haloalquilo
apropiado.
25. Un compuesto de fórmula (II)
en la que R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5} y, \overline{\text{- - - -}} son como se definió
en la reivindicación
1.
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