KR19990076859A - 17.베타.-카르복시, 카르보티오 및 아미드 안드로스탄 유도체의락톤 유도체 - Google Patents

17.베타.-카르복시, 카르보티오 및 아미드 안드로스탄 유도체의락톤 유도체

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KR19990076859A
KR19990076859A KR1019980704986A KR19980704986A KR19990076859A KR 19990076859 A KR19990076859 A KR 19990076859A KR 1019980704986 A KR1019980704986 A KR 1019980704986A KR 19980704986 A KR19980704986 A KR 19980704986A KR 19990076859 A KR19990076859 A KR 19990076859A
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케이스 빅가디크
파나요티스 알렉산드로 프로코포
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그레이엄 브레레톤, 레슬리 에드워즈
글락소 그룹 리미티드
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (Ⅰ)의 안드로스탄계 화합물 및 그의 용매 화합물에 관한 것이다. 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 그의 용매 화합물은 소염제 또는 항알레르기제로서의 용도를 가진다.
<화학식 Ⅰ>
상기 식에서, R1은 O, S 또는 NH를 나타내고; R2는 독립적으로 OC(=O)C1-6알킬을 나타내고; R3는 독립적으로 수소, 메틸(α 또는 β 배열 중 어느 하나일 수 있음) 또는 메틸렌을 나타내거나, 또는 R2및 R3는 함께 식(식 중, R6및 R7는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소 또는 C1-6알킬을 나타냄)를 나타내고; R4및 R5는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소 또는 할로겐을 나타내고;

Description

17.베타.-카르복시, 카르보티오 및 아미드 안드로스탄 유도체의 락톤 유도체
본 발명은 안드로스탄계의 신규 소염 및 항알레르기성 화합물, 및 그 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그 화합물을 포함하는 제약 제형, 및 그의 치료 용도, 특히 염증 및 알레르기 질환의 치료를 위한 용도에 관한 것이다.
소염 특성이 있는 글루코코티코스테로이드가 알려져 있고, 천식 및 비염 등의 염증성 질환 또는 질병의 치료에 광범위하게 사용된다. 그러나 일반적으로 글루코코티코스테로이드는 투여 후 수반되는 불필요한 전신 효과를 일으키는 단점이 있을 수 있다. 국제 공개 제94/13690호, 국제 공개 제94/14834호, 국제 공개 제92/13873호, 국제 공개 제92/13872호 모두에는 감소된 전신 능력과 관련된 소염 활성이 있는 것으로 단언되고 있는 글루코코티코스테로이드가 기술되어 있다.
본 발명은 전신 활성이 거의 없거나 또는 전신 활성이 전혀 없으면서 유용한 소염 활성이 있는 신규군의 화합물을 제공한다. 따라서 본 발명의 화합물은 부작용 프로필이 거의 없는 것으로 공지된 글루코코티코이드에 대한 보다 안전한 대체물이 된다.
본 발명의 한 측면에 따라서, 하기 화학식 (1) 및 그의 용매 화합물이 제공된다.
상기 식에서,
R1은 O, S 또는 NH를 나타내고;
R2는 독립적으로 OC(=O)C1-6알킬을 나타내고;
R3는 독립적으로 수소, 메틸(α 또는 β 배열 중 어느 하나일 수 있음) 또는 메틸렌을 나타내거나, 또는
R2및 R3는 함께
식
(상기 식에서, R6및 R7는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소 또는 C1-6알킬을 나타냄)을 나타내고;
R4및 R5는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소 또는 할로겐을 나타내고;
는 단일 또는 이중 결합을 나타낸다.
상기 정의에 있어서, 기 또는 기의 일부로서 "알킬"이라는 용어는 직쇄, 또는 이용 가능하다면 분지쇄 알킬 잔기를 의미한다. 예를 들어, 이것은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸 및 t-부틸로 대표되는 C1-4알킬 관능기를 나타낸다.
예를 들어 용매 화합물은 수화물일 수 있다.
본 명세서에서 본 발명에 따른 화합물에 대한 언급은 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 그의 용매 화합물, 특히 제약상 허용 가능한 용매 화합물 모두를 포함한다.
본 발명은 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 모든 입체 이성질체 및 그의 혼합물의 범위에 속하는 것을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
특히 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 락톤 잔기의 결합 지점에 비대칭 중심을 포함한다. 따라서 본 발명의 범위에는 이 비대칭 중심에서의 부분입체 이성질체 및 그의 혼합물 둘 다가 포함된다.
비대칭 중심에서의 부분입체 이성질체 및 그의 혼합물은 R2및 R3가 함께
식
(상기 식에서, R6및 R7은 상이함)을 나타내고, 또한 본 발명의 범위에 포함될 경우 형성된다.
R1은 식인 락톤 기의 알파, 베타 또는 감마 탄소 원자에 결합될 수 있으나, 일반적으로 R1이 알파 원자에 결합된 화학식 (Ⅰ)의 화합물이 바람직하다.
본 발명의 화합물의 바람기한 군은 R1이 O 또는 S, 특히 S인 화학식 (Ⅰ)의 화합물이다.
본 발명의 화합물의 또다른 바람직한 군은 R2가 독립적으로 OC(=O)C1-6알킬, 더욱 바람직하게는 OC(=O)C1-3알킬, 특히 OC(=O)에틸인 화학식 (Ⅰ)의 화합물이다. R3가 메틸인 군에 속하는 화합물이 일반적으로 바람직하다.
본 발명의 화합물의 또다른 바람직한 군은 R2및 R3가 함께
식
(상기 식에서, R6및 R7은 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고, 특히 수소 또는 C1-3알킬, 구체적으로 수소, 메틸 또는 n-프로필을 나타냄)을 나타내는 화학식 (Ⅰ)의 화합물이다.
동일하거나 상이할 수 있는 R4및 R5각각이 수소, 플루오르 또는 염소, 특히 수소 또는 플루오르를 나타내는 화학식 (1)의 화합물이 바람직하다. 특히 바람직한 것은 R4및 R5둘 다 플루오르인 화합물이다.
본 발명의 화합물의 특히 바람직한 군은 R1이 S이고; R2가 OC(=O)C1-6알킬, 특히 OC(=O)C1-3알킬, 구체적으로 OC(=O)에틸이고; R3가 메틸이고; 동일하거나 상이할 수 있는 R4및 R5각각이 수소 또는 플루오르, 특히 플루오르를 나타내고; 가 단일 또는 이중 결합을 나타내는 화학식 (1)의 화합물이다.
본 발명의 화합물의 또다른 특히 바람직한 군은 R1이 S이고; R2및 R3가 함께
식
(상기 식에서, R6및 R7는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소 또는 C1-6알킬, 특히 수소 또는 C1-3알킬, 구체적으로 수소, 메틸 또는 n-프로필을 나타냄)을 나 타내고; 동일하거나 또는 상이할 수 있는 R4및 R5각각이 수소 또는 플루오르, 특히 플루오르를 나타내고; 가 단일 또는 이중 결합을 나타내는 화학식 (1)의 화합물이다. R6및 R7이 상이한 군에 속하는 화합물의 R-이성질체가 바람직하다.
본 발명의 화합물은 상기 언급된 특히 바람직한 군의 모든 조합을 포함하는 것으로 이해된다.
화학식 (1)의 화합물로는
17α-부티릴옥시-6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-(2-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)에스테르;
17α-아세틸옥시-6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-(2-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)에스테르;
9α-플루오로-11β-히드록시-16β-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-(2-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)에스테르;
6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-(5-옥소-테트라히드로-푸란-2-일)에스테르;
6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-(2-옥소-테트라히드로-푸란-4-일)에스테르;
6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 (2-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)에스테르;
6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 (2-옥소-테트라히드로-푸란-5-일)에스테르;
6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α,17α-이소프로필리덴디옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 (2-옥소-테트라히드로-푸란-5-일)에스테르;
6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α,17α-이소프로필리덴디옥시-3-옥소-안드로스트-4-엔-17β-카르보티오산 S-(2-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)에스테르;
6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α,17α-이소프로필리덴디옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 N-(2-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)아미드;
6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α,17α-이소프로필리덴디옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 (2-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)에스테르;
16α,17α-부틸리덴디옥시-11β-히드록시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-(2-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)에스테르;
16α,17α-(R-부틸리덴디옥시)-6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-(2-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)에스테르;
16α,17α-부틸리덴디옥시-11β-히드록시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 (2-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)에스테르;
16α,17α-(R-부틸리덴디옥시)-6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-3-옥소-안드로스트-4-엔-17β-카르복실산 N-(2-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)아미드;
6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α,17α-이소프로필리덴디옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 N-(2-옥소-테트라히드로-푸란-4-일)아미드;
16α,17α-(R-부틸리덴디옥시)-6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-3-옥소-안드로스트-4-엔-17β-카르보티오산 (5-옥소-테트라히드로-푸란-2-일)에스테르;
및 그의 용매 화합물이 있다.
화학식 (1)의 바람직한 화합물로는
6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-(2-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)에스테르;
6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스트-4-엔-17β-카르보티오산 S-(2-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)에스테르;
6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α,17α-이소프로필리덴디옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-(2-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)에스테르;
16α,17α-(R-부틸리덴디옥시)-6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-3-옥소-안드로스트-4-엔-17β-카르보티오산 S-(2-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)에스테르;
및 그의 용매 화합물이 있다.
화학식 (1)의 상기 화합물이 락톤 잔기의 결합 위치의 비대칭 중심에서의 개별적인 R 및 S 부분입체 이성질체는 물론 그의 혼합물을 포함하는 것으로 인지될 것이다. 또한 화학식 (1)의 화합물은 R2및 R3가 함께
식
(상기 식에서, R6및 R7는 상이함)을 나타내는 경우 형성된 비대칭 중심에서의 개별적인 R 및 S 부분입체 이성질체는 물론 그의 혼합물을 포함할 수 있는 것으로 인지될 것이다. 따라서 실질적으로 다른 부분입체 이성질체가 없도록, 즉 순수하게 분리된 개별적인 R 및 S 부분입체 이성질체 및 그의 혼합물이 본 발명의 범위에 포함된다. 실질적으로 다른 부분입체 이성질체가 없도록, 즉 순수하게 분리된 개별적인 R 및 S 부분입체 이성질체는 다른 입체 이성질체가 10% 이하, 특히 1% 이하, 구체적으로 0.1% 이하로 존재하도록 분리되는 것이 바람직하다.
화학식 (1)의 화합물은 특히 국소 투여시 예를 들어, 글루코코티코이드 수용체에 결합하여 그 수용체를 통해 반응을 유도해내는 능력으로 나타나는 유익한 소염 또는 항 알레르기 효과의 가능성이 있다. 따라서 화학식 (1)의 화합물은 염증 및(또는) 알레르기 질환의 치료에 유용하다. 또한 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 전신 활성이 거의 적거나 또는 전신 활성이 전혀 없다는 장점이 있다. 따라서 본 발명의 화합물은 부작용 프로필이 적은 것으로 알려진 소염성 글루코코티코이드에 대한 보다 안전한 대체물이 될 수 있다.
본 발명의 화합물이 유용한 질병 상태의 예로는 습진, 건선, 알레르기성 피부염, 신경 피부염, 소양증 및 과민성 반응 등의 피부 질환; 천식 (알레르겐으로 유도되는 천식 반응을 포함), 비염 (고초열 포함), 비용종, 만성 폐쇄성 폐 질환, 간질성 폐 질환 및 섬유증 등의 코, 인후 또는 폐의 염증성 질병; 궤양성 대장염, 코론병 등의 염증성 장 질병 및 류마토이드 관절염 등의 자가 면역 질병이 있다.
본 발명의 화합물은 또한 결막 및 결막염의 치료에 유용할 것이다.
치료에 대해 본 명세서에서 언급된 것은 확립된 질병의 예방은 물론 치료로 확장하는 것으로 당업자들에 의해 인지될 것이다.
상기한 바와 같이, 화학식 (1)의 화합물은 특히 소염제 및 항알레르기제로서 인체 또는 수의학 의약에 유용하다.
따라서 본 발명의 또다른 측면으로서 인체 또는 수의학 의약, 특히 염증 및(또는) 알레르기 질환 환자의 치료에 사용하기 위한 화학식 (1)의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용 가능한 용매 화합물이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에 따라서, 염증 및(또는) 알레르기 질환 환자의 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 (1)의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용 가능한 용매 화합물이 제공된다.
추가의 또는 별도의 측면에 있어서, 화학식 (1)의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용 가능한 용매 화합물의 유효량을 인간 또는 동물 환자에게 투여하는 것으로 이루어진, 염증 및(또는) 알레르기 질환을 겪는 인간 또는 동물 환자의 치료 방법이 제공된다.
본 발명에 따른 화합물은 투여를 위해 임의의 편리한 방법으로 제형될 수 있으므로, 본 발명의 범위에는 또한 화학식 (1)의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용 가능한 용매 화합물을 필요하다면 1종 이상의 생리학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 혼합하여 함유하는 제약 조성물이 포함된다.
또한 그 성분을 혼합하는 것을 포함하는 이러한 제약 조성물의 제조 방법이 제공된다.
본 발명에 따른 화합물은 예를 들어 경구, 구강, 설하, 비경구, 국소 또는 직장 투여, 특히 국소 투여를 위해 제형될 수 있다.
본 명세서에 사용된 국소 투여는 취입 또는 흡입에 의한 투여를 포함한다. 국소 투여용 제제의 다양한 종류의 예로는 연고, 로션, 크림, 겔, 발포체, 경피적 패치에 의한 전달용 제제, 분말, 분무제, 에어로졸, 흡입기 또는 취입기용 캡슐 또는 카트리지 또는 드롭 (점안약 또는 점비약), 분무요법용 용액/현탁액, 좌약, 페사리, 저류 관장제 및 씹을수 있거나 빨아들일수 있는 정제 또는 펠릿 (예를 들어, 아프타성 궤양 치료용) 또는 리포좀 또는 마이크로캡슐화 제제용 용액/현탁액이 있다.
예를 들어 연고, 크림 및 겔은 적합한 증점제 및(또는) 겔화제 및(또는) 용매가 첨가된 수성 또는 유성 기재로 제형될 수 있다. 따라서 이러한 기재는 예를 들어 물 및(또는) 액체 파라핀, 또는 땅콩유 또는 피마자유 등의 식물성유 등의 오일, 또는 폴리에틸렌 글리콜 등의 용매를 포함할 수 있다. 기재의 특성에 따라 사용될 수 있는 증점제 및 겔화제로는 연질 파라핀, 스테아르산 알루미늄, 세토스테아릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 양모지, 밀랍, 카르복시폴리메틸렌 및 셀룰로오스 유도체 및(또는) 글리세릴 모노스테아레이트 및(또는) 비이온성 유화제가 있다.
로션은 수성 또는 유성 기재로 제형될 수 있고, 일반적으로 또한 1종 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁화제 또는 증점제를 포함한다.
외용 분말은 임의의 적합한 분말 기재, 예를 들어 활석, 락토스 또는 전분을 사용하여 제형할 수 있다. 드롭은 1종 이상의 분산제, 가용화제, 현탁화제 또는 방부제를 포함하는 수성 기재 또는 비수성 기재로 제형될 수 있다.
분무 조성물은 예를 들어, 수성 용액 또는 현탁액 또는 적합한 액화 추진제를 사용하는 계량 흡입기 등의 압축된 팩으로부터 전달되는 에어로졸로서 제형될 수 있다. 흡입에 적합한 에어로졸 조성물은 현탁액 또는 용액 중 어느 하나일 수 있고, 일반적으로 화학식 (1)의 화합물, 및 플루오로카르본 또는 수소 함유 클로로플루오로카르본 또는 그의 혼합물, 특히 히드로플루오로알칸, 구체적으로 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판 등의 적합한 추진제 또는 그의 혼합물을 포함한다. 에어로졸 조성물은 임의로 계면활성제, 예를 들어 올레산 또는 레시틴 및 보조 용매, 예를 들어 에탄올 등의 당업계에 잘 공지되어 있는 추가의 제형 부형제를 포함할 수 있다.
유익하게는 본 발명의 제형은 적합한 완충제를 첨가시킴으로써 완충될 수 있다.
예를 들어 젤라틴으로 된 흡입기 또는 취입기용 캡슐 및 카트리지는 본 발명의 화합물의 흡입을 위한 분말 믹스, 및 락토스 또는 전분 등의 적합한 분말 기재를 포함하여 제형될 수 있다. 각각의 캡슐 또는 카트리지는 일반적으로 화학식 (1)의 화합물 20μg 내지 10mg을 포함할 수 있다. 이와 달리 본 발명의 화합물은 락토스 등의 부형제 없이 제공될 수 있다.
본 발명에 따른 국소 조성물에서 화학식 (1)의 활성 화합물의 비율은 제조될 제형의 정확한 유형에 따라 다르나, 일반적으로 0.001 또는 10 중량%의 범위 내이다. 일반적으로, 대부분의 종류의 제제에 대해 사용되는 비율은 0.005 내지 1%, 바람직하게는 0.01 내지 0.5%의 범위인 것이 유익하다. 그러나 흡입 또는 취입용 분말의 경우 사용되는 비율은 0.1 내지 5%의 범위일 것이다.
에어로졸 제형은 바람직하게는 에어로졸의 계량된 용량 또는 흡입된 양이 화학식 (1)의 화합물 20μg - 20μg, 바람직하게는 약 20μg - 500μg을 포함하도록 조절된다. 1일 1회 또는 1일 수회, 예를 들어 각 시기에 1, 2 또는 3 용량을 제공하는 2, 3, 4 또는 8회로 투여될 수 있다. 에어로졸을 사용한 총 1일 용량은 100μg - 10mg, 바람직하게는 100μg - 200μg의 범위일 것이다. 흡입기 또는 취입기의 캡슐 및 카트리지에 의해 전달되는 총 1일 용량 및 계량된 용량은 일반적으로 에어로졸 제형의 2배일 것이다.
국소 제형은 영향받은 부위에 1일 마다 1회 이상의 도포에 의해 투여될 수 있고, 피부 상 부위 폐쇄성 드레싱이 유익하게 사용될 수 있다. 연속 또는 장기간 전달은 접착성 저장 시스템에 의해 성취될 수 있다.
내부 투여의 경우, 본 발명에 따른 화합물은 예를 들어 경구, 비경구 또는 직장 투여를 위해 통상적인 방법으로 제형될 수 있다. 경구 투여용 제형으로는 전형적으로 적합하게는 결합제, 충전제, 윤활제, 붕해제, 습윤제, 현탁화제, 유화제, 방부제, 완충염, 풍미제, 착색제 및(또는) 감미제 등의 통상적인 부형제를 포함하는 시럽, 엘릭서제, 분말, 과립, 정제 및 캡슐이 있다. 그러나 하기와 같은 투여량 단위 형태가 바람직하다.
내부 투여용 제제의 바람직한 형태는 투여량 단위 형태, 즉 정제 및 캡슐이다. 이러한 투여량 단위 형태는 본 발명의 화합물 0.1mg 내지 20mg, 바람직하게는 2.5mg 내지 10mg을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물은 일반적으로 부신피질 전신 요법의 사용이 지시된 경우 내부 투여에 의해 제공될 수 있다.
내부 투여의 경우 일반적으로 제제는 관계된 제제의 종류에 따라 활성 성분 0.05 내지 10%를 포함할 수 있다. 1일 용량은 치료할 질병 및 목적하는 치료 기간에 따라 0.1mg 내지 60mg, 예를 들어 5-30mg으로 다양할 수 있다.
서방성 또는 장용피 제제는 특히 염증성 장 질환의 치료에 유리할 수 있다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 또한 또다른 치료상 활성제, 예를 들어 β2아드레날린 수용체 작용제, 항히스타민 또는 항알레르기제와 합해져 사용될 수 있다. 따라서 또다른 측면에 있어서 본 발명은 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용 가능한 용매 화합물과 함께 또다른 치료학상 활성제, 예를 들어 β2아드레날린 수용체 작용제, 항히스타민제 또는 항알레르기제로 이루어진 배합물을 제공한다.
상기 언급된 배합물은 제약 제형의 형태로 사용하기 위해 편리하게 제공될 수 있으므로, 상기 정의된 배합물과 함께 제약상 허용 가능한 희석제 또는 담체로 이루어진 제약 제형은 본 발명의 또다른 측면을 나타낸다.
이러한 배합물의 개별 화합물은 분리되거나 또는 합해진 제약 제형 중의 어느 것으로 연속적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 공지된 치료제의 적합한 투여 용량은 당업자들에게 용이하게 인지될 것이다.
화학식 (1)의 화합물 및 그의 용매 화합물은 본 발명의 또다른 측면을 구성하는 하기 기재된 방법론에 의해 제조될 수 있다.
따라서 첫 번째 방법 (A)에 따라서 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 화학식 (Ⅲ)의 화합물 및 그의 염으로 처리시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 식에서,
R2, R3, R4, R5및는 화학식 (Ⅰ)의 화합물에 대해 상기 정의한 바와 같고, X는 OH, 또는 티아졸 또는 혼합된 무수물 등의 그의 활성화된 유도체를 나타내고, Z는 OH, NH2또는 SH를 나타낸다.
즉, X가 OH를 나타내는 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 디메틸포름아미드 등의 극성 용매에서 편리하게는 예를 들어 약 100℃의 상승된 온도에서 질소 등의 불활성 분위기하에서 트리아졸, 예를 들어 1-히드록시-벤조트리아졸, 및 1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드 등의 카르보디이미드 등의 활성화제로 활성화시켜 트리아졸 유도체, 예를 들어 화학식 (Ⅳ)의 벤조트리아졸 유도체 등의 화학식 (Ⅱ)의 화합물의 활성화된 유도체를 형성시킨다.
(상기 식에서, R2, R3, R4, R5및는 상기 정의한 바와 같다.)
필요하다면 분리될 수 있는 활성화된 유도체를 Z가 NH2, SH 또는 OH인 화학식 (Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 화학식 (Ⅰ)의 목적하는 화합물을 형성시킨다.
화학식 (Ⅲ)의 화합물이 활성화 동안에 존재하거나 또는 활성화 후에 첨가되는 경우 커플링 반응은 활성화된 유도체의 분리 없이 한 단계로 실시할 수 있다는 것이 당업자들에 의해 인지될 것이다. 별법으로 활성화된 유도체를 분리한 다음, 이어서 연속적으로 화학식 (Ⅲ)의 화합물로 처리하여 화학식 (Ⅰ)의 목적하는 화합물을 형성시킬 수 있다.
두 방법 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물은 또한 케르테츠 (Kertesz) 및 막스 (Marx)의 문헌 [Journal of Organic Chemistry, 1986, 51, 2315-2328]에 기재된 바와 같이 X가 OH를 나타내는 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 Z가 SH, OH 또는 NH2를 나타내는 화학식 (Ⅲ)의 화합물과 커플링시키고 중간체 혼합된 무수물, 예를 들어 화학식 (Ⅴ)의 화합물 등의 혼합된 인산염 무수물을 거침으로써 상기 방법 (A)에 따라서 제조될 수 있다.
즉, X가 OH를 나타내는 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 3차 아민, 예를 들어 트리에틸아민 등의 염기 및 염소화 용매, 예를 들어 디클로로메탄 등의 적합한 용매 존재하에서 디에틸클로로포스페이트 등의 활성화제로 활성화시켜 화학식 (Ⅱ)의 화합물의 활성화된 유도체, 예를 들어 화학식 (Ⅴ)의 디에틸포스페이트 혼합된 무수물 유도체를 형성시킨다.
(상기 식에서, R2, R3, R4, R5및는 상기 정의한 바와 같다.)
필요하다면 분리될 수 있는 활성화된 유도체를 Z가 SH, OH 또는 NH2를 나타내는 화학식 (Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 화학식 (Ⅰ)의 목적하는 화합물을 형성시킨다.
화학식 (Ⅲ)의 화합물이 활성화 동안에 존재하거나 또는 활성화 후에 첨가되는 경우 커플링 반응은 활성화된 유도체의 분리 없이 한 단계로 실시할 수 있다는 것이 당업자들에 의해 인지될 것이다. 별법으로 활성화된 유도체를 분리한 다음, 이어서 연속적으로 화학식 (Ⅲ)의 화합물로 처리하여 화학식 (Ⅰ)의 목적하는 화합물을 형성시킬 수 있다.
두 방법 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다.
R1이 O 또는 S를 나타내는 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 또한 R2, R3, R4, R5및가 상기 정의한 바와 같고, X가 OH 또는 SH를 나타내는 화학식 (Ⅱ)의 화합물 또는 그에 상응하는 염을 표준 방법하에서 화학식 (Ⅵ) 및 화학식 (Ⅶ)의 화합물로 처리하는 두 번째 방법 (B)에 따라 제조될 수 있다.
상기 식에서, Q는 적합한 이탈기 {Cl, Br, OSO2A (식 중, A는 예를 들어 CH3, CF3, p-CH3C6H4)}를 나타낸다.
화학식 (Ⅵ)의 화합물을 사용하는 상기 일반적 방법 (B)는 R1이 락톤기의 알파, 베타 또는 감마 탄소 원자에 결합된 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다.
R1이 O 또는 S를 나타내는 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 당업계에 공지된 방법을 이용하거나 또는 그 방법을 개조하여 X가 각각 OH 또는 SH를 나타내는 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 Q가 적합한 이탈기를 나타내는 화학식 (Ⅵ)의 화합물로 알킬화시킴으로써 상기 방법 (B)에 따라 제조될 수 있다.
즉, 예를 들어, R1이 O를 나타내는 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 편리하게는 적합한 염 (예를 들어, 나트륨염 또는 4차 암모늄염 등의 알칼리 금속)의 형태의 X가 OH를 나타내는 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 Q가 적합한 이탈기, 바람직하게는 염소, 브롬 또는 메실레이트를 나타내는 화학식 (Ⅵ)의 화합물로 알킬화시킴으로써 제조될 수 있다. 알킬화 반응은 바람직하게는 예를 들어 질소 등의 불활성 조건하에서, 편리하게는 약 0℃ 내지 100℃의 온도에서 용매, 적합하게는 극성 용매 존재하에서 수행된다. 적합한 극성 용매로는 아세톤, 디메틸포름아미드, 디메틸 아세트아미드, 디메틸술폭시드, 디클로로메탄 또는 클로로포름이 있을 수 있다.
이와 유사하게, R1이 S를 나타내는 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 문헌 [Phillipps et al, Journal of Medicinal Chemistry, 1994, 37, 3717-3729]에 기재된 방법을 개조하여 X가 SH를 나타내는 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 Q가 적합한 이탈기를 나타내는 화학식 (Ⅵ)의 화합물로 알킬화시킴으로써 제조될 수 있다. 즉, R1이 S를 나타내는 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 편리하게는 적합한 염 (나트륨염 등의 알칼리 금속 염 또는 4차 암모늄염)의 형태의 X가 SH를 나타내는 화학식 (Ⅱ)의 상응하는 화합물을 Z가 적합한 이탈기를 나타내는 화학식 (Ⅵ)의 화합물로 유사한 알킬화 반응에 대해 상기 기재된 바와 같이 알킬화시킴으로써 제조될 수 있다.
별법으로, R1이 O 또는 S를 나타내는 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 트리페닐포스핀 및 디알킬 아조디카르복실레이트를 사용하는 미쯔노부 (Mitsunobu) 조건하에서, 또는 바렛트 (Barrett) 및 프로코포 (Procopiou)의 문헌 [Journal of the Chemical Society, Chemical Communications, 1995, 1403-1404]에 기재된 빌스메이어 (Vilsmeier) 방법을 사용하여 X가 OH 또는 SH를 나타내는 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 Q가 OH를 나타내는 화학식 (Ⅵ)의 화합물로 알킬화시킴으로써 상기 방법 (B)에 따라 제조될 수 있다.
R1이 S를 나타내고, 락톤기의 베타 탄소 원자에 결합된 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 X가 SH를 나타내는 화학식 (Ⅱ)의 상응하는 화합물을 화학식 (Ⅶ)의 화합물과 반응시킴으로써 또한 제조될 수 있다. 예를 들어, 탄산칼륨 등의 염기 및 디메틸포름아미드 등의 적합한 용매 존재하에서 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 화학식 (Ⅶ)의 화합물과 마이클 (Michael) 부가반응시키는 것이다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물은 또한 아세탈 교환 반응, 에피머화 또는 에스테르화 등의 통상적인 상호전환 방법을 사용하여 화학식 (Ⅰ)의 다른 화합물로부터 제조될 수 있다. 따라서 화학식 (Ⅰ)의 다른 화합물의 상호전환에 의해 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법 (방법 C)은 본 발명의 또다른 측면을 구성한다.
1,2 단일 결합을 갖는 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 통상적인 방법에 의해 이에 상응하는 1,2 이중 결합을 부분적으로 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 즉, 예를 들어 편리하게는 적합한 용매, 예컨대 에틸 아세테이트에서 팔라듐 촉매를 사용하거나, 또는 바람직하게는 톨루엔, 에틸 아세테이트 또는 에탄올 등의 적합한 용매에서 트리스(트리페닐포스핀) 로듐(Ⅰ) 클로라이드 (윌킨슨 (Wilkinson) 촉매)를 사용하여 화학식 (Ⅰ)에 상응하는 화합물 또는 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 제조에 사용되는 그의 중간체를 수소화시키는 것이다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물의 제조에 사용되는 중간체의 보호된 유도체를 사용하는 것이 바람직하다는 것은 당업자들에 의해 인지될 것이다. 따라서 상기 방법은 목적하는 화합물을 생성시키기 위해 중간 단계 또는 최종 단계로서 탈보호를 필요로할 수 있다. 따라서, 본 발명의 또다른 측면을 구성하는 또다른 방법 (D)에 따라서 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 존재하는 보호기(들)을 제거하기 위한 반응에 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 보호된 유도체를 거치게함으로써 제조될 수 있다.
관능기의 보호 및 탈보호는 통상적인 수단을 사용하여 수행될 수 있다. 즉,히드록실기는 예를 들어, 문헌 [Protective Groups in Organic Chemistry, Ed. J.F.W. McOmie (Plenum Press, 1973) 또는 Protective Groups in Organic Synthesis by Theodora W. Green (John Wiley and Sons, 1991)]에 기재된 임의의 통상적인 히드록실 보호기를 사용하여 보호할 수 있다.
적합한 히드록실 보호기의 예로는 알킬 (예를 들어, t-부틸 또는 메톡시메틸), 아랄킬 (예를 들어, 벤질, 디페닐메틸 또는 트리페닐메틸), 테트라히드로피라닐, 아실 (예를 들어, 아세틸 또는 벤조일) 등의 헤테로시클릭기, 및 트리알킬실릴 (예를 들어, t-부틸디메틸실릴) 등의 실릴기로부터 선택된 기들이 있다. 히드록실 보호기는 통상적인 기술에 의해 제거될 수 있다. 즉, 예를 들어 알킬, 실릴, 아실 및 헤테로시클릭기는 가용매 분해, 예를 들어 산성 또는 염기성 조건 하에서의 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 트리페닐메틸 등의 아랄킬기는 유사하게 가용매 분해, 예를 들어 산성 조건 하에서의 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 벤질 등의 아랄킬기는 목탄 상 팔라듐 등의 귀금속 촉매 존재하에서 가수소분해에 의해 분해될 수 있다.
화학식 (Ⅱ), (Ⅲ), (Ⅳ), (Ⅴ), (Ⅵ) 및 (Ⅶ)의 화합물은 일반적으로 공지된 화합물이거나, 또는 화학식 (Ⅱ), (Ⅲ), (Ⅳ), (Ⅴ), (Ⅵ) 및 (Ⅶ)의 공지된 화합물을 제조하기 위해 당업계에 개시된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있거나 또는 본 명세서에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 (Ⅱ), (Ⅲ), (Ⅳ), (Ⅴ), (Ⅵ) 및 (Ⅶ)의 신규 화합물은 여전히 본 발명의 또다른 측면을 형성한다.
예를 들어, X가 OH를 나타내는 화학식 (Ⅱ)의 화합물은 예컨대, 케르테츠 및 막스의 문헌 [Journal of Organic Chemistry, 1986, 51, 2315-2328]에 기재된 방법을 사용하여 화학식 (Ⅷ)의 적합한 21-히드록시-20-케토-프레그난을 산화시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 식에서, R2, R3, R4, R5및는 상기 정의한 바와 같다.
화학식 (Ⅷ)의 화합물은 예를 들어 시그마-알드리치 (Sigma-Aldrich)사로부터 상업상 입수 가능한 플루오시놀론 아세토니드, 부데소니드 및 트리암시놀론 아세토니드이며, 예컨대 유럽 특허 제0262108호에 기재된 방법에 의한 아세탈 교환 반응 방법, 및 본 명세서에 기재된 1,2 이중 결합 화합물의 부분적 환원에 의해 화학식 (Ⅷ)의 상업상 입수 가능한 화합물로부터 제조될 수 있다. 별법으로, 화학식 (Ⅷ)의 화합물은 가르디 등 (Gardi et al)의 문헌 [Tetrahedron Letters, 1961, 448]에 의해 기재된 방법에 따라 17α-히드록실기의 에스테르화에 의해 화학식 (Ⅷ)의 화합물의 상업상 입수 가능한 17α-히드록실 유도체, 예를 들어 시그마-알드리치사로부터 입수 가능한 베타메타손, 플루메타손 프레드니솔론, 베클로메타손 및 덱사메타손으로부터 제조될 수 있다. 화학식 (Ⅷ)의 신규 화합물은 여전히 본 발명의 또다른 측면을 형성한다.
X가 SH인 화학식 (Ⅱ)의 화합물은 예를 들어 문헌 [Phillipps et al, Journal of Medicinal Chemistry, 1994, 37, 3717-3729]에 기재된 방법을 이용하여 공지된 방법의 적용 또는 개조에 의해 제조될 수 있다.
화학식 (Ⅲ), (Ⅵ) 및 (Ⅶ)의 화합물은 시그마-알드리치사로부터 상업상 입수 가능하거나, 또는 공지된 방법의 적용 또는 개조에 의해 용이하게 제조될 수 있다. 예를 들어, Z가 SH인 화학식 (Ⅲ)의 화합물은 문헌 [G. Fuchs in Ark-Kemi, 1966, 26, 11 및 1968, 29, 379]에 기재된 방법에 의해서 제조될 수 있고, Z가 β-아미노인 화학식 (Ⅲ)의 화합물은 문헌 [G. J. McGarvey et al. Tetrahedron Letters, 1983, 24, 2733]에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있고, 화학식 (Ⅲ)의 키랄 α-OH 화합물은 문헌 [Kenne et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1988, 1183]에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있고, 화학식 (Ⅵ)의 α-클로로 화합물은 문헌 [P Four et al, J. Org. Chem. 1981, 46 4439]에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
락톤 잔기의 결합 지점에서 화학식 (Ⅰ)의 개별 이성질체는 목적하는 입체화학을 갖는 출발물질로부터, 또는 통상적인 수단을 이용하여 화학식 (Ⅰ)의 요구되는 화합물의 합성의 적절한 단계에서 에피머화, 분해 분별 결정 또는 크로마토그래피 (예를 들어, HPLC 분리)에 의한 것 중 어느 하나로 제조될 수 있다.
즉, 예를 들어 화학식 (Ⅲ) 또는 (Ⅵ)의 라세미 혼합물을 이용하는 합성은 나중에 분리될 수 있는 부분입체 이성질체의 혼합물로서 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제공한다는 것이 인지될 것이다. 이와 달리 개별 부분입체 이성질체는 거울상 이성질체적으로 순수한 화학식 (Ⅲ) 또는 (Ⅵ)의 화합물을 사용함으로써 제조될 수 있다.
이와 유사하게, R2및 R3가 함께
식
(식 중, R6및 R7는 상이함)을 나타내는 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 R 및 S 부분입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이러한 화합물의 합성은 개별 부분입체 이성질체를 생성시키기 위해 입체 특이적일 수 있다. 즉, 예를 들어 R6가 H를 나타내고 R7이 n-프로필을 나타내는 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 R-부분입체 이성질체는 유럽 특허 제0262108호에 기재된 바와 같이 이에 상응하는 16α, 17α-이소프로필리덴디옥시 유도체를 과염소산 등의 산 촉매 존재하에서 부티르알데히드로 아세탈 교환시킴으로써 편리하게 제조될 수 있다. 아세탈 교환 반응은 중간 단계에서 또는 락톤기의 도입 이후에 수행될 수 있다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물의 용매 화합물 (예를 들어, 수화물)은 상기 과정 단계 중 하나의 후 처리 과정 동안 형성될 수 있다. 즉, 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 결정화시켜 용매 분자와 결합시키거나 또는 적합한 용매를 증발시켜 상응하는 용매 화합물을 생성시킴으로 분리될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하고자 하는 것이지 어떤 식으로든 본 발명을 제한하지는 않는다.
개괄
코플러 블록 (Kofler block)에서 융점을 측정하고 보정하지 않았다.1H-nmr 스펙트럼을 250 또는 400 MHz에서 기록하고 화학적 이동을 테트라메틸실란에 대한 비율의 ppm으로 나타냈다. 다음 약자는 신호의 다중성을 설명하기 위해 사용하였다: s (단일 피크), d (이중 피크), t (삼중 피크), q (사중 피크), m (다중선), dd (이중 피크 한쌍), dt (삼중 피크 한쌍) 및 b (브로드). MS (TSP+ve) 및 MS (ES+ve)는 각각 열분무 또는 전기분무를 이용하는 양성 방식에서의 질량 스펙트럼 운행을 가리킨다. HMRS (ES+ve)는 양성 방식에서의 고 해상도 전기분무 질량 스펙트럼을 가리킨다. TLC (박막 크로마토그래피)를 머크 키에젤겔 (Merck Kieselgel) 60 F254플레이트상에서 수행하고, 컬럼 크로마토그래피를 머크 키에젤겔 60 (Art. 7734 또는 9385)상에서 수행하였다. PLC (예비층 크로마토그래피)를 와트만 (Whatman) 실리카 플레이트 상에서 수행하였다. 예비 HPLC (고성능 액체 크로마토그래피)를 실시예에서 지시된 고정상을 사용하여 Gilson Medical Electronics system 상에서 수행하였다. DMF는 무수 N,N-디메틸포름아미드에 대한 약자로 사용되었다. 무수 황산마그네슘 상에서 유기 용액을 건조시켰다.
락톤기의 비대칭 중심으로부터 야기된 이성질체의 혼합물이 제조되었을 때, 이들 이성질체를 통상적인 실리카상 크로마토그래피로 분리할 수 있고 그 컬럼으로부터 용출된 순서대로 각각 이성질체 A 및 B로 명명하였다.
중간체 1
6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스트-4-엔-17β-카르복실산
6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 (1.36 g, 3 mmol)을 에틸 아세테이트 (100 mℓ) 중 윌킨슨 촉매 (150 mg)의 용액에 첨가하고, 수소 첨가가 끝날 때 까지 수소 분위기 하에서 생성 용액을 교반시켰다. 반응의 진행 과정을 HPLC로 모니터하였다. 이어서 용액을 중탄산나트륨 포화 수용액 (4×50 mℓ)으로 추출하고, 합해진 수성층을 에틸 아세테이트 (75 mℓ)로 세척시킨 후 진한 염산을 사용하여 수성층을 pH 1로 산성화시켰다. 이어서 에틸 아세테이트 (75 mℓ)로 추출하고 추출액을 건조시키고 증발시켜 고체로서 표제 화합물 (1.14 g, 84%)을 수득하였다: 융점. 216-218℃; MS (TSP+ve) m/z 455 [MH]+; NMR δ (DMSO d6): 12.50(1H, bs), 5.80(1H, s), 5.60 및 5.40(1H, 2m), 5.13(1H, m), 3.18(1H, m), 2.34(2H, q, J8Hz), 1.48(3H, s), 1.00(6H, s 및 t, J8Hz), 0.85(3H, d, J9Hz).
중간체 2
6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스트-4-엔-17β-카르보티오산 S-(N,N-디메틸카르밤산 무수물)
트리메틸아민 (378 μℓ, 2.72 mmol)을 질소하에서 무수 디클로로메탄 (12 mℓ) 중 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스트-4-엔-17β-카르복실산 (중간체 1, 825 mg, 1.81 mmol)에 첨가하였다. 맑은 용액을 수득하고, 이어서 N,N-디메틸티오카르바모일 클로라이드 (669 mg, 5.43 mmol) 용액을 한번에 첨가하고 실온에서 용액을 교반시키고 반응의 진행 과정을 HPLC로 모니터하였다. 반응이 끝났을 때 에틸 아세테이트 (50 mℓ)로 희석시키고, 1M 염산 (30 mℓ), 5% 중탄산나트륨 용액 (30 mℓ) 및 염수 용액 (30 mℓ)으로 연속적으로 세척시킨 후 건조 및 증발시켜 발포체로서 조 생성물을 수득하였다. 디클로로메탄 디에틸 에테르 (5:2)로 용출시키는 실리카겔상 예비층 크로마토그래피로 정제하여 결정질 고체로서 표제 화합물 (507 mg, 58%)을 수득하였다: 융점 189-191℃; IRυmax(KBr) 3363, 1750, 1722, 1669, 1651 cm-1; NMR δ (CDCl3): 6.13(1H, s), 5.20 및 5.35(1H, 2m), 4.37(1H, m), 3.33(1H, m), 3.08 및 3.16(6H, 2s), 2.42(2H, q, J7Hz), 1.51(3H, s), 1.14-1.20(6H, s 및 t, J7Hz), 0.98(3H, d, J7Hz). C27H37F2NO6S에 대한 실측치: C, 59.63; H, 7.11; N, 2.40; S, 5.69. 이론치: C, 59.87; H, 6.89; N, 2.59; S, 5.92%.
중간체 3
6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스트-4-엔-17β-카르보티오산
디에틸 아민 (5 mℓ) 중 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스트-4-엔-17β-카르보티오산 S-(N,N-디메틸카르밤산 무수물) (중간체 2, 490 mg, 0.905 mmol)의 혼합물을 환류하에서 질소 분위기하에서 가열시켰다. 반응의 진행 과정을 TLC로 분석하고, 반응이 끝났을 때 반응 혼합물을 3.5M 염산 (60 mℓ) 및 에틸 아세테이트 (40 mℓ)의 빙냉 혼합물에 부었다. 유기층을 추출하고, 물 (30 mℓ)로 세척하고, 5% 탄산나트륨 용액 (3×20 mℓ)로 추출하였다. 이어서 합해진 염기성 추출물을 에틸 아세테이트 (40 mℓ)로 층을 형성시키고 6M 염산을 사용하여 수성층을 pH 1로 조절하였다. 유기층을 분리시키고, 건조 및 증발시켜 고체로서 표제 화합물 (190 mg, 45%)을 수득하였다: 융점. 147-151℃; MS (TSP+ve) m/z 471 [MH]+; NMR δ (CDCl3): 6.13(1H, s), 5.38 및 5.19(1H, 2m), 4.40(1H, m), 3.28(1H, m), 2.43(2H, q, J7Hz), 1.52(3H, s), 1.17(3H, t, J7Hz), 1.13(3H, s), 0.99(3H, d, J7Hz).
중간체 4
메탄술폰산 2-옥소-테트라히드로-푸란-3R-일 에스테르
0℃, 질소 분위기 하에서 무수 디클로로메탄 (15 mℓ) 중 (R)-3-히드록시-2-옥소-테트라히드로-푸란 (400 mg, 3.92 mmol) 및 트리에틸아민 (601 μℓ, 4.31 mmol)의 교반시킨 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (334 μℓ, 4.31 mmol)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 0℃에서 0.25 시간 동안, 21℃에서 2.5 시간 동안 교반시켰다. 트리에틸아민 (109 μℓ, 0.78 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (61 μℓ, 0.78 mmol)의 추가량을 더 첨가하고 혼합물을 1.5 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 (20 mℓ)에 붓고, 분리된 수성층을 디클로로메탄 (20 mℓ)로 추출하였다. 합해진 유기층을 중탄산나트륨 포화 용액 (20 mℓ) 및 포화 염수 (20 mℓ)로 세척시킨 후 이어서 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 용리액으로서 에틸 아세테이트:시클로헥산 (3:2)를 사용하여 실리카겔상 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 잔류물을 생성시켰다. 감압하에서 적절한 분획으로부터 용매를 제거하여 백색 결정질 고체로서 표제 화합물 (214 mg, 30%)을 수득하였다: 융점 69-72℃; MS (TSP+ve) m/z 198 (M+NH4)+; IR υmax(KBr) 1774, 1363 cm-1; NMR δ (CDCl3): 5.33(1H, t, J9Hz), 4.53(1H, dt, J9 및 3.5Hz), 4.43-4.28(1H, m), 3.30(3H, s), 2.88-2.72(1H, m), 2.66-2.47(1H, m) (C5H8O5S.0.05H2O에 대한 실측치: C, 33.53; H, 4.16; S, 17.35. 이론치: C, 33.17; H, 4.51; S, 17.71%).
중간체 5
메탄술폰산 2-옥소-테트라히드로-푸란-3S-일 에스테르
메탄술포닐 클로라이드 (1.67 mℓ, 21.56 mmol)를 질소하, -40℃에서 무수 디클로로메탄 (20 mℓ) 중 (S)-3-히드록시-2-옥소-테트라히드로푸란 (2 g, 19.6 mmol), 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (240 mg, 1.96 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (3.76 mℓ, 21.56 mmol)의 교반시킨 용액에 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반시킨 후 이어서 실온까지 가온시킨 후 이어서 2M 염산 용액 (50 mℓ)로 세척하고 건조 및 증발시켜 고체를 생성시켰다. 에틸 아세테이트-시클로헥산 (1:1)으로 용출시키는 실리카겔상 섬광 크로마토그래피로 조 생성물을 정제하였다. 디에틸에테르로 분쇄시키고 진공에서 건조시켜 결정질 백색 고체로서 표제 화합물 (2.23 g, 63%)을 수득하였다: 융점 70-75℃; NMR δ (CDCl3): 5.33(1H, t, J8Hz), 4.53(1H, dt, J9 및 2Hz), 4.34(1H, dt, J10 및 6Hz), 3.28 (3H, s), 2.86-2.72(1H, m), 2.65-2.47(1H, m).
중간체 6
16α,17α-(R-부틸리덴디옥시)-6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-3-옥소-안드로스트-4-엔-17β-카르보티오산 S-(N,N-디메틸카르밤산 무수물)
트리메틸아민 (550 μℓ, 3.94 mmol)을 질소하에서 무수 디클로로메탄 (20 mℓ) 중 16α,17α-(R-부틸리덴디옥시)-6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-3-옥소-안드로스트-4-엔-17β-카르복실산 (1.345 g, 2.96 mmol)에 첨가하였다. 맑은 용액을 수득하고, 이어서 N,N-디메틸티오카르바모일 클로라이드 (1.11 g, 9 mmol)를 한번에 첨가하고 실온에서 용액을 교반시키고 반응의 진행 과정을 HPLC로 모니터 하였다. 반응이 끝났을 때 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mℓ)에 용해시키고, 2M 염산 (30 mℓ), 5% 중탄산나트륨 용액 (30 mℓ) 및 염수 용액 (30 mℓ)으로 연속적으로 세척시킨 후 건조 및 증발시켜 발포체로서 조 생성물을 수득하였다. 이것을 아세톤-디클로로메탄 (1:9)으로 용출시키는 실리카겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 발포체로서 표제 화합물 (840 mg, 52%)을 수득하였다: MS (ES+ve) m/z 542(MH)+; NMR δ (CDCl3): 6.15(1H, s), 5.37 및 5.18(1H, 2m), 4.86(1H, d, J5Hz), 4.78(1H, t, J4Hz), 4.40(1H, m), 3.14 및 3.09(6H, 2s), 1.52(3H, s), 1.04(3H, s), 0.96(3H, d, J7Hz).
중간체 7
16α,17α-(R-부틸리덴디옥시)-6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-3-옥소-안드로스트-4-엔-17β-카르보티오산
디에틸 아민 (8 mℓ) 중 16α,17α-(R-부틸리덴디옥시)-6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-3-옥소-안드로스트-4-엔-17β-카르보티오산 S-(N,N-디메틸카르밤산 무수물) (중간체 6, 830 mg, 1.53 mmol)의 혼합물을 환류하, 질소 분위기하에서 가열시켰다. 반응의 진행 과정을 TLC로 분석하고, 반응이 끝났을 때 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mℓ) 및 산성화시킨 2M 염산 (40 mℓ)에 용해시켰다. 유기층을 분리하고, 물 (30 mℓ)로 세척하고, 5% 탄산칼륨 용액 (5×20 mℓ)으로 추출하였다. 이어서 합해진 염기성 추출물을 에틸 아세테이트 (40 mℓ)로 층을 형성시키고, 6M 염산을 사용하여 pH 1로 조절하였다. 유기상을 분리시키고, 건조 및 증발시켜 발포체로서 표제 화합물 (103 mg, 14%)을 수득하였다: MS (ES-ve) m/z 469 [M-H]+; NMR δ (CDCl3): 6.15(1H, s), 5.38 및 5.18(1H, 2m), 4.9-4.7(2H, m), 4.40(1H, m), 1.52(3H, s), 1.03(3H, s), 0.96(3H, t, J7Hz)
실시예 1
6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-(2-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)에스테르
분말화한 무수 탄산칼륨 (76 mg, 0.55 mmol)을 무수 DMF (4 mℓ) 중 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 (258 mg, 0.55 mmol)의 교반시킨 용액에 첨가하였다. 혼합물을 질소하에서 교반시키고 이어서 얼음에서 냉각시켰다. 이어서 α-브로모-γ-부티로락톤 (56 μℓ, 0.68 mmol)을 첨가하고 TLC로 모니터하면서 반응이 끝날 때까지 혼합물을 교반시켰다. 용액을 물 (25 mℓ) 및 에틸 아세테이트 (25 mℓ)로 분배하였다. 유기상을 분리하고, 물 (2×25 mℓ)로 세척하고, 건조 및 증발시켜 고체를 생성시켰다. 용리액으로서 처음에는 에테르로, 마지막에는 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔상 섬광 컬럼 크로마토그래피로 조 생성물을 정제하고, 분리시켜 결정질 고체로서 표제 화합물 이성질체 A (120 mg, 39.5%); [융점 237-238℃; MS (TSP+ve) m/z 553[MH]+; IR υmax(KBr) 1768, 1739, 1671, 1633 cm-1; NMR δ (CDCl3): 7.17(1H, d, J10Hz), 6.42(1H, bs), 6.38(1H, d, J10Hz), 5.49 및 5.39(1H, 2m), 4.50-4.10(4H, m), 3.31(1H, m), 2.36(2H, q, J7.5Hz), 1.53(3H, s), 1.15(3H, s), 1.13 (3H, t, J7.5Hz), 0.99(3H, d, J6.25Hz) (C28H34F2O7S에 대한 실측치: C, 60.72; H, 6.39; S, 5.58. 이론치: C, 60.85; H, 6.30; S, 5.80%)], 및 결정질 고체로서 표제 화합물 이성질체 B (116 mg, 38.2%): [융점 220-222℃; MS (TSP+ve) m/z 553 [MH]+; IR υmax(KBr) 1769, 1740, 1678, 1633 cm-1; NMR δ (CDCl3): 7.16(1H, d, J10Hz), 6.43(1H, bs), 6.38(1H, d, J10Hz), 5.49 및 5.39(1H, 2m), 4.62-4.32(3H, m), 4.06(1H, m), 3.32(1H, m), 1.53(3H, s), 1.12(6H, m), 0.98(3H, d, J6.25Hz) (C28H34F2O7S에 대한 실측치: C, 60.96; H, 6.28; S, 5.70. 이론치: C, 60.85; H, 6.20; S, 5.80%)]를 수득하였다.
실시예 2
6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-(2-옥소-테트라히드로-푸란-3S-일)에스테르
방법 1
트리페닐포스핀 (168 mg, 0.64 mmol)을 질소하, 0℃에서 테트라히드로푸란 (3 mℓ) 중 디이소프로필아조디카르복실레이트 (0.126 mℓ, 0.64 mmol)의 용액에 첨가하였다. 황색 침전물이 형성된 후, 테트라히드로푸란 (3 mℓ) 중 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 (200 mg, 0.43 mmol) 및 (R)-α-히드록시-γ-부티로락톤 (65 mg, 0.64 mmol)의 용액을 첨가하고 반응의 진행 과정을 TLC로 분석하였다. 반응이 끝났을 때 용매를 제거하고, 실리카겔상에 직접 잔류물을 흡수시키고, 디에닐 에테르로 용출시키는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 백색 결정질 고체로서 표제 화합물 (149 mg, 63%)을 분리하였다: 융점 236-238℃; 분석 및 분광 데이타는 실시예 1의 이성질체 A에 대해 이미 수득한 결과와 동일하였다
방법 2
메탄술폰산 2-옥소-테트라히드로-푸란-3R-일 에스테르 (중간체 4, 93 mg, 0.52 mmol)을 DMF (3 mℓ) 중 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 나트륨염 (253 mg, 0.52 mmol) 용액으로 처리하고, 혼합물을 질소하 20℃에서 2.5 시간 동안 교반시켰다. 반응의 진행 과정을 TLC로 분석하였다. 반응이 끝났을 때 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 물에 부었다. 유기 용액을 중탄산나트륨, 2M 염산 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발 건조시켜 표제 화합물 (246 mg, 86%)을 수득하였다: 융점 236-238℃; 분석 및 분광 데이타는 실시예 1의 이성질체 A에 대해 이미 수득한 결과와 동일하였다.
실시예 3
6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-(2-옥소-테트라히드로-푸란-3R-일)에스테르
트리페닐포스핀 (168 mg, 0.64 mmol)을 질소하, 0℃에서 테트라히드로푸란 (3 mℓ) 중 디이소프로필아조디카르복실레이트 (0.126 mℓ, 0.64 mmol) 용액에 첨가하였다. 황색 침전물이 형성된 후, 테트라히드로푸란 (3 mℓ) 중 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 (200 mg, 0.43 mmol) 및 (S)-α-히드록시-γ-부티로락톤 (65 mg, 0.64 mmol)의 용액을 첨가하고 반응의 진행 과정을 TLC로 분석하였다. 반응이 끝났을 때 용매를 제거하고, 실리카겔상에 잔류물을 직접 흡수시키고, 디에틸 에테르로 용출시키는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 백색 결정질 고체로서 표제 화합물 (143 mg, 61%)을 분리하였다: 융점 219-222℃; 분석 및 분광 데이타는 실시예 1의 이성질체 B에 대해 이미 획득한 결과와 동일하였다.
실시예 4
6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스트-4-엔-17β-카르보티오산 S-(2-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)에스테르
분말화한 무수 탄산칼륨 (102 mg, 0.735 mmol)을 무수 DMF (5 mℓ) 중 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스트-4-엔-17β-카르보티오산 (중간체 3, 346 mg, 0.735 mmol)의 교반시킨 용액에 첨가하였다. 혼합물을 질소하에서 교반시키고 이어서 얼음에서 냉각시켰다. 이어서 α-브로모-γ-부티로락톤 (70 μℓ, 0.85 mmol)을 첨가하고 TLC로 모니터하면서 반응이 끝날 때까지 혼합물을 교반시켰다. 용액을 물 (25 mℓ) 및 에틸 아세테이트 (25 mℓ)로 분배하였다. 유기상을 분리하고, 물 (2×25 mℓ)로 세척하고, 건조 및 증발시켜 고체를 생성시켰다. 용리액으로서 처음에는 에테르로, 마지막에는 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔상 섬광 컬럼 크로마토그래피로 조 생성물을 정제하고, 분리시켜 결정질 고체로서 표제 화합물 이성질체 A (85 mg, 20%); [융점 244-246℃; MS (TSP+ve) m/z 572 [MNH4]+; IR υmax(KBr) 1773, 1742 cm-1; NMR δ (CDCl3): 6.14(1H, s), 5.37 및 5.18(1H, 2m), 4.52(1H, m), 4.43-4.28(2H, m), 4.18(1H, m), 3.33(1H, m), 2.75(1H, m), 2.40(2H, q, J7Hz), 1.52(3H, s), 1.13(3H, t, J7Hz), 1.12(3H, s), 1.01(3H, d, J7Hz) (C28H36F2O7S에 대한 실측치: C, 60.33; H, 6.74; S, 5.70, 이론치: C, 60.63; H, 6.54; S, 5.78%)], 및 결정질 고체로서 표제 화합물 이성질체 B (80 mg, 20%); [융점 195-197℃; MS (TSP+ve) m/z 572 [MNH4]+; IR υmax(KBr) 1770, 1747 cm-1; NMR δ (CDCl3): 6.07(1H, s), 530 및 5.11(1H, 2m), 4.49(1H, m), 4.37-4.24(2H, m), 3.96(1H, m), 3.36(1H, m), 2.64(1H, m), 2.34(2H, q, J7Hz), 1.44(3H, s), 1.08(3H, t, J7Hz), 1.04(3H, s), 0.93(3H, d, J7Hz) (C28H36F2O7S에 대한 실측치: C, 60.34; H, 6.60; S, 5.63. 이론치: C, 60.63; H, 6.54; S, 5.78%)]를 수득하였다.
실시예 5
17α-부티릴옥시-6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-(2-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)에스테르
분말화한 무수 탄산칼륨 (59 mg, 0.43 mmol)을 무수 DMF (3 mℓ) 중 17α-부티릴옥시-6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 (206 mg, 0.43 mmol)의 교반시킨 용액에 첨가하였다. 혼합물을 질소하에서 교반시키고 이어서 얼음에서 냉각시켰다. 이어서 α-브로모-γ-부티로락톤 (46 μℓ, 0.53 mmol)을 첨가하고 TLC로 모니터하면서 반응이 끝날 때까지 혼합물을 교반시켰다. 용액을 물 (25 mℓ) 및 에틸 아세테이트 (25 mℓ)로 분배하였다. 유기상을 분리하고, 물 (2×25 mℓ)로 세척하고, 건조 및 증발시켜 고체를 생성시켰다. 클로로포름-에틸 아세테이트 (2:1)로 용출시키는 실리카겔상 예비층 크로마토그래피로 조 생성물을 정제하여 결정질 고체로서 표제 화합물 이성질체 A (30.7 mg, 13%); [융점 143-145℃; MS (TSP+ve) m/z 567 [MH]+; IR υmax(KBr) 1772, 1741 , 1669, 1629 cm-1; NMR δ (CDCl3): 7.14(1H, d, J10Hz), 6.42(1H, s), 6.39(1H, d, J10Hz), 5.49 및 5.29(1H, 2m), 4.50(1H, m), 4.39(2H, m), 4.31(1H, m), 4.13(1H, m), 3.32(1H, m), 2.75(1H, m), 1.54(3H, s), 1.16(3H, s), 1.00 (3H, d, J6.25Hz), 0.95 (3H, t, J7.25Hz) (C29H36FO7S.0.4H2O에 대한 실측치: C, 60.87; H, 6.40; S, 5.42, 이론치: C, 60.70; H, 6.46; S, 5.59%)], 및 결정질 고체로서 표제 화합물 이성질체 B (46 mg, 19%); [융점 164-166℃; MS (TSP+ve) m/z 567 [MH]+; IR υmax(KBr) 1771, 1743, 1668, 1630 cm-1; NMR δ (CDCl3): 7.14(1H, d, J10Hz), 6.43(1H, s), 6.39(1H, d, J10Hz), 5.49 및 5.30(1H, 2m), 4.55(1H, m), 4.39(2H, m), 4.09(1H, m), 3.31(1H, m), 2.70(1H, m), 1.53((3H, s), 1.14(3H, s), 0.95(6H, d, J6.25Hz 및 t, J7.25Hz); HRMS (ES+ve) 실측치: 567.2200, [MH]+ (C29H37F2O7S에 대한 이론치 567.2205]를 수득하였다.
실시예 6
17α-아세틸옥시-6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-(2-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)에스테르
분말화한 무수 탄산칼륨 (55 mg, 0.40 mmol)을 무수 DMF (3 mℓ) 중 17α-아세틸옥시-6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 (181 mg, 0.40 mmol)의 교반시킨 용액에 첨가하였다. 혼합물을 질소하에서 교반시키고 이어서 얼음에서 냉각시켰다. 이어서 α-브로모-γ-부티로락톤 (43 μℓ, 0.50 mmol)을 첨가하고 TLC로 모니터하면서 반응이 끝날 때까지 혼합물을 교반시켰다. 용액을 물 (25 mℓ) 및 에틸 아세테이트 (25 mℓ)로 분배하였다. 유기상을 분리하고, 물 (2×25 mℓ)로 세척하고, 건조 및 증발시켜 고체를 생성시켰다. 클로로포름:시클로헥산:에탄올 (10:10:1)로 용출시키는 실리카겔상 예비층 크로마토그래피로 조 생성물을 정제하여 결정질 고체로서 표제 화합물 이성질체 A (74 mg, 34%); [융점 253-255℃; MS (TSP+ve) m/z 539 [MH]+; IR υmax(KBr) 1766, 1750 , 1669, 1631 cm-1; NMR δ (CDCl3): 7.13(1H, d, J10Hz), 6.43(1H, s), 6.38(1H, d, J10Hz), 5.49 및 5.28(1H, 2m), 4.50(1H, m), 4.37(2H, m), 4.13(1H, m), 3.30(1H, m), 2.74(1H, m), 2.06(3H, s), 1.54(3H, s), 1.18(3H, s), 1.00 (3H, d, J7Hz). (C27H32F2O7S.0.7H2O에 대한 실측치: C, 58.81; H, 5.88; S, 5.78, 이론치: C, 58.83; H, 6.11; S, 5.82%), 및 결정질 고체로서 표제 화합물 이성질체 B (74 mg, 34%): 융점 258-260℃; MS (TSP+ve) m/z 539 [MH]+; IR υmax(KBr) 1772, 1752 , 1668, 1630 cm-1; NMR δ (CDCl3): 7.13(1H, d, J10Hz), 6.43(1H, bs), 6.39(1H, d, J10Hz), 5.49 및 5.29(1H, 2m), 4.56(1H, m), 4.40(2H, m), 4.10(1H, m), 3.70(1H, m), 3.31(1H, m), 2.10(3H, s), 1.55(3H, s), 1.15(3H, s), 1.00(3H, d, J7Hz). (C27H32F2O7S.0.7H2O에 대한 실측치: C, 58.76; H, 5.77; S, 5.71, 이론치: C, 58.83; H, 6.11; S, 5.82%)를 수득하였다.
실시예 7
9α-플루오로-11β-히드록시-16β-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-(2-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)에스테르
분말화한 무수 탄산칼륨 (76 mg, 0.55 mmol)을 무수 DMF (7 mℓ) 중 9α-플루오로-11β-히드록시-16β-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 (352 mg, 0.75 mmol)의 교반시킨 용액에 첨가하였다. 혼합물을 질소하에서 교반시키고 이어서 얼음에서 냉각시켰다. 이어서 α-브로모-γ-부티로락톤 (78 μℓ, 0.94 mmol)을 첨가하고 TLC로 모니터하면서 반응이 끝날 때까지 혼합물을 교반시켰다. 용액을 물 (25 mℓ) 및 에틸 아세테이트 (25 mℓ)로 분배하였다. 유기상을 분리하고, 물 (2×25 mℓ)로 세척하고, 건조 및 증발시켜 고체를 생성시켰다. 용리액으로서 처음에는 에테르로, 마지막에는 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔상 섬광 컬럼 크로마토그래피로 조 생성물을 정제하고, 분리시켜 결정질 고체로서 표제 화합물 이성질체 A (124 mg, 30%); [MS (TSP+ve) m/z 535 [MH]+; HRMS (ES+υe) 실측치: 535.2169[MH]+, C29H35FO7S에 대한 이론치 535.2164; IR υmax(뉴졸) 3443, 1772, 1742, 1716, 1663, 1621, 1605 cm-1; NMR δ (CDCl3): 7.22(1H, d, J10Hz), 6.36(1H, d, J10Hz), 6.14(1H, bs), 4.49-4.28(4H, m), 2.80(1H, m), 2.37(2H, q, J7.5Hz), 1.56(3H, s), 1.42(3H, d, J6.25Hz), 1.14(3H, t, J7.5Hz), 1.06(3H, s). (C29H35FO7S.0.45H2O에 대한 실측치: C, 61.90; H, 6.69; S, 5.83, 이론치: C, 61.97; H, 6.67; S, 5.91%)], 및 결정질 고체로서 표제 화합물 이성질체 B (156 mg, 37%); [MS(TSP+ve) m/z 535 [MH]+; HRMS (ES+ve) 실측치; 535.2165[MH]+C29H36FO7S에 대한 이론치 535.2164 ; IR υmax(뉴졸) 3461, 1771, 1743, 1707, 1658, 1614 cm-1; NMR δ (CDCl3): 7.22(1H, d, J10Hz), 6.35(1H, d, J10Hz), 6.13(1H, bs), 4.61(1H, m), 4.42(1H, m), 4.34(1H, m), 3.69(1H, m), 2.82(1H, m), 2.37(2H, q, J7.5Hz), 1.55(3H, s), 1.38(3H, d, J6.25Hz), 1.15(3H, t, J7.5Hz), 1.01(3H, s). (C28H35FO7S.0.6H2O에 대한 실측치: C, 61.51; H, 6.72; S, 5.61, 이론치: C, 61.34; H, 6.71; S, 5.85%)]를 수득하였다.
실시예 8
6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-(5-옥소-테트라히드로-푸란-2-일)에스테르
분말화한 무수 탄산칼륨 (76 mg, 0.55 mmol)을 무수 DMF (5 mℓ) 중 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 (258 mg, 0.55 mmol)의 교반시킨 용액에 첨가하였다. 혼합물을 질소하에서 교반시키고 이어서 얼음에서 냉각시켰다. 이어서 γ-클로로-γ-부티로락톤 (69 μℓ, 0.69 mmol)을 첨가하고 TLC로 모니터하면서 반응이 끝날 때까지 혼합물을 교반시켰다. 용액을 물 (25 mℓ) 및 에틸 아세테이트 (25 mℓ)로 분배하였다. 유기상을 분리하고, 물 (2×25 mℓ)로 세척하고, 건조 및 증발시켜 고체를 생성시켰다. 클로로포름-시클로헥산-에탄올 (20:20:1)로 용출시키는 실리카겔상 예비층 크로마토그래피로 조 생성물을 정제하여 결정질 고체로서 표제 화합물 이성질체 A (50 mg, 16%); [융점 152℃; MS (TSP+ve) m/z 553 [MH]+; IR υmax(KBr) 3459, 1791, 1742, 1704, 1667, 1631 cm-1; NMR δ (DMSO d6): 7.13(1H, d, J10Hz), 6.44(1H, s), 6.39(1H, d, J10Hz), 6.28(1H, m), 5.48 및 5.28(1H, 2m), 4.41(1H, m), 3.41(1H, m), 2.38(2H, q, J7Hz), 1.52(3H, s), 1.14(3H, t, J7Hz), 1.14(3H, s), 1.01(3H, d, J7Hz); HRMS (ES+ve) 실측치: 553.6445 [MH]+, C28H35F2O7S에 대한 이론치 553.6446], 및 결정질 고체로서 표제 화합물 이성질체 B (34 mg, 10%): [융점 210-213℃; MS (TSP+ve) m/z 553 [MH]+; IR υmax(KBr) 1787, 1743, 1669, 1632 cm-1; NMR δ (CDCl3): 7.13(1H, d, J10Hz), 6.44(1H, d, J10Hz), 6.38(1H, s), 6.24(1H, m), 5.48 및 5.28(1H, 2m), 4.40(1H, m), 3.32(1H, m), 2.36(2H, q, J7Hz), 1.52(3H, s), 1.16(3H, m), 1.12(1H, t, J7Hz), 1.02(3H, d, J7Hz); HRMS (ES+ve) 실측치: 553.6445 [MH]+, C28H35F2O7S에 대한 이론치 553.6445]를 수득하였다.
실시예 9
6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-(2-옥소-테트라히드로-푸란-4-일)에스테르
분말화한 무수 탄산칼륨 (69 mg, 0.5 mmol)을 무수 DMF (2.5 mℓ) 중 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 (234 mg, 0.5 mmol)의 교반시킨 용액에 첨가하였다. 혼합물을 질소하에서 교반시키고 이어서 얼음에서 냉각시켰다. 이어서 2(5H)-푸라논 (400 μℓ, 5.63 mmol)을 첨가하고 TLC로 모니터하면서 반응이 끝날 때까지 혼합물을 교반시켰다. 용액을 물 (25 mℓ) 및 에틸 아세테이트 (25 mℓ)로 분배하였다. 유기상을 분리하고, 물 (2×25 mℓ)로 세척하고, 건조 및 증발시켜 고체를 생성시켰다. 용리제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔상 예비층 크로마토그래피로 조 생성물을 정제하여 결정질 고체로서 표제 화합물 (9 mg, 3%)을 수득하였다; MS (FAB+ve) m/z 553 [MH]+; IR υmax(KBr) 3474, 1784, 1745, 1667, 1633 cm-1; NMR δ (CDCl3): 7.13(1H, d, J10Hz), 6.45(1H, s), 6.38(1H, d, J10Hz), 5.48 및 5.28(1H, 2m), 4.80-4.67(1H, m), 4.41(1H, m), 4.35-4.2(2H, m), 3.29(1H, m), 3.05(0.5H, dd, J9 및 4Hz), 2.98(0.5H, dd, J9 및 4Hz), 2.59(0.5H, t, J5Hz), 2.52(0.5H, t, J5Hz), 2.47(3H, q, J8Hz), 1.54(3H, s), 1.05-1.27(6H, m), 0.97 및 0.98(3H, 2d, J8Hz); HRMS (ES+ve) 실측치: 553.2083 [MH]+, C28H35F2O7S에 대한 이론치 553.2072.
실시예 10
6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 (2-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)에스테르
분말화한 무수 탄산칼륨 (103 mg, 0.75 mmol)을 무수 DMF (7 mℓ) 중 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 (340 mg, 0.75 mmol)의 교반시킨 용액에 첨가하였다. 혼합물을 질소하에서 교반시키고 이어서 얼음에서 냉각시켰다. 이어서 α-브로모-γ-부티로락톤 (78 μℓ, 0.94 mmol)을 첨가하고 TLC로 모니터하면서 반응이 끝날 때까지 혼합물을 교반시켰다. 용액을 물 (25 mℓ) 및 에틸 아세테이트 (25 mℓ)로 분배하였다. 유기상을 분리하고, 물 (2×25 mℓ)로 세척하고, 건조 및 증발시켜 고체를 생성시켰다. 클로로포름-시클로헥산-에탄올 (20:20:1)로 용출시키는 실리카겔상 예비층 크로마토그래피로 조 생성물을 정제하여 결정질 고체로서 표제 화합물 이성질체 A (43 mg, 11%); [융점 205-206℃; MS (TSP+ve) m/z 537 [MH]+; IR υmax(KBr) 3443, 1786, 1747, 1669, 1632, 1612 cm-1; NMR δ (CDCl3): 7.27(1H, d, J10Hz), 6.29(1H, d, J10Hz), 6.11(1H, s), 5.68(1H, m), 5.70 및 5.55 (1H, 2m), 4.33-4.22(2H, m), 4.16(1H, m), 3.21(1H, m), 2.35(2H, q, J7Hz), 1.48(3H, s), 1.04(3H, s), 1.00(3H, t, J7Hz), 0.86(3H, d, J7Hz); HRMS (ES+ve) C28H35F2O8에 대한 실측치: 537.2295 [MH]+, 이론치 537.2294], 및 결정질 고체로서 표제 화합물 이성질체 B (43 mg, 11%): [융점 231-233℃; MS (TSP+ve) m/z 537 [MH]+; IR υmax(KBr) 3482, 1789, 1747, 1668, 1630 cm-1; NMRδ(CDCl3): 7.13(1H, d, J10Hz), 6.41(1H, s), 6.39(1H, d, J10Hz), 5.51 및 5.20(1H, 2m), 5.10(1H, m), 4.58(1H, m), 4.46-4.32(2H, m), 3.30(1H, m), 2.40(2H, q, J7Hz), 1.72(3H, s), 1.55(3H, s), 1.00(3H, t, J7Hz), 0.96(3H, d, J7Hz); HRMS (ES+ve) 실측치: 537.2299 [MH]+, C28H35F2O8에 대한 이론치 537.2297]를 수득하였다.
실시예 11
6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 (2-옥소-테트라히드로-푸란-5-일)에스테르
분말화한 무수 탄산칼륨 (76 mg, 0.55 mmol)을 무수 DMF (5 mℓ) 중 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 (249 mg, 0.55 mmol)의 교반시킨 용액에 첨가하였다. 혼합물을 질소하에서 교반시키고 이어서 얼음에서 냉각시켰다. 이어서 γ-클로로-γ-부티로락톤 (83 μℓ, 0.69 mmol)을 첨가하고 TLC로 모니터하면서 반응이 끝날 때까지 혼합물을 교반시켰다. 용액을 물 (25 mℓ) 및 에틸 아세테이트 (25 mℓ)로 분배하였다. 유기상을 분리하고, 물 (2×25 mℓ)로 세척하고, 건조 및 증발시켜 고체를 생성시켰다. 클로로포름-시클로헥산-에탄올 (20:20:1)로 용출시키는 실리카겔상 예비층 크로마토그래피로 조 생성물을 정제하여 결정질 고체로서 표제 화합물 이성질체 A (62 mg, 21%); [융점 263-266℃; MS (TSP+ve) m/z 537 [MH]+; HRMS (ES+ve) 실측치: 537.5780 [MH]+. (C28H35F2O8에 대한 이론치 537.5779; IR υmax(KBr) 3459, 1789, 1733, 1669, 1633 cm-1; NMR δ (DMSO d6): 7.10(1H, d, J10Hz), 6.69(1H, m), 6.44(1H, s), 6.38(1H, d, J10Hz), 5.48 및 5.28(1H, 2m), 4.37(1H, m), 3.33(1H, m), 2.37(2H, q, J7Hz), 1.53(3H, s), 1.13(3H, t, J7Hz), 1.08(3H, s), 0.93(3H, d, J7Hz). C28H34F2O7.0.3H2O에 대한 실측치: C, 61.77; H, 6.15, 이론치: C, 62.05; H, 6.43%)], 및 결정질 고체로서 표제 화합물 이성질체 B (48 mg, 16%); [융점 241-243℃; MS (TSP+ve) m/z 537 [MH]+; HRMS (ES+ve) C28H35F2O8에 대한 실측치: 537.5788 [MH]+, 이론치 537.5779; IR υmax(KBr) 3480, 1789, 1747, 1668, 1628 cm-1; NMR δ (DMSO d6): 7.12(1H, d, J10Hz), 6.58(1H, m), 6.43(1H, s), 6.38(1H, d, J10Hz), 5.48 및 5.28(1H, 2m), 4.39(1H, m), 3.22(1H, m), 2.36(2H, q, J7Hz), 1.53(3H, s), 1.13(3H, t, J7Hz), 1.10(3H, s), 0.95(3H, d, J7Hz). (C28H34F2O8.0.4H2O에 대한 실측치: C, 61.69; H, 6.05, 이론치: C, 61.85; H, 6.45%)]를 수득하였다.
실시예 12
6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α,17α-이소프로필리덴디옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-(2-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)에스테르
분말화한 무수 탄산칼륨 (44 mg, 0.32 mmol)을 무수 DMF (1.4 mℓ) 중 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α,17α-이소프로필리덴디옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 (130 mg, 0.286 mmol)의 교반시킨 용액에 첨가하였다. 혼합물을 질소하에서 교반시키고 이어서 얼음에서 냉각시켰다. 이어서 α-브로모-γ-부티로락톤 (30 μℓ, 0.36 mmol)을 첨가하고 TLC로 모니터하면서 반응이 끝날 때까지 혼합물을 교반시켰다. 용액을 물 (25 mℓ) 및 에틸 아세테이트 (25 mℓ)로 분배하였다. 유기상을 분리하고, 물 (2×25 mℓ)로 세척하고, 건조 및 증발시켜 고체를 생성시켰다. 270 nm로 검출하면서 45 mℓ/분으로, 70-90% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용출시키는 예비적 정상 HPLC (Dynamax 60Å C18, 25 cm ×41 mm 내경)으로 조 생성물을 정제하여 결정질 고체로서 표제 화합물 이성질체 A (29 mg, 20%); [융점 308-312℃; MS (TSP+ve) m/z 539 [MH]+; IR υmax(KBr) 3310, 1778, 1694, 1668, 1629 cm-1; NMR δ (DMSO d6): 7.24(1H, d, J10Hz), 6.30(1H, d, J10Hz), 6.12(1H, s), 5.73 및 5.52(1H, 2m), 5.58(1H, bs), 4.88(1H, m), 4.47-4.15(4H, m), 1.49(3H, s), 1.37(3H, s), 1.20(3H, s), 0.90(3H, s). (C27H32F2O7S.0.3H2O에 대한 실측치: C, 59.77; H, 6.01, 이론치: C, 59.61; H, 6.04%)], 및 결정질 고체로서 표제 화합물 이성질체 B (43 mg, 29%): [융점 275-278℃; MS (TSP+ve) m/z 539 [MH]+; IR υmax(KBr) 3415, 2928, 1779, 1669, 1633 cm-1; NMR δ (DMSO d6): 7.25(1H, d, J10Hz), 6.30(1H, d, J10Hz), 6.11(1H, s), 5.73 및 5.54(1H, 2m), 5.57(1H, m), 4.89(1H, m), 4.48-4.16(4H, m), 1.50(3H, s), 1.35(3H, s), 1.20(3H, s), 0.88(3H, s). (C27H32F2O7S.0.4H2O에 대한 실측치: C, 59.35; H, 6.05, 이론치: C, 59.42; H, 6.06%)]를 수득하였다
실시예 13
6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α,17α-이소프로필리덴디옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-(2-옥소-테트라히드로-푸란-5-일)에스테르
분말화한 무수 탄산칼륨 (61 mg, 0.44 mmol)을 무수 DMF (1 mℓ) 중 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α,17α-이소프로필리덴디옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 (200 mg, 0.44 mmol)의 교반시킨 용액에 첨가하였다. 혼합물을 질소하에서 교반시키고 이어서 얼음에서 냉각시켰다. 이어서 DMF (1 mℓ) 중 γ-클로로-γ-부티로락톤 (64 mg, 0.53 mmol)을 첨가하고 TLC로 모니터하면서 반응이 끝날 때까지 혼합물을 교반시켰다. 용액을 물 (25 mℓ) 및 에틸 아세테이트 (25 mℓ)로 분배하였다. 유기상을 분리하고, 물 (2×25 mℓ)로 세척하고, 건조 및 증발시켜 고체를 생성시켰다. 시클로헥산-에틸 아세테이트 (1:1)로 용출시키는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 조 생성물을 정제하여 결정질 고체로서 표제 화합물 이성질체 A (67 mg, 28%); [융점 304-307℃; MS (TSP+ve) m/z 539 [MH]+; IR υmax(KBr) 1784, 1697, 1668, 1630 cm-1; NMRδ(CDCl3): 7.14(1H, d, J10Hz), 6.42(1H, s), 6.39(1H, d, J10Hz), 6.31(1H, m), 5.50 및 5.30(1H, 2m), 5.00(1H, m), 4.42(1H, m), 1.65(3H, s), 1.49(3H, s), 1.37(3H, s), 1.00(3H, s). (C27H32F2O7S.0.2H2O에 대한 실측치: C, 59.76; H, 6.13, S, 5.80. 이론치: C, 59.81; H, 6.02; S, 5.91%)], 및 결정질 고체로서 표제 화합물 이성질체 B (67 mg, 28%); [융점 270-273℃; MS (TSP+ve) m/z 539 [MH]+; IR υmax(KBr) 1792, 1700, 1666, 1629 cm-1; NMRδ(DMSO d6): 7.26(1H, d, J10Hz), 6.31(1H, d, J10Hz), 6.15(2H, m), 5.74 및 5.54(1H, 2m), 5.56(1H, s), 4.93(1H, m), 4.20(1H, m), 1.50(3H, s), 1.35(3H, s), 1.14(3H, s), 0.90(3H, s). (C27H32F2O7S.0.5H2O에 대한 실측치: C, 59.16; H, 6.01, S, 5.54. 이론치: C, 59.22; H, 6.07; S, 5.86%)]를 수득하였다.
실시예 14
6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α,17α-이소프로필리덴디옥시-3-옥소-안드로스트-4-엔-17β-카르보티오산 S-(2-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)에스테르
디클로로메탄 (8 mℓ) 중 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α,17α-이소프로필리덴디옥시-3-옥소-안드로스트-4-엔-17β-카르보티오산 (448 mg, 1.02 mmol)을 트리에틸아민 (160 μℓ, 1.15 mmol)에 이어서 디에틸클로로포스페이트 (160 μℓ, 1.11 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 교반시켜 중간체 혼합된 무수물을 형성시켰다. α-머캅토-γ-부티로락톤의 나트륨염 [수소화나트륨 (60% 오일 분산액 70 mg, 1.75 mmol)의 용액을 DMF (4 mℓ) 중 α-머캅토-γ-부티로락톤 (170 mg, 1.44 mmol)의 용액에 첨가함으로써 제조됨]를 첨가하고, 반응의 진행을 TLC로 분석하였다. 반응이 끝났을 때 반응물을 에틸 아세테이트 (50 mℓ)로 희석시키고, 1M HCl (2×50 mℓ), 물 (50 mℓ), 중탄산나트륨 포화 용액 (2×50 mℓ), 물 (50 mℓ) 및 포화 염수 용액 (50 mℓ)으로 세척하였다. 이어서 유기층을 건조시키고, 농축시켜 고무로서 조 물질을 생성시켰다. 에틸 아세테이트-시클로헥산 (1:1)로 용출시키는 실리카겔상 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 결정질 고체로서 표제 화합물 이성질체 A (60 mg, 11%) [융점 169-173℃; 3397, 2959, 1780, 1690, 1657 cm-1; NMRδ(CDCl3): 6.17(1H, s), 5.36 및 5.24(1H, 2m), 5.05(1H, d, J5Hz), 4.49(1H, t, J4Hz), 4.44-4.34(3H, m), 1.55(3H, s), 1.51(3H, s), 1.29(3H, s), 1.03(3H, s) (C27H34F2O7S.0.4H2O에 대한 실측치: C, 58.92; H, 6.03, S, 6.25. 이론치: C, 59.20; H, 6.40; S, 5.85%)], 및 발포체로서 표제 화합물 이성질체 B (79 mg, 14%); MS (TSP+ve) m/z 541 [MH]+; IR υmax(KBr) 3379, 1780, 1691, 1658 cm-1; NMRδ(CDCl3): 6.17(1H, s), 5.36 및 5.24(1H, 2m), 5.02(1H, d, J5Hz), 4.59(1H, t, J4.5Hz), 4.46-4.25(2H, m), 3.98(1H, t, J10Hz), 1.54(3H, s), 1.51(3H, s), 1.32(3H, s), 0.98(3H, s) (C27H34F2O7S.0.3H2O에 대한 실측치: C, 59.32; H, 6.43, S, 5.96. 이론치: C, 59.39; H, 6.39; S, 5.87%)]를 분리하였다.
실시예 15
6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α,17α-이소프로필리덴디옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 N-(2-옥소-테트라히드로-푸란-3S-일)에스테르
DMF (5 mℓ) 중 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α,17α-이소프로필리덴디옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 (100 mg, 0.228 mmol), (S)-α-아미노-γ-부티로락톤 히드로클로라이드 (46 mg, 0.202 mmol), 1-히드록시-벤조트리아졸 (31 mg, 0.228 mmol), O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (81 mg, 0.251 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.04 mℓ, 0.228 mmol)의 혼합물을 교반시키고, TLC로 모니터하면서 반응이 끝날 때까지 질소 분위기하, 100℃에서 가열시켰다. 실온까지 냉각시킨 후 에틸 아세테이트 (20 mℓ) 및 염산 (2M, 15 mℓ)을 첨가하였다. 수성층을 분리하고 에틸 아세테이트 (20 mℓ)로 추출하였다. 합해진 유기층을 물 (15 mℓ) 및 포화 염수 용액 (15 mℓ)으로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 농축시켜 고무로서 조 생성물을 생성시켰다. 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔상 섬광 컬럼 크로마토그래피로 이것을 정제하여 결정질 고체로서 표제 화합물 (60 mg, 57%)을 수득하였다; 융점 181-184℃; MS (TSP+ve) 522 [MH]+; IR υmax(KBr) 3320, 1774, 1669, 1633 cm-1; NMR δ (CDCl3): 7.18(1H, d, J10Hz), 6.93(1H, bs), 6.42(1H, s), 6.38(1H, d, J10Hz), 5.50 및 5.30(1H, 2m), 5.08(1H, bs), 4.91(1H, m), 4.51(1H, m), 4.33(2H, m), 2.72(1H, m), 1.79(3H, s), 1.35(3H, s), 1.22(3H, s), 1.04(3H, s) (C27H33F2NO7.0.7H2O에 대한 실측치: C, 60.63; H, 6.59; N, 2.44. 이론치: C, 60.71; H, 6.49; N, 2.62%)을 수득하였다.
실시예 16
6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α,17α-이소프로필리덴디옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 N-(2-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)아미드
디메틸포름아미드 (20 mℓ) 중 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α,17α-이소프로필리덴디옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 (259 mg, 0.591 mmol), (±)-α-아미노-γ-부티로락톤 히드로클로라이드 (108 mg, 0.591 mmol), 1-히드록시-벤조트리아졸 (80 mg, 0.591 mmol), 1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드 (113 mg, 0.591 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.11 mℓ, 0.650 mmol)의 혼합물을 교반시키고, TLC로 모니터하면서 반응이 끝날 때까지 질소 분위기하, 100℃에서 가열시켰다. 실온까지 냉각시킨 후 에틸 아세테이트 (20 mℓ) 및 염산 (2M, 5 mℓ)을 첨가하였다. 수성층을 분리하고 에틸 아세테이트 (20 mℓ)로 추출하였다. 합해진 유기층을 물 (15 mℓ) 및 포화 염수 용액 (15 mℓ)으로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 농축시켜 고무로서 조 생성물을 생성시켰다. 5:2 에틸 아세테이트:시클로헥산으로 용출시키는 실리카겔상 예비층 크로마토그래피로 이것을 정제하여 상기 수득한 바와 같은 결정질 고체로서 표제 화합물 S-이성질체인 이성질체 A 및 결정질 고체로서 표제 화합물 R-이성질체인 이성질체 B (40 mg, 13%)를 수득하였다: 융점 333-336℃; MS (TSP+ve) 522 [MH]+; IR υmax(KBr) 3484, 1775, 1668, 1632 cm-1; NMR δ (DMSO d6): 8.32(1H, s), 7.24(1H, d, J10Hz), 6.30(1H, d, J10Hz), 6.10(1H, s), 5.72 및 5.52(1H, 2m), 5.52(1H, bs), 4.95(1H, m), 4.57(1H, m), 4.34(1H, m), 4.20(1H, m), 2.00(3H, s), 1.34(3H, s), 1.17(3H, s), 0.91(3H, s). (C27H33F2NO7에 대한 실측치: C, 62.51; H, 6.61; N, 2.33%, 이론치: C, 62.18; H, 6.38; N, 2.69%).
실시예 17
6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α,17α-이소프로필리덴디옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 (2-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)에스테르
분말화한 무수 탄산칼륨 (65 mg, 0.47 mmol)을 무수 DMF (4 mℓ) 중 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α,17α-이소프로필리덴디옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 (205 mg, 0.47 mmol)의 교반시킨 용액에 첨가하였다. 혼합물을 질소하에서 교반시키고 이어서 얼음에서 냉각시켰다. 이어서 α-브로모-γ-부티로락톤 (50 μℓ, 0.58 mmol)을 첨가하고 TLC로 모니터하면서 반응이 끝날 때까지 혼합물을 교반시켰다. 용액을 물 (25 mℓ) 및 에틸 아세테이트 (25 mℓ)로 분배하였다. 유기상을 분리하고, 물 (2×25 mℓ)로 세척하고, 건조 및 증발시켜 고체를 생성시켰다. 클로로포름-시클로헥산-에탄올 (10:10:1)로 용출시키는 실리카겔상 예비 층 크로마토그래피로 조 생성물을 정제하여 결정질 고체로서 표제 화합물 이성질체 A (65 mg, 27%) [융점 253-255℃; MS (TSP+ve) m/z 523 [MH]+; IR υmax(KBr) 1785, 1732, 1667, 1631 cm-1; NMR δ (DMSO d6): 7.20(1H, d, J10Hz), 6.44(1H, s), 6.39(1H, d, J10Hz), 5.68(1H, m), 5.49 및 5.30(1H, 2m), 5.18(1H, 2m), 4.52(1H, m), 4.37(2H, m), 2.71(1H, m), 1.52(3H, s), 1.42(3H, s), 1.21(3H, s), 1.08(3H, s). (C27H32F2O8.0.3H2O에 대한 실측치: C, 61.43; H, 6.07, 이론치: C,61.43; H, 6.22%)], 및 결정질 고체로서 표제 화합물 이성질체 B (53.2 mg, 22%) [융점 300-304℃; MS (TSP+ve) m/z 523 [MH]+; IR υmax(KBr) 1793, 1743, 1666, 1632 cm-1; NMR δ (DMSO d6): 7.10(1H, d, J10Hz), 6.44(1H, s), 6.39(1H, d, J10Hz), 5.49 및 5.30(1H, 2m), 5.38(1H, 2m), 5.15(1H, m), 4.46(1H, m), 4.39(2H, m), 2.70(1H, m), 1.52(3H, s), 1.42(3H, s), 1.25(3H, s), 1.06(3H, s). (C28H32F2O8에 대한 실측치: C, 61.76 H, 6.11, 이론치: C, 62.06; H, 6.17%)]를 수득하였다.
실시예 18
16α,17α-부틸리덴디옥시-11β-히드록시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-(2-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)에스테르
분말화한 무수 탄산칼륨 (24 mg, 0.175 mmol)을 무수 DMF (1.5 mℓ) 중 16α,17α-부틸리덴디옥시-11β-히드록시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 (69 mg, 0.16 mmol)의 교반시킨 용액에 첨가하였다. 혼합물을 질소하에서 교반시키고 이어서 얼음에서 냉각시켰다. 이어서 α-브로모-γ-부티로락톤 (16.5 μℓ, 0.20 mmol)을 첨가하고 TLC로 모니터하면서 반응이 끝날 때까지 혼합물을 교반시켰다. 용액을 물 (25 mℓ) 및 에틸 아세테이트 (25 mℓ)로 분배하였다. 유기상을 분리하고, 물 (2×25 mℓ)로 세척하고, 건조 및 증발시켜 고체를 생성시켰다. 270 nm로 검출하면서 45 mℓ/분으로, 70-90% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용출시키는 예비적 정상 HPLC (Dynamax 60Å C18, 25 cm ×41 mm 내경)로 조 생성물을 정제하고, 결정질 고체로서 표제 화합물 부분입체 이성질체 혼합물 A (23 mg, 28%) [융점 129-132℃; MS (TSP+ve) m/z 517 [MH]+; IR υmax(KBr) 3459, 1775, 1693, 1653, 1618 cm-1; NMR δ (DMSO d6): 7.30(1H, d, J10Hz), 6.18(1H, d, J10Hz), 5.91(1H, s), 4.87(1H, m), 4.65(2H, m), 4.30(4H, m), 1.38(3H, s), 0.97(6H, m). (C28H36O7S.0.5H2O에 대한 실측치: C, 64.34; H, 7.24; S, 5.39, 이론치: C, 64.26; H, 7.19; S, 5.72%)], 및 결정질 고체로서 표제 화합물 부분입체 이성질체 혼합물 B (29 mg, 35%) [융점 149-154℃; MS (TSP+ve) m/z 539 [MH]+; IR υmax(KBr) 3468, 1775, 1688, 1654, 1617 cm-1; NMR δ (DMSO d6): 7.30(1H, d, J10Hz), 6.16(1H, d, J10Hz), 5.90(1H, s), 4.86(1H, m), 4.68(2H, m), 4.30(4H, m), 1.37(3H, s), 0.90(6H, m). (C28H36O7S.0.3H2O에 대한 실측치: C, 64.43 H, 7.12; S, 5.78, 이론치: C, 64.42; H, 7.07; S, 6.14%)]를 분리하였다.
실시예 19
16α,17α-(R-부틸리덴디옥시)-6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-3-옥소-안드로스트-4-엔-17β-카르보티오산 S-(2-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)에스테르
디클로로메탄 (3 mℓ) 중 16α,17α-(R-부틸리덴디옥시)-6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-3-옥소-안드로스트-4-엔-17β-카르복실산 (200 mg, 0.44 mmol)에 트리에틸아민 (6.1 μℓ, 0.44 mmol)에 이어서 디에틸클로로포스페이트 (64 μℓ, 0.44 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 교반시켜 중간체 혼합된 무수물을 형성시켰다. α-머캅토-γ-부티로락톤의 나트륨염 [DMF (1.5 mℓ) 중 α-머캅토-γ-부티로락톤 (72 mg, 0.6 mmol) 용액에 수소화나트륨 (60% 오일 분산액 24 mg, 0.6 mmol) 을 첨가함으로써 제조됨]의 용액을 첨가하고, 반응의 진행을 TLC로 분석하였다. 반응이 끝났을 때 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mℓ)로 희석시키고, 1M 염산 (2×50 mℓ), 물 (50 mℓ), 중탄산나트륨 포화 용액 (50 mℓ), 물 (50 mℓ) 및 포화 염수 용액 (50 mℓ)으로 세척하였다. 이어서 유기층을 건조시키고, 농축시켜 고무로서 조 물질을 생성시켰다. 에틸 아세테이트-40-60 석유 에테르 (1:1)로 용출시키는 실리카겔상 예비 층 크로마토그래피로 이것을 정제하였다. 디에틸 에테르로 분쇄시킨 후 발포체로서 표제 화합물 이성질체 A (84.5 mg, 35%) MS (TSP+ve) m/z 555 [MH]+; IR υmax(KBr) 3480, 1777 cm-1; NMRδ(CDCl3): 6.15(1H, s), 5.37 및 5.18(1H, 2m), 4.85(1H, d, J5Hz), 4.74(1H, t, J4Hz), 4.40(1H, m), 4.54-4.22(3H, m), 1.53(3H, s), 1.02(3H, s), 0.96(3H, t, J7.5Hz) (C28H36F2O7S.0.55Et2O에 대한 실측치: C, 60.91; H, 7.05, S, 5.48. 이론치: C, 60.92; H, 7.03; S, 5.39%)], 및 발포체로서 표제 화합물 이성질체 B (68 mg, 31%) [MS (TSP+ve) m/z 555 [MH]+; IR υmax(KBr) 3466, 1771 cm-1; NMRδ(CDCl3): 6.14(1H, s), 5.36 및 5.18(1H, 2m), 4.82(1H, d, J5Hz), 4.77(1H, t, J4Hz), 4.35(4H, m), 1.52(3H, s), 1.52(3H, s), 0.96(6H, t, s, J7.5Hz) (C28H36F2O7S.0.2C5H12에 대한 실측치: C, 61.22; H, 7.06, S, 5.39. 이론치: C, 61.37; H, 6.88; S, 5.59%)]를 분리하였다.
실시예 20
16α,17α-(R-부틸리덴디옥시)-6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-(2-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)에스테르
실온에서 헵탄 (12.5 mℓ) 중 모래 (10 g) 현탁액에 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α,17α-이소프로필리덴디옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-(2-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)에스테르 (실시예 12, 0.5 g, 0.93 mmol)을 격렬하게 교반시키면서 첨가하였다. 이 현탁액에 부타날 (0.123 mℓ, 1.39 mmol)에 이어서 과염소산 (0.320 mℓ, 3.71 mmol)을 첨가하고, TLC로 분석하면서반응이 끝날 때까지 실온에서 현탁액을 교반시켰다. 반응물을 얼음에서 식힌 후 10% K2CO3수용액 (8 mℓ)을 첨가하여 내부 온도가 25℃ 이상 상승하지 않도록 하였다. 여과시켜 모래를 수집하고, 헵탄 (4×20 mℓ), 물 (6×20 mℓ)에 이어서 에틸 아세테이트 (4×40 mℓ)로 세척하고, 합해진 에틸 아세테이트층을 염수 용액 (20 mℓ)으로 세척하고, 건조시킨 후 농축시켜 고체로서 조 생성물을 생성시켰다. 에틸 아세테이트-시클로헥산 (3:2)으로 용출시키는 실리카겔상 섬광 컬럼 크로마토그래피로 이 물질을 정제하였다. 결정질 고체로서 분리된 표제 화합물 이성질체 A (74 mg, 15%) [융점 260-264℃; MS (TSP+ve) m/z 553 [MH]+; IR υmax(KBr) 3341, 1774, 1698, 1668, 1629 cm-1; NMR δ (DMSO d6): 7.25(1H, d, J10Hz), 6.30(1H, d, J10Hz), 6.10(1H, bs), 5.70 및 5.55(1H, 2m), 5.60(1H, bs), 4.70(2H, m), 4.50-4.15(4H, m), 1.48(3H, s), 0.95(3H, s), 0.86(3H, t, J7Hz). (C28H34F2O7S에 대한 실측치: C, 60.72; H, 6.01; S, 5.51, 이론치: C, 60.86; H, 6.20; S, 5.80%)], 및 또한 결정질 고체로서 표제 화합물 이성질체 B (53 mg, 10%) [융점 254-257℃; MS (TSP+ve) m/z 553 [MH]+; IR υmax(KBr) 3376, 1776, 1693, 1667, 1623 cm-1; NMR δ (DMSO d6): 7.25(1H, d, J10Hz), 6.25(1H, d, J10Hz), 6.10(1H, bs), 5.70 및 5.55(1H, 2m), 5.60(1H, bs), 4.70(1H, m), 4.50-4.15(4H, m), 1.47(3H, s), 0.86(6H, m). (C28H34F2O7S에 대한 실측치: C, 60.91; H, 6.09; S, 5.62, 이론치: C, 60.86; H, 6.20; S, 5.80%)]을 분리하였다.
실시예 21
16α,17α-부틸리덴디옥시-11β-히드록시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 (2-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)에스테르
분말화한 무수 탄산칼륨 (37 mg, 0.264 mmol)을 무수 DMF (1.3 mℓ) 중 16α,17α-부틸리덴디옥시-6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 (100 mg, 0.24 mmol)의 교반시킨 용액에 첨가하였다. 혼합물을 질소하에서 교반시키고 이어서 얼음에서 냉각시켰다. 이어서 α-브로모-γ-부티로락톤 (25 μℓ, 0.30 mmol)을 첨가하고 TLC로 모니터하면서 반응이 끝날 때까지 혼합물을 교반시켰다. 용액을 물 (25 mℓ) 및 에틸 아세테이트 (25 mℓ)로 분배하였다. 유기상을 분리하고, 물 (2×25 mℓ)로 세척하고, 건조 및 증발시켜 고체를 생성시켰다. 230 nm로 검출하면서 45 mℓ/분, 70-90% MeCN/H2O로 용출시키는 예비적 역상 HPLC (Dynamax 60Å C18, 25 cm ×41 mm 내경)으로 조 생성물을 정제하여 결정질 고체로서 분리된 표제 화합물 부분입체 이성질체 혼합물 A (41 mg, 34%) [융점 177-180℃; MS (TSP+ve) m/z 501 [MH]+; IR υmax(KBr) 3515, 1789, 1738, 1653, 1616 cm-1; NMR δ (DMSO d6): 7.30(1H, d, J10Hz), 6.18(1H, d, J10Hz), 5.91(1H, s), 5.65(1H, m), 5.18(1H, m), 4.86(2H, m), 4.38(3H, m), 1.38(3H, s), 0.93(3H, m), 0.85(3H, t, J7Hz). (C28H36O8.0.4H2O에 대한 실측치: C, 66.31; H, 7.30, 이론치: C, 66.23; H, 7.30%)], 및 결정질 고체로서 분리된 표제 화합물 부분입체 이성질체 혼합물 B (38 mg, 31%) [융점 128-133℃; MS (TSP+ve) m/z 501 [MH]+; IR υmax(KBr) 3490, 1789, 1738, 1653, 1614 cm-1; NMR δ (DMSO d6): 7.30(1H, d, J10Hz), 6.17(1H, d, J10Hz), 5.92(1H, s), 5.60(1H, m), 4.77(3H, m), 4.32(3H, m), 1.38(3H, s), 0.95(3H, s), 0.84(1H, t, J7Hz). C28H36O8.0.6H2O에 대한 실측치: C, 65.73; H, 7.23, 이론치: C, 65.76; H, 7.33%)]를 수득하였다.
실시예 22
16α,17α-(R-부틸리덴디옥시)-6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-3-옥소-안드로스트-4-엔-17β-카르복실산 N-(2-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)아미드
DMF (25 mℓ) 중 16α,17α-(R-부틸리덴디옥시)-6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-3-옥소-안드로스트-4-엔-17β-카르복실산 (0.98 mg, 2.16 mmol), (±)-α-아미노-γ-부티로락톤 히드로브로마이드 (393 mg, 2.16 mmol), 1-히드록시-벤조트리아졸 (292 mg, 2.16 mmol), O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (692 mg, 2.16 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (1.13 mℓ, 6.48 mmol)의 혼합물을 교반시키고, TLC로 모니터하면서 반응이 끝날 때까지 질소 분위기하, 100℃에서 가열시켰다. 실온까지 냉각시킨 후 에틸 아세테이트 (100 mℓ) 및 2M 염산 (100 mℓ)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 물 (100 mℓ), 1M 수산화나트륨 수용액 (100 mℓ) 및 포화 염수 용액 (100 mℓ)으로 연속적으로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 농축시켜 고무로서 조 생성물을 생성시켰다. 에틸 아세테이트:시클로헥산 (1:1)에 이어서 에틸 아세테이트로 용출시키는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 이것을 정제하여 두 분획을 생성시켰다. 두 경우 모두 230 nm로 검출하면서, 45 mℓ/분, 47% MeCN/H2O로 용출시키는 역상 예비적 HPLC (Dynamax 60A C18, 25 cm ×41 mm 내경)로 이것을 더 정제하였다. 보다 작은 극성 분획에서 백색 고체로서 표제 화합물 이성질체 A (30 mg, 3%)를 수득하였다; 융점 165℃; MS (TSP+ve) 538 [MH]+; IR υmax(KBr) 3468, 3407, 3351, 1778, 1663, 1520 cm-1; NMR δ (CDCl3): 6.72(1H, d, J8Hz), 6.14(1H, s), 5.38 및 5.18(1H, 2m), 4.98(1H, d, J5Hz), 4.82(1H, m), 4.67(1H, t, J4Hz), 4.50(1H, t, J9Hz), 4.37(2H, m), 1.05(3H, s), 0.95(3H, t, J7Hz). (C28H37F2NO7에 대한 실측치: C, 63.00; H, 6.75; N, 2.13, 이론치: C, 62.51; H, 6.88; N, 2.60%). 에틸 아세테이트:시클로헥산 (3:1)로 수 회 용출시키는 예비적 TLC로 보다 극성인 분획을 더 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 이성질체 B (25 mg, 2%)를 수득하였다; 융점 155-169℃; MS (TSP+ve) 538 [MH]+; IR υmax(KBr) 3382, 1779, 1668, 1516 cm-1; NMR δ (CDCl3): 6.98(1H, d, J6Hz), 6.13(1H, s), 5.37 및 5.18(1H, 2m), 4.94(1H, d, J5Hz), 4.54(1H, t, J4Hz), 4.53(1H, t, J9Hz), 4.48-4.24(3H, m), 1.02(3H, s), 0.94(3H, t, J7Hz). (C28H37F2NO7.0.8H2O에 대한 실측치: C, 60.94; H, 7.15; N, 2.21, 이론치: C, 60.92; H, 7.05; N, 2.54%).
실시예 23
6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α,17α-이소프로필리덴디옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 N-(2-옥소-테트라히드로-푸란-4S-일)아미드
DMF (15 mℓ) 중 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α,17α-이소프로필리덴디옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 (0.5 g, 1.14 mmol), 4S-아미노-γ-부티로락톤 히드로브로마이드 (207 mg, 1.14 mmol), 1-히드록시-벤조트리아졸 (154 mg, 1.14 mmol), O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (365 mg, 1.14 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.6 mℓ, 3.44 mmol)의 혼합물을 교반시키고, TLC 분석으로 모니터하면서 반응이 끝날 때까지 질소 분위기하에서 100℃에서 가열시켰다. 실온까지 냉각시킨 후 에틸 아세테이트 (100 mℓ) 및 2M 염산 (100 mℓ)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고 1M 수산화나트륨 수용액 (100 mℓ) 및 포화 염수 용액 (100 mℓ)으로 연속적으로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 농축시켜 고무로서 조 생성물을 수득하였다. 230 nm로 검출하면서 45 mℓ/분, 40% MeCN/H2O로 용출시키는 역상 예비적 HPLC (Dynamax 60A C18, 25 cm ×41 mm 내경)로 이것을 더 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (129 mg, 22%)을 수득하였다; 융점 204-206℃; MS (TSP+ve) 522 [MH]+; IR υmax(KBr) 3325, 1778, 1667, 1631, 1527 cm-1; NMR δ (DMSO d6): 8.44(1H, d, J6Hz), 7.26(1H, d, J10Hz), 6.30(1H, d, J10Hz), 6.11(1H, s), 5.74 및 5.55(1H, 2m), 5.46(1H, s), 4.95(1H, d, J2Hz), 4.57(1H, m), 4.48(1H, dd, J8 및 8Hz), 4.17(1H, bd), 4.08(1H, dd, J9 및 2Hz), 2.83(1H, dd, J17 및 8Hz), 1.51(3H, s), 1.34(3H, s), 1.12(3H, s), 0.88(3H, s). (C27H33F2NO7.0.3CH3CN에 대한 실측치: C, 61.17; H, 6.55; N, 3.35, 이론치: C, 61.27; H, 6.46; N, 3.37%).
실시예 24
6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α,17α-이소프로필리덴디옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 N-(2-옥소-테트라히드로-푸란-4R-일)아미드
DMF (15 mℓ) 중 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α,17α-이소프로필리덴디옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 (0.5 mg, 1.14 mmol), 4R-아미노-γ-부티로락톤 히드로브로마이드 (207 mg, 1.14 mmol), 1-히드록시-벤조트리아졸 (154 mg, 1.14 mmol), O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (365 mg, 1.14 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.6 mℓ, 3.44 mmol)의 혼합물을 교반시키고, TLC 분석으로 모니터하면서 반응이 끝날 때까지 질소 분위기하, 100℃에서 가열시켰다. 실온까지 냉각시킨 후 에틸 아세테이트 (100 mℓ) 및 2M 염산 (100 mℓ)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고 1M 수산화나트륨 수용액 (100 mℓ) 및 포화 염수 용액 (100 mℓ)으로 연속적으로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 농축시켜 고무로서 조 생성물을 수득하였다. 230 nm로 검출하면서 45 mℓ/분으로, 40% MeCN/H2O로 용출시키는 역상 예비적 HPLC (Dynamax 60A C18, 25 cm ×41 mm 내경)로 더 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (99mg, 17%)을 수득하였다; 융점 322℃; MS (TSP+ve) 522 [MH]+; IR υmax(KBr) 3360, 1780, 1768, 1666, 1627, 1534 cm-1; NMR δ (DMSO d6): 8.50(1H, d, J7Hz), 7.26(1H, d, J10Hz), 6.30(1H, dd, J10 및 1Hz), 6.11(1H, s), 5.73 및 5.54(1H, 2m), 5.43(1H, bd, J1Hz), 4.95(1H, d, J4Hz), 4.58(1H, m), 4.43(1H, dd, J8 및 8Hz), 4.37(1H, bd), 4.03(1H, dd, J9 및 4Hz), 2.83(1H, dd, J18 및 9Hz), 1.50(3H, s), 1.34(3H, s), 1.13(3H, s), 0.88(3H, s). (C27H33F2NO7.0.3H2O에 대한 실측치: C, 61.46; H, 6.48; N, 2.76, 이론치: C, 61.54; H, 6.43; N, 2.66%).
실시예 25
6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α,17α-이소프로필리덴디옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-(2-옥소-테트라히드로-푸란-3S-일)에스테르
분말화한 무수 탄산칼륨 (34 mg, 0.32 mmol)을 무수 DMF (10 mℓ) 중 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α,17α-이소프로필리덴디옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 (250 mg, 0.55 mmol)의 교반시킨 용액에 첨가하였다. 혼합물을 질소하에서 15분 동안 교반시켰다. 이어서 메탄술폰산 2-옥소-테트라히드로-푸란-3R-일 에스테르 (중간체 4, 99 mg, 0.55 mmol)을 첨가하고 혼합물을 10분 동안 교반시켰다. 용액을 중탄산나트륨 포화 용액 (50 mℓ) 및 에틸 아세테이트 (50 mℓ)로 분배하고, 2M 염산 용액 (50 mℓ)으로 세척하고, 건조 및 증발시켜 고체를 생성시켰다. 에틸 아세테이트-시클로헥산 (1:1)에 이어서 에틸 아세테이트-시클로헥산 (3:1)으로 용출시키는 실리카겔상 삼광 크로마토그래피로 조 생성물을 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (148 mg, 50%)을 수득하였다; 융점 310-314℃; MS (ES+ve) m/z 539 [MH]+; NMR δ (CDCl3): 7.14(1H, dd, J10 및 1Hz), 6.44(1H, s), 6.38(1H, dd, J10 및 1Hz), 5.49 및 5.29(1H, 2m), 5.01(1H, d, J4Hz), 4.58-4.30(4H, m), 1.53(3H, s), 1.44(3H, s), 1.25(3H, s), 1.02(3H, s). 이 화합물은 실시예 12의 이성질체 A와 동일하였다.
실시예 26
6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α,17α-이소프로필리덴디옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-(2-옥소-테트라히드로-푸란-3R-일)에스테르
분말화한 무수 탄산칼륨 (34 mg, 0.32 mmol)을 무수 DMF (10 mℓ) 중 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α,17α-이소프로필리덴디옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 (250 mg, 0.55 mmol)의 교반시킨 용액에 첨가하였다. 혼합물을 질소하에서 15분 동안 교반시켰다. 이어서 메탄술폰산 2-옥소-테트라히드로-푸란-3S-일 에스테르 (중간체 5, 99 mg, 0.55 mmol)을 첨가하고 혼합물을 15분 동안 교반시켰다. 용액을 중탄산나트륨 포화 용액 (50 mℓ) 및 에틸 아세테이트 (50 mℓ)로 분배하고, 2M 염산 용액 (50 mℓ)으로 세척하고, 건조 및 증발시켜 고체를 생성시켰다. 에틸 아세테이트-시클로헥산 (1:1)에 이어서 에틸 아세테이트-시클로헥산 (3:1)으로 용출시키는 실리카겔상 섬광 크로마토그래피로 조 생성물을 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (120 mg, 41%)을 수득하였다; 융점 284-287℃; MS (ES+ve) m/z 539 [MH]+; NMR δ (CDCl3): 7.13(1H, dd, J10 및 1Hz), 6.43(1H, s), 6.38(1H, dd, J10 및 1Hz), 5.48 및 5.28(1H, 2m), 4.97(1H, d, J4Hz), 4.60(1H, dt, J9 및 3Hz), 4.45-4.3(2H, m), 3.91(1H, t, J10Hz), 1.53(3H, s), 1.45(3H, s), 1.27(3H, s), 0.96(3H, s). 이 화합물은 실시예 12의 이성질체 B와 동일하였다.
실시예 27
16α,17α-(R-부틸리덴디옥시)-6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-3-옥소-안드로스트-4-엔-17β-카르보티오산 (5-옥소-테트라히드로-푸란-2-일)에스테르
분말화한 무수 탄산칼륨 (29 mg, 0.21 mmol)을 무수 DMF (2 mℓ) 중 16α,17α-(R-부틸리덴디옥시)-6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-3-옥소-안드로스트-4-엔-17β-카르보티오산 (중간체 7, 100 mg, 0.21 mmol)의 교반시킨 용액에 첨가하였다. 혼합물을 질소하에서 교반시키고, γ-클로로-γ-부티로락톤 (42 mg, 0.35 mmol)을 첨가하고 TLC로 모니터하면서 반응이 끝날 때까지 혼합물을 교반시켰다. 용액을 물 (25 mℓ) 및 에틸 아세테이트 (25 mℓ)로 분배하였다. 유기상을 분리하고, 물 (2×25 mℓ)로 세척하고, 건조 및 증발시켜 고무를 생성시켰다. 디에틸 에테르로 용출시키는 실리카겔상 예비층 크로마토그래피로 조 생성물을 정제하여 발포체로서 표제 화합물 (24 mg, 21%)을 수득하였다; MS (ES+ve) m/z 555 [MH]+; IR υmax(KBr) 3484, 1790, 1700, 1665 cm-1; NMRδ(CDCl3): 6.24(0.5H, dd, J8 및 6Hz), 6.15 및 6.14(1H, 2s), 5.86(0.5H, dd, J5 및 1Hz), 5.33 및 5.21(1H, 2m), 4.84(0.5H, d, J5.5Hz), 4.80(0.5H, t, J4.5Hz), 4.78(0.5H, d, J5.5Hz), 4.71(0.5H, t, J4.5Hz), 4.44 및 4.38(1H, 2m), 1.53 및 1.52(3H, 2s), 1.00-0.92(6H, m). 개별 부분입체 이성질체들을 디에틸 에테르 (×3)로 용출시키는 실리카겔상 예비층 크로마토그래피로 더 분리하여 발포체로서 표제 화합물 A (8 mg, 7%); [MS (ES+ve) m/z 555 [MH]+; NMRδ(CDCl3): 6.24(1H, t, J7Hz), 6.14(1H, 2s), 5.33 및 5.28(1H, 2m), 4.84(1H, d, J5Hz), 4.71(1H, t, J4.5Hz), 4.38(1H, m), 1.52(3H, s), 0.97(6H, m)] 및 발포체로서 표제 화합물 B (5 mg, 4%); [IR υmax(KBr) 3448, 1790, 1713, 1681, 1651 cm-1; NMRδ(CDCl3): 6.15(1H, s), 5.87(1H, dd, J4 및 1Hz), 5.38 및 5.18(1H, 2m), 4.79(2H, m), 4.44(1H, m), 1.53(3H, s), 0.98(6H, m)]를 수득하였다.
약리학적 활성
생체 외
생체 내 소염 및(또는) 항알레르기 활성의 일반적으로 예상되는 글루코코티코이드 활성을 입증하기 위해 기능적 생체 외 분석에서 약리학적 활성을 연구하였다.
이용된 기능적 분석은 문헌 티.에스.베르거 등 (T.S Berger et al)의 문헌 [Steroid Biochem. Molec. Biol. 1992, 41 (3-B), 733-738. "Interaction of Glucocorticoid analogues with the Human Glucocorticoid Receptor"]에 기재된 방법을 변형시켰다.
즉, 글루코코티코이드 반응 프로모터 (생쥐의 유방 종양 바이러스인 MMTV의 LTR)를 조절시킨 상태에서 검측 가능한 리포터 유전자 (분비성 태반 알칼린 포스파타제, sPAP)로 헬라 (Hela) 세포에 안정하게 트랜스팩션시켰다.
다양한 농도의 표준 물질 (덱사메타손) 또는 본 발명의 화합물을 트랜스팩션시킨 헬라 세포와 72 시간 동안 배양시켰다. 배양이 끝날 무렵, sPAP에 대한 기질 (p-니트로페놀 아세테이트)를 첨가하고, 분광광도 방법으로 생성물을 측정하였다. 증가된 흡광도는 증가된 sPAP 전사를 반영하였고, EC50값을 평가할 수 있도록 농도 반응 라인을 구축하였다.
이 시험에서 실시예 1, 4, 5, 6, 7, 8, 12, 15, 16, 19, 22, 23 및 24의 이성질체, 및 실시예 9의 화합물은 400 nM 이하의 EC50값을 나타냈다.
혈액의 가수분해
실시예의 이성질체/화합물 모두가 인간 혈장에서 불안정하였는데, 이는 이들이 유리한 생체 내 부작용 프로필을 가지는 것으로 예상된다. 실시예 15, 16, 22 및 23의 화합물은 3 시간 이하의 반감기를 나타내는 반면, 나머지 실시예의 모든 이성질체들은 60분 이하의 반감기를 나타냈다.
생체 내
(ⅰ) 소염 활성 - 쥐 귀 부종의 억제
시험 화합물을 아세톤에 용해시키고, 5% 파두 오일 40 μℓ를 체중 60-68 g의 수컷 쥐의 귀 각각의 내부 표면에 도포하였다. 6 시간 후에 동물을 살생시키고 귀를 제거하였다. 구멍을 뚫어 표준 크기 (직경 0.5 cm)의 원판으로 제거해 내고, 이 원판의 중량을 구했다. 귀 원판의 평균 중량을 계산하고 파두 오일 단독으로 처리한 귀와 비교한 귀 염증의 억제 백분율을 계산하였다.
화합물 용량 %억제
실시예 2 100μg 42
실시예 19의 이성질체 A 100μg 54
실시예 19의 이성질체 B 100μg 43
실시예 16의 이성질체 B 10μg 42
(ⅱ) 전신 효과 - 부신적출된 쥐의 ACTH 억제
수컷 CD 쥐 (90-120 g)를 이소플루란 마취하에서 부신적출시키고, 0.9% 식염수로 음료수를 보충시켰다. 4일 후 오전 10시에 식염수 (0.2% 트윈 (Tween)-80 함유, 0.2 mℓ)에 현탁시킨 화합물의 단일 기관내 용량 (이소플루란 마취하에서)을 쥐에게 수여하였다. 4 시간 후 유테탈 (Euthetal)을 투여하여 동물을 희생시키고, 심장내 구멍을 내어 혈액 샘플을 취하고 헤파린화시킨 튜브에 모았다. 샘플을 원심분리 (4℃, 1000 RPM에서 20 분)하고, 혈장을 수집하고, DPC 이중 항체 RIA 키트를 이용하여 부신피질자극성 호르몬 (ACTH)에 대한 방사선면역분석 (RIA)으로 분석하였다. ACTH의 주간변화 및 부형제의 효과를 설명하기 위해 무손상군 및 부형제 대조군을 각각의 실험에 포함시켰다. 결과를 RIA 표준 곡선에 대하여 계산하고, ACTH pg/mℓ 혈장으로 표현하여 ACTH의 백분율의 감소가 계산되도록 하였다.
화합물 용량 %ACTH의 감소
플루오시놀론아세토니드 1μg 49
플루오시놀론아세토니드 5μg 84
실시예 2 500μg 0
이 결과는 혈장에 불안정한 유도체와 관련된 최소의 전신 활성을 예시한다.
제약 제형
다음은 본 발명의 화합물의 적합한 제형의 예이다. "활성 성분"이라는 용어는 본 명세서에서 본 발명의 화합물을 나타내는 것으로 사용되고, 예를 들어 실시예 1, 12 또는 19의 이성질체 (또는 그의 혼합물)일 수 있다.
1. 흡입 카트리지
미립자화한 활성 성분 1.6% w/w
락토스 BP 98.4 w/w
활성 성분을 통상적인 방법을 사용하여 고 에너지 믹서에서 보통의 정제 등급 락토스와 블렌딩시키기 전에 투여시 폐로 모든 의약을 실질적으로 흡입시킬 수 있는 미세한 입도 범위로 미립자화하였다. 분말 블렌드를 적합한 캡슐화 기계상에서 젤라틴 캡슐로 충전시켰다. 카트리지의 함유물을 로탈러 (ROTAHALER, 등록상표, 글락소 웰컴 그룹) 흡입기 등의 분말 흡입기를 사용하여 투여하였다. 별법으로 분말 블렌드를 발포제 팩 또는 발포제 스트립의 발포제로 충전시킬 수 있었다. 발포제 팩 또는 발포제 스트립의 함유물을 디스칼러 (DISKHALER, 등록상표, 글락소 웰컴 그룹) 또는 디스커스 (DISKUS, 등록상표, 글락소 웰컴 그룹) 흡입기 등의 분말 흡입기를 사용하여 투여하였다.
2. 에어로졸 제형
(ⅰ) 현탁액
mg/작동 캔 당
미립자화한 활성 성분 0.25 40 mg
1,1,1,2-테트라플루오로에탄 74.75 1.96 g
활성 성분을 개방된 알루미늄 캔에 넣어 직접 중량을 구하고, 이어서 계량된 밸브를 적소에서 구부렸다. 이어서 가압하에서 밸브를 통해 1,1,1,2-테트라플루오로에탄을 캔에 첨가하고 캔을 진탕시켜 약물을 분산시켰다. 생성된 흡입제는 0.33% w/w의 활성 성분을 포함하였다.
(ⅱ) 용액
mg/작동 캔 당
미립자화한 활성 성분 0.25 40 mg
에탄올 (무수성) 7.5 1.2 g
1,1,1,2-테트라플루오로에탄 67.25 10.76 g
활성 성분을 에탄올에 용해시켰다. 활성 성분의 생성된 에탄올성 용액을 개방된 알루미늄 캔에 넣어 계량하고, 이어서 계량된 밸브를 적소에서 구부렸다. 이어서 가압하에서 밸브를 통해 1,1,1,2-테트라플루오로에탄을 첨가하였다. 생성된 흡입기는 0.33% w/w의 활성 성분 및 10% w/w 에탄올을 포함하였다.
3. 크림
%w/w
미립자화한 활성 성분 0.2
액체 파라핀 40
세토스테아릴 알코올 5
세토마크로골 1000 1
이소프로필미리스테이트 5
프로필렌 글리콜 10
벤조산 0.2
인산나트륨 0.05
시트르산/일수화물 0.05
정제된 물 100까지
미립자화한 활성 성분을 일부의 세토마크로골 1000을 포함하는 물 일부에 용해시켰다. 액체 파라핀, 세토스테아릴 알코올 및 이소프로필 미리스테이트를 함께 용융시키고, 50℃ 내지 60℃까지 냉각시키고, 프로필렌 글리콜, 벤조산 (방부제), 및 인산나트륨 및 시트르산 (완충제)를 포함하는 남은 물에 첨가하였다. 냉각될 때까지 교반시키면서 생성 오일상을 활성 성분 현탁액에 첨가하였다.
본 명세서에 기재된 모든 발명 개념에 대해 보호를 시도하였다. 따라서 본 명세서에 기재된 화합물 (중간체 포함), 조성물, 방법 및 용도에 대한 보호를 시도하였다.

Claims (35)

  1. 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 그의 용매 화합물.
    <화학식 Ⅰ>
    상기 식에서,
    R1은 O, S 또는 NH를 나타내고;
    R2는 독립적으로 OC(=O)C1-6알킬을 나타내고;
    R3는 독립적으로 수소, 메틸(α 또는 β 배열 중 어느 하나일 수 있음) 또는 메틸렌을 나타내거나, 또는
    R2및 R3는 함께
    식
    (상기 식에서, R6및 R7는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소 또는 C1-6알킬을 나타냄)을 나타내고;
    R4및 R5는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소 또는 할로겐을 나타내고;
    는 단일 또는 이중 결합을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 O 또는 S를 나타내는 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1이 S를 나타내는 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 락톤 잔기의 알파 탄소 원자에 결합된 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 독립적으로 OC(=O)C1-6알킬을 나타내는 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R2가 OC(=O)C1-3알킬을 나타내는 화합물.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, R2가 OC(=O)에틸을 나타내는 화합물.
  8. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R3가 메틸인 화합물.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2및 R3가 함께
    식
    (상기 식에서, R6및 R7는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소 또는 C1-6알킬을 나타냄)을 나타내는 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R6및 R7이 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소 또는 C1-3알킬을 나타내는 화합물.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, R6및 R7이 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소, 메틸 또는 n-프로필을 나타내는 화합물.
  12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R6및 R7이모두 메틸인 화합물.
  13. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R6및 R7이 상이하고, 각각 수소 또는 n-프로필을 나타내는 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R4및 R5가 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소, 플루오르 또는 염소를 나타내는 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R4및 R5가 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소 또는 플루오르를 나타내는 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R6및 R7이모두 플루오르인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, R1이 S이고; R2가 OC(=O)C1-6알킬이고; R3가 메틸이고; R4및 R5가 동일하거나 상이하고, 각각 수소 또는 플루오르를 나타내고;가 단일 또는 이중 결합을 나타내는 화합물.
  18. 제17항에 있어서, R2가 OC(=O)에틸이고, R4및 R5각각이 플루오르인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, R1이 S이고; R2및 R3가 함께
    식
    (상기 식에서, R6및 R7는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소 또는 C1-6알킬을 나타냄)을 나타내고; R4및 R5가 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 각각 수소 또는 플루오르를 나타내고;가 단일 또는 이중 결합을 나타내는 화합물.
  20. 제16항에 있어서, R6및 R7가 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소, 메틸 또는 n-프로필을 나타내고; R4및 R5각각이 플루오르인 화합물.
  21. 17α-부티릴옥시-6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-(2-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)에스테르;
    17α-아세틸옥시-6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-(2-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)에스테르;
    9α-플루오로-11β-히드록시-16β-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-(2-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)에스테르;
    6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-(5-옥소-테트라히드로-푸란-2-일)에스테르;
    6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-(2-옥소-테트라히드로-푸란-4-일)에스테르;
    6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 (2-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)에스테르;
    6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 (2-옥소-테트라히드로-푸란-5-일)에스테르;
    6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α,17α-이소프로필리덴디옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-(2-옥소-테트라히드로-푸란-5-일)에스테르;
    6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α,17α-이소프로필리덴디옥시-3-옥소-안드로스트-4-엔-17β-카르보티오산 S-(2-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)에스테르;
    6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α,17α-이소프로필리덴디옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 N-(2-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)아미드;
    6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α,17α-이소프로필리덴디옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 (2-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)에스테르;
    16α,17α-부틸리덴디옥시-11β-히드록시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-(2-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)에스테르;
    16α,17α-(R-부틸리덴디옥시)-6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-(2-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)에스테르;
    16α,17α-부틸리덴디옥시-11β-히드록시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 (2-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)에스테르;
    16α,17α-(R-부틸리덴디옥시)-6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-3-옥소-안드로스트-4-엔-17β-카르복실산 N-(2-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)아미드;
    6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α,17α-이소프로필리덴디옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 N-(2-옥소-테트라히드로-푸란-4-일)아미드;
    6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스트-4-엔-17β-카르보티오산 S-(2-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)에스테르;
    16α,17α-(R-부틸리덴디옥시)-6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-3-옥소-안드로스트-4-엔-17β-카르보티오산 (5-옥소-테트라히드로-푸란-2-일)에스테르;
    및 그의 용매 화합물.
  22. 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-(2-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)에스테르 및 그의 용매 화합물.
  23. 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α,17α-이소프로필리덴디옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-(2-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)에스테르 및 그의 용매 화합물.
  24. 16α,17α-(R-부틸리덴디옥시)-6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-3-옥소-안드로스트-4-엔-17β-카르보티오산 S-(2-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)에스테르 및 그의 용매 화합물.
  25. 수의학 또는 인간 의약에 사용하기 위한 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용 가능한 용매 화합물.
  26. 염증 및(또는) 알레르기 질환의 치료용 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용 가능한 용매 화합물.
  27. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용 가능한 용매 화합물을 필요하다면 1종 이상의 생리학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 혼합하여 함유하는 제약 조성물.
  28. 임의로 계면활성제 및(또는) 보조 용매와 합해진 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용 가능한 그의 용매 화합물, 및 추진제로서 플루오로카르본 또는 수소 함유 클로로플루오로카르본을 포함하는 제약 에어로졸 제형.
  29. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용 가능한 용매 화합물과 함께 또다른 치료상 활성제를 포함하는 배합물.
  30. 제29항에 있어서, 상기 또다른 치료상 활성제가 β2-아드레날린 수용체 작용제인 배합물.
  31. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 (1)의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용 가능한 용매 화합물의 유효량을 인간 또는 동물 환자에게 투여하는 것으로 이루어진, 염증 및(또는) 알레르기 질환을 겪는 인간 또는 동물 환자의 치료 방법.
  32. A) 화학식 (Ⅱ)의 화합물 또는 그의 활성화된 유도체를 화학식 (Ⅲ)의 화합물 및 그의 염으로 처리하거나,
    B) 화학식 (Ⅱ)의 화합물 또는 그의 상응하는 염을 화학식 (Ⅵ) 또는 화학식 (Ⅶ)의 화합물로 처리하여, R1이 O 또는 S를 나타내는 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 수득하거나,
    C) 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 화학식 (Ⅰ)의 상이한 화합물로 전환시키거나, 또는
    D) 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 보호된 유도체를 탈보호시킨 후,
    필요하거나 바람직하다면 (ⅰ) 용매 화합물을 형성시키거나, 또는 (ⅱ) 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 개별 이성질체를 제조하는 것으로 이루어진, 제1항에서 정의된 화합물의 제조 방법.
    <화학식 Ⅱ>
    <화학식 Ⅲ>
    <화학식 Ⅵ>
    <화학식 Ⅶ>
    상기 식에서,
    R2, R3, R4, R5및는 화학식 (Ⅰ)의 화합물에 대해 상기 정의한 바와 같고, X는 OH를 나타내고;
    Z는 OH, NH2또는 SH를 나타내고;
    Q는 적합한 이탈기 {Cl, Br, OSO2A (식 중, A는 예를 들어 CH3, CF3, p-CH3C6H4임)}를 나타낸다.
  33. 실질적으로 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 (Ⅰ)의 화합물.
  34. 실질적으로 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 포함하는 조성물.
  35. 실질적으로 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 제조 방법.
KR1019980704986A 1995-12-29 1996-12-19 17.베타.-카르복시, 카르보티오 및 아미드 안드로스탄 유도체의락톤 유도체 KR19990076859A (ko)

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