JP2947944B2 - １７β―カルボキシ、カルボチオおよびアミドアンドロスタン誘導体のラクトン誘導体 - Google Patents

１７β―カルボキシ、カルボチオおよびアミドアンドロスタン誘導体のラクトン誘導体

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JP2947944B2 JP9524095A JP52409597A JP2947944B2 JP 2947944 B2 JP2947944 B2 JP 2947944B2 JP 9524095 A JP9524095 A JP 9524095A JP 52409597 A JP52409597 A JP 52409597A JP 2947944 B2 JP2947944 B2 JP 2947944B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、アンドロスタンシリーズの新規抗炎症およ
び抗アレルギー化合物ならびに、それらの製造方法に関
する。本発明は、その化合物を含有した医薬処方物、特
に炎症およびアレルギー症状の治療におけるその治療用
途にも関する。
抗炎症性を有する糖質コルチコステロイドは公知であ
り、炎症障害または喘息および鼻炎のような疾患の治療
に広く用いられている。しかしながら、このような糖質
コルチコステロイドは投与後に望ましくない全身作用を
起こす欠点をもつことがある。WO94/13690、WO94/1483
4、WO92/13873およびWO92/13872ではすべて、抗炎症活
性を有しながら全身的効能を減少させたと主張されてい
る糖質コルチコステロイドについて開示している。
本発明は、ほとんどまたは全く全身活性を有さずに、
有用な抗炎症活性を有した、新規化合物を提供する。こ
のように、本発明による化合物は、副作用をほとんど有
しない、公知の糖質コルチコイドよりも安全な代替品に
相当する。
こうして、本発明の一態様によれば、下記式（Ｉ）の
化合物： （上記式中R1はＯ、ＳまたはNHを表し、 R2は単独で−OC（＝Ｏ）C1-6アルキルを表し、 R3は単独で水素、メチル（αまたはβ配置である）また
はメチレンを表し、あるいはR2およびR3は一緒になって （上記式中R6およびR7は同一であるかまたは異なり、各
々水素またはC1-6アルキルを表す）を表し、 R4およびR5は同一であるかまたは異なり、各々水素また
はハロゲンを表し、および は単または二重結合を表す）およびその溶媒和物が提供
される。
上記定義において、基または基の一部として“アルキ
ル”という用語は、直鎖、または利用しうる場合には分
岐鎖の、アルキル部分を意味する。例えば、それはメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル
およびｔ−ブチルで表されるようなC1-4アルキル基を表
す。
溶媒和物には、例えば水和物がある。
以下、本発明による化合物というときには、式（Ｉ）
の化合物とそれらの溶媒和物、特に薬学上許容される溶
媒和物の双方を含む。
本発明ではその範囲内に式（Ｉ）の化合物のすべての
立体異性体とそれらの混合物を含むことは明らかであろ
う。
特に、式（Ｉ）の化合物はラクトン部分の結合部位に
不斉中心を含む。このため、本発明ではその範囲内にこ
の不斉中心におけるジアステレオマーとその混合物とを
双方とも含む。
R2およびR3が一緒になって （R6およびR7は異なる）を表すときに形成される、不斉
中心におけるジアステレオマーとその混合物も、本発明
の範囲内に含まれる。
R1はラクトン基の下記α、βまたはγ炭素原子のいず
れかに結合する： しかしながら、R1がα原子に結合されている式（Ｉ）の
化合物が通常好ましい。
本発明の化合物の好ましいグループは、R1がＯまたは
Ｓ、特にＳを表す式（Ｉ）の化合物である。
本発明による化合物の別に好ましいグループは、R2が
個別に−OC（＝Ｏ）C1-6アルキル、更に好ましくは−OC
（＝Ｏ）C1-3アルキル、特に−OC（＝Ｏ）エチルを表す
式（Ｉ）の化合物である。R3がメチルであるこのグルー
プに属した化合物が通常好ましい。
化合物のもう１つの好ましいグループは、R2およびR3
が一緒になって （（記式中R6およびR7は同一であるかまたは異なり、各
々水素またはC1-6アルキル、特に水素またはC1-3アルキ
ル、特に水素、メチルまたはｎ−プロピルを表す）を表
している式（Ｉ）の化合物である。
同一または異なるR4およびR5が各々水素、フッ素また
は塩素、特に水素またはフッ素を表す式（Ｉ）の化合物
が好ましい。特に好ましいのは、R4およびR5が双方とも
フッ素である化合物である。
本発明による化合物の特に好ましいグループは、R1が
Ｓであり、R2が−OC（＝Ｏ）C1-6アルキル、特に−OC
（＝Ｏ）C1-3アルキル、特に−OC（＝Ｏ）エチルであ
り、R3がメチルであり、同一または異なるR4およびR5が
各々水素またはフッ素、特にフッ素を表し、 が単または二重結合を表す式（Ｉ）の化合物である。
本発明による化合物の別な特に好ましいグループは、
R1がＳであり、R2およびR3が一緒になって （上記式中R6およびR7は同一であるかまたは異なり、各
々水素またはC1-6アルキル、特に水素またはC1-3アルキ
ル、特に水素、メチルまたはｎ−プロピルを表す）を表
し、同一または異なるR4およびR5が各々水素またはフッ
素、特にフッ素を表し、 が単または二重結合を表す式（Ｉ）の化合物である。R6
およびR7が異なるこのグループに属した化合物のＲ異性
体が好ましい。
本発明は前記された具体的なおよび好ましい基のすべ
ての組合せを包含していることが理解されるであろう。
式（Ｉ）の化合物には： 17α−ブチリルオキシ−６α,9α−ジフルオロ−11β−
ヒドロキシ−16α−メチル−３−オキソアンドロスタ−
1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソテ
トラヒドロフラン−３−イル）エステル； 17α−アセチルオキシ−６α,9α−ジフルオロ−11β−
ヒドロキシ−16α−メチル−３−オキソアンドロスタ−
1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソテ
トラヒドロフラン−３−イル）エステル； ９α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16β−メチル−３
−オキソ−17α−プロピオニルオキシアンドロスタ−1,
4−ジエン−17β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソテト
ラヒドロフラン−３−イル）エステル； ６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチ
ル−３−オキソ−17α−プロピオニルオキシアンドロス
タ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸Ｓ−（５−オキ
ソテトラヒドロフラン−２−イル）エステル； ６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチ
ル−３−オキソ−17α−プロピオニルオキシアンドロス
タ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキ
ソテトラヒドロフラン−４−イル）エステル； ６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチ
ル−３−オキソ−17α−プロピオニルオキシアンドロス
タ−1,4−ジエン−17β−カルボン酸（２−オキソテト
ラヒドロフラン−３−イル）エステル； ６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチ
ル−３−オキソ−17α−プロピオニルオキシアンドロス
タ−1,4−ジエン−17β−カルボン酸（２−オキソテト
ラヒドロフラン−５−イル）エステル； ６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α,17α
−イソプロピリデンジオキシ−３−オキソアンドロスタ
−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソ
テトラヒドロフラン−５−イル）エステル； ６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α,17α
−イソプロピリデンジオキシ−３−オキソアンドロスタ
−４−エン−17β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソテト
ラヒドロフラン−３−イル）エステル； ６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α,17α
−イソプロピリデンジオキシ−３−オキソアンドロスタ
−1,4−ジエン−17β−カルボン酸Ｎ−（２−オキソテ
トラヒドロフラン−３−イル）アミド； ６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α,17α
−イソプロピリデンジオキシ−３−オキソアンドロスタ
−1,4−ジエン−17β−カルボン酸（２−オキソテトラ
ヒドロフラン−３−イル）エステル； 16α,17α−ブチリデンジオキシ−11β−ヒドロキシ−
３−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボ
チオ酸Ｓ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イ
ル）エステル； 16α,17α−（Ｒ−ブチリデンオキシ）−６α,9α−ジ
フルオロ−11β−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ
−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソ
テトラヒドロフラン−３−イル）エステル； 16α,17α−ブチリデンジオキシ−11β−ヒドロキシ−
３−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボ
ン酸（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）エス
テル； 16α,17α−（Ｒ−ブチリデンジオキシ）−６α,9α−
ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−３−オキソアンドロス
タ−４−エン−17β−カルボン酸Ｎ−（２−オキソテト
ラヒドロフラン−３−イル）アミド； ６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α,17α
−イソプロピリデンジオキシ−３−オキソアンドロスタ
−1,4−ジエン−17β−カルボン酸Ｎ−（２−オキソテ
トラヒドロフラン−４−イル）アミド； 16α,17α−（Ｒ−ブチリデンジオキシ）−６α,9α−
ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−３−オキソアンドロス
タ−４−エン−17β−カルボチオ酸（５−オキソテトラ
ヒドロフラン−２−イル）エステル； およびそれらの溶媒和物がある。
式（Ｉ）の好ましい化合物には： ６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチ
ル−３−オキソ−17α−プロピオニルオキシアンドロス
タ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキ
ソテトラヒドロフラン−３−イル）エステル； ６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチ
ル−３−オキソ−17α−プロピオニルオキシアンドロス
タ−４−エン−17β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソテ
トラヒドロフラン−３−イル）エステル； ６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α,17α
−イソプロピリデンジオキシ−３−オキソアンドロスタ
−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソ
テトラヒドロフラン−３−イル）エステル； 16α,17α−（Ｒ−ブチリデンジオキシ）−６α,9α−
ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−３−オキソアンドロス
タ−４−エン−17β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソテ
トラヒドロフラン−３−イル）エステル； およびそれらの溶媒和物がある。
式（Ｉ）の上記化合物の各々に、ラクトン部分の結合
部位における不斉中心で個別のＲおよびＳジアステレオ
マーと、それらの混合物とを含むことは、明らかであろ
う。式（Ｉ）の化合物が、R2およびR3が一緒になって （R6およびR7は異なる）を表すときに形成される不斉中
心で個別のＲおよびＳジアステレオマーと、それらの混
合物とを含むことも、更に明らかであろう。このよう
に、他のジアステレオマーを実質的に含まないように単
離された、即ち純粋な個別のＲおよびＳジアステレオマ
ーと、それらの混合物も、本発明の範囲内に含まれる。
他のジアステレオマーを実質的に含まないような、即ち
純粋な個別のＲまたはＳジアステレオマーは、10％未
満、好ましくは１％未満、特に0.1％未満で他のジアス
テレオマーが存在するような程度に単離されることが好
ましい。
式（Ｉ）の化合物は、特に局所投与で、可能性として
有益な抗炎症または抗アレルギー効果を有しており、例
えば糖質コルチコイドレセプターと結合してそのレセプ
ターを通じて応答を示すそれらの能力により証明され
る。このため、式（Ｉ）の化合物は炎症およびアレルギ
ー障害の治療に有用である。更に、式（Ｉ）の化合物は
ほとんどまたは全く全身活性を有しないという利点をも
っている。したがって、本発明による化合物は副作用を
ほとんど有しない、公知の抗炎症糖質コルチコイドより
も安全な代替品に相当する。
本発明による化合物が有用性を有している病状の例に
は、湿疹、乾癬、アレルギー性皮膚炎、神経皮膚炎、そ
う痒および敏感反応のような皮膚疾患；鼻喉または肺の
炎症症状、例えば喘息（アレルゲン性喘息反応を含
む）、鼻炎（枯草熱を含む）、鼻ポリープ、慢性閉塞性
肺疾患、間質性肺疾患および繊維症；潰瘍性大腸炎およ
びクローン病のような炎症性陽症状；リウマチ様関節炎
のような自己免疫疾患がある。
本発明による化合物は、結膜および結膜炎の治療にも
有用であろう。
ここで治療への言及が確立された症状の治療ばかりで
なく予防にも及ぶことは、当業者にとり明らかであろ
う。
前記のように、式（Ｉ）の化合物は、特に抗炎症およ
び抗アレルギー剤として、ヒトまたは獣医学に有用であ
る。
このように、本発明の別な面として、特に炎症および
／またはアレルギー症状を有する患者の治療における、
ヒトまたは獣医学向けに、式（Ｉ）の化合物またはその
生理学上許容される溶媒和物が提供される。
本発明のもう１つの面によると、炎症および／または
アレルギー症状を有する患者の治療用薬剤の製造のため
の、式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される溶
媒和物の使用が提供される。
別なまたは代わりの面において、式（Ｉ）の化合物ま
たはその生理学上許容される溶媒和物の有効量をヒトま
たは動物被治療体に投与することからなる、炎症および
／またはアレルギー症状を有するヒトまたは動物被治療
体の治療方法が提供される。
本発明による化合物はいずれか好都合な手法で投与向
けに処方され、したがって本発明ではその範囲内に、所
望であれば１種以上の生理学上許容される希釈物または
キャリアと一緒に、式（Ｉ）の化合物またはその生理学
上許容される溶媒和物を含んでなる、医薬組成物も含
む。
更に、諸成分を混合することからなる、このような医
薬組成物の製造方法が提供される。
本発明による化合物は、例えば経口、経口腔、舌下、
非経口、局所または直腸投与、特に局所投与用に処方さ
れる。
本発明で用いられる局所投与には、通気および吸入に
よる投与がある。局所投与用製剤の様々なタイプの例に
は、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、フォーム、経
皮パッチによるデリバリー用の製剤、粉末、スプレー、
エアゾール、吸入器または通気器で使用のカプセルまた
はカートリッジ、または滴剤（例えば、目または鼻滴
剤）、噴霧用の溶液／懸濁液、坐剤、ペッサリー、滞留
浣腸剤と、咀嚼しうるもしくはなめられる錠剤またはペ
レット（例えば、アフタ性潰瘍の治療用）、あるいはリ
ポソームまたはマイクロカプセル製剤がある。
軟膏、クリームおよびゲルは、例えば、適切な増粘お
よび／またはゲル化剤および／または溶媒の添加により
水性または油性ベースで処方される。このようなベース
には、例えば、水および／または流動パラフィンのよう
な油状物、またはアラキス油またはヒマシ油のような植
物油、あるいはポリエチレングリコールのような溶媒が
ある。ベースの性質に応じて用いられる増粘剤およびゲ
ル化剤には、軟質パラフィン、アルミニウムステアレー
ト、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコー
ル、羊毛脂、蜜ロウ、カルボキシポリメチレンおよびセ
ルロース誘導体および／またはグリセリルモノステアレ
ートおよび／または非イオン性乳化剤がある。
ローション水性または油性ベースで処方され、一般的
に１種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤または増
粘剤も含有している。
外用向け粉末は、いずれか適切な粉末ベース、例えば
タルク、ラクトースまたはデンプンの助けで形成され
る。滴剤は、１種以上の分散剤、安定剤、懸濁剤または
保存剤も含んだ水性または非水性ベースで処方される。
スプレー組成物は、例えば、適切な液化噴射剤の使用
で、計測用量吸入器のような加圧パックからデリバリー
される水性溶液もしくは懸濁液またはエアゾールとして
処方される。吸入に適したエアゾール組成物は懸濁液ま
たは溶液であり、式（Ｉ）の化合物と、フルオロカーボ
ンまたは含水素クロロフルオロカーボンまたはそれらの
混合物、特にヒドロフルオロアルカン、特に1,1,1,2−
テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオ
ロ−ｎ−プロパンまたはそれらの混合物のような適切な
噴射剤とを通常含有している。エアゾール組成物は、界
面活性剤、例えばオレイン酸またはレシチンと、共溶
媒、例えばエタノールのような、当業界で周知の追加処
方賦形剤を場合により含有していてもよい。
有利には、本発明の処方物は適切な緩衝剤の添加によ
り緩衝化される。
例えばゼラチンの、吸入器または通気器で使用のカプ
セルおよびカートリッジは、本発明の化合物とラクトー
スまたはデンプンのような適切な粉末ベースとの吸入用
粉末混合物を含有させて処方される。各カプセルまたは
カートリッジは、式（Ｉ）の化合物20μｇ〜10mgを通常
含有している。一方、本発明の化合物はラクトースのよ
うな賦形剤なしに供してもよい。
本発明による局所組成物中における式（Ｉ）の活性化
合物の割合は製造される処方の正確なタイプに依存する
が、通常0.001〜10重量％の範囲内である。しかしなが
ら、通常はほとんどのタイプの製剤において、有利に
は、用いられる割合は0.005〜１％、好ましくは0.01〜
0.5％の範囲内である。しかしながら、吸入または通気
用の粉末では、用いられる割合は0.1〜５％の範囲内で
ある。
エアゾール処方物は、エアゾールの各計測量または
“一吹き”が20〜2000μｇ、好ましくは約20〜500μｇ
の式（Ｉ）の化合物を含有するように調整されることが
好ましい。投与は１日１回または１日数回、例えば２、
３、４または８回であり、例えば各回に１、２または３
回分の用量を与える。エアゾールによる全１日量は100
μｇ〜10mg、好ましくは200〜2000μｇの範囲内であ
る。吸入器または通気器でカプセルおよびカートリッジ
によりデリバリーされる全１日量および計測量は、エア
ゾール処方の場合の通常２倍である。
局所製剤は患部に１日１回以上の適用により投与さ
れ、その皮膚面全体を覆う包帯が有利には用いられる。
連続または長期デリバリーも接着リザーバー系により行
える。
体内投与の場合には、本発明による化合物、例えば経
口、非経口または直腸投与用に常法で処方される。経口
投与用処方物には、典型的には結合剤、フィラー、滑沢
剤、崩壊剤、湿潤剤、懸濁剤、乳化剤、保存剤、緩衝
塩、香味、着色および／または甘味剤のような慣用賦形
剤を適宜に含有した、シロップ、エリキシル、粉末、顆
粒、錠剤およびカプセルがある。しかしながら、下記の
ような単位剤形が好ましい。
体内投与用製剤の好ましい形は単位剤形、即ち錠剤お
よびカプセルである。このような単位剤形は、本発明の
化合物0.1〜20mg、好ましくは2.5〜10mgを含有してい
る。
本発明による化合物は、一般的に、全身性副腎皮質療
法が必要とされる場合に、体内投与により与えられる。
一般的に、体内投与用製剤は所要製剤のタイプに応じ
て0.05〜10％の活性成分を含有している。１日量は、治
療される症状および望まれる治療期間に応じて、0.1〜6
0mg、例えば５〜30mgである。
徐放性または腸溶性コーティング処方は、特に炎症性
腸障害の治療に有利である。
本発明による医薬組成物は、もう１つの治療上の活性
剤、例えばβ−アドレノレセプターアゴニスト、抗ヒス
タミンまたは抗アレルギー剤と一緒に用いてもよい。こ
のように、本発明では、別な面において、もう１つの治
療上の活性剤、例えばβ２−アドレノレセプタ−アゴニ
スト、抗ヒスタミンまたは抗アレルギー剤と一緒に、式
（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される溶媒和物
を含んだ組合せを提供する。
上記組合せは便宜的に医薬処方物の形で使用向けに提
供され、そのため薬学上許容される希釈物またはキャリ
アと一緒にされた上記のような組合せを含む医薬処方物
は本発明の別な面を表している。
このような組合せの個別化合物は、別々なまたは組合
せ医薬処方物で、逐次または同時に投与される。既知治
療剤の適量は当業者により容易に明らかとなるであろ
う。
式（Ｉ）の化合物およびその溶媒和物は、本発明の別
な面を構成する下記方法により製造される。
こうして、第一方法（Ａ）によると、式（Ｉ）の化合
物は、下記式（II）の化合物 （上記式中R2、R3、R4、R5および は式（Ｉ）の化合物について前記されたとおりであり、
ＸはOHまたはその活性化誘導体、例えばトリアゾールま
たは混合無水物を表す）を下記式（III）の化合物 （上記式中ＺはOH、NH2またはSHを表す）およびその塩
で処理することにより製造される。
ＸがOHを表す式（II）の化合物は、ジメチルホルムア
ミドのような極性溶媒中、好都合には高温、例えば約10
0℃、窒素などのような不活性雰囲気下において、活性
化剤、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのよう
なトリアゾールおよび１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩のようなカルボ
ジイミドで活性化させて、トリアゾール誘導体のような
式（II）の化合物の活性化誘導体、例えば下記式（IV）
のベンゾトリアゾール誘導体 （上記式中R2、R3、R4、R5および は前記のとおりである）を形成する。
必要ならば単離された活性化誘導体はＺがNH2、SHま
たはOHを表す式（III）の化合物と反応させて、式
（Ｉ）の望ましい化合物を形成する。
式（III）の化合物が活性化中に存在しているかまた
はその後に加えられるならば、カップリング反応が活性
化誘導体の単離なしに一工程で行いうることは、当業者
に明らかであろう。一方、活性化誘導体は単離して、そ
の後式（III）の化合物で処理し、式（Ｉ）の望ましい
化合物を形成してもよい。
双方の方法とも本発明の範囲内に含まれる。
式（Ｉ）の化合物は、Kertesz and Marx,Journal of
Organic Chemistry,1986,51,2315−2328に記載されたよ
うに、ＸがOHを表す式（II）の化合物を、ＺがSH、OHま
たはNH2を表す式（III）の化合物とカップリングさせ、
中間混合無水物、例えば式（Ｖ）の化合物のような混合
リン酸無水物を経て、上記プロセス（Ａ）に従い製造し
てもよい。
ＸがOHを表す式（II）の化合物は、三級アミン、例え
ばトリエチルアミンのような塩基の存在下、塩素化溶
媒、例えばジクロロメタンのような適切な溶媒中で、ジ
エチルクロロホスフェートのような活性剤で活性化させ
て、式（II）の化合物の活性化誘導体、例えば下記式
（Ｖ）のジエチルホスフェート混合無水物誘導体 （上記式中R2、R3、R4、R5および は前記のとおりである）を形成する。
必要ならば単離された活性化誘導体はＺがSH、OHまた
はNH2を表す式（III）の化合物と反応させて、式（Ｉ）
の望ましい化合物を形成する。
式（III）の化合物が活性化中に存在しているかまた
はその後に加えられるならば、カップリング反応が活性
化誘導体の単離なしに行いうることは、当業者に明らか
であろう。一方、活性化誘導体は単離して、その後式
（III）の化合物で処理し、式（Ｉ）の望ましい化合物
を形成してもよい。
双方の方法とも本発明の範囲内に含まれる。
R1がＯまたはＳを表す式（Ｉ）の化合物は、R2、R3、
R4、R5および が前記のとおりであり、ＸがOH、SHまたはそれらの対応
塩を表す式（II）の化合物が、標準法下で下記式（VI）
または式（VII）の化合物 〔上記式中Ｑは適切な脱離基（例えばCl、Br、OSO2A）
を表す（Ａは例えばCH3、CF3、ｐ−CH3C6H4である）〕
で処理される、第二プロセス（Ｂ）に従い製造してもよ
い。
式（VI）の化合物を用いる上記一般化された方法
（Ｂ）は、R1がラクトン基のα、βまたはγ炭素原子に
結合された式（Ｉ）の化合物を製造するために用いられ
る。
R1がＯまたはＳを表す式（Ｉ）の化合物は、当業界に
知られる方法またはそれら方法の応用法を用いて、Ｑが
適切な脱離基を表す式（VI）の化合物の、ＸがOHまたは
SHを各々表す式（II）の化合物のアルキル化により、上
記プロセス（Ｂ）に従い製造してもよい。
例えば、R1がＯを表す式（Ｉ）の化合物は、Ｑが適切
な脱離基、好ましくは塩素、臭素またはメシレートを表
す式（VI）の化合物の、Ｘが好都合には適切な塩（例え
ばナトリウムのようなアルカリ金属または四級アンモニ
ウム塩）の形でOHを表す式（II）の化合物のアルキル化
により製造される。アルキル化反応は、溶媒、適切には
極性溶媒の存在下、窒素などのような不活性条件下、好
都合には約０〜100℃の温度において行われることが好
ましい。適切には極性溶媒には、アセトン、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキ
シド、ジクロロメタンまたはクロロホルムがある。
同様に、R1がＳを表す式（Ｉ）の化合物は、Phillipp
s et al,Journal of Medicinal Chemistry,1994,37,371
7−3729に記載された方法の応用で、Ｑが適切な脱離基
を表す式（Ｖ）の化合物の、ＸがSHを表す式（II）の化
合物のアルキル化により、上記方法（Ｂ）に従い製造さ
れる。こうして、R1がＳを表す式（Ｉ）の化合物は、Ｚ
が同様のアルキル化反応について前記されたような適切
な脱離基を表す式（VI）の化合物の、Ｘが好都合には適
切な塩（例えばナトリウムのようなアルカリ金属または
四級アンモニウム塩）の形でSHを表す式（II）の対応化
合物のアルキル化により製造される。
一方、R1がＯまたはＳを表す式（Ｉ）の化合物は、ト
リフェニルホスフィンおよびジアルキルアゾジカルボキ
シレートを用いるMitsunobu条件下で、ＱがOHを表す式
（VI）の化合物の、ＸがOHまたはSHを表す式（II）の化
合物のアルキル化によるか、またはBarrett and Procop
iou,Journal of the Chemical Society,Chemical Commu
nications,1995,1403−1404に記載されたようなVilsmei
er法を用いて、上記方法（Ｂ）に従い製造してもよい。
R1がＳを表してラクトン基のβ炭素原子に結合されて
いる式（Ｉ）の化合物は、ＸがSHを表す式（II）の対応
化合物を式（VII）の化合物と反応させることにより製
造してもよい。例えば、炭酸カリウムのような塩基の存
在下、ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中で、
式（II）の化合物と式（VII）の化合物とのMichael付加
による。
式（Ｉ）の化合物は、トランスアセタール化、エピマ
ー化またはエステル化のような慣用的な相互変換操作を
用いて、式（Ｉ）の他の化合物から製造してもよい。式
（Ｉ）のもう１つの化合物の相互変換により式（Ｉ）の
化合物を製造するプロセス（プロセスＣ）は、本発明の
別な面を構成している。
1,2単結合を有する式（Ｉ）の化合物は、常法による
対応1,2二重結合化合物の部分還元により製造される。
このため、例えば、好都合には酢酸エチルのような適切
な溶媒中で、パラジウム触媒を用いるか、あるいは好都
合にはトルエン、酢酸エチルまたはエタノールのような
適切な溶媒中で、好ましくはトリス（トリフェニルホス
フィン）ロジウム（Ｉ）クロリド（Wilkinon's触媒とし
て知られる）を用いることにより、式（Ｉ）の対応化合
物または式（Ｉ）の化合物の製造に用いられる中間体の
水素添加による。
式（Ｉ）の化合物の製造に用いられる中間体の保護誘
導体を用いることが望ましいのは、当業者にとり明らか
であろう。このため、上記プロセスでは望ましい化合物
を得るために中間または最終工程として脱保護を要す
る。こうして、もう１つのプロセス（Ｄ）によると、式
（Ｉ）の化合物は存在する保護基を除去する反応に式
（Ｉ）の化合物の保護誘導体を付すことにより製造さ
れ、これも本発明の別な面を構成している。
官能基の保護および脱保護は慣用的手段を用いて行わ
れる。ヒドロキシル基は、例えばProtective Groups in
Organic Chemistry,Ed.J.F.W.McOmie（Plenum Press,1
973）またはProtective Groups in Organic Synthesis
by Theodora W.Green,1991に記載されているように、慣
用的なヒドロキシル保護基を用いて保護される。
適切なヒドロキシル保護基の例には、アルキル（例え
ば、ｔ−ブチルまたはメトキシメチル）、アラルキル
（例えば、ベンジル、ジフェニルメチルまたはトリフェ
ニルメチル）、テトラヒドロピラニルのようなヘテロ環
式基、アシル（例えば、アセチルまたはベンゾイル）お
よびトリアルキルシリルのようなシリル基（例えば、ｔ
−ブチルジメチルシリル）から選択される基がある。ヒ
ドロキシル保護基は、慣用的技術により除去される。例
えば、アルキル、シリル、アシルおよびヘテロ環式基
は、加溶媒分解、例えば酸性またはアルカリ性条件下で
加水分解により除去される。トリフェニルメチルのよう
なアラルキル基も、同様に、加溶媒分解、例えば酸性条
件下で加水分解により除去される。ベンジルのようなア
ラルキル基は、パラジウム炭のような貴金属触媒の存在
下で水素添加分解により開裂される。
式（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）および
（VII）の化合物は一般的に既知化合物であるか、式（I
I）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）および（VII）
の既知化合物を製造するために当業界で記載されたもの
と類似した方法により製造されるか、あるいは前記方法
により製造される。式（II）、（III）、（IV）、
（Ｖ）および（VI）の新規化合物は、本発明の別な面を
更に構成している。
例えば、ＸがOHを表す式（II）の化合物は、例えばKe
rtesz and Marx,Journal of Organic Chemistry,1986,5
1,2315−2328に記載されたような方法を用いて、下記式
（VII）の適切な21−ヒドロキシ−20−ケトプレグナン （上記式中R2、R3、R4、R5および は前記のとおりである）の酸化により製造される。
式（VIII）の化合物は市販されていて、例えばフルオ
シノロンアセトニド、ブデソニドおよびトリアムシノロ
ンアセトニドがSigma−Aldrichから市販されているか、
または例えばEP0262108に記載されたトランスアセター
ル化方法と、ここに記載された方法による1,2−二重結
合化合物の部分還元により、式（VIII）の市販化合物か
ら製造される。一方、式（VIII）の化合物はGardi et a
l.,Tetrahedron Letters,1961,448に記載された方法に
従い17α−ヒドロキシ基のエステル化により、式（VII
I）の化合物の市販17α−ヒドロキシル誘導体、例えばS
igma−Aldrichから市販されているベタメタゾン、フル
メタゾン、プレドニゾロン、ベクロメタゾンおよびデキ
サメタゾンから製造してもよい。式（VIII）の新規化合
物は、本発明の別な面を更に構成している。
ＸがSHを表す式（II）の化合物は、公知方法の適用ま
たは応用、例えばPhillipps et al,Journal of Medicin
al Chemistry,1994,37,3717−3729に記載された方法を
用いて製造できる。
式（III）、（VI）および（VII）の化合物はSigma−A
ldrichから市販されているか、あるいは既知方法の適用
または応用により容易に製造される。例えば、ＺがSHを
表す式（III）の化合物はG.Fuchs,Ark.Kemi.,1966,26,1
11および1968,29,379に記載された方法により製造さ
れ、Ｚがβ−アミノを表す式（III）の化合物はG.J.McG
arvey et al,Tetrahedron Letters,1983,24,2733に記載
された方法により製造され、式（III）のキラルα−OH
化合物はKenne et al.,J.Chem.Sco.Perkin Trans.I,198
8,1183に記載された方法により製造され、式（VI）のα
−クロロ化合物はP.Four et al.,J.Org.Chem.,1981,46,
4439に記載された方法により製造される。
ラクトン部分の結合部位における式（Ｉ）の個別異性
体は、望ましい立体化学を有する出発物質から、あるい
は慣用的手段を用いて式（Ｉ）の所要化合物の合成に際
して適切な段階でエピマー化、分割分別結晶化またはク
ロマトグラフィー（例えば、HPLC分離）により製造され
る。
例えば、式（III）または（VI）の化合物のラセミ混
合物を用いた合成でジアステレオマーの混合物として式
（Ｉ）の化合物を得てから、分離してもよいことは明ら
かであろう。一方、個別のジアステレオマーはエナンチ
オマー純粋形として式（III）または（VI）の化合物を
用いることにより製造してもよい。
同様に、R2およびR3が一緒になって （上記式中R6およびR7は異なる）を表す式（Ｉ）の化合
物はＲおよびＳジアステレオマー形で存在する。このよ
うな化合物の合成は、個別のジアステレオマーを得る上
で立体特異的である。そのため例えば、R6がＨを表し、
R7がｎ−プロピルを表す式（Ｉ）の化合物のＲジアステ
レオマーは、EP0262108に記載されたように、過塩素酸
のような酸触媒の存在下で、ブチルアルデヒドとの対応
16α,17α−イソプロピリデンジオキシ誘導体のトラン
スアセタール化により好都合に製造される。トランスア
セタール化反応は、中間段階でまたはラクトン基の導入
後に行われる。
式（Ｉ）の化合物の溶媒和物（例えば、水和物）は、
前記プロセス工程の１つの後処理操作中に形成される。
このため、式（Ｉ）の化合物は適切な溶媒から結晶化ま
たはその蒸発により溶媒分子と共に単離されて、対応溶
媒和物を与える。
下記例では本発明を例示しているが、とにかく本発明
を制限するものではない。
例 一般 融点はKoflerブロックで調べており、未補正である。
1H−nmrスペクトルは250〜400MHzで記録し、化学シフト
はテトラメチルシランと比較したppmで表示している。
下記略記はシグナルの多様性:s（シングレット）、ｄ
（タブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテッ
ト）、ｍ（マルチプレット）、dd（ダブレットのダブレ
ット）、dt（トリプレットのタブレット）およびｂ（ブ
ロード）を記載するために用いられている。MS（TSP＋v
e）およびMS（ES＋ve）は、サーモスプレーまたはエレ
クトロスプレー技術を各々用いてポジティブモードでラ
ンさせた質量スペクトルに関する。HRMS（ES＋ve）は、
ポジティブモードでランさせた高分解能エレクトロスプ
レー質量スペクトルに関する。TLC（薄層クロマトグラ
フィー）はMerck Kieselgel 60F254プレートで行い、カ
ラムクロマトグラフィーはMerck Kieselgel 60（Art.77
34または9385）で行った。PLC（プレパラティブ層クロ
マトグラフィー）はWhatmanシリカプレートで行った。
プレパラティブHPLC（高性能液体クロマトグラフィー）
は、例に示された固定相を用いて、Gilson Medical Ele
ctronicsシステムで行った。DMFは無水N,N−ジメチルホ
ルムアミドの略記として用いている。有機溶液は無水硫
酸マグネシウムで乾燥させた。
ラクトン基で不斉中心から得られる異性体の混合物が
製造される場合、これらの異性体はシリカの慣用的クロ
マトグラフィーにより分離され、カラムからの溶出順で
各々異性体ＡおよびＢとして表示される。
中間体１ ６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチ
ル−３−オキソ−17α−プロピオニルオキシアンドロス
タ−４−エン−17β−カルボン酸 ６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メ
チル−３−オキソ−17α−プロピオニルオキシアンドロ
スタ−1,4−ジエン−17β−カルボン酸（1.36g、3mmo
l）を酢酸エチル（100ml）中Wilkinson's触媒（150mg）
の溶液に加え、得られた溶液を水素添加終了まで水素雰
囲気下で撹拌した。反応の進行はHPLCにより追跡した。
次いで溶液を飽和水性重炭酸ナトリウム（４×50ml）で
抽出し、合わせた水層を酢酸エチル（75ml）で洗浄して
から、水層を濃塩酸でpH1に酸性化した。次いでこれを
酢酸エチル（75ml）で抽出し、抽出液を乾燥および蒸発
させて、固体物として標題化合物（1.14g、84％）を得
た:mp216−218℃;MS（TSP＋ve）m/z455〔MH〕+;NMRδ
（DMSO d6）12.50（1H,bs）,5.80（1H,s）,5.60および
5.40（1H,2m）,5.13（1H,m）,3.18（1H,m）,2.34（2H,
q,J8Hz）,1.48（3H,s）,1.00（6H,sおよびt,J8Hz）,0.8
5（3H,d,J9Hz）． 中間体２ ６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチ
ル−３−オキソ−17α−プロピオニルオキシアンドロス
タ−４−エン−17β−カルボチオ酸Ｓ−（N,N−ジメチ
ルカルバミン酸無水物） トリエチルアミン（378μ、2.72mmol）を窒素下乾
燥ジクロロメタン（12ml）中６α,9α−ジフルオロ−11
β−ヒドロキシ−16α−メチル−３−オキソ−17α−プ
ロピオニルオキシアンドロスタ−４−エン−17β−カル
ボン酸（中間体１、825mg、1.81mmol）の懸濁液に加え
た。透明溶液を得て、その後N,N−ジメチルチオカルバ
モイルクロリド（669mg、5.43mmol）を一度に加え、溶
液を室温で撹拌し、反応の進行をHPLCにより追跡した。
完了後、反応液を酢酸エチル（50ml）で希釈し、1M塩酸
（30ml）、５％重炭酸ナトリウム溶液（30ml）および塩
水溶液（30ml）で連続的に洗浄してから、乾燥および蒸
発させて、泡状物として粗製生成物を得た。これをシリ
カゲルでプレパラティブ層クロマトグラフィーによりジ
クロロメタン−ジエチルエーテル（5:2）で溶出させて
精製し、結晶固体物として標題化合物（507mg、58％）
を得た:mp189−191℃;IRνmax（KBr）3373,1750,1722,1
669,1651cm-1;NMRδ（CDCl3）6.13（1H,s）,5.20および
5.35（1H,2m）,4.37（1H,m）,3.33（1H,m）,3.08および
3.16（6H,2s）,2.42（2H,q,J7Hz）,1.51（3H,s）,1.14
−1.20（6H,sおよびt,J7Hz）,0.98（3H,d,J7Hz）．実測
値:C,59.53;H,7.11;N,2.40;S,5.69.C27H37F2NO6S計算値
C,59.87;H,6.89;N,2.59;S,5.92％ 中間体３ ６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチ
ル−３−オキソ−17α−プロピオニルオキシアンドロス
タ−４−エン−17β−カルボチオ酸 ジエチルアミノ（5ml）中６α,9α−ジフルオロ−11
β−ヒドロキシ−16α−メチル−３−オキソ−17α−プ
ロピオニルオキシアンドロスタ−４−エン−17β−カル
ボチオ酸Ｓ−（N,N−ジメチルカルバミン酸無水物）
（中間体２、490mg、0.905mmol）の混合液を窒素雰囲気
下で加熱還流した。反応の進行をTLC分析により追跡
し、完了時に反応混合液を3.5M塩酸（60ml）および酢酸
エチル（40ml）の氷冷混合液中に注いだ。有機相を分離
し、水（30ml）で洗浄し、５％炭酸ナトリウム溶液（３
×20ml）で抽出した。次いで合わせた塩基性抽出液に酢
酸エチル（40ml）を注ぎ、6M塩酸でpH1に調整した。有
機相を分離し、乾燥および蒸発させて、固体物として標
題化合物（190mg、45％）を得た:mp147−151℃;MS（TSP
＋ve）m/z471〔MH〕+;NMRδ（CDCl3）6.13（1H,s）,5.3
8および5.19（1H,2m）,4.40（1H,m）,3.28（1H,m）,2.4
3（2H,q,J7Hz）,1.52（3H,s）,1.17（3H,t,J7Hz）,1.13
（3H,s）,0.99（3H,d,J7Hz）． 中間体４ メタンスルホン酸 ２−オキソテトラヒドロフラン−3R
−イルエステル 窒素雰囲気下０℃の無水ジクロロメタン（15ml）中
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−オキソテトラヒドロフラ
ン（400mg、3.92mmol）の撹拌溶液にメタンスルホニル
クロリド（334μ、4.31mmol）を加えた。液られた混
合液を０℃で0.25時間および21℃で2.5時間撹拌した。
更にトリエチルアミン（109μ、0.78mmol）およびメ
タンスルホニルクロリド（61μ、0.78mmol）を加え、
混合液を1.5時間撹拌した。反応混合液を水（20ml）中
に注ぎ、分離した水層をジクロロメタン（20ml）で抽出
した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（20
ml）および飽和塩水（20ml）で洗浄し、その後無水硫酸
マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して黄
色残渣を得、シリカゲルでフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーにより溶離液として酢酸エチル：シクロヘキサ
ン（3:2）を用いて精製した。減圧下で適切なフラクシ
ョンから溶媒の除去により、白色結晶固体物として標題
化合物（214mg、30％）を得た:mp69−72℃;MS（TSP＋v
e）m/z198（Ｍ＋NH4）+;IRνmax（KBr）1774,1363cm-1;
NMRδ（CDCl3）5.33（1H,t,J9Hz）,4.53（1H,dt,J9およ
び3.5Hz）,4.43−4.28（1H,m）,3.30（3H,s）,2.88−2.
72（1H,m）,2.66−2.47（1H,m）．（実測値:C,33.53;H,
4.16;S,17.35.C5H8O5S・0.05H2O計算値C,33.17;H,4.51;
S,17.71％）． 中間体５ メタンスルホン酸 ２−オキソテトラヒドロフラン−3S
−イルエステル メタンスルホニルクロリド（1.67ml、21.56mmol）を
窒素下−40℃で乾燥ジクロロメタン（20ml）中（Ｓ）−
３−ヒドロキシ−２−オキソテトラヒドロフラン（2g、
19.6mmol）、４−N,N−ジメチルアミノピリジン（240m
g、1.96mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（3.7
6ml、21.56mmol）の撹拌溶液に加えた。混合液を30分間
撹拌し、その後室温まで加温させ、それを2M塩酸溶液
（50ml）で洗浄し、乾燥し、固体物まで蒸発させた。粗
製生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー
により酢酸エチル−シクロヘキサン（1:1）で溶出させ
て精製した。ジエチルエーテル摩砕と真空乾燥により、
結晶白色固体物として標題化合物（2.23g、63％）を得
た:mp70−75℃;NMRδ（CDCl3）5.33（1H,t,J8Hz）,4.53
（1H,dt,J9および2Hz）,4.34（1H,dt,J10および6Hz）,
3.28（3H,s）,2.86−2.72（1H,m）,2.65−2.47（1H,
m）． 中間体６ 16α,17α−（Ｒ−ブチリデンジオキシ）−６α,9α−
ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−３−オキソアンドロス
タ−４−エン−17β−カルボチオ酸Ｓ−（N,N−ジメチ
ルカルバミン酸無水物） トリエチルアミン（550μ、3.94mmol）を窒素下乾
燥ジクロロメタン（20ml）中16α,17α−（Ｒ−ブチリ
デンジオキシ）−６α,9α−ジフルオロ−11β−ビドロ
キシ−３−オキソアンドロスタ−４−エン−17β−カル
ボン酸（1.345g、2.96mmol）の懸濁液に加えた。透明溶
液を得て、その後N,N−ジメチルチオカルバモイルクロ
リド（1.11g、9mmol）を一度に加え、溶液を室温で撹拌
し、反応の進行をHPLCにより追跡した。完了後、反応混
合液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（50ml）に溶
解し、2M塩酸（30ml）、５％重炭酸ナトリウム溶液（30
ml）および塩水溶液（30ml）で連続的に洗浄してから、
乾燥および蒸発させて、泡状物として粗製生成物を得
た。これをシリカゲルでカラムクロマトグラフィーによ
りアセトン−ジクロロメタン（1:9）で溶出させて精製
し、泡状物として標題化合物（840mg、52％）を得た:MS
（ES/ve）m/z542（Ｍ＋Ｈ）+;NMRδ（CDCl3）6.15（1H,
s）,5.37および5.18（1H,2m）,4.86（1H,d,J5Hz）,4.78
（1H,t,J4Hz）,4.40（1H,m）,3.14および3.09（6H,2
s）,1.52（3H,s）,1.04（3H,s）,0.96（3H,d,J7Hz）． 中間体７ 16α,17α−（Ｒ−ブチリデンジオキシ）−６α,9α−
ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−３−オキソアンドロス
タ−４−エン−17β−カルボチオ酸 ジエチルアミン（8ml）中16α,17α−（Ｒ−ブチリデ
ンジオキシ）−６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキ
シ−３−オキソアンドロスタ−４−エン−17β−カルボ
チオ酸Ｓ−（N,N−ジメチルカルバミン酸無水物）（中
間体６、830mg、1.53mmol）の混合液を窒素雰囲気下で
加熱還流した。反応の進行をTLC分析により追跡し、完
了後に反応混合液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル
（50ml）に溶解し、2M塩酸（40ml）で酸性化した。有機
相を分離し、水（30ml）で洗浄し、５％炭酸カリウム溶
液（５×20ml）で抽出した。次いで合わせた塩基性抽出
液に酢酸エチル（40ml）を注ぎ、6M塩酸でpH1に調整し
た。有機相を分離し、乾燥および蒸発させて、泡状物と
して標題化合物（103mg、14％）を得た:MS（ES＋ve）m/
z469〔Ｍ−Ｈ〕-;NMRδ（CDCl3）6.15（1H,s）,5.38お
よび5.18（1H,2m）,4.9−4.7（2H,m）,4.40（1H,m）,1.
52（3H,s）,1.03（3H,s）,0.96（3H,t,J7Hz）． 例１ ６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチ
ル−３−オキソ−17α−プロピオニルオキシアンドロス
タ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキ
ソテトラヒドロラン−３−イル）エステル 粉末無水炭酸カリウム（76mg、0.55mmol）を乾燥DMF
（4ml）中６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−1
6α−メチル−３−オキソ−17α−プロピオニルオキシ
アンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸（258
mg、0.55mmol）の撹拌溶液に加えた。混合液を窒素下で
撹拌し、その後氷冷した。次いでα−ブロモ−γ−ブチ
ロラクトン（56μ、0.68mmol）を加え、混合液をTLC
によりモニターして反応が完了するまで撹拌した。溶液
を水（25ml）と酢酸エチル（25ml）に分配した。有機相
を分離し、水（２×25ml）で洗浄し、乾燥し、固体物ま
で蒸発させた。粗製生成物をシリカゲルでフラッシュカ
ラムクロマトグラフィーにより溶離液として最初にエー
テルおよび最後に酢酸エチルを用いて精製し、結晶固体
物として標題化合物異性体Ａ（120mg、39.5％）を単離
した:mp237−238℃;MS（TSP＋ve）m/z553〔MH〕+;IRν
max（KBr）1768,1739,1671,1663cm-1;NMRδ（CDCl3）7.
17（1H,d,J10Hz）,6.42（1H,bs）,6.38（1H,d,J10Hz）,
5.49および5.39（1H,2m）,4.50−4.10（4H,m）,3.31（1
H,m）,2.36（2H,q,J7.5Hz）,1.53（3H,s）,1.15（3H,
s）,1.13（3H,t,J7.5Hz）,0.99（3H,d,J6.25Hz）．（実
測値:C,60.72;H,6.39;S,5.58.C28H34F2O7S計算値C,60.8
5;H,6.30;S,5.80％）および結晶固体物として標題化合
物異性体Ｂ（116、38.2％）:mp220−222℃;MS（TSP＋v
e）m/z553〔MH〕+;IRνmax（KBr）1769,1740,1678,1633
cm-1;NMRδ（CDCl3）7.16（1H,d,J10Hz）,6.43（1H,b
s）,6.38（1H,d,J10Hz）,5.49および5.39（1H,2m）,4.6
2−4.32（3H,m）,4.06（1H,m）,3.32（1H,m）,1.53（3
H,s）,1.12（6H,m）,0.98（3H,d,J6.25Hz）．（実測値:
C,60.96;H,6.28;S,5.70.C28H34F2O7S計算値C,60.85;H,
6.20;S,5.80％） 例２ ６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチ
ル−３−オキソ−17α−プロピオニルオキシアンドロス
タ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキ
ソテトラヒドロラン−3S−イル）エステル 方法１ トリフェニルホスフィン（168mg、0.64mmol）を窒素
下０℃で撹拌されたテトラヒドロフラン（3ml）中ジイ
ソプロピルアゾジカルボキシレート（0.126ml、0.64mmo
l）の溶液に加えた。黄色沈殿物の形成後、テトラヒド
ロフラン（3ml）中６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒド
ロキシ−16α−メチル−３−オキソ−17α−プロピオニ
ルオキシアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチ
オ酸（200mg、0.43mmol）および（Ｒ）−α−ヒドロキ
シ−γ−ブチロラクトン（65ml、0.64mmol）の溶液を加
え、反応の進行をTLC分析により追跡した。完了後に溶
媒を除去し、残渣をシリカゲルに直接吸着させて、フラ
ッシュカラムクロマトグラフィーによりジエチルエーテ
ルで溶出させて精製した。標題化合物（149mg、63％）
を白色結晶固体物として単離した:mp236−238℃；分析
および分光測定データは例１の異性体Ａについて既に得
られたものと一致した。
方法２ メタンスルホン酸 ２−オキソテトラヒドロフラン−
3R−イルエステル（中間体４、93mg、0.52mmol）をDMF
（3ml）中６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−1
6α−メチル−３−オキソ−17α−プロピオニルオキシ
アンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸ナト
リウム塩（253mg、0.52mmol）の溶液で処理し、混合液
を窒素下20℃で2.5時間撹拌した。反応の進行をTLC分析
により追跡した。完了後、反応混合液を酢酸エチルで希
釈し、水中に注いだ。有機溶液を重炭酸ナトリウム、2M
塩酸、塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固させて、標題化
合物（246mg、86％）を得た:mp237−238℃；分光測定デ
ータは例１の異性体Ａについて既に得られたものと一致
した。
例３ ６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチ
ル−３−オキソ−17α−プロピオニルオキシアンドロス
タ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキ
ソテトラヒドロラン−3R−イル）エステル トリフェニルホスフィン（168mg、0.64mmol）を窒素
下０℃で撹拌されたテトラヒドロフラン（3ml）中ジイ
ソプロピルアゾジカルボキシレート（0.126ml、0.64mmo
l）の溶液に加えた。黄色沈殿物の形成後、テトラヒド
ロフラン（3ml）中６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒド
ロキシ−16α−メチル−３−オキソ−17α−プロピオニ
ルオキシアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチ
オ酸（200mg、0.43mmol）および（Ｓ）−α−ヒドロキ
シ−γ−ブチロラクトン（65mg、0.64mmol）の溶液を加
え、反応の進行をTLC分析により追跡した。完了後に溶
媒を除去し、残渣をシリカゲルに直接吸着させて、フラ
ッシュカラムクロマトグラフィーによりジエチルエーテ
ルで溶出させて精製した。標題化合物（143mg、61％）
を白色結晶固体物として単離した:mp219−222℃；分析
および分光測定データは例１の異性体Ｂについて既に得
られたものと一致した。
例４ ６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチ
ル−３−オキソ−17α−プロピオニルオキシアンドロス
タ−４−エン−17β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソテ
トラヒドロフラン−３−イル）エステル 粉末無水炭酸カリウム（102mg、0.735mmol）を乾燥DM
F（5ml）中６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−
16α−メチル−３−オキソ−17α−プロピオニルオキシ
アンドロスタ−４−エン−17β−カルボチオ酸（中間体
３、346mg、0.735mmol）の撹拌溶液に加えた。混合液を
窒素下で撹拌し、その後氷冷した。次いでα−ブロモ−
γ−ブチロラクトン（70μ、0.85mmol）を加え、混合
液をTLCによりモニターして反応が完了するまで撹拌し
た。溶液を水（25ml）と酢酸エチル（25ml）に分配し
た。有機相を分離し、水（２×25ml）で洗浄し、乾燥
し、固体物まで蒸発させた。粗製生成物をシリカゲルで
フラッシュカラムクロマトグラフィーにより溶離液とし
て最初にエーテルおよび最後に酢酸エチルを用いて精製
し、結晶固体物として標題化合物異性体Ａ（85mg、20
％）を単離した:mp244−246℃;MS（TSP＋ve）m/z572〔M
NH4〕+;IRνmax（KBr）1773,1742cm-1;NMRδ（CDCl3）
6.14（1H,s）,5.37および5.18（1H,2m）,4.52（1H,m）,
4.43−4.28（2H,m）,4.18（1H,m）,3.33（1H,m）,2.75
（1H,m）,2.40（2H,q,J7Hz）,1.52（3H,s）,1.13（3H,
t,J7Hz）,1.12（3H,s）,1.01（3H,d,J7Hz）．（実測値:
C,60.33;H,6.74;S,5.70.C28H36F2O7S計算値C,60.63;H,
6.54;S,5.78％）および結晶固体物として標題化合物異
性体Ｂ（80mg、20％）;mp195−197℃;MS（TSP＋ve）m/z
572〔MNH4〕+;IRνmax（KBr）1770,1747cm-1;NMRδ（CD
Cl3）6.07（1H,s）,5.30および5.11（1H,2m）,4.49（1
H,m）,4.37−4.24（2H,m）,3.96（1H,m）,3.36（1H,
m）,2.64（1H,m）,2.34（2H,q,J7Hz）,1.44（3H,s）,1.
08（3H,t,J7Hz）,1.04（3H,s）,0.93（3H,d,J7Hz）．
（実測値:C,60.34;H,6.060;S,5.63.C28H36F2O7S計算値
C,60.63;H,6.54;S,5.78％） 例５ 17α−ブチリルオキシ−６α,9α−ジフルオロ−11β−
ヒドロキシ−16α−メチル−３−オキソアンドロスタ−
1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソテ
トラヒドロフラン−３−イル）エステル 粉末無水炭酸カリウム（59mg、0.43mmol）を乾燥DMF
（3ml）中17α−ブチリルオキシ−６α,9α−ジフルオ
ロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−３−オキソアン
ドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸（206mg、
0.43mmol）の撹拌溶液に加えた。混合液を窒素下で撹拌
し、その後氷冷した。次いでα−ブロモ−γ−ブチロラ
クトン（46μ、0.53mmol）を加え、混合液をTLCによ
りモニターして反応が完了するまで撹拌した。溶液を水
（25ml）と酢酸エチル（25ml）に分配した。有機相を分
離し、水（２×25ml）で洗浄し、乾燥し、固体物まで蒸
発させた。粗製生成物をシリカゲルでプレパラティブ層
クロマトグラフィーによりクロロホルム−酢酸エチル
（2:1）で溶出させて精製し、結晶固体物として標題化
合物異性体Ａ（30.7mg、13％）を得た:mp143−145℃;MS
（TSP＋ve）m/z567〔MH〕+;IRνmax（KBr）1772,1741,1
669,1629cm-1;NMRδ（CDCl3）7.14（1H,d,J10Hz）,6.42
（1H,s）,6.39（3H,d,J10Hz）,5.49および5.29（1H,2
m）,4.50（1H,m）,4.39（2H,m）,4.31（1H,m）,4.13（1
H,m）,3.32（1H,m）,2.75（1H,m）,1.54（3H,s）,1.16
（3H,s）,1.00（3H,d,J6.25Hz）,0.95（3H,t,J7.25H
z）．（実測値:C,60.87;H,6.40;S,5.42.C29H36FO7S・0.
4H2O計算値C,60.70;H,6.46;S,5.59％）および結晶固体
物として標題化合物異性体Ｂ（46mg、19％）:mp164−16
6℃;MS（TSP＋ve）m/z567〔MH〕+;IRνmax（KBr）1771,
1743,1668,1630cm-1;NMRδ（CDCl3）7.14（1H,d,J10H
z）,6.43（1H,s）,6.39（1H,d,J10Hz）,5.49および5.30
（1H,2m）,4.55（1H,m）,4.39（2H,m）,4.09（1H,m）,
3.31（1H,m）,2.70（1H,m）,1.53（3H,s）,1.14（3H,
s）,0.95（6H,d,J6.25Hzおよびt,J7.25Hz）;HRMS（ES＋
ve）実測値567.2200〔MH〕+.C29H37F2O7S計算値567.220
5. 例６ 17α−アセチルオキシ−６α,9α−ジフルオロ−11β−
ヒドロキシ−16α−メチル−３−オキソアンドロスタ−
1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソテ
トラヒドロフラン−３−イル）エステル 粉末無水炭酸カリウム（55mg、0.40mmol）を乾燥DMF
（3ml）中17α−アセチルオキシ−６α,9α−ジフルオ
ロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−３−オキソアン
ドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸（181mg、
0.40mmol）の撹拌溶液に加えた。混合液を窒素下で撹拌
し、その後氷冷した。次いでα−ブロモ−γ−ブチロラ
クトン（43μ、0.50mmol）を加え、混合液をTLCによ
りモニターして反応が完了するまで撹拌した。溶液を水
（25ml）と酢酸エチル（25ml）に分配した。有機相を分
離し、水（２×25ml）で洗浄し、乾燥し、固体物まで蒸
発させた。粗製生成物をシリカゲルでプレパラティブ層
クロマトグラフィーによりクロロホルム−シクロヘキサ
ン−エタノール（10:10:1）で溶出させて精製し、結晶
固体物として標題化合物異性体Ａ（74mg、34％）を得
た:mp253−255℃;MS（TSP＋ve）m/z539〔MH〕+;IRνmax
（KBr）1766,1750,1669,1631cm-1;NMRδ（CDCl3）7.13
（1H,d,J10Hz）,6.43（1H,s）,6.38（1H,d,J10Hz）,5.4
9および5.28（1H,2m）,4.50（1H,m）,4.37（2H,m）,4.1
3（1H,m）,3.30（1H,m）,2.74（1H,m）,2.06（3H,s）,
1.54（3H,s）,1.18（3H,s）,1.00（3H,d,J7Hz）．（実
測値:C,58.81;H,5.88;S,5.78.C27H32F2O7S・0.7H2O計算
値C,58.83;H,6.11;S,5.82％）および結晶固体物として
標題化合物異性体Ｂ（74mg、34％）:mp258−260℃;MS
（TSP＋ve）m/z539〔MH〕+;IRνmax（KBr）1772,1752,1
668,1630cm-1;NMRδ（CDCl3）7.13（1H,d,J10Hz）,6.43
（1H,bs）,6.39（1H,d,J10Hz）,5.49および5.29（1H,2
m）,4.56（1H,m）,4.40（2H,m）,4.10（1H,m）,3.70（1
H,m）,3.31（1H,m）,2.10（3H,s）,1.53（3H,s）,1.15
（3H,s）,1.00（3H,d,J7Hz）．（実測値;C,58.76;H,5.7
7;S,5.71.C27H32F2O7S・0.7H2O計算値C,58.83;H,6.11;
s,5.82％） 例７ ９α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16β−メチル−３
−オキソ−17α−プロピオニルオキシアンドロスタ−1,
4−ジエン−17β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソテト
ラヒドロフラン−３−イル）エステル 粉末無水炭酸カリウム（76mg、0.55mmol）を乾燥DMF
（7ml）中９α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16β−
メチル−３−オキソ−17α−プロピオニルオキシアンド
ロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸（352mg、0.
75mmol）の撹拌溶液に加えた。混合液を窒素下で撹拌
し、その後氷冷した。次いでα−ブロモ−γ−ブチロラ
クトン（78μ、0.94mmol）を加え、混合液をTLCによ
りモニターして反応が完了するまで撹拌した。溶液を水
（25ml）と酢酸エチル（25ml）に分配した。有機相を分
離し、水（２×25ml）で洗浄し、乾燥し、固体物まで蒸
発させた。粗製生成物をシリカゲルでフラッシュカラム
クロマトグラフィーにより溶離液として最初にエーテル
および最後に酢酸エチルを用いて精製し、結晶固体物と
して標題化合物異性体Ａ（124mg、30％）を単離した:MS
（TSP＋ve）m/z535〔MH〕+;HRMS（ES＋ve）実測値535.2
169（MH）+.C29H36FO7S計算値535.2164;IRνmax（nujo
l）3443,1772,1742,1716,1663,1621,1605cm-1;NMRδ（C
DCl3）7.22（1H,d,J10Hz）,6.36（1H,d,J10Hz）,6.14
（1H,bs）,4.49−4.28（4H,m）,2.80（1H,m）,2.37（2
H,q,J7.5Hz）,1.56（3H,s）,1.42（3H,d,J6.25Hz）,1.1
4（3H,t,J7.5Hz）,1.06（3H,s）．（実測値:C,61.90;H,
6.69;S,5.83.C28H35FO7S・0.45H2O計算値C,61.97;H,6.6
7;S,5.91％）および結晶固体物として標題化合物異性体
Ｂ（156mg、37％）:MS（TSP＋ve）m/z535〔MH〕+;HRMS
（ES＋ve）実測値535.2165（MH）+.C29H36FO7S計算値53
5.2164;IRνmax（nujol）3461,1771,1743,1707,1658,16
14cm-1;NMRδ（CDCl3）7.22（1H,d,J10Hz）,6.35（1H,
d,10Hz）,6.13（1H,bs）,4.61（1H,m）,4.42（1H,m）,
4.34（1H,m）,3.69（1H,m）,2.82（1H,m）,2.37（2H,q,
J7.5Hz）,1.55（3H,s）,1.38（3H,d,J6.25Hz）,1.15（3
H,t,J7.5Hz）,1.01（3H,s）．（実測値:C,61.51;H,6.7
2;S,5.61.C28H35FO7S・0.6H2O計算値C,61.34;H,6.71;S,
5.85％） 例８ ６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチ
ル−３−オキソ−17α−プロピオニルオキシアンドロス
タ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸Ｓ−（５−オキ
ソテトラヒドロフラン−２−イル）エステル 粉末無水炭酸カリウム（76mg、0.55mmol）を乾燥DMF
（5ml）中６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−1
6α−メチル−３−オキソ−17α−プロピオニルオキシ
アンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸（258
mg、0.55mmol）の撹拌溶液に加えた。混合液を窒素下で
撹拌し、その後氷冷した。次いでγ−クロロ−γ−ブチ
ロラクトン（69μ、0.69mmol）を加え、混合液をTLC
によりモニターして反応が完了するまで撹拌した。溶液
を水（25ml）と酢酸エチル（25ml）に分配した。有機相
を分離し、水（２×25ml）で洗浄し、乾燥し、固体物ま
で蒸発させた。粗製生成物をシリカゲルでプレパラティ
ブ層クロマトグラフィーによりクロロホルム−シクロヘ
キサン−エタノール（20:20:1）で溶出させて精製し、
結晶固体物として標題化合物異性体Ａ（50mg、16％）を
得た:mp152℃;MS（TSP＋ve）m/z553〔MH〕+;IRνmax（K
Br）3459,1791,1742,1704,1667,1631cm-1;NMRδ（DMSO
d6）7.13（1H,d,J10Hz）,6.44（1H,s）,6.39（1H,d,J
10Hz）,6.28（1H,m）,5.48および5.28（1H,2m）,4.41
（1H,m）,3.41（1H,m）,2.38（2H,q,J7Hz）,1.52（3H,
s）,1.14（3H,t,J7Hz）,1.14（3H,s）,1.01（3H,d,J7H
z）;HRMS（ES＋ve）実測値553.6446〔MH〕+.C28H35F2O7
S計算値553.6445および結晶固体物として標題化合物異
性体Ｂ（34mg、10％）:mp210−213℃;MS（TSP＋ve）m/z
553〔MH〕+;IRνmax（KBr）1787,1743,1669,1632cm-1;N
MRδ（CDCl3）7.13（1H,d,J10Hz）,6.44（1H,d,J01H
z）,6.38（1H,s）,6.24（1H,m）,5.48および5.28（1H,2
m）,4.40（1H,m）,3.32（1H,m）,2.36（2H,q,J7Hz）,1.
52（3H,s）,1.16（3H,m）,1.12（3H,t,J7Hz）,1.02（3
H,d,J7Hz）;HRMS（ES＋ve）実測値553,6445〔MH〕+.C28
H35F2O7S計算値553.6445. 例９ ６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチ
ル−３−オキソ−17α−プロピオニルオキシアンドロス
タ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキ
ソテトラヒドロフラン−４−イル）エステル 粉末無水炭酸カリウム（69mg、0.5mmol）を乾燥DMF
（2.5ml）中６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ
−16α−メチル−３−オキソ−17α−プロピオニルオキ
シアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸（2
34mg、0.5mmol）の撹拌溶液に加えた。混合液を窒素下
で撹拌し、その後氷冷した。次いで２（5H）−フラノン
（400μ、5.63mmol）を加え、混合液をTLCによりモニ
ターして反応が完了するまで撹拌した。溶液を水（25m
l）と酢酸エチル（25ml）に分配した。有機相を分離
し、水（２×25ml）で洗浄し、乾燥し、固体物まで蒸発
させた。粗製生成物をシリカゲルでプレパラティブ層ク
ロマトグラフィーにより溶離液として酢酸エチルを用い
て精製し、結晶固体物として標題化合物（9mg、３％）
を単離した:MS（FAB＋ve）m/z553〔MH〕+;IRνmax（KB
r）3474,1784,1745,1667,1633cm-1;NMRδ（CDCl3）7.13
（1H,d,J10Hz）,6.45（1H,s）,6.38（1H,z,J10Hz）,5.4
8および5.28（1H,2m）,4.80および4.67（1H,m）,4.41
（1H,m）,4.35および4.2（2H,m）,3.29（1H,m）,3.05
（0.5H,dd,J9および4Hz）,2.98（0.5H,dd,J9および4H
z）,2.59（0.5H,t,J5Hz）,2.52（0.5H,t,J5Hz）,2.47
（3H,q,J8Hz）,1.54（3H,s）,1.05−1.27（6H,m）,0.97
および0.98（3H,2d,J8Hz）;HRMS（ES＋ve）実測値553.2
083〔MH〕+.C28H35F2O7S計算値553.2072. 例10 ６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチ
ル−３−オキソ−17α−プロピオニルオキシアンドロス
タ−1,4−ジエン−17β−カルボン酸（２−オキソテト
ラヒドロフラン−３−イル）エステル 粉末無水炭酸カリウム（103mg、0.75mmol）を乾燥DMF
（7ml）中６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−1
6α−メチル−３−オキソ−17α−プロピオニルオキシ
アンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボン酸（340m
g、0.75mmol）の撹拌溶液に加えた。混合液を窒素下で
撹拌し、その後氷冷した。次いでα−ブロモ−γ−ブチ
ロラクトン（78μ、0.94mmol）を加え、混合液をTLC
によりモニターして反応が完了するまで撹拌した。溶液
を水（25ml）と酢酸エチル（25ml）に分配した。有機相
を分離し、水（２×25ml）で洗浄し、固体物まで蒸発さ
せた。粗製生成物をシリカゲルでプレパラティブ層クロ
マトグラフィーによりクロロホルム−シクロヘキサン−
エタノール（20:20:1）で溶出させて精製し、結晶固体
物として標題化合物異性体Ａ（43mg、11％）を得た:mp2
05−206℃;MS（TSP＋ve）m/z537〔MH〕+;IRνmax（KB
r）3443,1786,1747,1669,1632,1612cm-1;NMRδ（CDC
l3）7.27（1H,d,J10Hz）,6.29（1H,d,J10Hz）,6.11（1
H,s）,5.68（1H,m）,5.70および5.55（1H,2m）,4.33−
4.22（2H,m）,4.16（1H,m）,3.21（1H,m）,2.35（3H,q,
J7Hz）,1.48（3H,s）,1.04（3H,s）,1.00（3H,t,J7H
z）,0.86（3H,d,J7Hz）;HRMS（ES＋ve）実測値537.2295
〔MH〕+;C28H35F2O8計算値537.2294および結晶固体物と
して標題化合物異性体Ｂ（43mg、11％）:mp231−233℃;
MS（TSP＋ve）m/z537〔MH〕+;IRνmax（KBr）3482,178
9,1747,1668,1630cm-1;NMRδ（CDCl3）7.13（1H,d,J10H
z）,6.41（1H,s）,6.39（1H,d,J10Hz）,5.51および5.20
（1H,2m）,5.10（1H,m）,4.58（1H,m）,4.46−4.32（2
H,m）,3.30（1H,m）,2.40（2H,q,J7Hz）,1.72（3H,s）,
1.55（3H,s）,1.00（3H,t,J7Hz）,0.96（36H,d,J7Hz）;
HRMS（ES＋ve）実測値537.2299〔MH〕+.C28H35F2O8計算
値537.2297. 例11 ６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチ
ル−３−オキソ−17α−プロピオニルオキシアンドロス
タ−1,4−ジエン−17β−カルボン酸（２−オキソテト
ラヒドロフラン−５−イル）エステル 粉末無水炭酸カリウム（76mg、0.55mmol）を乾燥DMF
（5ml）中６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−1
6α−メチル−３−オキソ−17α−プロピオニルオキシ
アンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボン酸（249m
g、0.55mmol）の撹拌溶液に加えた。混合液を窒素下で
撹拌し、その後氷冷した。次いでγ−ブロモ−γ−ブチ
ロラクトン（83μ、0.69mmol）を加え、混合液をTLC
によりモニターして反応が完了するまで撹拌した。溶液
を水（25ml）と酢酸エチル（25ml）に分配した。有機相
を分離し、水（２×25ml）で洗浄し、乾燥し、固体物ま
で蒸発させた。粗製生成物をシリカゲルでプレパラティ
ブ層クロマトグラフィーによりクロロホルム−シクロヘ
キサン−エタノール（20:20:1）で溶出させて精製し、
結晶固体物として標題化合物異性体Ａ（62mg、21％）を
得た:mp263−266℃;MS（TSP＋ve）m/z537〔MH〕+;HRMS
（ES＋ve）実測値537.5780〔MH〕+;C;C28H35F2O8計算値
537.5779;IRνmax（KBr）3459,1789,1733,1669,1633cm
-1;NMRδ（DMSO d6）7.10（1H,d,J10Hz）,6.69（1H,
m）,6.44（1H,s）,6.38（1H,d,J10Hz）,5.48および5.28
（1H,2m）,4.37（1H,m）,3.33（1H,m）,2.37（2H,q,J7H
z）,1.53（3H,s）,1.13（3H,t,J7Hz）,1.08（3H,s）,0.
93（3H,d,J7Hz）．（実測値:C,61.77;H,6.15.C28H34F2O
7・0.3H2O計算値C,62.05;H,6.43％）および結晶固体物
として標題化合物異性体Ｂ（48mg、16％）:mp241−243
℃;MS（TSP＋ve）m/z537〔MH〕+;HRMS（ES＋ve）実測値
537.5788〔MH〕+;C28H35F2O8計算値537.5779;IRν
max（KBr）3480,1789,1747,1668,1628cm-1;NMRδ（DMSO
d6）7.12（1H,d,J10Hz）,6.58（1H,m）,6.43（1H,
s）,6.38（1H,d,J10Hz）,5.48および5.28（1H,2m）,4.3
9（1H,m）,3.22（1H,m）,2.36（2H,d,J7Hz）,1.53（3H,
s）,1.11（3H,t,J7Hz）,1.10（3H,s）,0.95（3H,d,J7H
z）．（実測値:C,61.69;H,6.05.C28H34F2O8・0.4H2O計
算値C,61.85;H,6.45％） 例12 ６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α,17α
−イソプロピリデンジオキシ−３−オキソアンドロスタ
−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソ
テトラヒドロフラン−３−イル）エステル 粉末無水炭酸カリウム（44mg、0.32mmol）を乾燥DMF
（1.4ml）中６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ
−16α,17α−イソプロピリデンジオキシ−３−オキソ
アンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸（130
mg、0.286mmol）の撹拌溶液に加えた。混合液を窒素下
で撹拌し、その後氷冷した。次いでα−ブロモ−γ−ブ
チロラクトン（30μ、0.36mmol）を加え、混合液をTL
Cによりモニターして反応が完了するまで撹拌した。溶
液を水（25ml）と酢酸エチル（25ml）に分配した。有機
相を分離し、水（２×25ml）で洗浄し、固体物まで蒸発
させた。粗製生成物をプレパラティブ順相HPLC（Dynama
x60Å C18、25cm×41mm i.d.）により70〜90％酢酸エ
チル／ヘプタンで45ml/minで溶出させ270nmで検出して
精製し、結晶固体物として標題化合物異性体Ａ（29mg、
20％）を得た:mp308−312℃;MS（TSP＋ve）m/z539〔M
H〕+;IRνmax（KBr）3310,1778,1694,1668,1629cm-1;NM
Rδ（DMSO d6）7.24（1H,d,J10Hz）,6.30（1H,d,J10H
z）,6.12（1H,s）,5.73および5.52（1H,2m）,5.58（1H,
bs）,4.88（1H,m）,4.47−4.15（4H,m）,1.49（3H,s）,
1.37（3H,s）,1.20（3H,s）,0.90（36H,s）．（実測値:
C,59.77;H,6.01.C27H32F2O7S・0.3H2O計算値C,59.61;H,
6.04％）および結晶固体物として標題化合物異性体Ｂ
（43mg、29％）:mp275−278℃;MS（TSP＋ve）m/z539〔M
H〕+;IRνmax（KBr）3415,2928,1779,1669,1633cm-1;NM
Rδ（DMSO d6）7.25（1H,d,J10Hz）,6.30（1H,d,J10H
z）,6.11（1H,s）,5.73および5.54（1H,2m）,5.57（1H,
m）,4.89（1H,m）,4.48−4.16（4H,m）,1.50（3H,s）,
1.35（3H,s）,1.20（3H,s）,0.88（3H,s）．（実測値:
C,59.35;H,6.05.C27H32F2O7S・0.4H2O計算値C,59.42;H,
6.06％） 例13 ６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α,17α
−イソプロピリデンジオキシ−３−オキソアンドロスタ
−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソ
テトラヒドロフラン−５−イル）エステル 粉末無水炭酸カリウム（61mg、0.44mmol）を乾燥DMF
（5ml）中６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−1
6α,17α−イソプロピリデンジオキシ−３−オキソアン
ドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸（200mg、
0.44mmol）の撹拌溶液に加えた。混合液を窒素下で撹拌
し、その後氷冷した。次いで乾燥DMF（1ml）中γ−クロ
ロ−γ−ブチロラクトン（64mg、0.53mmol）を加え、混
合液をTLCによりモニターして反応が完了するまで撹拌
した。溶液を水（25ml）と酢酸エチル（25ml）に分配し
た。有機相を分離し、水（２×25ml）で洗浄し、乾燥
し、固体物まで蒸発させた。粗製生成物をシリカゲルで
フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシクロヘキ
サン−酢酸エチル（1:1）で溶出させて精製し、結晶固
体物として標題化合物異性体Ａ（67mg、28％）を得た:m
p304−307℃;MS（TSP＋ve）m/z539〔MH〕+;IRνmax（KB
r）1784,1697,1668,1630cm-1;NMRδ（CDCl3）7.14（1H,
d,J10Hz）,6.41（1H,s）,6.39（1H,d,J10Hz）,6.31（1
H,m）,5.50および5.30（1H,2m）,5.00（1H,m）,4.42（1
H,m）,1.65（3H,s）,1.49（3H,s）,1.37（3H,s）,1.00
（3H,s）．（実測値:C.59.76;H,6.13;S,5.80.C27H32F2O
7S・0.2H2O計算値C,59.81;H,6.02;S,5.91％）および結
晶固体物として標題化合物Ｂ（67mg、28％）:mp270−27
3℃;MS（TSP＋ve）m/z539〔MH〕+;IRνmax（KBr）1792,
1700,1666,1629cm-1;NMRδ（DMSO d6）7.26（1H,d,J10
Hz）,6.31（1H,d,J10Hz）,6.15（2H,m）,5.74および5.5
4（1H,2m）,5.56（1H,s）,4.93（1H,m）,4.20（1H,m）,
1.50（3H,s）,1.35（3H,s）,1.14（3H,s）,0.90（3H,
s）．（実測値:C,59.16;H,6.01;S,5.54.C27H32F2O7S・
0.5H2O計算値C,59.22;H,6.07;S,5.86％） 例14 ６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α,17α
−イソプロピリデンジオキシ−３−オキソアンドロスタ
−４−エン−17β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソテト
ラヒドロフラン−３−イル）エステル ジクロロメタン（8ml）中６α,9α−ジフルオロ−11
β−ヒドロキシ−16α,17α−イソプロピリデンジオキ
シ−３−オキソアンドロスタ−４−エン−17β−カルボ
チオ酸（448mg、1.02mmol）の撹拌懸濁溶液に、トリエ
チルアミン（160μ、1.15mmol）、その後ジエチルク
ロロホスフェート（160μ、1.11mmol）を加え、混合
液を撹拌して、中間混合無水物を形成させた。〔DMF（4
ml）中α−メルカプト−γ−ブチロラクトン（170mg、
1.44mmol）の溶液へ水素化ナトリウム（60％油性分散物
70mg、1.75mmol）の添加により作られた〕α−メルカプ
ト−γ−ブチロラクトンのナトリウム塩の溶液を加え、
反応をTLC分析により追跡した。完了後、反応液を酢酸
エチル（50ml）で希釈し、1M HCl（２×50ml）、水（50
ml）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×50ml）、水（50
ml）および飽和塩水溶液（50ml）で洗浄した。次いで有
機層を乾燥および蒸発させて、ゴム状物として粗製物質
を得た。これをシリカゲルでフラッシュカラムクロマト
グラフィーにより酢酸エチル−シクロヘキサン（1:1）
で溶出させて精製した。標題化合物異性体Ａ（60mg、11
％）を結晶固体物として単離した:mp169−173℃;MS（TS
P＋ve）m/z541〔MH〕+;IRνmax（KBr）3397,2959,1780,
1690,1657cm-1;NMRδ（CDCl3）6.17（1H,s）,5.36およ
び5.24（1H,2m）,5.05（1H,d,J5Hz）,4.49（1H,t,J4H
z）,4.44−4.34（3H,m）,1.55（3H,s）,1.51（3H,s）,
1.29（3H,s）,1.03（3H,s）．（実測値:C,58.92;H,6.0
3;S,6.25.C27H34F2O7S・0.4H2O計算値C,59.20;H,6.40;
S,5.85％）および泡状物として単離された標題化合物異
性体Ｂ（79mg、14％）:MS（TSP＋ve）m/z541〔MH〕+;IR
νmax（KBr）3379,1780,1691,1658cm-1;NMRδ（CDCl3）
6.17（1H,s）,5.36および5.24（1H,2m）,5.02（1H,d,J5
Hz）,4.59（1H,t,J4.5Hz）,4.46−4.25（2H,m）,3.98
（1H,t,J10Hz）,1.53（3H,s）,1.51（3H,s）,1.32（3H,
s）,0.98（3H,s）．（実測値:C,59.32;H,6.43;S,5.96.C
27H34F2O7S・0.3H2O計算値C,59.39;H,6.39;S,5.87％） 例15 ６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α,17α
−イソプロピリデンジオキシ−３−オキソアンドロスタ
−1,4−ジエン−17β−カルボン酸Ｎ−（２−オキソテ
トラヒドロフラン−3S−イル）アミド DMF（5ml）中６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキ
シ−16α,17α−イソプロピリデンジオキシ−３−オキ
ソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボン酸（100
mg、0.228mmol）、（Ｓ）−α−アミノ−γ−ブチロラ
クトン塩酸塩（46mg、0.202mmol）、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール（31mg、0.228mmol）、Ｏ−（1H−ベ
ンゾトリアゾール−１−イル）−N,N,N′,N′−テトラ
メチルウロニウムテトラフルオロボレート（81mg、0.25
1mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（0.04ml、
0.228mmol）の混合液を、TLC分析でモニターして反応が
完了するまで、窒素雰囲気下100℃で加熱撹拌した。室
温まで冷却後、酢酸エチル（20ml）および塩酸（2M、15
ml）を加えた。水層を分離し、酢酸エチル（20ml）で抽
出した。合わせた有機層を水（15ml）および飽和塩水溶
液（15ml）で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濃縮して、
ゴム状物として粗製生成物を得た。これをシリカゲルで
フラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル
で溶出させて生成し、結晶固体物として標題化合物（60
mg、57％）を得た:mp181−184℃;MS（TSP＋ve）m/z522
〔MH〕+;IRνmax（KBr）3320,1774,1669,1633cm-1;NMR
δ（CDCl3）7.18（1H,d,J10Hz）,6.93（1H,bs）,6.42
（1H,s）,6.38（1H,d,J10Hz）,5.50および5.30（1H,2
m）,5.08（1H,bs）,4.91（1H,m）,4.51（1H,m）,4.33
（2H,m）,2.72（1H,m）,1.79（3H,s）,1.35（3H,s）,1.
22（3H,s）,1.04（3H,s）．（実測値:C,60.63;H,6.59;
N,2.44.C27H33A2NO7・0.7H2O計算値C,60.71;H,6.49;N,
2.62％）． 例16 ６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α,17α
−イソプロピリデンジオキシ−３−オキソアンドロスタ
−1,4−ジエン−17β−カルボン酸Ｎ−（２−オキソテ
トラヒドロフラン−３−イル）アミド ジメチルホルムアミド（20ml）中６α,9α−ジフルオ
ロ−11β−ヒドロキシ−16α,17α−イソプロピリデン
ジオキシ−３−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17
β−カルボン酸（259mg、0.591mmol）、（±）−α−ア
ミノ−γ−ブチロラクトン塩酸塩（108mg、0.591mmo
l）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（80mg、0.591
mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ
チルカルボジイミド塩酸塩（113mg、0.591mmol）および
ジイソプロピルエチルアミン（0.11ml、0.650mmol）の
混合液を、TLC分析でモニターして反応が完了するま
で、窒素雰囲気下100℃で加熱撹拌した。室温まで冷却
後、酢酸エチル（20ml）および塩酸（2M、5ml）を加え
た。水層を分離し、酢酸エチル（20ml）で抽出した。合
わせた有機層を水（15ml）および飽和塩水溶液（15ml）
で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濃縮して、ゴム状物と
して粗製生成物を得た。これをシリカゲルでプレパラテ
ィブ層クロマトグラフィーにより5:2酢酸エチル：シク
ロヘキサンで溶出させて精製し、前記のような結晶固体
物として標題化合物Ｓ異性体、異性体Ａおよび結晶固体
物として標題化合物Ｒ異性体、異性体Ｂ（40m、13％）
を得た:mp333−336℃;MS（TSP＋ve）m/z522〔MH〕+;IR
νmax（KBr）3484,1775,1668,1632cm-1;NMRδ（DMSO d
6）8.32（1H,s）,7.24（1H,d,J10Hz）,6.30（1H,d,J10H
z）,6.10（1H,s）,5.72および5.52（1H,2m）,5.52（1H,
bs）,4.95（1H,m）,4.57（1H,m）,4.34（1H,m）,4.20
（1H,m）,2.00（3H,s）,1.34（3H,s）,1.17（3H,s）,0.
91（3H,s）．（実測値:C,62.51;H,6.61;N,2.33.C27H33F
2NO7計算値C,62.18;H,6.38;N,2.69％）． 例17 ６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α,17α
−イソプロピリデンジオキシ−３−オキソアンドロスタ
−1,4−ジエン−17β−カルボン酸Ｎ−（２−オキソテ
トラヒドロフラン−３−イル）エステル 粉末無水炭酸カリウム（65mg、0.47mmol）を乾燥DMF
（4ml）中６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−1
6α,17α−イソプロピリデンジオキシ−３−オキソアン
ドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボン酸（205mg、0.
47mmol）の撹拌溶液に加えた。混合液を窒素下で撹拌
し、その後氷冷した。次いでα−ブロモ−γ−ブチロラ
クトン（50μ、0.58mmol）を加え、混合液をTLCによ
りモニターして反応が完了するまで撹拌した。溶液を水
（25ml）と酢酸エチル（25ml）に分配した。有機相を分
離し、水（２×25ml）で洗浄し、乾燥し、固体物まで蒸
発させた。粗製生成物をシリカゲルでプレパラティブ層
クロマトグラフィーによりクロロホルム−シクロヘキサ
ン−エタノール（10:10:1）で溶出させて精製し、結晶
固体物として標題化合物異性体Ａ（65mg、27％）を得
た:mp253−255℃;MS（TSP＋ve）m/z523〔MH〕+;IRνmax
（KBr）1785,1732,1667,1631cm-1;NMRδ（DMSO d6）7.
20（1H,d,J10Hz）,6.44（1H,s）,6.39（1H,d,J10Hz）,
5.68（1H,m）,5.49および5.30（1H,2m）,5.18（1H,m）,
4.52（1H,m）,4.37（2H,m）,2.71（1H,m）,1.52（3H,
s）,1.42（3H,s）,1.21（3H,s）,1.08（3H,s）．（実測
値:C,61.43;H,6.07.C27H32F2O8・0.3H2O計算値C,61.43;
H,6.22％）および結晶固体物として標題化合物異性体Ｂ
（53.2mg、22％）:mp300−304℃;MS（TSP＋ve）m/z523
〔MH〕+;IRνmax（KBr）1793,1743,1666,1632cm-1;NMR
δ（DMSO d6）7.10（1H,d,J10Hz）,6.44（1H,s）,6.39
（1H,d,J10Hz）,5.49および5.30（1H,2m）,5.38（1H,
m）,5.15（1H,m）,4.46（1H,m）,4.39（2H,m）,2.70（1
H,m）,1.52（3H,s）,1.42（3H,s）,1.25（3H,s）,1.06
（3H,s）．（実測値:C,61.76;H,6.11.C28H32F2O8計算値
C,62.06;H,6.17％） 例18 16α,17α−ブチリデンジオキシ−11β−ヒドロキシ−
３−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボ
チオ酸Ｓ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イ
ル）エステル 粉末無水炭酸カリウム（24mg、0.175mmol）を乾燥DMF
（1.5ml）中16α,17α−ブチリデンジオキシ−11β−ヒ
ドロキシ−３−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17
β−カルボチオ酸（69mg、0.16mmol）の撹拌溶液に加え
た。混合液を窒素下で撹拌し、その後氷冷した。次いで
α−ブロモ−γ−ブチロラクトン（16.5μ、0.20mmo
l）を加え、混合液をTLCによりモニターして反応が完了
するまで撹拌した。溶液を水（25ml）と酢酸エチル（25
ml）に分配した。有機相を分離し、水（２×25ml）で洗
浄し、乾燥し、固体物まで蒸発させた。粗製生成物をを
プレパラティブ順相HPLC（Dynamax60Å C18、25cm×41
mm i.d.）により70〜90％酢酸エチル／ヘプタンで45ml
/minで溶出させ270nmで検出して精製し、標題化合物ジ
アステレオマー混合物Ａを結晶固体物（23mg、28％）と
して単離した:mp129−132℃;MS（TSP＋ve）m/z517〔M
H〕+;IRνmax（KBr）3459,1775,1693,1653,1618cm-1;NM
Rδ（DMSO d6）7.30（1H,d,J10Hz）,6.18（1H,d,J10H
z）,5.91（1H,s）,4.87（1H,m）,4.65（2H,m）,4.30（4
H,m）,1.38（3H,s）,0.97（6H,m）．（実測値:C,64.34;
H,7.24;S,5.39.C28H36O7S・0.5H2O計算値C,64.26;H,7.1
9;S,5.72％）および結晶固体物として標題化合物ジアス
テレオマー混合物Ｂ（29mg、35％）:mp149−154℃;MS
（TSP＋ve）m/z539〔MH〕+;IRνmax（KBr）3468,1775,1
688,1654,1617cm-1;NMRδ（DMSO d6）7.30（1H,d,J10H
z）,6.16（1H,d,J10Hz）,5.90（1H,s）,4.86（1H,m）,
4.68（2H,m）,4.30（4H,m）,1.37（3H,s）,0.90（6H,
m）．（実測値:C,64.43;H,7.12;S,5.78.C28H36O7S・0.3
H2O計算値C,64.42;H,7.07;S,6.14％） 例19 16α,17α−（Ｒ−ブチリデンジオキシ）−６α,9α−
ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−３−オキソアンドロス
タ−４−エン−17β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソテ
トラヒドロフラン−３−イル）エステル ジクロロメタン（3ml）中16α,17α−（Ｒ−ブチリデ
ンジオキシ）−６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキ
シ−３−オキソアンドロスタ−４−エン−17β−カルボ
チオ酸（200mg、0.44mmol）の撹拌懸濁液に、トリエチ
ルアミン（61μ、0.44mmol）、その後ジエチルクロロ
ホスフェート（64μ、0.44mmol）を加え、混合液を撹
拌して、中間混合無水物を形成させた。〔DMF（1.5ml）
中α−メルカプト−γ−ブチロラクトン（72mg、0.6mmo
l）の溶液へ水素化ナトリウム（60％油性分散物24mg、
0.6mmol）の添加により作られた〕α−メルカプト−γ
−ブチロラクトンのナトリウム塩の溶液を加え、反応を
TLC分析により追跡した。完了後、反応液を酢酸エチル
（50ml）で希釈し、1M HCl（２×50ml）、水（50ml）、
飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×50ml）、水（50ml）お
よび飽和塩水溶液（50ml）で洗浄した。次いで有機層を
乾燥および濃縮させて、ゴム状物として粗製物質を得
た。これをシリカゲルでプレパラティブ層クロマトグラ
フィーにより酢酸エチル−40〜60石油エーテル（1:1）
で溶出させて精製した。標題化合物異性体Ａ（84.5mg、
35％）をジエチルエーテル摩砕後に泡状物として単離し
た:MS（TSP＋ve）m/z555〔MH〕+;IRνmax（KBr）3480,1
770cm-1;NMRδ（CDCl3）6.15（1H,s）,5.37および5.18
（1H,2m）,4.85（1H,d,J5Hz）,4.74（1H,t,J4Hz）,4.40
（1H,m）,4.54−4.22（3H,m）,1.53（3H,s）,1.02（3H,
s）,0.96（3H,t,J7.5Hz）．（実測値:C,60.91;H,7.05;
S,5.48.C28H36F2O7S・0.55Et2O計算値C,C,60.92;H,7.0
3;S,5.39％）および泡状物として単離された標題化合物
異性体Ｂ（68mg、31％）;MS（TSP＋ve）m/z555〔MH〕+;
IRνmax（KBr）3466,1771cm-1;NMRδ（CDCl3）6.14（1
H,s）,5.36および5.18（1H,2m）,4.82（1H,d,J5Hz）,4.
77（1H,t,J4.5Hz）,4.35（4H,m）,1.52（3H,s）,0.96
（6H,t,s,J7.5Hz）．（実測値:C,61.22;H,7.06;S.5.39.
C28H36F2O7S・0.2C5H12計算値C,C,61.37;H,6.88;S,5.59
％） 例20 16α,17α−（Ｒ−ブチリデンジオキシ）−６α,9α−
ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−３−オキソアンドロス
タ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキ
ソテトラヒドロフラン−３−イル）エステル 室温のヘプタン（12.5ml）中砂（10g）の懸濁液に、
激しく撹拌しながら、６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒ
ドロキシ−16α,17α−イソプロピリデンジオキシ−３
−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチ
オ酸Ｓ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）
エステル（例12、0.5g、0.93mmol）を加えた。この懸濁
液にブタノール（0.123ml、1.39mmol）、その後過塩素
酸（0.320ml、3.71mmol）を加え、TLC分析で明らかに反
応が完了するまで懸濁液を室温で撹拌した。反応液を氷
冷してから、10％K2CO3水溶液（8ml）を加えて、内部温
度が25℃より上昇しないようにした。砂を濾取し、ヘプ
タン（４×20ml）、水（６×20ml）、その後酢酸エチル
（４×40ml）で洗浄し、合わせた酢酸エチル層を塩水溶
液（20ml）で洗浄し、乾燥してから、濃縮し、固体物と
して粗製生成物を得た。物質をシリカゲルでフラッシュ
カラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル−シルロヘ
キサン（3:2）で溶出させて生成した。標題化合物異性
体Ａを結晶固体物（74mg、15％）として単離した:mp260
−264℃;MS（TSP＋ve）m/z553〔MH〕+;IRνmax（KBr）3
341,1774,1698,1668,1629cm-1;NMRδ（DMSO d6）7.25
（1H,d,J10Hz）,6.30（1H,d,J10Hz）,6.10（1H,bs）,5.
70および5.55（1H,2m）,5.60（1H,bs）,4.70（2H,m）,
4.50−4.15（4H,m）,1.48（3H,s）,0.95（3H,s）,0.86
（3H,t,J7Hz）．（実測値:C,60.72;H,6.01;S,5.51.C28H
34F2O7S計算値C,60.86;H,6.20;S,5.80％）および結晶固
体物として標題化合物異性体Ｂ（53mg、10％）:mp254−
257℃;MS（TSP＋ve）m/z553〔MH〕+;IRνmax（KBr）337
6,1776,1693,1667,1623cm-1;NMRδ（DMSO d6）7.25（1
H,d,J10Hz）,6.25（1H,d,J10Hz）,6.10（1H,6bs）,5.70
および5.55（1H,2m）,5.60（1H,bs）,4.70（1H,m）,4.5
0−4.15（4H,m）,1.47（3H,s）,0.86（6H,m）．（実測
値:C,60.91;H,6.09;S,5.62.C28H34F2O7S計算値C,60.86;
H,6.20;S,5.80％） 例21 16α,17α−ブチリデンジオキシ−11β−ヒドロキシ−
３−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン
酸（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）エステ
ル 粉末無水炭酸カリウム（37mg、0.264mmol）を乾燥DMF
（1.3ml）中16α,17α−ブチリデンジオキシ−６α,9α
−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−３−オキソアンドロ
スタ−1,4−ジエン−17β−カルボン酸（100mg、0.24mm
ol）の撹拌溶液に加えた。混合液を窒素下で撹拌し、そ
の後氷冷した。次いでα−ブロモ−γ−ブチロラクトン
（25μ、0.30mmol）を加え、混合液をTLCによりモニ
ターして反応が完了するまで撹拌した。溶液を水（25m
l）と酢酸エチル（25ml）に分配した。有機相を分離
し、水（２×25ml）で洗浄し、乾燥し、固体物まで蒸発
させた。粗製生成物をプレパラティブ逆相HPLC（Dynama
x60Å C18、25cm×41mm i.d.）により70〜90％MeCN/H
2Oで45ml/minで溶出させ230nmで検出して精製し、標題
化合物ジアステレオマー混合物Ａを結晶固体物（41mg、
34％）として単離した:mp177−180℃;MS（TSP＋ve）m/z
501〔MH〕+;IRνmax（KBr）3515,1789,1738,1653,1616c
m-1;NMRδ（DMSO d6）7.30（1H,d,J10Hz）,6.18（1H,
d,J10Hz）,5.91（1H,s）,5.65（1H,m）,5.18（1H,m）,
4.86（2H,m）,4.38（3H,m）,1.38（3H,s）,0.93（3H,
s）,0.85（3H,t,J7Hz）．（実測値:C66.31;H,7.30.C28H
36O8・0.4H2O計算値C,66.23;H,7.30％）および結晶固体
物として標題化合物ジアステレオマー混合物Ｂ（38mg、
31％）:mp128−133℃;MS（TSP＋ve）m/z501〔MH〕+;IR
νmax（KBr）3490,1789,1738,1653,1614cm-1;NMRδ（DM
SO d6）7.30（1H,d,J10Hz）,6.17（1H,d,J10Hz）,5.92
（1H,s）,5.60（1H,m）,4.77（3H,m）,4.32（3H,m）,1.
38（3H,s）,0.95（3H,s）,0.84（3H,t,J7Hz）．（実測
値:C,65.73;H,7.23.C28H36O8・0.6H2O計算値C,65.76;H,
7.33％） 例22 16α,17α−（Ｒ−ブチリデンジオキシ）−６α,9α−
ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−３−オキソアンドロス
タ−４−エン−17β−カルボン酸Ｎ−（２−オキソテト
ラヒドロフラン−３−イル）アミド DMF（25ml）中16α,17α−（Ｒ−ブチリデンジオキ
シ）−６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−３−
オキソアンドロスタ−４−エン−17β−カルボン酸（0.
98g、2.16mmol）、（±）−α−アミノ−γ−ブチロラ
クトン臭化水素酸塩（393mg、2.16mmol）、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール（292mg、2.16mmol）、Ｏ−（1
H−ベンゾトリアゾール−１−イル）−N,N,N′,N′−テ
トラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（692m
g、2.16mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（1.1
3ml、6.48mmol）の混合液を、TLC分析でモニターして反
応が完了するまで、窒素雰囲気下100℃で加熱撹拌し
た。室温まで冷却後、酢酸エチル（100ml）および2M塩
酸（100ml）を加えた。有機層を分離し、水（100ml）、
1M水酸化ナトリウム水溶液（100ml）、水（100ml）およ
び飽和塩水溶液（100ml）で連続的に抽出した。有機層
を無水MgSO4で乾燥し、濃縮して、ゴム状物として粗製
精製物を得た。これをシリカゲルでフラッシュカラムク
ロマトグラフィーにより酢酸エチル：シクロヘキサン
（1:1）、その後酢酸エチルで溶出させて精製し、２つ
のフラクションを得た。これらを、双方の場合とも、更
に逆相プレパラティブHPLC（Dynamax60Å C18、25cm×
41mm i.d.）により47％MeCN/H2Oで45ml/minで溶出させ
230nmで検出して精製した。低極性側フラクションは白
色固体物として標題化合物異性体Ａ（30mg、３％）を与
えた:mp165℃;MS（TSP＋ve）m/z538〔MH〕+;IRνmax（K
Br）3468,3407,3351,1778,1663,1520cm-1;NMRδ（CDC
l3）6.72（1H,d,J8Hz）,6.14（1H,s）,5.38および5.18
（1H,2m）,4.98（1H,d,J5Hz）,4.82（1H,m）,4.67（1H,
t,J4Hz）,4.50（1H,t,J9Hz）,4.37（2H,m）,1.05（3H,
s）,0.95（3H,t,J7Hz）．（実測値:C,63.00;H,6.75;N,
2.13.C28H37F2NO7計算値C,62.52;H,6.88;N,2.60％）．
高極性側フラクションを更にプレパラティブTLCにより
酢酸エチル：シクロヘキサン（3:1）で数回溶出させて
精製し、白色固体物として標題化合物異性体Ｂ（25mg、
２％）を得た:mp155−160℃;MS（TSP＋ve）m/z538〔M
H〕+;IRνmax（KBr）3382,1779,1668,1516cm-1;NMRδ
（CDCl3）6.98（1H,d,J6Hz）,6.13（1H,s）,5.37および
5.18（1H,2m）,4.94（1H,d,J5Hz）,4.54（1H,t,J4Hz）,
4.53（1H,t,J9Hz）,4.48−4.24（3H,m）,1.02（3H,s）,
0.94（3H,t,J7Hz）．（実測値:C,60.94;H,7.15;N,2.21.
C28H37F2NO7・0.8H2O計算値C,60.92;H,7.05;N,2.54
％）． 例23 ６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α,17α
−イソプロピリデンジオキシ−３−オキソアンドロスタ
−1,4−ジエン−17β−カルボン酸Ｎ−（２−オキソテ
トラヒドロフラン−４−イル）アミド DMF（15ml）中６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロ
キシ−16α,17α−イソプロピリデンジオキシ−３−オ
キソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボン酸
（0.5g、1.14mmol）、4S−アミノ−γ−ブチロラクトン
臭化水素酸塩（207mg、1.14mmol）、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール（154mg、1.14mmol）、Ｏ−（1H−ベ
ンゾトリアゾール−１−イル）−N,N,N′,N′−テトラ
メチルウロニウムテトラフルオロボレート（365mg、1.1
4mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（0.6ml、3.
44mmol）の混合液を、TLC分析でモニターして反応が完
了するまで、窒素雰囲気下100℃で加熱撹拌した。室温
まで冷却後、酢酸エチル（100ml）および2M塩酸（100m
l）を加えた。有機層を分離し、1M水酸化ナトリウム水
溶液（100ml）および飽和塩水溶液（100ml）で連続的に
抽出した。有機層を無水MgSO4で乾燥し、濃縮して、ゴ
ム状物として粗製生成物を得た。これを逆相プレパラテ
ィブHPLC（Dynamax60Å C18、25cm×41mm i.d.）によ
り40％MeCN/H2Oで45ml/minで溶出させ230nmで検出して
精製し、白色固体物として標題化合物（129mg、22％）
を得た:mp204−206℃;MS（TSP＋ve）m/z522〔MH〕+;IR
νmax（KBr）3325,1778,1667,1631,1527cm-1;NMRδ（DM
SO d6）8.44（1H,d,J6Hz）,7.26（1H,d,J10Hz）,6.30
（1H,d,J10Hz）,6.11（1H,s）,5.74および5.55（1H,2
m）,5.46（1H,s）,4.95（1H,d,J2Hz）,4.57（1H,m）,4.
48（1H,dd,J8および8Hz）,4.17（1H,bd）,4.08（1H,dd,
J9および2Hz）,2.83（1H,dd,J17および8Hz）,1.51（3H,
s）,1.34（3H,s）,1.12（3H,s）,0.88（3H,s）．（実測
値:C,61.17;H,6.55;N,3.35.C27H33F2NO7・0.3CH3CH・0.
4H2O計算値C,61.27;H,6.46;N,3.37％）． 例24 ６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α,17α
−イソプロピリデンジオキシ−３−オキソアンドロスタ
−1,4−ジエン−17β−カルボン酸Ｎ−（２−オキソテ
トラヒドロフラン−4R−イル）アミド DMF（15ml）中６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロ
キシ−16α,17α−イソプロピリデンジオキシ−３−オ
キソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボン酸
（0.5g、1.14mmol）、4S−アミノ−γ−ブチロラクトン
臭化水素酸塩（207mg、1.14mmol）、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール（154mg、1.14mmol）、Ｏ−（1H−ベ
ンゾトリアゾール−１−イル）−N,N,N′,N′−テトラ
メチルウロニウムテトラフルオロボレート（365mg、1.1
4mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（0.6ml、3.
44mmol）の混合液を、TLC分析でモニターして反応が完
了するまで、窒素雰囲気下100℃で加熱撹拌した。室温
まで冷却後、酢酸エチル（100ml）および2M塩酸（100m
l）を加えた。有機層を分離し、1M水酸化ナトリウム水
溶液（100ml）および飽和塩水溶液（100ml）で連続的に
抽出した。有機層を無水MgSO4で乾燥し、濃縮して、ゴ
ム状物として粗製生成物を得た。これをシリカゲルでフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル：
シクロヘキサン（4:1）で溶出させて精製し、更に逆相
プレパラティブHPLC（Dynamax60Å C18、25cm×41mm
i.d.）により40％MeCN/H2Oで45ml/minで溶出させ230nm
で検出して精製し、白色固体物として標題化合物（99m
g、17％）を得た:mp204−206℃;MS（TSP＋ve）m/z522
〔MH〕+;IRνmax（KBr）3360,1780,1768,1666,1627,153
4cm-1;NMRδ（DMSO d6）8.50（1H,d,J7Hz）,7.26（1H,
d,J10Hz）,6.30（1H,dd,J10および1Hz）,6.11（1H,s）,
5.73および5.54（1H,2m）,5.43（1H,bd,J1Hz）,4.95（1
H,d,J4Hz）,4.58（1H,m）,4.43（1H,dd,J8および8Hz）,
4.37（1H,bd）,4.03（1H,dd,J9および4Hz）,2.83（1H,d
d,J18および9Hz）,1.50（3H,s）,1.34（3H,s）,1.13（3
H,s）,0.88（3H,s），（実測値:C,61.46;H,6.48;N,2.7
6.C27H33F2NO7・0.3H2O計算値C,61.54;H,6.43;H,2.66
％）． 例25 ６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α,17α
−イソプロピリデンジオキシ−３−オキソアンドロスタ
−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソ
テトラヒドロフラン−3S−イル）エステル 粉末無水炭酸カリウム（34mg、0.32mmol）を乾燥DMF
（10ml）中６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−
16α,17α−イソプロピリデンジオキシ−３−オキソア
ンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸（250m
g、0.55mmol）の撹拌溶液に加えた。混合液を窒素下で1
5分間撹拌した。次いでメタンスルホン酸２−オキソテ
トラヒドロフラン−3R−イルエステル（中間体4.99mg、
0.55mmol）を加え、混合液を10分間撹拌した。溶液を飽
和重炭酸ナトリウム溶液（50ml）と酢酸エチル（50ml）
に分配し、2M塩酸溶液（50ml）で洗浄し、乾燥し、固体
物まで蒸発させた。粗製生成物をシリカゲルでフラッシ
ュクロマトグラフィーにより酢酸エチル−シクロヘキサ
ン（1:1）、その後酢酸エチル−シクロヘキサン（3:1）
で溶出させて精製し、白色固体物として標題化合物（14
8mg、50％）を得た:mp310−314℃;MS（ES＋ve）m/z539
〔MH〕+;NMRδ（CDCl3）7.14（1H,dd,J10および1Hz）,
6.44（1H,s）,6.38（1H,dd,J10および1Hz）,5.49および
5.29（1H,2m）,5.01（1H,d,J4Hz）,4.58−4.30（4H,
m）,1.53（3H,s）,1.44（3H,s）,1.25（3H,s）,1.02（3
H,s）．この化合物は例12の異性体Ａと一致する。
例26 ６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α,17α
−イソプロピリデンジオキシ−３−オキソアンドロスタ
−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソ
テトラヒドロフラン−3R−イル）エステル 粉末無水炭酸カリウム（34mg、0.32mmol）を乾燥DMF
（10ml）中６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−
16α,17α−イソプロピリデンジオキシ−３−オキソア
ンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸（250m
g、0.55mmol）の撹拌溶液に加えた。混合液を窒素下で3
0分間撹拌した。次いでメタンスルホン酸２−オキソテ
トラヒドロフラン−3S−イルエステル（中間体4.99mg、
0.55mmol）を加え、混合液を15分間撹拌した。溶液を飽
和重炭酸ナトリウム溶液（50ml）と酢酸エチル（50ml）
に分配し、2M塩酸溶液（50ml）で洗浄し、乾燥し、固体
物まで蒸発させた。粗製生成物をシリカゲルでフラッシ
ュクロマトグラフィーにより酢酸エチル−シクロヘキサ
ン（1:1）、その後酢酸エチル−シクロヘキサン（3:1）
で溶出させて精製し、白色固体物として標題化合物（12
0mg、41％）を得た:mp284−287℃;MS（ES＋ve）m/z539
〔MH〕+;NMRδ（CDCl3）7.13（1H,dd,J10および1Hz）,
6.43（1H,s）,6.38（1H,dd,J10および1Hz）,5.48および
5.28（1H,2m）,4.97（1H,d,J4Hz）,4.60（1H,dt,J9およ
3Hz）,4.45−4.3（2H,m）3.91（1H,t,J10Hz）,1.53（3
H,s）,1.45（3H,s）,1.27（3H,s）,0.96（3H,s）．この
化合物は例12の異性体Ｂと一致する。
例27 16α,17α−（Ｒ−ブチリデンジオキシ）−６α,9α−
ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−３−オキソアンドロス
タ−４−エン−17β−カルボチオ酸（５−オキソテトラ
ヒドロフラン−２−イル）エステル 粉末無水炭酸カリウム（29mg、0.21mmol）を乾燥DMF
（2ml）中16α,17α−（Ｒ−ブチリデンジオキシ）−６
α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−３−オキソア
ンドロスタ−４−エン−17β−カルボチオ酸（中間体
７、100mg、0.21mmol）の撹拌溶液に加えた。混合液を
窒素下で撹拌し、γ−クロロ−γ−ブチロラクトン（42
mg、0.35mmol）を加え、混合液をTLCによりモニターし
て反応が完了するまで撹拌した。溶液を水（25ml）と酢
酸エチル（25ml）に分配した。有機相を分離し、水（２
×25ml）で洗浄し、乾燥し、ゴム状物まで蒸発させた。
粗製生成物をシリカゲルでプレパラティブ層クロマトグ
ラフィーによりジエチルエーテルで溶出させて精製し、
泡状物として標題化合物（24mg、21％）を得た:MS（ES
＋ve）m/z555〔MH〕+;IRνmax（KBr）3484,1790,1700,1
665cm-1;NMRδ（CDCl3）6.24（0.5H,dd,J8および6Hz）,
6.15および6.14（1H,2s）,5.86（0.5H,dd,J5および1H
z）,5.33および5.21（1H,2m）,4.84（0.5H,d,J5.5Hz）,
4.80（0.5H,t,J4.5Hz）,4.78（0.5H,d,J5.5Hz）,4.71
（0.5H,6t,J4.5Hz）,4.44および4.38（1H,2m）,1.53お
よび1.52（3H,2s）,1.00−0.92（6H,m）．個別のジアス
テレオマーを更にシリカゲルでプレパラティブ層クロマ
トグラフィーによりジエチルエーテル（×３）で溶出さ
せて分離し、泡状物として標題化合物異性体Ａ（8mg、
７％）を得た:MS（ES＋ve）m/z555〔MH〕+;NMRδ（CDCl
3）6.24（1H,t,J7Hz）,6.14（1H,s）,5.38および5.28
（1H,2m）,4.84（1H,d,J5Hz）,4.71（1H,t,J4.5Hz）,4.
38（1H,m）,1.52（3H,s）,0.97（6H,m）および泡状物と
して標題化合物異性体Ｂ（5mg、４％）を得た:IRνmax
（KBr）3448,1790,1713,1681,1651cm-1;NMRδ（CDCl3）
6.15（1H,s）,5.87（1H,dd,J4および1Hz）,5.38および
5.18（1H,2m）,4.79（2H,m）,4.44（1H,m）,1.53（3H,
s）,0.98（6H,m） 薬理活性 in vitro 薬理活性は、抗炎症または抗アレルギー活性in vivo
の一般的な評価法である、糖質コルチコイド活性を証明
する機能性in vitroアッセイで調べた。
用いられた機能性アッセイは、T.S.Berger et al,J o
f Steroid Biochem.Molec.Biol.1992,41（３−８）,733
−738,“Interaction of Glucocorticoid analogues wi
th the Human Glucocorticoid Receptor"に記載された
方法の修正であった。
そこで、Hela細胞を、糖質コルチコイド応答プロモー
ター（マウス乳癌ウイルスMMTVのLTR）のコントロール
下において、検出しうるリポーター遺伝子（分泌胎盤ア
ルカリホスファターゼsPAP）で安定的にトランスフェク
トした。
様々な濃度の標準（デキサメタゾン）または本発明の
化合物をトランスフェクトされたHela細胞と72時間イン
キュベートした。インキュベートの最後に、sPAPの基質
（ｐ−ニトロフェノールアセテート）を加え、産物を分
光光度法により測定した。吸光度の増加はsPAP転写の増
加を反映するため、EC50値が評価できるように濃度−応
答ラインを作成した。
この試験において、例１、４、５、６、７、８、12、
15、16、19、22、23および24の異性体と例９の化合物は
400nM未満のEC50値を有していた。
血中の加水分解 各例のすべての異性体／化合物はヒト血漿中で不安定
であり、それらが有利なin vivo副作用を有すると予想
されることを示している。例15、16、22および23の化合
物は３時間未満の半減期を示し、残りの例のすべての異
性体は60min未満の半減期を示した。
in vivo （ｉ）抗炎症活性−ラット耳浮腫の阻害 試験化合物をアセトンに溶解し、５％クロトン油を含
む40μを60〜80g雄性ラットの各耳の内表面に塗布す
る。動物を６時間後に殺し、耳を切除する。標準サイズ
（0.5cm径）ディスクをパンチアウトし、ディスクを秤
量した。耳ディスクの平均重量を計算して、これからク
ロトン油単独処理耳と比較した耳炎症の阻害率を計算す
る。
化合物 用量 阻害％ 例２ 100μｇ 42 例19の異性体Ａ 100μｇ 54 例19の異性体Ｂ 100μｇ 43 例16の異性体Ｂ 10μｇ 42 （ii）全身作用−副腎摘出ラットのACTH抑制 雄性CDラット（90〜120g）をイソフルラン麻酔下で副
腎摘出し、飲料水を0.9％塩水で補給した。４日後、動
物に塩水（0.2％Tween−80含有、0.2ml）に懸濁された
化合物の（イソフルラン麻酔下で）単回気管内当路を10
amに行う。４時間後、動物をEuthetalの投与で屠殺し、
血液サンプルを心臓内穿刺により採取し、ヘパリン処理
チューブに集める。サンプルを（４℃にて100RPMで20分
間）遠心し、血漿を集め、DPC二重抗体RIAキットを用い
て副腎皮膚刺激ホルモン（ACTH）についてラジオノイム
ノアッセイ（RIA）によりアッセイする。ACTHの日中変
動およびビヒクルの効果を調べるために、無処置および
ビヒクルコントロール群を各実験に含めた。結果はRIA
標準曲線と比較して計算し、ACTHpg/ml血漿として表示
して、ACTHの減少率を計算した。
化合物 用量 ACTHの減少％ フルオシノロンアセトニド １μｇ 49 フルオシノロンアセトニド ５μｇ 84 例２ 500μｇ 0 この結果はこれらの血漿不安定誘導体に伴う最小全身
作用を示している。
医薬処方 以下は、本発明の化合物の適切な処方例である。“活
性成分”という用語は本発明の化合物を表すためにここ
で用いられ、例えば例１、12または19の異性体（または
その混合物）が表される。
1.吸入カートリッジ 微粉化された活性成分 1.6％w/w ラクトースBP 98.4％w/w 実質的にすべての薬物を投与で肺に吸収させられるよ
うに活性成分を細粒サイズまで常法で微粉化してから、
高エネルギーミキサーで標準打錠グレードラクトースと
混和する。粉末混和物を適切な封入機でゼラチンカプセ
ル中に充填する。カートリッジの内容物はROTAHALERTM
吸入器のような粉末吸入器を用いて投与する。一方、粉
末混和物はブリスターパックまたはストリップのブリス
ター中に充填してもよい。ブリスターパックまたはスト
リップの内容物は、DISKHALERTMまたはDISKUSTM吸入器
のような粉末吸入器を用いて投与する（ROTAHALER、DIS
KHALERおよびDISKUSはGlaxo Wellcomeグループの会社の
商標名である）。
2.エアゾール処方 （ｉ）懸濁液 mg/作動 ／缶 微粉化された活性成分 0.25 40mg 1,1,1,2−テトラフルオロエタン 74.75 11.96g 活性成分をオープンアルミニウム缶中に直接秤量して
入れ、その後計量バルブを適所にかしめて取り付ける。
次いで1,1,1,2−テトラフルオロエタンを加圧下でバル
ブから缶に加え、缶を振盪して薬物を分散させる。得ら
れた吸入器は0.33％w/w活性成分を含有している。
（ii）溶液 mg/作動 ／缶 微粉化された活性成分 0.25 40mg エタノール（無水） 7.5 1.2g 1,1,1,2−テトラフルオロエタン 67.25 10.76g 活性成分をエタノールに溶解させる。活性成分の得ら
れたエタノール溶液をオープンアルミニウム缶中に計量
して入れ、その後計量バルブを適所にかしめて取り付け
る。次いで1,1,1,2−テトラフルオロエタンを加圧下で
バルブから加える。得られた吸入器は0.33％w/w活性成
分および10％w/wエタノールを含有している。
3.クリーム ％w/w 微粉化された活性成分 0.2 流動パラフィン 40 セトステアリルアルコール 5 セトマクロゴール1000 1 イソプロピルミリステート 5 プロピレングリコール 10 安息香酸 0.2 リン酸ナトリウム 0.05 クエン酸／一水和物 0.05 精製水 全量 100 微粉化された活性成分を一部のセトマグロゴール1000
を含有した一部の水に分散させる。流動パラフィン、セ
トステアリルアルコールおよびイソプロピルミリステー
トを一緒に溶融し、50〜60℃に冷却し、プロピレングリ
コール、安息香酸（保存剤）、リン酸ナトリウムおよび
クエン酸（緩衝剤）を含有した残りの水に加える。得ら
れた油相を冷えるまで撹拌しながら活性成分懸濁液に加
える。
保護が本明細書に記載された主題について求められて
いる。そのため、保護は本明細書に記載された化合物
（中間体を含む）、組成物、方法および用途に求められ
ている。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｊ 41/00 Ｃ０７Ｊ 41/00 (72)発明者 パナヨーティス、アレクサンドロー、プ ロコーピオ イギリス国ハートフォードシャー、ステ ィーブニッジ、ガネルズ、ウッド、ロー ド グラクソ、ウェルカム、ピーエルシ ー内 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07J 3/00,31/00,41/00,17/00 A61K 31/56

Claims (34)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記式（Ｉ）の化合物： （上記式中R1はＯ、ＳまたはNHを表し、 R2は単独で−OC（＝Ｏ）C1-6アルキルを表し、 R3は単独で水素、メチル（αまたはβ配置である）また
    はメチレンを表し、あるいはR2およびR3は一緒になって （上記式中R6およびR7は同一であるかまたは異なり、各
    々水素またはC1-6アルキルを表す）を表し、 は同一であるかまたは異なり、各々水素またはハロゲン
    を表し、および は単または二重結合を表す）およびその溶媒和物。
  2. 【請求項２】R1がＯまたはＳを表している、請求項１に
    記載の化合物。
  3. 【請求項３】R1がＳを表している、請求項２に記載の化
    合物。
  4. 【請求項４】R1がラクトン部分のα炭素原子に結合され
    ている、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】R2が個別に−OC（＝Ｏ）C1-6アルキルを表
    している、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合
    物。
  6. 【請求項６】R2が−OC（＝Ｏ）C1-3アルキルを表してい
    る、請求項５に記載の化合物。
  7. 【請求項７】R2が−OC（＝Ｏ）エチルを表している、請
    求項５または６に記載の化合物。
  8. 【請求項８】R3がメチルである、請求項５〜７のいずれ
    か一項に記載の化合物。
  9. 【請求項９】R2およびR3が一緒になって （上記式中R6およびR7は同一であるかまたは異なり、各
    々水素またはC1-6アルキルを表す）を表している、請求
    項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】R6およびR7は同一であるかまたは異な
    り、各々水素またはC1-3アルキルを表している、請求項
    ９に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】R6およびR7は同一であるかまたは異な
    り、各々水素、メチルまたはｎ−プロピルを表してい
    る、請求項９または10に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】R6およびR7が双方ともメチルである、請
    求項９〜11のいずれか一項に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】R6およびR7は異なり、各々水素またはｎ
    −プロピルを表している、請求項９〜11のいずれか一項
    に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】R4およびR5は同一であるかまたは異な
    り、各々水素、フッ素または塩素を表している、請求項
    １〜13のいずれか一項に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】R4およびR5は同一であるかまたは異な
    り、各々水素またはフッ素を表している、請求項１〜14
    のいずれか一項に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】R6およびR7が双方ともフッ素である、請
    求項１〜15のいずれか一項に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】R1がＳであり、R2が−OC（＝Ｏ）C1-6ア
    ルキルであり、R3がメチルであり、R4およびR5が同一で
    あるかまたは異なり、各々水素またはフッ素を表し、 が単または二重結合を表している、請求項１に記載の化
    合物。
  18. 【請求項１８】R2が−OC（＝Ｏ）メチルであり、R4およ
    びR5が双方ともフッ素である、請求項17に記載の化合
    物。
  19. 【請求項１９】R1がＳであり、R2およびR3が一緒になっ
    て （上記式中R6およびR7は同一であるかまたは異なり、各
    々水素またはC1-6アルキルを表す）を表し、同一または
    異なるR4およびR5が各々水素またはフッ素を表し、 が単または二重結合を表している、請求項１に記載の化
    合物。
  20. 【請求項２０】R6およびR7は同一であるかまたは異な
    り、各々水素、メチルまたはｎ−プロピルを表し、R4お
    よびR5が双方ともフッ素である、請求項16に記載の化合
    物。
  21. 【請求項２１】17α−ブチリルオキシ−６α,9α−ジフ
    ルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−３−オキソ
    アンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸Ｓ−
    （２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）エステ
    ル； 17α−アセチルオキシ−６α,9α−ジフルオロ−11β−
    ヒドロキシ−16α−メチル−３−オキソアンドロスタ−
    1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソテ
    トラヒドロフラン−３−イル）エステル； ９α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16β−メチル−３
    −オキソ−17α−プロピオニルオキシアンドロスタ−1,
    4−ジエン−17β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソテト
    ラヒドロフラン−３−イル）エステル； ６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチ
    ル−３−オキソ−17α−プロピオニルオキシアンドロス
    タ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸Ｓ−（５−オキ
    ソテトラヒドロフラン−２−イル）エステル； ６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチ
    ル−３−オキソ−17α−プロピオニルオキシアンドロス
    タ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキ
    ソテトラヒドロフラン−４−イル）エステル； ６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチ
    ル−３−オキソ−17α−プロピオニルオキシアンドロス
    タ−1,4−ジエン−17β−カルボン酸（２−オキソテト
    ラヒドロフラン−３−イル）エステル； ６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチ
    ル−３−オキソ−17α−プロピオニルオキシアンドロス
    タ−1,4−ジエン−17β−カルボン酸（２−オキソテト
    ラヒドロフラン−５−イル）エステル； ６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α,17α
    −イソプロピリデンジオキシ−３−オキソアンドロスタ
    −1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソ
    テトラヒドロフラン−５−イル）エステル； ６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α,17α
    −イソプロピリデンジオキシ−３−オキソアンドロスタ
    −４−エン−17β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソテト
    ラヒドロフラン−３−イル）エステル； ６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α,17α
    −イソプロピリデンジオキシ−３−オキソアンドロスタ
    −1,4−ジエン−17β−カルボン酸Ｎ−（２−オキソテ
    トラヒドロフラン−３−イル）アミド； ６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α,17α
    −イソプロピリデンジオキシ−３−オキソアンドロスタ
    −1,4−ジエン−17β−カルボン酸（２−オキソテトラ
    ヒドロフラン−３−イル）エステル； 16α,17α−ブチリデンジオキシ−11β−ヒドロキシ−
    ３−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボ
    チオ酸Ｓ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イ
    ル）エステル； 16α,17α−（Ｒ−ブチリデンオキシ）−６α,9α−ジ
    フルオロ−11β−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ
    −1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソ
    テトラヒドロフラン−３−イル）エステル； 16α,17α−ブチリデンジオキシ−11β−ヒドロキシ−
    ３−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボ
    ン酸（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）エス
    テル； 16α,17α−（Ｒ−ブチリデンジオキシ）−６α,9α−
    ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−３−オキソアンドロス
    タ−４−エン−17β−カルボン酸Ｎ−（２−オキソテト
    ラヒドロフラン−３−イル）アミド； ６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α,17α
    −イソプロピリデンジオキシ−３−オキソアンドロスタ
    −1,4−ジエン−17β−カルボン酸Ｎ−（２−オキソテ
    トラヒドロフラン−４−イル）アミド； ６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチ
    ル−３−オキソ−17α−プロピオニルオキシアンドロス
    タ−４−エン−17β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソテ
    トラヒドロフラン−３−イル）エステル； 16α,17α−（Ｒ−ブチリデンジオキシ）−６α,9α−
    ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−３−オキソアンドロス
    タ−４−エン−17β−カルボチオ酸（５−オキソテトラ
    ヒドロフラン−２−イル）エステル； およびそれらの溶媒和物。
  22. 【請求項２２】６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキ
    シ−16α−メチル−３−オキソ−17α−プロピオニルオ
    キシアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸
    Ｓ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）エス
    テルおよびその溶媒和物。
  23. 【請求項２３】６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキ
    シ−16α,17α−イソプロピリデンジオキシ−３−オキ
    ソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸Ｓ
    −（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）エステ
    ルおよびその溶媒和物。
  24. 【請求項２４】16α,17α−（Ｒ−ブチリデンオキシ）
    −６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−３−オキ
    ソアンドロスタ−４−エン−17β−カルボチオ酸Ｓ−
    （２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）エステル
    およびその溶媒和物。
  25. 【請求項２５】炎症および／またはアレルギー症状の治
    療用薬剤の製造のための、請求項１〜24のいずれか一項
    に記載された式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容
    される溶媒和物の使用。
  26. 【請求項２６】請求項１〜24のいずれか一項に記載され
    た式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される溶媒
    和物を、所望であれば１種以上の生理学上許容される希
    釈物またはキャリアとともに含んでなる、医薬組成物。
  27. 【請求項２７】請求項１〜24のいずれか一項に記載され
    た式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される溶媒
    和物と、噴射剤としてフルオロカーボンまたは含水素ク
    ロロフルオロカーボンを、場合により界面活性剤および
    ／または共溶媒とともに含んでなる、エアゾール医薬処
    方物。
  28. 【請求項２８】もう１つの治療上の活性剤と一緒に請求
    項１〜24のいずれか一項に記載された式（Ｉ）の化合物
    またはその生理学上許容される溶媒和物を含んでなる、
    組合せ。
  29. 【請求項２９】もう１つの治療上の活性剤がβ２−アド
    レノレセプターアゴニストである、請求項28に記載の組
    合せ。
  30. 【請求項３０】請求項１〜24のいずれか一項に記載され
    た式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される溶媒
    和物の有効量をヒトを除く動物被治療体に投与すること
    を含んでなる、炎症および／またはアレルギー症状を有
    する動物被治療体の治療方法。
  31. 【請求項３１】Ａ）下記式（II）の化合物 （上記式中R2、R3、R4、R5および は式（Ｉ）の化合物について前記されたとおりであり、
    ＸはOHまたはその活性化誘導体を表す）を下記式（II
    I）の化合物 （上記式中ＺはOH、NH2またはSHを表す）およびその塩
    で処理する； Ｂ）R1がＯまたはＳを表す式（Ｉ）の化合物の場合に
    は、R2、R3、R4、R5および が式（Ｉ）の化合物につい
    て前記されたとおりであり、ＸがOH、SHまたはそれらの
    対応塩を表す式（II）の化合物を、下記式（VI）または
    式（VII）の化合物 〔上記式中Ｑは適切な脱離基（例えばCl、Br、OSO2A）
    を表す（Ａは例えばCH3、CF3、ｐ−CH3C6H4である）〕
    で処理する； Ｃ）式（Ｉ）の化合物から式（Ｉ）の異なる化合物への
    変換；または Ｄ）式（Ｉ）の化合物の保護誘導体の脱保護 を含んでなり、必要または所望であれば、その後（ｉ）
    溶媒和物形成または（ii）式（Ｉ）の化合物の個別異性
    体の製造を行う、請求項１に記載された式（Ｉ）の化合
    物の製造方法。
  32. 【請求項３２】本明細書で実質的に記載されているよう
    な請求項１に記載された式（Ｉ）の化合物。
  33. 【請求項３３】本明細書で実質的に記載されているよう
    な、請求項１に記載された式（Ｉ）の化合物を含んでな
    る組成物。
  34. 【請求項３４】本明細書で実質的に記載されているよう
    な、請求項１に記載された式（Ｉ）の化合物の製造方
    法。
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