CN103087137A - 一种21位为硫代烃基的糖皮质激素 - Google Patents

Abstract

一种21位为硫代烃基的糖皮质激素，提供了一种式(I)化合物，R1选自芳基-、芳烷基-、环烷基-、五元杂环烯基-、六元杂环烯基-、五元杂芳基-、六元杂芳基-、苯并稠和五元杂环烯基-、苯并稠和五元杂芳基-，其中R1可以是未取代基团也可以由任选1-5个独立的烷基、卤素、烷氧基、-N(R2)2或-CO2R2的取代基取代；R2独立的选自氢、烷基、芳基、卤代烷基、杂芳基；R3选自氢、1-3个碳的烷基；R4选自氢、氟、溴；R5选自氢、氟、1-3个碳的烷基；A为单键或双键。

Description

一种21位为硫代烃基的糖皮质激素

技术领域：

本发明涉及一种新型糖皮质激素及其合成方法以及在制备治疗有关疾病的药物中的应用。

背景技术：

糖皮质激素具有抗炎性质是众所周知的，且被广泛用于炎症性紊乱或炎症性疾病如哮喘、鼻炎、湿疹等的治疗，起到缓解症状的作用，在这些疾病的治疗中，往往需要长期用药，所以也会造成全身的各种不良反应，常见的不良反应例如骨质疏松及椎骨压迫性骨折等。

糖皮质激素性骨质疏松症((glucocorticoid Induced osteoporosis，GIOP)是临床上常见的一种继发性骨质疏松症，多见于长期应用糖皮质激素(glucocorticoids，GC)治疗的患者。其诱发骨质疏松症的机理在于，通过抑制成骨性谱系细胞的分化、加速成骨细胞的凋亡抑制骨形成14]；同时，通过上调RANKL(receptor activator ofNF_κB ligand)及下调OPG(osteopontegerin)的表达，促进破骨性谱系细胞的分化，增加骨吸收；此外，糖皮质激素尚可通过直接抑制肠钙吸收、促进尿钙排泄等因素，造成骨钙不足，从而加剧继发性骨质疏松的状态。临床研究证实，长期大剂量持续使用糖皮质激素可使患者髓部和脊椎骨折的风险分别增加7倍和17倍。GlOP已经成为严重影响长期使用糖皮质激素的患者生活质量的一种常见性骨病。

所以科研人员一直在寻找一种局部作用强，全身作用小，尽可能不产生糖皮质激素性骨质疏松症的新型糖皮质激素，但是虽然有之前大量类似结构作为基础，但是由于化合物结构的轻微区别也会造成生理效果的明显不同，这种化合的结构、效果和不良反应往往是不可预测的。

发明内容：

为了降低糖皮质激素造成骨质疏松症，发明人通过不断的研究，新型的式(I)化合物可以缓解了糖皮质激素造成的骨质疏松症，非常适用于全身作用和长时间使用。

本发明提供了一种式(I)化合物，

其中

R1选自芳基-、芳烷基-、环烷基-、五元杂环烯基-、六元杂环烯基-、五元杂芳基-、六元杂芳基-、苯并稠和五元杂环烯基-、苯并稠和五元杂芳基-，其中R1可以是未取代基团也可以由任选1-5个独立的烷基、卤素、烷氧基、-N(R2)2或-CO2R2的取代基取代；R2独立的选自氢、烷基、芳基、卤代烷基、杂芳基；R3选自氢、1-3个碳的烷基；R4选自氢、氟、溴；R5选自氢、氟、1-3个碳的烷基；A为单键或双键。

所述式(I)化合物，R1选自芳基-、芳烷基-、环烷基-、五元杂环烯基-、六元杂环烯基-、五元杂芳基-、六元杂芳基-，其中R1可以是未取代基团也可以由任选1-5个独立的烷基、卤素、烷氧基、-N(R2)2或-CO2R2的取代基取代；R2独立的选自氢、烷基、芳基、卤代烷基、杂芳基。

所述式(I)化合物，其特征在于其中R1选自芳基-、芳烷基-、环烷基-，其中R1可以是未取代基团也可以由任选的1-5个独立的选自烷基、卤素、烷氧基、-N(R2)2或-CO2R2的取代基取代；R2独立的选自氢、烷基、芳基、卤代烷基、杂芳基。

所述式(I)化合物，其特征在于其中R1选自五元杂环烯基-、六元杂环烯基-、五元杂芳基-、六元杂芳基-，其中R1可以是未取代基团也可以由任选1-5个独立的烷基、卤素、烷氧基、-N(R2)2或-CO2R2的取代基取代R2独立的选自氢、烷基、芳基、卤代烷基、杂芳基。

所述式(I)化合物，其特征在于其中R1选自芳基-、芳烷基-、环烷基-、五元杂环烯基-、六元杂环烯基-、五元杂芳基-、六元杂芳基-、苯并稠和五元杂环烯基-、苯并稠和五元杂芳基-，其中R1可以是未取代基团也可以由任选1-5个独立烷基、卤素、烷氧基的取代基取代

所述的式(I)化合物，其特征在于其中R1选自芳基-、芳烷基-、环烷基-、五元杂环烯基-、六元杂环烯基-、五元杂芳基-、六元杂芳基-、苯并稠和五元杂环烯基-、苯并稠和五元杂芳基-，其中R1可以由任选1-5个独立的烷基、卤素、烷氧基的取代基取代。

所述的式(I)化合物，其特征在于其中R1选自苯并稠和五元杂环烯基-、苯并稠和五元杂芳基-，其中R1可以由任选1-5个独立的烷基、卤素、烷氧基的取代基取代。

所述的式(I)化合物，R3选自氢、甲基，优选甲基。R4选自氢、氟，优选氟。R5选自氢、氟、甲基，优选氟。所述式(I)化合物A为双键。

本发明还提供了所述式(I)化合物，在制备抗炎药物中的应用。

本发明提供了一种式(I)化合物的合成方法，为将式(II)化合物溶解到卤代烷中，搅拌下加入碱，再加入式(V)化合物，反应毕，加入无机碱水溶液调节PH为中性，生成式(I)化合物。

本发明还提供了一种式(I)化合物的合成方法，分为两步，第一步为将式(III)化合物溶解到卤代烷中，搅拌下加入碱，再加入式(V)化合物，反应毕，生成式(IV)化合物，第二步为将式(IV)化合物溶于有机碱或含有有机碱的有机溶液中，加入糠酰氯，生成式(I)化合物。

所述碱为有机碱或碱性无机盐；所述碱性无机盐为碱金属无机盐。所述卤代烷为二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷。所述有机碱为吡啶、三乙胺。

所述式(I)化合物的合成方法，式(I)化合物在反应后通过重结晶或柱色谱法分离得到。所述柱色谱法所用的溶剂为卤代烷和2个碳以内的醇的混合溶剂。优选为二氯甲烷或氯仿与甲醇的混合溶剂。

本发明中芳烷基是指由1-10个碳的烷基取代的芳基，环烷基是指由1-10个碳的环烷基，杂环、杂芳基中的杂是指在环基、芳基骨架中的一个或多个院子是非碳原子，例如是氧、氮、或硫原子，烷基是指1-10个碳的烷基。

本发明还公开了所述的式(I)化合物及其生理学上可接受的盐或溶剂化合物在制备治疗人或哺乳动物药物中的应用。

本发明还公开了所述式(I)化合物及其生理学上可接受的盐或溶剂化合物在制备治疗人或哺乳动物抗炎或抗过敏药物中的应用。特别优选在制备治疗人或哺乳动物皮肤疾病如湿疹、牛皮癣、过敏性皮炎、神经性皮炎、瘙痒和超敏性反应；气道炎症如支气管哮喘、变应性鼻炎、慢性阻塞性肺病、间质性肺炎、肺纤维化；眼部炎症如结膜炎；炎症性肠病如溃疡性结肠炎或节段性回肠炎；及自体免疫性疾病如风湿性关节炎、类风湿性关节炎、红斑狼疮、天疱疮等疾病的药物中的应用。本发明所述的“治疗”可以延伸为疾病的预防和诊断。

本发明公开的式(I)化合物在治疗人或哺乳动物疾病药物中的剂量为0.2μg-50mg/kg/天，优选1μg-2mg/kg/天。作为治疗人的疾病时，人的体重一般按照50kg计算，所以本发明中所述人用剂量可以按照实际体重计算，也可以按照上述剂量×50计算。

所述的药物组合物在治疗人或哺乳动物疾病时的剂量以式(I)化合物计为0.2μg-5mg/kg/天，优选1μg-2mg/kg/天。所述的药物组合物在治疗人或哺乳动物过敏性、炎症性疾病的剂量以式(I)化合物计为0.2μg-5mg/kg/天，优选1μg-2mg/kg/天，所述的药物组合物在使用时采用每天1次或更多的给药方式，优选每天1～3次，也可以采用多天用药一次的给药方式，给药剂量是单天的叠加。

本发明还提供了所述式(I)化合物在制备治疗炎症药物中的应用。所述炎症为呼吸道炎症眼部炎症鼻部炎症皮肤炎症骨关节炎症。

本发明还提供了所述式(I)化合物在制备抗免疫药物中的应用。

本发明还提供了一种药物组合物，其特征是由作为活性成分的式(I)化合物、抗菌剂和以及一种或多种药用辅料组成。所述抗菌剂是可用于治疗皮肤真菌、细菌感染的药物，药用辅料是可用于透皮吸收制剂的药物辅料。

本发明还提供了一种药物组合物，其特征是由作为活性成分的式(I)化合物、治疗哮喘和阻塞性肺炎的非皮质激素类药物以及一种或多种药用辅料组成。所述治疗哮喘和阻塞性肺炎的非皮质激素类药物为β2受体激动剂、茶碱、抗胆碱能药物、白三烯受体拮抗剂、肥大细胞膜稳定剂、抗组胺药物、免疫调节剂类的药物。

所述(I)化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂合物在制备治疗哺乳动物疾病的药物中的应用，所述哺乳动物尤其是人类。所述疾病优选局部炎症，例如皮肤疾病如湿疹、牛皮癣、过敏性皮炎、神经性皮炎、疹痒和超敏性反应；鼻子、咽喉或肺部的炎性疾病如哮喘(包括过敏引起的哮喘反应)、鼻炎(包括枯草热)、鼻息肉、慢性阻塞性肺病、间质性肺部疾病和纤维变性；眼部炎症包括结膜和结膜炎；炎性肠疾病如溃疡性结肠炎和节段性回肠炎；或自体免疫性疾病如风湿性关节炎。

所述式(I)化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂合物在生产治疗炎性、变应性或过敏性疾病的药物中应用。所述炎性、变应性或过敏性疾病优选呼吸道的疾病。

本发明还提供了一种药用组合物，含有所述式(I)化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂合物与一种或多种生理学上可接受的稀释剂或载体混合。所述药用组合物，可以配制成吸入、口服、口腔、舌下、非肠道、注射、埋植、局部用药或直肠给药的制剂。所述组合物还包含另一种治疗活性剂，另一种治疗活性剂优选为β₂肾上腺素受体激动剂。

本发明还提供了一种药用组合物，包含以上的任一项的式(I)化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂合物以及PDE4抑制剂。

本发明还提供了一种药用气雾剂，含有所述式(I)化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂合物，以及作为抛射剂的氟化碳或含氢的氯氟化碳。所述药用气雾剂还可含有表面活性剂。

本领域技术人员将意识到，这里所涉及的治疗包括所确认病症的预防以及治疗。

本领域技术人员将意识到，这里所涉及的溶剂化物包括水合物及有机溶媒的溶剂化物。

所述式(I)的化合物可用于人或兽药，特别是可用作抗炎药、抗变应疾病、抗过敏药，尤其是可用于每天一次的治疗。因此，本发明另一方面提供了用于人或兽药，特别是用于对患有炎性疾病和/或变应性疾病的患者进行治疗的式(I)化合物或其生理学上可接受的溶剂化物。特别感兴趣的是用于每天一次给药的药物组合物。根据本发明的另一个方面，其提供了式(I)的化合物或其生理学上可接受的溶剂化物用于制备对患有炎性疾病和/或变应性疾病的患者进行治疗，尤其是用于进行每天一次的治疗的药物中的应用。

本发明还提供了一种药物组合物，其特征是含有作为活性成分的式(I)化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂合物，以及一种或多种药用辅料。所述药用辅料可以是适用于制备口服制剂、外用制剂、注射制剂、透皮吸收制剂、气雾剂、喷雾剂、干粉吸入剂的药用辅料。优选为适用于制备透皮吸收制剂、气雾剂、喷雾剂、干粉吸入剂的药用辅料。

所述药物组合物优选制备成为适用于全身给药、口腔给药、舌下给药、胃肠外给药、局部或直肠给药的药物组合物，优选为全身给药的药物组合物，所述全身给药为优选口服给药、注射给药。

所述口服给药的药物组合物，制备成为片剂、胶囊剂、口服液制剂、混悬剂、水剂等等通过胃肠道吸收的制剂，

所述注射给药的药物组合物有针剂、输液剂等通过肌肉、静脉吸收的制剂。

所述的局部给药的药物组合物包括但不仅限于吸入剂，如气雾剂、粉雾剂、喷雾剂；鼻用制剂如鼻用喷雾剂、滴鼻剂、外用制剂包括如软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、洗剂、泡沫剂、贴剂、散剂；口腔给药制剂如可咀嚼或可吮吸的片剂或丸剂、口腔粘贴片；局部腔道制剂如栓剂、阴道栓剂、保留灌肠剂；眼用制剂如滴眼剂；以及脂质体或微胶囊制剂。优选为吸入剂、鼻用制剂和外用制剂。

所述药物组合物，优选制备成为吸入剂，可以包括粉雾剂和喷雾剂和气雾剂。

所述药物组合物，制备成为粉雾剂，可以存在于用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒中。所述粉雾剂一般包含用于将式(I)化合物进行吸入的粉末混合物和适宜的粉状基质如乳糖、淀粉或氨基酸。优选使用乳糖。所述粉雾剂，各胶囊或药筒一般可包合20μg-10mg式(I)的化合物，其可包含或不包含其它活性成分。或者，本发明的化合物可以没有赋形剂。该制剂的包装可适于单位剂量或多剂量的传递。

所述药物组合物，制备成喷雾剂，可以被制备成水性溶液或混悬液的形式。

所述药物组合物，制备成气雾剂，所述气雾剂被包装于加压包装并计量了剂量的吸入器中，并且使用了适宜液化推进剂。所述气雾剂可以是混悬液或溶液形式，并包含式(I)的化合物和适宜的推进剂如碳氟化合物或包含氢的氯氟烃或其混合物，所述推进剂优选氢氟烷烃，包括1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟-正丙烷或其混合物。所述气雾剂组合物可以含有现有技术中众所周知的附加剂，所述附加剂包括表面活性剂如油酸或卵磷脂，助溶剂例如乙醇。

所述气雾剂优选基本由式(I)的化合物和选自1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟-正丙烷及其混合物的推进剂所组成，所述气雾剂还可以包含其它治疗活性成分。

所述气雾剂优选由颗粒状的式(I)的化合物、选自1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟-正丙烷及其混合物的推进剂和可溶解于该推进剂的悬浮剂组成，所述悬浮剂选自例如WO94/21229所述的低聚乳酸(olIgolactIc acId)或其衍生物。所述推进剂优选1，1，1，2-四氟乙烷。所述式(I)的化合物并没有与1，1，1，2-四氟乙烷形成溶剂化物。

所述气雾剂，一般被保留在一种用阀(例如计量阀)闭合并被安装于一种配有接口管的驱动器上的容器(例如铝容器)中，用于通过吸入给药的药物理想地具有受控的粒度。用于吸入到支气管系统中的最佳粒度通常为1μm-10μm，优选地为2-5μm。当被吸入时，粒度高于20μm的颗粒一般太大从而难以到达小气管。为了获得这些粒度，可以通过常规方法例如用微粉化来减少所制造的式(I)化合物的粒度。可以通过风筛或筛分来将所需部分分离出来。优选地，该颗粒是结晶性的，其例如是常规的方法来进行制备的。当使用赋形剂如乳糖时，赋形剂的粒度一般远远高于本发明中被吸入药物的粒度。当该赋形剂是乳糖时，其一般以进行了研磨的乳糖的形式存在，其中至多85％的乳糖颗粒的粒径在60μm-90μm的并又至少15％的乳糖颗粒的粒径小于15μm的MMD。

MMD是指质量中位直径(mass medIan dIameter)。

所述药物组合物，制备成鼻用制剂，包括通过加压泵给药于鼻的加压气雾剂和水性制剂，以及未加压并适于局部给药于鼻腔的制剂。所述鼻用制剂包含用作为稀释剂或载体的水。

所述的局部给药的药物组合物中的作为活性成分的式(I)化合物的重量百分比为0.001％至15％，优选0.005％至5％，更优选为0.01％至1％。

所述局部给药的药物组合物，制备成吸入剂时，所述作为活性成分的式(I)化合物的重量百分比为0.1％～5％的范围内。单次剂量为包含10μg-3000μg，优选约20μg-1000μg的式(I)的化合物。可以一天给药一次或一天给药几次，例如2、3、4或8次，各次给药例如1、2或3个剂量。该气雾剂总的日剂量将在20μg-10mg之间，优选地在1000μg-2000μg之间。

可以通过每天一次或几次地将其应用到患病部位上来将局部制剂进行给药；在皮肤部位上可以有利地使用封闭敷裹。可以通过粘附的储库系统来进行连续或长期传递。

所述口服给药的药物组合物，优选制备成为片剂和胶囊剂。优选每次服用的剂量包含式(I)的化合物0.1mg至20mg，优选1mg至10mg。

在需要进行全身性的肾上腺-皮层治疗的病症中，一般可以通过全身给药来给予本发明的式(I)化合物。一般而言，用于全身给药的药物组合物根据所使用的制剂类型包合0.05％至10％的活性成分。根据所治疗的病症和所需治疗的持续作用时间，式(I)化合物日剂量可以在0.1mg至60mg之间变化，例如为5mg至30mg。

缓释或肠衣制剂可能是有利的，特别是对于炎症性肠病症而言更为有利。

本发明提供的药物组合物还可以包括其它治疗活性剂，例如β2肾上腺素受体激动剂、抗组胺药或抗过敏药。

β2-肾上腺素受体激动剂的实例包括沙美特罗(例如为硫酸盐形式)、沙丁胺醇(例如为硫酸盐形式)、福莫特罗(例如为富马酸盐形式)、非诺特罗或特布他林(例如为硫酸盐形式)。优选长效β2-肾上腺素受体激动剂，尤其是这些在24小时的时间内具有治疗作用的物质。

抗组胺药的实例包括美沙吡林或氯雷他定。抗过敏药的实例包括色甘酸盐(例如色甘酸钠)、酮替芬和奈多罗米(如其钠盐形式)。抗胆碱能药的实例包括异丙托铵(例如异丙托溴铵)、噻托铵(tiotropium)、阿托品或氧托品(oxitropium)。任何上述物质都可以以其供选择的盐或溶剂化物的形式被应用。其它适宜的组合包括例如其它抗炎剂，例如NSAID(例如PDE4抑制剂、白三烯拮抗剂、INOS抑制剂、类胰蛋白酶和弹性蛋白酶抑制剂、β2整合蛋白拮抗剂和腺苷2a激动剂))或抗感染药(例如抗生素、抗病毒药)。特别感兴趣的是式(I)的化合物与磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂的联合应用。用于本发明这一方面的特异性PDE4抑制剂可以是已知可以抑制PDE4酶的任何化合物或发现其可作为PDE4抑制剂的任何物质，其仅是PDE4抑制剂，不是抑制PDE家族其它成员以及PDE4的化合物。其一般优选地使用具有约0.1或更高的IC50比率的PDE4抑制剂。NSAID是指非甾体抗炎药。

当所述的所述以式(I)化合物为活性成分的药物组合物制成口服或注射剂时，所述可药用辅料为常规口服或注射剂的药用辅料，具体种类和相关的制法可以参见相关的教科书或文献。

所述药物组合物，制备成鼻用制剂，所述药用辅料可以包括但不仅限于pH调节剂、载体、渗透压调节剂，粘度调节剂、、助悬剂、抗氧化剂、表面活性剂、稳定剂、抑菌防腐剂等所有适用于局部经鼻给药的药用辅料中的一种或几种。

所述的载体可以包括但不仅限于水、丙二醇、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、液体石蜡、植物油、凡士林、羊毛脂、交联聚丙烯酸树脂中的一种或几种。当所述药物组合物制成凝胶剂时，所述的载体含有水和交联丙烯酸树脂，所使用的交联聚丙烯酸树脂优选为卡波姆树脂，特别优选为卡波姆934，用量为药物组合物重量的0.1％～1％，优选0.2％至0.5％。水的用量为药物组合物重量的90％至99％。

所述的pH调节剂可以举出但不仅限于磷酸及其盐、硼酸及其盐、枸橼酸及其盐、醋酸及其盐、酒石酸及其盐、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨基丁三醇等。

所述的助悬剂可以包括但不仅限于、糖精、抗坏血酸、环己氨磺酸、氨基酸或阿斯巴甜；烷烃如十二烷和十八烷；萜烯如薄荷醇、桉油精、柠檬烯；糖如乳糖、葡萄糖、蔗糖；多糖如乙基纤维素、右旋糖酐中的一种或几种。

所述的抗氧化剂可以包括但不仅限于丁基化羟基甲苯、焦亚硫酸钠，丁基化羟基苯甲醚；胺如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺；甾类如胆固醇、胆固醇酯。

所述的渗透压调节剂以包括但不仅限于渗透压调节剂可以举出但不仅限于甘油、丙二醇、氯化钠、氯化钾、山梨糖醇、甘露醇一种或几种等。

所述粘度调节剂可以举出但不仅限于聚乙烯基醇、羧乙烯聚合物、聚乙烯基吡咯烷酮的一种或几种，如前所述的交联聚丙烯酸树脂、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、也可作为粘度调节剂。

所述稳定剂可包括但不仅限于乙二胺四乙酸及其碱金属盐类，优选乙二胺四乙酸二钠。

所述的表面活性剂可以举出但不仅限于吐温-80，聚氧乙烯氢化蓖麻油60，聚乙二醇-硬脂酸酯，聚乙二醇4000，卵磷脂，蔗糖酯，聚氧乙烯烷基醚，聚氧硬脂酸盐，聚氧乙烯、聚氧丙烯二醇及其类似物中的一种或几种。

所述的抑菌防腐剂可以包括但不仅限于、苯扎氯铵、苄索氯铵、山梨酸、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯(尼泊金甲酯)、羟基苯甲酸乙酯(尼泊金乙酯)对羟基苯甲酸丙酯(尼泊金丙酯)、氯代丁醇中的一种或几种。

所述可药用的辅料中的丙二醇、甘油还可以用其他醇类代替，可用的醇类可以包括但不仅限于其他醇类和二醇类，例如链烷醇、如癸醇(癸基醇)、包括山梨糖醇、甘露糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇的糖醇、glycofural(四氢呋喃基甲醇)和一缩二丙二醇。

所述药物组合物制成外用制剂时，优选制成乳膏剂，所述药用辅料包括但不仅限于抗氧化剂，pH缓冲剂，保湿剂，油相成分，抗菌防腐剂，还有余量的水。

所述的油相成分包括油相成分中的固体、稠度调节剂、乳化剂中的一种或几种。

所述油相成分中的固体包括但不仅限于硬脂酸、石蜡、蜂蜡、高级醇的一种或几种，所述的高级醇为16～22个碳原子的一元醇，优选十六醇和/或十八醇，所述的稠度调节剂包括但不仅限于凡士林、液体石蜡、植物油中的一种或几种，优选凡士林和/或液状石蜡，所述的乳化剂，包括但不仅限于皂类乳化剂、聚氧乙烯醚的衍生物，所述的高级醇也同时起到表面活性剂的作用。

以上所述药物组合物的组成不仅限于本发明技术方案所述，还包括任何可以用于上述制剂的药用辅料的组成，所述药用辅料的组成可以参考《药剂学》(第五版，崔福德，2003年出版)中所公开的方案。

与现有技术中的糖皮质激素相比，本发明提供的新的式(I)化合物，在全身使用时产生了意想不到的效果，与类似的化合物比较，疗效并没有降低，但是全身使用或长时间使用造成的骨质疏松症的情况有了明显改善，在长期或全身性使用上具有更好的效果。

具体实施方式：

本发明中的柱色谱分离方法：

色谱柱的长度最少70cm，内部装填254-硅胶，并将需要分离的有机物全溶于最少量的氯仿∶甲醇＝1∶1中，用最少量254-硅胶将该溶液吸收后置于层析柱内硅胶的上部，使用流动相洗脱，层析柱下用若干个10ml试管接经过柱层析得到的溶液，控制流速为10ml/3mIn，将每个试管的溶液用HPLC进行分析，将保留时间相同的试管溶液合并并进行重结晶，得到相应的产物。洗脱流动相采用氯仿∶甲醇＝1∶3(体积比)的混合溶媒。

确定目标化合物的方法：将不同的产物分别精制后进行元素分析和¹³C-NMR分析，以确定化合物的化学结构

分析仪器：HP 1084B液相色谱仪，HP 79850BLC终端和UV检测器

柱材料：Hypersil C18，5μm，150×4.6mm

检测波长：242nm

流动相，甲醇∶水＝5.5∶4.5

柱温：45℃流速：约1.2ml/分

式(II)化合物的制备方法

式(VI)、式(II)化合物上的取代基R3、R4、R5和A的定义与式(I)化合物相同。将式(VI)化合物0.1M加入到二氯甲烷中，降温到-5℃，缓慢加入吡啶0.5M，在-2℃下，缓慢滴加甲基磺酰氯0.15M，搅拌进行酯化反应，反应毕，加入10％醋酸溶液洗涤至PH中性，再用水洗涤两次，减压浓缩，用四氢呋喃置换二氯甲烷，待无二氯甲烷后，稀释于冰水中，过滤干燥得到式(II)化合物。

基础例1.1

将孕甾-1，4-双烯-3，20-双酮-6α，9α-双氟-11β，17α，21-三羟基-16α-甲基-17-糠酸酯0.1M加入到700ml二氯甲烷中，降温到-5℃，缓慢加入吡啶0.5M，在-2℃下，缓慢滴加甲基磺酰氯0.15M，搅拌进行酯化反应，反应毕，加入10％醋酸溶液洗涤至PH中性，再用水洗涤两次，减压浓缩，用四氢呋喃置换二氯甲烷，待无二氯甲烷后，稀释于冰水中，过滤干燥得到磺酸酯化合物。

基础例1.2

将孕甾-4-烯-3，20-双酮-6α-甲基-11β，17α，21-三羟基-17-糠酸酯0.1M加入到700ml二氯甲烷中，降温到-5℃，缓慢加入吡啶0.5M，在-2℃下，缓慢滴加甲基磺酰氯0.15M，搅拌进行酯化反应，反应毕，加入10％醋酸溶液洗涤至PH中性，再用水洗涤两次，减压浓缩，用四氢呋喃置换二氯甲烷，待无二氯甲烷后，稀释于冰水中，过滤干燥得到磺酸酯化合物。

基础例1.3

将孕甾-1，4-双烯-3，20-双酮-6α-甲基-11β，17α，21-三羟基-17-糠酸酯0.1M加入到700ml二氯甲烷中，降温到-5℃，缓慢加入吡啶0.5M，在-2℃下，缓慢滴加甲基磺酰氯0.15M，搅拌进行酯化反应，反应毕，加入10％醋酸溶液洗涤至PH中性，再用水洗涤两次，减压浓缩，用四氢呋喃置换二氯甲烷，待无二氯甲烷后，稀释于冰水中，过滤干燥得到磺酸酯化合物。

式(III)化合物的制备方法

式(VII)、式(III)化合物上的取代基R3、R4、R5和A的定义与式(I)化合物相同。将式(VII)化合物0.1M加入到二氯甲烷中，降温到-5℃，缓慢加入吡啶0.5M，在-2℃下，缓慢滴加甲基磺酰氯0.15M，搅拌进行酯化反应，反应毕，加入10％醋酸溶液洗涤至PH中性，再用水洗涤两次，减压浓缩，用四氢呋喃置换二氯甲烷，待无二氯甲烷后，稀释于冰水中，过滤干燥得到固体，固体用柱色谱分离方法得到式(III)化合物。

基础例2.1

将孕甾-1，4-双烯-3，20-双酮-6α，9α-双氟-11β，17α，21-三羟基-16α-甲基-17-糠酸酯0.1M加入到700ml二氯甲烷中，降温到-5℃，缓慢加入吡啶0.5M，在-2℃下，缓慢滴加甲基磺酰氯0.15M，搅拌进行酯化反应，反应毕，加入10％醋酸溶液洗涤至PH中性，再用水洗涤两次，减压浓缩，用四氢呋喃置换二氯甲烷，待无二氯甲烷后，稀释于冰水中，过滤干燥得到固体，固体用柱色谱分离方法得到磺酸酯化合物。

基础例2.2

将孕甾-4-烯-3，20-双酮-11β，17α，21-三羟基-17-糠酸酯0.1M加入到700ml二氯甲烷中，降温到-5℃，缓慢加入吡啶0.5M，在-2℃下，缓慢滴加甲基磺酰氯0.15M，搅拌进行酯化反应，反应毕，加入10％醋酸溶液洗涤至PH中性，再用水洗涤两次，减压浓缩，用四氢呋喃置换二氯甲烷，待无二氯甲烷后，稀释于冰水中，过滤干燥得到固体，固体用柱色谱分离方法得到磺酸酯化合物。

基础例2.3

将孕甾-1，4-双烯-3，20-双酮-6α-甲基-11β，17α，21-三羟基-17-糠酸酯0.1M加入到700ml二氯甲烷中，降温到-5℃，缓慢加入吡啶0.5M，在-2℃下，缓慢滴加甲基磺酰氯0.15M，搅拌进行酯化反应，反应毕，加入10％醋酸溶液洗涤至PH中性，再用水洗涤两次，减压浓缩，用四氢呋喃置换二氯甲烷，待无二氯甲烷后，稀释于冰水中，过滤干燥得到固体，固体用柱色谱分离方法得到磺酸酯化合物(III-3)。

其他化合物以此类推。

实施例1

将式(II-1)化合物0.1M全溶于二氯甲烷中，降温到-5℃，缓慢加入三乙胺0.8M，在-2℃下，缓慢加式(V)化合物0.18M，搅拌进行酯化反应，反应毕，加入10％醋酸溶液洗涤至PH中性，再用水洗涤两次，减压浓缩，用甲醇置换二氯甲烷，重结晶，过滤干燥得到式(I-1)化合物，再用柱色谱(流动相为氯仿∶四氢呋喃＝19∶1)分离方法得到式(I-1)化合物0.069M。元素分析(％)：C，62.60；H，5.16；F，5.84；N，2.10；S，9.84

质谱：M+H 654

实施例1.1

同实施例1的方法得到式(I-1.2)化合物0.060M。

元素分析(％)：C，59.51；H，4.90；Cl，10.26；F，2.71；N，4.00；S，4.72

质谱：M+H 687

实施例1.2

同实施例1的方法得到式(I-1.2)化合物0.054M。

元素分析(％)：C，63.57；H，5.38；F，2.89；N，4.15；S，4.83

质谱：M+H 663

实施例1.3

将式(II-1.1)化合物0.1M全溶于二氯甲烷中，降温到-5℃，缓慢加入吡啶0.8M，在-2℃下，缓慢加式(V-1.3)化合物0.18M，搅拌进行酯化反应，反应毕，加入10％醋酸溶液洗涤至PH中性，再用水洗涤两次，减压浓缩，用甲醇置换二氯甲烷，重结晶，过滤干燥得到式(I-1.3)化合物，再用柱色谱(流动相为氯仿∶四氢呋喃＝19∶1)分离方法得到式(I-1.3)化合物0.061M。

元素分析(％)：C，66.09；H，5.61；F，3.01；N，2.21；S，5.23

质谱：M+H 620

实施例1.4

将式(II-1.1)化合物0.1M全溶于二氯甲烷中，降温到-5℃，缓慢加入吡啶0.8M，在-2℃下，缓慢加式(V-1.4)化合物0.18M，搅拌进行酯化反应，反应毕，加入10％醋酸溶液洗涤至PH中性，再用水洗涤两次，减压浓缩，用甲醇置换二氯甲烷，重结晶，过滤干燥得到式(I-1.4)化合物，再用柱色谱(流动相为氯仿∶四氢呋喃＝19∶1)分离方法得到式(I-1.4)化合物0.054M。

元素分析(％)：C，62.91；H，5.47；F，2.90；N，4.24；S，9.91

质谱：M+H 651

实施例1.5

将式(II-1)化合物0.1M全溶于二氯甲烷中，降温到-5℃，缓慢加入吡啶0.8M，在-2℃下，缓慢加式(V-1.5)化合物0.18M，搅拌进行酯化反应，反应毕，加入10％醋酸溶液洗涤至PH中性，再用水洗涤两次，减压浓缩，用甲醇置换二氯甲烷，重结晶，过滤干燥得到式(I-1.5)化合物，再用柱色谱(流动相为氯仿∶四氢呋喃＝19∶1)分离方法得到式(I-1.5)化合物0.065M。

元素分析(％)：C，61.63；H，5.22；F，5.51；N，1.99；S，9.43

质谱：M+H 684

实施例1.6

将式(II-1)化合物0.1M全溶于二氯甲烷中，降温到-5℃，缓慢加入二异丙基乙胺0.8M，在-2℃下，缓慢加式(V-1.6)化合物0.18M，搅拌进行酯化反应，反应毕，加入10％醋酸溶液洗涤至PH中性，再用水洗涤两次，减压浓缩，用甲醇置换二氯甲烷，重结晶，过滤干燥得到式(I-1.6)化合物，再用柱色谱(流动相为氯仿∶四氢呋喃＝19∶1)分离方法得到式(I-1.6)化合物0.060M。

元素分析(％)：C，60.89；H，4.91；Cl，5.21；F，5.60；N，2.02；S，4.56

质谱：M+H 684

实施例1.7

同实施例1的方法得到式(I-1.7)化合物0.066M。

元素分析(％)：C，67.02；H，6.18；F，2.91；N，4.26；S，5.01

质谱：M+H 647

实施例1.8

同实施例1的方法得到式(I-1.8)化合物0.073M。

元素分析(％)：C，66.31；H，5.83；F，3.00；N，4.42；S，5.03

质谱：M+H 619

实施例1.9

同实施例1的方法得到式(I-1.9)化合物0.060M。

元素分析(％)：C，66.52；H，6.33；F，2.89；N，4.35；S，4.97

质谱：M+H 635

实施例2

将式(II-1.1)化合物0.1M全溶于二氯甲烷中，降温到-5℃，缓慢加入二异丙基乙胺0.7M，在-2℃下，缓慢加式(V-2)化合物0.2M，搅拌进行酯化反应，反应毕，加入10％醋酸溶液洗涤至PH中性，再用水洗涤两次，减压浓缩，用甲醇置换二氯甲烷，重结晶，过滤干燥得到式(I-2)化合物，再用柱色谱(流动相为氯仿∶四氢呋喃＝19∶1)分离方法得到式(I-2)化合物0.072M。

元素分析(％)：C，66.62；H，6.03；F，3.29；N，2.33；S，5.34

质谱：M+H 580

实施例2.1

同实施例2的方法得到式(I-2.1)化合物0.066M。

元素分析(％)：C，62.96；H，5.72；F，6.11；N，4.40；S，5.14

质谱：M+H 613

实施例2.2

同实施例2的方法得到式(I-2.2)化合物0.070M。

元素分析(％)：C，66.54；H，5.99；F，3.23；N，2.38；S，5.47

质谱：M+H 580

实施例2.3

同实施例2的方法得到式(I-2.3)化合物0.070M。

元素分析(％)：C，66.11；H，6.56；N，4.79；S，5.52

质谱：M+H 565

实施例3

将式(II-3)化合物0.1M全溶于三氯甲烷中，降温到-5℃，缓慢加入二异丙基乙胺0.8M，在-2℃下，缓慢加式(V-3)化合物0.2M，搅拌进行酯化反应，反应毕，加入10％醋酸溶液洗涤至PH中性，再用水洗涤两次，减压浓缩，用甲醇置换二氯甲烷，重结晶，过滤干燥得到式(I-3)化合物，再用柱色谱(流动相为氯仿∶四氢呋喃＝19∶1)分离方法得到式(I-3)化合物0.061M。

元素分析(％)：C，62.89；H，6.10；N，2.44；S，11.38

质谱：M+H 556

实施例3.1

同实施例3的方法得到式(I-3.1)化合物0.058M。

元素分析(％)：C，64.51；H，6.72；N，2.28；S，10.53

质谱：M+H 598

实施例3.2

同实施例3的方法得到式(I-3.2)化合物0.058M。

元素分析(％)：C，60.08；H，5.72；F，6.24；N，6.73；S，5.24

质谱：M+H 602

实施例3.3

同实施例3的方法得到式(I-3.3)化合物0.041M。

元素分析(％)：C，59.59；H，6.35；F，3.10；N，9.27；S，5.38

质谱：M+H 587

实施例3.4

同实施例3的方法得到式(I-3.4)化合物0.051M。

元素分析(％)：C，58.75；H，5.71；F，6.02；N，8.86；S，5.03

质谱：M+H 617

实施例3.5

同实施例3的方法得到式(I-3.5)化合物0.052M。

元素分析(％)：C，66.27；H，6.64；N，4.81；S，5.43

质谱：M+H 565

实施例4

将式(II-3.1)化合物0.1M全溶于三氯甲烷中，降温到-5℃，缓慢加入吡啶1M，在-2℃下，缓慢加式(V-4)化合物0.15M，搅拌进行酯化反应，反应毕，加入10％醋酸溶液洗涤至PH中性，再用水洗涤两次，减压浓缩，用甲醇置换二氯甲烷，重结晶，过滤干燥得到式(I-4)化合物，再用柱色谱(流动相为氯仿∶四氢呋喃＝19∶1)分离方法得到式(I-4)化合物0.046M。元素分析(％)：C，66.43；H，5.94；Cl，5.93；S，5.39

质谱：M+H 581

实施例4.1

同实施例4的方法得到式(I-4.1)化合物0.041M。

元素分析(％)：C，59.80；H，4.98；Cl，10.42；F，5.61；S，4.75

质谱：M+H 665

实施例4.2

同实施例4的方法得到式(I-4.2)化合物0.035M。

元素分析(％)：C，59.17；H，5.24；Cl，16.02；S，4.77

质谱：M+H 653

实施例4.3

同实施例4的方法得到式(I-4.3)化合物0.035M。

元素分析(％)：C，64.92；H，5.75；Cl，5.57；F，2，89；S，5.05

质谱：M+H 613

实施例4.4

同实施例4的方法得到式(I-4.4)化合物0.035M。

元素分析：C，63.21；H，5.60；Cl，11.02；S，4.89

质谱：M+H 629

实施例4.5

同实施例4的方法得到式(I)化合物0.028M。

元素分析：C，65.20；H，5.84；N，2.18；S，5.23

质谱：M+H 592

实施例5

将式(II-3.3)化合物0.1M全溶于二氯甲烷中，降温到-5℃，缓慢加入二异丙基乙胺0.7M，在-2℃下，缓慢加式(V-5)化合物0.2M，搅拌进行酯化反应，反应毕，加入10％醋酸溶液洗涤至PH中性，再用水洗涤两次，减压浓缩，用甲醇置换二氯甲烷，重结晶，过滤干燥得到式(I-5)化合物，再用柱色谱(流动相为氯仿∶四氢呋喃＝19∶1)分离方法得到式(I-5)化合物0.069M。

元素分析(％)：C，70.71；H，6.41；F，2.89；S，4.99

质谱：M+H 631

实施例5.1

同实施例5的方法得到式(I-5.1)化合物0.076M。

元素分析：C，72.48；H，6.56；S，5.25

质谱：M+H 599

实施例6

将式(III-6)化合物0.1M全溶于1.2二氯乙烷中，降温到-5℃，缓慢加入二异丙基乙胺0.7M，在-2℃下，缓慢加式(V-6)化合物0.19M，搅拌进行酯化反应，反应毕，加入10％醋酸溶液洗涤至PH中性，再用水洗涤两次，减压浓缩，用甲醇置换二氯甲烷，重结晶，过滤干燥得到式(I)化合物，再用柱色谱(流动相为氯仿∶四氢呋喃＝19∶1)分离方法得到式(IV-6)化合物0.066M。在干燥反应瓶中，加入4-二甲胺基吡啶15g和二氯甲烷700ml，冷却在-2℃下，在氮气保护、搅拌下，加入糠酰氯0.09M，搅拌自然升至室温，再将式(IV-6)化合物0.06M加入，放置24h后，充分搅拌下，加入乙酸乙酯500ml，过滤除去固体，滤液浓缩，得式(I-6)化合物粗品，再用柱色谱(流动相为氯仿∶四氢呋喃＝19∶1)分离方法得到(I-6)化合物0.03M。

元素分析：C，69.96；H，7.46；O，16.92；S，5.66。

质谱：MH⁺567。

实施例7

将式(III-7)化合物0.1M全溶于1.2二氯乙烷中，降温到-5℃，缓慢加入二异丙基乙胺0.7M，在-2℃下，缓慢加式(V-7)化合物0.19M，搅拌进行酯化反应，反应毕，加入10％醋酸溶液洗涤至PH中性，再用水洗涤两次，减压浓缩，用甲醇置换二氯甲烷，重结晶，过滤干燥得到式(I)化合物，再用柱色谱(流动相为氯仿∶四氢呋喃＝19∶1)分离方法得到式(IV-7)化合物0.066M。在干燥反应瓶中，加入4-二甲胺基吡啶15g和二氯甲烷700ml，冷却在-2℃下，在氮气保护、搅拌下，加入糠酰氯0.09M，搅拌自然升至室温，再将式(IV-7)化合物0.06M加入，放置24h后，充分搅拌下，加入乙酸乙酯500ml，过滤除去固体，滤液浓缩，得式(I-7)化合物粗品，再用柱色谱(流动相为氯仿∶四氢呋喃＝19∶1)分离方法得到(I-7)化合物0.03M。

元素分析：C，65.23；H，6.93；N，2.24；O，15.35；S，10.26

质谱：M+H 626

实施例8

将式(III-6)化合物0.1M全溶于1.2二氯乙烷中，降温到-5℃，缓慢加入二异丙基乙胺0.7M，在-2℃下，缓慢加式(V-6)化合物0.19M，搅拌进行酯化反应，反应毕，加入10％醋酸溶液洗涤至PH中性，再用水洗涤两次，减压浓缩，用甲醇置换二氯甲烷，重结晶，过滤干燥得到式(IV-8)化合物，再用柱色谱(流动相为氯仿∶四氢呋喃＝19∶1)分离方法得到式(IV-8)化合物0.066M。在干燥反应瓶中，加入4-二甲胺基吡啶15g和二氯甲烷700ml，冷却在-2℃下，在氮气保护、搅拌下，加入糠酰氯0.09M，搅拌自然升至室温，再将式(IV-8)化合物0.06M加入，放置24h后，充分搅拌下，加入乙酸乙酯500ml，过滤除去固体，滤液浓缩，得式(I-8)化合物粗品，再用柱色谱(流动相为氯仿∶四氢呋喃＝19∶1)分离方法得到式(I-8)化合物0.03M。

元素分析：C，69.96；H，7.46；O，16.92；S，5.66

质谱：M+H 567

实施例1至8中得到的式(I-1)至(I-8)化合物，即为本发明提供的式(I)化合物的制备实施例。

实施例1至5.1得到的式(I)化合物也可以采用实施例6-8的方法得到，实施例6-8得到的式(I)化合物也可以采用实施例1-5.1的方法得到。

制剂实施例1气雾剂的制备

活性成分：

式(I-1)化合物20g

辅料：

乙醇750g

甘油150g

HFA2271500g

制备工艺：将处方量的活性成分加入搅拌均匀的乙醇和甘油内，搅拌，在温水浴中加热，使原料溶解，砂芯漏斗过滤，分剂量灌装，封接剂量阀门系统，分别再加压HFA227，即得，理论罐装1000瓶，灌装收率在85％以上。经45-50℃水浴检漏30分钟，无泄漏。每瓶100揿，每揿含化合物200μg。

制剂实施例2滴鼻液的制备

活性成分：

式(I-1)化合物0.1g(粒径5～20μm)

辅料：

取苯扎氯铵溶于处方量50％注射用水中，加热至40-50℃，加入磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、吐温-80使溶解，4号垂熔漏斗过滤作为<1>液待用，另将羟丙基甲基纤维素溶于处方量30的蒸馏水中，用垫有200目尼龙布的布氏漏斗过滤，加热至60-70℃，加入活性成分搅匀，保温30mIn，冷却至40-50℃，再与<1>液合并，加注射用水至足量，200目尼龙筛过滤两次，分装、灭菌、封口。

制剂实施例3粉雾剂的制备

活性成分：

式(I-1)化合物200mg

辅料：

富马酸福莫特罗100mg

乳糖25000mg

制备工艺：将活性成分、富马酸福莫特罗和乳糖混合，用流能磨对药物进行充分微粉化处理后，将载药粉末灌装至胶囊，即可，理论灌装1000粒胶囊。每粒胶囊内含微粉化的化合物8200μg(折合甲泼尼龙500μg)，乳糖25mg。

制剂实施例4粉雾剂的制备

活性成分：

式(I-1)化合物200mg

辅料：

乳糖20000mg

制备工艺：将活性成分乳糖混合，用流能磨对药物进行充分微粉化处理后，将载药粉末灌装至胶囊，即可，理论灌装1000粒胶囊。每粒胶囊内含微粉化的化合物5200μg，乳糖20mg。

制剂实施例5乳膏剂的制备

活性成分：

式(I-1)化合物1g，

辅料：

白凡士林30g，十八醇120g，单硬脂酸甘油酯20g，液体石蜡10g，平平加A-2050g，甘油120g，EDTA-2Na 2g，苯甲醇5g，羟丙基纤维素，3g，纯化水639g

按以上配比精确称量，水分为两部分：380g和259g，备好，乳膏配制过程如下：

(1)油相配制：，取白凡士林，十八醇，单硬脂酸甘油酯，液体石蜡，平平加A-20置于容器中，加热至熔融，温度保持在72±2℃；

(2)水相配制：按以上配比精确称量，取甘油，EDTA-2Na和380g水置于容器中，加热，温度保持在70±2℃；

(3)合相：将步骤(1)配制的油相倒入步骤(2)配制的水相中，搅拌，保持温度在75±2℃，加入苯甲醇；

(4)主药混悬液：将活性成分、259g水、聚乙烯吡络烷酮置于容器中，搅拌或超声，得到主药混悬液；

(5)控制温度在60±2℃，将步骤(4)中得到的主药混悬液加入步骤(3)得到的溶液中，边加边搅拌，冷却成膏。得到乳膏1kg。

制剂实施例6乳膏剂的制备

活性成分：

式(I-1)化合物10g，

辅料：

适量丙二醇

油相的配方：

白凡士林100g    十八醇30g    液状石蜡50g    单硬脂酸甘油酯20g    平平加a-2020g  尼泊金甲酯0.5g  尼泊金丙酯0.05g  α-生育酚1g

水相的配方：

乙二胺四乙酸二钠(EDTA-2Na)1g、甘油50g

将乳膏缓冲至pH＝6.5的磷酸盐缓冲剂蒸馏水至1000g(以乳膏总重量计)

配制：

(1)将化合物1溶于适量丙二醇中

(2)油相的配制取处方量的油相成分加热至70℃，加入溶解在适量有机溶剂中的尼泊金，再将溶解到丙二醇中的活性成分加入到油相中，边加入边搅拌至均匀即得。

(3)水相的配制

称取处方量的水相成分加入到处方量的蒸馏水中搅拌溶解，

(4)乳膏的配制

将水相加热到70±10℃将加热到70±10℃的油相成分加入到水相中，边加入边搅拌均匀至冷凝即得。

制剂实施例7片剂

活性成分

式(I-1)化合物1.0g

辅料：

按照处方量称取活性成分、预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖，分别过60-100目筛，混合均匀后，加入聚维酮水溶液适量制软材，20目筛制颗粒，干燥，整粒，加入，硬脂酸镁，羧甲淀粉钠，微粉硅胶，混合均匀后采用适合冲模压制成片剂。

制剂实施例8胶囊剂

活性成分：

式(I-1)化合物5.0g

辅料：

将活性成分、微晶纤维素、乳糖分别过80目筛，混合均匀后，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀后装入适宜胶囊中即得。

制剂实施例9混悬注射剂

活性成分：

式(I-1)化合物(粒径为D90≤10μm的微粉)5.0g

辅料：

EDTA-2Na 0.2g，氯化钠适量，羧甲基纤维素钠2.5g，泊洛沙姆0.5g，氢氧化钠适量，加蒸馏水至1000g

共制成        1000支

配制方法：将处方量的EDTA、羧甲基纤维素钠、泊洛沙姆溶于500ml注射用水中，搅拌溶清，用0.22μm的滤膜过滤后加入活性成分，用氢氧化钠调pH至5.5，加入余量的注射用水，用氯化钠调至等渗，灭菌分装。

制剂实施例1-9中，活性成分也可采用实施例1-1至8得到的式(I-1.1)化合物至式(I-8)化合物代替制得各制剂。

药理施例1糖皮质激素受体结合检测

实验用品：糖皮质激素受体竞争性检测试剂盒Invitrogen(#P2893)

实验方法：按说明书操作

实验目的：用于测量受试化合物与人糖皮质激素受体亲和力的竞争结合检测。

实验结果：

实施例1至1-9的化合物的IC₅₀值在4.8-23.6nM之间

实施例2至2-3的化合物的IC₅₀值在10.7-52.61nM之间

实施例3至3-5的化合物的IC₅₀值在3.2-16.8nM之间

实施例4至4-5的化合物的IC₅₀值在6.1-35.2nM之间

实施例5至5-1的化合物的IC₅₀值在10.3-52.5nM之间

实施例6至8的化合物的IC₅₀值在4.6-37.1nM之间

药理实施例2

实验动物：健康家兔，体重2.5-3kg，用药前3天未用其它任何药物。分组，每组10只，在不损伤皮肤的情况下，剃去躯干部兔毛，在约占25％体表面积的皮肤上均匀布按照制剂实施例6得到的乳膏5g，涂药后0，0.5，1，2，4，8，12，24h从颈总动脉取血1.5ml，离心10mIn(3000rpm)，取血清0.5ml，然后按提取方法进行分离提取，并进样分析。

提取方法：取血清0.5ml置具塞试管中、依次加人磷酸盐缓冲液0.5ml和二氯甲烷7.0ml混匀，用旋涡混合器混合5分钟，离心10分钟(3000rpm)，弃去上层变性蛋白质及杂质，保留有机相置水浴中烘干，残渣溶于100μl甲醇中，进样分析。相应活性成分原料药作为外标。

分析方法为高效液相：ODS-C18柱；流动相，甲醇∶水＝60∶40；流速∶1.2ml/min；检测波长254nm。

t 1/2是指药物消除半衰期(half-lIfe tIme)

下表中活性成分一栏对照例的化合物为相应的实施例式(I)化合物17位取代基为羟基的化合物，即式(I’)化合物

式(I’)化合物【其取代基同相应的式(I)化合物】

式(I’)化合物的合成方法可以按照式(I)化合物的制备方法。

该药理实验中所有活性成分均按照实施例6的方法制成制剂，得到药物消除半衰期t 1/2见下表(

n＝10)

实施例号

t1/2(h)

对照例号

t1/2(h)

实施例号

t1/2(h)

对照例号

t1/2(h)

实施例1

9.7±1.2

对照例1

12.3±0.9

实施例3-1

9.4±1.6

对照例3-1

11.8±1.9

实施例1-1

8.5±1.3

对照例1-1

11.1±1.6

实施例3-2

8.8±1.9

对照例3-2

11.3±1.7

实施例1-2

11.7±1.4

对照例1-2

14.2±2.0

实施例3-3

10.7±1.9

对照例3-3

13.2±1.4

实施例1-3

7.9±1.3

对照例1-3

10.5±1.5

实施例3-4

10.2±1.5

对照例3-4

11.8±1.9

实施例1-4

9.1±1.5

对照例1-4

11.4±1.3

实施例3-5

10.6±1.4

对照例3-5

11.9±1.1

实施例1-5

10.4±1.8

对照例1-5

13.6±1.9

实施例4

10.7±1.5

对照例4

13.1±1.8

实施例1-6

11.5±1.7

对照例1-6

11.5±1.6

实施例4-1

11.3±1.8

对照例4-1

13.7±2.1

实施例1-7

11.2±1.6

对照例1-7

12.9±1.3

实施例4-2

10.2±1.7

对照例4-2

11.5±1.2

实施例1-8

11.7±1.9

对照例1-8

14.8±1.3

实施例4-3

10.4±2.0

对照例4-3

12.8±1.4

实施例1-9

10.9±1.6

对照例1-9

13.7±1.7

实施例4-4

10.1±1.2

对照例4-4

12.3±1.9

实施例2

10.7±1.8

对照例2

12.5±1.2

实施例4-5

9.8±1.5

对照例4-5

11.2±1.6

实施例2-1

11.3±1.9

对照例2-1

12.9±1.6

实施例5

8.7±1.3

对照例5

11.2±1.9

实施例2-2

11.1±1.6

对照例2-2

13.3±1.8

实施例5-1

8.5±1.6

对照例5-1

10.5±1.3

实施例2-3

10.6±1.5

对照例2-3

11.4±1.3

实施例6

10.4±1.9

对照例6

13.1±1.7

实施例3

11.7±1.8

对照例3

14.1±2.0

实施例7

8.8±1.3

对照例7

11.8±2.1

实施例8

7.9±1.1

对照例8

10.7±1.5

通过上述实验，可以看出实施例化合物与对照例化合物相比体内消除速度更快，对于药物而言更易于降低全身作用，可以有效的减少糖皮质激素带来的全身性不良反应。

药理实施例3

标准大鼠随机分为组，每组各10只，各组口服活性成分如下表的按照制剂实施例7制成的片剂，以活性成分计每天剂量为5mg/kg，空白组不服药物，服用时间为10周。

下表中活性成分一栏对照例的化合物为相应的实施例制得的式(I)化合物17位取代基为羟基的化合物，即式(I’)化合物

式(I’)化合物【其取代基同相应的式(I)化合物】

实验方法：

标准大鼠分笼饲养，环境温度为25℃，12小时昼夜照明节律，按照前述给动物口服药物，以普通标准大鼠饲料喂养，平均进食量为20g/只/天，自由饮水。连续服药10周后，所有大鼠以3％戊巴比妥钠麻醉、称重及行全身活体骨密度扫描后，经腹主动脉放血处死；经肩关节离断，取双侧前肢，生理盐水纱布包裹，-20℃冰箱冻存备用。

所有大鼠处死前行全身骨密度测量。左侧尺骨室温下解冻后行骨密度测量。

仪器：美国HologicQDR-4500A型扇形束双能X线吸收仪，年测量变异系数为0.52％；

测量方式选择小动物扫描方式，扫描参数如下：电压140/100kVp，电流2.5mA，扫描长度5.8cm，宽度5.0cm，扫描间距0.31mmx0.31mm，速度4.8s/cm。

实验结果：(

n＝10)

通过上述实验，可以看出实施例化合物与对照例化合物相比更易于降低全身作用，可以有效的减少糖皮质激素带来的骨质疏松全身性不良反应。

Claims (10)

1.一种式(I)化合物，

其中

R1选自芳基-、芳烷基-、环烷基-、五元杂环烯基-、六元杂环烯基-、五元杂芳基-、六元杂芳基-、苯并稠和五元杂环烯基-、苯并稠和五元杂芳基-，其中R1可以是未取代基团也可以由任选1-5个独立的烷基、卤素、烷氧基、-N(R2)2或-CO2R2的取代基取代；R2独立的选自氢、烷基、芳基、卤代烷基、杂芳基；R3选自氢、1-3个碳的烷基；R4选自氢、氟、溴；R5选自氢、氟、1-3个碳的烷基；A为单键或双键。

2.一种药物组合物，其特征是含有作为活性成分的式(I)化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂合物，以及一种或多种药用辅料。

3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征是所述药用辅料是制备口服制剂、外用制剂、注射制剂、透皮吸收制剂、喷雾剂、干粉吸入剂的药用辅料。

4.如权利要求2所述的药物组合物，其特征是所述药用辅料可以是适用于制备为适用于制备透皮吸收制剂、气雾剂、喷雾剂、干粉吸入剂的药用辅料。

5.如权利要求1所述的式(I)化合物的合成方法，为将式(II)化合物溶解到卤代烷中，搅拌下加入碱，再加入式(V)化合物，反应毕，加入无机碱水溶液调节PH为中性，生成式(I)化合物。

6.如权利要求1所述的式(I)化合物的合成方法，分为两步，第一步为将式(III)化合物溶解到卤代烷中，搅拌下加入碱，再加入式(V)化合物，反应毕，生成式(IV)化合物，第二步为将式(IV)化合物溶于有机碱或含有有机碱的有机溶液中，加入糠酰氯，生成式(I)化合物。 

7.如权利要求5或6所述的合成方法，其特征在于其中的碱为有机碱或碱性无机盐。

8.如权利要求7所述的合成方法，其特征在于其中的碱性无机盐为碱金属无机盐。

9.如权利要求5或6所述的合成方法，其特征在于其中的有机碱为吡啶、三乙胺。

10.如权利要求5或6所述的合成方法，其特征在于式(I)化合物在反应后通过重结晶或柱色谱法分离得到。