TW498072B - Androstane derivatives, preparation process thereof, and pharmaceutical composition containing the same - Google Patents

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498072 第86108975號專利申請案 頁(89 年 6 月) 五、發明説明（ 本發明係有關雄烷系列之新穎抗發炎及抗抗過敏化合物 及彼等之製法。本發明亦有關含該等化合物之醫藥調配物 及其治療用途，特別供治療發炎及過敏情況。 具抗發炎性質之糖皮質類固醇為已知且廣用於治療發炎 疾Α或如氣ρ而及鼻炎之疾病。然而，糖皮質類固醇一般投 C後可k文造成不想要之系統作用之缺點。W〇94/1369〇， W094/14834，W092/13 873 及 W092/13 872 所有皆揭示據稱 具抗發炎活性與降低系統性效力之糖皮質類固醇。 本^月供具有用之抗發炎活性而具極少或無系統性活 陡之新頭之化合物群。因此，本發明化合物代表那些已知 具差 < 副作用側圖之糖皮質激素之較安全替代品。 因此，根據本發明之一方面，提供式⑴化合物 °» H〇_ Ο (I) 、ch3 〇 R< 及其溶劑化物，式中 Ri表 〇、S 或NH ; R2個別表oc(=〇)Cl_6烷基； R3個別表Η、甲基（其可以α或冷組態）或亞甲基； -4 i纸張尺1^中_家標準（CNS774規格（2i〇x297^· 五、發明説明（ 或R2與R3—起表 經濟部中央標準局ί貝工消費合作社印製 式中R6與R7為相同或不同’且各表Η或烷基； 為相同或不@ ’且各表H或商素；及二表單或雙 鍵。 又 於上面定義中，用詞”燒基”為基或基之一部分意即 鏈，或當可得時’支鏈烷基部分。例如，其可表烷 :能如由甲基、乙基、正丙基、異.丙基、正丁 三 基代表。 溶劑化物可為例如水合物。 下文有關根據本發明化合物包括式⑴ 物，特別是醫藥上可接受之溶劑化物。 …丨 要了解的是’本發明於其範圍内包括式(I)化合物之所有 立體異構物及其混合物。 ^所有 、特疋§ 式⑴化合物於内醋部分之連接點含不 、。因此，本發明於其範圍内包括於此不對 、、冉 對掌異構物及其混合物。 ^之兩 直 基 化 中 非 —〇\ ^ 當R2與R3—起表 時’形成於不 〇 r7 ……丨、對稱中心之 非對掌異構物及其混合物，且R6與117為 不同亦包括於本發 -5 中國國家( 210X297公釐 五、發明説明（3 明範圍内 〇

Ri可結合於内酯基

α 之沈，y5或原子， 然而，式⑴中心鍵結於Λ原子之化合物一般爲佳。 車父佳 < 一群本發明化合物爲式⑴中Ri表〇或S尤其爲s之 化合物。 另外較佳之一群本發明化合物爲式（I)中R2個別表 ocpcocw烷基，更佳地oc(=〇)Ci3烷基，尤其是〇c(=〇) 乙基之化合物。於此群中r3爲甲基之化合物一般爲佳。 另外較佳之一群化合物爲式⑴中心與心一起表 Λ -〇\ , •c/\ •(普閱讀背-面之注意事•填· 填寫本頁) -裝 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式中R0與R7爲相同或不同，且各表Ci6烷基，特別 或<^·3烷基，尤其是η、甲基或正丙基。 式⑴中R4與R5可爲相同或不同，各表H、f或C1尤其是 Η或F之化合物爲佳。尤佳者爲其中&與&皆爲ρ之化合 物。 特佳之一群本發明化合物爲式⑴中Ri爲S ; r2爲 OCpCOCw烷基，特別是〇c(=〇)c1-3烷基，尤其〇c(=〇)乙 基；R3爲甲基；R4與115可爲相同或不同，各表Η或F，尤 其F，及二二表單或雙鏈之化合物。 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 498072 第86108975號專利申請案 中文說明書修正頁(89年6月） A7 B7 年 五、發明説明（4 另外特佳足一群本發明化合物為式⑴中心為s ; &與 起表 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式中R0與R7為相同或不同，且各表Η或Cm烷基，特別是Η 或Ch烷基，尤其是Η、甲基或正丙基；以與心可為相同 或不同各表Η或F，尤其是F ;及二二表單或雙鍵之化合 物。於此群中之化合物其中以與心為不同之r-異構物為 佳。 ，要了解的是本發明涵蓋所有上文所述之特別及較佳群之 組合。 、 式（I)化合物包括： 17〇-丁醯氧基-6“，9〇:-二氟-11)^羥基-16^:-甲基-3-酮基_ 雄-1，4-二晞-17 /5 -硫幾酸s_(2-酮基-四氫-咬喃-3-基）酯； 17α -乙醞氧基·6α，9α-二氟- η f羥基-16α -甲基-3-酮基· 雄-1，4-二烯-17 0 ·•硫幾酸s_(2-酮基-四氫-咬喃-3·基）酯； 9 α -氟-11 /3 -羥基-16 /5 -甲基-3_酮基-17 α -丙醯氧基-雄i，心 二缔-17 0 -硫羧酸S-(2-酮基-四氫呋喃-3-基）酯； 6^，9〇:-二氟-11;3-羥基-16^甲基-3_酮基-17^-丙醯氧基-雄-1，4-二歸r -17 /3 -硫叛酸S-(2-酮基-四氫-呋喃-5-基）酯； 6〇,9〇:-二氟-11冷-羥基-16^甲基-3-酮基-17〇-丙醯氧基-雄-1,4-二烯-π/3-硫羧酸S-(2-酮基-四氫呋喃-4-基）酯； 66^，9〇^二氟-11/3-羥基-1661：-甲基-3-酮基-17〇:-丙醯氧基- -7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之：/JE.意事項再填寫本頁} 、τ Γ —I. 498072 Α7 Β7 第86108975號專利申請案 中文說明書修正頁(89年6月） 五、發明説明（5 ) 一^^------------------ 雄-1，4 -二~-17 0-硫叛酸（2 -g同基-四氫-咬喃-3 -基）酉旨； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6α，9α-二氟-11石-羥基-16α-甲基-3-酮基-17α-丙醯氧基-雄-1，4 -二細-17/3 -硫幾酸（2-酮基-四氫-咬喃-5-基）@旨； 6α，9α-二氟-11冷-羥基-16 α，17α-亞異丙二氧基-3-酮基-雄-1，4 -二細 -17 0 -硫幾酸S - (2 - S同基-四氫-咬喃-5 -基）醋； 6α，9α-二氟-11/5-羥基-16α，17α-亞異丙二氧基-3-酮基-雄-4-晞-17 0 -硫羧酸S-(2-酮基-四氫-呋喃-3-基）酯； 6α，9α-二氟-11/3-羥基·ΐ6α，17α-亞異丙二氧基-3-酮基-雄-1，4-二晞-17 0 -幾酸Ν-(2-酮基-四氫-卩夫喃-3-基）醯胺； 6α，9α-二氟-11冷-羥基·ΐ6α，17α-亞異丙二氧基-3-酮基-雄-1，4-二烯-17 /3 -羧酸（2-酮基-四氫-呋喃-3-基）酯； 16 α，17 α -亞丁二氧基-11召-羥基-3-酮基-雄-1，4-二烯-17 硫複酸S-(2-嗣基-四氫-吱喃-3-基）酯； 16 a，17 a-(R-亞丁 二氧基）-6 α，9 α -二氟-11 /3 -羥基-3-酮基-雄-1，4 - 一缔-17 硫叛酸S-(2-酮基-四氫-17夫喃-3 -基）醋； 16 α ,17 α -亞丁 二氧基-11 -羥基-3-酮基-雄-1,4-二烯-17 /3-羧酸（2_酮基-四氫-呋喃-3-基）酯； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 16 α，17 a -(R-亞丁 二氧基）_6 α，9 α -二氟-11 冷-經基-3-酮基-雄-1，4-二晞-17々·羧酸N-(2-酮基-四氫-呋喃-3-基）醯胺； 6〇^，9“-二氟-11沒-羥基-16^，17〇:-亞異丙二氧基-3-酮基-雄-1，4-二晞-17/3-羧酸N-(2-酮基-四氫-呋喃-4-基）醯胺； 16 α，17 a -(R-亞丁 二氧基）-6α，9α-二氟-11/3-#呈基-3-酮 基-雄-4-烯-17 /3 -硫羧酸（2-酮基-四氫-呋喃-5-基）酯； 及其溶劑化物。 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 498072 第86108975號專利申請案 中文說明書修正頁(89年6月） A7 B7 年 H rl 五、發明説明（6 較佳之式⑴化合物包括： 6〇:，9〇:-二氟-11/3-經基_16〇斯甘 ^ ^ ^ ^ ^ 〇α·甲基-3-酮基-17α-丙醯氧基_ 雄-1,4-二烯-170-硫羧酸s-ο心甘 ^ 1 +。计、 酮基-四氫-呋喃-3-基）酯； 6α，9α-二氟-11/3,基·ι6α·曱基·3_嗣基-ηα-丙醯氧基· 雄-4务17/3-硫羧酸S-(2,&-四氫-呋喃小基）酯； 6α，9α -二氟-11/3 -#呈基-16。μ ^ _ ，17β_亞異丙二乳基-3-銅基- 雄-1,4-二烯-17Θ-硫羧酸 s-(2、gn 茸 ” t 土 q 甘、p 酮基-四氫-呋喃-3-基）酯； 16 ，17 j - (R -亞丁 二氧基 _6 a A 土 6α，9α-二氟 _nyS-羥基 _3-酮基· 雄-4-烯-17/3-硫羧酸S-(2-酉同其t 士 甘、p 卷-四虱·呋喃-3-基）酯； 及其溶劑化物。 要了解的是上面式（I)化合私々 〜 物各包括於内酯連接點之不對 稱中心之個別之R與S非對堂s ^ ^ τ旱異構物及其混合物。另外要 了解的是式（I)化合物可包括备 均1與R3一起表下式時形成之 不對稱中心之個別之r及s非對合 F對手異構物及其混合物。 -°\ C —〇/ \

Re R, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 掌田様 1 離為實質上無另—者之非對 =冓物（個別之us非對掌異構物，㈣卩 合物包含於本發明之範圍内。分 ： 非對掌異構物之個別之R4s非對另一者又 較好以少於，較佳地二 非對掌異構物存在分離。 尤〇於_之另- -9- 國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐） Γ請先聞讀背面之注意事¾再填寫本頁〕

4 498072 第86108975號專利申請案 中文說明書修正頁(89年6月） A7 B7

五、發明説明（7 ) 式（I)化合物具可能有利之抗發炎或抗過敏作用，特別經 局部投藥後，以藉例如彼等結合於糖皮質激素受體而不適 宜經由該受體之反應而證明。因此，式（I)化合物用於治療 發炎及/或過敏疾患。另外，式（I)化合物具少或無系統活 性之好處。因此，本發明化合物可代表已知具差之副作用 側圖之抗發炎糖皮質激素之較安全之替代品。 本發明化合物具用途之疾病狀態之實例包括皮膚病如濕 疹、牛皮癬、過敏性皮炎、神經性皮炎、搔癢病及過敏反 應、鼻、喉、或肺之發炎情況如氣喘（包括過敏原引發之 氣喘反應）、鼻炎（包括花粉螯）、·鼻息肉；慢性阻塞性肺 、病、間質之肺病及纖維變性；發炎性腸情況如潰瘍性結腸 炎及克隆氏病；及自體免疫病如風濕性關節炎。 本發明化合物亦具治療結合膜及結合膜炎。 精於此道者要了解的是，本文有關治療擴展至預防及治 療確立之情況。 如上述，式（I)化合物用於人類或獸醫，特別作為抗發炎 及抗過敏劑。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (锖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 因此作為本發明之另外方面，提供式（I)化合物或其生理 上可接受之溶劑化物用於人類或獸醫，特別用於治療具發 炎及/或過敏情況之患者。 根據本發明之另外方面，提供使用式（I)化合物或其生理 上可接受之溶劑化物製造供治療具發炎及/或過敏情況之 患者之藥劑。 於另外或替代之方面，提供治療具發炎及/或過敏情況 10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公餐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 第86108975號專利_請案 書修正頁(89年6月） 五、發明説明（8 y <人類或動物患者之方法，其包括投予該人類或動物吉者 有效量之式⑴化合物或其生理上可接受之溶劑化物。〜 根據本發明之化合物可調配供任何習用方法投藥，本發 明因此耶包括含式⑴化合物或其生理上可接受之溶劑化 2，且若須要與一種以上之生理上可接受之稀釋劑或載劑 作匕合之醫藥組合物於其範圍内。 一另外，提供製備此種醫藥組合物之方法，其包括混合該 等成分。 Λ 根據本發明之化合物，可例如調配供口、頰、舌下、腸 外、局部或直腸投藥，尤其局部投藥。 、當用於本文，局部投藥包括以吹藥法及吸入法投藥。供 局部投藥之各種製備物類型之實例包括軟膏、 霜 ^ 欺恥、泡沫、以經皮貼藥輸送之製劑、粉末、噴霧、 氣溶膠、膠囊或供用於吸入器或吹藥器之藥筒或滴劑（例 如眼或鼻滴劑）、供霧化之溶液/懸浮液、栓劑、陰道栓 劑j儲留灌腸劑、及可咀嘴或可吸之錠劑或丸劑（例如供 治療口瘡之潰瘍）或脂質體或微包膠製劑。 、，軟膏、霜劑及凝膠例如可以水性或油性基劑添加適宜之 立曰稠及/或膠凝劑及/或溶媒調配。此等基例因此可包括例 如水及/或油如液體石蠟或植物油如花生油或蓖麻油，或 心媒如聚乙二醇。根據基劑之性質可使用之增稠劑及膠劑 包括軟石蠟、硬脂酸鋁、十六基硬脂醇、聚乙二醇、羊毛 脂、蜜蠟、羧基聚亞甲基及纖維素衍生物、及/或單硬脂 酸甘油酯及/或非離子乳化劑。 -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -11

、發明説明（9 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 洗劑可以水性或油性基劑調配，且一般亦含一種以上之 乳化劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑或增稠劑。 外用之粉末可藉助於任何適宜之粉末基劑，如滑石、乳 糖、或澱粉形成。滴劑可以水性或非水性基劑調配亦包含 一種以上之分散劑、增溶劑、懸浮劑或防腐劑。 嘴霧組合物可例如調配爲水性溶液或懸浮液或自加壓之 包裝如經計量之劑量之吸入器，使用適宜之液化推進劑輸 运之氣溶膠。適宜吸入之氣溶膠組合物可爲懸浮液或溶 液’且一般含式⑴化合物及適宜之推進劑如氟碳或含氫之 氣氟碳或其混合物，特別是氫氟烷，尤其是四氫乙 、1，1，1，2,3,3,3-七氟正丙烷或其混合物，氣溶膠組合物 可視情況含另外之熟知於技 藝之調配賦形劑如界面活性劑 如油酸或卵磷脂及潛溶媒如乙醇。 有利地，本發明之調配物可藉加適宜之緩衝劑緩衝。 供用於吸入器或吸入器之膠囊及藥筒，例如明膠可調配 爲含供吸入本發明化合物及適宜之粉末基劑如乳糖或澱粉 之粉末混合物。各膠囊或藥筒可一般地含2 0微克-1 〇毫 之間之式（I)化合物。替代地，本發明化合物可以無賦形 如乳糖提供。 於根據本發明之局部組合物中之式⑴活性化合物之比 依待氣備之調配物之準確類型而定，但一般於0 001至 重量比之範圍内。然而，一般對於大部分類型之製劑， 利地所用之比例於0.005至1 %且較佳地0.01至0.5%之範 内。然而，於供吸入或吹入用之粉末中，所用比例於〇」至 克劑 例 10%有 圍 (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) -裝· 訂 12- 498072 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（1〇 ) ~ " ~ 5 %之範圍内。 氣溶膠調配物較好加以安排使各計量之劑量或氣溶膠之 ” 一吹"含2 0微克-2000微克，較好約20微克- 500微克之式 (I)化合物。投藥可爲每曰一次或每曰數次，如2、3、4或 8次’每次提供例如1、2或3次劑量。以氣溶膠之每日總 劑量於100微克“〇亳克，較好2〇〇微克-2000微克範圍内。 藉吸入器或吹入器中之膠囊及藥筒輸送之每日總劑量及經 計量之劑量，一般爲氣溶膠調配物之2倍。 局部用製劑可藉每曰一次以上之塗敷投藥至受影響之 區；於皮膚區上可有利地使用吸藏繃帶。連續或延長之輸 送可藉附著之儲器系統達成。 供内部投藥，可將根據本發明化合物，例如以習用方式 調配供口、腸外或直腸投藥。供口服之調配物包括糖漿、 酏劑、粉末、膠囊、錠劑及膠囊，其典型地含習用賦形劑 如黏合劑、充填劑、潤滑劑、崩散劑、濕潤劑、懸浮劑、 乳化剑、防腐劑、緩衝鹽、橋味、著色及/或甘味劑（若適 當）。然而劑量單位形式，較好如下述。 供内部投藥用製劑之較佳形式爲劑量單位形式亦即錠劑 及膠囊。此等劑量單位形式含〇1毫克至2〇亳克，較佳2.5 至1 〇愛克之本發明化合物。 根據本發明之化合物一般當指示爲系統性腎上腺皮質治 療之情形，可藉内部投藥提供。 、奴而。’供内部投藥之製劑可含0·05至10%之活性成 刀，依所包含之製劑類型而定。每日劑量可由0.1毫克變 (請先閲讀背面之注意事1填寫本頁} Βΐ .裝. 、11 498072 第861089^號專利申請案 中文說明書修正頁(89年6月） A7 B7 五、發明説明（ 11 化至6 0毫克，例如5-30毫克，依待處理之情況，及所須之 治療期間而定。 、’爰k釋放或把膜调配物可為有利的，特別是供治療發炎 性腸疾患。 … 根據本發明之醫藥組合物亦可與另外之治療上活性劑如 /5 2腎上腺受體激動劑、抗組織胺或抗過敏劑併用。本發明 因此於另外方面提供含式⑴化合物或其生理上可接受之溶 劑化物與另外之治療上活性劑如0 —腎上腺受體激動劑、 抗組織胺或抗過敏劑之混合物。 上述之混合物可合宜地提供用於醫藥調配物之形式，因 此，含上面所定義之混合物與醫藥上可接受之稀釋劑或載 劑之醫藥調配物代表本發明之另外方面。 此混合物之個別化合物可依序或同時地以分開或合併之 醫樂碉配物投藥。已知治療劑之適當劑量，可容易地由精 於此道者所了解。 式（I)化合物及其溶劑化物可藉下文所述之方法論製備， 其構成本發明之另外方面。 因此’根據第一方法（A)，式⑴化合物之製備可藉將式 (II)化合物 (請先聞讀背面之注意事頊再填寫本頁：>

、1T Ψ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

COX

(||) -14-

498072 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（η )V ^ 式中R2、R3、R4、Rs及ΓΓΙ如上文對式⑴化合'物所〔定義， 及X表Ο Η或其活化衍生物如三咬或混合之酸奸，與式（η) 化合物 〇.、 ζ-

(III) 及其鹽反應，式中 z 表 OH，NH2或 SH。 因此，式（II)中X表OH之化合物可以活化劑如三唑例如 1-¾基-苯並三唑及碳化二亞胺，如；μ(3-二甲胺丙基）_3_乙 基碳化二亞胺鹽酸鹽於極性溶媒如二甲基甲醯胺中，合 立地於提咼溫度如約1 〇〇 °C，於惰性大氣如ν2之類下活 化，形成式（II)化合物之活化衍生物，如三唑衍生物，如 式（IV)之表並三σ坐衍生物，

(IV) (式中R2、R3、R4、R5及---如上文所定義）。 活性衍生物，若須要可分離，與式（III)中Ζ表NH2，SH或 -15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2!〇χ297公釐） (請七閱讀背-面之注意事 填寫本頁) -裝- 、^1

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Ο ο C

〇 OEt R3 〇 Η之化合物反應形成所須之式⑴化合物。 由精於此道者所了解的是，若式（ΠΙ)化合物於活化當中 存在或活化後添加則偶聯反應可以一步驟發生，而無分離 活化之衍生物。替代地，活化衍生物可分離，再隨後以式 (III)化合物處理形成所須之式⑴牝合物。 兩方法皆包含於本發明範圍内。 式（I)化合物亦可依上面方法（Α)製備，藉將式（11)中X表 0Η之化合物與式（111)中ζ表sh，0Η或ΝΗ2之化合物偶 聯’經由中間物混合之酸酐，如混合之磷酸酐如式（V)化 合物（由 Kertesz及 Marx於 Journal of Organic Chemistry, 1986, 51，2315-2328 中所述）。 因此，式（II)中X表〇 Η之化合物，可以活化劑如氯磷酸 二乙酯於鹼如三級胺例如三乙胺存在下及於適宜溶媒如氯 化溶媒如CH2C12中活化，形成式（π)化合物之活化衍生 物，如磷酸二乙酯混合之式（v)之酸酐衍生物， .OEt (V) (式中R2、R3、、R5及---如上文所定義）。 活化衍生物，若須要可分離，與式（III)中z表S Η，Ο Η 16- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） I. I I - n 訂 (請t閱讀背^之注意事填寫本頁) 498072 A7 _._B7_._ 五、發明説明（14 ) 或NH2之化合物反應形成所須之式⑴化合物。 精於此道者會了解的是’若式（III)化合物於活化當中存 -在或活化後添加，則偶聯反應可無分離活化衍生物而發 生。眷厌地上活化衍生物可分離再後續地以式（III)化合物 處理形成所須之式（I)化合物u 兩方法皆在本發明範圍内。 式（I)中1表0或S之化合物，亦可依第二方法（B)製備， 其中將式（II)中R2、R3、R4、115及=如上文定義及X表OH 或SH或其對應之鹽之化合物以式（VI)或式（VII)化合物於 標準方法下處理。 (請心閱讀背&之注意事 资寫本夏) -裝. 〇

Q

(VI) 〇 〇

(VII)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式中Q表適宜之離基（如Cl、Br、0S02A，其中A爲例如 CH3、CF3、p-CH3C6H4)。 上面使用式（VI)化合物之一般方法（B)可用來製備式（I)中 Ri連接於内酯基之α或r C原子之化合物。 式⑴中1表0或S之化合物可依上面方法（B)製備，藉由 將式（II)中X分別表Ο Η或S Η之化合物，以式（VI)中Q表適 宜之游離基之化合物，使用已知於技藝之方法或那些方法 之改變法烷基化。 因此，例如式⑴中I表〇之化合物之製備可藉由式（11)中 X表Ο Η之化合物，合宜地以適當鹽之形式（如鹼金屬如鈉 或四級銨鹽），以式（VI)中Q表適宜之游離基，較好爲C1、 • - —II--- -17- 498072 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（15 )

Br、或曱磺酸酯之化合物烷基化。烷基化反應較好於溶媒 適宜地極性溶媒存在下，於惰性條件如N2之類下，合宜地 於約0°C至100°C之間之溫度下進行。適宜之極性溶媒可包 括丙酮、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、二甲亞礙、二氯 甲烷或氯仿。 類似地，式⑴中Ri表S之化合物可依上面方法（b)製備， 藉由將式（II)中X表S Η之化合物，以式（VII)中Q表適宜之 游離基之化合物，藉由Phillipps等，於Journal of Medicinal Chemistry，1994，37，3717-3729中所述方法之變化法垸基 化。因此，式（I)中K表S之化合物之製備可藉由將對應之 式（II)中X表SH之化合物（合宜地以適當之鹽形式（如鹼金 屬如鈉或四級銨鹽）以式（VI)中Z表適宜之游離基之化合物 如上文對類似之熔基化反應所述烷基化。 替代地，式（I)中Ri表0或S之化合物可依上面方法（B)製 備，藉由將式（II)中X表0H或SH之化合物，以式（VI)中Q 表0 Η之化合物於Mitsunobu條件下使用三苯基膦及偶氮二 複酸二燒基醋，或藉使用如Barrett及Pro cop iou於Journal of the Chemical Society, Chemical Communications，1995，1403-1404所述之Vilsmeier方法論烷基化。 式（I)中Ri表S且鍵結於内酯基之卢C原子之化合物亦可 藉由將對應之式（II)中X表SH之化合物與式（VII)化合物反 應而製備，例如，藉由式（II)化合物以式（VII)化合物於鹼 如K2C03存在下及於適宜之溶媒如二甲基曱酿胺中之 Michael添加。 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------批衣------1T (請·t閱讀背W之注意事填寫本頁)

五、發明説明（16 式⑴化合物之製備，亦 :=轉…轉移化 轉化之方法====，物之互相 之二，::=式(1)化合物之製備可藉由習用方法將對應 化合物分還原^此^如藉由對應之式⑴ ::—製備式⑴化合物之中間物使用p d觸媒，合 二溶媒如乙酸乙酯中之氫化反應，或較佳地藉使 ，虱、、三（二苯膦）鍺（1)(稱爲Wilkinson丨s觸媒），合宜地於 適苴落媒如甲苯、乙酸乙酯或乙醇中氫化。 精於此道者會了解的是可能須4吏用經保護之用於製備式 (:)化口物之中間物之衍生物。因此，上面方法可能須脱保 瘦爲中間物或最後步驟得所須化合物。因此，根據另外之 方法（D) ’式⑴化合物之製備可藉由使經保護之式⑴化合 物之衍生物反應除去存在之保護基，構成本發明之另外方 面0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 官能基之保護及脱保護可使用習用方法進行。因此，輕 基可用任何習用之輕基保護基，例如於有機化學中之保護 基（編輯 ’ J.F.W· McOmie (Plenum Press, 1973)或有機合成 中之保護基（由（Theodora W. Green (John Wiley及Sons，1991)) 所述加以保護。 適宜之羥基保護基之實例包括選自烷基（如第三丁基或 甲氧曱基）、芳烷基（如芊基、二苯甲基或三苯曱基）、雜 環基如四氫p比喃基、醯基（如乙酿基或宇醯基）及碎燒基如 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 498072 A7 ___B7___ f明説明（17 ) 三烷矽烷基（如第三丁基二甲矽烷基）之基。羥基保護基可 藉習用技術除去。因此，例如烷基、矽烷基、醯基及雜環 基可藉溶媒解例如水解於酸性或驗性條件下除去。芳燒基 如三芩甲基可類似地藉溶媒解如水解於酸性條件下除去。 芳烷基如芊基可以氫解於貴金屬觸媒如Pd/C存在下裂除。 式（II)、（III)、（IV)、（V)、（VI)及（VII)化合物一般爲已知 化合物或可藉類似於那些於技藝中對製備已知之式（Π)、 (III)、（IV)、（V)、（VI)及（VII)化合物之方法製備，或可藉 本文所述方法製備。新穎之式（II)、（III)、（IV)、（V)及（VI) 化合物形成本發明之另外方面。 例如式（II)中X表OH之化合物可藉由適當之式（VIII)之 21-羥基-20-酮基孕烷之氧化製備， (請办閱讀背命之注意事Ϊ -裝-- π寫本頁) 訂 〇、 ch2oh % / 2 c

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (式中R2、R3、R4、R5及---如上文所定義），使用如由

Kertesz 及 Marx 於 Journal of Organic Chemistry，1986, 51， 23 15-2328所述之方法論。 式（VIII)化合物爲商業上可得，例如弗西諾酮化丙酮 (fluocinolone acetonide)、布德梭苔（budesonide)及翠西諾 -20- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " 498072 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（18 ) 酮化丙酮（triamcinolone acetonide)可得自 Sigma-Aldrich， 或可自商業可得之式（VIII)化合物，藉例如述於EP0262108 中之縮醛轉移化方法及藉由本文所述方法之1，2雙鍵化合 物之部分還原製備。替代地，式（VIII)化合物可自商業可 得之式（VIII)化合物之17心羥基衍生物，例如可得自Sigma Aldrich之貝他美沙松（betamethasone)、 弗美沙松 (flumethasone)、去氫潑尼松（prednisolone)、貝克洛美沙松 (beclomethasone)、及地塞米松，藉由17以-¾基根據Gardi 等，Tetrahedron Letters，1961，448所述之方法醋化。新穎 之式（VIII)化合物形成本發明之另外方面。 式（II)中X表S Η之化合物可藉已知方法之應用或改變， 例如使用由 Phillipps等，於 Journal of Medicinal Chemistry， 1994, 37, 3717-3729所述之方法製備。 式（III)、（VI)及（VII)化合物爲商業上可得自sigma-Aldrich，或可容易地藉由已知方法之應用或改變製備。例 如’式（III)中Z爲SH之化合物可藉G.Fuchs於Ark-Kemi， 1966, 26, 111及1968, 29, 379中所述之方法製備·，式（III)中 Z爲卢-胺基之化合物可藉G. J. McGarvey等於Tetrahedron Letters 1983, 24, 2733中所述方法製備；式（III)之對掌性江-OH化合物可藉 Kenne 等，於 J. Chem· Soc. Perkin Trans. I， 1988, 1 183中所述方法製備；及式（VI)之α -氣化合物藉ρ· Four等於J· 〇rg· Chem· 1981，46, 4439 中所述方法製備。 式（I)於内醋部分之連接點之個別異構物可自具所須之立 體化學之起始物質製備，或藉由於合成所須之式（I)化合物 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） (請先閣讀背面之注意事填寫本頁) •裝·

、1T I498072 第86108975號專利申請案 中文說明書修正頁(89年6月） A7 B7 η 五 、發明説明（ 19 之適當階段，使用習用方法之差向異構化、離析分段結晶 法或層析法（例如HPLC分離）製備。 因此，例如，要了解的是使用式（ΙΠ)或（VI)化合物之外 消旋混合物之合成將提供式⑴化合物為非對掌異構物之混 石物，然後可將其分離。替代地，個別之非對掌異構物可 使用以對掌異構上為純之形式之式（ΙΠ)或（VI)化合物製 備0 類似地 式（I)中R2與R3—起表 .〇 r7 之化合物 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式中R6與R7為不同，可以R與s非對掌異構形式存在。此 等化合物之合成可為立體特異性，得個別之非對掌異構 物。因此，例如，式⑴中R64H&R7表正丙基之化合物之 R-非對掌異構物之製備可合宜地如Ep〇2621〇8中所2 ,藉 (1 ”，1 7 α _亞異丙二氧基衍生物以丁醛於酸觸 丨〇4存在下之縮越轉移化製得，轉移化反対 万；中間物階段或於引入内酯基後進行。 式=物之溶劑化物(如水合物)可於上述方法步驟之 分子络八拉A & 、丄 式⑴化合物可與溶媒 …合精由自通當溶媒中結晶或 溶劑化物。 仵對應之 下面實例說明本發明，徊盔认』y 每例 仁播娜如何不會限制本發明。 一 力又 本紙晒家標 I— _------^9------訂------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -22 498072 A7 B7 五、發明説明（2〇 ) 熔點於Kofler塊上測定且未經校正。於25〇或4〇〇 MHz記 錄1H-nmr光譖，且以相對於四甲矽烷之ppm表示化學位 移。下面之縮寫用來説明信號之多重性：s (單峯）、d (二 重拳）、t(三重条）、q(四重峯）、m(多重峯）、dd(雙重峯 足雙重輋），dt(二重皋之雙重峯(寬峯）。MS(TSp+ve) 及MS(ES+ve)係指分別使用熱噴霧或電噴霧技術以正電之 方式之所做質譜。HRMS(ES+Ve)係指以正電之方式所做之 高解析電噴霧質譜。TLC(薄層層析法 60 F254板上爲之，及管柱層析法於Merck Kieselgel 6〇 (Aft 7734或9385)上進行。PLC(製備用層層析法）於Whatman二 氧化矽板上進行。製備用HPLC(高效液相層析法）於Gils〇n Medical Electronics系統上，使用指示於實例中之固定相爲 之。DMF用爲無水N，N-二曱基甲醯胺之縮寫。有機溶液於 無水MgS04上乾燥。 當已製備得自内酯基之不對稱中心之異構物混合物時， 此等異構物以習用之層析法於二氧化矽上分離並以自管柱 (請先閲讀背面之注意事 填· :寫本頁) .裝·

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 溶離之次序，分別指定爲異構物A與B 中間物1

雄-4-缔-17/?-致酸 將6σ，9α-二氟-11/?-羥基-16心甲基·3·酮基_17心丙醯氧 基-雄+ 複酸（1·36克，3亳莫耳）加至 觸媒（150毫克，於乙酸乙酯1〇0毫升中），所得溶液於私大 氣下攪拌至氫化完全。反應之進行接著爲Ηριχ。再以飽 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M驗（2丨〇><297公羡） 498072 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ______ B7 五、發明説明（21 ) 和NaHC03 (4 X 50毫升）水溶液抽溶液，合併之水層以乙酸 乙酯（7 5毫升）洗再以濃HC1酸化水層至pH 1。此再以乙酸 乙酯（75毫升）抽，抽提物乾燥並蒸發得標題化合物爲固體 (1.14 克，84%) ; mp. 216-218°C ; MS (TSP +ve) m/z 455 [MH] + ; NMR β (DMSO d6)包括 12.50 (1H，bs)，5.80 (1H，s)， 5.60及5·40 (1H，2m)，5.13 (1H，m)，3·18 (1H，m)，2.34 (2H，q， J 8 Hz)，1·48 (3H，s)，1.00 (6H，s及t，J 8 Hz)，0.85 (3H，d，/ 9 Hz) o 中間物2 6泛，9α-二氟-11卢-¾基-16沈-甲基-3-酉同基-17 α 雄-4-烯-17/?-硫羧酸S-(N,N-二甲基胺基曱酸奸、 將三乙胺（ 378微升，2.72毫莫耳）於^下加至6ι,9π·二 氟-11卢-羥基-16 α-甲基-3-酮基-17α-丙醯氧基-雄-4-烯-17 冷-幾酸（曱間物，1.825毫克，1.81毫莫耳）（於無水CH2C12 (12毫升）中。得澄清溶液，再以一份加二甲硫胺曱醯氣 (669毫克，5.43毫莫耳），溶液於室溫攪拌，反應之進行接 著爲HPLC。完成後反應物以乙酸乙酯（5 〇毫升）洗，並連 續以1M HC1(3 0毫升）、5% NaHC03溶液（30毫升）及鹽水 溶液（30毫升）洗再乾燥並蒸發得粗產物爲泡沫。此以製備 用層層析法以矽膠上純化，以CH^Cl2·乙醚（5:2)溶離得標 題化合物爲結晶性固體（507毫克；58%) : mp· i89-19rC;IRv max (KBr) 3363, 1750, 1722, 1669, 1651 cm'1; NMR S (CDC13) 包括 6.13 (1H，s)，5.20 及 5.35 (1H，2m)，4·37 (1H，m)，3.33 (1H，m)，3.08及3·16 (6H，2s)，2·42 (2H，q，J 7 Hz)，1.51 (3H， -24 - (請先閱讀背面之注意事^|?填寫本頁) •裝·

、1T 「 度 /- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 '~—__B7__ 五、發明説明（22 )— - s)，1·14，1·20 (6H，s及t5 J 7 Hz)，0·98 (3H，d，J 7 Hz)。（實測 値：C5 59·53; h，7·11; N，2.40; S，5.69。C27H37F2N06S 須 C5 59·87; H，6.89; N，2.59; S，5.92%)。 •二氟-11/?-羥基-16α-甲基-3-酮基-〗7π-丙醯氧基- (請t閱讀背面之注意事填寫本頁) -裝· 訂- 498072

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4.31¾莫耳）。所得混合物於下攪拌〇 25小時及211下 2·5小時。加另外量之三乙胺（1〇9微升，〇·78毫莫耳）及甲 磺醯氯（6i微升，〇·78毫莫耳），混合物攪拌15小時。反應 混合物倒入水（20亳升）中，分離之水層&CH2Ci2(2〇毫升） 抽。合併之有機層以飽*NaHC〇3溶液（2〇毫升）及飽和鹽 水（20毫升）洗，再於無水MgS〇4上乾燥。減壓下除去溶媒 得黃色殘留物，其以快速管柱層析法於矽膠上用乙酸乙 酉曰· ％己烷（3:2)爲溶離劑純化，得標題化合物爲白色結晶 性固骨立（214¾ 克，30%) ; mp 69-72°C; MS (TSP+ve) m/z 198 (M+NH4) , IRvmax(KBr) 1774, 1363cm'1； NMRc^(CDC13) 5.33 (1H，t，J 9 Hz)，4.53 (1H5 dt，J 9及3.5 Hz)，4.43-4.28 (1H，m)， 3.30 (3H，S)，2.88-2.72 (1H，m)，2.66-2.47 (1H，m)。（實測値：C， 33.53; H，4.16; S，17.35。C5H805S.O.〇5H20 須 C，33.17; H，4.51; S，17.71%)。 中間物5 王一殘酸二^氫呋喃-3s-基酯 將甲續醯氯（1·67毫升，21.56毫莫耳）於％下加至（8)-3-羥 基-2-酮基-四氫呋喃（2克，19·6毫莫耳）、4·Ν，Ν_二曱胺基 外匕咬（240毫克，丨96毫莫耳）及二異丙基乙胺（3 %毫升， 21·56毫莫耳）於無水CH2C12 (20毫升）中之-40°C之溶液。含 混合物攪拌3 0分鐘，再令溫至室溫，再以2M HC1溶液（50 毫升）洗、乾燥、蒸發至固體。粗產物以快速層析法於矽 膠上純化，以乙酸乙酯-環己烷（1:1)溶離。與乙醚研磨並 眞2乾燥得標題化合物爲結晶性白固體（2.23克，63%); (請洗閱讀背面之注意事填寫本頁) I I--—· 11 — 裝· 訂

498072 A7B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（24 ) mp· 70-75°C ; NMRd (CDC13) 5.33 (1H，t，/ 8 Hz)，4.53 (1H， dt，J 9及2 Hz)，4.34 (1H，dt，J 10&6Hz)，3.28(3H，s)，2.86- 2.72 (1H, m)，2.65-2.47 (1H，m卜 t間物6 ，17a-(R-亞丁 二氧基）-6α，9α-二氟-11/? -¾ 基二3_ 酮基 -雄-4-嬌-17 /?-硫竣S^S-(N，N-· —甲胺基甲酸肝） 將三乙胺（550微升，3.94毫莫耳）於乂下加至ΐ6α，η^ (R-亞丁二氧基）-6 α，9泛-二氟-11 /5 -¾基-3-酮基··雄晞_ 17/5 -羧酸（1.345克，2.96毫莫耳）於無水CH2C12 (20毫升）中 之懸浮液。得澄清溶液，再以一份加N，N-二甲硫胺甲醯基 氣（1.11克’ 9¾吴耳）’；谷液於室溫擅;摔，反應之進行接著 HPLC。完成後，反應混合物於減壓下濃縮，殘留物溶於 乙酸乙酯（5 0毫升），連續以2M HC1 (30亳升）、5% NaHC〇3溶液（3 0毫升）及鹽水溶液（3 0毫升）洗，再乾燥、 蒸發得粗產物爲泡沫。此以管柱層析法純化得違^化合物 爲泡沫（840毫克，52%) ; MS (ES + ve) m/z 542 (MH) + ; NMR β (CDC13)包括6.15 (1H，s)，5·37及5·18 (1H，2m)，4.86 (1H，d， J 5 Hz)，4.78 (1H，t，J 4 Hz)，4.40 (1H，m)，3.14及3.09 (6H， 2s)，1·52 (3H，s)，1·04 (3H，s)，0.96 (3H，d，J7 Hz)。 中間物7 U α，17 a -(R-亞丁二氧基）-6以，9α-二氟-11卢-¾基·3_酉同篡 ：_H4-烯-17/?-硫淼醢 16“，17“-(尺-亞丁二氧基）-6以，9“-二氟-11；5-羥基-3-酮 基-雄-4-烯-17々-硫羧酸S-(N，N-二曱胺基曱酸酐（中間物 -27-

(請七閱讀背w之注意事 填寫本頁) •裝· 、11 498072

、/’、/30亳克，i.53毫莫耳）於二乙胺（8亳升）中之混合物， 2迴流下、N2大氣中加熱。反應之進行接著丁 Lc分析，當 成時，反應混合物減壓下濃縮，殘留物溶於乙酸乙酯 (5 〇笔升），以2 M HC1 (40亳升）酸化。有機相分離，以水 (3 〇笔升）洗，以5% K2C03溶液（5X20毫升）抽。合併之鹼 f生抽k物再以乙酸乙醋（4 〇毫升）塗層並以6m HC1調至pH 1。分離有機相、乾燥並蒸發得標題化合物爲泡沫（103毫 —---------裝— _ (請*^閲讀背®-之注意事寫本頁) 克，14%) ; MS (ES-ve) m/z 469 [M-Η].; NMRd (CDC13)包 括 6·15 (1H，s)，5.38 及 5·18 (1H，2m)，4.9-4.7 (2H，m)，4.40 m)，1·52 (3H，s)，1.03 (3H，s)，0.96 (3H，t，J 7 Hz)。

瘦二-17卢-硫幾酸S-(2·酮基·四氯吱喃某）酯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將無水K2C03粉末（76毫克，〇·55毫莫耳）加至6α，9α·二 氣-11/? -¾基-16 α-甲基-3-酮基-17 α-丙醯氧基-雄-Μ·二 晞-硫羧酸（258毫克，〇·55毫莫耳）於無水1^17 (42毫 升）中之經攪拌溶液。混合物於％下攪拌再於冰中冷卻。 再加泛-溴_ r _丁内酯（5 6微升，0.68毫莫耳），混合物攪 拌至反應完全（以TLC監測）。溶液於水（2 5毫升）及乙酸乙 酉旨（2 5耄升）間分配。分離有機相，以水（2 χ 2 5毫升）洗。 乾燥、蒸發至固體。粗產物以快速管柱層析法於矽膠上， 最初用醚，最後用乙酸乙酯爲溶離劑純化，分離標題化合 物異構物Α爲結晶性固體（120毫克，39·5〇/ο) ; mp· 237-238 °C; MS (TSP+ve) m/z 553 [MH] + ; IR v max(KBr) 1768? 1739, -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 498072 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ___ _ B7 五、發明説明（26 ) 1671，1633 cnT1; NMRd (CDC13)包括 7·17 (1H，d，J 10 Hz), 6·42 (1H，bs)，6.38 (1H，d，J 10 Hz)，5·49 及 5·39 (1H，2m)， 4.50-4.10 (4H，m)，3·31 (1H，m)，2.36 (2H，q，J7.5 Hz)，1.53 (3H，s)，ι·ΐ5 (3H，s)，1·13 (3H，t，J 7_5 Hz)，0·99 (3H，d，J 6.25 Hz)。（實測値：C，60.72; H，6.39; S，5·58。C28H34F207S 須C，60.85; H，6.30; S，5.80%)及標題化合物B爲結晶性固 體（116毫克，38.2%); mp· 220-222°C; MS (TSP+ve) m/z 553 _] + ; IRvmax(KB〇 1769, 1740, 1678, 1633 cnT1; NMRd (CDC13)包括7.16 (1H，d，J 10 Hz)，6·43 (1H, bs)，6.38 (1H，d， j 10 Hz)，5.49及5.39 (1H，2m)，4.62-4.32 (3H，m), 4.06 (1H， m)，3.32 (1H，m)，1·53 (3H, s)，1.12 (6H，m)，0.98 (3H，d，J ό·25 Hz)。（實測値：C，60.96; H，6.28; S，5·70。C28H34F207S 須C，60.85; H，6.20; S，5.80%)。 實例2 二氟-11 y3 -羥基-16 α-甲基-3-酮某-17 醯氧基· -二烯-17万-硫羧酸S-(2-酮基-四氫咭喃_^|)酉旨 方法1 將三笨基膦（168毫克，0.64毫莫耳）加至偶氮二羧酸二異 丙酯（0·126毫升，0.64毫莫耳）於四氫吃喃（3亳升）中，於〇 C、Ν2下攪掉之溶液。形成黃沉澱後，加6 α，9 α -二氟-π 輕基-16α -甲基-3-酮基-17α -丙醯氧基-雄」，心二烯-17 /?-硫羧酸（200毫克，0.43毫莫耳）及（R)_^羥基· 丁内酯 (65毫克，0.64毫莫耳）於四氫呋喃（3毫升）中之溶液，反 應之進行接著TLC分析。完成後除去溶媒，殘留物直接吸 -29 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公酱） I I I II 訂 (請b閲讀背面之注意事^^填寫本頁) 斗兆072 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ^*-一 ~-~________ 五、發明説明（27 ) 收於矽膠，以快速管柱層析法純化以乙醚溶離。分離標題 化合物爲白結晶性固體（149亳克，63%) ; mp· 236-238 °C ;分析及光譜之數據與前面對實例1之異構物A所得者 相同。 3^2. 甲續酸2 -酮基-四氫咬喃-3 R-基酯（中間物4，9 3毫克， 0.52¾莫耳）以6泛，9α -一氟- -輕基-甲基·3_酮基_ 17α-丙醯氧基-雄-1,4-二烯-π卢-硫羧酸鈉（253毫克，〇.52 毫莫耳）於DMF (3毫升）中之溶液處理，混合物於2 〇 、 Ν2下揽摔2 · 5小時。反應之進行接奢TLC分析。完成後，反 應混合物以乙酸乙酯稀釋並倒入水中。有機溶液以 NaHC〇3、2 M HC1、鹽水洗、乾燥及蒸發至乾得標題化合 也(246亳克，86%) ·’ 237-238°C ;光譜之數據與前面對實例 1之兴構物A所得者相同。 二氟-11义-¾基-16 α -甲基-3-酮基-17 α -丙醯氧基-建二二晞-17/?-硫羧酸S-(2-酮基四氪吱喃-3R-基）酯 將三苯基膦（168毫克，0.64毫莫耳）加至疊氮二羧酸二異 丙醋（0.126毫升，0.64毫莫耳）於四氫呋喃（3毫升）於〇°C、 A下攪拌之溶液。形成黃沉澱後，加6以，9心二氟· 11岁莖 基-16 α -甲基-3-酮基-17 α -丙醯氧基-雄- ΐ，4-二烯-17 -硫 ^8^(200¾克’ 〇·43毫莫耳）及（S)-a-輕基-厂-丁内醋（65 爱克’ 0.64¾莫耳）於四氫咬喃（3愛升）中之溶液，反應之 進行接著TLC分析。完成後除去溶媒，殘留物直接吸收於 ____ -30- t®®^#^Tcns ) mm ( 210x797^ ) (請，先閲讀背面之注意事填寫本頁) .裝· 訂 498072 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（28 ) 矽膠上，以快速管柱層析法純化，以乙醚溶離。分離標題 化合物爲白色結晶性固體（143毫克，61%) ; mp. 219-222 °C ;分析及光譜之數據與前面對實例1之異構物B所得者 相同。 實何土 ^_^9心二氟-11々-羥基-16汉-甲基-3-酮基-17汉-丙醯氫某- 連二希-17/?-硫羧酸S-(2-酮基甲氫呋喃-3-基）酉免 將粉末之無水K2C03 (102毫克，0.735毫莫耳）加至6以，9 a ~ 一氟-11/? -¾基-16α -甲基-3-酉同基-17α -丙酿氧基-雄-4 -烯-17/S-硫羧酸（中間物3，346毫克，0.735毫莫耳）於無水 DMF (5毫升）中之經攪拌溶液。混合物於Ν2下攪拌並再於 冰中冷卻。再加α -溴，- 丁内酯（7 〇微升，〇 85毫莫耳）， 混合物攪拌至反應完全（當以TLC監測）。溶液於水（2 5亳 升）與乙酸乙酯（25毫升）間分配。分離有機相，以水（2 X 2 5毫升）洗、乾燥、蒸發固體。粗產物以快速管柱層析法 於矽膠上純化最初用醚最後用乙酸乙酯爲溶離劑，分離法 標題化合物異構物A爲結晶性固體（8 5毫克，20%) ; mp. 244-246 °C ; MS (TSP+ve) m/z 572 [MNH4] + ; IR v max(KBr) 1773，1742cm ; NMRJ (CDC13)包括6.14 (1H，s)，5·37及5·ΐ8 (1H，2m)，4·52 (1H，m)，4·43-4_28 (2H，m)，4·18 (1H，m)， 3·33 (1H，m)，2.75 (1H，m)，2.40 (2H，q5 J 7 Hz)，1.52 (3H， s)，1·13 (3H，t，J 7 Hz)，1.12 (3H，s)，1.01 (3H，d，J 7 Hz)(實 測値：C，60.33; H，6.74; S，5.70, C28H36F207S 須 C, 60.63; H5 6.54; S，5·78%)及藍题化合及爲結晶性固體（8 〇 (請.先閱讀背面之注意事^填寫本頁) .裝·

、1T -31 - 498072 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ________ B7 五、發明説明（29 ) 毫克，20%) ; mp· 195-197 °C ; MS (TSP+ve) w/z 572 [MNH4] + ; IRvmak(KBr) 1770，1747cm-1; NMRd (CDC13)包括 6.07 (1H，s)5 5.30 及 5·11 (1H，2m)，4·49 (1H，m)，4.37-4.24 (2H，m) 3·96 (1H，m)，3.36 (1H，m)，2·64 (1H，m)，2.34 (2H， q，7 Hz)，1·44 (3H，s)，1.08 (3H，t，J 7 Hz)，1.04 (3H，s)， 0.93 (3H，d，J 7 Hz)(實測値：C5 60.34; H，6.60; S，5.63。 C28H36F2O7S須C，60·63; H，6.54; S，5.78%)。 實例5 17“-丁.魔.氧基-6“，9以-二氟-11/?-羥基]6泛-甲基-3-酮基-雄-1，4-二晞-17 /?-硫複酸S-(2-酮基四氫咬喃-3-基）酉旨 將粉末之無水Κ2〇〇3 (59毫克，0.43毫莫耳）加至17α -丁 醯氧基-6α，9α-二氟-11冷-羥基-16以-甲基-3-酮基-雄n 二晞-17々-硫複酸（206毫克，0.43毫莫耳）於無水DMF (3毫 升）中之經攪拌溶液。混合物於Ν2下攪拌再於冰中冷卻。 再加溴-r-丁内酯（40微升，0.53毫莫耳），混合物攪拌 至反應芫全（以TLC監測），溶液於水（2 5毫升）及乙酸乙酯 (25¾升）間分配分離有機相，以水（2x25毫升）洗，乾燥 及蒸發至固體。粗產物以製備用層層析法純化，於矽膠上 以CHC13-乙酸乙酯（2:1)溶離，得標題化合物異構物A簋娃 晶性固體：（30.7毫克，13〇/0) ; mp_ 143-145°C ; MS (TSP+ve) m/z 567 [MH] + ; IRvmax(KBr) 1772, 1741，1669, 1629 cm·1; NMRd (CDC13)包括7.14 (1H，d，J 10 Hz)，6.42 (1H，s)，6.39 (1H，d，J 10 Hz) 5.49及5·29 (1H，2m)，4.50 (1H，m)，4·39 (2H， m), 4.31 (1H? m)? 4.13 (1H5 m)? 3.32 (1H, m), 2.75 (1H5 m)5 -32- 本紙張尺度適财關家標準（( 21Qx297公董--— - (請，先閱讀背面之注意事填寫本頁) .裝· 訂 498072 經 濟 部 中 h 準 局 員 工 消 f 合 作 社 印 製 A7 B7 五、發明説明（3〇 ) 1.54 (3H? s)? 1.16 (3H, s), 1.00 (3H5 d5 J 6.25 Hz), 0.95 (3H? t，J 7.25 Hz);(實測値·· C，60.87; H，6.40; S，5.42。C29H36F07S· 0.4 H20須C，60.70; H，6.46; S，5.59%及標題化合物異播物R 爲結晶性固體（46 毫克，19%) ; mp. 164-166°C ; MS (TSP+ve) 仍/之 567 [MH] + ; IRvmax(KB〇 1771，1743, 1668, 1630 cm·1; NMRd (CDC13)包括7.14 (1H，d，J 10 Hz)，6·43 (1H，s)，6.39 (1H，d，J 10 Hz)，5.49 及 5.30 (1H，2m)，4·55 (1H，m)，4.39 (2H，m)，4.09 (1H，m)，3.31 (1H，m)，2.70 (1H，m)，1.53 (3H， s)，1·14 (3H，s)，0.95 (6H，d，J 6.25 Hz及t，J 7.25 Hz); HRMS (ES+ve)實測値567.2200, [MH]+。C29H37F2〇7S須567.2205。 實例6 二乙酸氧基二氟-llyg -與基-Ιό汉-甲某-3-S同其_ 雄-1，4 -二晞-17々-硫複酸S-(2-酮[基-四氫咬喃-3 -基）酉旨 將粉末之無水〖2<：〇3(5 5毫克，〇.40毫莫耳）加至17^乙 醯氧基-6以，9α-二氟- lly5 -¾基-16α -甲基-3-酮基-雄-1，4· 一晞-170·硫幾酸（181¾克，0.40毫莫耳）於無水j)MF (3毫 升）中之經攪拌溶液。混合物於N2下攪拌再於冰中冷卻。 再加α -溴-r-丁内酯（43微升，〇·5〇毫莫耳），混合物攪拌 至反應元全（由TLC監測）。落液於水（2 5毫升）與乙酸乙g旨 (2 5毫升）間分配。分離有機相，以水（2 X 2 5毫升）洗、乾 燥、蒸發至固體。粗產物以製備用層層析法於矽膠上純 化，以CHC13 ··環己烷：乙醇（10:10:1)溶離得標題化合物 異構物爲結晶性固體（74毫克，34%) ; mp. 253-255°C ; MS (TSP+ve) m/z 539 [MH] + ; IR v max(KBr) 1766, 1750, 16695 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297^7 ----------^丨 — (請·£·閱讀背面之注意事馨填寫本育)

IT 498072 A7 B7

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1631 cm-i; NMRd (CDC13)包括 7·13 (1H，d，J 10 Hz), 6.43 (1H，s)，6.38(lH，d，t/10Hz)，5.49&5.28(m，2m)，4.50(lH， m)，（37 (2H，m)，4.13 (1H，m)，3.30 (1H，m)，2.74 (1H，m)， 2.06 (3H，s)，1·54 (3H，s)，1.18 (3H，s)，1·00 (3H，d，J 7 Hz) ° (實測値：C，58.81; H，5·88; S，5.78。C27H32F2O7S.0.7 H2〇須C，58.83; H，6.11; S，5.82%)及標題化合物B爲結晶性 固體（7 4 毫克，34%) ; mp· 258-260°C ; MS (TSP+ve) m/z 539 [MH] + ； IR v max(KBr) 1772? 1752, 1668, 1630 cm'1 2; NMR ^ (CDCI3)包括7.13 (1H，d，/ 10 Hz)5 6.43 ( 1H，bs)，6.39 (1H，d， ^ l〇 Hz), 5.49 及5·29 (1H，2m)，4.56 (1H，m)，4·40 (2H5 m)， 4.i〇 (1H，m)，3·70 (1Ή，m), 3·31 (1H，m)，2.10 (3H，s)，1_55 (3H，s)，1.15 (3H，s) 1.00 (3H，d，/7 Hz)。（實測値：C，58·76; H，3·77; S，5.71。C27H32F207S 0.7 H20須C，58.83; H，6.11; S， 5.82%) 〇

-羥基-16yg -甲基-3-酮基醢 M H I---------批衣------訂 (請t閱讀背面之注意事»填寫本頁) 1 烯-17/?-硫羧酸S-(2-酮基-四氫呋喃-V某、 將粉末之無水K4C〇5 6 (76毫克，0.55毫莫耳）加至氟_ 2 1々-¾基-16 /3 -曱基-3-酮基-17 α -丙醯氧基-雄β1，4-二烯- 3 本纸張ϋ適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297/;釐）--- 4 17々-硫羧酸（352毫克，0.75毫莫耳）於無水DMF (7毫升）中 5 之經攪拌溶液。混合物於％下攪拌再於冰中冷卻。再加α -溴-Γ-丁内酯（78微升，0·94毫莫耳），混合物攪拌至反應 元全（由TLC監測）。落液於水（2 5愛升）與乙酸乙自旨（2 5毫 升）間分配。分離有機相，以水（2 X 2 5亳升）洗、乾燥及蒸 6 -34- 498072 A7 B7 第86108975號專利申請案 中文說明書修正頁(89年6月） 五、發明説明（32 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 發至固體。粗產物以快速管柱層析法於矽膠上純化，先用 醚最後用乙酸乙酯為溶離劑，分離標題化厶物異構物A為 結晶性固體（124 毫克，30%) ; MS (TSP+ve) m/z 535 [MH] + ; HRMS (ES+ve)實測值：535.2 169 [MH] +，C29H36F07S 須 535.2164; IRumax(nujol) 3443, 1772, 1742, 1716, 1663, 1621， 1605 cm·1; NMR5 (CDC13)包括 7.22 (1H，d，J 10 Hz)，6·36 (1H，d，J 10 Hz)，6.14 (1H，bs)，4·49-4_28 (4H，m)，2·80 (1H， m)5 2.37 (2H3 q? J 7.5 Hz)? 1.56 (3H5 s)5 1.42 (3H5 d5 J 6.25 Hz)，1.14 (3H，t，J 7.5 Hz)，1.06 (3H，s)。（實測值：C，61.90; H，6.69; S，5.83。C28H35FO7S.0.45 H2〇須 C，61.97; H，6.67; S，5.9】％彳及罈韻化合物異構物B為結晶性固體（156毫克， 37%) : MS (TSP+ve) m/z 535 [MH] + ; HRMS (ES+ve)實測值： 535.2165 [MH]+。C29H36F07S 須 535.2 164; IR u max(nujol) 3461，1771，1743，1707，1658，1614 cm·1; NMR5 (CDC13)包 括7.22 (1H，d，J 10 Hz)，6.35 (1H，d，J 10 Hz)，6.13 (1H，bs)， 4.61 (1H, m)，4·42 (1H，m)，4·34 (1H，m)，3·69 (1H，m)5 2.82 (1H，m)，2.37 (2H，q，c/ 7.5 Hz)，1.55 (3H，s)，1.38 (3H，d，J 6.25 Hz)，1.15 (3H，t，J 7_5 Hz)，1.01 (3H，s)。（實測值：C5 61.51; H，6.72; S，5.61。C28H35FO7S.0.6 H20須C，61.34; H， 7.71; S，5.85%)。 實例8 6α，9α-二i. -11 /9-羥基-16α-甲基-3-酮某-17α-丙醯氣卷二 雄-1,4 -二餘·17θ -硫数酸S-(2-S同基四氮岐喃-5-基）酉旨_ 將粉末之無水1^〇3(76毫克，〇.55毫莫耳）加至60，9〇- -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 498072 A7 B7 五、發明説明（ 33 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 二氟-11卢-羥基-16 σ-曱基-3-酮基]丙醯氧基-雄]，心 二烯-17y5 -硫羧酸（258毫克，〇.55亳莫耳）於無水DMF (5毫 升）中之經攪拌溶液。混合物於％下攪拌再於冰中冷卻。 再加r-氣-r-丁内酯（69微升，〇·69毫莫耳），混合物攪拌 至反應芫全（以TLC監測）。溶液於水（2 5毫升）及乙酸乙酯 (25¾升）間分配。分離有機相，以水（2x25毫升）水、乾 燥、蒸發至固體。粗產物以製備層層析法於矽膠上純化， 以CHC13-環己燒-乙醇（20:20:1)溶離得標題化合物異構物A 爲結晶性固體（5 0 毫克，16%) : mp. 152°C ; MS (TSP+ve) m/z 553 [MH] + ; IRvmax(KBr) 3459, 1791，1742, 1704, 1667, 1631 cnT1; NMRd (DMSO d6)包括7.13 (1H，d，J 10 Hz)，6·44 (1H，s)，6·39 (1H，d，J 10 Hz)，6.28 (1H，m)，5.48及5.28 (1H， 2m)，4·41 (1H，m)，3·41 (1H，m)，2.38 (2H，q，J 7 Hz)，1·52 (3H，s)，1.14 (3H，t，J 7 Hz)，1.14 (3H，s)，1.01 (3H，d，*7 7 Hz); HRMS (ES+ve)實測値·· 553.6446 [MH] + ; C28H35F207S須 553.6445及標題化合物異構物B爲結晶性固體Π4亳支， 10%) ： mp. 210-213〇C; MS (TSP+ve) m/z 553 [MH] + ; IR v max (1H，d，J 10 Hz)，6·44 (1H，d，J 10 Hz)，6·38 (1H，s)，6.24 (lH，m)，5.48&5.28(lH，2m)，4.40(lH，m)，3.32(lH，m)， 2.36 (2H，q，J 7 Hz)，1.52 (3H，s，1·16 (3H，m)，1·12 (3H，t，/ 7 Hz)，1.02 (3H，d，J 7 Hz); HRMS (ES+ve)實測値 553.6445 [MH] + ; C28H35F207S須553.6445。實例9 -36 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） 广请*讀背^尤法意事' 填寫 訂

瘦二^一晞-17 Θ -硫叛酸S-(2-g同基四新吱喃·4_基）醋 將粉末之無水K2C〇3 (69毫克，0.5毫莫耳）加至6沈，9r 二氟-ll々_羥基-16f甲基-3-酮基-17α·丙醯氧基_雄-1，4-晞-Πy5-硫羧酸（234毫克，0·5亳莫耳）於無水DMF(2·5毫 升）中之經攪拌溶液。混合物於n2下攪拌再於冰中冷卻。 再加2(5H)·吱喃酮（400微升，5.63毫莫耳），混合物授拌至 反應完全（由TLC監測）。溶液於水（2 5毫升）及乙酸乙酯 (2 5毫升）間分配。分離有機相，以水（2 X 2 5毫升）洗、乾 燥及蒸發至固體。粗產物以製備用層層析法於矽膠上純 化’以乙酸乙酯爲溶離劑，分離標題化合物爲結晶性固體 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 (9 毫克 ’ 3 %) ·· MS (FAB+ve) m/z 5 53 [MH] + ; IR v max(KBr) 3474，1784，1745，1667，1633 cm-1; NMRd (CDC13)包括7.13 (1H，d，J 10 Hz)，6·45 (1H，s)，6·38 (1H，d，J 10 Hz)，5.48及 5.28 (1H，2m)，4.80-4.67 (1H，m)，4·41 (1H，m)，4.35-4.2 (2H， m)，3·29 (1H，m)，3.05 (0.5H，dd，J 9及4 Hz)，2.98 (0.5H，dd / 9 及4 Hz)，2.59 (0.5H，t，J 5 Hz)，2·52 (0.5H，t，J 5 Hz)， 2.47 (3H，q，J 8 Hz)，1.54 (3H，s)，1.05-1.27 (6H，m)，0.97及 0·98 (3H，2d，J 8 Hz); HRMS (ES+ve)實測値：553.2083 [MH] +， C28H35F2O7S須553.2072 ; 實例1 0 6以，9泛-二氟-11万-經基-16江-甲基-3-酮基-17從-丙醯氧基-雄-1，4·二烯-17yg -羧酸（2-酮基四氫呋喃-3·基）酯 將粉末之無水K2C03 (103毫克，0.75毫莫耳）加至6α，9泛 -37- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 498072 A7 —^___ B7 I —— _| —1·^——— - 五、發明説明（35 ) -二氟-11/?-經基-16以-曱基-3-酮基-17 α-丙醯氧基-雄]，4· 二烯-17/?-羧酸（340毫克，0.75毫莫耳）於無水DMF (7毫升） 中之經攪;摔溶液。混合物於N2下攪拌再於冰中冷卻。再加 心溴-Γ-丁内酯（78微升，0.94毫莫耳），混合物攪拌至反 應完全（以TLC監測）。溶液於水（2 5毫升）及乙酸乙酯（2 5 毫升）間分配。分離有機相，以水（2 X 2 5毫升）洗、乾燥及 蒸發至固體。粗產物以製備用層層析法於石夕膠上純化，以 CHC13-環己烷-乙醇（20:20:1)溶離，得標題化合物異構物a 爲結晶性固體（43毫克，11%) : mp. 205-206 °C ; MS (TSP+ve) m/z 537 [MH] + ; IR t/ max(KBr) 3443，1786，1717, 1669，1632，1612 cm_1; NMRd (CDC13)包括7.27 (1H，d，J 10 Hz)，6·29 (1H，d，J 10 Hz)，6·11 (1H，s)，5.68 (1H，m)，5.70 及5.55 (1H，2m)，4.33-4.22 (2H，m)，4.16 (1H，m)，3·21 (1H， m)，2.35 (2H，q，J 7 Hz)，1.48 (3H，s)5 1.04 (3H，s)，1.00 (3H， t，c/ 7 Hz)，0.86 (3H，d，/ 6 Hz); HRMS (ES+ve)實測値： 537.2295 [ΜΗ]' C28H35F208 須 537.2294 及標題化合物異構 物B爲結晶性固體（43毫克，11%) : mp. 23 1-233。0 ; MS (TSP+ve) m/z 537 [MH] + ; IRvmax(KBr) 3482，1789，1747, 1668, 1630 cnT1; NMRd (CDC13)包括7.13 (1H，d，J 10 Hz), 6·41 (1H，s)，6·39 (1H，d，J 10 Hz)，5.51 及 5.20 (1H，2m)， 5.10 (1H，m)，4·58 (1H，m)，4.46-4.32 (2H，m)，3.30 (1H，m)， 2.40 (2H, q5 J7 Hz)3 1.72 (3H? s)5 1.55 (3H5 s), 1.00 (3H, t5 J 7 Hz)，0.96 (3H，d，J 7 Hz); HRMS (ES+ve)實測値：537.2299 [MH]+，C28H35F208須537.2297 〇 -38- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） (請·先閱讀背面之注意事^^填寫本頁) .裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 498072 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（36 ) 實例1 1 :羥—4 .: 1心-坠基-3，基-17心丙醯i其二 瘦二Li^—晞-17/?-羧酸（2-酮基四氤呋喃_5_基、酯 將粉末之無水K2C03 (76亳克，0·55毫莫耳）加至6α，9α-二氟-ll々-羥基-16從甲基-3-酮基-17α-丙醯氧基-雄-1，4-二烯-17/?-羧酸（249毫克，0·55毫莫耳）於無水DMF(5毫升） 中之經攪拌落液。混合物於Ν2下攪拌再於冰中冷卻。再加 r-氯-r_丁内酯（83微升，0.69毫莫耳），混合物攪拌至反 應冗全（以TLC監測）。溶液於水（2 5毫升）及乙酸乙酯（2 5 毫升）間分配。分離有機相，以水（2 X 2 5毫升）洗、乾燥、 蒸發至固體。粗產物以製備用層層析法於矽膠上純化，以 CHC13-環己烷-乙醇（20:20:1)溶離，得標題化合物異構物A 爲結晶性固體（6 2 :克 ’ 2 1 %) mp· 263-266°C; MS (TSP+ve) m/z 537 [MH]+; HRMS (ES+ve)實測値 537.5780 [MH]+，C28H35F208 須 537.5779; IRvmax(KBr) 3459，1789，1733，1669，1633 cm·1; NMRd (DMSO d6)包括 7.10 (1H5 d，J 10 Hz)，6·69 (1H，m)， 6·44 (1H，s)，6·38 (1H，d，J 10 Hz)，5.48 及 5.28 (1H，2m)， 4.37 (1H，m)，3.33 (1H，m)，2.37 (2H, q，J 7 Hz)，1.53 (3H， s)，1.13 (3H，t，J 7 Hz)，1·08 (3H，s)，0.93 (3H，d，J 7 Hz)。 (實測値：C，61·77; H，6.15。C28H34F207 0·3 H20 須 C，62.05; H，6.43%)及標題化合物異構物B爲結晶性固體（48毫克， 16%) ： mp. 241-243〇C ; MS (TSP+ve) m/z 537 [MH] + ; HRMS (ES+ve)實測値：537.5788 [MH]+，C28H35F208M 537.5779; IR v max(KBr) 3480, 1789, 1747, 1668, 1628 cm·1; NMRd(DMSOd6) 39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事^:填寫本頁) •裝· 訂 498072 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 L、發明説明（37 ) 包括 7.12 (1H，d，J l〇 Hz)，6.58 (1H，m)，6·43 (1H，s)，6 38 dH，d，J 10 Hz)，5.48 及 5.28 (1H，2m)，4·39 (1H，m)’ 3 22 m)5 2.36 (2H? q, J 7 Hz)? 1.53 (3H5 s)? i n f

Hz)，1.10 (3H，s)，0.95 (3H，d，J7 Hz)。（實測值：c，6i 的；H 6·05。C28H34F208 〇·4 H20須C，61.85; H，6·45〇/0) ’ ’ 趣二一π/? 羧酸s-（2-酉土 將粉末之無水ΚΑ〇3 (44毫克，〇·32毫莫耳）加至6 q 9 二氟-11冷-¾基-16以，17or-亞異丙二氧基-3·酮基-雄十心二 烯_硫羧酸（no毫克，〇·286毫莫耳）於無admf 毫升）中之經攪拌溶液。混合物於％下攪拌再於冰中冷 卻。再加α-溴-r - 丁内酯（30微升，0.36毫莫耳），混合^ 攪拌至反應完全（以TLC監測）。溶液於水（25毫升）與乙酸 乙酯（2 5毫升）間分配。分離有機相，以水（2 X 2 5亳升） 洗，乾燥及蒸發至固體。粗產物以製備用正相HPlc (Dynamax 60又C18, 25厘米X 41毫米内徑），以7〇_9〇〇/〇乙酸 乙酯/庚烷以45毫升/分溶離，於270 nm檢測得標題化合物 異構物A爲結晶性固體（2 9毫克，20%) : mp· 308-312°C· MS (TSP+ve) m/z 539 [MH] + ; IRvmax(KBr) 33 10, 1778, 1694, 1668, 1629 cm·1; NMRd (DMSO A)包括7.24 (1H，cW 10 Hz)， 6.30 (1H，d，J 10 Hz)，6·12 (1H，s)，5.73 及 5·52 (1H，2m)， 5.58 (1H，bs)，4.88 (1H，m)，4.47-4.15 (4H，m)，1.49 (3H，s)， 1.37 (3H，s)5 1·20 (3H，s)，0·90 (3H，s)。（實測値：C，59·77; h， -40 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） (請.先閱讀背面之注意事填寫本頁) -裝· 訂 498072 A7 ________ B7 五、發明説明（38 ) 6·〇1 ° C27H32F207S. 0·3 H20須 C，59.61; H，6.04%)及標題化 裝-- (請*先閱讀^面之注意事^!^填寫本頁) 金爲結晶性固體（43毫克，29%) : mp. 275-278°C ; MS (TSP-fve) m/z 539 [MH] + ; IR v max(KBr) 3415? 2928? 1779, 1669，1633 cm-1; NMRd (DMSO d6)包括 7.25 (1H，d，/ 10 Hz)，6.30 (1H，d，J 10 Hz)，6·11 (1H，s)5 5.73 及5.54 (1H，2m)， 5·57 (1H，m)，4·89 (1H，m)，4.48-4.16 (4H，m)，1.50 (3H，s)， 1.35 (3H，s)，1.20 (3H，s)，0.88 (3H，s)。（實測値：C，59.35; H， 6·05。C27H32F207S. 0.4 H20須C，59.42; H，6.06%)。 實例1 3 ^..，9“-二氟-11么-羥基-16泛，17 α -亞異丙二氮基-v酮某-雖-1，4-二晞-17 β -硫複酸S-(2-g同基-四氤咬喃-5-基）酉旨 將粉末之無水K2C〇3 (61毫克，0.44亳莫耳）加至6α，9從-二氟-110 -羥基-16α，17α-亞異丙二氧基-3-酮基-雄-1，4-二 烯-17/?-硫竣酸（200毫克，〇·44毫莫耳）於無水DMF (5毫升） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 中之經攪拌溶液。混合物於Ν2下攪拌，再於冰中冷卻。再 加Γ-氯-r-丁内酯（64毫克，0.53毫莫耳）（於無水DMF (1毫 升）中）。混合物攪拌至反應完全（以TLC監測）。溶液於水 (25¾升）與乙酸乙酯（25毫升）間分配。分離有機相，以 水（2 X 2 5毫升）洗，乾燥、蒸發至固體。粗產物以快速管 柱層層析法於矽膠上純化，以環己烷-乙酸乙酯（丨：丨）溶 離’得標題化合物異構物A爲結晶性固體（6 7毫克， 28%) : mp· 304-307°C ; MS (TSP+ve) m/z 539 [MH] + ; IR v max(KBr) 1784，1697，1668，1630 cnT1; NMRd (CDC13)包括 7.14 (1H，d，J 10 Hz)，6.42 (1H，s)，6.39 (1H，d，l〇 Hz)， -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 498072 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ----____ B7 一 -- - ----- -- __ 五、發明説明⑼） 6·31 (1H，m)，5.50 及5·30 (1H，2m)，5.00 (1H，m)，4·42 (1H， m)，U5 (3H，s)，1·49 (3H，s)，1·37 (3H，s)，1·〇〇 (3H，s)。（實 測値：C，59.76; H，6·13; S，5·80。C27H32F2O7S.0.2 H20 須 C， 59·81; H，6.02; S· 5.91%)及標題化合物異構物B爲結晶性固 體（67 亳克，28%) ·· mp. 270-273°C ; MS (TSP+ve) 539 [MH] + ； IR v max(KBr) 1792, 1700, 1666, 1629 cm'1； NMR (DMS〇 j6)包括7 26 (1H，d，J 10 Hz)，6.31 (1H，d，J 10 Hz)， 6·15 (2H，m)，5.74 及 5·54 (1H，2m)，5.56 (1H，s)，4.93 (1H， m)，4·20 (1H，m)，1.50 (3H，s)，1·35 (3H，s)，1.14 (3H，s)，0.90 (3H， s)。（實測値：C，59·16; H，6.01; S，5.54。C27H32F2O7S.0.5 H20須C, 59·22; H，6.07; S，5.86%)。 實例1 4 氟-11万-經基-16汉，17α -亞異丙二氣基_3_酮基-建二Li^ -17yg -硫羧酸S-(2-酮基-四氫呋喃-3-某、S& 於6α，9沈-二氟-11冷-羥基-16 α，17 α-亞異丙二氧基-3-酮 基-雄-1，4-烯-π/?-硫獲酸（448毫克，1.02毫莫耳）於CH2C12 (8亳升）中之經攪拌懸浮液中加三乙胺（16〇微升，115毫莫 耳），接著加氯磷酸二乙酯（160微升，Mi毫莫耳），攪拌 混合物令形成中間物混合之酸奸。加α -統基-厂-丁内酉旨 (Π0毫克，1.44毫莫耳）於DMF (4毫升）中之溶液，反應接 著爲TLC分析。完成後，反應物以乙酸乙酯（$ 〇毫升）稀 釋，以1M HC1 (2 X 50毫升）、水（50毫升）、飽和NaHC03溶 液（2X50毫升）、水（50毫升）及飽和鹽水溶液（5〇毫升） 洗。有機層再乾燥、濃縮得粗物質爲膠。此以快速管柱層 -42- 本#氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）' ~ ' (請，先閱讀背面之注意事^^填寫本頁) -裝· 訂 498072 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ______ B7 五、發明説明（4〇 ) 析法於矽膠上純化，以乙酸乙酯-環己烷（1:1)溶離。分離 整A化合物異構物A爲結晶性固體（60毫克，11〇/0) : mp· 169-173°C ; MS (TSP+ve) m/z 541 [MH] + ; IR v max(KBr) 3397, 2959，1780，1690，1657 cnT1; NMRd (CDC13)包括 6.17 (1H， 4 Hz)，4.44-4.34 (3H，m)，1.55 (3H，s)，1·51 (3H，s)，1.29 (3H，s)，1.03 (3H，s)。（實測値：C，58.92; H，6·〇3; S，6.25。 C27H34F207S 0·4 H20須C，59.20; H，6.40; S，5.85%)及標題化 金物異構物B分離爲泡沫（7 9毫克，14%) : MS (TSP+ve) m/z 541 [MH] + ; IRvmax(KBr) 3379, 1780，1691，1658 cm·1; NMRd (CDC13)包括6.17 (1H，s)，5.36 及5.24 (1H，2m)，5.02 (1H5 d5 J 5 Hz) 4.59 (1H5 t5 J 4.5 Hz)5 4.46-4.25 (2H5 m), 3.98 (1H，t，J 10 Hz)，1.54 (3H，s)，1·51 (3H，s)，1.32 (3H，s)5 0.98 (3H，s)。（實測値：C，59.32; H 6.43; S，5.96。C27H34F207S.0.3 H20須C，59·39; H，6.39; S，5.87%) 實例15 ，9 a -二氟-11 /?-羥基-16汉，17汉-亞異丙二氧基-3- 二烯-17yg -幾酸Ν-(2·酮基四氫呋喃-3S·基）醯胺 將6 α，9α-二氟-11/?-羥基-16α，17沒-亞異丙二氧基酮 基-雄-1，4-二烯-17卢-羧酸（100毫克，0.228毫莫耳）、（S)-a -胺基-Γ-丁内酯鹽酸鹽（46毫克，0.202毫莫耳）、1 -羥基· 苯並三唑（31毫克，0.228毫莫耳）、四氟硼酸〇-(iH-苯並 二嗅-1-基）-N，N，N’，N’-四曱基綠（81毫克，0.251毫莫耳）及 一異丙基乙胺（0.04毫升，0.228毫莫耳）於DMF (5毫升）中 (請免閱讀背面之注意事填寫本頁) -裝· 、π -43-

498072 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __ _ B7 五、發明説明（41 ) 之混合物攪拌，於100°c、n2大氣下加熱至反應完全（由 TLC分析監測）。冷卻至室溫後，加乙酸乙酯（2 〇毫升）及 HC1 (2 Μ，15毫升）。分離水層並以乙酸乙酯（20毫升） 抽。合併之有機層以水（1 5毫升）及飽和鹽水溶液（1 5毫升） 洗，於無水MgS04上乾燥、濃縮得粗產物爲膠。此以快速 管柱層析法於矽膠上純化，以乙酸乙酯溶離得標題化合I 爲結晶性固體（6 0 毫克，57%) : mp. 181-184°C; MS (TSP+ve) 522 [MH] + ; IRvmax(KB〇 3320, 1774, 1669, 1633 cm·1; NMR β (CDC13)包括7.18 (1H，d，J 10 Hz)，6·93 (1H，bs)，6.42 (1H， s)，6.38 (1H，d，J 10 Hz)，5.50及5·30 (1H，2m)，5.08 (1H，bs)， 4.91 (1H, m)，4·51 (1H，m)，4·33 (2H，m)，2·72 (1H，m)，1.79 (3H，s)，1.35 (3H，s)，1.22 (3H，s)，1·04 (3H，s)。（實測値：C， 60.63; H，6·59; N，2.44。C27H33F2N07.0.7 H2〇須C，60.71; H， 6·49; N，2.62%)。 實例16 ，9 α -二氟-11々-¾基-16從，17α-亞異丙二氣農-U矣- 雄一-1，4-二烯-17yg -羧酸N-(2-酮基-四i‘咭喃醯胺 將6α，9α - 一氟-11/? -¾基-16π，17π -亞異丙二氧基-酬 基-雄-1，4_二晞-17/?-幾酸（2 59毫克，0.591亳莫耳）、（士）· 胺基-r - 丁内酯鹽酸鹽（108毫克，0.591亳莫耳）、^輕 基苯並三也（80毫克，〇·59ΐ毫莫耳）、二甲胺丙基）_弘 乙基-碳化二亞胺鹽酸鹽（113毫克，〇·591毫莫耳）及二異丙 基乙胺（0.11毫升，0.650亳莫耳）於二甲基甲醯胺（2〇亳升） 中之混合物攪拌並於l〇〇°C、A大氣下加熱至反應完全（以 -44 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 ><297公釐） I I I I 訂 (請^閱讀背面之注意事^111填寫本頁) 498072 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 ______B7 五、發明説明（42 ) TLC分析監測）。冷卻至室溫後，加乙酸乙酯（2 0毫升）及 鹽酸（2M，5毫升）。分離水層，以乙酸乙酯（2 0毫升）抽。 合併之有機層以水（15毫升）及飽和鹽水（15¾升）洗，於 無水MgS04上乾燥、濃縮得粗產物爲膠。此以製備用層層 析法於矽膠上純化，以5:2乙酸乙酯：環己烷溶離，得整_ %匕合物S -異構物A，異構物爲結晶性固體（如上所得）及 鲞题化合物R-異構物B，爲結晶性固體（40毫克，13%)。 mp. 333-336〇C ; MS (TSP+ve) 522 [MH] + ; IRt；max(KBr) 3484, 1775，1668，1632 cnT1; NMRd (DMSO d6)包括 8·32 (1H，s)， 7.24 (1H，d，J 10 Hz)，6·30 (1H，d，J 10 Hz)，6.10 (1H，s)， 5·72及5.52 (1H，2m)，5.52 (1H，bs)，4.95 (1H，m)，4.57 (1H， m)，4·34 (1H，m)，4·20 (1H，m)，2.00 (3H，s)，1.34,（3H，s) 1·17 (3H，s)，0.91 (3H，s)。（實測値：C，62.51; H，6.61; N， 2.33%，C27H33F2N07須C，62·18; H，6·38; N，2.69%) 0 實例17 6 〇f y9 〇f - 一氣基-16以，17汉-亞異丙二氧基-3-嗣 雄-1，4-二烯-17/?-羧酸（2-酮基-四氫呋喃-3-1、酯 將粉末之無水K2C〇3 (6 5毫克，0.47毫莫耳）加至6從，9以-二氟-11/? -¾基-16α，17α-亞異丙二氧基-3-酮基-雄-1，4-二 晞-17卢-羧酸（205毫克，0.47毫莫耳）於無水DMF (4毫升） 中之經攪拌溶液。混合物於A下攪拌再於冰中冷卻。再加 心溴-r-丁内酯（50微升，0.58毫莫耳），混合物攪拌至反 應旯全（以TLC監測）。溶液於水（2 5毫升）與乙酸乙酯（2 5 t升）間分配。分離有機相，以水（2 X 2 5毫升）洗、乾燥、 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )姆胁（2丨〇><297公釐） m m* m m n m If m u - u n - K— m In 丁 •(請Y閱讀背面之注意事填寫本頁) 498072 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _______B7 _ 五、發明説明（43 ) 蒸發至固體。粗產物以製備用層層析法於矽膠上純化，以 CHC13-環己烷-乙醇（10:10:1)溶離，得標題化合物異構物A 爲結晶性固體（65 毫克，27%) : mp. 253-255°C; MS (TSP+ve) m/z 523 [MH] + ; IRvmax(KBr) 1785, 1732, 1667，1631 cm·1; NMRd (DMSO d6)包括 7·20 (1H，d，J 10 Hz)，6.44 (1H，s)， 6·39 (1H，d，J 10 Hz)，5.68 (1H，m)，5.49 及 5.30 (1H，2m)5 5.18 (1H，m)，4.52 (1H，m)，4·37 (2H，m)，2.71 (1H，m)，1.52 (3H，s)，1.42 (3H，s)，1.21 (3H，s)，1.08 (3H，s)。（實測値：C， 61·43; H，6.07。C27H32F2O8 〇·3 H2O須C，61.43; H，6·22%)及 標題化合物異構物Β爲結晶性固體（5 3 · 2毫克，22%):111卩· 300-304°C ; MS (TSP+ve) m/z 523 [MH] + ; IRumax(KBr) 1793, 1743, 1666，1632 cm-1; NMRd (DMSO d6)包括7.10 (1H，d，J 10Hz)，6.44(lH，s)，6.39(lH，d，《/10Hz)，5.49&5.30(lH， 2m)，5·38 (1H，m)，5_15 (1H，m)，4.46 (1H，m)，4.39 (2H，m)， 2.70 (1H，m)5 1·52 (3H，s)，1.42 (3H，s)，1-25 (3H，s)，1.06 (3H，s)。（實測値：C，61·76; H，6.11。C28H32F208 須 C，62.06; H，6.17%)。 實例18 16以，17 α -亞丁二氧基-11冷-羥基-3-酮基-雄-1·4-二烯·17 yg -硫叛§^S-(2 -朗基-四氮p夫喃-3-基）酉旨 將粉末之無水K2C〇3 (24毫克，〇· 175毫莫耳）加至16 α ,17 心亞丁二氧基-11/?-羥基-3-酮基-雄-1，4-二烯-17卢-硫羧酸 (69毫克，0·16毫莫耳）於無水DMF (1.5亳升）中之經攪拌溶 液。混合物於A下攪拌再於冰中冷卻。再加心溴_ r ••丁内 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' ' (請，先閱讀背面之注意事$填寫本頁) •裝- 訂 498072 A7 B7 五、發明説明（44 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 酯（16·5微升，〇.20毫莫耳），混合物攪拌至反應完全（以 TLC監測）。溶液於水（25毫升）與乙酸乙酯（25毫升）間分 配。分離有機相，以水（2 X 2 5毫升）洗，乾燥並蒸發至固 體。粗產物以製備用正相HPLC (Dynamax 6〇人C18，25厘 米χ41亳米内徑）純化，以70_90〇/〇乙酸乙酯/庚烷，以45毫 升/分溶離，於270 nm檢測，分離標題化合物非對掌異構 遇—合爲結晶性固體（2 3毫克，28%) : mp· 129-132°C ; MS (TSP+ve) m/z 517 [MH] + ; IR v max(KBr) 34595 1775? 1693? 1653，1618 cm·1; NMRd (DMSO d6)包括7.30 (ih，d，/ 10 Hz)， 6·18 (1H，d，J 10 Hz)，5.91 (1H，s)，4.87 (1H，m)，4·65 (2H， m)，4·30 (4H，m)，1.38 (3H，s)，0.97 (6H，m)。（實測値：C， 64.34; H，7·24; S，5.39。C28H36〇7S 0.5 H20 須 C，64·26; H， 7.19; S，5·72%)及摄m舍物非對掌異構混合物b爲結晶性 固體（29 毫克，35%) mp. 149-154°C ; MS (TSP+ve) m/z 539 [ΜΗ]，IRvmax(KBr) 3468，1775，1688，1654，1617 cm-1; NMR d (DMSO A)包括7·30 (1H，d，J l〇 Hz)，6.16 (1H，d，J 10 Hz)， 5.90 (1H，s)，4.86 (1H，m)，4.68 (2H，m)，4.30 (4H，m)，1.37 (3H，s)，0.90 (6H，m)(實測値：C，64.43; H，7.12; S，5.78。 C28H36O7S.0.3 H20須C，64·42; H，7.07; S，6.14%)。 實例1 9 16 α，17 a - (R-亞丁二氧基）·6α,9π-二氟-11/?-輕基-3_酮基-雄-4-晞-17/?-硫羧酸S-(2-酮基-四氫呋喃-3·某） 於 16 沒，17 a -(R-亞丁 二氧基）·6 α，9 泛-二氟-11 /?-輕基-3-酮基-雄·4-烯_17卢_叛酸（200毫克，0.44毫莫耳）於CH2C12 -47- (請先閲讀背面之注意事$填寫本頁) •裝·

.I 1-i I m m n · 4氏張尺度適用中國國家標準（〇阳）八4規格（2丨0父297公酱） 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 ____B7 五、發明説明（45 ) (3亳升）中之經攪拌懸浮液加三乙胺（6 1微升，〇·44毫莫耳） 接著加氯磷酸二乙酯（64微升，〇·44毫莫耳），混合物擾摔 々形成中間物混合之酸奸。將α -戴基-r - 丁内g旨之鋼鹽 [藉由添加NaH (24毫克之60%油分教液，0.6毫莫耳）製造） 之〉谷液加至（^-¾基丁内醋（72毫克，〇·6毫莫耳）於 DMF (1.5毫升）中之溶液，反應物接著以TLC分析。完成 後，反應物以乙酸乙酯（5 0毫升）稀釋，以1 μ HC1 ( 2 X 5 0 耄升）、水（50毫升）、飽和NaHC03溶液（2x50毫升）、水 (50亳升）及飽和鹽水溶液（50毫升）洗。有機層再乾燥並 濃縮得粗物質爲膠。此以製備用層層析法於矽膠上純化， 以乙酸乙酯-40-60石油醚（1:1)溶離。與乙酸研磨後分離標 j|化合物異構物A爲泡沫（84.5毫克，35%) : MS (TSP + ve) m/z 5 55 [MH] + ; IR v max(KBr) 3480, 1777 cm'1; NMR i (CDC13) 包括6.15(111，5)，5.37及5.18(111，2111)，4.85(111，〇1，7 5 1^：)， 4.74 (1H，t，J 4 Hz)，4·40 (1H，m)，4·54-4·22 (3H，m)，1.53 (3H，s)，1·02 (3H，s)，0·96 (3H，t，/ 7.5 Hz)。實測値：C，60·91; H，7.05; S，5.48。C28H36F207S 0.55 Et20須C，60.92; H，7·03; S，5.39%)及標題化合物異構物B，分離爲泡沫（68毫克， 31%) ： MS (TSP+ve) m/z 555 [MH]+; IR v max(KBr) 3466, 1771 crrT 丨；NMRd (CDC13)包括 6.14 (1H，s)，5·36 及 5·18 (1H，2m)， 4.82 (1H, d, J 5 Hz)? 4.77 (1H, t3 J 4.5 Hz), 4.35 (4H, m)5 1.52 (3H，s)，0.96 (6H，t，s5 J 7.5 Hz)。（實測値：c，61.22; H 7.06; S，5·39。C28H36F207S 0.2 C5H12須C，61.37; H，6.88; S， 5.59%)0 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4祕（210X297公楚) ' (請·先閱讀背*面之注意事填寫本買) •裝· 訂 A7 A7 B7 、發明說明（46 ) tJl2〇 亞 丁_·三氧α，9 α -二氟-111^4·ΐυ^ 生晞-17 yg -硫幾酸S-(2-酮基-四氫唤喃-3 -篡）醋 於沙（1 0克）於庚烷（12·5毫升）中之懸浮液於室溫下加_6 以氟-11Θ -¾基-16(^，17“-亞異丙二氧基-3-酉同基-雄 -1’4· 一烯-17 /?-硯羧酸S-(2-酮基-四氫呋喃_3_基）酯（實例 1 2 ’ 〇·5克，0.93毫莫耳）並劇烈攪拌。於此懸浮液加丁醛 (0.123亳升，L39毫莫耳）接著加HC1〇4 (〇·32〇毫升，3 71毫 莫耳），懸浮液於室溫攪拌至反應完全（由TLC分析證明）。 反應物於冰中冷卻，再加10% K2C03水溶液（8毫升），確保 内溫不升至高於2 5 °C。以過濾收集該沙，以庚烷（4 X 2 〇 毫升）、水（6x20毫升）再以乙酸乙酯（4X40毫升）洗，合 併之乙酸乙酯層以鹽水溶液（2 〇毫升）洗，乾燥再濃縮得粗 產物爲固體。此物質以快速管柱層析法於矽膠上純化，以 乙酸乙酯-環己烷（3:2)洗。分離標題化合物異構物A龜結 晶性固體（74 毫克，15%) : mp· 260-264°C ; MS (TSP+ve) m/z 553 [MH] + ; IR v max(KBr) 3341, 1774, 1698, 1668, 1629 cnT1; NMRd (DMSO d6)包括7·25 (1H，d, J 10 Hz)，6.30 (1H， d5 / 10 Hz)，6.10 (1H，bs)，5.70 及 5·55 (1H，2m)，5·60 (1H， bs)5 4.70 (2H，m)，4.50-4.15 (4H，m)，1.48 (3H，s)，0·95 (3H， s)，0.86 (3H，t，J 7 Hz)。（實測値：C，60.72; H，6·01; S，5.51。 C28H34F207S 須 C，60.86; H，6·20; S，5.80%)及標題化合物異 構物B，亦爲結晶性固體（53毫克，10%) : mp· 254-257°C ; MS (TSP+ve) m/z 553 [MH] + ; IRvmax(KBr) 3376, 1776, 1693, 49- 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） (讀洗閱讀背面之注意事填寫本頁) •裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -------- 五、發明説明（47 ) -—

1667’ 1623 cm、NMRd (DMSO d6)包括 7 25 (1H，d，j 1〇 Hz)， 6·25 (1H，d，J 10 Ηζ)，6·10 (1H，bs)，5·70 及 5·55 (1H，2m)， 5·60 (1H，bs)，4.70 (1H，m)，4.5(Μ·15 (4H，m)，1.47 (3H，s)， 0.86 (6H，m)。（貫測値：c，60.91; Η, 6·09; S，5.62。C28H34F207S 須C，60.86; H，6.20; S，5·80°/〇)。 實例2 1 丁 二_氧基-11/? ^j^-3-酮某-雄-14-二烯_17/? -叛酸（2-酮基-四氫岐喃-3-基）酯 將粉末之無水K2C03 (37毫克，0.264毫莫耳）加至16 α，17 f亞丁二氧基-6α，9α-二氟-up _羥基_3-酮基-雄]，心二烯 _17々-羧酸（1〇〇毫克，〇·24亳莫耳）於無水DMF (1 3毫升） 中之經攪拌溶液。混合物於&下攪拌再於冰中冷卻。再加 從-溴-r _丁内酯（25微升，〇.3〇毫莫耳），混合物攪拌至反 應元全（以TLC監測）。溶液於水（2 5毫升）及乙酸乙酯（2 5 毫升）間分配。分離有機相，以水（2 X 2 5毫升）洗、乾燥、 蒸發至固體。粗產物以製備用逆相HPLC (Dynamax 60又 C18，25厘米x 41毫米内徑）純化，以70-90% MeCN/H2〇以 45毫升/分溶離，於230 nm檢測，分離標題化合物非對ι 異構混合物A爲結晶性固體（4 1毫克，34%) ·· mp. 177 -1 80 〇C; MS (TSP+ve) m/z 501 [MH] + ; IRvmax(KBr) 3515，1789, 1738，1653，1616 cm·1; NMRd (DMSO d6)包括7·30 (1H，d，J 10 Hz)，6.18 (1H，d，/ 10 Hz)，5.91 (1H，s)，5·65 (1H，m), 5.18 (1H，m)，4.86 (2H，m)，4.38 (3H，m)，1.38 (3H，s)，0.93 (3H，s)，〇·85 (3H，t，J 7 Hz)。（實測値：C，66.31; H，7.30。 -50- 本紙張尺度適用中國國家摞準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請¾閱讀背面之注意事$填寫本頁) -裝·

、1T 498072 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _^ __ Β7_ 五、發明説明（48 ) C28H36〇8.〇.4H20須C，66·23; Η，7.30%)及標題化合物非對掌 差構混合物R爲結晶性固體（3 8愛克，3 1 %) : mp. 12 8 -13 3 〇C; MS (TSP+ve) m/z 501 [MH] + ; IRvmax(KBr) 3490，1789, 1738, 1653，1614 cm·1; NMRd (DMSO d6)包括7.30 (1H，d，J l〇 Hz)，6.17 (1H，d5 / 10 Hz)，5.92 (1H，s)，560 (1H，m)， 4·77 (3H，m)5 4.32 (3H，m)，1.38 (3H，s)，0.95 (3H，s)，0.84 (3H，t，J 7 Hz)。（實測値：C，65.73; H，7.23。C28H36〇8.〇.6 H20須C，65·76; H，7.33%)。 實例2 2 16 α，17 a - (R-亞丁 二氧基）-6α，9α-二氟- llyg -經基-3-酮某-雄·1,4-烯_ 17 yg -複酸N-(2-酮基-四氫咬喃-3·基）酿胺 將16“，17“-(11-亞丁二氧基）-6“，9從-二氟-11/?-輕基-3-酮基-雄-1，4-烯-17/?-羧酸（0.98克，2.16毫莫耳）、（±)_泛_ 胺基-r -丁内酯氫溴酸鹽（393毫克，2.16毫莫耳）、1-羥基 苯並三唑（292毫克，2.16毫莫耳）、四氟硼酸0-(1Η-苯並三 唑-1-基）-N,N，N，，N，-四曱基錁（692毫克，2.16毫莫耳）及二 異丙基乙胺（1.13毫升，6.48毫莫耳）於DMF (25毫升）中之 混合物攪拌，於100°C、比大氣下加熱至反應完全（由TLC 分析監測）。冷卻至室溫後，加乙酸乙酯（1 〇〇毫升）及2M HC1 (100毫升）。分離有機層，連續以水（1〇〇毫升）、iM NaOH水溶液（100毫升）、水（1〇〇毫升）及飽和鹽水溶液（1〇〇 毫升）抽。有機層於無水MgS04上乾燥、濃縮得粗產物爲 膠。此以快速管柱層析法於矽膠上純化，以乙酸乙酯：環 己烷（1:1)溶離，接著以乙酸乙酯得2溶離部份。這些再以 -51 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I---------裝-- (請t閱讀背v之注意事填寫本頁) 訂 498072 A7 B7 五、發明説明（49 ) 逆相製備用HPLC (Dynamax 60A C18，25厘米X 41毫米内徑） 純化，以47% MeCN/H20以4 5毫升/分溶離，於230 nm檢 測（於兩情形中）。極性較低之部分得標題化合物異構物A 爲白固體（30 毫克，3%) : mp· 165。(： ； MS (TSP+ve) m/z 538 [ΜΗ].; IRVmax(KBr) 3468, 3407, 3351，1778, 1663, 1520 cm·1; NMRd (CDC13)包括6.72 (1H，d J 8 Hz)，6.14 (1H，s)，5.38及 5.18 (1H，2m)，4·98 (1H，d，J 5 Hz)，4·82 (1H，m)，4·67 (1H， 5, J 4 Hz，4.50 (1H，t，/ 9 Hz)，4.37 (2H，m)，1.05 (3H，s)， 0.95 (3H，t，J 7 Hz)。（實測値：C，63·00; H，6·75; N，2.13。 C28H37F2N〇7須C，62.51; H，6.88; N，2.60%)。較極性之部分 再以製備用TLC純化，以乙酸乙酯：環己烷（3:i)溶離數次 得整題化合物異構物B爲白固體（2 5毫克，2%):111卩.155-Ιόο^1； MS (TSP+ve) m/z 538 [MH] + ; IR v max(KBr) 3382, 1779，1668，1516 cm·1; NMR β (CDC13)包括6·98 (1H，d，《7 6 Hz)，6.13 (1H，s)，5.37及5.18 (1H，2m)，4.94 (1H，d，*7 5 Hz)， 4·54 (1H，t，J 4 Hz)，4.53 (1H，t，J 9 Hz)，4.48-4.24 (3H，m)， 1.02 (3H，s)，0.94 (3H，t，J 7 Hz)。（實測値：C，60.94; H，7.15; N，2.21。C28H37F2N〇7 0.8 H20須C，60.92; H，7·05; N，2.54%)。 實例2 3 6α，9α-二氟-11/?-羥基-16α，17α-亞異丙二氧基-3·酮基-雄-1，4-二缔-17/?-幾酸Ν-(2-嗣基-四氮咳喃-4S -基）酿胺 將6α，9α-二氟-11/? -¾基-16沈，17π-亞異丙二氧基-3-酮 基-雄-1，4 -一稀-17y5 -複 1^(0.5 克 ’ 1.14¾ 莫耳）、4S -胺基·* r - 丁内酯氫溴酸鹽（207毫克，1.14毫莫耳）、1-輕基苯並 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) ( 210X297公釐） (請洗閱讀背面之注意事_填寫本頁) -裝·

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 498072 、發明説明（50 二唑（154毫克，丨·^毫莫耳）、四氟硼酸〇_(iH_苯並三唑-卜 基）’，队!^，"，-四甲錁（365毫克，1.14亳莫耳）及二異丙基乙 胺（〇·6毫升，3·44毫莫耳）於DMF (15亳升）中之混合物攪摔 並於100 C、N2大氣下加熱至反應完全（由TLC分析監測）。 冷卻至室溫後，加乙酸乙酯（1〇〇毫升）及2M HC1 (100毫 升）。分離有機層並連續以NaOH水溶液（1〇〇毫升）及飽 和鹽水落液（1〇〇毫升）抽。有機層於無水MgS〇4上乾燥、濃 縮得粗產物爲膠。此以逆相製備用HPLC⑴ynamax 6〇A C18 ’ 25厘米x 41毫米内徑）純化，以40% MeCN/H20，以 4 5毫升/分溶離，於230 nm檢測得標題化合物爲白固體 (129¾ 克 ’ 22%) : mp. 204-206°C; MS (TSP+ve) w/z 522 [MH]+; IR〜ax(KBr) 3325, 1778, 1667, 1631，1527 cm·、NMRd(DMSO A)包括8·44 (1H，d，J 6 Hz)，7·26 (1H，d，J 10 Hz), 6.30 (1H， d，J 10 Hz)5 6.11 (1H5 s)，5.74及5.55 (1H，2m)，5·46 (1H，s)， 4.95 (1H，d，J 2 Hz)，4·57 (1H，m)，4·48 (1H，dd，J 8及8 Hz)， 4·17 (1H，bd)5 4.08 (1H，dd，/9及2 Hz)，2.83 (1H，dd，J 17及 8 Hz)，1.51 (3H，s)，1·34 (3H，s)，1·12 (3H，s)，0.88 (3H，s)。 (實測値：C，61.17; H，6·55; N，3·35。C27H33F2NO7.0.3 CH3CN. 0.4 H20須C，61.27; H，6·46; N，3_37%)。 實例24 6江，9江-二氟-11/?-羥基-16α，17α-亞異丙二氧基-3-酮基-雄-1,4·二烯-17/3 -羧酸Ν-(2-酮基-四氤呋喃-4R-基）醯胺 將6α，9沒-二氟_110_羥基-16α，17江-亞異丙二氧基-3-酮 基-雄-1，4-二烯-17/?-羧酸（0.5克，1.14毫莫耳）、4R-胺基- -53 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事Ρζ：填寫本頁) -裝· 、11

經濟部中央標準局員工消費合作社印I 498072 A7 ________B7 五、發明説明（51 ) Γ - 丁内g旨氫溴酸鹽（207毫克，1.14毫莫耳）、1-輕基苯並 三唑（154毫克，1·14毫莫耳）、四氟硼酸〇-(1H-苯並三唑 基）-N，N，N，，N，-四甲錁（365毫克，1.14毫莫耳）及二異丙基乙 胺（0.6毫升，3 .44毫莫耳）於DMF (1 5毫升）中之混合物揽拌 並於N2大氣下、100°C加熱至反應完全（由TLC分析監測）。 冷卻至室溫後，加乙酸乙酯（100毫升）及2M HC1 (100毫 升）。分離有機層，連續以1M NaOH水溶液（1〇〇毫升）及飽 和鹽水溶液（100毫升）抽。有機層於無水MgS04上乾燥、濃 縮得粗產物爲膠。此以快速管柱層析法於矽膠上純化，以 乙酸乙酯：環己烷（4:1)溶離，再以逆相製備用HPLC (Dynamax 60A C1 8，25厘米X 41毫米内徑）純化，以40% MeCN/H20，以45毫升/分溶離，於230 nm檢測得標題化合 跑_爲白固體（99毫克，17%) : mp. 322°C ; MS (TSP+ve) m/z 522 [MH] + ; IRvmax(KBr) 3360, 1780, 1768, 1666, 1627, 1534 cm·1; NMRci (DMSO d6)包括8.50 (1H，d，J 7 Hz)，7·26 (1H，d， J10Hz)，6.30(lH，dd，Jr10&lHz)，6.11(lH，s)，5.73&5.54 (1H，2m)，5.43 (1H，bd，J 1 Hz)，4·95 (1H，d，J 4 Hz)，4.58 (1H，m)，4.43 (1H，dd，J 8及8 Hz)，4.37 (1H，bd)，4.03 (1H， dd，9及4 Hz)，2.83 (1H，dd，J 18及9 Hz)，1.50 (3H，s)，1·34 (3H，s)，1.13 (3H，s)，0.88 (3H，s)。（實測値：C，61.46; H， 6.48; N，2.76。C27H33F2N07· 0.3 H20須C，61.54; H，6.43; N， 2,66%)。 實例2 5 6α,9α -二氟-11冷-輕基-16以，17α -亞異丙二氧基-3-酮基- -54- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） " ~ (請_先閱讀背面之注意事$填寫本頁) 裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 、發明説明（52 硫羧酸S-(2-酮基-四氫呋喃-3S-基）酯 將私末之操水K2C〇3 (34¾克’ 0.32¾莫耳）加至6沒，9α- —» At 一虱-11/?_羥基-16“，17f亞異丙二氧基酮基_雄4,4_二 缔·17 /?-硫羧酸（250毫克，0.55毫莫耳）於無水DMF (10毫 升）中之經攪拌溶液。混合物於Ν2下攪拌1 5分。再加甲磺 酸2 -酮基-四氫呋喃_3R-基酯（中間物4，99毫克，0.55毫 莫耳），混合物攪拌10分。溶液於飽和NaHC03溶液（50毫 升）與乙酸乙酯（5 0亳升）間分配，以2M HC1溶液（5 0毫升） 洗、乾燥至固體。粗產物以快速層析法於矽膠上純化，以 乙酸乙酯-環己烷（1:1)溶離，接著以乙酸乙酯-環己烷（3: i) 爲之知捧&化合物爲白固體（148毫克，50%): mp. 3 10_3 14 C ; MS (ES + ve) m/z 539 [MH] + ; NMRd (CDC13)包括7.14 (1H， dd，J l〇 及 1 Hz)，6·44 (1H，s)，6.38 (1H，dd，J 10 及 1 Hz)， 5.49及5.29 (1H，2m)，5·01 (1H，d，J4 Hz)，4.58-4.30 (4H，m)， 1·53 (3H，s)，1.44 (3H，s)，1.25 (3H，s)，1.02 (3H，s)。此化 合物與實例1 2之異構物A相同。 實例26 ^，9α-二—氟-羥基-16沒，17α-亞異丙二氣基-3-酮I- 雄-1，4 - 一^缔-17々-硫致酸S-(2 -嗣基-四氯咬喃基）酉旨 將粉末之無水K2C〇3 (34毫克，0.32毫莫耳）加至6α，9α- 二氟-11Θ -¾基-16“，17泛-亞異丙二氧基_>3-酮基-雄_1，4-二 晞-17/?-硫複8^(250¾克’ 〇·55毫莫耳）於無水dmF (10毫 升）中之經攪拌溶液。混合物於&下攪拌3〇分。再加甲續 酸2 -酮基-四氫呋喃-3S-基酯（中間物5，99毫克，0.55毫 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210x297公釐） ---- (請先閱讀背面之注意事:填寫本頁) •裝. 、1Τ 498072 A7 ---------B7 —____ 五、發明説明（53 ) 莫耳），混合物攪拌15分。溶液於飽和NaHC03溶液（50毫 升）與乙酸乙酯（50亳升）間分配，以2M HC1溶液（50毫升） 洗、乾燥、蒸發至固體。粗產物以快速層析法於矽膠上純 化，以乙酸乙酯-環己烷（1:1)接著以乙酸乙酯-環己烷（3:1) 溶離，得標題化合物爲白固體（120毫克，41%):111?.284-287°C ; MS (ES+ve) m/z 539 [MH] + ; NMRJ (CDC13)包括7·13 (1H，dd，J l〇及 1 Hz)，6·43 (1H，s)5 6.3 8 (1H，dd，J 10及 1 Hz)， 5.48及5.28 (1H，2m)，4.97 (1H，d，J 4 Hz)，4·60 (1H，dt，J 9 及3 Hz)，4.45-4.3 (2H，m)，3·91 (1H，t，/ 10 Hz)，1.53 (3H，s)， 1·45 (3H，s)，1.27 (3H，s)，0.96 (3H，s)。此化合物與實例 1 2 之異構物B相同。 實例2 7 亞丁 二氣某二氟-11/?-羥某-3-酮基- 〉?冷-硫#酸酮基-四氫呋喃-1^基）酉旨 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將粉末之無水K2C03 (29毫克，0.21毫莫耳）加至16從，17 a-(R·亞丁二氧基）_6以，9心二氟-11卢-羥基-3-酮基-雄-4-烯 -17/?-硫羧酸（中間物7，1〇〇毫克，0.21毫莫耳）於無水DMF (2毫升）中之經攪拌溶液。混合物於n2下攪拌，加心氯1-丁内醋（42毫克，〇·35毫莫耳），混合物攪拌至反應完全（以 TLC監測）。溶液於水（2 5毫升）與乙酸乙酯（2 5毫升）間分 配。分離有機相，以水（2 X 2 5毫升）洗、乾燥、蒸發至 膠。粗產物以製備用層層析法於矽膠上純化，以乙醚溶離 得 爲泡沫（24 毫克，2 1 %) : MS (ES+ve) m/z

555 [MH] + ;IR vmax(KBr) 3484, 17905 1700, 1665 cm·1； NMR -56- 本纸張尺度適用中國國家)从驗（21〇X297公菱） " 498072 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（54 d (CDC13)包括 6.24 (0.5H，dd，/ 8 及6 Ηζ)，6·15 及6.14 (1H， 2s)，5·86 (0.5Η，dd J 5 及 1 Ηζ)，5·33 及 5·21 (1Η，2m)，4.84 (〇·5Η，d，5.5 Ηζ)，4.80 (〇·5Η，t，/4.5 Ηζ)，4.78 (0·5Η，D，/ 5·5 Ηζ)，4·71 (0·5Η，t，J 4.5 Ηζ)，4.44 及4.38 (1Η，2m)，1.53

及1.52 (3H，2s)，1.00-0.92 (6H，m)。個別非對掌異構物之分 離藉由另外之製備用層層析法於石夕膠上，以乙醚（X 3 )溶 離得整+題化合物異構物A爲泡沫（8毫克，7 % ) : MS (ES+ve) m/z 555 [MH] + ; NMRd (CDC13)包括6.24 (1H，t，J 7 Hz)，6·14 (1H，s)，5·38及5.28 (1H，2m)，4.84 (1H，d，J 5 Hz)， 4·71 (1H，t，J 4.5 Hz)，4·38 (1H，m)，1.52 (3H，s)，0.97 (6H， m)及搔題化合物異構物b爲泡沫（5毫克，4%) : IRvmax(KBr) 3448，1790，1713，1681，1651 cm·1; NMRd (CDC13)包括6.15 (1H，s)，5.87 (1H，dd，J 4及 1 Hz)，5.38及5·18 (1H，2m)，4.79 (2H，m)，4.44 (1H，m)，1·53 (3H，s)，0.98 (6H，m)。 藥理學活性 活體外 藥理學活性之研究於活體外之機能測定，證明一般爲可 預測活體内之抗發炎或抗過敏活性之糖皮質激素活性。 使用之機也測疋爲由T.S· Berger寺於Steroid Biochem. Molec· Biol. 1992, 41 (3-8)，733-73 8，··糖皮質激素類似物 與人類糖皮質激素受體之相互作用π中所述之去之修飾 法0 因此，將海拉細胞以可檢測之受體基因（分泌之胎盤鹼 性磷酸酶，sPAP)於糖皮質激素反應啓動基因（小鼠乳房腫 57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） {身先閲讀背面之注意事 填寫本頁) •裝-

、1T A7 、發明説明（55 瘤病毒，MMTV之LTR)之控制下穩定地轉染。 、標準品（地塞米松）或本發明化合物之各種濃度與經轉染 =海拉細胞培養72小時。於培養完了，加spAp之受質（乙 酸對硝基酚酯），產物以分光光譜法測定。增加之吸光度 反映^加之sPAP轉綠並構成濃度_反應線以致可評估EC^_ 値0 於此試驗中，實例1 ’ 4，5，6，7，8，12，15，16， 19，22，23及24之異構物及實例9之化合物具少於4〇〇nM 之EC5Q-値。 查座中之水解 所有之實例之異構物/化合物於人類血漿中皆不穩定指 π彼等預期具活體内有利之副作用側圖。實例15，16， 22及23之化合物顯示少於3小時之半衰期，而於其餘實例 中之所有異構物顯示少於6 〇之半衰期。 活體内 (1)远發jjy. 大鼠耳水腫之抑制 將試驗化合物料丙酮，將含5%巴豆油之4〇微升塗敷 於60-80克雄大鼠之各耳之内表面。6小時後宰殺動物並： 下耳朵，以打孔器打出標準尺寸(〇 5厘米直徑)圓盤 稱重。計算耳圓盤之平均重並自此計算與單用巴豆油處理 (耳朵有關 < 耳朵發炎之抑制百分比。 本紙張繼用中國國家榡準 -58- 五、發明説明（56

五、發明説明（56 j匕合物 實例2 實例1 9異構物A 實例1 9異構物B 實例1 6異構物B 42 54 43 42 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 劑量 100微克 100微克 100微克 10微克 (U)A^1生作用-於腎上腺摘除之大鼠中之ACTH抑制作用 和准C D大]^ (90 -120克）於異氟垸（is〇nurane)麻醉下摘除 %上腺並補充以含0.9%鹽水之飲水。4日後，動物於上午 1〇時氣管内接受，（於異氟烷麻醉下）懸浮於鹽水（含〇.2% 吐溫（Tween)-80，〇·2毫升）之化合物之單一劑量。4小時 後，藉投丁由西塔（Euthetal)犧牲動物，以心臟内抽血取血 樣並收集於以肝素處理之管子。將樣品離心（2 〇分，以 1000 RPM ’於4 °C )，收集血漿並以放射性免疫測定法 (RIA)使用DPC雙抗體RIA套組測定促腎上腺皮質激素 (ACTH)。於各實驗中包含完整及媒劑控制組以説明每日之 ACTH之變動及媒劑之作用。計算有關RIA標準曲線之結果 並表示爲ACTH微微克/毫升血漿，使可計算actH之降低 之百分比。 化合物 劑量 ACTH之降低％ 弗西諾化丙酮 1微克 49 弗西諾化丙酮 5微克 84 實例2 500微克 0 此結果説明與此等血漿不穩定衍生物有關之最小之系統 •59- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公楚）

活性。 置-星己物 用=適宜之本發明化合物之調配物實例 /性成 > 表本發明化合物且可爲例如 或19之異構物（或其混合物）。 1 ·藥筒 微粉化之活性成》 L6〇/〇w/w 、乳糖BP 98.40/0 w/w 乂活性成分在高能量混合機中與正常之製鍵級乳糖接合k j以白用方式微粉化細粒尺寸範圍以致容許投藥後吸入, 貝上所有之藥劑於肺内，將粉末摻合物於適宜之包膠機」 充填於明膠膠囊。藥筒之内容物用粉末吸入器女 R0TAHALERtm吸入器投藥。替代地，粉末摻合物可充續 於水泡狀包裝或條之泡内，此水泡狀包裝或條之内容物用 粉末吸入器如DISKHALERTM4 DISKUSTM吸入器投藥 [R0TAHALER，DISKHALER及DISKUS爲 Glaxo Wellcome公 司群之商標]。 2·氣溶膠調配物 (I)懸浮液 用於本文之 實例1，1 2 〃(請-£J閲讀背面之注意事填寫本頁) -裝· -訂-- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 微粉化之活性成分 1，1，1，2-四氟乙烷 毫克/執行 每罐 0.25 40毫克 74.75 1 1.96 克 將活性成分直接移入打開之鋁罐，再將計量之閥摺疊3 適當位置。再於加壓下經由閥將1，U，2-四氟乙烷加至赛 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） 亳克/執行 每罐 微粉化之活性成分 0.25 40毫克 乙醇（無水） 7.5 1.2克 1，1，1，2-四氟乙烷 67.25 10.76克 五、發明説明（58 ) 〜 —~一· 中’振搖該罐將藥分散。户斤得吸入器含0.33% W/w活性成 分0 (i〇溶液 3將活性成分溶於乙醇。將所得之活性成分之乙醇溶液計 曰 '打開之罐内，再將計量閥摺疊於適當位置。再於加壓 、由閥加1，1，1，2-四氟乙燒。所得之吸入器含〇 ·3 3 % w/w 活性成分及10% w/w乙醇。 "(請_先閱讀背面之注意事$填寫本頁) -裝· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3..霜劑 微粉化之活性成分 液體石蠟 % w/w 0.2 40 十六基硬脂醯醇 5 十六基巨構醇1000 1 肉豆蔻酸異丙酯 5 丙二醇 10 苯甲酸 0.2 嶙酸納 0.05 檸檬酸/單水合物 0.05 純水 至100 將微粉化之活性成分分教於含部分十六基巨構醇1〇〇〇之 訂

II ! II nn m -61 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 ^~^------ B7 _^ 五、發明説明(59 ) 一 s 一部分水中。將液體石蠟、十六基硬脂醯醇及肉ρ其二 丙酯一起計量，冷卻至50至6〇。〇，再加至含兩二=酸異 甲酸（防腐劑）及磷酸鈉及擰檬酸（緩衝劑）之其餘T 所得油相加至活性成分懸浮液並攪摔至冷卻。 、 對於本文所述之任何標題物質尋求保護。因此，對於本 文所述之化合物（包括中間物）、組合物、方法及用途尋求 保護。 ------------^ II _ i請‘先^讀背面之注意事填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 I - -....... I si I 爾 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

1. 498072

   專利申請案 筂圍修正本(89年10月） 申請荨利範圍

   1. 一種式（I)化合物

   (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 式中 !^表〇、S或NH ; R2個別地表OCPCOCu烷基； R3個別地表甲基（其可為α或冷組態）； 或R2與R3 —起表 一 0\ /s /c\ ——o R7 式中尺6與117為相同或不同且各表H或CN6烷基； R4與R5為相同或不同且各表Η或氟；及 =表單或雙键。 2. 根據申請專利範圍第1項之式（I)化合物，其中Ri表〇或 S 〇 3. 根據申請專利範圍第2項之式（I)化合物，其中1^表3。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 498072

   4·根據申請專利範圍第i至3項中任一項之式⑴化合物， 其中R!結合於該内酯部分之α - C原子。 5.根據申請專利範圍第1至3項中任一項之式⑴化合物， 其中個別表OCPCOCk烷基。 6·根據申請專利範圍第5項之式⑴化合物，其中R2表 〇c(=o)cU3烷基。 7·根據申請專利範圍第6項之式⑴化合物，其中r2表 〇c(=〇）乙基。 8.根據申請專利範圍第1至3項中任一項之式⑴化合物， 其中艮2與R3—起表 式中R6與R?為相同或不同，且各表Η或Cl_6烷基。 9.根據申請專利範圍第8項之式⑴化合物，其中以與以為 相同或不同，各表Η或Cm烷基。 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1〇·根據申請專利範圍第8項之式⑴化合物，其中以與R7為 相同或不同，且各表Η，甲基或正丙基。 11·根據申請專利範圍第8項式⑴之化合物，其中反6與R7皆 為甲基。 12.根據申請專利範圍第8項之式⑴化合物，其中]^與&7為 不同且各表Η或正丙基。 ·. --— _________~ 2 -_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A#規格（21〇><297公釐） ABCD

   中請專利範圍 J根據申請專利範圍第1至3中任一項之式（I)化合物，其 中R4與R5皆為F。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 14. 根據申請專利範圍第1項之式⑴化合物，其中心為S ; R2為0C(=0)CK烷基；R3為甲基；尺4與r5為相同或不 同且各表Η或F ;及---表單或雙键。 15. 根據申請專利範圍第1 4項之式⑴化合物，其中R2為 〇C(=〇)乙基及心與心各為ρ。 !6·根據申請專利範圍第1項之式⑴化合物，其中&為s ; 汉2與R3 —起表 一 〇\ / 〜 C / \ ——0 R, 式中R6與R?為相同或不同，且各表H*Cl_6烷基；r4與r5 可為相同或不同，各表Η或F，及二二表單或雙键。 17·根據申請專利範圍第i 3項之式⑴化合物，其中以與R7 為相同或不同’且各表H、甲基或正丙基#及114與115各 為F。 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 18.根據申請專利範圍第1唷之式（I)化合物，其係選自： 17 α-丁酿氧基-6α，9α-二氟-11冷-羥基_16〇：-甲基-3_酉同 基-雄-1，4_二晞-17 /3 -硫致酸S-(2-_基-四氫-吱喃基） 酯； 17α -乙醯氧基-6α，9α-二氟-11点·幾基- κα -甲基-3-嗣 -3- ^紙浪尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格（210X297公釐） 498072

   申請專利範圍 基-雄-1，4 -二缔-17 /3-硫竣酸S-(2 -嗣基-四氮-咬喃-3 -基） 酯； 9α-氟-11々·羥基-16/3·甲基-3-酮基-17α-丙醯氧基-雄 1，4 -二稀'-17/3 -硫幾酸S-(2 -嗣基-四氯-咬喃-3-基）酉旨； 6α,9α-二氟-11/5-羥基-16α -甲基-3-酮基-17α-丙醯氧 基-雄-1，4 - 一缔-17 -硫瘦feS-(2 -艱1基-四氮-咬喃-5 -基） 酯； 6α，9α-二氟-11羥基-16α -甲基-3-酮基-17α -丙醯氧 基-雄-1，4 - ^一缔-17 /3 -硫:¾ fe S - ( 2 -自同基-四氯-咬喃-4 -基） 酯； 6α，9α-二氟-11/3-羥基-16α-甲基-3-酮基-17α-丙醯氧 基-雄-1，4 - ^一'婦-17沒-酉艾-S - (2 -酉同基-四氯-口夫喃-3 -基） 酯； 6α,9α-二氟-11卢-經基-16α -甲基-3-酮基-17α -丙酿氧 基-雄-1，4-二烯-17 /5 -羧酸-S-(2-酮基-四氫·呋喃-5-基） 酯； 6 α，9 α -二氟-11 Θ -羥基-16 α，17α -亞異丙二氧基-3-酮基-雄-1，4 -—婦-17 /3 -硫竣fe S - (2 -自同基·四座i -ρ失喃-5 -基）酉旨， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 α，9 α -二氟-11 /5-羥基-16 α，17α-亞異丙二氧基-3-酮基-雄-4 -婦-17 /?-硫竣fe S - (2 -自同基-四風-17夫喃-3 -基）酉旨， 6 α，9 α -二氟-11 /3 -羥基-16 α，17 α -亞異丙二氧基-3-酮基-雄-1,4-二晞-17 yS -羧酸Ν-(2-酮基-四氫-呋喃-3-基）醯 胺； 6 α，9 α -二氟-11 /5 -羥基-16 α，17 α -亞異丙二氧基-3-酮基- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 498072

   經濟部中央標準局貞工消費合作社印製 六、申請專利範圍 雄-1，4-一缔-17/3-叛酸（2-艱I基-四氫-咬喃-3-基）酉旨； 16 α，17 α -亞丁 二氧基 yj -羥基 _3-酮基-雄- i，4-二烯-17 硫羧酸S-(2-酮基-四氫-呋喃_3_基）酯； 16 α，17 a -(R-亞丁 二氧基-6 α，9 α -二氟-11 /9 -羥基-3-酮 基-雄-1，4 - 一婦-17 /?-硫竣酸S_(2 -嗣基-四氯-咬喃-3 -基） 酯； 16α，17α-亞丁二氧基-llyg -羥基 _3_酮基-雄-1，4-二烯-17 召-羧酸（2-酮基-四氫-呋喃-3-基）酯； 16 α，17 a -(R-亞丁 二氧基）_6 α，9 α -二氟 _11 /5 _羥基-3-酮 基-雄-4-晞-17 /3 -叛酸-Ν-(2-酮基-四氫-吱喃-3-基）酿 胺； 6 α，9 α-二氟-11 /3-羥基-16 α，17α-亞異丙二氧基_3_酮基-雄- I，4-二晞-17冷-瘦酸Ν_(2_酮基-四氫-口夫喃·4_基）g蠢 胺； . 6α，9α -一氟-11/5-喪基-160-甲基-3-顯]基_17(^_丙酿氧基 雄婦-17/5 -硫竣酸S-(2_酮基四氫咬喃_3_基）酯； 16“，17〇:-(11-亞丁二氧基）-6^9〇：-二氟-11冷-羥基-3-酮 基-雄-4-歸· -17 /5 -硫叛酸（2_酮基-四氫-吱喃基）酯。 19. 根據申凊專利範圍第員之式⑴化合物，其係為： 6α，9α-二氟-11/3-經基- ΐ6α -甲基-3-酮基-17α -丙醯氧 基-雄-1，4-二烯-17冷-硫羧酸S-(2-酮基-四氫-呋喃-3-基） 酯。 20. 根據申請專利範圍第上項之式⑴化合物，其係為： 6〇:，9〇^-二氟_11冷-羥基-16〇:，17^-亞異丙二氧基-3-酮基- -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） —;|曹一I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

   中請專利範圍 :·1，4·二缔-17/5-硫減S-(2-嗣基-四氫咬喃 •據申請專利範圍第1項之式（I)化合物，並# 、曰。 ，，1一丁二氧基)切心二氣二基 2基喝|婦_17^硫羧酸s_(2_酮基_四氫_呋喃_3 , •種用於治療發炎及/或過敏情況之醫藥組合物，9 含如申請專利範圍第i至2 i項中任_項所定i之式其包 劑混合。 上了接又^釋劑或載 2°· ^據申請專利範圍第2 2項之醫藥組合物，其係用作 ^調配物，其進一步包含氟碳或含氫之氯氟碳為推 ^ ’视情況與界面活性劑及或潛溶劑組合。 24. 根據申請專利範圍第2 2項之醫藥組合物 含另外之治療活性劑。 25. 根據申請專利範圍第2 4項之醫藥組合物 治療活性劑為腎上腺受體激動劑。 26. 種製備如申請專利範圍第1項所定義之式⑴化合物 方法，其包括 A)以式（III)化合物及其鹽 噴 進 其進一步包 其中該另外 之 :|叫 豐 f請先閎讀背面之注意事If再填寫本頁) 訂 經濟部中央榡準局員工消費合作衽印製 〇 〇

   Z m 式中 Z 表0^1、 處理式（II)化合物或其活化衍生物 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐

   申請專利範圍 cox

   00 式中R2、象3、R4、及---如申請專利範圍第i項之式 化合物所定義者，及X表0H; B)對於式（I)中反1表〇或S之化合物， 以式（VI)或式（νπ)化合物 ---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

   Q* (VI) 0 0

   <V1I) 訂 經濟部中央標準局買工消費合作社印製 式中Q表適宜之游離基處理式（II)中，R3，R4，r及 131如申請專利範圍第1項之式⑴化合物所丄義者，丄x 表OH或SH之化合物或彼等之對應之鹽； C) 將式（I)化合物轉化成不同之式⑴化合物；或 D) 將經保護之式⑴化合物衍生物脫保護， 若須要或想要，接著製備式（I)化合物之個別之異構物。 27.根據申請專利範圍第26項之方法，其中該游離基係為 Cl、Br 或〇S02A ;且 A 係選自 CH3，CF3 及 P-CH3C6H4 所 組成之群。 -7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0X297公釐）