NO311022B1 - Laktonderivater av 17<beta>-karboksy-karbotio- og amidandrostanderivater, anvendelse og fremstilling derav, samtfarmasoytiske preparater som inneholder dem - Google Patents
Laktonderivater av 17<beta>-karboksy-karbotio- og amidandrostanderivater, anvendelse og fremstilling derav, samtfarmasoytiske preparater som inneholder dem Download PDFInfo
- Publication number
- NO311022B1 NO311022B1 NO19983004A NO983004A NO311022B1 NO 311022 B1 NO311022 B1 NO 311022B1 NO 19983004 A NO19983004 A NO 19983004A NO 983004 A NO983004 A NO 983004A NO 311022 B1 NO311022 B1 NO 311022B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- oxo
- formula
- hydroxy
- difluoro
- tetrahydro
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 30
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 title 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 235
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 54
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 43
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 29
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 22
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- -1 2-oxo-tetrahydro-furan-3-yl Chemical group 0.000 claims description 14
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000000686 lactone group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 1
- KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N chloro(fluoro)methane Chemical compound F[C]Cl KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 239000008249 pharmaceutical aerosol Substances 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 162
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 77
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 68
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 63
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 57
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 51
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 43
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 40
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 29
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 28
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 27
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 27
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 19
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 18
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 15
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 9
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 9
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1CCCCC1 WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFJJGHGXHXXDFT-UHFFFAOYSA-N 3-bromooxolan-2-one Chemical compound BrC1CCOC1=O LFJJGHGXHXXDFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 7
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 description 6
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N chembl252518 Chemical compound C([C@@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2O[C@H](O)[C@@H]4C BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N 0.000 description 6
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 5
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- SUWCVSZZLFOSJL-UHFFFAOYSA-N 3-sulfanyloxolan-2-one Chemical compound SC1CCOC1=O SUWCVSZZLFOSJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NFBMTNUCIVXBHU-UHFFFAOYSA-N 5-chlorooxolan-2-one Chemical compound ClC1CCC(=O)O1 NFBMTNUCIVXBHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003420 transacetalization reaction Methods 0.000 description 4
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N diethyl chlorophosphate Chemical compound CCOP(Cl)(=O)OCC LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 3
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 3
- FWIBCWKHNZBDLS-GSVOUGTGSA-N (3r)-3-hydroxyoxolan-2-one Chemical compound O[C@@H]1CCOC1=O FWIBCWKHNZBDLS-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- FWIBCWKHNZBDLS-VKHMYHEASA-N (3s)-3-hydroxyoxolan-2-one Chemical compound O[C@H]1CCOC1=O FWIBCWKHNZBDLS-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 2
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000713333 Mouse mammary tumor virus Species 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 2
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940117173 croton oil Drugs 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 2
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000004305 normal phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000011995 wilkinson's catalyst Substances 0.000 description 2
- UTODFRQBVUVYOB-UHFFFAOYSA-P wilkinson's catalyst Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)[Rh+](P(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)P(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UTODFRQBVUVYOB-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXJCCZJOIKIAD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyethoxy)hexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCOC IQXJCCZJOIKIAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXXNSZGESRDYFE-JIUSCHCVSA-N 1-[(8r,9s,10s,13s,14s,17s)-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound C1CCC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC21 HXXNSZGESRDYFE-JIUSCHCVSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- RNAMYOYQYRYFQY-UHFFFAOYSA-N 2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6-methoxy-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound N1=C(N2CCC(F)(F)CC2)N=C2C=C(OCCCN3CCCC3)C(OC)=CC2=C1NC1CCN(C(C)C)CC1 RNAMYOYQYRYFQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKLNTBLOABOJFZ-UHFFFAOYSA-N 3-aminooxolan-2-one;hydron;bromide Chemical compound Br.NC1CCOC1=O MKLNTBLOABOJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHYKFYMIGRQWQT-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-methyloxetan-2-one Chemical compound CC1OC(=O)C1Br BHYKFYMIGRQWQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAUUDNIGJSLPSX-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenyl acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 QAUUDNIGJSLPSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024321 Alkaline phosphatase, placental type Human genes 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000003676 Glucocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 101000926939 Homo sapiens Glucocorticoid receptor Proteins 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000592 Nasal Polyps Diseases 0.000 description 1
- 201000009053 Neurodermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 241000473945 Theria <moth genus> Species 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001780 adrenocortical effect Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000001441 androstanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 208000002399 aphthous stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003608 autoimmunological effect Effects 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001565 benzotriazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- VIHAEDVKXSOUAT-UHFFFAOYSA-N but-2-en-4-olide Chemical compound O=C1OCC=C1 VIHAEDVKXSOUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229950009789 cetomacrogol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960003662 desonide Drugs 0.000 description 1
- PMPYSSMGWFNAAQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;n,n-diethylethanamine Chemical compound ClCCl.CCN(CC)CC PMPYSSMGWFNAAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 229960003469 flumetasone Drugs 0.000 description 1
- WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N flumethasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 229960001347 fluocinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011990 functional testing Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- QJPWUUJVYOJNMH-UHFFFAOYSA-N homoserine lactone Chemical compound NC1CCOC1=O QJPWUUJVYOJNMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940074928 isopropyl myristate Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- PHWISQNXPLXQRU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylcarbamothioyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=S PHWISQNXPLXQRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 108010031345 placental alkaline phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000004544 sputter deposition Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N valeric aldehyde Natural products CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0066—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by a carbon atom forming part of an amide group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
- C07J3/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom the carbon atom being part of a carboxylic function
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår nye, anti-inflammatoriske og anti-allergiske forbindelser av androstan-serien og fremgangsmåter for deres fremstilling. Fore-
liggende oppfinnelse angår også farmasøytiske preparater inneholdende forbind-
elsene samt deres anvendelse til fremstilling av farmasøytiske preparater, spesielt for behandling av inflamma-toriske og allergiske tilstander.
Det er velkjent at glukokortikosteroider har anti-inflammatoriske egenskaper
og er meget anvendt for behandling av inflammatoriske lidelser og sykdommer som astma og rhinitt. Glukokortikosteroider har imidlertid generelt den ulempen at de frembringer uønskete systemiske effekter etter bruk. WO94/13690, W094/14834, W092/13873 og W092/13872 beskriver alle glukokortikosteroider om er angitt å ha anti-inflammatorisk aktivitet koblet med redusert systemisk styrke.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en ny gruppe forbindelser som har
brukbar anti-inflammatorisk aktivitet, samtidig som de har liten eller ingen syste-misk aktivitet. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse representerer således et tryggere alternativ til de kjente glukokortikosteroidene som har dårlig profil med hensyn til sideeffekter.
Et aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig en forbindelse
med formel (I)
og dens solvater, hvor
Ri representerer O, S eller NH;
R2 individuelt representerer OC(=0)Ci^alkyl;
R3 individuelt representerer hydrogen, metyl (som enten kan være i a- eller B-konfigurasjon) eller metylen;
eller R2 og R3 til sammen representerer
hvor Re og R7 er like eller forskjellige og hver representerer hydrogen eller Ci-ealkyl;
R4 og R5 er like eller forskjellige og hver representerer hydrogen eller halogen;
og == representerer en enkelt- eller en dobbeltbinding.
I de ovennevnte definisjonene betyr begrepet "alkyl" en gruppe eller en del av en gruppe som er rett eller, når dette tilgjengelig, en grenet alkylgruppe. For eksempel kan den representere en Ci^alkyl-funksjon, for eksempel metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl og t-butyl.
Solvatene kan for eksempel være hydrater.
Referanser i det etterfølgende til en forbindelse ifølge foreliggende oppfin-nelse innbefatter både forbindelser med formel (I) og deres solvater, da spesielt farmasøytisk akseptable solvater.
Det er underforstått at foreliggende oppfinnelse videre innbefatter alle stereoisomere former av forbindelsene med formel (I) og deres blandinger.
Mer spesielt inneholder forbindelsene med formel (I) et asymmetrisk sentrum ved tilknytningspunktet for laktongruppen. Foreliggende oppfinnelse innbefatter således begge de diastereoisomere formene ved dette asymmetriske senteret og blandinger av disse.
Diastereoisomere former og blandinger av disse ved det asymmetriske senteret dannes når R2 og R3 sammen representerer
og R6 og R7 er forskjellige, og slike former inngår også i foreliggende oppfinnelse. Ri kan være bundet til alfa-, beta- eller gamma-karbonatomene i laktongruppen,
imidlertid er forbindelser med formel (I) hvor Ri er bundet til alfa-atomet generelt foretrukket.
En foretrukken gruppe forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er de med
formel (I) hvor Ri er O eller S, spesielt S.
En videre foretrukken gruppe av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er de med formel (I) hvor R2 individuelt representerer OC(=0)Ci.3alkyl, og spesielt OC(=0)etyl. Forbindelser i denne gruppen hvor R3 er metyl er generelt foretrukket.
En annen foretrukken gruppe forbindelser er de med formel (I) hvor R2 og R3 til sammen representerer
hvor R6 og R7 er like eller forskjellige og hver representerer hydrogen eller Ci^alkyl, spesielt hydrogen eller Ci.3alkyl, mer spesielt hydrogen, metyl eller n-propyl.
Forbindelser med formel (I) hvor R4 og R5, som kan være like eller forskjellige, hver representerer hydrogen, fluor eller klor, spesielt hydrogen eller fluor, er foretrukket. Spesielt foretrukket er forbindelser hvor både R4 og R5 er fluor.
En spesielt foretrukken gruppe forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er de med formel (I) hvor Ri representerer S; R2 representerer OC(=0)Ci^alkyl, spesielt OC(=0)Ci.3alkyl, spesielt OC(=0)etyl; R3 representerer metyl; R4 og R5, som kan være like eller forskjellige representerer hydrogen eller fluor, spesielt fluor, og hvor ==L representerer en enkelt- eller en dobbeltbinding.
Én ytterligere foretrukken gruppe forbindelser ifølge foreliggende oppfin-nelse er de med formel (I) hvor Ri representerer S; R2 og R3 til sammen representerer
hvor R6 og R7 er like eller forskjellige og hver representerer hydrogen eller Ci^alkyl, spesielt hydrogen eller Ci.3alkyl, mer spesielt hydrogen, metyl eller n-propyl; R4 og R5, som kan være like eller forskjellige, hver representerer hydrogen eller fluor, spesielt fluor, og representerer en enkelt- eller en dobbeltbin-ding. R-isomerene av forbindelser innenfor denne gruppen hvor R6 og R7 er forskjellige, er foretrukket.
Det er underforstått at foreliggende oppfinnelse dekker alle kombinasjoner av de spesielle og foretrukne gruppene som er angitt ovenfor.
Forbindelser med formel (I) innbefatter:
17a-butyryloksy-6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre-S-(2-okso-tetrahydro-furan-3-yl)ester;
17a-acetyloksy-6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dienrl 7p-karbotiosyre-S-(2-okso-tetrahydro-furan-3-yl)ester;
9a-fluor-11 p-hydroksy-16p-metyl-3-okso-17a-propionyloksy-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre-S-(2-okso-tetrahydro-furan-3-yl)ester;
6a,9a-difiuor-11 p-hydroksy-16<x-metyl-3-okso-17a-propionyloksy-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre-S-(5-okso-tetrahydro-furan-2-yl)ester;
6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-17a-propionyloksy-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre-S-(2-okso-tetrahydro-furan-4-yl)ester;
6a,9a-difluor-1ip-hydroksy-16a-metyl-3-okso-17a-propionyloksy-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre-S-(2-okso-tetrahydro-furan-3-yl)ester;
6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16<x-metyl-3-okso-17a-propionyloksy-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre-S-(2-okso-tetrahydro-furan-5-yl)ester;
6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a, 17a-isopropylidendioksy-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre-S-(2-okso-tetrahydro-furan-5-yl)ester;
6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a, 17a-isopropylidendioksy-3-okso-androst-4-en-17p-karbotiosyre-S-(2-okso-tetrahydro-furan-3-yl)ester;
6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a, 17a-isopropylidendioksy-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre-W-(2-okso-tetrahydro-furan-3-yl)amid;
6<x,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a, 17a-isopropylidendioksy-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre-(2-okso-tetrahydro-furan-3-yl)ester;
16a, 17a-butylidendioksy-11 p-hydroksy-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre-S-(2-okso-tetrahydro-furan-3-yl)ester;
16a,17a-(R-butylidendioksy)-6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre-S-(2-okso-tetrahydro-furan-3-yl)ester;
16a,17a-butylidendioksy-11 p-hydroksy-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre-(2-okso-tetrahydro-furan-3-yl)ester;
16a, 17a-(R-butylidendioksy)-6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-3-okso-androst-4-en-17p-karboksylsyre-A/-(2-okso-tetrahydro-furan-3-yl)amid;
6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a, 17a-isopropylidendioksy-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre-A/-(2-okso-tetrahydro-furan-4-yl)amid;
16a,17a-(R-butylidendioksy)-6a,9a-difluor-11p-hydroksy-3-okso-androst-4-en-17p-karbotiosyre-(5-okso-tetrahydro-fuarn-2-yl)ester;
og deres solvater.
Foretrukne forbindelser med formel (I) innbefatter:
6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-17a-propionyloksy-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre-S-(2-okso-tetrahydro-furan-3-yl)ester;
6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-17a-propionyloksy-androst-4-en-17p-karbotiosyre-S-(2-okso-tetrahydro-furan-3-yl)ester;
6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a, 17a-isopropylidendioksy-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre-S-(2-okso-tetrahydro-furan-3-yl)ester;
16a, 17a-(R-butylidendioksy)-6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-3-okso-androst-4-en-17p-karbotiosyre-S-(2-okso-tetrahydro-furan-3-yl)ester;
og deres solvater.
Det er underforstått at hver av de ovennevnte forbindelsene med formel (I) innbefatter deres individuelle R- og S-diastereoisomerer ved det asymmetriske senteret ved tilknytningspunktet for laktongruppen, så vel som blandinger av disse formene. Det er videre underforstått at forbindelser med formel (I) kan innbefatte de individuelle R- og S-diastereoisomere formene ved det asymmetriske senteret som dannes når R2 og R3 til sammen representerer
hvor Re og R7 er forskjellige, så vel som blandinger av disse.
De individuelle R- og S-diastereoisomere formene kan isoleres som sådan slik at de er i alt vesentlig frie for den andre diastereoisomeren, og både de rene formene og blandinger av disse inngår i foreliggende oppfinnelse. En individuell R- eller S-diastereoisomer som isoleres som sådan for i alt vesentlig å være fri for den andre diastereoisomeren, bør fortrinnsvis isoleres slik at det er mindre enn 10%, fortrinnsvis mindre enn 1%, og spesielt mindre enn 0,1% av den andre diastereoisomeren tilstede.
Forbindelsene med formel (I) har sterke, fordelaktige, anti-inflammatoriske eller anti-allergiske effekter, da spesielt ved topikal anvendelse, noe som blant annet er vist ved deres evne til å binde seg til glukokortikoid-reseptoren og utvikle en reaksjon via denne reseptoren. Forbindelsene med formel (I) kan således brukes for behandling av inflammatoriske og/eller allergiske lidelser og sykdom-mer. Videre har forbindelsene med formel (I) den fordelen at de har liten eller ingen systemisk aktivitet. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vil således representere et tryggere alternativ til de kjente anti-inflammatoriske glukokorti-koidene som har dårlig profil med hensyn til sideeffekter.
Eksempler på sykdomstilstander hvor forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan brukes innbefatter hudlidelser så som eksem, psoriasis, allergisk dermatitt, neurodermatitt, pruritt og hypersensitive reaksjoner; inflammatoriske tilstander i nesen, strupen eller lungene så som astma (og heri inngår allergi-induserte astmatiske reaksjoner), rhinitt (heri inngår høyfeber), nesepolypper, kroniske, obstruktive lungesykdommer, interstital lungesykdom og fibrose; inflammatoriske tilstander i tarmkanalen så som ulcerativ colitt og Chrons sykdom; og auto-immunologiske sykdommer som reumatisk artritt.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan også ha anvendelse ved behandlingen av konjunktiva og konjunktivitt.
Det er underforstått at når det her refereres til behandling, innbefatter dette også profylakse så vel som behandlingen av de etablerte tilstandene.
Som nevnt ovenfor kan de foreliggene forbindelsene med formel (I) brukes både i human- og veterinær-medisinen, da spesielt som anti-inflammatoriske og anti-allergiske midler.
Et annet aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig anvendel-sen av en forbindelse med formel (I) eller et av dens fysiologisk akseptable solvater for fremstilling av et medikament for behandling av pasienter med inflammatoriske og/eller allergiske tilstander.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan opparbeides for medi-sinsk bruk på enhver hensiktsmessig måte, og oppfinnelsen innbefatter således også farmasøytiske preparater som inneholder en forbindelse med formel (I) eller et av dens fysiologisk akseptable solvater sammen, hvis det er ønskelig, med et eller flere fysiologisk akseptable fortynningsmidler eller bærere.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan for eksempel opparbei-des for oral, bukka I, sublingual, parenteral, lokal eller rektal tilførsel, da spesielt lokal tilførsel.
Lokal tilførsel slik det brukes her innbefatter tilførsel eller bruk ved inhale-ring eller insufflasjon. Eksempler på forskjellige typer preparater for lokal tilførsel innbefatter salver, kremer, geler, skum, preparater for bruk i transdermalt plaster, pulvere, sprayer, aerosoler, kapsler eller patroner som kan brukes i et inhalerings-eller insufflatorapparat eller dråper (for øye eller nese), løsninger/suspensjoner for forstøvning, suppositorer, pessarer, retensjons-enema og og tyggbare eller sug-bare tabletter eller pellets (for eksempel for behandlingen av aftøse sår) eller liposom- eller mikro-innkapslings-preparater.
Salver, kremer og geler kan for eksempel opparbeides med en vandig eller oljeaktig base med tilsetning av egnete fortyknings- og/eller gelmidler og/eller løsemidler. Slike baser kan for eksempel innbefatte vann og/eller en olje som flytende parafin eller en vegetabilsk olje som jordnøttolje eller risinusolje, eller et løsemiddel som polyetylenglykol. Tykningsmidler og gelmidler som kan brukes ifølge den basen man anvender innbefatter myk parafin, aluminiumstearat, ketostearyl-alkohol, polyetylenglykol, ullfett, bivoks, karboksypolymetylen og cellulose-derivater og/ellerglyseryl-monostearat og/eller ikke-ioniske emulgerings-midler.
Badevann kan opparbeides ved hjelp av en vandig eller oljeaktig base og vil vanligvis også inneholde et eller flere emulgeringsmidler, stabiliseringsmidler, dispergeringsmidler, suspendeirngsmidler eller fortykningsmidler.
Pulvere for ytre anvendelse kan opparbeides ved hjelp av enhver egnet pulverbase, for eksempel talkum, laktose eller stivelse. Dråper kan opparbeides med en vandig eller ikke-vandig base, og kan dessuten inneholde et eller flere dispergeringsmidler, løselighetsgjørende midler, suspenderingsmidler eller konserveringsmidler.
Forstøvningspreparater kan for eksempel oppbeides som vandige løsninger eller suspensjoner eller som aerosoler som kan leveres fra beholdere under trykk, for eksempel et inhaleringsapparat for tilførsel av en enkeltdose, for eksempel ved hjelp av et egnet, flytende drivmiddel. Aerosolpreparater som er egnet for inhaler-ing kan enten være en suspensjon eller en løsning og vil vanligvis inneholde en forbindelse med formel (I) og et egnet drivmiddel, for eksempel et fluorkarbon eller et hydrogenholdig fluorkarbon eller blanding av disse, da mer spesielt hydrofluor-alkaner, mer spesielt 1,1,1,2-tetrafluoretan, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-n-propan eller blandinger av disse. Aerosolpreparatet kan eventuelt inneholde ytterligere fortynningsmidler av den typen som er velkjent innen den farmasøytiske industrien, for eksempel oveflateaktive midler, for eksempel oljesyre eller lecitin eller samløse-midler som for eksempel etanol.
Fordelaktig kan preparater ifølge foreliggende oppfinnelse bufres ved å tilsette egnete buffere.
Kapsler og patroner for bruk i et inhalerings- eller innblåsningsapparat, for eksempel av gelatin, kan fremstilles slik at de inneholder en pulverblanding for inhalering av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse og en egnet pulver-base, for eksempel laktose eller stivelse. Hver kapsel eller patron vil vanligvis inneholde mellom 20 u.g og 10 mg av forbindelsen med formel (I). Alternativt kan forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse være tilstede uten fortynningsmidler som for eksempel laktose.
Mengden av den aktive forbindelsen med formel (I) i lokale preparater ifølge foreliggende oppfinnelse avhenger av den typen preparat som skal fremstilles, men vil vanligvis ligge i området fra 0,001 til 10 vekt-%. For de fleste preparatene vil det imidlertid være fordelaktig om mengden ligger i området fra 0,005 til 1 %, fortrinnsvis 0,01 tii 0,5%. I pulvere for inhalering eller innblåsning kan imidlertid mengden ligge i området fra 0,1 til 5%.
Aerosolpreparater bør fortrinnsvis fremstilles slik at hver utmålt dose eller "puff av aerosol inneholder fra 20 u.g til 2000 u.g, fortrinnsvis omtrent 20 u.g til 500 u,g av en forbindelse med formel (I). Tilførselen kan være én eller flere ganger pr. dag, for eksempel 2, 3,4 eller 8 ganger, og kan for eksempel gi 1, 2 eller 3 doser hver gang. Den totale, daglige dosen av en aerosol vil ligge i området fra 100 ug til 10 mg, fortrinnsvis 200 u,g til 2000 u,g. Den totale, daglige dosen og den utmålte dosen som tilføres ved hjelp av kapsler eller patroner i et inhalerings- eller innblåsningsapparat, vil vanligvis være det dobbelte av det som foreligger i aerosolpreparatene.
Topiske preparater kan tilføres ved en eller flere påføringer pr. dag på det angrepne området; og på huden kan man med fordel bruke tette bandasjer. Kon-tinuerlig eller forlenget tilførsel kan oppnås ved hjelp av et klebrig reservoarsystem.
For intern bruk kan forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse for eksempel opparbeides på vanlig kjent måte for oral, parenteral eller rektal tilførsel. Preparater for oral bruk innbefatter siruper, safter, pulvere, granulater, tabletter og kapsler som typisk vil inneholde vanlig kjente fortynningsmidler eller tilsetningsmidler som bindemidler, fyllstoffer, smøremidler, nedbrytningsmidler, fuktemidler, suspenderingsmidler, emulgeringsmidler, konserveringsmidler, buffersalter, smaks-, farge- og/eller søtningsmidler etter behov. Doseringsenhetsformer er imidlertid foretrukket slik det er beskrevet nedenfor.
Foretrukne former for preparater for intern tilførsel er doseringsenhetsformer i form av tabletter eller kapsler. Slike doseringsenheter vil vanligvis inneholde fra 0,1 mg til 20 mg, fortrinnsvis 2,5 mg til 10 mg av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan generelt gis ved intern tilførsel i de tilfellene hvor det er indikert en systemisk adrenokortikal terapi.
Generelt vil preparater for intern tilførsel vanligvis inneholde fra 0,05 til 10% av den aktive bestanddelen avhengig av den typen preparat som brukes. Den daglige dosen kan variere fra 0,1 mg til 60 mg, for eksempel 5 mg til 30 mg, avhengig av den tilstanden som skal behandles og varigheten av behandlingen.
Langsomt-frigjørende eller enterisk belagte preparater kan være fordelaktig, spesielt for behandling av inflammatoriske lidelser eller sykdommer i tarmkanalen.
De farmasøytiske preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også brukes i kombinasjon med et annet terapeutisk aktivt middel, for eksempel en B2-adrenoreseptor-agonist, et anti-histamin eller et anti-allergisk middel, Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således i et ytterligere aspekt en kombinasjon som inneholder en forbindelse med formel (I) eller et av dens fysiologisk akseptable solvater sammen med et annet terapeutisk aktivt middel, for eksempel en B2-adrenoreseptor-agonist, et anti-histamin eller et anti-allergisk middel.
Den kombinasjonen som er beskrevet ovenfor kan hensiktsmessig brukes i form av et farmasøytisk preparat, og de farmasøytiske preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter således også en kombinasjon som definert ovenfor sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærestoff.
De individuelle forbindelsene i de kombinasjonene som er nevnt ovenfor kan tilføres enten i rekkefølge eller samtidig i separate eller kombinerte farmasøytiske preparater. Passende doser av kjente terapeutiske midler vil lett kunne fastslås av den behandlende legen.
Forbindelsene med formel (I) og deres solvater kan fremstilles ved hjelp av de fremgangsmåtene som er beskrevet i det etterfølgende, og disse fremgangsmåtene inngår som et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse.
Ifølge en første fremgangsmåte (A) kan således en forbindelse med formel (I) fremstilles ved å behandle en forbindelse med formel (II)
hvor R2, R3, R4, R5 og z=z er som definert ovenfor for forbindelser med formel (I), og X representerer OH eller et aktivert derivat av denne, for eksempel et triazol eller et blandet anhydrid, med en forbindelse med formel (III)
og salter av denne, hvor
Z representerer OH, NH2 eller SH.
En forbindelse med formel (II) hvor X således representerer OH kan aktiveres med et aktiveringsmiddel som for eksempel et triazol, så som 1-hydroksy-benzotriazol og et karbodiimid, så som 1-(3-dimetylamino-propyl)-3-etyl-karbodiimid-hydroklorid i et polart løsemiddel som dimetylformamid, hensiktsmessig ved forhøyete temperaturer, for eksempel ca. 100°C, under en inert atmosfære som nitrogen eller lignende, for derved å få fremstilt et aktivert derivat av forbindelsen med formel (II), for eksempel et triazolderivat, så som et benzotriazol-derivat med formel
(IV)
(hvor hvor R2, R3, R4, R5 og — er som definert tidligere).
Det aktiverte derivatet som kan isoleres hvis dette er nødvendig, kan der-etter omsettes med en forbindelse med formel (III) hvor Z representerer NH2, SH eller OH, noe som gir den forønskete forbindelsen med formel (I).
Det er underforstått at koblingsreaksjonen kan skje i ett trinn uten at man isolerer det aktiverte derivatet hvis en forbindelse med formel (III) er tilstede under eller tilsettes etter aktiveringen. Alternativt kan det aktiverte derivatet isoleres og deretter behandles med en forbindelse med formel (III), noe som igjen gir den forønskete forbindelsen med formel (I).
Begge de ovennevnte fremgangsmåtene inngår i foreliggende oppfinnelse.
Forbindelser med formel (I) kan også fremstilles ved hjelp av den ovennevnte fremgangsmåten (A) ved å koble en forbindelse med formel (II) hvor X representerer OH, med en forbindelse med formel (III) hvor Z representerer SH, OH eller NH2 via et intermediært, blandet anhydrid, for eksempel et blandet fosfata n hyd rid, for eksempel en forbindelse med formel (V) slik den er beskrevet av Kertesz og Marx i Journal of
Organic Chemistry, 1986, 51, 2315-2328.
En forbindelse med formel (II) hvor X representerer OH kan således aktiveres med et aktiveringsmiddel som for eksempel dietylklorfosfat i nærvær av en base som et tertiært amin, for eksempel trietylamin, og i et egnet løsemiddel så som et klorinert løsemiddel, for eksempel diklormetan, for fremstilling av et aktivert derivat av forbindelsen med formel (II), for eksempel et dietylfosfat-blandet anhydridderivat med formel (V)
(hvor R2, R3, R4, R5 og — er som definert tidligere).
Det aktiverte derivatet som kan isoleres hvis ønskelig, kan reageres med en forbindelse med formel (III) hvor Z representerer SH, OH eller NH2 for fremstilling av den forønskete forbindelsen med formel (I).
Det er underforstått at koblingsreaksjonen kan skje uten at man isolerer det aktiverte derivatet hvis en forbindelse med formel (III) er tilstede under eller tilsettes etter aktiveringen. Alternativt kan det aktiverte derivatet isoleres og deretter behandles med en forbindelse med formel (III) for fremstilling av den forønskete forbindelsen med formel (I).
Begge fremgangsmåter inngår i foreliggende oppfinnelse.
Forbindelser med formel (I) hvor Ri representerer O eller S kan også fremstilles ved hjelp av en annen fremgangsmåte (B) hvor en forbindelse med formel (II) hvor R2, R3, R4, R5 og — er som definert tidligere, og X representerer OH eller SH, eller deres tilsvarende salter, behandles med en forbindelse med formel (VI) eller formel (VII)
hvor Q representerer en egnet, avspaltende gruppe (for eksempel Cl, Br, OS02A hvor A for eksempel er CH3, CF3i P-CH3C6H4) ved hjelp av standardmetoder.
Den ovennevnte, generelle fremgangsmåten (B) som bruker forbindelser med formel (VI) kan også brukes for å fremstille forbindelser med formel (I) hvor Ri er forbundet til alfa-, beta- eller gamma-karbonatomene i laktongruppen.
Forbindelser med formel (I) hvor Ri representerer O eller S kan fremstilles ved hjelp av den ovennevnte fremgangsmåten (B) ved å alkylere en forbindelse med formel (II) hvor X representerer henholdvis OH eller SH, med en forbindelse med formel (VI) hvor Q representerer en egnet, avspaltende gruppe, ved hjelp av fremgangsmåter som i seg selv er kjente, eller ved en tilpasning av slike fremgangsmåter.
En forbindelse med formel (I) hvor Ri representerer O kan således fremstilles ved å alkylere en forbindelse med formel (II) hvor X representerer OH, hensiktsmessig i form av et passende salt (for eksempel et alkalimetallsalt, så som et natriumsalt eller er kvarternært ammoniumsalt) med en forbindelse med formel (VI) hvor Q representerer en egnet, avspaltende gruppe, fortrinnsvis klor, brom eller mesylat. Alkyleringsreaksjonen blir fortrinnsvis utført i nærvær av et løsemiddel, egnet et polart løsemiddel under inerte betingelser, for eksempel i nitrogen eller lignende, hensiktsmessig ved temperaturer mellom 0°C og 100°C. Egnete, polare løsemidler omfatter aceton, dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoksid, diklormetan eller kloroform.
På lignende måte kan forbindelser med formel (I) hvor Ri representerer S fremstilles ved hjelp av den ovennevnte fremgangsmåten (B) ved å alkylere en forbindelse med formel (II) hvor X representerer SH, med en forbindelse med formel (VI) hvor Q representerer en egnet, avspaltende gruppe, ved en tilpasning av de fremgangsmåtene som er beskrevet av Phillipps et al, Journal of Medicinal Chemistry, 1994, 37, 3717-3729. En forbindelse med formel (I) hvor Ri således representerer S kan fremstilles ved å alkylere den tilsvarende forbindelsen med formel (II) hvor X representerer SH, hensiktsmessig i form av et passende salt (for eksempel et alkalimetallsalt, så som et natriumsalt eller er kvarternært ammoniumsalt), med en forbindelse med formel (VI) hvor Z representerer en egnet, avspaltende gruppe, slik det beskrevet ovenfor for tilsvarende alkyleringsreaksjoner.
Alternativt kan forbindelser med formel (I) hvor Ri representerer O eller S fremstilles ved hjelp av den ovennevnte fremgangsmåten (B) ved å alkylere en forbindelse med formel (II) hvor X representerer OH eller SH med en forbindelse med formel (VI) hvor Q representerer OH under Mitsunobu-betingelser ved å bruke trifenylfosfin og et dialkylazodikarboksylat, eller ved å bruke Vilsmeiermetoden slik den er beskrevet av Barrett og Procopiou i Journal of the Chemical Society, Chemical Communications, 1995,1403-1404.
En forbindelse med formel (I) hvor Ri representerer S og er bundet til beta-karbonatomet i laktongruppen kan også fremstilles ved å reagere den tilsvarende forbindelse med formel (II) hvor X representerer SH, med en forbindelse med formel (VII). Dette kan for eksempel skje ved en Michael-tilsetning av forbindelsen med formel (II) til forbindelsen med formel (VII) i nærvær av en base som kaliumkarbonat, og i et egnet løsemiddel så som dimetylformamid.
Forbindelser med formel (I) kan også fremstilles fra andre forbindelser med formel (I) ved å bruke vanlig kjente fremgangsmåter for indre omdannelse, for eksempel transacetalisering, epimerisering eller forestring. Således vil en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) ved en indre omdannelse av en annen forbindelse med formel (I) (fremgangsmåte C) utgjøre et annet aspekt av foreliggende oppfinnelse.
Forbindelser med formel (I) som har en 1,2-enkeltbinding kan fremstilles ved delvis reduksjon av den tilsvarende 1,2-dobbeltbindings-forbindelsen ved hjelp av vanlig kjente fremgangsmåter. Således kan man utføre en hydrogenering av den tilsvarende forbindelsen med formel (I) eller et mellomprodukt som brukes for fremstillingen av en forbindelse med formel (I), ved hjelp av en palladium-katalysator, hensiktsmessig i et egnet løsemiddel som for eksempel etylacetat, eller fortrinnsvis ved å bruke tris(trifenylfosfin)rhodium(l)klorid (kjent som Wilkinsons katalysator), hensiktsmessig i et egnet løsemiddel som toluen, etylacetat eller etanol.
Det er underforstått at det kan være ønskelig å bruke beskyttete derivater av de mellomproduktene som brukes for fremstillingen av forbindelser med formel (I). I ovennevnte fremgangsmåter kan det således kreves en avbeskyttelse som et intermediært eller som et avsluttende trinn for å gi den forønskete forbindelsen. Ifølge en annen fremgangsmåte (D) kan således en forbindelse med formel (I) fremstilles ved å underkaste et beskyttet derivat av en forbindelse med formel (I) én reaksjon for å fjerne den eller de beskyttende gruppene som måtte være tilstede, og en slik fremgangsmåte inngår som et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse.
Beskyttelse og avbeskyttelse av funksjonelle grupper kan utføres ved å bruke vanlig kjente fremgangsmåter. Således kan hydroksylgrupper beskyttes ved å bruke enhver, vanlig kjent hydroksylbeskyttende gruppe, for eksempel slik det er beskrevet i Protective Groups in Organic Chemistry, red. J.F.W. McOmie (Plenum Press, 1973) eller Protective Groups in Organic Synthesis av Theodora W. Green (John Wiley and Sons, 1991).
Eksempler på egnete, hydroksylbeskyttende grupper innbefatter grupper valgt fra alkyl (for eksempel t-butyl eller metoksymetyl), aralkyl (for eksempel benzyl, difenylmetyl eller trifenylmetyl), heterocykliske grupper som tetrahydropyranyl, acyl (for eksempel acetyl eller benzoyl) og silylgrupper så som trialkylsilyl (for eksempel t-butyldimetylsilyl). De hydroksylbeskyttende gruppene kan fjernes på vanlig kjent måte. For eksempel kan alkyl, silyl, acyl og heterocykliske grupper fjernes ved solvolyse, for eksempel ved hydrolyse under sure eller basiske betingelser. Aralkylgrupper så som trifenylmetyl kan på lignende måte fjernes ved solvolyse, for eksempel ved hydrolyse under sure betingelser. Aralkylgrupper så som benzyl kan spaltes ved hydrogenolyse i nærvær av en edelmetallkatalysator som for eksempel palladium-på-trekull.
Forbindelsene med formlene (II), (III), (IV), (V), (VI) og (VII) er enten generelt kjente forbindelser, eller kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter som er analoge til de som beskrevet innenfor den organiske kjemien for fremstilling av de kjente forbindelsene med formlene (II), (III), (IV), (V), (VI) og (VII), eller kan fremstilles ved hjelp av de fremgangsmåtene som er beskrevet her. Nye forbindelser med formlene (II), (III), (IV), (V) og (VI) danner et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse.
For eksempel kan forbindelser med formel (II) hvor X representerer OH fremstilles ved å oksidere et passende 21-hydroksy-20-keto-pregnan med formel
(VIII)
(hvor R2, R3, Pm, R5 og — er som definert tidligere), ved for eksempel å bruke de fremgangsmåtene som er beskrevet av Kertesz og Marx, Journal of Organic Chemistry, 1986, 51, 2315-2328.
Forbindelser med formel (VIII) er kommersielt tilgjengelige, for eksempel fluocinolonacetonid, budesonid og triamcinolonacetonid er tilgjengelige fra Sigma-Aldrich, eller kan fremstilles fra de kommersielt tilgjengelige forbindelsene med formel (VIII), for eksempel ved hjelp av de transacetaliserings-metodene som er beskrevet i EP0262108, og ved en delvis reduksjon av 1,2-dobbeltbindings-forbindelsene ved hjelp av de fremgangsmåtene som er beskrevet her. Alternativt kan forbindelsene med formel (VIII) fremstilles fra kommersielt tilgjengelige 17a-hydroksylderivater av forbindelser med formel (VIII), for eksempel betametason, flumetason, prednisolon, beklometason og deksametason som er tilgjengelige fra Sigma-Aldrich, ved å forestre 17a-hydroksylgruppen ved hjelp av den fremgangsmåten som er beskrevet av Gardi et al, Tetrahedron Letters, 1961,448. Nye forbindelser med formel (VIII) utgjør et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse.
Forbindelse med formel (II) hvor X representerer SH kan fremstilles ved å anvende eller tilpasse kjente fremgangsmåter, for eksempel ved hjelp av de fremgangsmåter som er beskrevet av Phillipps et al, Journal of Medicinal Chemistry, 1994, 37, 3717-3729.
Forbindelser med formel (Hl), (VI) og (VII) er kommersielt tilgjengelige fra Sigma-Aldrich, eller kan lett fremstilles ved å tilpasse eller å anvende kjente fremgangsmåter. For eksempel kan forbindelser med formel (III) hvor Z representerer SH fremstilles ved hjelp av de fremgangsmåtene som er beskrevet i G. Fuchs i Ark-Kemi, 1966, 26,111 og 1968, 29, 379; mens forbindelser med formel (III) hvor Z representerer B-amino kan fremstilles ved hjelp av de fremgangsmåtene som er beskrevet i G.J. McGarvey et al, Tetrahedron Letters, 1983, 24, 2733; mens chirale a-OH-forbindelser med formel (III) kan fremstilles ved hjelp av de fremgangsmåtene som er beskrevet av Kenne et al, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1,1988, 1183; og a-klorforbindelsen med formel (VI) kan fremstilles ved hjelp av de fremgangsmåtene som er beskrevet i P. Four et al, J. Org. Chem., 1981, 46, 4439.
Individuelle isomerer med formel (I) ved tilknytningspunktet for laktongruppen kan enten fremstilles fra utgangsforbindelser som har den forønskete stereokjemien, eller ved epimerisering, en oppløsende, fraksjonert utkrystallisering eller kromatografi (for eksempel HPLC-separasjon), på et passende trinn av syntesen av de forønskete forbindelsene med formel (I) ved å bruke vanlig kjente fremgangsmåter.
Det er for eksempel underforstått at en syntese hvor man anvender en racemisk blanding av forbindelsene med formel (III) eller (IV) vil gi forbindelser med formel (I) som en blanding av diastereoisomerer, som deretter kan skilles. Alternativt kan de individuelle diastereoisomerene fremstilles ved å anvende forbindelser med formel (III) eller (IV) i en enantiomer ren form.
På lignende måte kan forbindelser med formel (I) hvor R2 og R3 til sammen representerer
hvor R6 og R7 er forskjellige, eksistere i R- og S-diastereoisomere former. Syntese av slike forbindelser kan være stereospesifikt for å gi individuelle diastereoisomerer. For eksempel kan R-diastereoisomeren av en forbindelse med formel (I) hvor Re representerer H og R7 representerer n-propyl, hensiktsmessig fremstilles ved en transacetalisering av det tilsvarende 16a,17a-isopropylidendioksyderivatet med butyraldehyd i nærvær av en syrekatalysator som for eksempel perklorsyre, slik det beskrevet i EP0262108. Transacetaliserings-reaksjonen kan utføres på et mellomtrinn eller etter innføringen av laktongruppen.
Solvater (for eksempel hydrater) av en forbindelse med formel (I) kan fremstilles under opparbeidingen av et av de forannevnte prosesstrinnene. Således kan forbindelser med formel (I) isoleres i forbindelse med løsemiddelmolekyler ved utkrystallisering fra eller ved fordampning av et passende løsemiddel, noe som gir de tilsvarende solvatene.
De følgende eksemplene illustrerer foreliggende oppfinnelse uten at denne er begrenset til disse.
Eksempler
Generelt
Smeltepunktene ble bestemt på en Kofler-blokk og er ukorrigerte. <1>H-NMR-spektraene ble målt ved 250 eller 400 MHz og de kjemiske skiftene er uttrykt i ppm i forhold til tetrametylsilan. De følgende forkortelsene er brukt for å beskrive typen av signaler: s (singlett), d (dublett), t (triplett), q (kvartett), m (multiplett), dd (dublett av dubletter), dt (dublett av tripletter) og b (bred). MS(TSP+ve) og MS(ES+ve) refererer til massespektra-målinger i positive bølger ved å bruke henholdvis varmeforstøvnings-eller elektroforstøvnings-teknikker. HRMS (ES+ve) refererer til høyoppløsnings-elektroforstøvnings-massespektrum målt i positive bølger. TLC (tynnsjiktkromatografi) ble utført på Merck Kieselgel 60 F254-plater og kolonnekromatografi ble utført på Merck Kieselgel 60 (art. 7734 eller 9385). PLC (preparativ tynnsjiktkromatografi) ble utført på Whatman silikaplater. Preparativ HPLC (høytrykks væskekromatografi) ble utført i et Gilson Medical Electronics-system ved å bruke den stasjonære fasen som er angitt i eksemplene. DMF er brukt som en forkortelse for vannfri A/,A/-dimetylformamid. De organiske løsningene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat.
Deretter, hvor blandinger av isomerer er blitt fremstilt som et resultat av det asymmetriske senteret i laktongruppen, kan disse isomerene skilles ved hjelp av vanlig kjent kromatografi på silika, og er betegnet som henholdvis isomer A og isomer B i den elueringsrekkefølgen de kom utfra kolonnen.
Mellomprodukt 1
6a,9<x-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-17a-propiony loksy-androst-4-en-17p-karboksy Isyre
6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-17cc-propionyloksy-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre (1,36 g, 3 mmol) ble tilsatt til en løsning av Wilkinsons katalysator (150 mg) i 100 ml etylacetat, og den resulterende løsningen ble rørt under en hydrogenatmosfære inntil hydrogeneringen var ferdig. Utviklingen av reaksjonen ble fulgt ved hjelp av HPLC. Løsningen ble deretter ekstrahert med en mettet, vandig natriumbikarbonatløsning (4 x 50 ml) og de samlete, vandige lagene ble vasket med 75 ml etylacetat før det vandige laget ble surgjort til pH 1 med konsentrert saltsyre. Løsningen ble deretter ekstrahert med 75 ml etylacetat, hvoretter ekstraktet ble tørket og fordampet, noe som ga tittelforbindelsen som et fast stoff (1,14 g, 84%): smp. 216-218°C. MS (TSP+ve) m/z 455 [MH]<+>; NMR 8 (DMSO o*6) innbefatter 12,50 (1H, bs), 5,80 (1H, s), 5,60 og 5,40 (1H, 2m), 5,13 (1H, m), 3,18 (1H, m), 2,34 (2H, q, J8 Hz), 1,48 (3H, s), 1,00 (6H, s og t, J 8 Hz), 0,85 (3H, d, J 9 Hz).
Mellomprodukt 2
6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-17a-propionyloksy-androst-4-en-17p-karbotiosyre-S(W,W-dimetylkarbaminsyre-anhydrid)
Trietylamin (378 ul, 2,72 mmol) ble tilsatt til en suspensjon av 6a,9a-difluor-
11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-17a-propionyloksy-androst-4-en-17p-karboksylsyre (mellomprodukt 1, 825 mg, 1,81 mmol) i tørr 12 ml diklormetan under nitrogen. Dette resulterte i en klar løsning og den ble deretter tilsatt A/,A/-dimetyltio-karbamoylklorid (669 mg, 5,43 mmol) i en porsjon, og løsningen ble rørt ved romtemperatur og utviklingen av reaksjonen ble fulgt ved hjelp av HPLC. Etter at reaksjonen var ferdig ble løsningen fortynnet med 50 ml etylacetat og vasket suksessivt med 30 ml 1M saltsyre, 30 ml 5% natriumbikarbonatløsning og 30 ml saltløsning før tørking og fordampning, noe som ga råproduktet i form av et skum. Dette ble renset ved preparativ tynnsjiktkromatografi på silikagel og eluert med diklormetan:dietyleter (5:2), noe som ga tittelforbindelsen som et krystallinsk, fast stoff (507 mg, 58%): smp. 189-191°C. IR vmax (KBr) 3363, 1750,1722, 1669, 1651 cm"<1>; NMR 8 (CDCI3) innbefatter 6,13 (1H, s), 5,20 og 5,35 (1H, 2m), 4,37 (1H, m), 3,33 (1H, m), 3,08 og 3,16 (6H, 2s), 2,42 (2H, q, J7 Hz), 1,51 (3H, s), 1,14-1,20 (6H, s og t, J7 Hz), 0,98 (3H, d, J 7 Hz). (Funnet: C, 59,53; H, 7,11; N, 2,40; S, 5,69. CayH^FzNOeS krever C, 59,87; H, 6,89; N, 2,59, S, 5,92%).
Mellomprodukt 3
6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-17a-propiony loksy-androst-4-en-17p-karbotiosyre
En blanding av 6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-17a-propionyloksy-androst-4-en-17p-karbotiosyre-S(A/,A/-dimetylkarbaminsyreanhydrid)
(mellomprodukt 2, 490 mg, 0,905 mmol) i 5 ml dietylamin ble kokt under tilbakeløp i en nitrogenatmosfære. Utviklingen av reaksjonen bie fulgt ved hjelp av TLC-analyse, og da den var fullstendig ble reaksjonsbland ingen helt over i en isavkjølt blanding av 60 ml 3,5M saltsyre og 40 ml etylacetat. Den organiske fasen ble utskilt, vasket med
30 ml vann og ekstrahert med 5% natriumkarbonatløsning (3 x 20 ml). De samlete, basiske ekstraktene ble deretter overlagt 40 ml etylacetat og pH ble justert til 1 ved hjelp av 6M saltsyre. Den organiske fasen ble deretter utskilt, tørket og fordampet, noe som ga tittelforbindelsen som et fast stoff (190 mg, 45%): smp. 147-151°C; MS
(TSP+ve) m/ z 471 [MHf; NMR 8 (CDCI3) innbefatter 6,13 (1H, s), 5,38 og 5,19 (1H, 2m), 4,40 (1H, m), 3,28 (1H, m), 2,43 (2H, q, J7 Hz), 1,52 (3H, s), 1,17 (3H, t, J7 Hz), 1,13 (3H, s), 0,99 (3H, d, J7 Hz).
Mellomprodukt 4
Metansulfonsyre-2-okso-tetrahydro-3R-yl-ester
En rørt løsning av (R)-3-hydroksy-2-okso-tetrahydro-furan (400 mg, 3,92 mmol) og trietylamin (601 ^l, 4,31 mmol) i 15 ml vannfri diklormetan ble ved 0°C under en nitrogenatmosfære tilsatt metansulfonylklorid (334 ul, 4,31 mmol). Den resulterende blandingen ble rørt ved 0°C i 15 minutter og deretter ved 21°C i 2,5 timer. Ytterligere mengder av trietylamin (109 ul, 0,78 mmol) og metansulfonylklorid (61 ul, 0,78 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble rørt i 1,5 timer. Den ble deretter helt over i 20 ml vann, og det utskilte, vandige laget ble ekstrahert med 20 ml diklormetan. De samlete, organiske lagene ble deretter vasket med 20 ml mettet natriumbikarbonatløsning og 20 ml mettet saltløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk, noe som ga en gul rest som ble renset ved flash-kolonnekromatografi på silikagel ved å bruke etylacetat:cykloheksan (3:2) som elueringsmiddei. Fjerning av løsemiddelet fra passende fraksjoner under redusert trykk ga tittelforbindelsen (214 mg, 30%): smp. 69-72°C; MS (TSP+ve) m/ z 198 [M+NH4f; IR vmax (KBr) 1774, 1363 cm"<1>; NMR 8 (CDCI3) innbefatter 5,33 (1H, t, J 9 Hz), 4,53 (1H, dt, J 9 og 3,5 Hz), 4,43-4,28 (1H, m), 3,30 (3H, s), 2,88-2,72 (1H, m), 2,66,2,47 (1H, m). (Funnet: C, 33,53; H, 4,16; S, 17,35. C5H8O5S.0.05 H20 krever C, 33,17; H, 4,51; S, 17,71%).
Mellomprodukt 5 Metansulfonsyre-2-okso-tetrahydro-3S-yl-ester
Metansulfonylklorid (1,67 ml, 21,56 mmol) ble tilsatt til en rørt løsning av (S)-3-hydroksy-2-okso-tetrahydrofuran (2 g, 19,6 mmol), 4-A/,A/-dimetylamino-pyridin (240 mg, 1,96 mmol) og diisopropyletylamin (3,76 ml, 21,56 mmol) i 20 ml tørr diklormetan under nitrogen ved -40°C. Blandingen ble rørt i 30 minutter og deretter hensatt for oppvarming til romtemperatur, hvoretter den ble vasket med 50 ml 2M saltsyreiøsning, tørket og fordampet til et fast stoff. Råproduktet ble renset ved flash-kolonnekromatografi på silikagel og eluert med etylacetat: cykloheksan (1:1). Gniing med dietyleter og tørking i vakuum ga tittelforbindelsen som et krystallinsk, hvitt, fast stoff (2,23 g, 63%): smp. 70-75°C; NMR 5 (CDCI3) innbefatter 5,33 (1H, t, J 8Hz), 4,53 (1H, dt, J9 og 2 Hz), 4,34 (1H, dt, J10 og 6 Hz), 3,28 (3H, s), 2,86-2,72 (1H, m), 2,65-2,47 (1H, m).
Mellomprodukt 6
16a,17a-(R-butyiidendioksy)-6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-3-okso-androst-4-en-17p-karbotiosyre-S-(W,W-dimetylkarbaminsyre-anhydrid)
Trietylamin (550 ul, 3,94 mmol) ble tilsatt til en suspensjon av 16<x,17a-(R-butylidendioksy)-6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-3-okso-androst-4-en-17B-karboksylsyre (1,345 g, 2,96 mmol) i 20 ml tørr diklormetan under nitrogen. Dette ga en klar løsning og i én porsjon ble det deretter tilsatt A/,A/-dimetyltiokarbamoylklorid (1,11 g, 9 mmol), og løsningen ble rørt ved romtemperatur mens reaksjonens utvikling ble fulgt ved hjelp av HPLC. Etter at reaksjonen var fullstendig ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk, og resten ble løst i 50 ml etylacetat og vasket suksessivt med 30 ml 2M saltsyre, 30 ml 5% natriumbikarbonatløsning og 30 ml saltløsning før tørking og fordampning til et råprodukt som et skum. Dette ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel og eluert med aceton:diklormetan (1:9), noe som ga tittelforbindelsen som et skum (840 mg, 52%): MS (ES+ve) m/ z 542 [MHf; NMR 8 (CDCI3) innbefatter 6,15 (1H, s), 5,37 og 5,18 (1H, 2m), 4,86 (1H, d, J 5 Hz), 4,78 (1H, t, JA Hz), 4,40 (1H, m), 3,14 og 3,09 (6H, 2s), 1,52 (3H, s), 1,04 (3H, s), 0,96 (3H,d, J7Hz).
Mellomprodukt 7 16<x,17a-(R-butylidendioksy)-6a,9a-difluor-11 B-hydroksy-3-okso-androst-4-en-17p-karbotiosyre
En blanding av 16a,17a-(R-butylidendioksy)-6a,9a-difluor-1ip-hydroksy-3-okso-androst-4-en-17p-karbotiosyre-S-(A/,A/-dimetylkarbaminsyreanhydrid)
(mellomprodukt 6; 830 mg, 1,53 mmol) i 8 ml dietylamin ble kokt under tilbakeløp i en nitrogenatmosfære. Utviklingen av reaksjonen ble fulgt ved hjelp av TLC-analyse, og når den var ferdig ble blandingen konsentrert under redusert trykk, og resten ble løst i 50 ml etylacetat og surgjort med 40 ml 2M saltsyre. Den organiske fasen ble utskilt,
vasket med 30 ml vann og ekstrahert med 5% kaliumkarbonatløsning (5 x 20 ml). De samlete, basiske ekstraktene ble deretter overlagt med 40 ml etylacetat og pH ble justert til 1 med 6M saltsyre. Den organiske fasen ble utskilt, tørket og fordampet, noe som ga tittelforbindelsen som et skum (103 mg, 14%): MS (ES-ve) m/ z 469 [MH]" ; NMR 6 (CDCI3) innbefatter 6,15 (1H, s), 5,38 og 5,18 (1H, 2m), 4,9-4,7 (2H, m), 4,40 (1H, m), 1,52 (3H, s), 1,03 (3H, s), 0,96 (3H, t, J7 Hz).
Eksempel 1
6a,9a-difluor-11 B-hydroksy-16a-metyl-3-okso-17a-propionyloksy-androsta-1,4-dien-17B-karbotiosyre-S-(2-okso-tetrahydro-furan-3-yl)ester
Pulverisert, vannfritt kaliumkarbonat (76 mg, 0,55 mmol) ble tilsatt til en rørt løsning av 6<x,9a-difluor-11B-hydroksy-16a-metyl-3-okso-17a-propionyloksy-androsta-1,4-dien-17B-karbotiosyre (258 mg, 0,55 mmol) i 4 ml tørr DMF. Blandingen ble rørt under nitrogen og deretter avkjølt på is. a-brom-y-butyrolakton (56 n, 0,68 mmol) ble deretter tilsatt og blandingen ble rørt inntil reaksjonen var fullstendig, slik dette kunne kontrolleres ved hjelp av TLC. Løsningen ble delt mellom 25 ml vann og 25 ml etylacetat. Den organiske fasen ble utskilt, vasket med vann (2 x 25 ml) og tørket, for deretter å bli fordampet til et fast stoff. Dette råproduktet ble renset ved flashkolonnekromatografi på silikagel ved først å bruke eter og til slutt etylacetat som elueringsmiddel, noe som ga tittelforbindelsen isomer A som et krystallinsk, fast stoff (120 mg, 39,5%): smp. 237-238°C; MS (TSP+ve) m/ z 553 [MH]<+>; IR vmax (KBr) 1768, 1739,1671,1633 cm"<1>; NMR 8 (CDCI3) innbefatter 7,17 (1H, d, J10 Hz), 6,42 (1H, bs), 6,38 (1H, d, J10 Hz), 5,49 og 5,39 (1H, 2m), 4,50-4,10 (4H, m), 3,31 (1H, m), 2,36 (2H, q, J7.5 Hz), 1,53 (3H, s), 1,15 (3H, s), 1,13 (3H, t, J7,5 Hz), 0,99 (3H, d, J 6,25 Hz). (Funnet: C, 60,72; H, 6,39; S, 5,58. C28H34F2O7S krever C, 60,85; H, 6,30; S, 5,80%) og tittelforbindelsen isomer B som er krystallinsk, fast stoff (116 mg, 38,2%): smp. 220-222°C; MS (TSP+ve) m/ z 553 [MH]<+>; IR Vmax (KBr) 1769, 1740, 1678, 1633 cm'<1>; NMR 8 (CDCI3) innbefatter 7,16 (1H, d, J10 Hz), 6,43 (1H, bs), 6,38 (1H, d, J10 Hz), 5,49 og 5,39 (1H, 2m), 4,62-4,32 (3H, m), 4,06 (1H, m), 3,32 (1H, m), 1,53 (3H, s), 1,12 (6H, m), 0,98 (3H, d, J6.25 Hz). (Funnet: C, 60,96; H, 6,28; S, 5,70. C28H34F2O7S krever C, 60,85; H, 6,20; S, 5,80%).
Eksempel 2
6<x,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-17a-propiony loksy-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre-S-(2-okso-tetrahydro-furan-3S-yl)ester Fremgangsmåte 1
Trifenylfosfin (168 mg, 0,64 mmol) ble tilsatt til en løsning av diisopropyl-azodikarboksylat (0,126 ml, 0,64 mmol) i 3 ml tetrahydrofuran og rørt ved 0°C under nitrogen. Etter dannelsen av et gult bunnfall ble det tilsatt en løsning av 6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16ct-metyl-3-okso-17ct-propionyloksy-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre (200 mg, 0,43 mmol) og (R)-a-hydroksy-y-butyrolakton (65 mg, 0,64 mmol) i 3 ml tetrahydrofuran, og reaksjonens utvikling ble fulgt ved hjelp av TLC-analyse. Etter at reaksjonen var ferdig ble løsemiddelet fjernet, og resten ble absorbert direkte på silikagel og renset ved flash-kolonnekromatografi og eluert med dietyleter. Tittelforbindelsen ble isolert som et hvitt, krystallinsk, fast stoff (140 mg, 63%): smp. 236-238°C; analytiske og spektroskopiske data var identiske med det man hadde oppnådd tidligere for isomer A i eksempel 1.
Fremgangsmåte 2
Metansulfonsyre-2-okso-tetrahydro-furan-3R-yl-ester (mellomprodukt 4, 93 mg, 0,52 mmol) ble behandlet med en løsning av 6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-17a-propionyloksy-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre-natriumsalt (253 mg, 0,52 mmol) i 3 ml DMF, og blandingen ble rørt ved 20°C under nitrogen i 2,5 timer. Utviklingen ble fulgt ved hjelp av TLC-analyse. Etter at reaksjonen var ferdig, ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat og helt over i vann. Den organiske løsningen ble vasket med natriumbikarbonat, 2M saltsyre og saltløsning, tørket og fordampet til tørrhet, noe som ga tittelforbindelsen (246 mg, 86%): smp. 237-238°C; spektroskopiske data var identiske med det man hadde oppnådd tidligere for isomer A i eksempel 1.
Eksempel 3
6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-17a-propionyloksy-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre-S-(2-okso-tetrahydro-furan-3R-yl)ester
Trifenylfosfin (168 mg, 0,64 mmol) ble tilsatt til en løsning av diisopropyl-azodikarboksylat (0,126 ml, 0,64 mmol) i 3 ml tetrahydrofuran, hvoretter løsningen ble rørt ved 0°C under nitrogen. Etter at det hadde dannet seg et gult bunnfall ble det tilsatt en løsning av 6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-17a-propionyloksy-androsta-1,4-dien-17B-karbotiosyre (200 mg, 0,43 mmol) og (S)-a-hydroksy-y-butyrolakton (65 mg, 0,64 mmol) i 3 ml tetrahydrofuran, og utviklingen av reaksjonen ble fulgt ved hjelp av TLC-analyse. Etter at reaksjonen var ferdig ble løsemiddelet fjernet, og resten ble absorbert direkte på silikagel og renset ved flash-kolonnekromatografi og eluert med dietyleter. Tittelforbindelsen ble isolert som et hvitt, krystallinsk, fast stoff (143 mg, 61%): smp. 219-222°C; analytiske og spektroskopiske data var identiske med det man hadde oppnådd tidligere for isomer . B i eksempel 1.
Eksempel 4
6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-<*>3-okso-17a-propionyloksy-androst-4-en-17B-karbotiosyre-S-(2-okso-totrahydro-furan-3-yl)ester
Pulverisert, vannfritt kaliumkarbonat (102 mg, 0,735 mmol) ble tilsatt til en rørt løsning av 6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-17a-propionyloksy-androst-4-en-17p-karbotiosyre (mellomprodukt 3, 346 mg, 0,735 mmol) i 5 ml tørr DMF. Blandingen ble rørt under nitrogen og deretter avkjølt i is. a-brom-7-butyrolakton (70 ul, 0,85 mmol) ble deretter tilsatt, og blandingen ble rørt inntil reaksjonen var fullstendig slik dette kunne kontrolleres ved hjelp av TLC. Løsningen ble deretter delt mellom 25 ml vann og 25 ml etylacetat. Den organiske fasen ble utskilt, vasket med vann (2 x 25 ml), tørket og fordampet til et fast stoff. Dette råproduktet ble deretter renset ved flash-kolonnekromatografi på silikagel med først å bruke eter og deretter etylacetat som elueringsmiddel, noe som ga tittelforbindelsen isomer A som et krystallinsk, fast stoff (85 mg, 20%): smp. 244-246°C; MS (TSP+ve) m/ z 572 [MNH4]<+>; IR vmax (KBr) 1773, 1742 cm<1>; NMR 8 (CDCI3) innbefatter 6,14 (1H, s), 5,37 og 5,18 (1H, 2m), 4,52 (1H, m), 4,43-4,28 (2H, m), 4,18 (1H, m), 3,33 (1H, m), 2,75 (1H, m>, 2,40 (2H, q, J7 Hz), 1,52 (3H, s), 1,13 (3H, t, J7 Hz), 1,12 (3H, s), 1,01 (3H, d, J 7 Hz). (Funnet: C, 60,33; H, 6,74; S, 5,70. C28H36F2O7S krever C, 60,63; H, 6,54; S, 5,78%) og tittelforbin-delsen isomer B som et krystallinsk, fast stoff (80 mg, 20%): smp. 195-197°C; MS (TSP+ve) m/ z 572 [MNH4l<+>; IR vmax (KBr) 1770, 1747 cm"<1>; NMR 8 (CDCb) innbefatter 6,07 (1H, s), 5,30 og 5,11 (1H, 2m), 4,49 (1H, m), 4,37-4.24 (2H, m), 3,96 (1H, m), 3,36 (1H, m), 2,64 (1H, m), 2,34 (2H, q, J7 Hz), 1,44 (3H, s), 1,08 (3H, t, J 7 Hz), 1,04 (3H, s), 0,93 (3H, d, J 7 Hz). (Funnet: C, 60,34; H, 6,60; S, 5,63. C28H36F2O7S krever C, 60,63; H, 6,54; S, 5,78%).
Eksempel 5
17a-buty ry loksy-6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre-S-<2-okso-tetrahydro-furan-3-yl)ester
Pulverisert, vannfritt kaliumkarbonat (59 mg, 0,43 mmol) ble tilsatt til en rørt løsning av 17<x-butyryloksy-6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre (206 mg, 0,43 mmol) i 3 ml tørr DMF. Blandingen ble rørt under nitrogen og deretter avkjølt i is. a-brom-Y-butyrolakton (46 ul, 0,53 mmol) ble deretter tilsatt, og blandingen ble rørt inntil reaksjonen var fullstendig slik dette kunne kontrolleres ved hjelp av TLC. Løsningen ble deretter delt mellom 25 ml vann og 25 ml etylacetat. Den organiske fasen ble utskilt, vasket med vann (2 x 25 ml), tørket og fordampet til et fast stoff. Dette råproduktet ble deretter renset ved preparativ tynnsjiktkromatografi på silikagel og eluert med kloroform:etylacetat (2:1), noe som ga tittelforbindelsen isomer A som et krystallinsk, fast stoff (30,7 mg, 13%): smp. 143-145°C; MS (TSP+ve) m/ z 567 [MHf; IR vmax (KBr) 1772,1741, 1669, 1629 cm"<1>; NMR 8 (CDCI3) innbefatter 7,14 (1H, d, J10 Hz), 6,42 (1H, s), 6,39 (1H, d, J10 Hz), 5,49 og 5,29 (1H, 2m), 4,50 (1H, m), 4,39 (2H, m), 4,31 (1H, m), 4,13 (1H, m), 3,32 (1H, m), 2,75 (1H, m), 1,54 (3H, s), 1,16 (3H, s), 1.00 (3H, d, J6.25 Hz), 0,95 (3H, t, J 7,25 Hz). (Funnet: C, 60,87; H, 6,40; S, 5,42. C29H36FO7S. 0,4 H20 krever C, 60,70; H, 6,46; S, 5,59%) og tittelforbindelsen isomer B som et krystallinsk, fast stoff (46 mg, 19%): smp. 164-166°C; MS (TSP+ve) m/ z 567 [MHf; IR vmax (KBr) 1771,1743, 1668,1630 cm"<1>; NMR 8 (CDCI3) innbefatter 7,14 (1H, d, J10 Hz), 6,43 (1H, s), 6,39 (1H, d, J10 Hz), 5,49 og 5,30 (1H, 2m), 4,55 (TH, m), 4,39 (2H, m), 4,09 (1H, m), 3,31 (1H, m), 2,70 (1H, m), 1,53 (3H, s), 1,14 (3H, s), 0,95 (6H, d, J6.25 Hz og t, J 7.25 Hz). HRMS (ES+ve) funnet: 567,2200, [MHf. C29H37F2O7S krever 567,2205.
Eksempel 6
17<x-acety loksy-6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosy re-S-(2-okso-tetrahydro-furan-3-yl)ester
Pulverisert, vannfritt kaliumkarbonat (55 mg, 0,40 mmol) ble tilsatt til en rørt løsning av 17a-acetyloksy-6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre (181 mg, 0,40 mmol) i 3 ml tørr DMF. Blandingen ble rørt under nitrogen og deretter avkjølt i is. a-brom-y-butyrolakton (43 ul, 0,50 mmol) ble deretter tilsatt, og blandingen ble rørt inntil reaksjonen var fullstendig slik dette kunne kontrolleres ved hjelp av TLC. Løsningen ble deretter delt mellom 25 ml vann og 25 ml etylacetat. Den organiske fasen ble utskilt, vaskettried vann (2 x 25 ml), tørket og fordampet til et fast stoff. Dette råproduktet ble deretter renset ved preparativ tynnsjiktkromatografi på silikagel og eluert med kloroform: cykloheksan:etanol (10:10:1), noe som ga tittelforbindelsen isomer A som et krystallinsk, fast stoff (74 mg, 343%): smp. 253-255°C; MS (TSP+ve) m/ z 539 [MHf; IR vmax (KBr) 1766, 1750, 1669,1631 cm'<1>; NMR 8 (CDCI3) innbefatter 7,13 (1H, d, J 10 Hz), 6,43 (1H, s), 6,38 (1H, d, J10 Hz), 5,49 og 5,28 (1H, 2m), 4,50 (1H, m), 4,37 (2H, m), 4,13 (1H, m), 3,30 (1H, m), 2,74 (1H, m), 2,06 (3H, s), 1,54 (3H, s), 1,18 (3H, s), 1,00 (3H, d, J 7 Hz). (Funnet: C, 58,81; H, 5,88; S, 5,78. CzrH^FzOyS. 0,7 H20 krever C, 58,83; H, 6,11; S, 5,82%) og tittelforbindelsen isomer B som et krystallinsk, fast stoff (74 mg, 34%): smp. 258-260°C; MS (TSP+ve) m/ z 539 [MHf; IR vmax (KBr) 1772, 1752, 1668,1630 cm:<1>; NMR 8 (CDCI3) innbefatter 7,13 (1H, d, J 10 Hz), 6,43 (1H, bs), 6,39 (1H, d, J10 Hz), 5,49 og 5,29 (1H, 2m), 4,56 (1H, m), 4,40 (2H, m), 4,10 (1H, m), 3,70 (1H, m), 3,31 (1H, m), 2,10 (3H, s), 1,55 (3H, s), 1,15 (3H, s), 1,00 (3H, d, J 7). (Funnet: C, 58,76; H, 5,77; S, 5,71. CzrHszFzCvS. 0,7 H20 krever C, 58,83; H, 6,11; S, 5,82%).
Eksempel 7
9a-fluor-11 p-hydroksy-16p-metyl-3-okso-17a-propionyloksy-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre-S-(2-okso-tetrahydro-furan-3-yl)ester
Pulverisert, vannfritt kaliumkarbonat (76 mg, 0,55 mmol) ble tilsatt til en rørt løsning av 9<x-fluor-11 p-hydroksy-16p-metyl-3-okso-17a-propionyloksy-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre (352 mg, 0,75 mmol) i 7 ml tørr DMF. Blandingen ble rørt under nitrogen og deretter avkjølt i is. a-brom-^-butyrolakton (78 ul, 0,94 mmol) ble deretter tilsatt, og blandingen ble rørt inntil reaksjonen var fullstendig slik dette kunne kontrolleres ved hjelp av TLC. Løsningen ble deretter delt mellom 25 ml vann og 25 ml etylacetat. Den organiske fasen ble utskilt, vasket med vann (2 x 25 mi), tørket og fordampet til et fast stoff. Dette råproduktet ble deretter renset ved flash-kolonnekromatografi på silikagel ved først å bruke eter og deretter etylacetat som elueringsmiddel, noe som ga tittelforbindelsen isomer A som er krystallinsk, fast stoff (124 mg, 30%): MS (TSP+ve) m/ z 535 [MHf ; HRMS (ES+ve) funnet 535,2169 [MH]<+>, C29H36FO7S krever 535,2164; IR vmax (nujol) 3443, 1772, 1742, 1716, 1663,1621, 1605 crn<1>; NMR 8 (CDCI3) innbefatter 7,22 (1H, d, J10 Hz), 6,36 (1H, d, J10 Hz), 6,14 (1H, bs), 4,49-4,28 (4H, m), 2,80 (1H, m), 2,37 (2H, q, J7.5 Hz), 1,56 (3H, s), 1,42 (3H, d, J6.25 Hz), 1,14 (3H, t, J7,5 Hz), 1,06 (3H, s). (Funnet: C, 61,90; H, 6,69; S, 5,83. C28H35FO7S. 0,45 H20 krever C, 61,97; H, 6,67; S, 5,91%) og tittelforbindelsen isomer B som et krystallinsk, fast stoff (156 mg, 37%): MS (TSP+ve) m/ z 535 [MH]<+>; HRMS (ES+ve) funnet 535,2165 [MHf, C29H36FO7S krever 535,2164; IR vmax (nujol) 3461,1771,1743,1707,1658, 1614 cm-<1>; NMR 8 (CDCI3) innbefatter 7,22 (1H, d, J10 Hz), 6,35 (1H, d, J10 Hz), 6,13 (1H, bs), 4,61 (1H, m), 4,42 (1H, m), 4,34'-(1 H, m), 3,69 (1H, m), 2,82 (1H, m), 2,37 (2H, q, J7.5 Hz), 1,55 (3H, s), 1,38 (3H, d, J6.25 Hz), 1,15 (3H, t, J7.5 Hz), 1,01 (3H, s). (Funnet: C, 61,51; H, 6,72; S, 5,61. C28H35FO7S. 0,60 H20 krever C, 61,34; H, 6,71; S, 5,85%).
Eksempel 8
6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-17a-propiony loksy-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre-S-(5-okso-tetrahydro-furan-2-yl)ester
Pulverisert, vannfritt kaliumkarbonat (76 mg, 0,55 mmol) ble tilsatt til en rørt løsning av 6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-17<x-propionyloksy-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre (258 mg, 0,55 mmol) i 5 ml tørr DMF. Blandingen ble rørt under nitrogen og deretter avkjølt i is. y-klor-y-butyrolakton (69 ul, 0,69 mmol) ble deretter tilsatt, og blandingen ble rørt inntil reaksjonen var fullstendig slik dette kunne kontrolleres ved hjelp av TLC. Løsningen ble deretter delt mellom 25 ml vann og 25 ml etylacetat. Den organiske fasen ble utskilt, vasket med vann (2 x 25 ml), tørket og fordampet til et fast stoff. Dette råproduktet ble deretter renset ved preparativ tynnsjiktkromatografi på silikagel og eluert med kloroform:cykloheksan:etanol (20:20:1), noe som ga tittelforbindelsen isomer A som et krystallinsk, fast stoff (50 mg, 16%): smp. 152°C; MS (TSP+ve) m/ z 553 [MHf; IR vmax (KBr) 3459,1791,1742,1704,1667,1631 cm<1>; NMR 8 (DMSO d6) innbefatter 7,13 (1H, d, J10 Hz), 6,44 (1H, s), 6,39 (1H, d, J10 Hz), 6,28 (1H, m), 5,48 og 5,28
(1H, 2m), 4,41 (1H, m), 3,41 (1H, m), 2,38 (2H, q, J7 Hz), 1,52 (3H, s), 1,14 (3H, t, J 7 Hz), 1,14 (3H, s), 1,01 (3H, d, J7 Hz). HRMS (ES+ve) funnet 553,6446 [MHf, C28H35F2O7S krever 553,6445, og tittelforbindelsen isomer B som et krystallinsk, fast stoff (34 mg, 10%): smp. 210-213°C; MS (TSP+ve) m/ z 553 [MHf; IR vmax (KBr) 1787, 1743,1669,1632 cm"1; NMR 8 (CDCI3) innbefatter 7,13 (1H, d, J 10 Hz), 6,44 (1H, d, J 10 Hz), 6,38 (1H, s), 6,24 (1H, m), 5,48 og 5,28 (1H, 2m), 4,40 (1H, m), 3,32 (1H, m), 2,36 (2H, q, J7 Hz), 1,52 (3H, s), 1,16 (3H, m), 1,12 (3H, t, J7 Hz), 1,02 (3H, d, J7 Hz). HRMS (ES+ve) funnet 553,6445 [MHf, C28H35F2O7S krever 553,6445.
Eksempel 9
6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-mety l-3-okso-17a-propiony loksy-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre-S-(2-okso-tetrahydro-furan-4-yl)ester
Pulverisert, vannfritt kaliumkarbonat (69 mg, 0,5 mmol) ble tilsatt til en rørt løsning av 6<x,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-17cc-propionyloksy-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre (234 mg, 0,5 mmol) i 2,5 ml tørr DMF. Blandingen ble rørt under nitrogen og deretter avkjølt i is. 2(5H)-furanon (400 ul, 5,63 mmol) ble deretter tilsatt, og blandingen ble rørt inntil reaksjonen var fullstendig slik dette kunne kontrolleres ved hjelp av TLC. Løsningen ble deretter delt mellom 25 ml vann og 25 ml etylacetat. Den organiske fasen ble utskilt, vasket med vann (2 x 25 ml), tørket og fordampet til et fast stoff. Dette råproduktet ble deretter renset ved preparativ tynnsjiktkromatografi på silikagel ved å bruke etylacetat som elueringsmiddel, noe som ga tittelforbindelsen som et krystallinsk, fast stoff (9 mg, 3%): MS (FAB+ve) m/ z 553 [MHf; IR vmax (KBr) 3474, 1784, 1745,1667, 1633 cm'<1>; NMR 8 (CDCI3) innbefatter 7,13 (1H, d, J 10 Hz), 6,45 (1H, s), 6,38 (1H, d, J10 Hz), 5,48 og 5,28 (1H, 2m), 4,80-4,67 (1H, m), 4,41 (1H, m), 4,35-4,2 (2H, m), 3,29 (1H, m), 3,05 (0,5H, dd, J 9 og 4 Hz), 2,98 (0.5H, dd, J 9 og 4 Hz), 2,59 (0.5H, t, J 5 Hz), 2,52 (0.5H, t, J5 Hz), 2,47 (3H, q, J8 Hz), 1,54 (3H, s), 1,05-1,27 (6H, m), 0,97 og 0,98 (3H, 2d, J 8 Hz). HRMS (ES+ve) funnet 553,2083 [MHf, C28H35F2O7S krever 553,2072.;
Eksempel 10
6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-17a-pro<p>ion<y> loksy-androsta-1,4-dien-17p-kart)oksylsyre-(2-okso-tetrahydro-furan-3-yl)ester
Pulverisert, vannfritt kaliumkarbonat (103 mg, 0,75 mmol) ble tilsatt til en rørt løsning av 6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-17cc-propionyloksy-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre (340 mg, 0,75 mmol) i 7 ml tørr DMF. Blandingen ble rørt under nitrogen og deretter avkjølt i is. a-brom-y-butyrolakton (78 ul, 0,94 mmol) ble deretter tilsatt, og blandingen ble rørt inntil reaksjonen var fullstendig slik dette kunne kontrolleres ved hjelp av TLC. Løsningen ble deretter delt mellom 25 ml vann og 25 ml etylacetat. Den organiske fasen bie utskilt, vasket med vann (2 x 25 ml), tørket og fordampet til et fast stoff. Dette råproduktet ble deretter renset ved preparativ tynnsjiktkromatografi på silikagel og eluert med kloroform:cykloheksan:etanol (20:20:1) noe som ga tittelforbindelsen isomer A som et krystallinsk, fast stoff (43 mg, 11%): smp. 205-206°C; MS (TSP+ve) m/ z 537 [MHJ<+>; IR vmax (KBr) 3443, 1786, 1747, 1669,1632,1612 cm-<1>; NMR 8 (CDCI3) innbefatter 7,27 (1H, d, J10 Hz), 6,29 (1H, d, J 10 Hz), 6,11 (1H, s), 5,68 (1H, m), 5,70 og 5,55 (1H, 2m), 4,33-4,22 (2H, m), 4,16 (1H, m), 3,21 (1H, m), 2,35 (2H, q, J7 Hz), 1,48 (3H, s), 1,04 (3H, s), 1,00 (3, t, J7 Hz), 0,86 (3H, d, J7 Hz). HRMS (ES+ve) funnet 537,2295 [MH]<+>, C28H35F2O8 krever 537,2294, og tittelforbindelsen isomer B som et krystallinsk, fast stoff (43 mg, 11%): smp. 231-233°C; MS (TSP+ve) m/ z 537 [MHf; IR vmax (KBr) 3482,1789, 1747,1668,1630 cm-<1>; NMR 8 (CDCI3) innbefatter 7,13 (1H, d, J10 Hz), 6,41 (1H, s), 6,39 (1H, d, J10 Hz), 5,51 og 5,20 (1H, 2m), 5,10 (1H, m), 4,58 (1H, m), 4,46-4,32 (2H, m), 3,30 (1H, m), 2,40 (2H, q, J7 Hz), 1,72 (3H, s), 1,55 (3H, s), 1,00 (3, t, J 7 Hz), 0,96 (3H, d, J 7 Hz). HRMS (ES+ve) funnet 537,2299 [MHf, C28H35F2O8 krever 537,2297.
Eksempel 11
6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-17a-propiony loksy-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre-(2-okso-tetrahydro-furan-5-yl)ester
Pulverisert, vannfritt kaliumkarbonat (76 mg, 0,55 mmol) ble tilsatt til en rørt løsning av 6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16<x-met<y>l-3-okso-17a-propionyloksy-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre (249 mg, 0,55 mmol) i 5 ml tørr DMF. Blandingen ble rørt under nitrogen og deretter avkjølt i is. y-klor-y-butyrolakton (83 ul, 0,69 mmol) ble deretter tilsatt, og blandingen ble rørt inntil reaksjonen var fullstendig slik dette kunne kontrolleres ved hjelp av TLC. Løsningen ble deretter delt mellom 25 ml vann og 25 ml etylacetat. Den organiske fasen ble utskilt, vasket med vann (2 x 25 ml), tørket og fordampet til et fast stoff. Dette råproduktet ble deretter renset ved preparativ tynnsjiktkromatografi på silikagel og eluert med kloroform:cykloheksan:etanol (20:20:1), noe som ga tittelforbindelsen isomer A som et krystallinsk, fast stoff (62 mg, 21%): smp. 263-266°C; MS (TSP+ve) m/ z 537 [MH]<+>; HRMS (ES+ve) funnet 537,5780 [MH]<+>, C28H35F2O8 krever 537,5779; IR vmax (KBr) 3459, 1789, 1733, 1669, 1633 cm'<1>; NMR 8 (DMSO d6) innbefatter 7,10 (1H, d, J10 Hz), 6,69 (1H, m), 6,44 (1H, s), 6,38 (1H, d, J10 Hz), 5,48 og 5,28 (1H, 2m), 4,37 (1H, m), 3,33 (1H, m), 2,37 (2H, q, J7 Hz), 1,53 (3H, s), 1,13 (3H, t, J7 Hz), 1,08 (3H, s), 0,93 (3H, d, J7 Hz). (Funnet C, 61,77; H, 6,15. CzaH^Oy.O.S H20 krever C, 62,05; H, 6,43%) og tittelforbindelsen isomer B som et krystallinsk, fast stoff (48 mg, 16%): smp. 241-243°C; MS (TSP+ve) m/ z 537 [MHf; HRMS (ES+ve) funnet 537,5788 [MHf, C28H35F2O8 krever 537,5779; IR vmax (KBr) 3480,1789, 1747,1668, 1628 cm'<1>; NMR 8 (DMSO d6) innbefatter 7,12 (1H, d, J 10 Hz), 6,58 (1H, m), 6,43
(1H, s), 6,38 (1H, d, J10 Hz), 5,48 og 5,28 (1H, 2m), 4,39 (1H, m), 3,22 (1H, m), 2,36 (2H, q, J7 Hz), 1,53 (3H, s), 1,11 (3H, t, J7 Hz), 1,10 (3H, s), 0,95 (3H, d, J7 Hz).
(Funnet C, 61,69; H, 6,05. C28H34F2O8.0,4 H20 krever C, 61,85; H, 6,45%).
Eksempel 12
6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a,17a-isopropy I idendioksy-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre-S-(2-okso-tetrahydro-furan-3-yl)ester
Pulverisert, vannfritt kaliumkarbonat (44 mg, 0,32 mmol) ble tilsatt til en rørt løsning av 6<x,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a, 17a-isopropylidendioksy-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre (130 mg, 0,268 mmol) i 1,4 ml tørr DMF. Blandingen ble rørt under nitrogen og deretter avkjølt i is. a-brom-y-butyrolakton (30 ul, 0,36 mmol) ble deretter tilsatt, og blandingen ble rørt inntil reaksjonen var fullstendig slik dette kunne kontrolleres ved hjelp av TLC. Løsningen ble deretter delt mellom 25 ml vann og 25 ml etylacetat. Den organiske fasen ble utskilt, vasket med vann (2 x 25 ml), tørket og fordampet til et fast stoff. Dette råproduktet ble deretter renset ved preparativ normalfase HPLC (Dynamax 60Å C18, 25 cm x 42 mm i.d.) og eluert med 70-90% etylacetat/heptan ved 45 ml/min med påvisning ved 270 nm, noe som ga tittelforbindelsen isomer A som et krystallinsk, fast stoff (29 mg, 20%): smp. 308-312°C; MS (TSP+ve) m/ z 539 [MHf; IR vmax (KBr) 3310, 1778, 1694,1668, 1629 cm" <1>; NMR 8 (DMSO d6) innbefatter 7,24 (1H, d, J10 Hz), 6,30 (1H, d, J10 Hz), 6,12 (1H, s), 5,73 og 5,52 (1H, 2m), 5,58 (1H, bs), 4,88 (1H, m), 4,47-4,15 (4H, m), 1,49 (3H, s), 1,37 (3H, s), 1,20 (3H, s), 0,90 (3H, s). (Funnet C, 59,77; H, 6,01. C27H32F2O7S.0,3 H20 krever C, 59,61; H, 6,04%) og tittelforbindelsen isomer B som et krystallinsk, fast stoff (43 mg, 29%): smp. 275-278°C; MS (TSP+ve) m/ z 539 [MHf; IR vmax (KBr) 3415, 2928,1779, 1669, 1633 cm"<1>; NMR 8 (DMSO o*6) innbefatter 7,25 (1H, d, J 10 Hz), 6,30 (1H, d, J10 Hz), 6,11 (1H, s), 5,73 og 5,54 (1H, 2m), 5,57 (1H, m), 4,89 (1H, m), 4,48-4,16 (4H, m), 1,50 (3H, s), 1,35 (3H, s), 1,20 (3H, s), 0,88 (3H, s). (Funnet C, 59,35; H, 6,05. C27H32F2O7S.0,4 H20 krever C, 59,42; H, 6,06%).
Eksempel 13
6a,9a-difluor-11p-hydroksy-16a,17a-isopropylidendioksy-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre-S-(2-okso-tetrahydro-furan-5-yl)ester
Pulverisert, vannfritt kaliumkarbonat (61 mg, 0,44 mmol) ble tilsatt til en rørt løsning av 6a,9<x-difluor-11 p-hydroksy-16a, 17a-isopropylidendioksy-3-okso-åndrosta-1,4-dien-17p-karbotiosyre (200 mg, 0,44 mmol) i 5 ml tørr DMF. Blandingen ble rørt under nitrogen og deretter avkjølt i is. y-klor-y-butyrolakton (64 mg, 0,53 mmol) i 1 ml tørr DMF ble deretter tilsatt, og blandingen ble rørt inntil reaksjonen var fullstendig slik dette kunne kontrolleres ved hjelp av TLC. Løsningen ble deretter delt mellom 25 ml vann og 25 ml etylacetat. Den organiske fasen ble utskilt, vasket med vann (2 x 25 ml), tørket og fordampet til et fast stoff. Dette råproduktet ble deretter renset ved flash-kolonnekromatografi på silikagel og eluert med cykloheksan:etylacetat (1:1), noe som ga tittelforbindelsen isomer A som et krystallinsk, fast stoff (67 mg, 28%): smp. 304-307°C; MS (TSP+ve) m/ z 539 [MHf; IR vmax (KBr) 1784,1697,1668,1630 cm<1>; NMR 8 (CDCI3) innbefatter 7,14 (1H, d, J 10 Hz), 6,42 (1H, s), 6,39 (1H, d, J10 Hz), 6,31 (1H, m), 5,50 og 5,30 (1H, 2m), 5,00 (1H, m), 4,42 (1H, m), 1,65 (3H, s), 1,49 (3H, s), 1,37 (3H, s), 1,00 (3H, s). (Funnet C, 59,76; H, 6,13; S, 5,80. C27H32F2O7S.0,2 H20 krever C, 59,81; H, 6,02; S, 5,91%) og tittelforbindelsen isomer B som et krystallinsk, fast stoff (67 mg, 28%): smp. 270-273°C; MS (TSP+ve) m/ z 539 [MHf; IR vmax (KBr) 1792, 1700, 1666,1629 cm"<1>; NMR 8 (DMSO cfe) innbefatter 7,26 (1H, d, J 10 Hz), 6,31 (1H, d, J10 Hz), 6,15 (2H, m), 5,74 og 5,54 (1H, 2m), 5,56 (1H, s), 4,93 (1H, m), 4,20 (1H, m), 1,50 (3H, s), 1,35 (3H, s), 1,14 (3H, s), 0,90 (3H, s). (Funnet C, 59,16; H, 6,01; S, 5,54. C27H32F2O7S.0,5 H20 krever C, 59,22; H, 6,07; S, 5,86%).
Eksempel 14
6a,9a-difluor-11B-hydroksy-16a,17a-isopropylidendioksy-3-okso-androst-4-en-17p-karbotiosyre-S-(2-okso-tetrahydro-furan-3-yl)ester
Til en rørt suspensjon av 6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a, 17a-isopropyl-idendioksy-3-okso-androst-4-en-17p-karbotiosyre (448 mg, 1,02 mmol) i 8 ml diklormetan ble det tilsatt trietylamin (160 ul, 1,15 mmol) etterfulgt av dietylklorfosfat (160 ul, 1,11 mmol), og blandingen ble rørt for dannelse av det intermediære, blandete anhydridet. En løsning av natriumsaltet av a-merkapto-y-butyrolakton [fremstilt ved å tilsette natriumhydrid (70 mg av 60% oljedispersjon, 1,75 mmol) til en løsning av a-merkapto-Y-butyrolakton (170 mg, 1,44 mmol) i 4 ml DMF)] ble tilsatt, og reaksjonen ble fulgt av en TLC-analyse. Da reaksjonen var ferdig, ble reaksjonsblandingen fortynnet med 50 ml etylacetat og vasket med med 1M HCI (2 x 50 ml), 50 ml vann, mettet natriumbikarbonatløsning (2 x 50 ml), 50 ml vann og 50 ml mettet saltløsning. Det organiske laget ble deretter tørket og konsentrert, noe som ga et råprodukt i form av en gummi. Dette ble renset ved flash-kolonnekromatografi på silikagel og eluert med etylacetatcykloheksan (1:1). Tittelforbindelsen isomer A ble isolert som et krystallinsk, fast stoff (60 mg, 11%): smp. 169-173°C; MS (TSP+ve) m/z 541 [MH]<+>; IR vmax (KBr) 3397, 2959, 1780, 1690, 1657 cm"<1>; NMR 8 (CDCI3) innbefatter 6,17 (1H, s), 5,36 og 5,24 (1H, 2m), 5,05 (1H, d, J 5 Hz), 4,49 (1H, t, JA Hz), 4,44-4,34 (3H, m), 1,55 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,29 (3H, s), 1,03 (3H, s). (Funnet C, 58,92; H, 6,03; S, 6,25. C27H34F2O7S. 0,4 H20 krever C, 59,20; H, 6,40; S, 5,85%) og tittelforbindelsen isomer B som et skum (79 mg, 14%): MS (TSP+ve) m/ z 541 [MH]<+>; IR vmax (KBr) 3379,1780,1691,1658 cm"1; NMR 8 (CDCI3) innbefatter 6,17 (1H, s), 5,36 og 5,24 (1H, 2m), 5,02 (1H, d, J 5 Hz), 4,59 (1H, t, J4,5 Hz), 4,46-4,25 (2H, m), 3,98 (1H, t, J10 Hz), 1,54 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,32 (3H, s), 0,98 (3H, s).
(Funnet C, 59,32; H, 6,43; S, 5,96. C27H34F2O7S.0,3 H20 krever C, 59,39; H, 6,39; S, 5,87%.
Eksempel 15
6a,9a-dilfuor-11 p-h<y>droksy-16a,17a-isopropylidendioksy-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre-N-(2-okso-tetrahydro-furan-3-yl)amid
En blanding av 6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a, 17a-isopropylidendioksy-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre (100 mg, 0,228 mmol), (S)-a-amino-r-butyrolakton-hydroklorid (46 mg, 0,202 mmol), 1-hydroksy-benzotriazol (31 mg, 0,228 mmol), 0-(1H-benzotriazol-1-yl)-,A/,A/,A/',A/'-tetrametyluronium-tetrafluorborat (81 mg, 0,251 mmol) og diisopropyletylamin (0,04 ml, 0,228 mmol) i 5 ml DMF ble rørt og holdt på 100°C under en nitrogenatmosfære inntil reaksjonen var fullstendig, slik dette ble kontrollert ved hjelp av TLC-analyse. Etter avkjøling til romtemperatur ble det tilsatt 20 ml etylacetat og 15 ml 2M saltsyre. Det vandige laget ble utskilt og ekstrahert med 20 ml etylacetat. De samlete, organiske lagene ble vasket med 15 ml vann og 15 ml mettet saltløsning, for deretter å bli tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert til et råprodukt i form av en gummi. Dette ble renset ved flash-kolonnekromatografi på silikagel og eluert med etylacetat, noe som ga tittelforbindelsen som et krystallinsk, fast stoff (60 mg, 57%): smp. 181-184°C; MS (TSP+ve) m/ z 522 [MH]<+>; IR v™ (KBr) 3320, 1774, 1669, 1633 cm<1>; NMR 6 (CDCI3) innbefatter 7,18 (1H, d, J10 Hz), 6,93 (1H, bs), 6,42 (1H, s), 6,38 (1H, d, J10 Hz), 5,50 og 5,30 (1H, 2m), 5,08 (1H, bs), 4,91 (1H, m), 4,51 (1H, m), 4,33 (2H, m), 2,72 (1H, m), 1,79 (3H, s), 1,35 (3H, s), 1,22 (3H, s), 1,04 (3H, s). (Funnet C, 60,63; H, 6,59; N, 2,44. C27H33F2NO7.0,7 H20 krever C, 60,71; H, 6,49; N, 2,62%).
Eksempel 16
6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a,17a-isopropylidendioksy-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre-A/-(2-okso-tetrahydro-furan-3-yl)amid -
En blanding av 6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a, 17a-isopropylidendioksy-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre (259 mg, 0,591 mmol), (±)-a-amino^-butyrolakton-hydroklorid (108 mg, 0,591 mmol), 1-hydroksy-benzotriazol (80 mg, 0,591 mmol), 1-(3-dimetylamino-propyl)-3-etyl-karbodiimid-hydroklorid (113 mg, 0,591 mmol) og diisopropyletylamin (0,11 ml, 0,650 mmol) i 20 ml dimetylformamid ble rørt og holdt på 100°C under en nitrogenatmosfære inntil reaksjonen var fullstendig, slik dette ble kontrollert ved hjelp av TLC-analyse. Etter avkjøling til romtemperatur ble det tilsatt 20 ml etylacetat og 5 ml 2M saltsyre. Det vandige laget ble utskilt og ekstrahert med 20 ml etylacetat. De samlete, organiske lagene ble vasket med 15 ml vann og 15 ml mettet saltløsning, for deretter å bli tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert til et råprodukt i form av en gummi. Dette ble renset ved preparativ tynnsjiktkromatografi på silikagel og eluert med etylacetatcykloheksan (5:2), noe som ga tittelforbindelsen S-isomer, isomer A som et krystallinsk, fast stoff og tittelforbindelsen R-isomer, isomer B som et krystallinsk, fast stoff (40 mg, 13%): smp. 333-336°C; MS (TSP+ve) m/ z 522 [MH]<+>; IR vmax (KBr) 3484, 1775, 1668, 1632 cm-<1>; NMR 8 (DMSO d6) innbefatter 8,32 (1H, s), 7,24 (1H, d, J10 Hz), 6,30 (1H, d, J 10 Hz), 6,10 (1H, s), 5,72 og 5,52 (1H, 2m), 5,52 (1H, bs), 4,95 (1H, m), 4,57 (1H, m), 4,34 (1H, m), 4,20 (1H, m), 2,00 (3H, s), 1,34 (3H, s), 1,17 (3H, s), 0,91 (3H, s). (Funnet C, 62,51; H, 6,61; N, 2,33. C27H33F2N07 krever C, . 62,18; H.6,38; N, 2,69%).
Eksempel 17
6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16ct,17a-isopropy lidendioksy-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karboksy lsyre-(2-okso-tetrahydro-furan-3-yl)ester
Pulverisert, vannfritt kaliumkarbonat (65 mg, 0,47 mmol) ble tilsatt til en rørt løsning av 6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a, 17a-isopropylidendioksy-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre (205 mg, 0,47 mmol) i 4 ml tørr DMF. Blandingen ble rørt under nitrogen og deretter avkjølt i is. a-brom-y-butyrolakton (50 ul, 0,58 mmol) ble deretter tilsatt, og blandingen ble rørt inntil reaksjonen var fullstendig slik dette kunne kontrolleres ved hjelp av TLC. Løsningen ble deretter delt mellom 25 ml vann og 25 ml etylacetat. Den organiske fasen ble utskilt, vasket med vann (2 x 25 ml), tørket og fordampet til et fast stoff. Dette råproduktet ble deretter renset ved preparativ tynnsjiktkromatografi på silikagel og eluert med kloroform:cykloheksan:etanol (10:10:1), noe som ga tittelforbindelsen isomer A som et krystallinsk, fast stoff (65 mg, 27%): smp. 253-255°C; MS (TSP+ve) m/ z 523 [MHf; IR vmax (KBr) 1785, 1732, 1667, 1631 cm"<1>; NMR 8 (DMSO d6) innbefatter 7,20 (1H, d, J10 Hz), 6,44 (1H, s), 6,39 (1H, d, J10 Hz), 5,68 (1H, m), 5,49 og 5,30 (1H, 2m), 5,18 (1H, m), 4,52 (1H, m), 4,37 (2H, m), 2,71 (1H, m), 1,52 (3H, s), 1,42 (3H, s), 1,21 (3H, s), 1,08 (3H, s). (Funnet C, 61,43; H, 6,07. C27H32F2O8.0,3 H20 krever C, 61,43; H, 6,22%) og tittelforbindelsen isomer B som et krystallinsk, fast stoff (53,2 mg, 22%): smp. 300-304°C; MS (TSP+ve) m/ z 523 [MHf; IR vmax (KBr) 1793, 1743, 1666,1632 cm'<1>; NMR 6 (DMSO d6) innbefatter 7,10 (1H, d, J10 Hz), 6,44 (1H, s), 6,39 (1H, d, J10 Hz), 5,49 og 5,30 (1H, 2m), 5,38 (1H, m), 5,15 (1H, m), 4,46 (1H, m), 4,39 (2H, m), 2,70 (1H, m), 1,52 (3H, s), 1,42 (3H, s), 1,25 (3H, s), 1,06 (3H, s).
(Funnet C, 61,76; H, 6,11. C28H32F2O8 krever C, 62,06; H, 6,17%).
Eksempel 18
16a,17a-butylidendioksy-11 B-hydroksy-3-okso-androsta-1,4-dien-17B-karbotiosyre-S-(2-okso-tetrahydro-furan-3-yl)ester
Pulverisert, vannfritt kaliumkarbonat (24 mg, 0,175 mmol) ble tilsatt til en rørt løsning av 16a,17a-butylidendioksy-1ip-hydroksy-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre (69 mg, 0,16 mmol) i 1,5 ml tørr DMF. Blandingen ble rørt under nitrogen og deretter avkjølt i is. a-brom^-butyrolakton (16,5 ul, 0,20 mmol) ble deretter tilsatt, og blandingen ble rørt inntil reaksjonen var fullstendig slik dette kunne kontrolleres ved hjelp av TLC. Løsningen ble deretter delt mellom 25 ml vann og 25 ml etylacetat. Den organiske fasen ble utskilt, vasket med vann (2 x 25 ml), tørket og fordampet til et fast stoff. Dette råproduktet ble deretter renset ved preparativ normalfase HPLC (Dynamax 60A C18, 25 cm x 41 mm i.d.) og eluert med 70-90% etylacetat/heptan ved 45 ml/min med påvisning ved 270 nm, og tittelforbindelsen diastereomer blanding A ble isolert som et krystallinsk, fast stoff (23 mg, 28%): smp. 129-132°C; MS (TSP+ve) m/z 517 [MH]<+>; IR vmax (KBr) 3459, 1775, 1693, 1653, 1618 cm'<1>; NMR 8 (DMSO cfe) innbefatter 7,30 (1H, d, J 10 Hz), 6,18 (1H, d, J.10 Hz), 5,91 (1H, s), 4,87 (1H, m), 4,65 (2H, m), 4,30 (4H, m), 1,38 (3H, s), 0,97 (6H, m).
(Funnet C, 64,34; H, 7,24; S, 5,39. C28H36O7S.0,5 H20 krever C, 64,26; H, 7,19; S, 5,72%) og tittelforbindelsen diastereomer blanding B som et krystallinsk, fast stoff (29 mg, 35%): smp. 149-154°C; MS (TSP+ve) m/ z 539 [MH]<+>; IR vmax (KBr) 3468, 1775, 1688, 1654, 1617 cm1; NMR 8 (DMSO d6) innbefatter 7,30 (1H, d, J10 Hz), 6,16 (1H, d, J10 Hz), 5,90 (1H, s), 4,86 (1H, m), 4,68 (2H, m), 4,30 (4H, m), 1,37 (3H, s), 0,90 (6H, m). (Funnet C, 64,43; H, 7,12; S, 5,78. C28H36O7S.0,3 H20 krever C, 64,42;
H, 7,07; S, 6,14%).
Eksempel 19
16a,17a-(R-butylidendioksy)-6a,9a-difluor-1ip-hydroksy-3-okso-androst-4-en-17p-karbotiosyre-S-(2-okso-tetrahydro-furan-3-yl)ester
Til en rørt suspensjon av 16a,17a-(R-butylidendioksy)-6a,9a-difluor-1ip-hydroksy-3-okso-androst-4-en-17p-karboksylsyre (200 mg, 0,44 mmol) i 3 ml diklormetan ble det tilsatt trietylamin (61 ul, 0,44 mmol) etterfulgt av dietylklorfosfat (64 ul, 0,44 mmol), og blandingen ble rørt for dannelse av det intermediære, blandete anhydridet. En løsning av natriumsaltet av a-merkapto-y-butyrolakton [fremstilt ved å tilsette natriumhydrid (24 mg av 60% oljedispersjon, 0,6 mmol) til en løsning av a-merkapto-y-butyrolakton (72 mg, 0,6 mmol) i 1,5 ml DMF] ble tilsatt, og reaksjonen ble fulgt ved hjelp av TLC-analyse. Da reaksjonen var ferdig, ble reaksjonsblandingen fortynnet med 50 ml etylacetat og vasket med 1M saltsyre (2 x 50 ml), 50 ml vann, mettet natriumbikarbonatløsning (2 x 50 ml), 50 ml vann og 50 ml mettet saltløsning. Det organiske laget ble deretter tørket og konsentrert, noe som ga et råprodukt i form av en gummi. Dette ble renset ved preparativ tynnsjiktkromatografi på silikagel og eluert med etylacetat-40-60-petroleter (1:1). Tittelforbindelsen isomer A ble isolert som et skum etter gniing med dietyleter (84,5 mg, 35%): MS (TSP+ve) m/ z 555 [MH]<+>; IR v,™ (KBr) 3480,1777 cm-<1>; NMR 8 (CDCI3) innbefatter 6,15 (1H, s), 5,37 og 5,18 (1H, 2m), 4,85 (1H, d, J5 Hz), 4,74 (1H, t, JA Hz), 4,40 (1H, m), 4,54-4,22 (3H, m), 1.53 (3H, s), 1,02 (3H, s), 0,96 (3H, t, J 7,5 Hz). (Funnet C, 60,91; H, 7,05; S, 5,48. C28H36F2O7S.0,55 Et20 krever C, 60,92; H, 7,03; S, 5,39%) og tittelforbindelsen isomer B ble isolert som et skum (68 mg, 31%): MS (TSP+ve) m/ z 555 [MHf; IR vmax (KBr) 3466, 1771 cm"<1>; NMR 8 (CDCI3) innbefatter 6,14 (1H, s), 5,36 og 5,18 (1H, 2m), 4,82 (1H, d, J5 Hz), 4,77 (1H, t, J4,5 Hz), 4,35 (4H, m), 1,52 (3H, s), 0,96 (6H, t, s, J7.5 Hz). (Funnet C, 61,22; H, 7,06; S, 5,39. C28H36F2O7S.0,2 C5Hi2 krever C, 61,37; H, 6,88; S, 5,59%).
Eksempel 20 16a,17a-{R-butylidendioksy)-6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre-S-(2-okso-tetrahydro-furan-3-yl)ester
Til en suspensjon av 10 g sand i 12,5 ml heptan ble det ved romtemperatur tilsatt 6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a, 17a-isopropylidendioksy-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre-S-(2-okso-tetrahydro-furan-3-yl)ester (eksempel 12, 0,5 g, 0,93 mmol) under kraftig raring. Denne suspensjonen ble deretter tilsatt butanal (0,123 ml, 1,39 mmol) etterfulgt av perklorsyre (0,320 ml, 3,71 mmol), og suspensjonen ble rørt ved romtemperatur inntil reaksjonen var ferdig, slik dette ble påvist ved hjelp av TLC-analyse. Reaksjonsblandingen ble avkjølt i is før det ble tilsatt 8 ml av en 10% vandig K2C03-løsning, idet man sikret at indre temperatur ikke steg over 25°C. Sanden ble frafiltrert og vasket med heptan (4 x 20 ml), vann (6 x 20 ml) og deretter etylacetat (4 x 40 ml), hvoretter de samlete etylacetatlagene ble vasket med 20 ml saltløsning før de ble tørket, noe som ga et råprodukt i fast form. Dette bie renset ved flash-kolonnekromatografi på silikagel og eluert med etylacetatcykloheksan (3:2). Tittelforbindelsen isomer A ble isolert som et krystal-linsk, fast stoff (74 mg, 15%): smp. 260-264°C; MS (TSP+ve) m/ z 553 [MHf; IR Vmax (KBr) 3341,1774,1698,1668,1629 cm-<1>; NMR 8 (DMSO d6) innbefatter 7,25 (1H, d, J10 Hz), 6,30 (1H, d, J10 Hz), 6,10 (1H, bs), 5,70 og 5,55 (1H, 2m), 5,60 (1H, bs), 4,70 (2H, m), 4,50-4,15 (4H, m), 1,48 (3H, s), 0,95 (3H, s), 0,86 (3H, t, J7 Hz).
(Funnet C, 60,72; H, 6,01; S, 5,51. C28H34F2O7S krever C, 60,86; H, 6,20; S, 5,80%)
og tittelforbindelsen isomer B som et krystallinsk, fast stoff (53 mg, 10%): smp. 254-257°C; MS (TSP+ve) m/ z 553 [MHf; IR vmax (KBr) 3376, 1776, 1693,1667, 1623 crn <1>; NMR 8 (DMSO d6) innbefatter 7,25 (1H, d, J10 Hz), 6,25 (1H, d, J10 Hz), 6,10 (1H, bs), 5,70 og 5,55 (1H, 2m), 5,60 (1H, bs), 4,70 (1H, m), 4,50-4,15 (4H, m), 1,47 (3H, s), 0,86 (6H, m). (Funnet C, 60,91; H, 6,09; S, 5,62. C28H34F2O7S krever C, 60,86; H, 6,20; S, 5,80%.
Eksempel 21
16a,17a-butylidendioksy-11B-hydroksy-3-okso-androsta-1,4-dien-17B-karboksylsyre-(2-okso-tetrahydro-furan-3-yl)ester
Pulverisert, vannfritt kaliumkarbonat (37 mg, 0,264 mmol) ble tilsatt til en rørt løsning av 16a,17a-butylidendioksy-6a,9a-difluor-11 B-hydroksy-3-okso-androsta-1,4-dien-17B-karboksylsyre (100 mg, 0,24 mmol) i 1,3 ml tørr DMF. Blandingen ble rørt under nitrogen og deretter avkjølt i is. a-brom^y-butyrolakton (25 ul, 0,30 mmol) ble deretter tilsatt, og blandingen ble rørt inntil reaksjonen var fullstendig slik dette kunne kontrolleres ved hjelp av TLC. Løsningen ble deretter delt mellom 25 ml vann og 25 ml etylacetat. Den organiske fasen ble utskilt, vasket med vann (2 x 25 ml), tørket og fordampet til et fast stoff. Dette råproduktet ble deretter renset ved preparativ reversert-fase HPLC (Dynamax 60Å C18, 25 cm x 41 mm i.d.) og eluert med 70-90% MeCN/H20 ved 45 ml/min med påvisning ved 230 nm, og tittelforbindelsen diastereomer blanding A ble isolert som et krystal-linsk, fast stoff (41 mg, 34%): smp.
177-180°C; MS (TSP+ve) m/ z 501 [MHf; IR vmax (KBr) 3515,1789,1738,1653, 1616 cm'<1>; NMR 8 (DMSO d6) innbefatter 7,30 (1H, d, J10 Hz), 6,18 (1H, d, J10 Hz), 5,91 (1H, s), 5,65 (1H, m), 5,18 (1H, m), 4,86 (2H, m), 4,38 (3H, m), 1,38 (3H, s), 0,93 (3H, s), 0,85 (3H, t, J 7 Hz). (Funnet C, 66,31; H, 7,30. CaaHaeOa.O^ H20 krever C, 66,23; H, 7,30%) og tittelforbindelsen diastereomer blanding B som et krystallinsk^ fast stoff (38 mg, 31%): smp. 128-133°C; MS (TSP+ve) m/ z 501 [MH]<+>; IR vmax (KBr) 3490,1789,1738, 1653,1614 cm'<1>; NMR 8 (DMSO d6) innbefatter 7,30 (1H, d, J10 Hz), 6,17 (1H, d, J 10 Hz), 5,92 (1H, s), 5,60 (1H, m), 4,77 (3H, m), 4,32 (3H, m),
1,38 (3H, s), 0,95 (3H, s), 0,84 (3H, t, J7 Hz). (Funnet C, 65,73; H, 7,23. C28H36O8.0,6 H20 krever C, 65,76; H, 7,33%).
Eksempel 22
16a,17a-(R-butylidendioksy )-6a,9a-difluor-11 B-hydroksy-3-okso-androst-4-en-17B-karboksylsyre-W-(2-okso-tetrahydro-furan-3-yl)amid
En blanding av 16a,17a-(R-butylidendioksy)-6a,9a-difluor-11B-hydroksy-3-okso-androst-4-en-17B-karboksylsyre (0,98 g, 2,16 mmol), (±)-a-amino-y-butyrolakton-hydrobromid (393 mg, 2,16 mmol), 1-hydroksy-benzotriazol (292 mg, 2,16 mmol), 0-(1 H-benzotriazoH-yl)-,/S/JA/,A/',A/-tetrametyluronium-tetrafluorborat (692 mg, 2,16 mmol) og diisopropyletylamin (1,13 ml, 6,48 mmol) i 25 ml DMF ble rørt og holdt på 100°C under en nitrogenatmosfære inntil reaksjonen var fullstendig, slik dette ble kontrollert ved hjelp av TLC-analyse. Etter avkjøling til romtemperatur ble det tilsatt 100 ml etylacetat og 100 ml 2M saltsyre. Det organiske laget ble ut-skilt og vasket suksessivt med 100 ml vann, 100 ml 1M vandig natriumhydroksid-løsning, 100 mi vann og 100 ml mettet saltløsning. Det organiske laget ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert til et råprodukt i form av en gummi. Dette ble renset ved flash-kolonnekromatografi på silikagel og eluert med etylacetatcykloheksan (1:1) etterfulgt av etylacetat, noe som ga to fraksjoner. Disse ble ytterligere renset ved reversert-fase preparativ HPLC (Dynamax 60Å C18, 25 cm x 41 mm i.d.) og eluert med 47% MeCN/H20 ved 45 ml/min med påvisning ved 230 nm i begge tilfeller. Den mindre polare fraksjonen ga tittelfor-bindelsen isomer A som et hvitt, fast stoff (30 mg, 3%): smp. 165°C; MS (TSP+ve) m/ z 538 [MHf; IR vmax
(KBr) 3468, 3407, 3351,1778, 1663,1520 cm'<1>; NMR 8 (CDCI3) innbefatter 6,72 (1H, d, J8 Hz), 6,14 (1H, s), 5,38 og 5,18 (1H, 2m), 4,98 (1H, d, J5 Hz), 4,82 (1H, m),
4,67 (1H, t, JA Hz), 4,50 (1H, t, J9 Hz), 4,37 (2H, m), 1,05 (3H, s), 0,95 (3H, t, J7 Hz). (Funnet C, 63,00; H, 6,75; N, 2,13. C28H37F2NO7 krever C, 62,51; H, 6,88; N,
2,60%). Den mer polare fraksjonen ble ytterligere renset ved preparativ TLC og eluert flere ganger med etylacetatcyklo-heksan (3:1), noe som ga tittelforbindelsen isomer B som et hvitt, fast stoff (25 mg, 2%): smp. 155-160°C; MS (TSP+ve) m/ z 538 [MH]<+>; IR vmax (KBr) 3382, 1779, 1668,1516 cm'<1>; NMR 8 (CDCI3) innbefatter 6,98 (1H, d, J 6 Hz), 6,13 (1H, s), 5,37 og 5,18 (1H, 2m), 4,94 (1H, d, J5 Hz), 4,54 (1H, t, JA Hz), 4,53 (1H, t, J9 Hz), 4,48-4,24 (3H, m), 1,02 (3H, s), 0,94 (3H, t, J7 Hz). (Funnet C, 60,94; H, 7,15; N, 2,21. C28H37F2NO7.0,8 H20 krever C, 60,92; H, 7,05; N, 2,54%).
Eksempel 23
6a,9a-difluor-1ip-hydroksy-16a,17a-isopropylidendioksy-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre-N-(2-okso-tetrahydro-furan-4S-yl)amid
En blanding av 6cc,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a, 17a-isopropylidendioksy-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre (0,5 g, 1,14 mmol), 4S-amino-y-butyrolakton-hydrobromid (207 mg, 1,14 mmol), 1-hydroksy-benzotriazol (154 mg, 1,14 mmol), 0-(1 H-benzotriazoH -yl)-,A/, N, N', N -tetrametyluronium-tetrafluorborat (365 mg, 1,14 mmol) og diisopropyletylamin (0,6 ml, 3,44 mmol) i 15 ml DMF ble rørt og holdt på 100°C under en nitrogenatmosfære inntil reaksjonen var fullstendig, slik dette ble kontrollert ved hjelp av TLC-analyse. Etter avkjøling til romtemperatur ble det tilsatt 100 ml etylacetat og 100 ml 2M saltsyre. Det organiske laget ble utskilt og vasket suksessivt med 100 ml 1M vandig natriumhydroksidløsning og 100 ml mettet saltløsning. Det organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert til et råprodukt i form av en gummi. Dette ble renset ved reversert-fase preparativ HPLC (Dynamax 60Å C18, 25 cm x 41 mm i.d.) og eluert med 40% MeCN/H20 ved 45 ml/min med påvisning ved 230 nm, noe som ga tittelfor-bindelsen som et hvitt, fast stoff og (129 mg, 22%): smp. 204-206°C; MS (TSP+ve) m/ z 522 [MH]<+>; IR vmax (KBr) 3325, 1778,1667,1632, 1527 cm'<1>; NMR 8 (DMSO d6) innbefatter 8,44 (1H, d, J6 Hz), 7,26 (1H, d, J10 Hz), 6,30 (1H, d, J10 Hz), 6,11 (1H, s), 5,74 og 5,55 (1H, 2m), 5,46 (1H, s), 4,95 (1H, d, J2 Hz), 4,57 (1H, m), 4,48 (1H, dd, J 8 og 8 Hz), 4,17 (1H, bd), 4,08 (1H, dd, J 9 og 2 Hz), 2,83 (1H, dd, J17 og 8 Hz), 1,51 (3H, s), 1,34 (3H, s), 1,12 (3H, s), 0,88 (3H, s). (Funnet C, 61,17; H, 6,55;
N, 3,35. C27H33F2NO7.0,3 CH3CN.0,4 H20 krever C, 61,27; H, 6,46; N, 3,37%).
Eksempel 24
6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16ot,17a-isopropy lidendioksy-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre-rV-{2-okso-tetrahydro-furan-4R-yl)amid
En blanding av 6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a, 17a-isopropylidendioksy-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre (0,5 g, 1,14 mmol), 4R-amino^-butyrolakton-hydrobromid (207 mg, 1,14 mmol), 1-hydroksy-benzotriazol (154 mg, 1,14 mmol), 0-(1H-benzotriazol-1-yl)-,A/,W,W,A/'-tetrametyluronium-tetrafluorborat (365 mg, 1,14 mmol) og diisopropyletylamin (0,6 ml, 3,44 mmol) i 15 ml DMF ble rørt og holdt på 100°C under en nitrogenatmosfære inntil reaksjonen var fullstendig, slik dette ble kontrollert ved hjelp av TLC-analyse. Etter avkjøling til romtemperatur ble det tilsatt 100 ml etylacetat og 100 ml 2M saltsyre. Det organiske laget ble utskilt og ekstrahert suksessivt med 100 ml 1M vandig natriumhydroksidløsning og 100 ml mettet saltløsning. Det organiske laget ble tørket over vannfritt magnesium-sulfat og konsentrert til et råprodukt i form av en gummi. Dette bie renset ved flash-kolonnekromatografi på silikagel og eluert med etylacetat:cykloheksan (4:1), og ble ytterligere renset ved reversert-fase preparativ HPLC (Dynamax 60Å C18,25 cm x 41 mm i.d.) og eluert med 40% MeCN/H20 ved 45 ml/min med påvisning ved 230
nm, noe som ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (99 mg, 17%): smp. 322°C;
MS (TSP+ve) m/ z 522 [MHf; IR vmax (KBr) 3360, 1780, 1768, 1666, 1627,1534 cm<1>;
NMR 8 (DMSO d6) innbefatter8,50 (1H, d, J7 Hz), 7,26 (1H, d, J 10 Hz), 6,30.(1H, dd, J10 og 1 Hz), 6,11 (1H, s), 5,73 og 5,54 (1H, 2m), 5,43 (1H, bd, J1 Hz), 4,95 (1H, d, J4 Hz), 4,58 (1H, m), 4,43 (1H, dd, J 8 og 8 Hz), 4,37 (1H, bd), 4,03 (1H, dd, J 9 og 4 Hz), 2,83 (1H, dd, J 18 og 9 Hz), 1,50 (3H, s), 1,34 (3H, s), 1,13 (3H, s), 0,88 (3H, s). (Funnet C, 61,46; H, 6,48; N, 2,76. C27H33F2NO7.0,3 H20 krever C, 61,54; H, 6,43; N, 2,66%).
Eksempel 25
6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a,17a-isopropylidendioksy-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karboitosyre-S-(2-okso-tetrahydro-furan-3S-yl)ester
Pulverisert, vannfritt kaliumkarbonat (34 mg, 0,32 mmol) ble tilsatt til en rørt løsning av 6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a, 17a-isopropylidendioksy-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre (250 mg, 0,55 mmol) i 10 ml tørr DMF. Blandingen ble rørt under nitrogen i 15 minutter. Metansulfonsyre-2-okso-tetrahydrofuran-3R-yl-ester (mellomprodukt 4, 99 mg, 0,55 mmol) ble deretter tilsatt og blandingen ble rørt i 10 minutter. Løsningen ble deretter delt mellom 50 ml mettet natriumbikarbonatløsning og 50 ml etylacetat og vasket med 50 ml 2M saltsyre-løsning, tørket og fordampet til et fast stoff. Dette råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silikagel og eluert med etylacetatcykloheksan (1:1) etterfulgt av etylacetatcykloheksan (3:1), noe som ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (148 mg, 50%): smp. 310-314°C; MS (ES+ve) m/ z 539 [MH]<+>; NMR 8 (CDCI3) innbefatter 7,14 (1H, dd, J10 og 1 Hz), 6,44 (1H, s), 6,38 (1H, dd, J 10 og 1 Hz), 5,49 og 5,29 (1H, 2m), 5,01 (1H, d, J4 Hz), 4,584,30 (4H, m), 1,53 (3H, s), 1,44 (3H, s), 1,25 (3H, s), 1,02 (3H, s). Denne forbindelsen er identisk med isomer A i eksempel 12.
Eksempel 26
6a,9a-ditluor-11 p-hydroksy-16a, 17a-isopropy lidendioksy-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre-S-(2-okso-tetrahydro-furan-3R-yl)ester
Pulverisert, vannfritt kaliumkarbonat (34 mg, 0,32 mmol) ble tilsatt til en rørt løsning av 6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a, 17a-isopropylidendioksy-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre (250 mg, 0,55 mmol) i 10 ml tørr DMF. Blandingen ble rørt under nitrogen i 30 minutter. Metansulfonsyre-2-okso-tetrahydrofuran-3S-yl-ester (mellomprodukt 5, 99 mg, 0,55 mmol) ble deretter tilsatt og blandingen ble rørt i 15 minutter. Løsningen ble deretter delt mellom 50 mi mettet natriumbikarbonatløsning og 50 ml etylacetat og vasket med 50 ml 2M saltsyre-iøsning, tørket og fordampet til et fast stoff. Dette råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silikagel og eluert med etylacetatcykloheksan (1:1) etterfulgt av etylacetatcykloheksan (3:1), noe som ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (120 mg, 41%): smp. 284-287°C; MS (ES+ve) m/z 539 [MH]<+>; NMR 8 (CDCI3) innbefatter 7,13 (1H, dd, J10 og 1 Hz), 6,43 (1H, s), 6,38 (1H, dd, J 10 og 1 Hz), 5,48 og 5,28 (1H, 2m), 4,97 (1H, d, JA Hz), 4,60 (1H, dt, J9 og 3 Hz), 4,454,3 (2H, m), 3,91 (1H, t, J10 Hz),1,53 (3H, s), 1,45 (3H, s), 1,27 (3H, s), 0,96 (3H, s). Denne forbindelsen er identisk med isomer B i eksempel 12.
Eksempel 27
16a,17a-(R-butylidendioksy)-6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-3-okso-androst-4-en-17p-karbotiosyre-{5-okso-tetrahydro-furan-2-yl)ester
Pulverisert, vannfritt kaliumkarbonat (29 mg, 0,21 mmol) ble tilsatt til en rørt løsning av 16a,17a-(R-butylidendioksy)-6a,9a-difluor-11 B-hydroksy-3-okso-androst-4-en-17p-karbotiosyre (mellomprodukt 7,100 mg, 0,21 mmol) i 2 ml tørr DMF. Blandingen ble rørt under nitrogen og tilsatt y-klor-y-butyrolakton (42 mg, 0,35 mmol), og blandingen ble rørt inntil reaksjonen var fullstendig slik dette kunne kontrolleres ved hjelp av TLC. Løsningen ble deretter delt mellom 25 ml vann og 25 ml etylacetat. Den organiske fasen ble utskilt, vasket med vann (2 x 25 ml), tørket og fordampet til en gummi. Dette råproduktet ble deretter renset ved preparativ tynnsjiktkromatografi på silikagel og eluert med dietyleter, noe som ga tittelforbindelsen som skum (24 mg, 21%): MS (ES+ve) m/ z 555 [MHf; IR vmax (KBr) 3484, 1790, 1700, 1665 cm<1>; NMR 5 (CDCI3) innbefatter 6,24 (0.5H, dd, J 8 og 6 Hz), 6,15 og 6,14 (1H, 2s), 5,86 (0.5H, dd, J 5 og 1 Hz), 5,33 og 5,21 (1H, 2m), 4,84 (0.5H, d, J5.5 Hz), 4,80 (0,5H, t, J4.5 Hz), 4,78 (0.5H, d, J5.5 Hz), 4,71 (0.5H, t, J4.5 Hz), 4,44 og 4,38 (1H, 2m), 1,53 og 1.52 (3H, 2s), 1,00-0,92 (6H, m). De individuelle diastereoisomerene ble skilt ved ytterligere preparativ tynnsjiktkromatografi på silikagel og eluert 3 ganger med dietyleter, noe som ga tittelforbindelsen isomer A som et skum (8 mg, 7%): MS (ES+ve) m/ z 555 [MHf; NMR 8 (CDCI3) innbefatter 6,24 (1H, t, J 7 Hz), 6,14 (1H, s), 5,38 og 5,28 (1H, 2m), 4,84 (1H, d, J5 Hz), 4,71 (1H, t, J4.5 Hz), 4,38 (1H, m), 1,52 (3H, 2s), 0,97 (6H, m), og tittelforbindelsen isomer B som et skum (5 mg, 4%): IR vmax (KBr) 3448,1790,1713,1681,1651 cm"<1>; NMR 8 (CDCI3) innbefatter 6,15 (1H, s), 5,87 (1H, dd, JA og 1 Hz), 5,38 og 5,18 (1H, 2m), 4,79 (2H, m), 4,44 (1H, m), 1.53 (3H,2s), 0,98 (6H,m).
Farmakologisk aktivitet
In vitro
Den farmakologiske aktiviteten ble undersøkt i en funksjonell in wiYo-prøve for å påvise glukokortikoid aktivitet som generelt er predikativ på en antiinflammatorisk eller anti-allergisk aktivitet in vivo.
Den funksjonelle prøven som ble anvendt var en modifikasjon av den fremgangsmåten som er beskrevet av T.S. Berger et al, i J. of Steroid Biochem. Molec. Biol. 1992,41 (3-8), 733-738, "Interaction of Glucocorticoid analogues with the Human Glucocorticoid Receptor".
Hela-celler ble således stabilt transfektert med et påvistbart reportergen (utskilt placental alkalisk fosfatase, sPAP) under kontroll av en glukokortikoid respons-promotor (LTR fra en mus-brystsvulst-virus, MMTV).
Forskjellige konsentrasjoner av en standard (deksametason) eller forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse ble inkubert med transfekterte Hela-celler i 72 timer. Etter at inkuberingen var ferdig ble substratet (p-nitrofenolacetat) for sPAP tilsatt, og produktet ble målt ved hjelp av en spektrofotometrisk metode. Øket absorbsjon reflekterte øket sPAP-transkripsjon og konsentrasjonslinjer ble konstruert slik at man kunne beregne ECso-verdiene.
I denne prøven hadde isomerene fra eksemplene 1,4, 5, 6, 7, 8,12,15,16 19, 22, 23 og 24 og forbindelsen i eksempel 9 ECso-verdier som var mindre enn 400 nM.
Hydrolyse i blod
Alle isomerene/forbindelsene fra eksemplene var ustabile i humant plasma, noe som indikerer at de kan forventes å ha en fordelaktig in wVo-sideeffekt-profil. Forbindelsene i eksemplene 15,16 22 og 23 viste et halv-liv på mindre enn 3 timer, mens alle isomerer fra de gjenværende eksemplene viste halv-liv på mindre enn 60 minutter.
In vivo
(i) Anti-inflammatorisk aktivitet - hemming av rotteøre-ødem
Prøveforbindelsene ble oppløst i aceton og 40 ul-holdig 5% krotonolje ble påført den indre overflaten av hvert av ørene på 60-80 g hannrotter. Dyrene ble drept 6 timer senere og ørene ble fjernet. Skiver av standardstørrelse (0,5 cm i diameter) ble stanset ut og veiet. Midlere vekt av øreskivene ble beregnet, og ut fra dette kunne man beregne prosentvis hemming av øreinflammasjonen i forhold til de ørene som bare var behandlet med krotonolje.
(ii) Systemiske effekter - ACTH-suppresjon i adrenalektomiserte rotter
Hånlige CD-rotter (90-120 g) ble andrenalektomisert under bedøvelse med Isoflurane og det ble tilført drikkevann som inneholdt 0,9% salt. Fire dager senere fikk dyrene en enkel intra-tracheal dose (under bedøvelse med Isofluran) av forbindelse suspendert i en saltløsning (inneholdende 0,2% Tween-80, 0,2 ml) kl. 10.00. Etter 4 timer ble dyrene avlivet ved å tilføre Euthetal og blodprøver ble tatt ut ved en gjennomhulling av hjertet, og blodet ble deretter oppsamlet i hepariniserte rør. Prøvene ble sentrifugert (20 minutter ved 1000 RPM ved 4°C), og plasmaet ble deretter oppsamlet og undersøkt ved hjelp av en radio-immunologisk prøve (RIA) for det adrenokortikotrofiske hormonet (ACTH), ved å bruke et DPC-dobbelantistoff-RIA-sett. Intakte og væskekontrollgrupper ble inkludert i hvert eksperiment for å ta hensyn til døgnvariasjonen i ACTH og effektene av væsken. Resultatene ble beregnet med hensyn til RIA-standardkurven og uttrykt som ACTH pg/ml plasma, noe som gjorde det mulig å beregne prosentvis reduksjon av ACTH.
Dette resultatet illustrerer den minimale, systemiske aktiviteten som er forbundet med disse plasmalabile derivatene.
Farmasøytiske preparater
Det følgende er eksempler på egnete preparater inneholdende forbindel-sene ifølge foreliggende oppfinnelse. Med begrepet "aktiv bestanddel", slik det brukes her, forstås en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, og kan for eksempel være isomerene (eller en blanding av disse) i eksemplene 1, 12 eller 19.
1. Inhalerings-patroner
Den aktive bestanddelen mikroniseres på vanlig kjent måte til et finpartikkel-størrelsesområde som muliggjør en inhalering av i alt vesentlig hele medikamentet inn i lungene ved bruk, før blanding med vanlig tablettkvalitets laktose i en høyenergi blander. Pulverblandingen fylles i gelatinkapsler ved hjelp av en egnet inkapslingsmaskin. Innholdet i patronene tilføres via et pulverinhaleirngsapparat, for eksempel et ROTAHALER™-inhalerings-apparat. Alternativt kan pulverblandingen fylles i blærer i en blærepakke eller stripe. Innholdet i blærepakken eller stripen kan tilføres ved å bruke et pulverinhaleringsapparat, for eksempel et DISKHALER™- eller DISKUS™-inhaleringsapparat. (ROTAHALER, DISKHALER og DISKUS er varemerker for firmaer i Glaxo Wellcome-gruppen).
2. Aerosol-preparater
(i) Suspensjon
Den aktive bestanddelen veies direkte inn i en åpen aluminiumsbeholder og en utmålingsventil blir deretter klemt på plass. 1,1,1,2-tetrafluoretan blir deretter tilsatt beholderen under trykk gjennom ventilen, og denne ristes for å dispergere den aktive bestanddelen. Det resulterende inhaleringsapparatet inneholder 0,33% v/v av aktiv bestanddel.
(ii) Løsning
Den aktive bestanddelen ble oppløst i etanolen. Den resulterende, etanoliske løsningen med den aktive bestanddelen ble oppmålt og helt over i en åpen aluminiumsbeholder, hvoretter en utmålingsventil ble klemt på plass. 1,1,1,2-tetrafluoretan ble tilsatt under trykk gjennom ventilen. Det resulterende inhaleringsapparatet inneholdt 0,33% v/v av den aktive bestanddelen foruten 10% v/v etanol.
3. Krem
Den mikroniserte aktive bestanddelen ble dispergert i en del av vannet inneholdende en del av cetomakrogol 1000. Den flytende parafinen, cetostearyl-alkoholen og isopropylmyristatet ble smeltet sammen, avkjølt til 50 til 60°C og tilsatt det igjenværende vannet inneholdende propylenglykolen, benzosyren (kon-serveringsmiddel), natriumfosfatet og sitronsyren (buffere). Den resulterende olje-fasen ble tilsatt suspensjonen av den aktive bestanddelen under røring inntil den var avkjølt.
Beskyttelse vil kunne bli søkt for alt som er beskrevet her. Beskyttelse vil således kunne bli søkt for forbindelsene (heri inngår mellomproduktene), preparatene, fremgangsmåtene og anvendelsen slik det er beskrevet her.
Claims (29)
1. Forbindelse, karakterisert ved formel (I)
og solvater av denne, hvor
Ri representerer O, S eller NH;
R2 representerer individuelt OC(=0)Ci^alkyl;
R3 representerer individuelt hydrogen, metyl (som enten kan være i a- eller B-konfigurasjonen) eller metylen;
eller R2 og R3 til sammen representerer
hvor Re og R7 er like eller forskjellige og hver representerer hydrogen eller Ci-ealkyl;
R4 og R5 er like eller forskjellige og hver representerer hydrogen eller halogen;
og
representerer en enkelt- eller en dobbeltbinding.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved atRi representerer O eller S.
3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at Ri representerer S.
4. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 3, karakterisert ved at R, er bundet til alfa-karbonatomet i laktongruppen.
5. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at R2 individuelt representerer OC(=0)Ci.3alkyl.
6. Forbindelse ifølge krav 4 eller 5, karakterisert ved at R2 individuelt representerer OC(=0)etyl.
7. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 4 til 6, karakterisert ved at R3 er metyl.
8. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 4, karakterisert ved at R2 og R3 til sammen representerer
hvor Re og R7 er like eller forskjellige, og hver representerer hydrogen eller d^alkyl.
9 Forbindelse ifølge krav 8, karakterisert ved at R6 og R7 er like eller forskjellige, og hver representerer hydrogen eller Ci.3alkyl.
10. Forbindelse ifølge krav 8 eller 9 karakterisert ved atR6ogR7er like eller forskjellige, og hver representerer hydrogen, metyl eller n-propyl.
11. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 8 til 10, karakterisert ved at R6 og R7 begge er metyl.
12. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 8 til 10, karakterisert ved at R6 og R7 er forskjellige og hver representerer hydrogen eller n-propyl.
13. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 12, karakterisert ved at R4 og R5 er like eller forskjellige, og hver representerer hydrogen, fluor eller klor.
14. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 13, karakterisert ved at R4 og R5 er like eller forskjellige, og hver representerer hydrogen eller fluor.
15. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 14, karakterisert ved at R6 og R7 begge er fluor.
16. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Ri er S; R2 er OC(=0)Ci^alkyl; R3 er metyl; R4 og R5 er like eller forskjellige, og hver represen-terer hydrogen eller fluor; og — representerer en enkelt- eller en dobbelt-binding.
17. Forbindelse ifølge 16, karakterisert ved at R2 er OC(=0)etyl og R4 og R5 begge er fluor.
18. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Ri er S; R2 og R3 er til sammen
hvor R6 og R7 er like eller forskjellige, og hver representerer hydrogen eller Ci^alkyl; R4 og R5 er like eller forskjellige, og hver representerer hydrogen eller fluor, og -— representerer en enkelt- eller en dobbeltbinding.
19. Forbindelse ifølge krav 15, karakterisert ved at R6 og R7 er like eller forskjellige, og hver representerer hydrogen, metyl eller n-propyl; og R4 og R5 er begge fluor.
20. Forbindelse ifløge krav 1 med formel I, karakterisert ved at den er 17a-butyryloksy-6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16<x-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre-S-(2-okso-tetrahydro-furan-3-yl)ester;
17a~acetyloksy-6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16<x-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre-S-(2-okso-tetrahydro-furan-3-yl)ester;
9a-fluor-11 p-hydroksy-16p-metyl-3-okso-17a-propionyloksy-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre-S-(2-okso-tetrahydro-furan-3-yl)ester;
6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-17a-propionyloksy-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre-S-(5-okso-tetrahydro-furan-2-yl)ester;
6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-17a-propionyloksy-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre-S-(2-okso-tetrahydro-furan-4-yl)ester;
6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-17a-propionyloksy-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre-S-(2-okso-tetrahydro-furan-3-yl)ester;
6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-17a-propionyloksy-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre-S-(2-okso-tetrahydro-furan-5-yl)ester;
6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a, 17a-isopropylidendioksy-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre-S-(2-okso-tetrahydro-furan-5-yl)ester;
6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a, 17a-isopropylidendioksy-3-okso-androst-4-en-17p-karbotiosyre-S-(2-okso-tetrahydro-furan-3-yl)ester;
6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a, 17a-isopropylidendioksy-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre-A/-(2-okso-tetrahydro-furan-3-yl)amid;
6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a, 17a-isopropylidendioksy-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre-(2-okso-tetrahydro-furan-3-yl)ester;
16a, 17a-butylidendioksy-11 p-hydroksy-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre-S-(2-okso-tetrahydro-furan-3-yl)ester;
16a, 17a-(R-butylidendioksy)-6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre-S-(2-okso-tetrahydro-furan-3-yl)ester;
16a,17a-butylidendioksy-11 p-hydroksy-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre-(2-okso-tetrahydro-furan-3-yl)ester;
16a, 17a-(R-butylidendioksy)-6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-3-okso-androst-4-en-17p-karboksylsyre-A/-(2-okso-tetrahydro-furan-3-yl)amid;
6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a, 17a-isopropylidendioksy-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre-A/-(2-okso-tetrahydro-furan-4-yl)amid;
6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-17a-propionyloksy-androst-4-en-17p-karbotiosyre-S-(2-okso-tetrahydro-furan-3-yl)ester;
16a, 17a-(R-butylidendioksy)-6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-3-okso-androst-4-en-17p-karbotiosyre-(5-okso-tetrahydro-fuarn-2-yl)ester;
og deres solvater.
21. Forbindelse ifølge krav 1 med formel I, karakterisert ved at den er 6a,9a-difluor-1ip-hydroksy-16a-metyl-3-okso-17a-propionyloksy-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre-S-(2-okso-tetrahydro-furan-3-yl)ester;
og dens solvater.
22. Forbindelse ifølge krav 1 med formel I, karakterisert ved at den er 6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a, 17a-isopropylidendioksy-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre-S-(2-okso-tetrahydro-furan-3-yl)ester;
og dens solvater.
23. Forbindelse ifølge krav 1 med formel I,karakterisert ved at den er 16a, 17a-(R-butylidendioksy)-6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-3-okso-androst-4-en-17p-karbotiosyre-S-(2-okso-tetrahydro-furan-3-yl)ester;
og dens solvater.
24. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) som definert i ethvert av kravene 1 til 23 eller et av dens fysiologisk akseptable solvater for fremstilling av et medikament for behandling av inflammatoriske og/eller allergiske tilstander.
25. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved å inneholde en forbindelse med formel (I) som definert i ethvert av kravene 1 til 23 eller et av dens fysiologisk akseptable solvater og, hvis ønskelig, i blanding med én eller flere fysiologisk akseptable fortynningsmidler eller bærere.
26. Farmasøytisk aerosol-preparat, karakterisert ved å inneholde en forbindelse med formel (I) som definert i ethvert av kravene 1 til 23 eller et av dens fysiologisk akseptable solvater, og et fluorkarbon eller hydrogenholdig klorfluorkarbon som drivmiddel, eventuelt i kombinasjon med et overflateaktivt middel og/eller et sam-løsemiddel.
27. Kombinasjonspreparat, karakterisert ved å inneholde en forbindelse med formel (I) som definert i ethvert av kravene 1 til 23 eller et av dens fysiologisk akseptable solvater sammen med et annet, terapeutisk aktivt middel.
28. Kombinasjonspreparat ifølge krav 27 , karakterisert ved at det nevnte, andre, terapeutisk aktive middelet er en pVadrenoreseptor-agonist.
29. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) som definert i krav 1, karakterisert ved å A) behandle en forbindelse med formel (II)
hvor R2, R3, R4, R5 og = er som definert tidligere for forbindelser med formel (I), og X representerer OH eller et aktivert derivat av denne, med en forbindelse med formel (III)
eller dens salter,
hvor Z representerer OH, NH2 eller SH; B) for forbindelser med formel (I) hvor Ri representerer O eller S, behandle en forbindelse med formel (II) hvor R2, R3, R4, R5 og er som definert tidligere for forbindelser med formel (I), og X representerer OH eller SH eller deres tilsvar-ende salter, med en forbindelse med formel (VI) eller formel (VII)
hvor Q representerer en egnet, avspaltende gruppe (for eksempel Cl, Br, OS02A hvor A for eksempel er CH3, CF3, p-CH3C6H4); C) omdanne en forbindelse med formel (I) til en annen forbindelse med formel (I); eller D) avbeskytte et beskyttet derivat av en forbindelse med formel (I),
og, hvis det er nødvendig eller ønskelig, fulgt av (i) solvatdannelse eller (ii) fremstilling av en individuell isomer av en forbindelse med formel (I).
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9526651.6A GB9526651D0 (en) | 1995-12-29 | 1995-12-29 | Compounds |
| GBGB9613121.4A GB9613121D0 (en) | 1996-06-21 | 1996-06-21 | Compounds |
| PCT/GB1996/003140 WO1997024365A1 (en) | 1995-12-29 | 1996-12-19 | Lactone derivatives of 17.beta.-carboxy, carbothio and amide androstane derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO983004D0 NO983004D0 (no) | 1998-06-26 |
| NO983004L NO983004L (no) | 1998-08-26 |
| NO311022B1 true NO311022B1 (no) | 2001-10-01 |
Family
ID=26308402
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19983004A NO311022B1 (no) | 1995-12-29 | 1998-06-26 | Laktonderivater av 17<beta>-karboksy-karbotio- og amidandrostanderivater, anvendelse og fremstilling derav, samtfarmasoytiske preparater som inneholder dem |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6197761B1 (no) |
| EP (1) | EP0876392B1 (no) |
| JP (1) | JP2947944B2 (no) |
| KR (1) | KR19990076859A (no) |
| CN (1) | CN1133643C (no) |
| AP (1) | AP9801274A0 (no) |
| AT (1) | ATE194356T1 (no) |
| AU (1) | AU721865B2 (no) |
| BG (1) | BG102625A (no) |
| BR (1) | BR9612309A (no) |
| CA (1) | CA2241728A1 (no) |
| CZ (1) | CZ207498A3 (no) |
| DE (1) | DE69609199T2 (no) |
| DK (1) | DK0876392T3 (no) |
| EA (1) | EA001401B1 (no) |
| EE (1) | EE9800227A (no) |
| ES (1) | ES2150150T3 (no) |
| GR (1) | GR3034564T3 (no) |
| HK (1) | HK1012193A1 (no) |
| HU (1) | HUP9903707A3 (no) |
| IL (1) | IL124938A0 (no) |
| IS (1) | IS4781A (no) |
| MX (1) | MX9805181A (no) |
| NO (1) | NO311022B1 (no) |
| NZ (1) | NZ324373A (no) |
| OA (1) | OA10701A (no) |
| PE (1) | PE87598A1 (no) |
| PL (1) | PL327629A1 (no) |
| PT (1) | PT876392E (no) |
| SI (1) | SI0876392T1 (no) |
| SK (1) | SK89198A3 (no) |
| TR (1) | TR199801247T2 (no) |
| TW (1) | TW498072B (no) |
| WO (1) | WO1997024365A1 (no) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000513380A (ja) * | 1997-06-30 | 2000-10-10 | グラクソ、グループ、リミテッド | 化合物 |
| GB9909229D0 (en) * | 1999-04-23 | 1999-06-16 | Glaxo Group Ltd | Enantiomers of mercapto lactones and processes for their synthesis |
| GB0017988D0 (en) * | 2000-07-21 | 2000-09-13 | Glaxo Group Ltd | Novel process |
| US6858593B2 (en) | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6787532B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-09-07 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives |
| GB0019172D0 (en) | 2000-08-05 | 2000-09-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| US6777399B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6759398B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-07-06 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative |
| US6777400B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6858596B2 (en) | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative |
| ES2292604T5 (es) * | 2000-08-05 | 2015-06-01 | Glaxo Group Limited | Éster S-fluorometílico del ácido 6 ,9 -difluoro-17 -[(2-furanilcarbonil)oxi]-11 -hidroxi-16 -metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17 -carbotioico como agente antiinflamatorio |
| US6750210B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-06-15 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
| UA77656C2 (en) | 2001-04-07 | 2007-01-15 | Glaxo Group Ltd | S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent |
| CN1302007C (zh) * | 2001-04-30 | 2007-02-28 | 葛兰素集团有限公司 | 具有抗炎性的在17.α位上具有环酯基的雄甾烷的17.β.－硫代羧酸酯衍生物 |
| ATE399174T1 (de) * | 2001-06-12 | 2008-07-15 | Glaxo Group Ltd | Neue anti inflammatorische 17.alpha.- heterozyklische ester von 17.beta.-carbothioat androstan derivativen |
| WO2003018575A1 (en) * | 2001-08-24 | 2003-03-06 | Wyeth Holdings Corporation | 5-substituted-3(2h)-furanones useful for inhibition of farnesyl-protein transferase |
| GB0125259D0 (en) | 2001-10-20 | 2001-12-12 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| GB0127160D0 (en) * | 2001-11-12 | 2002-01-02 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| WO2003042229A1 (en) * | 2001-11-12 | 2003-05-22 | Glaxo Group Limited | Non-aromatic heterocyclic esters of furan-2-one-esters of 17.beta.-carboxyl or 17.beta.-carbothio glucocorticoids |
| US20050175545A1 (en) * | 2002-02-04 | 2005-08-11 | Keith Biggadike | Formulation for inhalation comprising a glucocorticoid and a beta 2-adrenoreceptor agonist |
| GB0202635D0 (en) * | 2002-02-05 | 2002-03-20 | Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
| GB2389530B (en) | 2002-06-14 | 2007-01-10 | Cipla Ltd | Pharmaceutical compositions |
| JP2006522028A (ja) * | 2003-04-04 | 2006-09-28 | アルファーマ エーピーエス | ステロイド性カルボチオ酸誘導体の製造方法および中間体 |
| EP1466920A1 (en) * | 2003-04-04 | 2004-10-13 | Alpharma APS | Process for the preparation of steroidal 17 beta-carbothioates |
| PT103202B (pt) | 2004-10-19 | 2011-01-27 | Hovione Farmaciencia S A | Processo para a esterificação de um ácido carbotiótico |
| GB0507165D0 (en) * | 2005-04-08 | 2005-05-18 | Glaxo Group Ltd | Novel crystalline pharmaceutical product |
| AR059216A1 (es) * | 2006-01-27 | 2008-03-19 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | 11b-hidroxiandrosta-4-eno-3-onas |
| GB0615108D0 (en) * | 2006-07-28 | 2006-09-06 | Glaxo Group Ltd | Novel formulations |
| CN103087137A (zh) * | 2011-11-07 | 2013-05-08 | 天津金耀集团有限公司 | 一种21位为硫代烃基的糖皮质激素 |
| WO2024125639A1 (zh) * | 2022-12-16 | 2024-06-20 | 津药生物科技（天津）有限公司 | 新型糖皮质激素、其制备方法及用途 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4093721A (en) * | 1974-08-30 | 1978-06-06 | Glaxo Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions of 6α,9α-difluoro-androst-4-ene-17β-carboxylates and derivatives thereof |
| US4188385A (en) | 1978-04-05 | 1980-02-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Thioetianic acid derivatives |
| SE8306370D0 (sv) | 1983-11-18 | 1983-11-18 | Draco Ab | Novel androstane-17beta-carboxylic acid esters, a process and intermediates for their preparation, compositions and method for the treatment of inflammatory conditions |
| IL78144A0 (en) | 1985-04-04 | 1986-07-31 | Draco Ab | Novel androstane-17beta-carboxylic acid esters |
| US5767113A (en) * | 1995-05-10 | 1998-06-16 | The Salk Institute For Biological Studies | Compounds useful for concurrently activating glucocorticoid-induced response and reducing multidrug resistance |
-
1996
- 1996-12-19 SI SI9630232T patent/SI0876392T1/xx unknown
- 1996-12-19 HU HU9903707A patent/HUP9903707A3/hu unknown
- 1996-12-19 NZ NZ324373A patent/NZ324373A/en unknown
- 1996-12-19 AT AT96942493T patent/ATE194356T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-12-19 PT PT96942493T patent/PT876392E/pt unknown
- 1996-12-19 WO PCT/GB1996/003140 patent/WO1997024365A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-12-19 EE EE9800227A patent/EE9800227A/xx unknown
- 1996-12-19 ES ES96942493T patent/ES2150150T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-19 DK DK96942493T patent/DK0876392T3/da active
- 1996-12-19 SK SK891-98A patent/SK89198A3/sk unknown
- 1996-12-19 EP EP96942493A patent/EP0876392B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-19 PL PL96327629A patent/PL327629A1/xx unknown
- 1996-12-19 JP JP9524095A patent/JP2947944B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-19 AP APAP/P/1998/001274A patent/AP9801274A0/en unknown
- 1996-12-19 DE DE69609199T patent/DE69609199T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-19 EA EA199800484A patent/EA001401B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-12-19 US US09/091,748 patent/US6197761B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-19 CA CA002241728A patent/CA2241728A1/en not_active Abandoned
- 1996-12-19 CZ CZ982074A patent/CZ207498A3/cs unknown
- 1996-12-19 BR BR9612309A patent/BR9612309A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-12-19 AU AU11409/97A patent/AU721865B2/en not_active Ceased
- 1996-12-19 TR TR1998/01247T patent/TR199801247T2/xx unknown
- 1996-12-19 IL IL12493896A patent/IL124938A0/xx unknown
- 1996-12-19 CN CNB961801077A patent/CN1133643C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-19 KR KR1019980704986A patent/KR19990076859A/ko not_active Application Discontinuation
-
1997
- 1997-06-26 TW TW086108975A patent/TW498072B/zh active
- 1997-06-27 PE PE1997000549A patent/PE87598A1/es not_active Application Discontinuation
-
1998
- 1998-06-19 OA OA9800089A patent/OA10701A/en unknown
- 1998-06-23 IS IS4781A patent/IS4781A/is unknown
- 1998-06-25 MX MX9805181A patent/MX9805181A/es unknown
- 1998-06-26 NO NO19983004A patent/NO311022B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-07-13 BG BG102625A patent/BG102625A/xx unknown
- 1998-12-16 HK HK98113683A patent/HK1012193A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-10-04 GR GR20000402254T patent/GR3034564T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO311022B1 (no) | Laktonderivater av 17<beta>-karboksy-karbotio- og amidandrostanderivater, anvendelse og fremstilling derav, samtfarmasoytiske preparater som inneholder dem | |
| US7405206B2 (en) | Anti-inflammatory androstane derivatives | |
| EP1305330B1 (en) | 17.beta.-carbothioate 17.alpha.-arylcarbonyloxyloxy androstane derivatives as anti-inflammatory agents | |
| EP0998484B1 (en) | Method of identifying compounds having reduced systemic effects | |
| WO2003048181A1 (en) | 17.alpha. -cyclic esters of 16-methylpregnan-3,20-dione as anti-inflammatory agents | |
| KR20040015218A (ko) | 17.알파 위치에 시클릭 에스테르기를 지닌 항염증성의안드로스탄의 17.베타.-카르보티오에이트 에스테르 유도체 | |
| EP0876393B1 (en) | 21-(2-oxo-tetrahydrofuran)-thio pregnane derivatives, a process for their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| US20020019378A1 (en) | Compounds | |
| US6114318A (en) | 17β-(2-oxo-tetrahydrofuranyl)-thio- substituted androstane derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |