SK89198A3 - Lactone derivatives of 17.beta.-carboxy, carbothio and amide androstane derivatives - Google Patents
Lactone derivatives of 17.beta.-carboxy, carbothio and amide androstane derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- SK89198A3 SK89198A3 SK891-98A SK89198A SK89198A3 SK 89198 A3 SK89198 A3 SK 89198A3 SK 89198 A SK89198 A SK 89198A SK 89198 A3 SK89198 A3 SK 89198A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- oxo
- hydroxy
- formula
- difluoro
- tetrahydrofuran
- Prior art date
Links
- -1 amide androstane derivatives Chemical class 0.000 title claims description 87
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 title claims 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 216
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 13
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000001441 androstanes Chemical class 0.000 claims abstract 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims abstract 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 62
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 58
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 35
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 125000000686 lactone group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- QJPWUUJVYOJNMH-UHFFFAOYSA-N homoserine lactone Chemical compound NC1CCOC1=O QJPWUUJVYOJNMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 2
- IFDRUMHFSJJIGX-UHFFFAOYSA-N 4-aminooxolan-2-one Chemical compound NC1COC(=O)C1 IFDRUMHFSJJIGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940124225 Adrenoreceptor agonist Drugs 0.000 claims 1
- CXXWWBKKEJUWTP-UDCWSGSHSA-N C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(O)=S)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 Chemical compound C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(O)=S)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 CXXWWBKKEJUWTP-UDCWSGSHSA-N 0.000 claims 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 10
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 abstract description 4
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 156
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 87
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 73
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 48
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 29
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 29
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 26
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 21
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 20
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 18
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 17
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 14
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 14
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 12
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- LFJJGHGXHXXDFT-UHFFFAOYSA-N 3-bromooxolan-2-one Chemical compound BrC1CCOC1=O LFJJGHGXHXXDFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1CCCCC1 WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 description 7
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 102100027467 Pro-opiomelanocortin Human genes 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 7
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 7
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N chembl252518 Chemical compound C([C@@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2O[C@H](O)[C@@H]4C BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- NFBMTNUCIVXBHU-UHFFFAOYSA-N 5-chlorooxolan-2-one Chemical compound ClC1CCC(=O)O1 NFBMTNUCIVXBHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- UWYITBLLYBQOJD-UHFFFAOYSA-N chloroform;2-cyclohexylethanol Chemical compound ClC(Cl)Cl.OCCC1CCCCC1 UWYITBLLYBQOJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 4
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 3
- 125000003180 beta-lactone group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N diethyl chlorophosphate Chemical compound CCOP(Cl)(=O)OCC LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNPVOMXFMAVWOC-UHFFFAOYSA-N dimethylcarbamoyl n,n-dimethylcarbamate Chemical compound CN(C)C(=O)OC(=O)N(C)C DNPVOMXFMAVWOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 229960001347 fluocinolone acetonide Drugs 0.000 description 3
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 3
- 238000003420 transacetalization reaction Methods 0.000 description 3
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 3
- FWIBCWKHNZBDLS-GSVOUGTGSA-N (3r)-3-hydroxyoxolan-2-one Chemical compound O[C@@H]1CCOC1=O FWIBCWKHNZBDLS-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- IQXJCCZJOIKIAD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyethoxy)hexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCOC IQXJCCZJOIKIAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUWCVSZZLFOSJL-UHFFFAOYSA-N 3-sulfanyloxolan-2-one Chemical compound SC1CCOC1=O SUWCVSZZLFOSJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940082496 Adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 2
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 241000950638 Symphysodon discus Species 0.000 description 2
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 229950009789 cetomacrogol 1000 Drugs 0.000 description 2
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 229940117173 croton oil Drugs 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 2
- 125000000457 gamma-lactone group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- HOQADATXFBOEGG-UHFFFAOYSA-N isofenphos Chemical compound CCOP(=S)(NC(C)C)OC1=CC=CC=C1C(=O)OC(C)C HOQADATXFBOEGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- PHWISQNXPLXQRU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylcarbamothioyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=S PHWISQNXPLXQRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- XBKCXPRYTLOQKS-UHFFFAOYSA-N (2-oxooxolan-3-yl)azanium;chloride Chemical compound Cl.NC1CCOC1=O XBKCXPRYTLOQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWIBCWKHNZBDLS-VKHMYHEASA-N (3s)-3-hydroxyoxolan-2-one Chemical compound O[C@H]1CCOC1=O FWIBCWKHNZBDLS-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXXNSZGESRDYFE-JIUSCHCVSA-N 1-[(8r,9s,10s,13s,14s,17s)-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound C1CCC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC21 HXXNSZGESRDYFE-JIUSCHCVSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- RNAMYOYQYRYFQY-UHFFFAOYSA-N 2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6-methoxy-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound N1=C(N2CCC(F)(F)CC2)N=C2C=C(OCCCN3CCCC3)C(OC)=CC2=C1NC1CCN(C(C)C)CC1 RNAMYOYQYRYFQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024321 Alkaline phosphatase, placental type Human genes 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDVITFLODRVHRO-UHFFFAOYSA-N Cl.C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound Cl.C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 RDVITFLODRVHRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000003676 Glucocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 101000926939 Homo sapiens Glucocorticoid receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- 241000713333 Mouse mammary tumor virus Species 0.000 description 1
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000592 Nasal Polyps Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000009053 Neurodermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- AVHGNABOIOQGNJ-UHFFFAOYSA-N [Na].SC1C(=O)OCC1 Chemical compound [Na].SC1C(=O)OCC1 AVHGNABOIOQGNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 208000002399 aphthous stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical class C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- VIHAEDVKXSOUAT-UHFFFAOYSA-N but-2-en-4-olide Chemical compound O=C1OCC=C1 VIHAEDVKXSOUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003662 desonide Drugs 0.000 description 1
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCQFCFPECQILOL-UHFFFAOYSA-N diethyl hydrogen phosphate Chemical compound CCOP(O)(=O)OCC UCQFCFPECQILOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N ethanol;hexane Chemical compound CCO.CCCCCC GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960003469 flumetasone Drugs 0.000 description 1
- WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N flumethasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940074928 isopropyl myristate Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940056211 paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 108010031345 placental alkaline phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 229940068917 polyethylene glycols Drugs 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011492 sheep wool Substances 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007751 thermal spraying Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N valeric aldehyde Natural products CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011995 wilkinson's catalyst Substances 0.000 description 1
- UTODFRQBVUVYOB-UHFFFAOYSA-P wilkinson's catalyst Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)[Rh+](P(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)P(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UTODFRQBVUVYOB-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0066—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by a carbon atom forming part of an amide group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
- C07J3/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom the carbon atom being part of a carboxylic function
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka laktónových derivátov androstanových zlúčenín, spôsobu ich výroby, farmaceutických prostriedkov s ich obsahom a ich použitia na liečenie protizápalových a alergických stavov.
Doterajší stav techniky
Glukokortikosteroidy, ktoré majú protizápalové vlastnosti, sú známe a široko používané na liečenie zápalových porúch alebo ochorení, ako je astma a zápal nosnej sliznice. Všeobecne však môžu glukokortikosteroidy po podaní nevýhodne spôsobovať nežiadúce systémové účinky. WO94/13690, WO94/14834, WO92/13873 a WO92/13872 všetky opisujú glukokortikosteroidy, ktoré majú údajne protizápalový účinok spojený so zníženým systémovým účinkom.
Predkladaný vynález poskytuje novú skupinu zlúčenín s užitočným protizápalovým účinkom pri malom alebo žiadnom systémovom účinku. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu teda predstavujú bezpečnejšiu alternatívu k tým známym glukokortikoidom, ktoré majú nevhodný profil vedľajších účinkov.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú laktónové deriváty androstanových zlúčenín vzorca
(I)
-2a jej solváty, kde
R1 znamená O, S alebo NH;
R2 jednotlivo znamená OC^OjCvealkyl;
R3 jednotlivo znamená atóm vodíka, metyl (ktorý môže byť buď v konfigurácii a alebo β) alebo metylén;
alebo R2 a R3 spolu znamenajú
---O R6
X / — o r7 kde R6 a R7 sú rovnaké alebo rôzne a každý znamená atóm vodíka alebo C^alkyl; R4 a R5 sú rovnaké alebo rôzne a každý znamená atóm vodíka alebo halogénu; a ---- znamená jednoduchú alebo dvojitú väzbu.
Vo vyššie uvedených definíciách znamená termín „alkyľ ako skupina alebo časť skupiny alkylovú skupinu s priamym reťazcom alebo kde je to možné alkylovú skupinu s rozvetveným reťazcom. Napríklad môže znamenať C-ualkylovú funkčnú skupinu ako je metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl a t-butyl.
Solváty môžu byť napríklad hydráty.
Ďalej uvedené odkazy na zlúčeniny podľa vynálezu zahrnujú tak zlúčeniny vzorca (I), ako aj ich solváty, najmä farmaceutický prijateľné solváty. Bude zrejmé, že vynález zahrnuje vo svojom rámci všetky stereoizoméry zlúčenín vzorca (I) a ich zmesi.
Je zrejmé, že zlúčeniny vzorca(l)obsahujú konkrétne asymetrické centrum v mieste pripojenia laktónovej skupiny. Vynález teda vo svojom rámci zahrnuje tak steroizoméry v tomto asymetrickom centre, ako aj ich zmesi.
V rámci vynálezu sú tiež zahrnuté diastereoméry a ich zmesi na asymetrickom centre, ktoré sa vytvorí ako R2 a R3 spolu znamenajú
---O R6
X / a R6 a R7 sú rôzne.
-3R1 môže byť naviazaný na atómy uhlíka α, β alebo γ laktónovej skupiny
α β ale zlúčeniny vzorca (I), v ktorých R1 je naviazaný na atóm a sú všeobecne výhodné.
Výhodnou skupinou zlúčenín podľa vynálezu sú zlúčeniny vzorca (I), v ktorých R1 znamená atóm kyslíka alebo síry, najmä síry.
Ďalšou výhodnou skupinou zlúčenín podľa vynálezu sú zlúčeniny vzorca (I), u ktorých R2 jednotlivo znamená OC(=O)Ci.6aklyl, výhodnejšie OC(=O)Ci.3etyl. Zlúčeniny v tejto skupine, v ktorých R3 znamená metyl, sú všeobecne výhodné.
Ďalšou výhodnou skupinou zlúčenín sú zlúčeniny vzorca (I), v ktorých R2 a R3 spolu znamenajú
---O R6
X / ’
-/S kde R6 a R7 sú rovnaké alebo rôzne a každý znamená atóm vodíka alebo Ci.4alkyl, najmä atóm vodíka alebo Ci_3alkyl, najmä atóm vodíka, metyl alebo propyl.
Zlúčeniny vzorca (I), v ktorých R4 a R5, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú každý atóm vodíka, fluóru alebo chlóru, najmä atóm vodíka alebo atóm fluóru sú výhodné. Zvlášť výhodné sú zlúčeniny, v ktorých R4 a R5 sú oba atómy fluóru.
Zvlášť výhodnou skupinou zlúčenín podľa predkladaného vynálezu sú zlúčeniny vzorca (I), kde R1 znamená S; R2 znamená OC(=O)Ci.6alkyl; najmä OC(=O)Ci.3alkyl, najmä OC(=O)etyl; R3 je metyl; R a R5, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú každý atóm vodíka alebo fluóru, najmä fluóru, a — znamená jednoduchú alebo dvojitú väzbu.
Ďalšou zvlášť výhodnou skupinou zlúčenín podľa vynálezu sú zlúčeniny vzorca (I), kde R1 je S; R a R3 spolu znamenajú
-4---O R6 \ / ζ\, — ο R’ kde R6 a R7 sú rovnaké alebo rôzne a každý znamená atóm vodíka alebo Ôi.6alkyl, najmä atóm vodíka alebo Ci_3alkyl, najmä atóm vodíka, metyl alebo n-propyl; R4 a R5, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne znamenajú každý atóm vodíka alebo fluóru, najmä fluóru; a-==- znamená jednoduchú alebo dvojitú väzbu. R-izoméry zlúčenín v tejto skupine, v ktorých R6 a R7 sú rôzne a sú výhodné.
Je treba rozumieť, že predkladaný vynález pokrýva všetky kombinácie skupín a výhodných skupín uvedených vyššie.
Zlúčeniny vzorca (I) zahrnujú:
S-(2-oxo-tetrahydro-furán-3-yl)ester kyseliny 17a-butyryloxy-6a,9a-difluór-11 β-hydroxy-16a-metyl-3-oxo-androsta-1,4-dién-17p-karbotioovej;
S-(2-oxo-tetrahydro-furán-3-yl)ester kyseliny 17a-acetyloxy-6a,9a-difluór-11 β-hydroxy-16oc-metyl-3-oxo-androsta-1,4-dién-17β-Κ3ώοίίοονεί;
S-(2-oxo-tetrahydro-furán-3-yl)ester kyseliny 9a-fluór-11 β-hydroxy-16β-metyl-3-oxo17a-propionyloxy-androsta-1,4-dién-^-karbotioovej;
S-(5-oxo-tetrahydro-furán-2-yl)ester kyseliny 6a,9a-difluór-11 β-hydroxy-IGa-metyl3-oxo-17a-propionyloxy-androsta-1,4-dién-^-karbotioovej;
S-(2-oxo-tetrahydro-furán-4-yl)ester kyseliny 6cc,9a-difluór-1 ^-hydroxy-16cx-metyl3-oxo-17a-propionyloxy-androsta-1,4-dién-'^-karbotioovej;
(2-oxo-tetrahydro-furán-3-yl)ester kyseliny 6a,9a-difluór-1 ^-hydroxy-16a-metyl-3oxo-17a-propionyloxy-androsta-1,4-dién-^-karboxylovej;
(2-oxo-tetrahydro-furán-5-yl)ester kyseliny 6a,9a-difluór-11 β-hydroxy-16α-metyl-3oxo-17a-propionyloxy-androsta-1,4-dién-'^-karboxylovej;
S-(2-oxo-tetrahydro-furán-5-yl)ester kyseliny 6a,9a-difluór-1 ^-hydroxy-16a,17aizopropylidéndioxy-3-oxo-androsta-1,4-dién-17β-karbotioovej;
S-(2-oxo-tetrahydro-furán-3-yl)ester kyseliny 6a,9a-difluór-1^-hydroxy-16a,17ccizopropylidéndioxy-3-oxo-androst-4-én-17β-karbotioovej;
- 5N-(2-oxo-tetrahydro-furán-3-yl)amid kyseliny 6a,9a-difluór-11 β-hydroxy-l 6α, 17αizopropylidéndioxy-3-oxo-androsta-1,4-d ién-17p-karboxylovej;
S-(2-oxo-tetrahydro-furán-3-yl)ester kyseliny 6α,9a-difIuór-11 β-hydroxy-l 6a, 17aizopropylidéndioxy-3-oxo-androsta-1,4-dién-17p-karboxylovej;.
S-(2-oxo-tetrahydro-furán-3-yl)ester kyseliny 16a,17a-butylidéndioxy-1 Ιβ-hydroxy3-oxo-androsta-1,4-d ién-17β-Ιοώοίίοονθί;
S-(2-oxo-tetrahydro-furán-3-yl)ester kyseliny 16a,17a-(R-butylidéndioxy)-6a,9adifluór-11 β-hydroxy-3-oxo-androsta-1,4-d ién-17β^3^οίίοονβΐ;
(2-oxo-tetrahydro-furán-3-yl)ester kyseliny 16a,17a-butylidéndioxy-1^-hydroxy-3oxo-androsta-1l4-dién-17β-karboxylovej;
N-(2-oxo-tetrahydro-furán-3-yl)amid kyseliny 6a, 17a-(R-butylidéndioxy)-6a,9a-difluór-11 β-hydroxy-3-oxo-androst-4-én-17β-karboxylovej;
N-(2-oxo-tetrahydro-furán-4-yl)amid kyseliny 6a,9a-difluór-11 β-hydroxy-l 6a, 17aizo-propylidéndioxy-3-oxo-androsta-1,4-d ién-17β^3ώοχγΙονβΐ;
S-(2-oxo-tetrahydrofurán-3-yl)ester kyseliny 6a,9a-difluór-11 β-hydroxy-l6a-metyl-3oxo-17α-ρΓορϊοηγΙοχγ-3ηάΓθ3ί-4-έη-17β^3Γ6οΐΐοονθΐ;
(5-oxo-tetrahydro-furán-2-yl)ester kyseliny 6a, 17a-(R-butylidéndioxy)-6a,9a-difluór1^-hydroxy-3-oxo-androst-4-én-^-karbotioovej;
a ich solváty.
Výhodnými zlúčeninami vzorca (I) sú:
S-(2-oxo-tetrahydro-furán-3-yl)ester kyseliny 6a,9a-difluór-11 β-hydroxy-l6a-metyl3-oxo-17a-propionyloxy-androsta-1,4-dién-^-karbotioovej;
S-(2-oxo-tetrahydro-furán-3-yl)ester kyseliny 6a,9a-difluór-11 β-hydroxy-l6a-metyl3-oxo-17a-propionylóxy-androst-4-én-^-karbotioovej;
S-(2-oxo-tetrahydro-furán-3-yl)ester kyseliny 6a,9a-difluór-11 β-hydroxy-l6a, 17aizopropylidéndioxy-3-oxo-androsta-1,4-dién-17β^3ώοίΐοονετ
S-(2-oxo-tetrahydro-furán-3-yl)ester kyseliny 16a,17a-(R-butylidéndioxy)-6a,9a-difluór-11β-hydroxy-3-oxo-androst-4-én-17β-karbotioovej;
a ich solváty.
-6Je zrejmé, že každá z uvedených zlúčenín všeobecného vzorca (I) zahrnuje jednotlivé diastereoizoméry R a S na symetrickom centre v bode pripojenia laktónovej skupiny rovnako ako ich zmesi. Ďalej bude zrejmé, že zlúčeniny vzorca (1) môžu zahrnovať jednotlivé diastereoizoméry R a S v asymetrickom centre vytvorenom v prípade, keď R2 a R3 spolu znamenajú
---O R6 X / zcx , — O r' kde R6 a R7 sú rôzne, rovnako ako ich zmesi. Jednotlivé diastereoizoméry R a S izolované tak, aby boli v podstate bez iného diastereoizoméru, t.j. čisté a ich zmesi sú taktiež zahrnuté v rámci predkladaného vynálezu. Jednotlivý R a S diastereo-izomér izolovaný tak, aby bol v podstate bez druhého diastereoizoméru, t.j. čistý bude s výhodou izolovaný tak, že je prítomných menej ako 10 %, s výhodou menej ako 1 % a najmä menej ako 0,1 % druhého diastereoizoméru.
Zlúčeniny vzorca (I) majú potenciálne prospešné protizápalové alebo antialergické účinky, najmä po miestnom podaní, čo je ukázané napríklad ich schopnosťou viazať sa na receptor pre glukokortikoidy a vyvolať odozvu prostredníctvom tohto receptora. Zlúčeniny vzorca (I) sú preto užitočné pri liečení zápalových a/alebo alergických porúch. Zlúčeniny vzorca l majú ďalej výhodu v tom, že vyvolávajú malé alebo žiadne systémové účinky. Potom môžu predstavovať zlúčeniny podľa vynálezu bezpečnejšiu alternatívu k známym protizápalovým glukokortikoidom, ktoré majú zlý profil vedľajších účinkov.
Príkladmi ochorení, u ktorých sú použiteľné zlúčeniny podľa vynálezu sú kožné ochorenia, ako je ekzém, lupienka, alergická dermatitída, neurodermatitída, svrbenie a reakcie precitlivelosti; zápalové stavy hosohltanu alebo pľúc ako je astma (vrátane alergénmi indukovanej astmatickej reakcie), nádcha (vrátane sennej nádchy), nosné polypy, chronické obštrukčné pľúcne ochorenia, intersticiálne pľúcne ochorenia a fibróza; zápalové stavy hrubého čreva, ako je ulceratívna kolitida a Crohnova choroba; a autoimunitné ochorenia ako je reumatoidná artritída.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť tiež použité pri liečení spojiviek a zápalov spojiviek.
-7Odborníkom v danej oblasti techniky bude zrejmé, že odkazy na liečenie sa budú týkať prevencie a liečenia uvedených stavov.
Ako je uvedené vyššie, zlúčeniny vzorca (I) sú použiteľné v humánnej alebo veterinárnej medicíne, najmä ako protizápalové a antialergické prostriedky.
Ako ďalšie hľadisko vynálezu sa teda poskytuje zlúčenina vzorca (I) alebo jej fyziologický prijateľný solvát na použitie v humánnej alebo veterinárnej medicíne, najmä pri liečení pacientov trpiacich zápalovými a/alebo alergickými stavmi. Podľa ďalšieho hľadiska vynálezu sa poskytuje použitie zlúčeniny vzorca (I) alebo jej fyziologicky prijateľného solvátu na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie pacientov trpiacich zápalovými a/alebo alergickými stavmi. V ďalšom alternatívnom hľadisku sa poskytuje spôsob liečenia človeka alebo zvieraťa trpiaceho zápalovým a/alebo alergickým stavom, ktorý zahrnuje podávanie účinného množstva zlúčeniny vzorca (I) alebo jej fyziologicky prijateľného solvátu uvedenému človeku alebo zvieraťu.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť upravené na podávanie akýmkoľvek bežným spôsobom a vynález tiež zahrnuje vo svojom rámci farmaceutické prostriedky obsahujúce zlúčeninu vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľný solvát v prípade potreby v zmesi s jedným alebo viacerými fyziologicky prijateľnými riedidlami alebo nosičmi.
Ďalej sa poskytuje spôsob výroby týchto farmaceutických prostriedkov, ktorý zahrnuje miešanie zložiek.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť napríklad upravené na orálne, bukálne, sublinguálne, parenterálne, lokálne alebo rektálne podávanie, najmä na lokálne podávanie. Lokálne podávanie ako sa tu používa zahrnuje podávanie insufláciou alebo inhaláciou. Príklady rôznych typov prostriedkov na lokálne podávanie zahrnujú masti, roztoky, krémy, gély, peny, prostriedky na dodávanie transdermálnej náplasti, prášky, spreje, aerosóly, kapsuly alebo balené dávky na použitie v inhalátoroch alebo insuflátoroch alebo kvapky (napríklad očné alebo nosné kvapky), roztoky/suspenzie na rozprašovanie, čapíky, pesary, žuvacie alebo prehltacie tablety (napríklad na liečenie aftóznych vredov, alebo lipozómy alebo mikrozapuzdrené prostriedky.
-8Masti, krémy a gély môžu byť napríklad vytvorené s vodnou alebo olejovou bázou s prídavkom vodného zahusťovacieho a/alebo gélujúceho prostriedku a/alebo rozpúšťadiel. Tieto bázy môžu teda napríklad obsahovať vodu a/alebo olej ako je tekutý parafín alebo rastlinný olej, ako je arašidový olej alebo ricínový olej, alebo rozpúšťadlo ako je polyetylénglykol. Zahusťujúce prostriedky a gelujúce prostriedky, ktoré môžu byť použité podľa povahy základu zahrnujú mäkký parafín, stearan hlinitý, cetostearylalkohol, polyetylénglykoly, tuk z ovčej vlny, včelí vosk, karboxypolymetylénové a celulózové deriváty a/alebo monostearát glycerolu a/alebo neiónové emulgačné prostriedky.
Tekutiny na omývanie môžu byť vytvorené s vodným alebo olejovým základom a budú všeobecne obsahovať jeden alebo viac emulgačných prostriedkov, stabilizačných prostriedkov, dispergačných prostriedkov, suspendujúcich prostriedkov alebo zahusťujúcich prostriedkov.
Prášky na externú aplikácii môžu byť formulované pomocou akéhokoľvek vhodného práškového základu, napríklad mastenca, laktózy alebo škrobu. Kvapky môžu byť vytvorené s vodnou alebo nevodnou bázou a môžu obsahovať aj jeden alebo viac dispergujúcich prostriedkov, solubilizujúcich prostriedkov, suspendujúcich prostriedkov alebo ochranných látok.
Prostriedky vo forme spreja môžu byť napríklad formulované ako vodné roztoky alebo suspenzie alebo ako aerosóly dodávané z mastencových balení, ako je inhalátor s odmeriavanou dávkou, s použitím vhodného skvapalneného hnacieho prostriedku. Aerosólové prostriedky vhodné na inhaláciu môžu byť buď vo forme suspenzie alebo roztoku a môžu všeobecne obsahovať zlúčeninu vzorca (I) a vhodný hnací prostriedok, ako je fluorovaný uhľovodík alebo chlórovaný a fluorovaný uhľovodík, obsahujúci vodík alebo ich zmesi, najmä hydrofluóralkány, najmä 1,1,1,2-tetrafluóretán, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluór-n-propán alebo ich zmesi. Aerosólová zmes môže prípadne obsahovať ďalšie pomocné látky dobre známe v danej oblasti techniky ako sú povrchovo aktívne látky, napríklad kyselina olejová alebo lecitín a pomocné rozpúšťadlá, napríklad etanol.
Výhodne môžu byť prostriedky podľa vynálezu pufrované prídavkom vhodných pufračných prostriedkov.
-9Kapsuly alebo balené dávky (cartridges) na použitie v inhalátore alebo insuflátore ako napríklad zo želatíny môžu byť vytvorené tak, že obsahujú práškovú zmes na inhaláciu zlúčeniny podľa vynálezu a vhodný práškový základ, ako je laktóza alebo škrob. Každá kapsula alebo balená dávka môže zvyčajne obsahovať medzi 20 pg a 10 mg zlúčeniny vzorca (I). Alternatívne môže byť zlúčenina podľa vynálezu prítomná bez pomocných látok ako je laktóza.
Podiel aktívnej zlúčeniny vzorca (I) v prostriedkoch na miestne podávanie podľa vynálezu závisí na presnom type pripravovaného prostriedku a bude všeobecne v rozmedzí od 0,001 do 10 % hmotnostných. Všeobecne však bude pre väčšinu typov prostriedkov použitý podiel výhodne v rozmedzí od 0,005 do 1 % a výhodne 0,01 až 0,5 hmotnostných. U práškov na inhaláciu alebo insufláciu budú však použité podiely v rozmedzí od 0,1 do 5 %.
Aerosólové prostriedky sú výhodne usporiadané tak, že každá odmeraná dávka alebo „vystreknutie“ aerosólu obsahuje 20 pg až 2000 pg, výhodne približne 20 pg až 500 pg zlúčeniny vzorca (I). Podávanie môže prebiehať raz za deň alebo niekoľkokrát za deň, napríklad 2, 3,4 alebo 8x, pri podaní napríklad 1, 2 alebo 3 dávok. Celková denná dávka u aerosólu bude v rozmedzí 100 pg až 10 mg, výhodne 200 pg až 2000 pg. Celková denná dávka a odmeraná dávka podávaná v kapsulách a balených dávkach v inhalátore alebo insuflátore bude všeobecne dvojnásobná ako dávka použitá u aerosólových prostriedkoch.
Miestne prostriedky môžu byť podávané v jednej alebo vo viacerých aplikáciách za deň na postihnutú oblasť, výhodne môžu byť použité cez oblasti kože krycie obväzy. Trvalé alebo predĺžené podávanie môže byť dosiahnuté adhezívnym zásobným systémom.
Na vnútorné podávanie môžu byť zostavené prostriedky podľa vynálezu zvyčajným spôsobom na orálne, perenterálne alebo rektálne podávanie. Prostriedky na orálne podávanie zahrnujú sirupy, elixíry, prášky, granuly, tablety a kapsuly, ktoré typicky obsahujú bežné pomocné látky, ako sú väzbové prostriedky, plnivá, klzné látky, dezintegračné činidlá, zmáčadlá, suspendujúce prostriedky, emulgačné prostriedky, ochranné látky, puftačné soli, ochucovacie prostriedky, farbivá a/alebo sladidlá podľa potreby. Výhodné sú však dávkovacie formy uvádzané nižšie.
-10Výhodné formy prostriedkov na vnútorné podávanie sú jednotkové dávkovacie formy, t.j. tablety alebo kapsuly. Tieto jednotkové dávkovacie formy obsahujú od 0,1 mg do 20 mg, výhodne od 2,5 do 10 mg zlúčenín podľa vynálezu.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť všeobecne podávané vnútorne v prípadoch, kde je indikovaná systémová terapia adrenokortikoidmi.
Všeobecne môžu prostriedky na vnútorné podávanie obsahovať od 0,05 do 10 % aktívnej zložky v závislosti na type použitého preparátu. Denná dávka môže kolísať od 0,1 mg do 60 mg, napríklad 5 až 30 mg v závislosti na liečenom stave a trvaní požadovaného liečenia. Výhodné môžu byť prostriedky so spomaleným uvoľňovaním alebo enterosolventné prostriedky, najmä na liečenie zápalových porúch časti hrubého čreva.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu môžu byť tiež používané v kombinácii s ďalšími terapeuticky účinným prostriedkom, napríklad antagonistom β2 adrenoreceptora alebo antihistaminikom alebo antialergickým prostriedkom. Vynález teda poskytuje ako ďalšie hľadisko kombináciu, obsahujúcu zlúčeninu vzorca (I) alebo jej fyziologicky prijateľný solvát spolu s ďalším terapeuticky účinným prostriedkom, napríklad antagonistom β2 adrenoreceptora, antihistaminikom alebo antialergickým prostriedkom.
Vyššie uvedená kombinácia môže byť výhodne na použitie vo forme farmaceutického prostriedku a farmaceutické prostriedky teda obsahujú kombináciu ako bolo definované vyššie spolu s farmaceutický prijateľným diluentom alebo nosičom ako ďalšie hľadisko vynálezu.
Jednotlivé zlúčeniny takýchto kombinácií môžu byť podávané buď postupne alebo súčasne v oddelených alebo spojených farmaceutických prostriedkoch. Vhodné dávky známych terapeutických prostriedkov budú odborníkom v danej oblasti techniky zrejmé.
Zlúčeniny vzorca (I) a ich solváty môžu byť pripravené ďalej opísanými spôsobmi, ktoré predstavujú ďalšie hľadisko vynálezu.
Podľa prvého spôsobu (A) môže byť teda zlúčenina vzorca (I) pripravená zmiešaním zlúčeniny vzorca (II)
(H) kde R2, R3, R, R5 a---- sú definované vyššie pre zlúčeninu (I) a X znamená skupinu OH alebo jej aktivovaný derivát ako je triazol alebo zmesný anhydrid, so zlúčeninou (III)
a jej soľami, kde
Z znamená skupinu OH, NH2 alebo SH.
Zlúčeniny vzorca (II), kde X znamená OH, môžu byť aktivované aktivačným činidlom ako je triazol, napríklad 1-hydroxy-benztriazol a karbodiimid ako je 1-(3dimetylamino-propyl)-3-etyl-karbodiimid hydrochlorid v polárnom rozpúšťadle ako je dimetylformamid, pohodlne pri zvýšenej teplote napríklad približne 100 °C a v inertnej atmosfére ako je dusík a podobne, za vytvorenia aktivovaného derivátu zlúčeniny vzorca (II), ako je triazolový derivát, napríklad benztriazolový derivát vzorca (IV)
R5 kde R2, R3, R4, R5 a sú definované vyššie.
- 12Aktivovaný derivát, ktorý môže byť v prípade potreby izolovaný, reaguje so zlúčeninou vzorca (III), kde Z znamená NH2, SH alebo OH, za vytvorenia požadovanej zlúčeniny vzorca (I).
Bude zrejmé, že väzbová reakcia môže prebiehať v jednom kroku bez izolácie aktivovaného derivátu, ak je pri aktivácii prítomná alebo po aktivácii pridaná zlúčenina vzorca (III). Alternatívne môže byť aktivovaný derivát izolovaný a potom postupne zmiešaný so zlúčeninou vzorca (III) za vytvorenia požadovanej zlúčeniny vzorca (I).
Oba spôsoby sú zahrnuté do rámca predkladaného vynálezu.
Zlúčeniny vzorca (I) môžu byť tiež vyrobené vyššie uvedeným spôsobom (A) reakciou zlúčeniny vzorca (II), kde X znamená OH so zlúčeninou vzorca (III), kde Z znamená SH, OH alebo NH2 cez medziprodukt zmesného anhydridu, napríklad fosfátového anhydridu, ako je zlúčenina vzorca (V), ako bola opísaná v Kertesz a Marx, Journal of Organic Chemistry, 1986, 51, 2315 až 2328.
Zlúčenina vzorca (II), kde X znamená OH, môže byť aktivovaná aktivačným činidlom ako je dietylchlórfosfát v prítomnosti bázy ako je terciárny amín, napríklad trietylamín a vo vhodnom rozpúšťadle ako je chlórované rozpúšťadlo, napríklad dichlórmetán, za vytvorenia aktivovaného derivátu zlúčeniny vzorca (II), napríklad dietylfosfátového zmesného anhydridu vzorca (V)
kde R2, R3, R4, R5 a 73737 sú definované vyššie.
Aktivovaný derivát, ktorý môže byť v prípade potreby izolovaný, reaguje so zlúčeninou vzorca (III), kde Z znamená SH, OH alebo NH2 za vytvorenia požadovanej zlúčeniny vzorca (I).
-13Odborníkom v danej oblasti techniky bude zrejmé, že väzbová reakcia môže prebiehať bez izolácie aktivovaného derivátu, ak je v priebehu reakcie prítomná alebo po aktivácii pridaná zlúčenina (III). Alternatívne môže byť aktivovaný derivát izolovaný a potom zmiešaný so zlúčeninou vzorca (III) za vytvorenia požadovanej zlúčeniny vzorca (I).
Oba spôsoby sú zahrnuté do rámca predkladaného vynálezu.
Zlúčeniny vzorca (I), kde R1 znamená O alebo S môžu byť vyrobené aj druhým spôsobom (B), v ktorom sú zlúčeniny vzorca (II), kde R2, R3, R, R5 a — definované vyššie a X znamená OH alebo SH alebo jej zodpovedajúce soli do styku so zlúčeninou vzorca (Vi) alebo vzorca (VII) (VI) (VII) kde Q znamená vhodnú odštiepiteľnú skupinu (ako je Cl, Br, OSO2A, kde A je napríklad CH3, CF3, p-CH3C6H4) štandardnými metódami.
Vyššie opísaný všeobecný postup (B) používajúci zlúčeniny vzorca (VI) môže byť použitý na výrobu zlúčenín vzorca (I), v ktorých R1 je pripojený na atómy uhlíka α, β alebo γ laktónovej skupiny. Zlúčeniny vzorca (I), kde R1 znamená O alebo S môžu byť pripravené vyššie uvedeným spôsobom (B) alkyláciou zlúčeniny vzorca (II), kde X znamená OH alebo SH, so zlúčeninou vzorca (VI), kde Q znamená vhodnú odštiepiteľnú skupinu za použitia spôsobov známych v danej oblasti techniky alebo po úprave týchto postupov.
Tak napríklad zlúčenina vzorca (I), kde R1 znamená O môže byť vyrobená alkyláciou zlúčeniny vzorca (II), kde X znamená OH pohodlne vo forme vhodnej soli (ako je soľ s alkalickým kovom, napríklad sodná soľ alebo kvartérna amónna soľ) so zlúčeninou vzorca (VI), kde Q znamená vhodnú odštiepiteľnú skupinu, s výhodou chlór, bróm alebo mesilát. Alkylačná reakcia sa s výhodou vykonáva v prítomnosti rozpúšťadla, s výhodou polárneho rozpúšťadla za inertných podmienok, napríklad v dusíku a podobne pri teplotách medzi približne 0 °C až 100 °C. Vhodnými polárnymi rozpúšťadlami môžu byť acetón, dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoxid, dichlórmetán alebo chloroform.
- 14Podobné zlúčeniny vzorca (I), kde R1 znamená S môžu byť pripravené vyššie opísaným spôsobom (B) alkyláciou zlúčeniny vzorca (II), kde X znamená SH zlúčeninu vzorca (VI), kde Q znamená vhodnú odštiepiteľnú skupinu, úpravou metód opísaných v Phillipps a ďalší, Journal of Medicína! Chemistry, 1994, 37, 3717 1 I * až 3729. Zlúčenina vzorca (I), kde R znamená S môže byť teda pripravená alkyláciou zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca (II), kde X znamená SH pohodlne vo forme vhodnej soli (ako je soľ s alkalickým kovom napríklad sodíkom alebo kvartéma amóniová soľ) so zlúčeninou vzorca (VI), kde Z znamená vhodnú odštiepiteľnú skupinu, ako sa opisuje vyššie pre podobné alkylačné reakcie.
Alternatívne môžu byť zlúčeniny vzorca (I), kde R1 znamená O alebo S, pripravené vyššie uvedeným spôsobom (B) alkyláciou zlúčeniny vzorca (II), kde X znamená OH alebo SH so zlúčeninou vzorca (VI), kde Q znamená OH za Mitsunobuvých podmienok s použitím trifenylfosfínu a dialkylazodikarboxylátu alebo Vilsmeierovou metodológiou, ako sa opisuje v Barrett a Procopiou v Journal of the Chemical Society, Chemical Communications, 1995, 1403 až 1404.
Zlúčenina vzorca (I), kde R1 znamená S a je naviazaný na atóm uhlíka β laktónovej skupiny môže tiež byť tiež vyrobená reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca (II), kde X znamená SH so zlúčeninou vzorca (VII). Napríklad Michaelovou adíciou zlúčeniny (II) so zlúčeninou vzorca (VII) v prítomnosti bázy ako je uhličitan draselný a vo vhodnom rozpúšťadle ako je dimetylformamid.
Zlúčeniny vzorca (I) môžu byť tiež vyrobené z ďalších zlúčenín vzorca (I) s použitím bežných interkonverzných postupov ako je transacetalizácia, epimerizácia alebo esterifikácia. Spôsob výroby zlúčeniny vzorca (I) vnútornou konverziou ďalšej zlúčeniny vzorca (I) (spôsob C) tvorí teda ďalšie hľadisko predkladaného vynálezu.
Zlúčeniny vzorca (I), ktoré majú jednoduchú väzbu 1,2 môžu byť pripravené čiastočnou redukciou zodpovedajúcej dvojitej väzby zlúčeniny bežnými spôsobmi. Tak napríklad hydrogenáciou zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca (I) alebo medziproduktu použitého na výrobu zlúčeniny vzorca (I) s použitím paládiového katalyzátora, s výhodou vo vhodnom rozpúšťadle ako je napríklad etylacetát alebo s výhodou použitím chloridu tris(trifenylfosfín)rodného (známeho ako Wilkinsonov
- 15katalyzátor), pohodlne vo vhodnom rozpúšťadle ako je toluén, etylacetát alebo etanol.
Odborníkom v danej oblasti techniky bude zrejmé, že pri výrobe zlúčenín vzorca (I) môže byť žiadúce použitie chránených derivátov použitých medziproduktov. Vyššie uvedený postup môže teda vyžadovať odstránenie ochranných skupín ako medzikrok alebo konečný krok po získaní požadovanej zlúčeniny. Podľa ďalšieho spôsobu (D) môže byť teda zlúčenina vzorca (I) pripravená reakciou chráneného derivátu zlúčeniny vzorca (I) za odstránenia prítomnej ochrannej skupiny alebo skupín, ktorá tvorí ďalšie hľadisko predkladaného vynálezu.
Naviazanie a odstránenie funkčných skupín je možné uskutočniť bežnými spôsobmi. Tak napríklad hydroxylové skupiny môžu byť chránené s použitím akejkoľvek bežnej hydroxylovej ochrannej skupiny, napríklad ako sa opisuje v Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie (Plénum Press, 1973) alebo Protective Groups in Organic Synthesis by Theodora W. Green (John Wiley a Sons, 1991).
Príklady vhodných hydroxylových ochranných skupín zahrnujú skupiny zvolené z alkylu (napríklad t-butyl alebo metoxymetyl), aralkylu (napríklad benzyl, difenylmetyl alebo trifenylmetyl), heterocyklických skupín ako je tetrahydropyranyl, acylu (napríklad acetyl alebo benzoyl) a silylových skupín ako je trialkylsilyl (napríklad t-butyldimetylsilyl). Hydroxylové ochranné skupiny môžu byť odstránené bežnými spôsobmi. Tak napríklad alkylová, silylová, acylová a heterocyklická skupina môže byť odstránená solvolýzou, napríklad hydrolýzou za kyslých alebo bázických podmienok. Podobne je možné solvolýzou, napríklad hydrolýzou za kyslých podmienok odstrániť aralkylové skupiny ako je trifenylmetyl. Aralkylové skupiny ako je benzyl môžu byť' odštiepené hydrogenolýzou .v prítomnosti katalyzátora ušľachtilého kovu, ako je paládium na aktívnom uhlí.
Zlúčeniny vzorcov (II), (III), (IV), (V), (VI) a (VII) sú buď zlúčeniny všeobecne známe alebo môžu byť pripravené v danej oblasti techniky známymi spôsobmi analogickými so spôsobmi opísanými na výrobu známych zlúčenín vzorca (II), (III), (IV), (V), (VI) a (VII) alebo môžu byť pripravené tam opisovanými spôsobmi. Nové zlúčeniny vzorcov (II), (III), (IV), (V) a (VI) teda tvoria ďalšie hľadisko predkladaného vynálezu.
- 16Napríklad zlúčenina vzorca (II), kde X znamená OH, môžu byť pripravené oxidáciou vhodného 21-hydroxy-20-ketopregnanu vzorca (VIII)
CH,OH w
(VIII) kde R2, R3, R4, R5 a sú definované vyššie s použitím napríklad spôsobov opísaných v Kertesz a Marx, Journal of Organic Chemistry, 1986, 51, 2315 až 2328.
Zlúčeniny vzorca (VIII) sú komerčne dostupné, napríklad fluocinolonacetonid, budesonid a triamcinolónacetonid sú dostupné od firmy Sigma-Aldrich, alebo môžu byť pripravené z komerčne dostupných zlúčenín vzorca (VIII), napríklad transacetalizáciou opísanou vEPO262108 a parciálnou redukciou dvojitej väzby 1,2 tam uvedenými spôsobmi. Alternatívne môžu byť zlúčeniny vzorca (VIII) pripravené z komerčne dostupných 17oc-hydroxylových derivátov zlúčenín vzorca (VIII), napríklad betametazónu, flumetazónu, prednisolónu, beclometazónu a dexametazónu dostupných od firmy Sigma-Aldrich, esterifikáciou 17a-hydroxylovej skupiny spôsobom opísaným v Gardi a ďalší, Tetrafedron Letters, 1961, 448. Nové zlúčeniny vzorca (VIII) sú ešte ďalším hľadiskom predkladaného vynálezu.
Zlúčeniny vzorca (II), kde X znamená SH, môžu byť pripravené použitím spôsobov opísaných v Phillipps a ďalší, Journal of Medicinal Chemistry, 1994, 37, 3717 až 3729.
a (VII) sú komerčne dostupné u firmy Sigmavyrobené použitím alebo úpravou vzorca (III), kde Z znamená SH, známych môžu byť a 1968, 29,
Zlúčeniny vzorca (III), (VI)
Aldrich alebo môžu byť ľahko spôsobov. Napríklad zlúčeniny pripravené spôsobmi opísanými v G. Fuchs vArk-Kemi, 1966, 26, 111
379; zlúčeniny vzorca (III), kde Zje β-amino môžu byť vyrobené spôsobmi opísanými v G. J. McGarvey a ďalší, Tetrahedron Letters, 1983, 24, 2733; chirálne α-OH zlúčeniny vzorca III môžu byť vyrobené spôsobmi opísanými v Kenne a ďalší,
- 17J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1988, 1183; a α-chlór zlúčenina vzorca VI spôsobmi opísanými v P. Four a ďalší, J. Org. Chem. 1981,46, 4439.
Jednotlivé izoméry vzorca (I) v bode pripojenia laktónovej skupiny môžu byť pripravené z východiskových materiálov s požadovanou stereochémiou alebo epimerizáciou, rozlišovacou trakčnou kryštalizáciou alebo chromatografiou (napríklad delenie HPLC) vo vhodnom stupni pri syntéze požadovaných zlúčenín vzorca (I) za použitia bežných spôsobov.
Tak bude napríklad zrejmé, že syntéza používajúca racemické zmesi zlúčenín vzorca (III) alebo (VI) poskytne zlúčeniny vzorca (I) vo forme zmesi diastereoizomérov, ktoré potom môžu byť rozdelené. Alternatívne môžu byť jednotlivé diastereoizoméry pripravené použitím zlúčenín vzorca (III) alebo (IV) v enantiomericky čistej forme.
Podobne zlúčeniny vzorca (I), kde R2 a R3 spolu znamenajú
---O R5
X / —o r' kde R6 a R7 sú rozdielne, môžu existovať v diastereoizomérnych formách R a S. Syntéza týchto zlúčenín môže byť stereošpecifická za poskytnutia jednotlivých diastereoizomérov. Tak napríklad R-diastereoizomér zlúčeniny vzorca (I), kde R6 znamená atóm vodíka a R7 znamená n-propyl, môže byť pohodlne pripravený transacetalizáciou zodpovedajúceho 16a,17a-izopropylidéndioxyderivátu s butyraldehydom v prítomnosti kyslého katalyzátora ako je kyselina chloristá, ako sa opisuje v EP 0262108. Transacetilizačná reakcia môže byť vykonaná v medzistupni po zavedení laktónovej skupiny. 1
Solváty (napríklad hydráty) zlúčeniny vzorca I môžu byť vytvorené v priebehu spracovania v niektorých z vyššie uvedených krokov. Zlúčeniny vzorca (I) môžu byť teda izolované v spojení s molekulami rozpúšťadla kryštalizáciou alebo odparením z vhodného rozpúšťadla za vytvorenia zodpovedajúcich solvátov.
Vynález ilustruje nasledujúce príklady, ktoré však nijakým spôsobom vynález neobmedzujú.
- 18Príklady uskutočnenia vynálezu
Všeobecné údaje
Teploty topenia boli stanovené na Koflerovom bloku a sú nekorigované. Spektrá 1H NMR boli zaznamenávané pri 250 alebo 400 MHz a chemické posuny sú vyjadrené v ppm vzhľadom na tetrametylsilán. Na opis multiplicity signálov sa používajú nasledujúce skratky: s (singlet), d (dublet), t (triplet), q (kavrtet), m (multiplet), dd (dublet z dubletov), dt (dublet z tripletov) a b (široký). MS(TSP+ve) a MS(ES+ve) označujú meranie hmotnostného spektra v pozitívnom móde za použitia techník termického rozprašovania alebo elektrického rozprašovania. HRMS (ES+ve) označuje elektrorozprašované hmotnostné spektrum v pozitívnom móde s vysokým rozlíšením. TLC (chromatografia na tenkej vrstve) bola uskutočnená na doskách Merck Kieselgel 60 F254 a kolónová chromatografia bola uskutočňovaná na materiáli Merck Kieselgel 60 (Art. 7734 alebo 9385). PLC (preparatívna vrstvová chromatografia bola uskutočňovaná na doskách Whatman silica. Preparatívna HPLC (kvapalná chromatografia s vysokou účinnosťou) bola uskutočňovaná na systéme Gilson Medical Elektronics systém za použitia stacionárnej fázy uvedenej v príklade. DMF sa používa ako skratka pre bezvodý N,N-dimetylformamid. Organické roztoky boli sušené bezvodým síranom horečnatým.
Tam kde boli pripravené zmesi izomérov v dôsledku prítomnosti asymetrického centra v laktónovej skupine, je možnosť rozdelenia týchto izomérov bežnou chromatografiou na oxide kremičitom a priradenie označenia izomérov A a B v poradí elúcie z kolóny.
Medziprodukt 1
Kyselina 6a,9a-difluór-1 ip-hydroxy-16a-metyl-3-oxo-17a-propionyloxy-androst-4én-17p-karboxylová
Kyselina 6a,9a-difluór-1 ip-hydroxy-16a-metyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrost-1,4-dién-17p-karboxylová (1,36 g, 3 mmol) bola pridaná k roztoku
Wilkinsonovho katalyzátora (150 mg) v etylacetáte (100 ml) a výsledný roztok bol miešaný v atmosfére vodíka až do skončenia hydrogenácie. Postup reakcie bol
- 19sledovaný HPLC. Roztok bol potom extrahovaný nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (4 x 50 ml) a spojené vodné vrstvy boli premyté etylacetátom (75 ml) pred okyslením vodnej vrstvy na pH 1 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Roztok bol potom extrahovaný etylacetátom (75 ml) a f extrakt bol sušený a odparený za získania v názve uvedenej zlúčeniny ako tuhej látky (1,14 g, 84 %): teplota topenia 216 až 218 °C; MS (TPS+ve) m/z 455 [MH]+; NMR δ (DMSO-de) obsahuje 12,50 (1H, bs), 5,80 (1H, s), 5,60 a 5,40 (1H, 2m), 5,13 (1H, m) 3,18 (1H, m), 2,34 (2H, q, J = 8 Hz), 1,48 (3H, s), 1,00 (6H, s a t, J = 8 Hz), 0,85 (3H, d, J = 9 Hz).
Medziprodukt 2
Kyselina 6a,9a-difluór-1ip-hydroxy-16a-metyl-3-oxo-17a-propionyloxy-androst-4én-17p-karbotioová S-(anhydrid kyseliny N,N-dimetylkarbamovej)
Trietylamín (378 μΙ, 2,72 mmol) bol pridaný k suspenzii kyseliny 6α,9αdifluór-1ip-hydroxy-16a-metyl-3-oxo-17a-propiónyloxy-androst-4-én-17p-karboxylovej (medziprodukt 1, 825 mg, 1,81 mmol) v suchom dichlórmetáne (12 ml) pod dusíkom. Bol získaný číry roztok a potom bol v jednej dávke pridaný N,Ndimetyltiokarbamoylchlorid (669 mg, 5,43 mmol), roztok bol miešaný pri teplote miestnosti a postup reakcie bol sledovaný HPLC. Pri ukončení reakcie bola zmes zriedená etylacetátom (50 ml) a postupne premytá 1M kyselinou chlorovodíkovou (30 ml), 5 % roztokom hydrogénuhličitanu sodného (30 ml) a roztokom soli (30 ml) pred sušením a odparením za získania surového produktu ako peny. Ten bol čistený preparatívnou chromatografiou na vrstve silikagélu s elúciou dichlórmetándietyléter (5:2) a'bola získaná v názve uvedená zlúčenina ako kryštalická tuhá látka (507 mg, 58 %).
Teplota topenia 189 až 191 °C;
IR vmax (KBr) 3363, 1750, 1722, 1669, 1651 cm'1;
NMR δ (CDCI3) obsahuje 6,13 (1H, s), 5,20 a 5,35 (1H, 2m), 4,37 (1H, m), 3,33 (1H,
m), 3,08 a 3,16 (6H, 2s), 2,42 (2H, q, J = 7 Hz), 1,51 (3H, s), 1,14 - 1,20 (6H, s a t,
J = 7 Hz), 0,98 (3H, d, J = 7 Hz),
-20Analýza pre C27H37F2NO6S
Nájdené: C 59,53, H 7,11, N 2,40, S 5,69 % vypočítané: C 59,87, H 6,89, N 2,59, S 5,92 %.
Medziprodukt 3
Kyselina 6a,9a-difluór-1 ip-hydroxy-16a-metyl-3-oxo-17a-propionyloxy-androst-4én-17p-karbotioová
Zmes kyseliny 6a,9a-difluór-1 ip-hydroxy-16a-metyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrost-4-én-17p-karbotioovej S-(anhydridu kyseliny Ν,Ν-dimetylkarbamovej) (Medziprodukt 2, 490 mg, 0,905 mmol) v dietylamíne (5 ml) bola zahrievaná pod spätným chladičom v atmosfére dusíka. Postup reakcie bol sledovaný analýzou TLC a po ukončení reakcie bola reakčná zmes vliata do ľadovej zmesi 3,5M kyseliny chlorovodíkovej (60 ml) a etylacetátu (40 ml). Organická fáza bola oddelená, premytá vodou (30 ml) a extrahovaná 5 % roztokom uhličitanu sodného (3 x 20 ml). Kombinované bázické extrakty boli potom prevrstvené etylacetátom (40 ml) a pH bolo nastavené 6M kyselinou chlorovodíkovou na 1. Organické fázy boli oddelené, sušené a odparené za poskytnutia v názve uvedenej zlúčeniny ako tuhej látky (190 mg, 45 %).
Teplota topenia 147 až 151 °C; MS (TPS+ve) m/z 471 [MH]+;
NMR δ (CDCI3) obsahuje 6,13 (1H, s), 5,38 a 5,19 (1H, 2m), 4,40 (1H, m), 3,28 (1H, m), 2,43 (2H, q, J = 7 Hz), 1,52 (3H, s), 1,17 (3H, t J = 7 Hz), 1,13 (3H, s), 0,99 (3H, d, J = 7 Hz).
Medziprodukt 4 2-oxo-tetrahydrofurán-3R-yl-etyl kyseliny metánsulfónovej
K miešanému roztoku (R)-3-hydroxy-2-oxo-tetrahydrofuránu (400 mg, 3,92 mmol) a trietylaminu (601 μΙ, 4,31 mmol) v bezvodom dichlórmetánu (15 ml) pri 0 °C v atmosfére dusíka bol pridaný metánsulfonylchlorid (334 μΙ, 4,31 mmol).
-21 Získaná zmes bola miešaná pri 0 °C 0,25 h a pri 21 °C 2,5 h. Boli pridané ďalšie podiely trietylamínu (109 μΙ, 0,78 mmol) a metánsulfonylchloridu (61 μΙ, 0,78 mmol) a zmes bola miešaná 1,5 h. Reakčná zmes bola vliata do vody (20 ml) a oddelená vodná vrstva bola extrahovaná dichlórmetánom (20 ml). Spojené organické vrstvy boli premyté nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (20 ml) a nasýteným roztokom soli (20 ml) a potom boli sušené nad bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku za získania žltého zvyšku, ktorý bol čistený bleskovou chromatografiou na kolóne silikagélu s použitím zmesi etylacetát:cyklohexán (3:2) ako eluenta. Odstránením rozpúšťadla z príslušných frakcií za zníženého tlaku bola získaná v názve uvedená zlúčenina ako biela kryštalická tuhá látka (214 mg, 30 %).
Teplota topenia 69 až 72 °C;
MS (TPS+ve) m/z 198 [M+NH4]+;
IR vmax (KBr) 1774, 1363 cm’1;
NMR δ (CDCI3) 5,33 (1H, t, J = 9 Hz), 4,53 (1H, dt, J = 9 a 3,5 Hz), 4,43 - 4,28 (1H, m), 3,30 (3H, s), 2,88 - 2,72 (1H, m), 2,66 - 2,47 (1H, m).
Analýza pre C5H8O5S.0,05H2O nájdené: C 33,53, H 4,16, S 17,35 % vypočítané: C 33,17, H 4,51, S 17,71 %.
Medziprodukt 5
2-oxo-tetrahydrofurán-3S-yl ester kyseliny metánsulfónovej
Metánsulfonylchlorid (1,67 ml, 21,56 mmol) bol pridaný k miešanému roztoku (S)-3-hydroxy-2-oxo-tetrahydrofuránu (2 g, 19,6 mmol), 4-N,N-dimetylaminopyridínu (240 mg, 1,96 mmol) a diizopropyletylamínu (3,76 ml, 21,56 mmol) v suchom dichlórmetáne (20 ml), pod dusíkom pri -40 °C. Zmes bola miešaná 30 minút a potom ponechaná, aby sa zohriala na teplotu miestnosti, potom bola premytá 2M roztokom kyseliny chlorovodíkovej (50 ml), sušená a odparená až do získania tuhého zvyšku. Surový produkt bol čistený bleskovou chromatografiou na silikagéli s elúciou zmesou etylacetát-cyklohexán (1:1). Rozotrenie s dietyléterom a sušenie vo vákuu poskytlo v názve uvedenú zlúčeninu ako kryštalickú bielu tuhú látku (2,23 g, 63 %).
Teplota topenia 70 až 75 °C;
NMR δ (CDCI3) 5,33 (1 H, t, J = 8 Hz), 4,53 (1H, dt, J = 9 a 2 Hz), 4,34 (1H, dt, J = 10 a 6 Hz), 3,28 (3H, s), 2,86 - 2,72 (1H, m), 2,65 - 2,47 (1H, m).
Medziprodukt 6
Kyselina 16a, 17a-(R-butylidéndioxy)-6a,9a-difluór-11 p-hydroxy-3-oxo-androst-4-én17p-karbotioová S-(N,N-anhydrid kyseliny dimetylkarbamovej)
Trietylamín (550 μΙ, 3,94 mmol) bol pridaný k suspenzii kyseliny 16α,17α(R-butylidéndioxy)-6a,9a-difluór-1ip-hydroxy-3-oxo-androst-4-én-17p-karboxylovej (1,345 g, 2,95 mmol) v suchom dichlórmetánu (20 ml) pod dusíkom. V jednej časti bol pridaný do získaného číreho roztoku N,N-dimetyltiokarbamoylchlorid (1,11 g, 9 mmol) a roztok bol miešaný pri teplote miestnosti a postup reakcie bol sledovaný HPLC. Po ukončení bola reakčná zmes koncentrovaná za zníženého tlaku a zvyšok bol rozpustený v etylacetáte (50 ml) a postupne premytý 2Μ kyselinou chlorovodíkovou (30 ml), 5% roztokom hydrogénuhličitanu sodného (30 ml) a roztokom soli (30 ml) pred sušením a odparením za poskytnutia surového produktu ako peny. Ten bol čistený chromatografiou na kolóne silikagélu s elúciou zmesou acetón-dichlórmetán (1:9) za poskytnutia v názve uvedenej zlúčeniny ako peny (840 mg, 52 %).
MS (ES+ve) m/z 542 (MH+);
NMR δ (CDCI3) obsahuje 6,15 (1H, s), 5,37 a 5,18 (1H, 2m), 4,86 (1H, d, J = 5 Hz), 4,78 (1H, t, J = 4 Hz), 4,40 (1H, m), 3,14 a 3,09 (6H, 2s), 1,52 (3H, s), 1,04 (3H, s), 0,96 (3H, d , J = 7 Hz).
Medziprodukt 7
Kyselina 16a, 17a-(R-butylidéndioxy)-6a,9a-difluór-11 p-hydroxy-3-oxo-androst-4-én17p-karboxylová
-23Zmes kyseliny 16α, 17a-(R-butylidéndioxy)-6a,9a-difluór-11 p-hydroxy-3-oxoandrost-4-én-17p-karbotioovej S-(N,N-anhydridu kyseliny dimetylkarbamovej) (Medziprodukt 6; 830 mg, 1,53 mmol) v dietylamínu (8 ml) bola zahrievaná pod spätným chladičom v atmosfére dusíka. Postup reakcie bol sledovaný analýzou TLC a pri ukončení bola reakčná zmes koncentrovaná za zníženého tlaku a zvyšok bol rozpustený v etylacetáte (50 ml) a okyslený 2M kyselinou chlorovodíkovou (40 ml). Organická fáza bola oddelená, premytá vodou (30 ml) a extrahovaná roztokom 5 % uhličitanu draselného (5 x 20 ml). Spojené bázické extrakty boli potom rozdelené na vrstvy etylacetátom (40 ml) a pH bolo 6M kyselinou chlorovodíkovou nastavené na 1. Organická fáza bola oddelená, sušená a odparená za poskytnutia v názve uvedenej zlúčeniny ako peny (103 mg, 14 %).
MS (ES-ve) m/z 469 [M-H]';
NMR δ (CDCI3) obsahuje 6,15 (1H, s), 5,38 a 5,18 (1H, 2m), 4,9 - 4,7 (2H, m), 4,40 (1 H, m), 1,52 (3H, s), 1,03 (3H, s), 0,96 (3H, t, J = 7 Hz).
Príklad 1
S-(2-oxo-tetrahydrofurán-3-yl)ester kyseliny 6a,9a-difluór-1 ip-hydroxy-16a-metyl-3oxo-17a-propionyloxy-androsta-1,4-dién-173-karbotioovej
Práškový bezvodý uhličitan draselný (76 mg, 0,55 mmol) bol pridaný k miešanému roztoku 6a,9a-difluór-11p-hydroxy-16a-metyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dién-17p-karbotioovej (258 mg, 0,55 mmol) v suchom DMF (4 ml). Zmes bola miešaná pod dusíkom a potom ochladená v ľade. Potom bol pridaný abróm-y-butyrolaktón (56 μΙ, 0,68 mmol) a zmes bola miešaná až do skončenia reakcie za monitorovania TLC. Roztok bol rozdelený medzi vodu (25 ml) a etylacetát (25 ml). Organická fáza bola oddelená, premytá vodou (2 x 25 ml), sušená a odparená do sucha. Surový produkt bol čistený bleskovou chromatografiou na kolóne silikagélu s použitím najskôr éteru a nakoniec etylacetátu ako eluenta za izolácie izoméru A v názve uvedenej zlúčeniny ako kryštalickej tuhej látky (120 mg, 39,5 %);
teplota topenia 237 až 238 °C;
-24MS (TSP+ve) m/z 553 [MH]+;
IR vmax (KBr) 1768, 1739, 1671, 1633 cm'1;
NMR δ (CDCI3) obsahuje 7,17 (1H, d, J = 10 Hz), 6,42 (1H, bs), 6,38 (1H, d, J = 10 Hz), 5,49 a 5,39 (1 H, 2m), 4,50 - 4,10 (4H, m), 3,31 (1 H, m), 2,36 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,53 (3H, s), 1,15 (3H, s), 1,13 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,99 (3H, d, J = 6,25 Hz). Analýza pre C28H43F2O7S nájdené: C 60,72, H 6,39, S 5,58 % vypočítané: C 60,85, H 6,30, S 5,80 % a izoméru B v názve uvedenej zlúčeniny ako kryštalickej tuhej látky (116 mg, 38,2 %);
teplota topenia 220 až 222 °C;
MS (TSP+ve) m/z 553 [MH]+;
IR vmax (KBr) 1769, 1740, 1678, 1633 cm'1;
NMR δ (CDCI3) obsahuje 7,16 (1H, d, J = 10 Hz), 6,43 (1H, bs), 6,38 (1 H, d, J = 10 Hz), 5,49 a 5,39 (1H, 2m), 4,62 - 4,32 (3H, m), 4,06 (1H, m), 3,32 (1H, m), 1,53 (3H, s), 1,12 (6H, s), 0,98 (3H, d, J = 6,25 Hz).
Analýza pre C28H43F2O7S nájdené: C 60,96, H 6,28, S 5,70 % vypočítané: C 60,85, H 6,20, S 5,80 %.
Príklad 2
S-(2-oxo-tetrahydrofurán-3S-yl)ester kyseliny 6a,9a-difluór-1 ip-hydroxy-16a-metyl3-oxo-17a-propionyloxy-androsta-1,4-dién-17p-karbotioovej
Spôsob 1
Trifenylfosfín (168 mg, 0,64 mmol) bol pridaný k roztoku diizopropylazodikarboxylátu (0,126 ml, 0,64 mmol) v tetrahydrofuráne (3 ml) miešanom pri 0 °C pod dusíkom. Po vytvorení žltej zrazeniny bol pridaný roztok kyseliny 6a,9a-difluór11p-hydroxy-16a-metyl-3-oxo-17a-propionyloxy-androsta-1,4-dién-17p-karbotioovej (200 mg, 0,43 mmol) a (R)-a-hydroxy-y-butyrolaktónu (65 mg, 0,64 mmol) v tetrahydrofuráne (3 ml) a postup reakcie bol sledovaný analýzou TLC. Po skončení bolo rozpúšťadlo odstránené a zvyšok bol absorbovaný priamo na silikagéli a čistený bleskovou chromatografiou na kolóne s elúciou dietyléterom.
V názve uvedená zlúčenina bola izolovaná ako biela kryštalická tuhá látka (149 mg, 63 %), s teplotou topenia 236 až 238 °C, analytické a spektroskopické údaje boli identické s údajmi získanými predtým pre izomér A podľa príkladu 1.
Spôsob 2
K 2-oxo-tetrahydrofurán-3R-yl-esteru kyseliny metánsulfónovej (Medziprodukt 4, 93 mg, 0,52 mmol) bol pridaný roztok sodnej soli kyseliny 6a,9ot-difluór1ip-hydroxy-16a-metyl-3-oxo-17a-propionyloxy-androsta-1,4-dién-17p-karbotioovej (253 mg, 0,52 mmol) v DMF (3 ml) a zmes bola miešaná 2,5 hodín pri 20 °C pod dusíkom. Priebeh reakcie bol sledovaný analýzou TLC. Po skončení reakcie bola zmes zriedená etylacetátom a vliata do vody. Organický roztok bol premytý hydrogénuhličitanom sodným, 2M kyselinou chlorovodíkovou, roztokom soli, sušený a odparený do sucha za získania v názve uvedenej zlúčeniny (246 mg, 86 %), s teplotou topenia 237 až 238 °C, spektroskopické dáta boli identické s údajmi získanými pre izomér A z príkladu 1.
Príklad 3
S-(2-oxo-tetrahydrofurán-3R-yl)ester kyseliny 6a,9a-difluór-1 ip-hydroxy-16oc-metyl3-oxo-17a-propionyloxy-androsta-1,4-dién-17p-karbotioovej
Trifenylfosfín (168 mg, 0,64 mol) bol pridaný k roztoku diizopropylazodikarboxylátu (0,126 ml, 0,64 mmol) v tetrahydrofuráne (3 ml) a miešaný pri 0 °C pod dusíkom. Po vytvorení žltej zrazeniny bol pridaný roztok kyseliny 6a,9a-difluór11p-hydroxy-16a-metyl-3-oxo-17a-propionyloxy-androsta-1,4-dién-17p-karbotioovej (200 mg, 0,43 mmol) a (S)-a-hydroxy-y-butyrolaktónu (65 mg, 0,64 mmol) v tetrahydrofuráne (3 ml) a postup reakcie bol sledovaný analýzou TLC. Po skončení bolo odstránené rozpúšťadlo a zvyšok bol absorbovaný priamo na silikagéli a čistený bleskovou chromatografiou na kolóne s elúciou dietyléterom.
V názve uvedená zlúčenina bola izolovaná ako biela kryštalická tuhá látka (143 mg,
-2661 %) s teplotou topenia 219 až 222 °C, analytické a spektroskopické údaje boli identické s údajmi získanými pre izomér B z príkladu 1.
Príklad 4
S-(2-oxo-tetrahydrofurán-3-yl)ester kyseliny 6a,9a-difluór-11 β-hydroxy-l6a-metyl-3oxo-17cc-propionyloxy-androsta-1,4-dién-17p-karbotioovej
Práškový bezvodý uhličitan draselný (102 mg, 0,735 mmol) bol pridaný k miešanému roztoku kyseliny 6a,9a-difluór-11p-hydroxy-16a-metyl-3-oxo-17apropionyloxy-androst-4-én-17p-karbotioovej (medziprodukt 3, 346 mg, 0,735 mmol) v suchom DMF (5 ml). Zmes bola miešaná pod dusíkom a potom ochladená v ľade. Potom bol pridaný a-bróm-y-butyrolaktón (70 μΙ, 0,85 mmol) a zmes bola miešaná až do skončenia reakcie a monitorovaná TLC. Roztok bol rozdelený medzi vodu (25 ml) a etylacetát (25 ml). Organická fáza bola oddelená, premytá vodou (2 x 25 ml), sušená a odparená do sucha. Surový produkt bol čistený bleskovou chromatografiou na kolóne silikagélu s použitím najskôr éteru a potom etylcetátu ako eluenta za izolácie izoméru A v názve uvedenej zlúčeniny ako kryštalickej tuhej látky (85 mg, 20 %) s teplotou topenia 244 až 246 °C.
MS (TSP+ve) m/z 572 [MNH4]+; IRvmax (KBr) 1773, 1742 cm'!;
NMR δ (CDCI3) obsahuje 6,14 (1H, s), 5,37 a 5,18 (1H, 2m), 4,52 (1H, m), 4,43 4,28 (2H, m), 4,18 (1H, m), 3,33 (1H, m), 2,75 (1H, m), 2,40 (2H, q, J = 7 Hz), 1,52 (3H, s), 1,13 (3H, t, J = 7 Hz), 1,12 (3H, s), 1,01 (3H, d, J = 7 Hz).
Analýza pre C28H36F2O7S nájdené: C 60,33, H 6,74, S 5,70 % vypočítané: C 60,63, H 6,54, S 5,78 %. a izoméru B v názve uvedenej zlúčeniny ako kryštalickej tuhej látky (80 mg, 20 %) s teplotou topenia 195 až 197 °C;
MS (TSP+ve) m/z 572 [MNH4]+; IR Vmax (KBr) 1770, 1747 cm'1;
-27NMR δ (CDCI3) obsahuje 6,07 (1H, s), 5,30 a 5,11 (1H, 2m), 4,49 (1H, m), 4,37 4,24 (2H, m), 3,96 (1H, m), 3,36 (1H, m), 2,64 (1H, m), 2,34 (2H, q, J = 7 Hz), 1,44 (3H, s), 1,08 (3H, t, J = 7 Hz), 1,04 (3H, s), 0,93 (3H, d, J = 7 Hz).
Analýza pre C28H36F2O7S nájdené: C 60,34, H 6,60, S 5,63 % vypočítané: C 60,63, H 6,54, S 5,78 %.
Príklad 5
S-(2-oxo-tetrahydrofurán-3-yl)ester kyseliny 17a-butyryloxy-6a,9a-difluór-1 Ιβ-hydroxy-16cc-metyl-3-oxo-androsta-1,4-dién-17p-karbotioovej
Práškový bezvodý uhličitan draselný (59 mg, 0,43 mmol) bol pridaný k miešanému roztoku kyseliny 17a-butyryloxy-6a,9a-difluór-1 ^-hydroxy-16a-metyl3-oxo-androsta-1,4-dién-17β-karbotioovej (206 mg, 0,43 mmol) v suchom DMF (3 ml). Zmes bola miešaná pod dusíkom a potom ochladená v ľade. Potom bol pridaný a-bróm-y-butyrolaktón (46 μΙ, 0,53 mmol) a zmes bola miešaná až do skončenia reakcie za monitorovania TLC. Roztok bol rozdelený medzi vodu (25 ml) a etylacetát (25 ml). Organická fáza bola oddelená, premytá vodou (2 x 25 ml), sušená a odparená do sucha. Surový produkt bol čistený preparatívnou chromatografiou na vrstve silikagélu s elúciou zmesou chloroform-etylacetát (2:1), za získania izoméru A v názve uvedenej zlúčeniny ako kryštalickej tuhej látky (30,7 mg, 13 %) s teplotou topenia 143 až 145 °C;
MS (TSP+ve) m/z 567 [MH]+;
IR vmax (KBr) 1772, 1741, 1669, 1629 cm’1;
NMR δ (CDCIs) obsahuje 7,14 (1H, d, J = 10 Hz), 6,42 (1 H, s), 6,39 (1H, d, J = 10 Hz), 5,49 a 5,29 (1H, 2m), 4,50 (1H, m), 4,39 (2H, m), 4,31 (1H, m), 4,13 (1H, m), 3,32 (1H, m), 2,75 (1H, m), 1,54 (3H, s), 1,16 (3H, s), 1,00 (3H, d, J = 6,35 Hz), 0,95 (3H, t, J = 7,25 Hz).
Analýza pre C2gH36FO7O.0,4H2O nájdené: C 60,87, H 6,40, S 5,42 % vypočítané: C 60,70, H 6,46, S 5,59 % a izoméru B v názve uvedenej zlúčeniny ako kryštalickej tuhej látky (46 mh, 19 %) s teplotou topenia 164 až 166 °C;
MS (TSP+ve) m/z 567 [MH]+;
IR vmax (KBr) 1771, 1743, 1668, 1630 cm’1;
NMR δ (CDCI3) obsahuje 7,14 (1H, d, J = 10 Hz), 6,43 (1 H, s), 6,39 (1H, d, J = 10 Hz), 5,49 a 5,30 (1H, 2m), 4,55 (1H, m), 4,39 (2H, m), 4,09 (1H, m), 3,31 (1H, m), 2,70 (1H, m), 1,53 (3H, s), 1,14 (3H, s), 0,95 (6H, d, J = 6,25 Hz a t, J = 7,25 Hz); HRMS (ES+ve) nájdené 567,2200, [MH]+;
Analýza pre C29H37F2O7O vypočítané: C 60,70, H 6,46, S 5,59 %
Príklad 6
S-(2-oxo-tetrahydrofurán-3-yl)ester kyseliny 17a-acetyloxy-6a,9a-difluór-11 β-hydroxy-16a-metyl-3-oxo-androsta-1,4-dién-17p-karbotioovej
Práškový bezvodý uhličitan draselný (55 mg, 0,40 mmol) bol pridaný k miešanému roztoku kyseliny 17a-acetyloxy-6a,9a-difluór-1 ip-hydroxy-16a-metyl3-oxo-androsta-1,4-dién-17p-karbotioovej (181 mg, 0,40 mmol) v suchom DMF (3 ml). Zmes bola miešaná pod dusíkom a potom bola ochladená v ľade. Potom bol pridaný a-bróm-y-butyrolaktón (43 μΙ, 0,50 mmol) a zmes bola miešaná až do skončenia reakcie za monitorovania TLC. Roztok bol rozdelený medzi vodu (25 ml) a etylacetát (25 ml). Organická fáza bola oddelená, premytá vodou (2 x 25 ml), sušená a odparená do sucha. Surový produkt bol čistený preparatívnou chromatografiou na vrstve silikagélu s elúciou zmesou chloroform-cykl.ohexáni etanol (10:10:1), za poskytnutia izoméru A v názve uvedenej zlúčeniny ako kryštalickej tuhej látky (74 mg, 34 %) s teplotou topenia 253 až 255 °C;
MS (TSP+ve) m/z 539 [MH]+;
IR vmax (KBr), 1766, 1750, 1669, 1631 cm'1;
NMR δ (CDCI3) obsahuje 7,13 (1H, d, J = 10 Hz), 6,43 (1H, s), 6,38 (1H, d, J = 10 Hz), 5,49 a 5,28 (1H, 2m), 4,50 (1H, m), 4,37 (2H, m), 4,13 (1H, m), 3,30 (1H, m), 2,74 (1H, m), 2,06 (3H, s), 1,54 (3H, s), 1,18 (3H, s), 1,00 (3H, d, J = 7 Hz);
-29Analýza pre CzľHasFžChS.O.ľhhO nájdené: C 58,81, H 5,88, S 5,78 % vypočítané: C 58,83, H 6,11, S 5,82 % a B izoméru v názve uvedenej zlúčeniny ako kryštalickej tuhej látky (74 mg, 34 %) s teplotou topenia 258 až 260 °C;
MS (TSP+ve) m/z 539 [MH]+;
IR Vmax (KBr), 1772, 1752, 1668, 1630 cm’1;
NMR δ (CDCh) obsahuje 7,13 (1H, d, J = 10 Hz), 6,43 (1H, bs), 6,39 (1H, d, J = 10 Hz), 5,49 a 5,29 (1H, 2m), 4,56 (1H, m), 4,40 (2H, m), 4,10 (1H, m), 3,70 (1H, m), 3,31 (1H, m), 2,10 (3H, s), 1,55 (3H, s), 1,15 (3H, s), 1,00 (3H, d, J = 7 Hz);
Analýza pre C27H32F2O7S.0,7H2O nájdené: C 58,76, H 5,77, S 5,71 % vypočítané: C 58,83, H 6,11, S 5,82 %.
Príklad 7
S-(2-oxo-tetrahydrofurán-3-yl)ester kyseliny 9a-fluór-11 p-hydroxy-16p-metyl-3-oxo17a-propionyloxy-androsta-1,4-dién-17p-karbotioovej
Práškový bezvodý uhličitan draselný (76 mg, 0,55 mmol) bol pridaný k roztoku kyseliny 9a-fluór-11p-hydroxy-16p-metyl-3-oxo-17a-propionyloxy-androsta-1,4-dién-17p-karbotioovej (352 mg, 0,75 mmol) v suchom DMF (7 ml). Zmes bola miešaná pod dusíkom a potom ochladená v ľade. Potom bol pridaný a-bróm-γbutyrolaktón (78 μΙ, 0,94 mmol) a zmes bola miešaná až do skončenia za monitorovania TLC. Roztok.bol rozdelený medzi vodu (25 ml) a etylacetát (25 ml). Organická fáza bola oddelená, premytá vodou (2 x 25 ml), sušená a odparená do sucha. Surový produkt bol čistený bleskovou chromatografiou na silikagéli za použitia najskôr éteru a potom etylacetátu ako eluenta za izolácie A izoméru v názve uvedenej zlúčeniny ako kryštalickej tuhej látky (124 mg, 30 %); MS (TSP+ve) m/z 535 [MH]+;
HRMS (ES+ve) nájdené 535,2169 [MHf, C29H36FO7S teoreticky 535,2164; IR Vmax (nujol) 3443, 1772, 1716, 1663, 1621, 1605 cm'1;
-30NMR δ (CDCI3) obsahuje 7,22 (1H, d, J = 10 Hz), 6,36 (1H, d, J = 10 Hz), 6,14 (1H, bs), 4,49 - 4,28 (4H, m), 2,80 (1H, m), 2,37 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,56 (3H, s), 1,42 (3H, d, J = 6,25 Hz), 1,14 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,06 (3H, s);
Analýza pre C28H35FO7S.0,45H2O nájdené: 61,90, H 6,69, S 5,83 % vypočítané: C 61,97, H 6,67, S 5,91 %; a izoméru B v názve uvedenej zlúčeniny ako kryštalickej tuhej látky (156 mg, 37 %): MS (TSP+ve) m/z 535 [MH]+;
HRMS (ES+ve) nájdené 535,2165 [MH]+, C29H36FO7S teoreticky 535,2164;
IR vmax (nujol) 3461, 1771, 1743, 1707, 1658, 1614 cm'1;
NMR δ (CDCI3) obsahuje 7,22 (1H, d, J = 10 Hz), 6,36 (1H, d, J = 10 Hz), 6,13 (1H, bs), 4,61 (1H, m), 4,42 (1 H, m), 4,34 (1H, m), 3,69 (1 H, m), 2,82 (1H, m), 2,37 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,55 (3H, s), 1,38 (3H, d, J = 6,25 Hz), 1,15 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,01 (3H, s);
Analýza pre C28H35FO7S.0,6H2O nájdené: 61,51, H 6,72, S 5,61 % vypočítané: C 61,34, H 6,71, S 5,85 %.
Príklad 8
S-(5-oxo-tetrahydrofurán-2-yl)ester kyseliny 6a,9a-difluór-1ip-hydroxy-16a-metyl-3oxo-17a-propionyloxy-androsta-1,4-dién-17p-karbotioovej
Práškový bezvodý uhličitan draselný (76 mg, 0,55 mmol) bol pridaný k miešanému roztoku kyseliny 6a,9a-difluór-1ip-hydroxy-16a-metyl-3-oxo-17apropionyloxy-androšta-1,4-dién-17p-karbotioovej (258 mg, 0,55 mmol) v suchom DMF (5 ml). Zmes bola miešaná pod dusíkom a ochladená v ľade. Potom bol pridaný y-chlór-y-butyrolaktón (69 μΙ, 0,69 mmol) a zmes bola miešaná až do skončenia reakcie za monitorovania TLC. Roztok bol rozdelený medzi vodu (25 ml) a etylacetát (25 ml). Organická fáza bola oddelená, premytá vodou (2 x 25 ml), sušená a odparená do sucha. Surový produkt bol čistený preparatívnou chromatografiou na vrstve silikagélu s elúciou chlorofom-cyklohexán-etanol (20:20:1), za poskytnutia v názve uvedenej zlúčeniny ako izomér A ako kryštalickej tuhej látky (50 mg, 16 %) s teplotou topenia 152 °C;
MS (TSP+ve) m/z 553 [MHf;
IR vmax (KBr) 3459, 1791, 1742, 1704, 1667, 1631 cm'1;
NMR δ (DMSO d6) obsahuje 7,13 (1H, d, J = 10 Hz), 6,44 (1H, s), 6,39 (1H, d, J = 10 Hz), 6,28 (1H, m), 5,48 a 5,28 (1H, 2m), 4,41 (1H, m), 3,41 (1H, m), 2,38 (2H, q, J = 7 Hz), 1,52 (3H, s), 1,14 (3H, t, J = 7 Hz), 1,14 (3H, s), 1,01 (3H, d, J = 7 Hz); HRMS (ES+ve) nájdené 553,6446 [MH]+, C28H35F2O7S teoreticky 553,6445;
a izoméru B v názve uvedenej zlúčeniny ako kryštalickej tuhej látky (34 mg, 10 %) s teplotou topenia 210 až 213 °C;
MS (TSP+ve) m/z 553 [MHf;
IR vmax (KBr) 1787, 1743, 1669, 1632 cm'1;
NMR δ (CDCI3) obsahuje 7,13 (1H, d, J = 10 Hz), 6,44 (1H, d, J = 10 Hz), 6,38 (1H, s), 6,24 (1H, m), 5,48 a 5,28 (1H, 2m), 4,40 (1H, m), 3,32 (1H, m), 2,36 (2H, q, J = 7 Hz), 1,52 (3H, s), 1,16 (3H, m), 1,12 (3H, t, J = 7 Hz), 1,02 (3H, d, J = 7 Hz); HRMS (ES+ve) nájdené 553,6445 [MHf, C28H35F2O7S teoreticky 553,6445.
Príklad 9
S-(2-oxo-tetrahydrofurán-4-yl)ester kyseliny 6a,9a-difluór-1ip-hydroxy-16a-metyl-3oxo-17a-propionyloxy-androsta-1,4-dién-17p-karbotioovej
Práškový bezvodý uhličitan draselný (69 mg, 0,5 mmol) bol pridaný k miešanému roztoku kyseliny 6oc,9cc-difluór-1 ip-hydroxy-16oc-metyl-3-oxo-17apropionyloxy-androsta-1,4-dién-17p-karbotioovej (234 mg, 0,5 mmol) v suchom DMF (2,5 ml). Zmes bola miešaná pod dusíkom a potom ochladená v ľade. Potom bol pridaný 2(5H)-furanón (400 μΙ, 5,63 mmol) a zmes bola miešaná až do skončenia reakcie za monitorovania TLC. Roztok bol rozdelený medzi vodu (25 ml) a etylacetát (25 ml). Organická fáza bola oddelená, premytá vodou (2 x 25 ml), sušená a odparená do sucha. Surový produkt bol čistený preparatívnou chromatografiou na vrstve silikagélu s použitím etylacetátu ako eluenta. V názve uvedená zlúčenina bola získaná ako kryštalická tuhá látka (9 mg, 3 %);
-32MS (FAB+ve) m/z [MH]+;
IR Vmax (KBr) 3474, 1784, 1745, 1667, 1633 cm'1;
NMR δ (CDCI3) obsahuje 7,13 (1 H, d, J = 10 Hz), 6,45 (1H, s), 6,38 (1H, d, J = 10 Hz), 5,48 a 5,28 (1 H, 2m), 4,80 - 4,67 (1H, m), 4,35 - 4,2 (2H, m), 3,29 (1H, m), 3,05 (0,5H, d, J = 9 a 4 Hz), 2,98 (0,5H, dd, J = 9 a 4 Hz), 2,59 (0,5H, t, J = 5 Hz), 2,52 (0,5H, t, J = 5 Hz), 2,47 (3H, q, J = 8 Hz), 1,54 (3H, s), 1,05 - 1,27 (6H, m), 0,97 a 0,98 (3H, 2d, J = 8 Hz);
HRMS (ES+ve) nájdené: 553,2083 [MH]+, C28H35F2O7S teoreticky 553,2072.
Príklad 10
S-(2-oxo-tetrahydrofurán-4-yl)ester kyseliny 6a,9a-difluór-11 p-hydroxy-16a-metyl-3oxo-17a-propionyloxy-androsta-1,4-dién-17p-karbotioovej
Práškový bezvodý uhličitan draselný (103 mg, 0,75 mmol) bol pridaný k miešanému roztoku kyseliny 6a,9a-difluór-1 ip-hydroxy-16a-metyl-3-oxo-17apropionyloxy-androsta-1,4-dién-17p-karboxylovej (340 mg, 0,75 mmol) v suchom DMF (7 ml). Zmes bola miešaná pod dusíkom a potom bola ochladená v ľade. Potom bol pridaný a-bróm-y-butyrolaktón (78 μΙ, 0,94 mmol) a zmes bola miešaná až do skončenia reakcie za monitorovania TLC. Roztok bol rozdelený medzi vodu (25 ml) a etylacetát (25 ml). Organická fáza bola oddelená, premytá vodou (2 x 25 ml), sušená a odparená do sucha. Surový produkt bol čistený preparatívnou chromatografiou na vrstve silikagélu s elúciou zmesou chloroform-cyklohexánetanol (20:20:1), za poskytnutia v názve uvedenej zlúčeniny izomér A ako kryštalickú tuhú látku (43 mg, 11 %) s teplotou topenia 205 až 206 °C; MS (TSP+ve) m/z 537 [MH]+;
IR vmax (KBr) 3443, 1786, 1747, 1669, 1632, 1612 cm’1;
NMR δ (CDCI3) obsahuje 7,27 (1H, d, J = 10 Hz), 6,29 (1H, d, J = 10 Hz), 6,11 (1H, s), 5,68 (1H, m), 5,70 a 5,55 (1H, 2m), 4,33-4,22 (2H, m), 4,16 (1H, m), 3,21 (1H, m), 2,35 (1H, q, J = 7 Hz), 1,48 (3H, s), 1,04 (3H, s), 1,00 (3H, t, J = 7 Hz), 0,86 (3H, d, J = 7 Hz);
-33HRMS (ES+ve) nájdené: 537,2295 [MH]+, C28H35F2O8 teoreticky 537,2294 a izoméru B zlúčeniny uvedenej v názve ako kryštalickej tuhej látky (43 mg, 11 %) s teplotou topenia 231 až 233 °C;
MS (TSP+ve) m/z 537 [MH]+;
IR vmax (KBr) 3482, 1789, 1747, 1668, 1630 cm'1;
NMR δ (CDCI3) obsahuje 7,13 (1H, d, J = 10 Hz), 6,41 (1H, s), 6,39 (1H, d, J = 10 Hz), 5,51 a 5,20 (1H, 2m), 5,10 (1H, m), 4,58 (1H, m), 4,46 - 4,32 (2H, m), 3,30 (1H, m), 2,40 (1H, q, J = 7 Hz), 1,72 (3H, s), 1,55 (3H, s), 1,00 (3H, t, J = 7 Hz), 0,96 (3H, d, J = 7 Hz);
HRMS (ES+ve) nájdené: 537,2299 [MH]+, C28H35F2O8 teoreticky 537,2297.
Príklad11 (2-oxo-tetrahydrofurán-5-yl)ester kyseliny 6a,9a-difluór-1ip-hydroxy-16a-metyl-3oxo-17cc-propionyloxy-androsta-1,4-dién-17p-karboxylovej
Práškový bezvodý uhličitan draselný (76 mg, 0,55 mmol) bol pridaný k miešanému roztoku 6a,9a-difluór-1 ip-hydroxy-16a-metyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dién-17p-karboxylovej (249 mg, 0,55 mmol) v suchom DMF (5 ml). Zmes bola miešaná pod dusíkom a ochladená v ľade. Potom bol pridaný γ-chlór-ybutyrolaktón (83 μΙ, 0,69 mmol) a zmes bola miešaná až do skončenia reakcie za monitorovania TLC. Roztok bol rozdelený medzi vodu (25 ml) a etylacetát (25 ml). Organická fáza bola oddelená, premytá vodou (2 x 25 ml), sušená a odparená do sucha. Surový produkt bol čistený preparatívnou chromatografiou na vrstve silikagélu, s elúciou zmesou chlorófom-cyklohexán-etanol (20:20:1), za poskytnutia tuhej látky (62 mg, 21 %) s teplotou topenia 263 až 266 °C;
MS (TSP+ve) m/z 537 [MH]+;
HRMS (ES+ve) nájdené: 537,5780 [MH]+, C28H35F2O8 teoreticky 537,5779;
IR Vmax (KBr) 3459, 1789, 1733, 1669, 1633 cm'!;
NMR δ (DMSO d6) obsahuje 7,10 (1H, d, J = 10 Hz), 6,69 (1H, m), 6,44 (1H, s), 6,38 (1 H. d, J = 10 Hz), 5,48 a 5,28 (1 H, 2m), 4,37 (1H, m), 3,33 (1 H, m), 2,37 (2H, q, J = 7 Hz), 1,53 (3H, s), 1,13 (3H, t, J = 7 Hz), 1,08 (3H, s), 0,93 (3H, d, J = 7 Hz);
-34Analýza pre C28H34F2O7.0,3H2O nájdené: C 61,77, H 6,15% vypočítané: C 62,05, H 6,43 %; a izomér B v názve uvedenej látky ako kryštalickej tuhej látky (48 mg, 16 %) s teplotou topenia 241 až 243 °C;
MS (TSP+ve) m/z 537 [MH]+;
HRMS (ES+ve) nájdené: 537,5788 [MH]+, C28H35F2O8 teoreticky 537,5779;
IR vmax (KBr) 3480, 1789, 1747, 1668, 1628 cm‘!;
NMR δ (DMSO d6) obsahuje 7,12 (1H, d, J = 10 Hz), 6,58 (1H, m), 6,43 (1H, s), 6,38 (1H, d, J = 10 Hz), 5,48 a 5,28 (1H, 2m), 4,39 (1H, m), 3,22 (1H, m), 2,36 (2H, q, J = 7 Hz), 1,53 (3H, s), 1,11 (3H, t, J = 7 Hz), 1,10 (3H, s), 0,95 (3H, d, J = 7 Hz); Analýza pre C28H34F2O8.0,4H2O nájdené: C 61,69, H 6,05 % vypočítané: C 61,85, H 6,45 %.
Príklad 12
S-(2-oxo-tetrahydrofurán-3-yl)ester kyseliny 6a,9a-difluór-1 ip-hydroxy-16a,17aizopropylidéndioxy-3-oxo-androsta-1,4-d ién-17p-karbotioovej
Práškový bezvodý uhličitan draselný (44 mg, 0,32 mmol) bol pridaný k miešanému roztoku kyseliny 6a,9a-difluór-1ip-hydroxy-3-oxo-16a,17a-izopropylidéndioxy-androsta-1,4-dién-17p-karbotioovej (130 mg, 0,286 mmol) v suchom DMF (1,4 ml). Zmes bola miešaná pod dusíkom a potom ochladená v ľade. Potom bol pridaný a-bróm-y-butyrolaktón (30 μΙ, 0,36 mmol) a zmes bola miešaná do skončenia reakcie za monitorovania TLC. Roztok bol rozdelený medzi vodu (25 ml) a etylacetát (25 ml). Organická fáza bola oddelená, premytá vodou (2 x 25 ml), sušená a odparená do sucha. Surový produkt bol čistený preparatívnou HPLC s normálnou fázou (Dynamax 60Ä C18, 25 cm x 41 mm vnútorný priemer) s elúciou 70 až 90 % etylacetát/heptán pri prietoku 45 ml/minútu s detekciou pri 270 nm za poskytnutia izoméru A v názve uvedenej zlúčeniny ako kryštalickej tuhej látky (29 mg, 20 %) s teplotou topenia 308 až 312 °C;
-35MS (TSP+ve) m/z 539 [MH]+;
IR vmax (KBr) 3310, 1778, 1694, 1668, 1629 crrr;
NMR δ (DMSO d6) obsahuje 7,24 (1H, d, J = 10 Hz), 6,30 (1H, d, J = 10 Hz), 6,12 (1H, s), 5,73 a 5,52 (1H, 2m), 5,58 (1H, bs), 4,88 (1H, m), 4,47 -4,15 (4H, m), 1,49 (3H, s), 1,37 (3H, s), 1,20 (3H, s), 0,90 (3H, s);
Analýza pre C27H32F2O7.0,3H2O nájdené: C 59,77, H 6,01 % vypočítané: C 59,61, H 6,04 %;
a izoméru B v názve uvedenej zlúčeniny ako kryštalickej tuhej látky (43 mg, 29 %) s teplotou topenia 275 až 278 °C;
MS (TSP+ve) m/z 539 [MH]+;
IR vmax (KBr) 3415, 2928, 1779, 1669, 1633 crrr;
NMR δ (DMSO d6) obsahuje 7,25 (1H, d, J = 10 Hz), 6,30 (1H, d, J = 10 Hz), 6,11 (1H, s), 5,73 a 5,54 (1H, 2m), 5,57 (1H, m), 4,89 (1H, m), 4,48-4,16 (4H, m), 1,50 (3H, s), 1,35 (3H, s), 1,20 (3H, s), 0,88 (3H, s);
Analýza pre C27H32F2O7.0,4H2O nájdené: C 59,35, H 6,05 % vypočítané: C 59,42, H 6,06 %.
Príklad 13
S-(2-oxo-tetrahydrofurán-5-yl)ester kyseliny 6a,9a-difluór-1 ip-hydroxy-16a,17aizopropylidéndioxy-3-oxo-androsta-1,4-dién-17p-karbotioovej
Práškový bezvodý uhličitan draselný (61 mg, 0,44 mmol) bol pridaný k miešanému roztoku kyseliny 6a,9a-difluór-11p-hydroxy-oxo-16a,17cc-izopropylidéndioxy-androsta-1,4-dién-17p-karbotioovej (200 mg, 0,44 mmol) v suchom DMF (5 ml). Zmes bola miešaná pod dusíkom a potom ochladená v ľade. Potom bol pridaný γ-chlór-y-butyrolaktón (64 mg, 0,53 mmol) v suchom DMF a zmes bola miešaná do skončenia reakcie za monitorovania TLC. Roztok bol rozdelený medzi vodu (25 ml) a etylacetát (25 ml). Organická fáza bola oddelená, premytá vodou (2 x 25 ml), sušená a odparená až do získania tuhej látky. Surový produkt bol čistený bleskovou chromatografiou na kolóne silikagélu s elúciou cyklohexán-etylacetát (1:1) za získania izoméru A v názve uvedenej zlúčeniny ako kryštalickej tuhej látky (67 mg, 28 %) s teplotou topenia 304 až 307 °C;
MS (TSP+ve) m/z 539 [MH]+;
IR vmax (KBr) 1784, 1697, 1668, 1630 cm’!;
NMR δ (CDCI3) obsahuje 7,14 (1H, d, J = 10 Hz), 6,42 (1H, s), 6,39 (1H, d, J = 10 Hz), 6,31 (1H, m), 5,50 a 5,30 (1H, 2m), 5,00 (1H, m), 4,42 (1H, m), 1,65 (3H, s), 1,49 (3H, s), 1,37 (3H, s), 1,00 (3H, s);
Analýza pre C27H32F2O7.0,2H2O nájdené: C 59,76, H 6,13, S 5,80 % vypočítané: C 59,81, H 6,02, S 5,91 %;
a izoméru B v názve uvedenej zlúčeniny ako kryštalickej tuhej látky (67 mg, 28 %) s teplotou topenia 270 až 273 °C;
MS (TSP+ve) m/z 539 [MH]+;
IR vmax (KBr) 1792, 1700, 1669, 1629 cm'!;
NMR δ (DMSO d6) obsahuje 7,26 (1H, d, J = 10 Hz), 6,31 (1H, d, J = 10 Hz), 6,15 (2H, m), 5,74 a 5,04 (1H, 2m), 5,56 (1H, s), 4,93 (1H, m), 4,20 (1H, m), 1,50 (3H, s), 1,35 (3H, s), 1,14 (3H, s), 0,90 (3H, s);
Analýza pre C27H32F2O7.0,5H2O nájdené: C 59,16, H 6,01, S 5,54 % vypočítané: C 59,22, H 6,07, S 5,86 %.
Príklad 14
S-(2-oxo-tetrahydrofurán-3-yl)ester kyseliny 6a,9a-difluór-11p-hydroxy-16a,17aizopropylidéndioxy-3-oxo-androst-4-én-173-karbotioovej
K miešanej suspenzii kyseliny 6a,9a-difluór-1 ip-hydroxy-16a,17a-izopropylidéndioxy-3-oxo-androst-4-én-17p-karbotioovej (448 mg, 1,02 mmol) v dichlórmetáne (8 ml) bol pridaný trietylamín (160 μΙ, 1,15 mmol) a potom dietylchlórfosfát (160 μΙ, 1,11 mmol) a zmes bola miešaná až do vytvorenia sodnej soli a-merkapto-y-butyrolaktónu (pripraveného prídavkom hydridu sodného (70 mg % olejovej disperzie, 1,75 mmol) k roztoku a-merkapto-y-butyolaktónu (170 mg, 1,44 mmol) v DMF (4 ml)) a reakcia bola sledovaná analýzou TLC. Po skončení reakcie bola zmes zriedená etylacetátom (50 ml) a premytá 1M HCI (2 x 50 ml), vodou (50 ml), nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (2 x 50 ml), vodou (50 ml) a nasýteným roztokom soli (50 ml). Organická vrstva bola potom sušená a koncentrovaná za získania surového materiálu vo forme gumy. Tá bola čistená bleskovou chromatografiou na kolóne silikagélu s elúciou zmesou etylacetátcyklohexán (1:1). V názve uvedená zlúčenina ako izomér A bola izolovaná ako kryštalická tuhá látka (60 mg, 11 %) s teplotou topenia 169 až 173 °C;
MS (TSP+ve) m/z 541 [MH]+;
IR vmax (KBr) 3397, 2959, 1780, 1690, 1657 cm‘!;
NMR δ (CDCI3) obsahuje 6,17 (1H, s), 5,36 a 5,24 (1H, 2m), 5,05 (1H, d, J = 5 Hz), 4,49 (1H, t, J = 4 Hz), 4,44 - 4,34 (3H, m), 1,55 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,29 (3H, s), 1,03 (3H,s);
Analýza pre C27H34F2O7.0,4H2O nájdené: C 58,92, H 6,03, S 6,25 % vypočítané: C 59,20, H 6,40, S 5,85 %;
a izomér B v názve uvedenej zlúčeniny, ktorý je izolovaný ako pena (79 mg, 14 %); MS (TSP+ve) m/z 541 [MH]+;
IR vmax (KBr) 3397, 2959, 1780, 1691, 1658 cm‘!;
NMR δ (CDCI3) obsahuje 6,17 (1H, s), 5,36 a 5,24 (1H, 2m), 5,02 (1H, d, J = 5 Hz), 4,59 (1H, t, J = 4,5 Hz), 4,46 - 4,25 (2H, m), 3,98 (1H, t, J = 10 Hz), 1,54 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,32 (3H, s), 0,98 (3H, s);
Analýza pre C27H34F2O7.0,3H2O nájdené: C 59,32, H 6,43, S 5,96 % vypočítané: C 59,39, H 6,39, S 5,87 %.
Príklad 15
N-(2-oxo-tetrahydrofurán-3S-yl)amid kyseliny 6oc,9a-difluór-1ip-hydroxy-16a,17aizopropylidéndioxy-3-oxo-androsta-1,4-d ién-17p-karboxylovej
-38Zmes kyseliny 6a,9a-difluór-1 ip-hydroxy-iea.Va-izopropylidéndioxy-S-oxoandrosta-l^-dién-Vp-karboxylovej (100 mg, 0,228 mmol), (S)-a-amino-Y-butyrolaktónhydrochloridu (46 mg, 0,202 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (31 mg, 0,228 mmol) O-(1H-benzotriazol-1-yl)-N,N,N‘,N‘-tetrametyluróniumtetrafluórborátu (81 mg, 0,251 mmol) a diizopropyletylamínu (0,04 ml, 0,228 mmol) v DMF (5 ml) bola miešaná a zahrievaná na 100 °C v atmosfére dusíka až do skončenia reakcie za monitorovania analýzou TLC. Po ochladení na teplotu miestnosti bol pridaný etylacetát (20 ml) a kyselina chlorovodíková (2M, 15 ml). Vodná vrstva bola oddelená a extrahovaná etylacetátom (20 ml). Spojené organické extrakty boli premyté vodou (15 ml) a nasýteným roztokom soli (15 ml), sušené nad bezvodým síranom horečnatým a zakoncentrované za získania surového produktu ako gumy. Ten bol čistený bleskovou chromatografiou na kolóne silikagélu s elúciou etylacetátom za získania v názve uvedenej zlúčeniny ako kryštalickej tuhej látky (60 mg, 57 %) s teplotou topenia 181 až 184 °C;
MS (TSP+ve) m/z 522 [MH]+;
IR vmax (KBr) 3320, 1774, 1669, 1633 cnr;
NMR δ (CDCI3) obsahuje 7,18 (1H, d, J = 10 Hz), 6,93 (1H, bs), 6,42 (1H, s), 6,38 (1H, d. J = 10 Hz), 5,50 a 5,30 (1H, 2m), 5,08 (1H, bs), 4,91 (1H, m), 4,51 (1H, m), 4,33 (2H, m), 2,72 (1H, m), 1,79 (3H, s), 1,35 (3H, s), 1,22 (3H, s), 1,04 (3H, s); Analýza pre C27H33F2NO7.0,7H2O nájdené: C 60,63, H 6,59, N 2,44 % vypočítané: C 60,71, H 6,49, N 2,62 %.
Príklad 16
N-(2-oxo-tetrahydrbfurán-3-yl)amid kyseliny 6a,9a-difluór-1 ip-hydroxy-16a,17aizopropylidéndioxy-3-oxo-androsta-1,4-dién-17p-karboxylovej
Zmes kyseliny 6a,9a-difluór-1ip-hydroxy-16a,17a-izopropylidéndioxy-3-oxoandrosta-1,4-dién-17p-karboxylovej (259 mg, 0,591 mmol), (±)-a-amino-y-butyrolaktónhydrochloridu (108 mg, 0,591 mmol) 1-hydroxy-benzotriazolu (80 mg, 0,591 mmol) 1-(3-dimetylamino-propyl)-3-etyl-karbodiimÍd hydrochloridu (113 mg, 0,591 mmol) a diizopropyletylamínu (0,11 ml, 0,650 mmol) v dimetylformamide (20 ml) bola miešaná a zahrievaná na 100 °C v atmosfére dusíka až do skončenia reakcie za monitorovania analýzou TLC. Po ochladení na teplotu miestnosti bol pridaný etylacetát (20 ml) a kyselina chlorovodíková (2M, 5 ml). Vodná vrstva bola oddelená a extrahovaná etylacetátom (20 ml). Spojené organické vrstvy boli premyté vodou (15 ml) a nasýteným roztokom soli (15 ml), sušené nad bezvodým síranom horečnatým a koncentrované za získania surového produktu ako gumy. Ten bol čistený preparatívnou chromatografiou na vrstve silikagélu s elúciou zmesou etylacetát-cyklohexán 5:2 za získania S-izoméru v názve uvedenej zlúčeniny izoméru A ako kryštalickej tuhej látky ako bola získaná vyššie a izoméru R v názve uvedenej zlúčeniny izomér B ako kryštalickej tuhej látky (40 mg, 13 %) s teplotou topenia 333 až 336 °C;
MS (TSP+ve) m/z 522 [MH]+;
IR vmax (KBr) 3484, 1775, 1668, 1632 cm‘!;
NMR δ (DMSO d6) obsahuje 8,32 (1H, s), 7,24 (1H, d, J = 10 Hz), 6,30 (1H, d, J = 10 Hz), 6,10 (1H, s), 5,72 a 5,52 (1 H, 2m), 5,52 (1H, bs), 4,95 (1H, m), 4,57 (1H, m), 4,34 (1H, m), 4,20 (1H, m), 2,00 (3H, s), 1,34 (3H, s), 1,17 (3H, s), 0,91 (3H, s); Analýza pre C27H33F2NO7 nájdené: C 62,51, H 6,61, N 2,33 % vypočítané: C 62,18, H 6,38, N 2,69 %.
Príklad 17 (2-oxo-tetrahydrofurán-3-yl)ester kyseliny 6a,9a-difluór-1 ip-hydroxy-16a,17a-izopropylidéndioxy-3-oxo-androsta-1,4-d ién-17p-karboxylovej
Práškový bezvodý uhličitan draselný (65 mg, 0,47 mmol) bol pridaný k miešanému roztoku kyseliny 6a,9a-difluór-1ip-hydroxy-16a,17a-izo-propylidéndioxy-3-oxo-androsta-1,4-dién-17p-karboxylovej (205 mg, 0,47 mmol) v suchom DMF (4 ml). Zmes bola miešaná pod dusíkom a potom bola ochladená v ľade. Potom bol pridaný a-bróm-y-butyrolaktón (50 μΙ, 0,58 mmol) a zmes bola miešaná až do skončenia reakcie za monitorovania TLC. Roztok bol rozdelený medzi vodu (25 ml) a etylacetát (25 ml). Organická fáza bola oddelená, premytá vodou (2 x 25 ml) a sušená a odparená do sucha. Surový produkt bol čistený preparatívnou chromatografiou na vrstve silikagélu s elúciou zmesi chloroform-cyklohexán-etanol (10:10:1), za poskytnutia izoméru A v názve uvedenej zlúčeniny ako kryštalickej tuhej látky (65 mg, 27 %) s teplotou topenia 253 až 255 °C;
MS (TSP+ve) m/z 523 [MH]+;
IR vmax (KBr) 1785, 1732, 1667, 1631 cnV!;
NMR δ (DMSO d6) obsahuje 7,20 (1H, d. J = 10 Hz), 6,44 (1H, s), 6,39 (1H, d, J = 10 Hz), 5,68 (1H, m), 5,49 a 5,30 (1H, 2m), 5,18 (1H, m), 4,52 (1H, m), 4,37 (2H, m), 2,71 (1H, m), 1,52 (3H, s), 1,42 (3H, s), 1,21 (3H, s), 1,08 (3H, s);
Analýza pre C27H32F2O8.0,3H2O nájdené: C 61,43, H 6,07 % vypočítané: C 61,43, H 6,22 %;
a izoméru B v názve uvedenej zlúčeniny ako kryštalickej tuhej látky (53,2 mg, 22 %) s teplotou topenia 300 až 304 °C;
MS (TSP+ve) m/z 523 [MH]+;
IR vmax (KBr) 1793, 1743, 1666, 1632 cm'!;
NMR δ (DMSO d6) obsahuje 7,10 (1H, d, J = 10 Hz), 6,44 (1H, s), 6,39 (1H, d, J = 10 Hz), 5,49 a 5,30 (1H, 2m), 5,38 (1H, m), 5,15 (1H, m), 4,46 (1H, m), 4,39 (2H, m), 2,70 (1H, m), 1,52 (3H, s), 1,42 (3H, s), 1,25 (3H, s), 1,06 (3H, s);
Analýza pre C28H32F2O8 nájdené: 0 61,76, H 6,11 % vypočítané: C 62,06, H 6,17 %.
Príklad 18
S-(2-oxo-tetrahydrofurán-3-yl)ester kyseliny 16a,17a-butylidéndioxy-11p-hydroxy-3oxo-androsta-1,4-d ién-17p-karbotioovej
Práškový bezvodý uhličitan draselný (24 mg, 0,175 mmol) bol pridaný k miešanému roztoku kyseliny 16a,17a-butylidéndioxy-1 ip-hydroxy-3-oxo-androsta-
1,4-dién-17p-karbotioovej (69 mg, 0,16 mmol) v suchom DMF (1,5 ml). Zmes bola miešaná pod dusíkom a ochladená v ľade. Potom bol pridaný a-bróm-y-butyrolaktón (16,5 μΙ, 0,20 mmol) a zmes bola miešaná až do skončenia reakcie za monitorovania TLC. Roztok bol rozdelený medzi vodu (25 ml) a etylacetát (25 ml), organická fáza bola oddelená, premytá vodou (2 x 25 ml), sušená s odparená do sucha. Surový produkt bol čistený preparatívnou HPLC s normálnou fázou (Dynamax 60Ä C18, 25 cm x 41 mm vnútorný priemer) s elúciou 70 až 90 % etylacetát/heptán pri prietoku 45 ml/minútu s detekciou pri 270 nm a v názve uvedená zlúčenina bola izolovaná vo forme diastereomérnej zmesi A ako kryštalická tuhá látka (23 mg, 28 %) s teplotou topenia 129 až 132 °C;
MS (TSP+ve) m/z 517 [MHf;
IR vmax (KBr) 3459, 1775, 1693, 1653, 1618 cm‘!;
NMR δ (DMSO d6) obsahuje 7,30 (1H, d, J = 10 Hz), 6,18 (1H, d, J = 10 Hz), 5,91 (1H, s), 4,87 (1H, m), 4,65 (2H, m), 4,30 (4H, m), 1,38 (3H, s), 0,97 (6H, m); Analýza pre C28H36O7S.0,5H2O nájdené: C 64,34, H 7,24, S 5,39 % vypočítané: C 64,26, H 7,19, S 5,72 %;
a v názve uvedená zlúčenina ako diasteromérna zmes B tiež ako kryštalická tuhá látka (29 mg, 35 %) s teplotou topenia 149 až 154 °C;
MS (TSP+ve) m/z 539 [MH]+;
IR vmax (KBr) 3468, 1775, 1688, 1654, 1617 cnľ!;
NMR δ (DMSO d6) obsahuje 7,30 (1H, d, J = 10 Hz), 6,16 (1H, d, J = 10 Hz), 5,90 (1H, s), 4,86 (1H, m), 4,68 (2H, m), 4,30 (4H, m), 1,37 (3H, s), 0,90 (6H, m);
Analýza pre C28H36O7S.0,3H2O nájdené: C 64,43, H 7,12, S 5,78 % vypočítané: C 64,42, H 7,07, S 6,14%.
Príklad 19
S-(2-oxo-tetrahydrofurán-3-yl)ester kyseliny 16a,17a-(R-butylidéndioxy)-6oc,9adifluór-11 p-hydroxy-3-oxo-androst-4-én-17p-karbotioovej
-42K miešanej suspenzii kyseliny 16a,17a-(R-butylidéndioxy)-6a,9a-difluór-11phydroxy-3-oxo-androst-4-én-17p-karbotioovej (200 mg, 0,44 mmol) v dichlórmetáne (3 ml) bol pridaný trietylamín (61 μΙ, 0,44 mmol) a potom dietylchlórfosfát (64 μΙ, 0,44 mmol) a zmes bola miešaná až do vytvorenia zmesného anhydridu ako medziproduktu. Potom bol pridaný roztok sodnej soli a-merkapto-y-butyrolaktónu (vyrobená prídavkom hydridu sodného (24 mg 60 % olejovej disperzie, 0,6 mmol) k roztoku a-merkapto-y-butyrolaktónu (72 mg, 0,6 mmol) v DMF (1,5 ml)) a reakcia bola sledovaná analýzou TLC. Po skončení reakcie bola zmes zriedená etylacetátom (50 ml) a premytá 1M kyselinou chlorovodíkovou (2 x 50 ml), vodou (50 ml), nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (2 x 50 ml), vodou (50 ml) a nasýteným roztokom soli (50 ml). Organická vrstva bola sušená a koncentrovaná za získania surového materiálu ako gumy. Tá bola čistená preparatívnou chromatografiou na vrstve silikagélu s elúciou zmesou etylacetátpetroléter 40-60 (1:1). Po rozotrení s dietyléterom bola izolovaná v názve uvedená zlúčenina ako izomér A vo forme peny (84,5 mg, 35 %);
MS (TSP+ve) m/z 555 [MH]+; IR vmax (KBr) 3480, 1777 cm’!;
NMR δ (CDCI3) obsahuje 6,15 (1H, s), 5,37 a 5,18 (1H, 2m), 4,85 (1H, d, J = 5 Hz), 4,74 (1H, t, J = 4 Hz), 4,40 (1H, m), 4,54 -4,22 (3H, m), 1,53 (3H, s), 1,02 (3H, s), 0,96 (3H, t, J = 7,5 Hz);
Analýza pre C28H36F2O7S.0,55Et2O nájdené: C60,91, H 7,05, S 5,48 % vypočítané: C 60,92, H 7,03, S 8,39 %; a v názve uvedená zlúčenina izomér B ako pena (68 mg, 31 %); MS (TSP+ve) m/z 555 [MH]+;
IR Vmax (KBr) 3466, 1771 cm‘!;
NMR δ (CDCI3) obsahuje 6,14 (1H, s), 5,36 a 5,18 (1H, 2m), 4,82 (1H, d, J = 5 Hz),
4,77 (1H, t, J = 4,5 Hz), 4,35 (4H, m), 1,52 (3H, s), 0,96 (6H, t, J = 7,5 Hz);
Analýza pre C28H36F2O7S.0,2C5H12 nájdené: 0 61,22, H 7,06, S 5,39 % vypočítané: C 61,37, H 6,88, S 5,59 %;
-43Príklad 20
S-(2-oxo-tetrahydrofurán-3-yl)ester kyseliny 16a,17a-(R-butylidéndioxy)-6a,9a-difluór-1ip-hydroxy-3-oxo-androsta-1,4-dién-17p-karbotioovej
K suspenzii piesku (10 g) v heptánu (12,5 ml) pri teplote miestnosti bol pridaný S-(2oxo-tetrahydrofurán-3-yl)ester 6a,9a-difluór-1 ip-hydroxy-16a,17a-izopropylidéndioxy-3-oxo-androsta-1,4-dién-17p-karbotioová kyseliny (príklad 12, 0,5 g, 0,93 mmol) za dôkladného miešania. K tejto suspenzii bol pridaný butanal (0,123 ml, 1,39 mmol) a potom kyselina chloristá (0,320 ml, 3,71 mmol) a suspenzia bola miešaná pri teplote miestnosti až do skončenia reakcie ako bolo zistené analýzou TLC. Reakčná zmes bola ochladená v ľade pred prídavkom 10% vodného roztoku K2CO3 (8 ml), čím bolo zaistené, že vnútorná teplota neprekročila 25 °C. Piesok bol oddelený filtráciou a premytý heptánom (4 x 20 ml) a spojené etylacetátové vrstvy boli premyté roztokom soli (20 ml) a sušené pred koncentráciou za získania surového produktu ako tuhej látky, materiál bol čistený chromatografiou na silikagéli s elúciou zmesou etylacetát-cyklohexán (3:2). V názve uvedená zlúčenina ako izomér A bola izolovaná ako kryštalická tuhá látka (74 mg, 15 %) s teplotou topenia 260 až 264 °C;
MS (TSP+ve) m/z 553 [MH]+;
IR vmax (KBr) 3341, 1774, 1698, 1668, 1629 cm'!;
NMR δ (DMSO d6) obsahuje 7,25 (1H, d, J = 10 Hz), 6,30 (1H, d, J = 10 Hz), 6,10 (1H, bs), 5,70 a 5,50 (1H, 2m), 5,60 (1H, bs), 4,70 (2H, m), 4,50 - 4,15 (4H, m), 1,48 (3H, s), 0,95 (3H, s), 0,86 (3H, t, J = 7 Hz);
Analýza pre C28H34F2O7S nájdené: C 60,72, H 6,01, S 5,51 % vypočítané: C 60,86, H 6,20, S 5,80 %;
a izomér B v názve uvedenej zlúčeniny ako kryštalická tuhá látka (53 mg, 10M%) s teplotou topenia 254 až 257 °C;
MS (TSP+ve) m/z 553 [MH]+;
IR vmax (KBr) 3376, 1776, 1693, 1667, 1623 cm’!;
-44NMR δ (DMSO d6) obsahuje 7,25 (1H, d, J = 10 Hz), 6,25 (1H, d, J = 10 Hz), 6,10 (1H, bs), 5,70 a 5,55 (1H, 2m), 5,60 (1H, bs), 4,70 (2H, m), 4,50 - 4,15 (4H, m), 1,47 (3H, s), 0,86 (6H, m);
Analýza pre C28H34F2O7S nájdené: C 60,91, H 6,09, S 5,62 % vypočítané: C 60,86, H 6,20, S 5,80 %.
Príklad 21 (2-oxo-tetrahydrofurán-3-yl)ester kyseliny 16a,17a-(R-butylidéndioxy)-1ip-hydroxy3-oxo-androsta-1,4-d ién-17p-karboxylovej
Práškový bezvodý uhličitan draselný (37 mg, 0,264 mmol) bol pridaný k miešanému roztoku kyseliny 16a,17a-(R-butylidéndioxy)-6a,9a-difluór-11phydroxy-3-oxo-androsta-1,4-dién-17p-karboxylovej (100 mg, 0,24 mmol) v suchom DMF (1,3 ml). Zmes bola miešaná pod dusíkom a potom ochladená v ľade. Potom bol pridaný a-bróm-y-butyrolaktón (25 μΙ, 0,30 mmol) a zmes bola miešaná až do skončenia reakcie za monitorovania TLC. Roztok bol rozdelený medzi vodu (25 ml) a etylacetát (25 ml). Organická fáza bola oddelená, premytá vodou (2 x 25 ml), sušená a odparená do sucha. Surový produkt bol čistený preparatívnou HPLC s reverznou fázou (Dynamax 60 Ä C18, 25 cm x 41 mm vnútorná priemer) s elúciou 70 až 90 % MeCN/H2O pri 45 ml/minútu s detekciou pri 230 nm s diastereomérna zmes A v názve uvedenej zlúčeniny bola izolovaná ako kryštalická tuhá látka (41 mg, 34 % s teplotou topenia 177 až 180 °C;
MS (TSP+ve) m/z 501 [MH]+;
IR vmgX (KBr) 3515, 1789, 1738, 1653, 1616 cm'!;
NMR δ (DMSO d6) obsahuje 7,30 (1H, d, J = 10 Hz), 6,18 (1 H, d, J = 10 Hz), 5,91 (1H, s), 5,65 (1H, m), 5,18 (1H, m), 4,86 (2H, m), 4,38 (3H, m), 1,38 (3H, s), 0,93 (3H, s), 0,85 (3H, t, J = 7 Hz);
Analýza pre C28H36O8 nájdené: C 66,31, H 7,30 % vypočítané: C 66,23, H 7,30 %;
a v názve uvedená zlúčenina ako diastereomérna zmes B bola izolovaná tiež ako kryštalická tuhá látka (38 mg, 31 %) s teplotou topenia 128 až 133 °C;
MS (TSP+ve) m/z 501 [MH]+;
IR Vmax (KBr) 3490, 1789, 1738, 1653, 1614 cm'!;
NMR δ (DMSO d6) obsahuje 7,30 (1H, d, J = 10 Hz), 6,17 (1H, d, J = 10 Hz), 5,92 (1H, s), 5,60 (1H, m), 4,77 (3H, m), 4,32 (3H, m), 1,38 (3H, s), 0,95 (3H, s), 0,84 (3H, t, J = 7 Hz);
Analýza pre C28H36O8 nájdené: C 65,73, H 7,23 % vypočítané: C 65,76, H 7,33 %.
Príklad 22
N-(2-oxo-tetrahydrofurán-3-yl)amid kyseliny 16oc,17a-(R-butylidéndioxy)-6a,9adifluór-11 p-hydroxy-3-oxo-androst-4-én-17p-karboxylovej
Zmes kyseliny 16a,17a-(R-butylidéndioxy)-6a,9a-difluór-1ip-hydroxy-3-oxoandrost-4-én-17p-karboxylovej (0,98 g, 2,16 mmol) (±)-a-amino-y-butyrolaktón (393 mg, 2,16 mmol), 1-hydroxybenztriazolu (292 mg, 2,16 mmol) O-(1H-benztriazol-1yl)-N,N,N‘,N‘-tetrametylurónium tetrafluórborátu (692 mg, 2,16 mmol) a diizopropyletylamínu (1,13 ml, 6,48 mmol) v DMF (25 ml) bola miešaná na zahrievaná pri 100 °C v atmosfére dusíka až do skončenia reakcie za monitorovania TLC. Po ochladení na teplotu miestnosti bol pridaný etylacetát (100 ml) a 2M kyselina chlorovodíková (100 ml). Organická vrstva bola oddelená a extrahovaná postupne vodou (100 ml), 1M vodným roztokom hydroxidu sodného (100 ml), vodou (100 ml) a nasýteným roztokom soli (100 ml). Organická vrstva bola sušená nad bezvodým síranom horečnatým a koncentrovaná za získania surového produktu ako gumy. Ten bol čistený bleskovou chromatografiou na kolóne silikagélu s elúciou zmesou etylacetát-cyklohexán (1:1) a potom etylacetátom za získania dvoch frakcií. Tie boli ďalej čistené preparatívnou HPLC s reverznou fázou (Dynamax 60 Ä C18, 25 cm x 41 mm vnútorný priemer) s elúciou 47 % MeCN/H2O pri 45 ml/minútu a detekciou pri 230 nm, v oboch prípadoch. Menej polárna frakcie poskytla izomér A v názve uvedenej zlúčeniny ako bielu látku (30 mg, 3 %) s teplotou topenia 165 °C;
MS (TSP+ve) m/z 538 [MH]+;
IR vmax (KBr) 3468, 3407, 3351, 1778, 1663, 1520 cm‘!;
NMR δ (CDCIs) obsahuje 6,72 (1H, d, J = 8 Hz), 6,14 (1H, s), 5,38 a 5,18 (1H, 2m), 4,98 (1H, d, J = 5 Hz), 4,82 (1H, m), 4,67 (1H, t, J = 4 Hz), 4,50 (1 H, t, J = 9 Hz), 4,37 (2H, m), 1,05 (3H, s), 0,95 (3H, t, J = 7 Hz);
Analýza pre C28H37F2NO7 nájdené: C 63,00, H 6,75, N 2,13% vypočítané: C 62,51, H 6,88, N 2,60 %.
Polárnejšia frakcia bola ďalej čistená preparatívnou TLC s niekoľkonásobnou elúciou zmesou etylacetát-cyklohexán (3:1) za získania izoméru B v názve uvedenej zlúčeniny ako bielej tuhej látky (25 mg, 2 %) s teplotou topenia 155 až 160 °C; MS (TSP+ve) m/z 538 [MH]+;
IR vmax (KBr) 3382, 1779, 1668, 1516 cm'!;
NMR δ (CDCI3) obsahuje 6,98 (1H, d, J = 6 Hz), 6,13 (1H, s), 5,37 a 5,18 (1H, 2m), 4,94 (1H, d, J = 5 Hz), 4,54 (1H, t, J = 4 Hz), 4,53 (1H, t, J = 9 Hz), 4,48-4,24 (3H, m), 1,02 (3H, s), 0,94 (3H, t, J = 7 Hz);
Analýza pre C28H37F2NO7.0.8 H2O nájdené: C 60,94, H 7,15, N 2,21 % vypočítané: C 60,92, H 7,05, N 2,54 %.
Príklad 23
N-(2-oxo-tetrahydrofurán-4S-yl)amid. kyseliny 6a,9a-difluór-11 β-karboxylovej
Zmes kyseliny 6a,9a-difluór-1^-hydroxy-16a,17a-izopropylidéndioxy-3-oxoandrosta-1,4-dién-^-karboxylovej (0,5 g, 1,14 mmol) 4S-amino-Y-butyrolaktón hydrobromidu (207 mg, 1,14 mmol), 1-hydroxybenztriazolu (154 mg, 1,14 mmol) O(1H-benztriazol-1-yl)-N,N,N‘,N‘-tetrametylurónium tetrafluórborátu (365 mg, 1,14 mmol) a diizopropyletylamínu (0,6 ml, 3,44 mmol) v DMF (15 ml) bola miešaná na zahrievaná pri 100 °C v atmosfére dusíka až do skončenia reakcie za
- 4Ί monitorovania TLC. Po ochladení na teplotu miestnosti bol pridaný etylacetát (100 ml) a 2M kyselina chlorovodíková (100 ml). Organická vrstva bola oddelená a extrahovaná 1M vodným roztokom hydroxidu sodného (100 ml) a nasýteným roztokom soli (100 ml). Organická vrstva bola sušená nad bezvodým síranom horečnatým a koncentrovaná za získania surového produktu ako gumy. Ten bol čistený preparatívnou HPLC s reverznou fázou (Dynamax 60 A C18, 25 cm x 41 mm vnútorný priemer) s elúciou 40 % MeCN/H2O pri 45 ml/minútu a detekciou pri 230 nm, za získania v názve uvedenej zlúčeniny (129 mg, 22 %) s teplotou topenia 204 až 206 °C;
MS (TSP+ve) m/z 522 [MH]+;
IR vmax (KBr) 3325, 1778, 1667, 1631, 1527 cm'!;
NMR δ (DMSO d6) obsahuje 8,44 (1H, d, J = 6 Hz), 7,26 (1H, d, J = 10 Hzň, 6,30 (1H, d, J = 10 Hz), 6,11 (1H, s), 5,74 a 5,55 (1H, m), 5,46 (1H, s), 4,95 (1H, d, J = 2 Hz), 4,57 (1H, m), 4,48 (1H, dd, J = 8 a 8 Hz), 4,17 (1H, bd), 4,08 (1H, dd, J = 9 a 2 Hz), 2,83 (1H, dd, J = 17 a 8 Hz), 1,51 (3H, s), 1,34 (3H, s), 1,12 (3H, s), 0,88 (3H, s);
Analýza pre C27H33F2NO7.0,3CH3CN.0,4H2O nájdené: C 61,17, H 6,55, N 3,35 % vypočítané: C 61,27, H 6,46, N 3,37 %.
Príklad 24
N-(2-oxo-tetrahydrofurán-4R-yl)amid kyseliny 6a,9oc-difluór-1 ip-hydroxy-16a,17aizopropylidéndioxy-3-oxo-androsta-1,4-dién-17p-karboxylovej
Zmes kyseliny 6a,9a-difluór-11 p-hydróxy-16a, 17a-izopropylidéndioxy)-3-oxoandrosta-1,4-dién-17p-karboxylovej (0,5 g, 1,14 mmol) 4R-amino-y-butyrolaktón (207 mg, 1,14 mmol), 1-hydroxybenztriazolu (154 mg, 1,14 mmol) O-(1Hbenztriazol-1-yl)-N,N,N‘,N‘-tetrametylurónium tetrafluórborátu (365 mg, 1,14 mmol) a diizopropyl-etylamínu (0,6 ml, 3,44 mmol) v DMF (15 ml) bola miešaná na zahrievaná pri 100 °C v atmosfére dusíka až do skončenia reakcie za monitorovania TLC. Po ochladení na teplotu miestnosti bol pridaný etylacetát (100 ml) a 2M kyselina chlorovodíková (100 ml). Organická vrstva bola oddelená a extrahovaná 1M vodným roztokom hydroxidu sodného (100 ml) a nasýteným roztokom soli (100 ml). Organická vrstva bola sušená nad bezvodým síranom horečnatým a koncentrovaná za získania surového produktu ako gumy. Ten bol čistený bleskovou chromatografiou na kolóne silikagélu s elúcíou zmesou etylacetát-cyklohexán (4:1) a ďalej čistený preparatívnou HPĽC s reverznou (Dynamax 60 A C18, 25 cm x 41 mm vnútorný priemer) s elúciou 40 % MeCN/H2O pri 45 ml/minútu a detekciou pri 230 nm, za získania v názve uvedenej zlúčeniny ako bielej tuhej látky (99 mg, 17 %) s teplotou topenia 322 °C;
MS (TSP+ve) m/z 522 [MHf;
IR Vmax (KBr) 3360, 1780, 1768, 1666, 1627, 1534 cm‘!;
NMR δ (DMSO d6 ) obsahuje 8,50 (1H, d, J = 7 Hz), 7,26 (1H, d, J = 10 Hz), 6,30 (1H, dd, J = 10 Hz a 1 Hz), 6,11 (1H, s), 5,73 a 5,54 (1H, 2m), 5,43 (1H, bd, J = 1 Hz), 4,95 (1H, d, J = 4 Hz), 4,58 (1H, m), 4,43 (1H, dd, J = 8 a 8 Hz), 4,37 (1H, bd), 4,03 (1H, dd, J = 9 a 4 Hz), 2,83 (1H, dd, J = 18 a 9 Hz), 1,50 (3H, s), 1,34 (3H, s), 1,13 (3H, s), 0,88 (3H, s); ’
Analýza pre C27H33F2NO7.0,3H2O nájdené: C 61,46, H 6,48, N 2,76 % vypočítané: C 61,54, H 6,43, N 2,66 %.
Príklad 25
S-(2-oxo-tetrahydrofurán-3S-yl)ester kyseliny 6a,9a-difluór-11p-hydroxy-16a,17aizopropylidéndioxy-3-oxo-androsta-1,4-dién-17p-karbotioovej
Práškový bezvodý uhličitan draselný (34 mg, 0,32 mmol) bol pridaný k miešanému roztoku kyseliny 6a,9a-difluór-1ip-hydroxy-16a,17a-izopropylidéndioxy-3-oxo-androsta-1,4-dién-17p-karbotioovej (250 mg, 0,55 mmol) v suchom DMF (10 ml). Zmes bola 15 minút miešaná pod dusíkom. Potom bol pridaný 2-oxotetrahydrofurán-3R-yl-ester kyseliny metánsulfónovej (Medziprodukt 4, 99 mg, 0,55 mmol) a zmes bola miešaná 10 minút. Roztok bol rozdelený medzi nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného (50 ml) a etylacetát (50 ml), premytý 2M roztokom kyseliny chlorovodíkovej (50 ml), sušený a odparený do sucha. Surový produkt bol čsitený bleskovou chromatografiou na silikagéli s elúciou zmesou etylacetátcyklohexán (1:1) a potom etylacetát-cyklohexán (3:1) za získania v názve uvedenej zlúčeniny ako bielej tuhej látky (148 mg, 50 %) s teplotou topenia 310 až 314 °C; MS (ES+ve) m/z 539 [MH]+;
NMR δ (CDCI3) obsahuje 7,14 (1H, dd, J = 10 a 1 Hz), 6,44 (1H, s), 6,38 (1H, dd, J = 10 a 1 Hz), 5,49 a 5,29 (1H, 2m), 5,01 (1H, d, J = 4 Hz), 4,58 a 4,30 (4H, m), 1,53 (3H, s), 1,44 (3H, s), 1,25 (3H, s), 1,02 (3H, s).
Táto zlúčenina je identická s izomérom A podľa príkladu 12.
Príklad 26
S-(2-oxo-tetrahydrofurán-3R-yl)ester kyseliny 6a,9a-difluór-1 ip-hydroxy-16a,17aizopropylidéndioxy-3-oxo-androsta-1,4-d ién-17p-karbotioovej
Práškový bezvodý uhličitan draselný (34 mg, 0,32 mmol) bol pridaný k miešanému roztoku kyseliny 6a,9a-difluór-1ip-hydroxy-16a,17a-izopropylidéndioxy-3-oxo-androsta-1,4-dién-17p-karbotioovej (250 mg, 0,55 mmol) v suchom DMF (10 ml). Zmes bola 30 minút miešaná pod dusíkom. Potom bol pridaný 2-oxotetrahydrofurán-3S-yl-ester kyseliny metánsulfónovej (Medziprodukt 5, 99 mg, 0,55 mmol) a zmes bola miešaná 15 minút. Roztok bol rozdelený medzi nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného (50 ml) a etylacetát (50 ml), premytý 2M roztokom kyseliny chlorovodíkovej (50 ml), sušený a odparený do sucha. Surový produkt bol čistený bleskovou chromatografiou na silikagéli s elúciou zmesou etylacetátcyklohexán (1:1) a potom etylacetát-cyklohexán (3:1) ža získania v názve uvedenej zlúčeniny ako bielej tuhej látky (120 mg, 41 %) s teplotou topenia 284 až 287 °C; MS (ES+ve) m/z 539 [MH]+;
NMR δ (CDCI3) obsahuje 7,13 (1H, dd, J = 10 a 1 Hz), 6,43 (1H, s), 6,38 (1H, dd, J = 10 a 1 Hz), 5,48 a 5,28 (1H, 2m), 4,97 (1H, d, J = 4 Hz), 4,60 (1H, dt, J = 9 a 3
Hz), 4,45-4,3 (2H, m), 3,91 (1H, t, J = 10 Hz), 1,53 (3H, s), 1,45 (3H, s), 1,27 (3H,
s), 0,96 (3H, s).
Táto zlúčenina je identická s izomérom B podľa príkladu 12.
-50Príklad 27 (5-oxo-tetrahydrofurán-2-yl)ester kyseliny 16a,17a-(R-butylidéndioxy)-6a,9a-difluór11 p-hydroxy-3-oxo-androst-4-én-17p-karbotioovej
Práškový bezvodý uhličitan draselný (29 mg, 0,21 mmol) bol pridaný k miešanému roztoku kyseliny 16a,17a-butylidéndioxy-6a,9a-difluór-1ip-hydroxy-3oxo-androst-4-én-17p-karbotioovej (Medziprodukt 7, 100 mg, 0,21 mmol) v suchom DMF (2 ml). Zmes bola miešaná pod dusíkom, bol pridaný y-chlór-y-butyrolaktón (42 μΙ, 0,35 mmol) a zmes bola miešaná až do skončenia reakcie za monitorovania TLC. Roztok bol rozdelený medzi vodu (25 ml) a etylacetát (25 ml). Organická fáza bola oddelená, premytá vodou (2 x 25 ml), sušená s odparená za získania gumy. Surový produkt bol čistený preparatívnou chromatografiou na vrstve silikagélu s elúciou dietyléterom za poskytnutia v názve uvedenej zlúčeniny ako (24 mg, 21 %);
MS (ES+ve) m/z 555 [MHf;
IR vmax (KBr) 3484, 1790, 1700, 1665 cm'!;
NMR δ (CDCI3) obsahuje 6,24 (0,5H, dd, J = 8 a 6 Hz), 6,15 a 6,14 (1H, 2s), 5,86 (0,5H, dd, J = 5 a 1 Hz), 5,33 a 5,21 (1H, 2m), 4,84 (0,5H, d, J = 5,5 Hz), 4,80 (0,5H, t, J = 4,5 Hz), 4,78 (0,5H, d, J = 5,5 Hz), 4,71 (0,5H, t, J = 4,5 Hz), 4,44 a 4,38 (1H, 2m), 1,53 a 1,52 (3H, 2s), 1,00-0,92 (6H, m).
Jednotlivé diasteroizoméry boli oddelené ďalšou preparatívnou chromatografiou na vrstve silikagélu s elúciou dietyléterom (3 x) za získania izoméru A ako peny (8 mg, 7 %);
MS (ES+ve) m/z 555 [MHf;
NMR δ (CDCI3) obsahuje 6,24 (1H, t, J = 7 Hz), 6,14 (1H, 2s), 5,38 a 5,28 (1H, 2m), 4,84 (1H, d, J = 5 Hz), 4,71 (1H, t, J = 4,5 Hz), 4,38 (1H, m), 1,52 (3H, 2s), 0,97 (6H, m);
a izoméru B v názve uvedenej zlúčeniny ako peny (5 mg, 4 %);
IR vmax (KBr) 3448, 1790, 1713, 1681, 1651 cm'!;
NMR δ (CDCI3) obsahuje 6,15 (1H, s), 5,84 (1 H, dd, J = 4 a 1 Hz), 5,38 a 5,18 (1H,
2m), 4,79 (2H, m), 4,44 (1H, m), 1,53 (3H, s), 0,98 (6H, m).
- 51 Farmakologická účinnosť
Test in vitro
Farmakologická účinnosť bola študovaná vo funkčnom teste in vitro, aby bola ukázaná glukokortikoidná aktivita, ktorá zvyčajne ukazuje na protizápalovú alebo protialergickú účinnosť in vivo.
Použitý funkčný test bol modifikáciou metódy opísanej v T. S. Berger a ďalší,
J. of Steroid Biochem. Molec. Biol. 1992, 41 (3-8), 733 až 738, „Interaction of Glucocorticoid analogues with the Human Glucocorticoid Receptor“.
Bunky Hela boli stabilne transfektované detekovateľným reportérovým génom (sekrenovaná placentárna alkalická fosfatáza, sPAP) po riadením promótora glukokortikoidnej odpovede (LTR vírusu tumoru myšej žľazy, MMTV).
Rôzne koncentrácie štandardu (dexametazón) alebo zlúčenín podľa vynálezu boli inkubované s transferovanými bunkami Hela 72 hodín. Na konci inkubácie bol pridaný substrát pre sPAP (p-nitrofenolacetát) a produkt bol meraný spektrofotometricky. Zvýšená absorbancia odrážala zvýšenú transkripciu sPAP a vynesením kriviek koncentrácie - odozva, mohli byť odhadnuté hodnoty EC50.
V tomto teste mali izoméry z príkladov 1, 4, 5, 6, 7, 8, 12, 15, 16, 19, 22, 23 a 24 a zlúčenina z príkladu 9 hodnoty EC50 menšie ako 400 nM.
Hydrolýza v krvi
Všetky izoméry/zlúčeniny z príkladov boli v ľudskej plazme nestabilné, čo ukazovalo na ich očakávaný výhodný profil vedľajších účinkov in vivo. Zlúčeniny z príkladov 15, 16, 22 a 23 mali polčasy menšie ako 3 hodiny, zatiaľ čo všetky izoméry vó zvyšných príkladoch máli polčasy menšie ako 60 minút.
Testy in vivo (i) Protizápalový účinok - inhibícia edému ucha potkana
Testované zlúčeniny sa rozpustia v acetóne a 40 μΙ s obsahom 5 % krotónového oleja sa aplikuje na vnútorný povrch oboch uší samcov potkanov s hmotnosťou 60 až 80 g. Zvieratá sa usmrtia o šesť hodín neskoršie a uši sa odstránia. Vyrežú sa krúžky štandardnej veľkosti (s priemerom 0,5 cm), ktoré sa zvážia. Vypočíta sa stredná hmotnosť krúžkov a znej sa vypočíta percento inhibície zápalu ucha proti kontrole so samotným krotónovým olejom.
| Zlúčenina | Dávka | % inhibície |
| Príklad 2 | 100'pg | 42 |
| Príklad 19 izomér A | 100 pg | 54 |
| Príklad 19 izomér B | 100 pg | 43 |
| Príklad 16 izomér B | 10 pg | 42 |
(ii) Systémové účinky - potlačenie ACTH u potkanov s andrenalektómii
Samcom potkanov CD (90 až 120 g) boli v izofluranovej anestézii odstránené nadobličky a k pitnej vode bolo pridaných 0,9 % soli. O štyri dni neskoršie dostali zvieratá o 10 hodine doobeda jedinú intratracheálnu dávku (v izofluranovej anestézii) zlúčeniny suspendovanej vo fyziologickom roztoku ( s obsahom 0,2 % Tween 80, 0,2 ml). Po štyroch hodinách boli zvieratá usmrtené podaním Euthetalu a intrakardiálnou punkciou boli odobraté krvné vzorky do heparinizovaných skúmaviek. Vzorky sa centrifugujú (20 minút pri 100 otáčkach/minútu pri teplote 4 °C), plazma sa odoberie a rádioimunologicky testuje (RIA) na adrenokortikotropný hormón (ACTH) za použitia kitu DPC RIA s dvojitou protilátkou. V každej skupine boli neošetrené zvieratá a zvieratá, ktorým bolo podané kontrolné vehikulum, by bolo možné vypočítať diurnálnu variáciu ACTH a účinky vehikula. Výsledky sú vypočítané vo vzťahu k štandardnej krivke RIA a vyjadrené ako koncentrácia ACTH pg/ml plazmy, čo dovolí výpočet percentuálneho zníženia koncentrácie ACTH.
| Zlúčenina | Dávka | % zníženia ACTH |
| Fluocinolon acetonid | 1 P9 | 49 |
| Fluocinolon acetonid | 5 pg | 84 |
| Príklad 2 | 500 pg | 0 |
Výsledky ukazujú minimálne systémové účinky spojené s týmito derivátmi labilnými v plazme.
-53Farmaceutické prostriedky
Nasledujú príklady vhodných formulácii prostriedkov podľa vynálezu. Termín „aktívna zložka“ sa tu používa na vyjadrenie zlúčeniny podľa vynálezu a môže ísť napríklad o izoméry (alebo o ich zmes) z príkladov 1, 12 alebo 19.
1. Inhalačné tobolky
Mikronizovaná aktívna zložka 1,6 % hmotnostných
Laktóza BP 98,4 % hmotnostných
Aktívna zložka sa pred zmiešaním s normálnou laktózou pre tablety vo vysokoenergetickom mixéri mikronizuje bežným spôsobom na jemné častice o takej veľkosti, aby bola umožnená inhalácia v podstate všetkého lieku do pľúc po podaní. Prášková zmes sa plní do želatínových toboliek na vhodnom stroji. Obsah toboliek sa podáva s použitím inhalátora pre prášky, ako je inhalátor ROTAHALER™. Alternatívne sa prášková zmes môže plniť do blisterov alebo blisterových balení alebo prúžkov. Obsah blisterových balení álebo prúžkov sa podáva s použitím inhalátora pre prášky, ako je inhalátor DISKHALER™ alebo DISKUS“. [ROTAHALER, DISKHALER a DISKUS sú obchodné známky skupiny firiem Glaxo Wellcome.]
2. Aerosólový prostriedok (i) Suspenzia
Mikronizovaná aktívna zložka
1,1,1,2-tetrafluóretán mg/dávka na nádobu
0,25 40 mg
74,75 11,96 g
Aktívna zložka sa priamo odváži do otvorenej hliníkovej nádobky a potom sa nalisuje dávkovací ventil. Potom sa ventilom do nádobky pridá pod tlakom 1,1,1,2tetrafluóretán a nádobka sa trepe, aby bolo liečivo dispergované. Výsledný inhalátor obsahuje 0,33 % hmotnostných aktívnej zložky.
-54(ii) Roztok mg/dávka na nádobu
Mikronizovaná aktívna zložka etanol (bezvodý)
1,1,1,2-tetrafluóretán
0,25
7,5
67,25 mg
1,2 g
10,76 g
Aktívna zložka sa rozpustí v etanole. Získaný etanolový roztok aktívnej zložky sa odmeria do otvorenej hliníkovej nádobky a potom sa nalisuje dávkovací ventil. Potom sa ventilom pod tlakom pridá 1,1,1,2-tetrafluóretán. Výsledný inhalátor obsahuje 0,33 % hmotnostných aktívnej zložky a 10 % hmotnostných etanolu.
3. Krém % hmotnostné
Mikronizovaná aktívna zložka
Tekutý parafín
Cetostearylalkohol
Cetomacrogol 1000
Izopropylmyristát
Propylénglykol
Kyselina benzoová
Fosforečnan sodný
Monohydrát kyseliny citrónovej čistená voda do
0,2
0,2
0,05
0,05
100
Mikronizovaná aktívna zložka sa disperguje v časti vody, obsahujúcej časť
Cetomacrogolu 1000. Spolu sa roztaví kvapalný parafín, cetostearylalkohol a izopropylmyristát, ochladí sa na 50 až 60 °C a zmes sa pridá k zvyšnej vode, obsahujúcej propylénglykol, kyselinu benzoovú (ochranná látka) a fosforečnan sodný s kyselinou citrónovou (pufrujúce látky). Získaná olejová fáza sa pridá za miešania k suspenzii aktívnej zložky za chladenia.
- 55Ochrana môže byť nárokovaná pre akýkoľvek vyššie opísaný predmet, teda pre zlúčeniny (vrátane medziproduktov), farmaceutické prostriedky, spôsoby a opisované použitia.
?!/ £C/J - %
Claims (31)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Laktónové deriváty androstanových zlúčenín vzorca (I) (I) a jej solváty, kdeR1 znamená O, S alebo NH;R2 jednotlivo znamená OC(=O)Ci_6alkyl;R3 jednotlivo znamená atóm vodíka, metyl (ktorý môže byť buď v konfigurácii a alebo β) alebo metylén;alebo R2 a R3 spolu znamenajú---O R6X / /x — o R kde R6 a R7 sú rovnaké alebo rôzne a každý znamená atóm vodíka alebo Ci.6alkyl;R4 a R5 sú rovnaké alebo rôzne a každý znamená atóm vodíka alebo halogénu; a ---- znamená jednoduchú alebo dvojitú väzbu.
- 2. Laktónové deriváty androstanových zlúčenín podľa nároku 1, kde R1 znamená atóm kyslíka alebo síry.
- 3. Laktónové deriváty androstanových zlúčenín podľa nároku 2, kde R1 znamená atóm síry.
- 4. Laktónové deriváty androstanových zlúčenín podľa niektorého z nárokov 1 iaž 3, kde skupina R1 je naviazaná na atóm uhlíka a laktónovej skupiny.
- 5. Laktónové deriváty androstanových zlúčenín podľa niektorého z nárokov 1 až 4, kde R2 jednotlivo znamená OC(=O)Ci_6 alkyl.
- 6. Laktónové deriváty androstanových zlúčenín podľa nároku 5, kde R2 znamená 0C(=0)Ci.3 alkyl.
- 7. Laktónové deriváty androstanových zlúčenín podľa nároku 5 alebo 6, kde R2 znamená OC(=O)etyl.
- 8. Laktónové deriváty androstanových zlúčenín podľa niektorého z nárokov 5 až 7, kde R3 znamená metyl.
- 9. Laktónové deriváty androstanových zlúčenín podľa niektorého z nárokov 1 až 4, kde R2 a R3 znamenajú spolu---O RB X / kde R6 a R7 sú rovnaké alebo rôzne a každá znamená atóm vodíka alebo Ci-6 alkyl.
- 10. Laktónové deriváty androstanových zlúčenín podľa nároku 9, kde R6 a R7 sú rovnaké alebo rôzne a každá znamená atóm vodíka alebo C1.3 alkyl.
- 11. Laktónové deriváty androstanových zlúčenín podľa nároku 9 alebo 10, kde R6 a R7 sú rovnaké alebo rôzne a každá znamená atóm vodíka, metyl alebo npropyl.
- 12. Laktónové deriváty androstanových zlúčenín podľa nárokov 9 až 11, kde R6 a R7 znamenajú obe metyl.
- 13. Laktónové deriváty androstanových zlúčenín podľa nárokov 9 až 11, kde R6 a R7 sú rôzne a každá znamená atóm vodíka alebo n-propyl.
- 14. Laktónové deriváty androstanových zlúčenín podľa niektorého z nárokov 1 až 13, kde R4 a R5 sú rovnaké alebo rôzne a každá znamená atóm vodíka, fluóru alebo chlóru.
- 15. Laktónové deriváty androstanových zlúčenín podľa niektorého z nárokov 1 až 14, kde R4 a R5 sú rovnaké alebo rôzne a každá znamená atóm vodíka alebo fluóru.
- 16. Laktónové deriváty androstanových zlúčenín podľa niektorého z nárokov 1 až 15, kde skupiny R6 a R7 obe znamenajú atóm fluóru.
- 17. Laktónové deriváty androstanových zlúčenín podľa nároku 1, kde R1 znamená atóm síry; R2 je OC(=O)Ci-6-alkyl; R3 je metyl; R4 a R5 sú rovnaké alebo rôzne a každý znamená atóm vodíka alebo fluóru; a------ znamená jednoduchú alebo dvojitú väzbu.
- 18. Laktónové deriváty androstanových zlúčenín podľa nároku 17, kde R2 znamená OC(=O)etyl a R4 a R5 znamenajú každý atóm fluóru.I
- 19. Laktónové deriváty androstanových zlúčenín podľa nároku 1, kde R1 znamená atóm síry; R a R3 spolu znamenajúZ —-o- 59kde R6 a R7 sú rovnaké alebo rôzne a každá znamená atóm vodíka alebo Ci_6 alkyl; R4 a R5 sú rovnaké alebo rôzne a každý znamená atóm vodíka alebo fluóru; a------znamená jednoduchú alebo dvojitú väzbu.
- 20. Laktónové deriváty androstanových zlúčenín podľa nároku 16, kde R6 a R7 sú rovnaké alebo rôzne a každá znamená atóm vodíka, metyl alebo n-propyl; a R4 a R5 znamenajú každá fluóru.
- 21. Laktónové deriváty androstanových zlúčenín podľa nárokov 1 až 20, ktorými sú:S-(2-oxo-tetrahydrofurán-3-yl)ester kyseliny 17a-butyryloxy-6a,9a-difluór-11 β-hydroxy-16a-metyl-3-oxo-androsta-1,4-dién-17β-karbotioovej;S-(2-oxo-tetrahydrofurán-3-yl)ester kyseliny 17a-acetyloxy-6a,9a-difluór-1 1β-hydroxy-l 6a-metyl-3-oxo-androsta-1 ,4-d ién-17β-karbotioovej;S-(2-oxo-tetrahydrofurán-3-yl)ester kyseliny 9a-fluór-11 β-hydroxy-l 6β-ΓΠθΐγΙ-3-οχο17a-propionyloxy-androsta-1,4-dién-^-karbotioovej;S-(5-oxo-tetrahydrofurán-2-yl)ester kyseliny 6a,9a-difluór-1 1 β-hydroxy-l 6a-metyl-3oxo-17α-propionyloxy-androsta-1,4-dién-17β-karbotioovej;S-(2-oxo-tetrahydrofurán-4-yl)ester kyseliny 6a,9a-difluór-11 β-hydroxy-l 6a-metyl-3oxo-17a-propionyloxy-androsta-1,4-d ién-17β-karbotioovej;(2-oxo-tetrahydrofurán-3-yl)ester kyseliny 6a,9a-difluór-11 β-hydroxy-l 6a-metyl-3oxo-17a-propionyloxy-androsta-1,4-d ién-17β-karboxylovej;(2-oxo-tetrahydrofurán-5-yl)ester kyseliny 6a,9a-difluór-11 β-hydroxy-16α-metyl-3oxo-17a-propionyloxy-androsta-1,4-dién-^-karboxylovej;S-(2-oxo-tetrahydrofurán-5-yl)ester kyseliny 6a,9a-difluór-11 β-hydroxy-l6a, 17a-izopropylidéndioxy-3-oxo-androsta-1,4-dién-^-karbotioovej;S-(2-oxo-tetrahydrofurán-3-yl)ester kyseliny 6a,9a-difluór-11 β-hydroxy-l6a, 17a-izopropylidéndioxy-3-oxo-androst-4-én-^-karbotioovej;N-(2-oxo-tetrahydrofurán-3-yl)amid kyseliny 6a,9a-difluór-11 β-hydroxy-l6a, 17a-izopropylidéndioxy-3-oxo-androsta-1,4-dién-^-karboxylovej;(2-oxo-tetrahydrofurán-3-yl)ester kyseliny 6a,9a-difluór-1 ip-hydroxy-16a,17a-izopropylidéndioxy-3-oxo-androsta-1,4-dién-17p-karboxylovej;S-(2-oxo-tetrahydrofurán-3-yl)ester kyseliny 16a,17a-butylidéndioxy-1ip-hydroxy-3oxo-androsta-1,4-dién-17p-karbotioovej;S-(2-oxo-tetrahydrofurán-3-yl)ester kyseliny 16a,17a-(R-butylidéndioxy)-6a,9adifluór-11p-hydroxy-3-oxo-androsta-1,4-dién-17p-karbotioovej;S-(2-oxo-tetrahydrofurán-3-yl)ester kyseliny 16a,17a-butylidéndioxy-11p-hydroxy-3oxo-androsta-1,4-d ién-17p-karboxylovej;N-(2-oxo-tetrahydrofurán-3-yl)amid kyseliny 6a,17a-(R-butylidéndioxy)-6a,9a-difluór-11 p-hydroxy-3-oxo-androst-4-én-17p-karboxylovej;N-(2-oxo-tetrahydrofurán-4-yl)amid kyseliny 6a,9a-difluór-11p-hydroxy-16a,17a-izopropylidéndioxy-3-oxo-androsta-1,4-d ién-17p-karboxylovej;S-(2-oxo-tetrahydrofurán-3-yl)ester kyseliny 6a,9a-difluór-1 ip-hydroxy-16a-metyl-3oxo-17a-propionyloxy-androst-4-én-17p-karbotioovej;(5-oxo-tetrahydrofurán-2-yl)ester kyseliny 6a,17a-(R-butylidéndioxy)-6a,9a-difluór1 ip-hydroxy-3-oxo-androst-4-én-17p-karbotioovej;a ich solváty.
- 22. Laktónový derivát androstanových zlúčenín podľa nárokov 1 až 20, ktorým je S-(2-oxo-tetrahydrofurán-3-yl)ester kyseliny 6a,9a-difluór-1 ip-hydroxy16a-metyl-3-oxo-17a-propionyloxy-androsta-1,4-d ién-17p-karbotioovej a jeho solváty.
- 23. Laktónový derivát androstanových zlúčenín podľa nárokov 1 až 20, ktorým je S-(2-oxo-tetrahydrofurán-3-yl)ester kyseliny 6a,9a-difluór-11p-hydroxy16a, 17a-izopropylidéndioxy-3-oxo-androsta-1,4-d ién-17p-karbotioovej a jeho solváty.
- 24. Laktónový derivát androstanových zlúčenín podľa nárokov 1 až 20, ktorým je S-(2-oxo-tetrahydrofurán-3-yl)ester kyseliny 16a,17a-(R-butylidéndioxy)6a,9a-difluór-1ip-hydroxy-3-oxo-androst-4-én-17p-karbotioovej a jeho solváty.
- 25. Spôsob výroby laktónových derivátov androstanových zlúčenín vzorca (I) podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že zahrnujea) reakciu zlúčeniny vzorca (II) kde R2, R3, R, R5 a — sú definované vyššie pre zlúčeninu (I) a X znamená skupinu OH alebo jej aktivovaný derivát so zlúčeninou vzorca (III) (Hl) a jej soľami, kde .Z znamená skupinu OH, NH2 alebo SH.b) pre zlúčeniny vzorca (I), kde R1 znamená atóm kyslíka alebo síry, reakciu zlúčeniny vzorca (II), kde R2, R3, R4, R5 a -— sú definované vyššie pre zlúčeninu vzorca (I) a X znamená OH alebo SH alebo ich zodpovedajúcich solí, so zlúčeninou vzorca (VI) alebo (VII) kde Q znamená vhodnú odštiepiteľnú skupinu, ako je skupina Cl, Br, OSO2A, kde A je napríklad CH3, CF3, p-CH3C6H4;c) premenu zlúčeniny (I) na rôzne zlúčeniny vzorca (I), alebod) .odstránenie ochranných skupín z chráneného derivátu zlúčeniny vzorca (I), a v prípade potreby nasleduje (i) tvorba solvátu alebo (ii) príprava jednotlivého iizoméru zlúčeniny vzorca (I).
- 26. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje laktónový derivát androstanových zlúčenín vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 1 až 24 alebo jeho fyziologicky prijateľný solvát, v prípade potreby v zmesi spolu s jedným alebo viacerými fyziologicky prijateľnými riedidlami alebo nosičmi.
- 27. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 26, vyznačujúci sa t ý m, že je vo forme aerosólu a obsahuje laktónový derivát androstanových zlúčenín vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 1 až 24 alebo jeho fyziologicky prijateľný solvát, fluorovaný uhľovodík alebo chlórovaný a fluorovaný uhľovodík s obsahom vodíka ako hnacieho prostriedku, prípadne v kombinácii s povrchovo aktívnou látkou a/alebo pomocným rozpúšťadlom.
- 28. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 26, vyznačuj úca sa t ý m, že obsahuje laktónový derivát androstanových zlúčenín vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 1 až 24 alebo jej farmaceutický prijateľný solvát spolu s ďalšou terapeuticky účinnou látkou.
- 29. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 28, vyznačujúci sa t ý m, že ďalšou terapeuticky účinnou látkou je agonista p2-adrenoreceptora.
- 30. Laktónové deriváty androstanových zlúčenín vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 1 až 24 alebo ich fyziologicky prijateľné solváty na použitie vo veterinárnom alebo humánnom lekárstve.
- 31. Použitie laktónových derivátov androstanových zlúčenín vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 1 až 24 alebo ich fyziologicky prijateľných solvátov na výrobu liečiva na liečenie zápalových a/alebo alergických stavov.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9526651.6A GB9526651D0 (en) | 1995-12-29 | 1995-12-29 | Compounds |
| GBGB9613121.4A GB9613121D0 (en) | 1996-06-21 | 1996-06-21 | Compounds |
| PCT/GB1996/003140 WO1997024365A1 (en) | 1995-12-29 | 1996-12-19 | Lactone derivatives of 17.beta.-carboxy, carbothio and amide androstane derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK89198A3 true SK89198A3 (en) | 1999-03-12 |
Family
ID=26308402
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK891-98A SK89198A3 (en) | 1995-12-29 | 1996-12-19 | Lactone derivatives of 17.beta.-carboxy, carbothio and amide androstane derivatives |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6197761B1 (sk) |
| EP (1) | EP0876392B1 (sk) |
| JP (1) | JP2947944B2 (sk) |
| KR (1) | KR19990076859A (sk) |
| CN (1) | CN1133643C (sk) |
| AP (1) | AP9801274A0 (sk) |
| AT (1) | ATE194356T1 (sk) |
| AU (1) | AU721865B2 (sk) |
| BG (1) | BG102625A (sk) |
| BR (1) | BR9612309A (sk) |
| CA (1) | CA2241728A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ207498A3 (sk) |
| DE (1) | DE69609199T2 (sk) |
| DK (1) | DK0876392T3 (sk) |
| EA (1) | EA001401B1 (sk) |
| EE (1) | EE9800227A (sk) |
| ES (1) | ES2150150T3 (sk) |
| GR (1) | GR3034564T3 (sk) |
| HK (1) | HK1012193A1 (sk) |
| HU (1) | HUP9903707A3 (sk) |
| IL (1) | IL124938A0 (sk) |
| IS (1) | IS4781A (sk) |
| MX (1) | MX9805181A (sk) |
| NO (1) | NO311022B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ324373A (sk) |
| OA (1) | OA10701A (sk) |
| PE (1) | PE87598A1 (sk) |
| PL (1) | PL327629A1 (sk) |
| PT (1) | PT876392E (sk) |
| SI (1) | SI0876392T1 (sk) |
| SK (1) | SK89198A3 (sk) |
| TR (1) | TR199801247T2 (sk) |
| TW (1) | TW498072B (sk) |
| WO (1) | WO1997024365A1 (sk) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2215310T3 (es) * | 1997-06-30 | 2004-10-01 | Glaxo Group Limited | Procedimiento para identificar compuestos que tienen una actividad sistemica reducida. |
| GB9909229D0 (en) * | 1999-04-23 | 1999-06-16 | Glaxo Group Ltd | Enantiomers of mercapto lactones and processes for their synthesis |
| GB0017988D0 (en) * | 2000-07-21 | 2000-09-13 | Glaxo Group Ltd | Novel process |
| US6858593B2 (en) | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6777400B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6777399B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6787532B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-09-07 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives |
| US6858596B2 (en) | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative |
| US6759398B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-07-06 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative |
| GB0019172D0 (en) * | 2000-08-05 | 2000-09-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| IL154175A0 (en) * | 2000-08-05 | 2003-07-31 | Glaxo Group Ltd | 17. beta.-carbothioate 17. alpha-arylcarbonyloxyloxy androstane derivatives as anti-inflammatory agents |
| US6750210B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-06-15 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
| UA77656C2 (en) | 2001-04-07 | 2007-01-15 | Glaxo Group Ltd | S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent |
| AU2002253342B2 (en) * | 2001-04-30 | 2007-01-04 | Glaxo Group Limited | Novel anti-inflammatory androstane derivatives |
| ATE399174T1 (de) * | 2001-06-12 | 2008-07-15 | Glaxo Group Ltd | Neue anti inflammatorische 17.alpha.- heterozyklische ester von 17.beta.-carbothioat androstan derivativen |
| WO2003018575A1 (en) * | 2001-08-24 | 2003-03-06 | Wyeth Holdings Corporation | 5-substituted-3(2h)-furanones useful for inhibition of farnesyl-protein transferase |
| GB0125259D0 (en) * | 2001-10-20 | 2001-12-12 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| GB0127160D0 (en) * | 2001-11-12 | 2002-01-02 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| WO2003042229A1 (en) * | 2001-11-12 | 2003-05-22 | Glaxo Group Limited | Non-aromatic heterocyclic esters of furan-2-one-esters of 17.beta.-carboxyl or 17.beta.-carbothio glucocorticoids |
| US20050175545A1 (en) * | 2002-02-04 | 2005-08-11 | Keith Biggadike | Formulation for inhalation comprising a glucocorticoid and a beta 2-adrenoreceptor agonist |
| GB0202635D0 (en) * | 2002-02-05 | 2002-03-20 | Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
| GB2389530B (en) | 2002-06-14 | 2007-01-10 | Cipla Ltd | Pharmaceutical compositions |
| EP1466920A1 (en) * | 2003-04-04 | 2004-10-13 | Alpharma APS | Process for the preparation of steroidal 17 beta-carbothioates |
| WO2004087731A1 (en) * | 2003-04-04 | 2004-10-14 | Alpharma Aps | Process for the preparation of steroidal carbothioic acid derivatives and intermediates |
| PT103202B (pt) | 2004-10-19 | 2011-01-27 | Hovione Farmaciencia S A | Processo para a esterificação de um ácido carbotiótico |
| GB0507165D0 (en) * | 2005-04-08 | 2005-05-18 | Glaxo Group Ltd | Novel crystalline pharmaceutical product |
| AR059216A1 (es) * | 2006-01-27 | 2008-03-19 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | 11b-hidroxiandrosta-4-eno-3-onas |
| GB0615108D0 (en) * | 2006-07-28 | 2006-09-06 | Glaxo Group Ltd | Novel formulations |
| CN103087137A (zh) * | 2011-11-07 | 2013-05-08 | 天津金耀集团有限公司 | 一种21位为硫代烃基的糖皮质激素 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4093721A (en) * | 1974-08-30 | 1978-06-06 | Glaxo Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions of 6α,9α-difluoro-androst-4-ene-17β-carboxylates and derivatives thereof |
| US4188385A (en) | 1978-04-05 | 1980-02-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Thioetianic acid derivatives |
| SE8306370D0 (sv) | 1983-11-18 | 1983-11-18 | Draco Ab | Novel androstane-17beta-carboxylic acid esters, a process and intermediates for their preparation, compositions and method for the treatment of inflammatory conditions |
| IL78144A0 (en) | 1985-04-04 | 1986-07-31 | Draco Ab | Novel androstane-17beta-carboxylic acid esters |
| US5767113A (en) * | 1995-05-10 | 1998-06-16 | The Salk Institute For Biological Studies | Compounds useful for concurrently activating glucocorticoid-induced response and reducing multidrug resistance |
-
1996
- 1996-12-19 PT PT96942493T patent/PT876392E/pt unknown
- 1996-12-19 EP EP96942493A patent/EP0876392B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-19 KR KR1019980704986A patent/KR19990076859A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-12-19 CN CNB961801077A patent/CN1133643C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-19 CZ CZ982074A patent/CZ207498A3/cs unknown
- 1996-12-19 US US09/091,748 patent/US6197761B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-19 EE EE9800227A patent/EE9800227A/xx unknown
- 1996-12-19 JP JP9524095A patent/JP2947944B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-19 DE DE69609199T patent/DE69609199T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-19 ES ES96942493T patent/ES2150150T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-19 EA EA199800484A patent/EA001401B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-12-19 HU HU9903707A patent/HUP9903707A3/hu unknown
- 1996-12-19 AU AU11409/97A patent/AU721865B2/en not_active Ceased
- 1996-12-19 IL IL12493896A patent/IL124938A0/xx unknown
- 1996-12-19 SI SI9630232T patent/SI0876392T1/xx unknown
- 1996-12-19 DK DK96942493T patent/DK0876392T3/da active
- 1996-12-19 CA CA002241728A patent/CA2241728A1/en not_active Abandoned
- 1996-12-19 PL PL96327629A patent/PL327629A1/xx unknown
- 1996-12-19 TR TR1998/01247T patent/TR199801247T2/xx unknown
- 1996-12-19 AT AT96942493T patent/ATE194356T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-12-19 NZ NZ324373A patent/NZ324373A/en unknown
- 1996-12-19 AP APAP/P/1998/001274A patent/AP9801274A0/en unknown
- 1996-12-19 BR BR9612309A patent/BR9612309A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-12-19 SK SK891-98A patent/SK89198A3/sk unknown
- 1996-12-19 WO PCT/GB1996/003140 patent/WO1997024365A1/en not_active Application Discontinuation
-
1997
- 1997-06-26 TW TW086108975A patent/TW498072B/zh active
- 1997-06-27 PE PE1997000549A patent/PE87598A1/es not_active Application Discontinuation
-
1998
- 1998-06-19 OA OA9800089A patent/OA10701A/en unknown
- 1998-06-23 IS IS4781A patent/IS4781A/is unknown
- 1998-06-25 MX MX9805181A patent/MX9805181A/es unknown
- 1998-06-26 NO NO19983004A patent/NO311022B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-07-13 BG BG102625A patent/BG102625A/xx unknown
- 1998-12-16 HK HK98113683A patent/HK1012193A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-10-04 GR GR20000402254T patent/GR3034564T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK89198A3 (en) | Lactone derivatives of 17.beta.-carboxy, carbothio and amide androstane derivatives | |
| KR100831534B1 (ko) | 17.알파 위치에 시클릭 에스테르기를 지닌 항염증성의안드로스탄의 17.베타.-카르보티오에이트 에스테르 유도체 | |
| JP4495456B2 (ja) | 新規の抗炎症性アンドロスタン誘導体 | |
| EP0998484B1 (en) | Method of identifying compounds having reduced systemic effects | |
| WO2003048181A1 (en) | 17.alpha. -cyclic esters of 16-methylpregnan-3,20-dione as anti-inflammatory agents | |
| WO2003072592A1 (en) | 17.alpha-cycloalkyl/cycloylkenyl esters of alkyl-or haloalkyl-androst-4-en-3-on-11.beta.,17.alpha.-diol 17.beta.-carboxylates as anti-inflammatory agents | |
| CZ304043B6 (cs) | Estery steroidních thiokyselin | |
| US20020019378A1 (en) | Compounds | |
| EP0876393B1 (en) | 21-(2-oxo-tetrahydrofuran)-thio pregnane derivatives, a process for their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0883628B1 (en) | 17beta-(2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl)-thio-androstane derivatives (17beta-(gamma-butyric acid lactone)-thio derivatives) for the treatment of inflammation and pharmaceutical compositions and a process for the production thereof |