CZ207498A3 - Laktonové deriváty androstanových sloučenin - Google Patents
Laktonové deriváty androstanových sloučenin Download PDFInfo
- Publication number
- CZ207498A3 CZ207498A3 CZ982074A CZ207498A CZ207498A3 CZ 207498 A3 CZ207498 A3 CZ 207498A3 CZ 982074 A CZ982074 A CZ 982074A CZ 207498 A CZ207498 A CZ 207498A CZ 207498 A3 CZ207498 A3 CZ 207498A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- oxo
- compound
- formula
- hydroxy
- difluoro
- Prior art date
Links
- -1 Lactone derivatives of androstane compounds Chemical class 0.000 title claims description 73
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 250
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 13
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims abstract description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 93
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 65
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 56
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 37
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 15
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 8
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 8
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 125000000686 lactone group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- QJPWUUJVYOJNMH-UHFFFAOYSA-N homoserine lactone Chemical compound NC1CCOC1=O QJPWUUJVYOJNMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims description 3
- IFDRUMHFSJJIGX-UHFFFAOYSA-N 4-aminooxolan-2-one Chemical compound NC1COC(=O)C1 IFDRUMHFSJJIGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZPFKRQXYKULZKP-UHFFFAOYSA-N butylidene Chemical group [CH2+]CC[CH-] ZPFKRQXYKULZKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims 1
- 239000000614 adrenergic beta-2 receptor agonist Substances 0.000 claims 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 239000008249 pharmaceutical aerosol Substances 0.000 claims 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 11
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 150000001441 androstanes Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 162
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 71
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 48
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 41
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 29
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 22
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 22
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 22
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 21
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 19
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 16
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 14
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 14
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 14
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 11
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- LFJJGHGXHXXDFT-UHFFFAOYSA-N 3-bromooxolan-2-one Chemical compound BrC1CCOC1=O LFJJGHGXHXXDFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 description 7
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 7
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102100027467 Pro-opiomelanocortin Human genes 0.000 description 7
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 7
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 7
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 7
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N chembl252518 Chemical compound C([C@@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2O[C@H](O)[C@@H]4C BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 6
- WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1CCCCC1 WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- NFBMTNUCIVXBHU-UHFFFAOYSA-N 5-chlorooxolan-2-one Chemical compound ClC1CCC(=O)O1 NFBMTNUCIVXBHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 4
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 3
- 125000003180 beta-lactone group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N diethyl chlorophosphate Chemical compound CCOP(Cl)(=O)OCC LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 229960001347 fluocinolone acetonide Drugs 0.000 description 3
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 3
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 238000003420 transacetalization reaction Methods 0.000 description 3
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 3
- FWIBCWKHNZBDLS-GSVOUGTGSA-N (3r)-3-hydroxyoxolan-2-one Chemical compound O[C@@H]1CCOC1=O FWIBCWKHNZBDLS-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- FWIBCWKHNZBDLS-VKHMYHEASA-N (3s)-3-hydroxyoxolan-2-one Chemical compound O[C@H]1CCOC1=O FWIBCWKHNZBDLS-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- IQXJCCZJOIKIAD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyethoxy)hexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCOC IQXJCCZJOIKIAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUWCVSZZLFOSJL-UHFFFAOYSA-N 3-sulfanyloxolan-2-one Chemical compound SC1CCOC1=O SUWCVSZZLFOSJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124225 Adrenoreceptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 2
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- AVHGNABOIOQGNJ-UHFFFAOYSA-N [Na].SC1C(=O)OCC1 Chemical compound [Na].SC1C(=O)OCC1 AVHGNABOIOQGNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 229950009789 cetomacrogol 1000 Drugs 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- UWYITBLLYBQOJD-UHFFFAOYSA-N chloroform;2-cyclohexylethanol Chemical compound ClC(Cl)Cl.OCCC1CCCCC1 UWYITBLLYBQOJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 229940117173 croton oil Drugs 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNPVOMXFMAVWOC-UHFFFAOYSA-N dimethylcarbamoyl n,n-dimethylcarbamate Chemical compound CN(C)C(=O)OC(=O)N(C)C DNPVOMXFMAVWOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 2
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 2
- 125000000457 gamma-lactone group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 239000011995 wilkinson's catalyst Substances 0.000 description 2
- XBKCXPRYTLOQKS-UHFFFAOYSA-N (2-oxooxolan-3-yl)azanium;chloride Chemical compound Cl.NC1CCOC1=O XBKCXPRYTLOQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXXNSZGESRDYFE-JIUSCHCVSA-N 1-[(8r,9s,10s,13s,14s,17s)-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound C1CCC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC21 HXXNSZGESRDYFE-JIUSCHCVSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- RNAMYOYQYRYFQY-UHFFFAOYSA-N 2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6-methoxy-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound N1=C(N2CCC(F)(F)CC2)N=C2C=C(OCCCN3CCCC3)C(OC)=CC2=C1NC1CCN(C(C)C)CC1 RNAMYOYQYRYFQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024321 Alkaline phosphatase, placental type Human genes 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- RDVITFLODRVHRO-UHFFFAOYSA-N Cl.C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound Cl.C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 RDVITFLODRVHRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000003676 Glucocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 101000926939 Homo sapiens Glucocorticoid receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- 241000713333 Mouse mammary tumor virus Species 0.000 description 1
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000592 Nasal Polyps Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000009053 Neurodermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- XBKCXPRYTLOQKS-DFWYDOINSA-N [(3s)-2-oxooxolan-3-yl]azanium;chloride Chemical compound Cl.N[C@H]1CCOC1=O XBKCXPRYTLOQKS-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 208000002399 aphthous stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- VIHAEDVKXSOUAT-UHFFFAOYSA-N but-2-en-4-olide Chemical compound O=C1OCC=C1 VIHAEDVKXSOUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930188620 butyrolactone Natural products 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCQFCFPECQILOL-UHFFFAOYSA-N diethyl hydrogen phosphate Chemical compound CCOP(O)(=O)OCC UCQFCFPECQILOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960003469 flumetasone Drugs 0.000 description 1
- WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N flumethasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N hydron;methanediimine;chloride Chemical compound Cl.N=C=N DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940074928 isopropyl myristate Drugs 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- PHWISQNXPLXQRU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylcarbamothioyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=S PHWISQNXPLXQRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 210000001989 nasopharynx Anatomy 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940056211 paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 108010031345 placental alkaline phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 229940068917 polyethylene glycols Drugs 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M rhodium;triphenylphosphane;chloride Chemical compound [Cl-].[Rh].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011492 sheep wool Substances 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007751 thermal spraying Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N valeric aldehyde Natural products CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- UTODFRQBVUVYOB-UHFFFAOYSA-P wilkinson's catalyst Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)[Rh+](P(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)P(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UTODFRQBVUVYOB-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0066—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by a carbon atom forming part of an amide group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
- C07J3/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom the carbon atom being part of a carboxylic function
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Laktonové deriváty androstanových sloučenin
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových protizánětlivých a antialergických sloučenin androstanové řady a způsobu jejich výroby. Předkládaný vynález se také týká farmaceutických prostředků obsahujících sloučeniny a jejich terapeutického použití, zvláště pro léčení protizánětlivých a alergických stavů.
Dosavadní stav techniky
Glukokortikosteroidy, které mají protizánětlivé vlastnosti, jsou známy a široce používány pro léčení zánětlivých poruch nebo onemocnění, jako je astma a zánět nosní sliznice. Obecně však mohou glukokortikosteroidy po podání nevýhodně působit nežádoucí systémové účinky. WO94/13690, WO94/14834, WO92/13873 a
WO92/13872 všechny popisují glukokortikosteroidy, které mají údajně protizánětlivý účinek spojený se sníženým systémovým účinkem.
Předkládaný vynález poskytuje novou skupinu sloučenin s užitečným protizánětlivým účinkem při malém nebo žádném systémovém účinku. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu tedy
2o představují bezpečnější alternativu k těm známým glukokortikoidům, které mají nevhodný profil vedlejších účinků.
Podstata vynálezu
Podle jednoho hlediska vynálezu se poskytuje sloučenina vzorce (I)
Řs a její solváty, kde Ri znamená O, S nebo NH;
R2 jednotlivě znamená 0C(=0)Ci-6 alkyl;
R3 jednotlivě znamená atom vodíku, methyl (který může být buď v konfiguraci a nebo β) nebo methylen; nebo R2 a R3 spolu znamenají
-O R«
C / \
-O Rt kde R6 a R7 jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo alkyl;
R4 a R5 jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku 20 nebo halogenu; a znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu.
Ve výše uvedených definicích znamená termín „alkyl“ jako skupina nebo část skupiny alkylovou skupinu s přímým řetězcem, nebo kde je to možné alkylovou skupinu s větveným řetězcem.
Například může znamenat Ci.4 alkylovou funkční skupinu jako methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl a t-butyl.
• · ·
Solváty mohou být například hydráty.
Dále uváděné odkazy na sloučeniny podle vynálezu zahrnují jak sloučeniny vzorce (I), tak i jejich solváty, zvláště farmaceuticky přijatelné solváty. Bude zřejmé, že vynález zahrnuje ve svém rámci všechny stereoizomery sloučenin vzorce (1) a jejich směsi.
Je zřejmé, že sloučeniny vzorce (I) obsahují konkrétně asymetrické centrum v místě připojení laktonové skupiny. Vynález tedy ve svém rámci zahrnuje jak diastereoizomery v tomto asymetrickém centru, tak i jejich směsi.
V rámci vynálezu jsou také zahrnuty diastereomery a jejich směsi na asymetrickém centru, které se vytvoří jestliže R2 a R3 spolu znamenají a R6 a R7 jsou různé.
Ri může být navázán na atomy uhlíku alfa, beta nebo gama laktonové skupiny α β ale sloučeniny vzorce (I), ve kterých Ri je navázán na atom alfa jsou obecně výhodné.
Výhodnou skupinou sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny vzorce (l), ve kterých Ri znamená atom kyslíku nebo síry zvláště síry.
Další výhodnou skupinou sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny vzorce (l), ve kterých R2 jednotlivě znamená 0C(=0)Ci-6
alkyi, výhodněji OC(=O)C-i-3 alkyl, zvláště OC(=O)ethyl. Sloučeniny v této skupině, ve kterých R3 znamená methyl, jsou obecně výhodné.
Další výhodnou skupinou sloučenin jsou sloučeniny vzorce (I), ve kterých R2 a R3 spolu znamenají
Λ
A —o r7 kde R6 a R7 jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo alkyl, zvláště atom vodíku nebo Cv3 alkyl, zvláště atom vodíku, methyl nebo n-propyl.
Sloučeniny vzorce (I), ve kterých R4 a R5, které mohou být stejné nebo různé, znamenají každý atom vodíku, fluoru nebo chloru, zvláště atom vodíku nebo atom fluoru jsou výhodné. Zvláště výhodné jsou sloučeniny, ve kterých R4 a R5 jsou oba atomy fluoru.
Zvláště výhodnou skupinou sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny vzorce (I), kde R! znamená S; R2 znamená OC(=O)C-i_6 alkyl, zvláště 00(=0)(7.3 alkyl, zvláště OC(=O)ethyl; R3 je methyl; R4 a R5, které mohou být stejné nebo různé, znamenají každý atom vodíku nebo fluoru, zvláště fluoru, a znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu.
Další zvláště výhodnou skupinou sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny vzorce (l), kde R! je S; R2 a R3 spolu znamenají kde R6 a R7 jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo alkyl, zvláště atom vodíku nebo Ci-3 alkyl, zvláště atom vodíku, methyl nebo n-propyl; R4 a R5, které mohou být stejné nebo různé, znamenají každý atom vodíku nebo fluoru, zvláště fluoru;
• · · · · · · a---znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu. R-izomery sloučenin v této skupině, ve kterých R6 a R7 jsou různé, jsou výhodné.
Je třeba rozumět, že předkládaný vynález pokrývá všechny kombinace skupin a výhodných skupin uvedených výše.
Sloučeniny vzorce (I) zahrnují:
S-(2-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)ester kyseliny 17a-butyryloxy6a,9a-difluor-1 ip-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17pkarbothioové;
S-(2-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)ester kyseliny 17a-acetyloxy10 6a,9a-difluor-113-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17pkarbothioové;
S-(2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)ester kyseliny 9a-fluor-11 βhydroxy-16p-methyl-3-oxo-17a-propionyloxy-androsta-1,4-dien-17βkarbothioové;
S-(5-oxo-tetrahydro-furan-2-yl)ester kyseliny 6a,9a-difluor-11βhydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxy-androsta-1,4-dien-17βkarbothioové;
S-(2-oxo-tetrahydro-furan-4-yl)ester kyseliny 6a,9a-difluor-11 βhydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxy-androsta-1,4^ίβη-17β20 karbothioové;
(2-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)ester kyseliny 6a,9a-difluor-11βhydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxy-androsta-1,4^ίθη-17βkarboxylové;
(2-oxo-tetrahydro-furan-5-yl)ester kyseliny 6a,9a-difluor-11β25 hydroxy-16a-methyi-3-oxo-17a-propionyloxy-androsta-1,4-dien-17βkarboxylové;
S-(2-oxo-tetrahydro-furan-5-yl)ester kyseliny 6a,9a-difluor-11βhydroxy-16a, 17a-izopropylidendioxy-3-oxo-androsta-1,4-dien-17βkarbothioové;
S-(2-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)ester kyseliny 6a,9a-difluor-11β5 hydroxy-16a, 17a-izopropylidendioxy-3-oxo-androst-4-en-17βkarbothioové;
N-(2-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)amid kyseliny 6a,9a-difluor-11βhydroxy-16a, 17a-izopropylidendioxy-3-oxo-androsta-1,4-dien-17βkarboxylové;
ío (2-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)ester kyseliny 6a,9a-difluor-11βhydroxy-16a, 17a-izopropylidendioxy-3-oxo-androsta-1,4-dien-17βkarboxylové;
S-(2-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)ester kyseliny 16a, 17abutylidendioxy-11 β-hydroxy-3-oxo-androsta-1,4-dien-17p15 karbothioové;
S-(2-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)ester kyseliny 16a,17a-(Rbutylidendioxy)-6a,9a-difluor-11 β-hydroxy-3-oxo-androsta-1,4-dien17p-karbothioové;
(2-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)ester kyseliny 16a, 17a2o butylidendioxy-11 β-hydroxy-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β^8ή3<^Ιονέ;
N-(2-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)amid kyseliny 16a,17a-(Rbutylidendioxy)-6a,9a-difluor-11 β-hydroxy-3-oxo-androst-4-en-17βkarboxylové;
N-(2-oxo-tetrahydro-furan-4-yl)amid kyseliny 6a,9a-difluor-11 β25 hydroxy-16a, 17a-izopropylidendioxy-3-oxo-androsta-1,4-dien-17βkarboxylové;
(5-oxo-tetrahydro-furan-2-yl)ester kyseliny 16a,17a-(Rbutylidendioxy)-6a,9a-difluor-113-hydroxy-3-oxo-androst-4-en-17βkarbothioové;
a jejich solváty.
Výhodnými sloučeninami vzorce (I) jsou:
S-(2-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)ester kyseliny 6a,9a-difluor-11 βhydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxy-androsta-1,4-dien-17pkarbothioové;
S-(2-oxo-tetrahydro-furan-3-yi)ester kyseliny 6a,9a-difluor-11 βίο hydroxy-16a-methyi-3-oxo-17a-propionyloxy-androst-4-en-'^karbothioové;
S-(2-oxo-tetrahydro-furan-3-yi)ester kyseliny 6a,9a-difluor-11 βhydroxy-16a, 17a-izopropylidendioxy-3-oxo-androsta-1,4-dien-17βkarbothioové;
S-(2-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)ester kyseliny 16a,17a-(Rbutylidendioxy)-6a,9a-difluor-11 β-hydroxy-3-oxo-androst-4-en-17βkarbothioové;
a jejich solváty.
Je zřejmé, že každá z uvedených sloučenin vzorce (I) zahrnuje
2o jednotlivé diastereoizomery R a S na asymetrickém centru v bodě připojení laktonové skupiny stejně jako jejich směsi. Dále bude zřejmé, že sloučeniny vzorce (I) mohou zahrnovat jednotlivé diastereoizomery R a S v asymetrickém centru vytvořeném v případě, když R2 a R3 spolu znamenají
··· · • · ·· « kde R6 a R7 jsou různé, stejně jako jejich směsi. Jednotlivé diastereoizomery R a S izolované tak, aby byly v podstatě prosté jiného diastereoizomeru, tj. čisté, a jejich směsi jsou rovněž zahrnuty v rámci předkládaného vynálezu. Jednotlivý R nebo S diastereoizomer izolovaný tak, aby byl v podstatě prostý druhého diastereoizomeru, tj. čistý bude s výhodou izolován tak, že je přítomno méně než 10 %, s výhodou méně než 1 % a zvláště méně než 0,1 % druhého diastereoizomeru.
Sloučeniny vzorce (I) mají potenciálně prospěšné protizánětlivé ío nebo antialergické účinky, zvláště po místním podání, což je ukázáno například jejich schopností vázat se na receptor pro glukokortikoidy a vyvolat odezvu prostřednictvím tohoto receptorů. Sloučeniny vzorce (I) jsou proto užitečné při léčení zánětlivých a/nebo alergických poruch. Sloučeniny vzorce (I) mají dále výhodu v tom, že vyvolávají malé nebo žádné systémové účinky. Proto mohou představovat sloučeniny podle vynálezu bezpečnější alternativu ke známým protizánětlivým glukokortikoidům, které mají špatný profil vedlejších účinků.
Příklady onemocnění, u kterých jsou použitelné sloučeniny
2o podle vynálezu jsou kožní onemocnění, jako je ekzém, lupénka, alergická dermatitida, neurodermatitida, svědivé stavy a reakce přecitlivělosti; zánětlivé stavy nosohltanu nebo plic jako je astma (včetně alergeny indukované astmatické reakce), rýma (včetně senné rýmy), nosní polypy, chronické obstruktivní plicní onemocnění, intersticiální plicní onemocnění a fibróza; zánětlivé stavy tračníku, jako je ulcerativní kolitida a Crohnova nemoc; a autoimunitní onemocnění jako je revmatoidní artritida.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být také použity při léčení spojivek a zánětů spojivek.
3o Odborníkům v oboru bude zřejmé, že odkazy na léčení se budou týkat prevence i léčení uvedených stavů.
• · • ·
Jak je uvedeno výše, sloučeniny vzorce (I) jsou použitelné v humánní nebo veterinární medicíně, zvláště jako protizánětlivé a antialergické prostředky.
Jako další hledisko vynálezu se tedy poskytuje sloučenina 5 vzorce (I) nebo její fyziologicky přijatelný solvát pro použití v humánní nebo veterinární medicíně, zvláště při léčení pacientů trpících zánětlivými a/nebo alergickými stavy. Podle dalšího hlediska vynálezu se poskytuje použití sloučeniny vzorce (I) nebo jejího fyziologicky přijatelného solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení pacientů trpících zánětlivými a/nebo alergickými stavy. V dalším alternativním hledisku se poskytuje způsob léčení člověka nebo zvířete trpícího zánětlivým a/nebo alergickým stavem, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny vzorce (I) nebo jejího fyziologicky přijatelného solvátu uvedenému člověku nebo zvířeti.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být upraveny pro podávání jakýmkoliv běžným způsobem a vynález také zahrnuje ve svém rámci farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelný solvát v případě potřeby ve směsi s jedním nebo více fyziologicky přijatelnými ředivy nebo nosiči.
2o Dále se poskytuje způsob výroby těchto farmaceutických prostředků, který zahrnuje míšení složek.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být například upraveny pro orální, bukální, sublingvální, parenterální, lokální nebo rektální podávání, zvláště pro lokální podávání. Lokální podávání jak se zde
2s používá zahrnuje podávání insuflací nebo inhalací. Příklady různých typů prostředků pro lokální podávání zahrnují masti, roztoky, krémy, gely, pěny, prostředky pro dodávání transdermální náplastí, prášky, spreje, aerosoly, kapsle nebo balené dávky pro použití v inhalátorech nebo insuflátorech nebo kapky (např. oční nebo nosní kapky), roztoky/suspenze pro rozprašování, čípky, pesary, žvýkatelné nebo • · polykatelné tablety (např. pro léčení aftózních vředů, nebo lipozomy nebo mikrozapouzdřené prostředky.
Masti, krémy a gely mohou být například vytvořeny s vodnou nebo olejovou bází s přídavkem vodného zahušťujícího a/nebo gelujícího prostředku a/nebo rozpouštědel. Tyto báze mohou tedy například obsahovat vodu a/nebo olej jako je tekutý parafín nebo rostlinný olej, jako je arašídový olej nebo ricinový olej, nebo rozpouštědlo jako je polyethylenglykol. Zahušťující prostředky a gelující prostředky, které mohou být použity podle povahy základu zahrnují měkký parafin, stearan hlinitý, cetostearylalkohol, polyethylenglykoly, tuk z ovčí vlny, včelí vosk, karboxypolymethylenové a celulózové deriváty a/nebo monostearát glycerolu a/nebo neiontové emulgační prostředky.
Tekutiny k omývání mohou být vytvořeny s vodným nebo olejovým základem a budou obecně obsahovat jeden nebo více emulgačních prostředků, stabilizačních prostředků, dispergačních prostředků, suspendujících prostředků nebo zahušťujících prostředků.
Prášky pro externí aplikaci mohou být formulovány za pomoci jakéhokoli vhodného práškového základu, například talku, laktózy
2o nebo škrobu. Kapky mohou být vytvořeny s vodnou nebo nevodnou bází a mohou obsahovat také jeden nebo více dispergujících prostředků, solubilizujících prostředků, suspendujících prostředků nebo ochranných látek.
Prostředky ve formě spreje mohou být například formulovány jako vodné roztoky nebo suspenze nebo jako aerosoly dodávané z tlakových balení, jako je inhalátor s odměřovanou dávkou, s použitím vhodného zkapalněného hnacího prostředku. Aerosolové prostředky vhodné pro inhalaci mohou být buď ve formě suspenze nebo roztoku a mohou obecně obsahovat sloučeninu vzorce (I) a vhodný hnací prostředek, jako je fluorovaný uhlovodík nebo chlorovaný a fluorovaný uhlovodík obsahující vodík nebo jejich směsi, ·· ·· • · · · • * ·· » · · · « • 9 9 ♦
99
99 · · · • · · · ♦ 9 ··· • · · «· ··
99 • 9 9 · • · ··
99· 9 · • · · *· zvláště hydrofluoroalkany, zejména 1,1,1,2-tetrafluorethan, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-n-propan nebo jejich směsi. Aerosolová směs může popřípadě obsahovat další pomocné látky dobře známé v oboru jako jsou povrchově aktivní látky, například kyselina olejová nebo lecitin a pomocná rozpouštědla, například ethanoi.
S výhodou mohou být prostředky podle vynálezu pufrovány přídavkem vhodných pufračních prostředků.
Kapsle nebo balené dávky (cartridges) pro použití v inhalátoru nebo insuflátoru jako například z želatiny mohou být vytvořeny tak, že io obsahují práškovou směs pro inhalaci sloučeniny podle vynálezu a vhodný práškový základ, jako je laktóza nebo škrob. Každá kapsle nebo balená dávka může obvykle obsahovat mezi 20 pg a 10 mg sloučeniny vzorce (I). Alternativně může být sloučenina podle vynálezu přítomna bez pomocných látek jako je laktóza.
Podíl aktivní sloučeniny vzorce (I) v prostředcích pro místní podávání podle vynálezu závisí na přesném typu připravovaného prostředku a bude obecně v rozmezí od 0,001 do 10 % hmotnostních. Obecně však bude pro většinu typů prostředků použitý podíl s výhodou v rozmezí od 0,005 do 1 % a s výhodou 0,01 až 0,5 %
2o hmotnostních. U prášků pro inhalaci nebo insuflaci budou však použité podíly v rozmezí od 0,1 do 5 %.
Aerosolové prostředky jsou s výhodou uspořádány tak, že každá odměřená dávka nebo „vystříknutí“ aerosolu obsahuje 20 pg až 2000 pg, s výhodou přibližně 20 pg až 500 pg sloučeniny vzorce (I).
Podávání může probíhat jednou za den nebo několikrát denně, například 2, 3, 4 nebo 8 x, při podání pokaždé například 1, 2 nebo 3 dávek. Celková denní dávka u aerosolu bude v rozmezí 100 pg až 10 mg, s výhodou 200 pg až 2000 pg. Celková denní dávka a odměřená dávka podávaná v kapslích a balených dávkách v inhalátoru nebo insuflátoru bude obecně dvojnásobná než dávka použitá u aerosolových prostředků.
• · • · • ·
- 12 Místní prostředky mohou být podávány v jedné nebo více aplikacích za den na postiženou oblast; s výhodou mohou být použity přes oblasti kůže krycí obvazy. Trvalé nebo prodloužené podávání může být dosaženo adhezívním zásobním systémem.
Pro vnitřní podávání mohou být sestaveny prostředky podle vynálezu obvyklým způsobem pro orální, parenterální nebo rektální podávání. Prostředky pro orální podávání zahrnují sirupy, elixíry, prášky, granule, tablety a kapsle, které typicky obsahují běžné pomocné látky, jako jsou vazné prostředky, plniva, kluzné látky, rozvolňovadla, smáčedla, suspendující prostředky, emulgační prostředky, ochranné látky, pufrační soli, ochucovací prostředky, barviva a/nebo sladidla podle potřeby. Výhodné jsou však dávkovači formy uváděné níže.
Výhodné formy prostředků pro vnitřní podávání jsou jednotkové dávkovači formy, tj. tablety a kapsle. Tyto jednotkové dávkovači formy obsahují od 0,1 mg do 20 mg, s výhodou od 2,5 do 10 mg sloučenin podle vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být obecně podávány vnitřně v případech, kde je indikována systémová terapie adrenokortikoidy.
2o Obecně mohou prostředky pro vnitřní podávání obsahovat od
0,05 do 10 % aktivní složky v závislosti na typu použitého preparátu. Denní dávka může kolísat od 0,1 mg do 60 mg, například 5 až 30 mg v závislosti na léčeném stavu a trvání požadovaného léčení. Výhodné mohou být prostředky se zpomaleným uvolňováním nebo enterosolventní prostředky, zvláště pro léčení zánětlivých poruch tračníku.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou být také používány v kombinaci s dalším terapeuticky účinným prostředkem, například agonistou β2 adrenoreceptoru nebo antihistaminikem nebo
3o antialergickým prostředkem. Vynález tedy poskytuje jako další hledisko kombinaci obsahující sloučeninu vzorce (I) nebo její • ·
- 13 fyziologicky přijatelný solvát spolu s dalším terapeuticky účinným prostředkem, například agonistou β2 adrenoreceptoru, antihistaminikem nebo antialergickým prostředkem.
Výše uvedená kombinace může být výhodně pro použití ve s formě farmaceutického prostředku a farmaceutické prostředky tedy obsahují kombinaci jak bylo definováno výše spolu s farmaceuticky přijatelným diluentem nebo nosičem jako další hledisko vynálezu.
Jednotlivé sloučeniny takových kombinací mohou být podávány buď postupně nebo současně v oddělených nebo spojených farmaceutických prostředcích. Vhodné dávky známých terapeutických prostředků budou odborníkům v oboru zřejmé.
Sloučeniny vzorce (l) a jejich solváty mohou být vyrobeny dále popsanými způsoby, které představují další hledisko vynálezu.
Podle prvního způsobu (A) může být tedy sloučenina vzorce (!) 15 připravena smísením sloučeniny vzorce (II)
kde R2, R3, R4, R5 a ’=~=~- jsou jak definováno výše pro sloučeninu (!) a X znamená skupinu OH nebo její aktivovaný derivát jako je triazol nebo směsný anhydríd, se sloučeninou vzorce (III)
(lil) a jejími solemi, kde • · • · • ·
- 14 • · ·· · · · · • · · · · ·· · · i*..* • ··· · · · · · ·.
. . ......... ··· · !
• ·· · * * -* .. ..
·· ·· ·· ·· ·· ··
Z znamená skupinu OH, NH2 nebo SH.
Sloučeniny vzorce (II), kde X znamená OH, mohou být aktivovány aktivačním činidlem jako je triazol, například 1-hydroxybenztriazol a karbodiimid jako je 1-(3-dimethylamino-propyl)-3-ethyl5 karbodiimid hydrochlorid v polárním rozpouštědle jako je dimethylformamid, pohodlně při zvýšené teplotě například přibližně 100 °C a v inertní atmosféře jako je dusík apod. za vytvoření aktivovaného derivátu sloučeniny vzorce (II), jako je triazolový derivát,
(kde R2, R3i R4, Rs a — jsou jak definovány výše).
Aktivovaný derivát, který může být v případě potřeby izolován, reaguje se sloučeninou vzorce (III), kde Z znamená NH2, SH nebo OH, za vytvoření požadované sloučeniny vzorce (I).
Bude zřejmé, že vazebná reakce může probíhat v jednom kroku bez izolace aktivovaného derivátu, jestliže je při aktivaci přítomna nebo po aktivaci přidána sloučenina vzorce (III). Alternativně může být aktivovaný derivát izolován a potom postupně smísen se sloučeninou vzorce (III) za vytvoření požadované sloučeniny vzorce (I).
Oba způsoby jsou zahrnuty do rámce předkládaného vynálezu.
Sloučeniny vzorce (I) mohou být také vyrobeny výše uvedeným způsobem (A) reakcí sloučeniny vzorce (II), kde X znamená OH se sloučeninou vzorce (III), kde Z znamená SH, OH nebo NH2 přes meziprodukt směsného anhydridu, například směsného fosfátového • · · ·
anhydridu, jako je sloučenina vzorce (V), jak byla popsána v Kertesz a Marx, Journal of Organic Chemistry, 1986, 51, 2315-2328.
Sloučenina vzorce (II), kde X znamená OH, může být aktivována aktivačním činidlem jako je diethylchlorfosfát v přítomnosti báze jako 5 je terciární amin, například triethylamin, a ve vhodném rozpouštědle jako je chlorované rozpouštědlo, například dichlormethan, za vytvoření aktivovaného derivátu sloučeniny vzorce (II), například diethylfosfátového směsného anhydridu vzorce (V)
(kde R2, R3i R4 a R5 a jsou jak definovány výše).
Aktivovaný derivát, který může být v případě potřeby izolován, reaguje se sloučeninou vzorce (III), kde Z znamená SH, OH nebo NH2 za vytvoření požadované sloučeniny vzorce (I).
Odborníkům v oboru bude zřejmé, že vazebná reakce může probíhat bez izolace aktivovaného derivátu, jestliže je v průběhu reakce přítomna nebo po aktivaci přidána sloučenina (III). Alternativně může být aktivovaný derivát izolován a potom smísen se sloučeninou vzorce (III) za vytvoření požadované sloučeniny vzorce (I).
Oba způsoby jsou zahrnuty do rámce předkládaného vynálezu.
Sloučeniny vzorce (I), kde R1 znamená O nebo S mohou být vyrobeny také druhým způsobem (B), ve kterém jsou sloučeniny vzorce (II), kde R2, R3, R4, R5 a jakdefinováno výše a X znamená • ·
OH nebo SH nebo jejich odpovídající soli uvedeny do styku se sloučeninou vzorce (VI) nebo vzorce (VII)
(VI) omezil), kde Q znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu Q'ako je Cl, Br, OSO2A, kde A je například CH3) CF3l p-CH3C6H4) standardními metodami.
Výše popsaný obecný postup (B) používající sloučeniny vzorce 10 (VI) může být použit pro výrobu sloučenin vzorce (I), ve kterých R! je připojen na atomy uhlíku alfa, beta nebo gama laktonové skupiny. Sloučeniny vzorce (I), kde R; znamená O nebo S mohou být připraveny výše uvedeným způsobem (B) alkylací sloučeniny vzorce (II), kde X znamená OH nebo SH, se sloučeninou vzorce (VI), kde Q znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu s použitím způsobů známých v oboru nebo po úpravě těchto postupů.
Tak například sloučenina vzorce (I), kde R, znamená O může být vyrobena alkylací sloučeniny vzorce (II), kde X znamená OH pohodlně ve formě vhodné soli (jako je sůl s alkalickým kovem, např.
2o sůl sodná nebo kvarterní amonná sůl) se sloučeninou vzorce (VI), kde Q znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu, s výhodou chlor, brom nebo mesylát. Alkylační reakce se s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla, s výhodou polárního rozpouštědla za inertních podmínek, například v dusíku apod. při teplotách mezi přibližně O °C až 100 °C. Vhodnými polárními rozpouštědly mohou být aceton, dimethylformamid, dimethylacetamid, dimethylsulfoxid, dichlormethan nebo chloroform.
Podobně sloučeniny vzorce (I), kde Ri znamená S mohou být připraveny výše popsaným způsobem (B) alkylací sloučeniny vzorce
3o (II), kde X znamená SH sloučeninou vzorce (VI), kde Q znamená • ·
- 17 • · · · · · • · · · · · · • · · · · · • · · · · · · · · • · · · · · •· «· ·· ·· vhodnou odštěpitelnou skupinu, úpravou metod popsaných v Phillipps a další, Journal of Medicinal Chemistry, 1994, 37, 3717-3729. Sloučenina vzorce (I), kde R! znamená S může být tedy připravena alkylací odpovídající sloučeniny vzorce (II), kde X znamená SH pohodlně ve formě vhodné soli (jako je sůl s alkalickým kovem např. sodíkem nebo kvarterní amoniová sůl) se sloučeninou vzorce (VI), kde Z znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu jak se popisuje výše pro podobné alkylační reakce.
Alternativně mohou být sloučeniny vzorce (I), kde Ri znamená O io nebo S, připraveny výše uvedeným způsobem (B) alkylací sloučeniny vzorce (II), kde X znamená OH nebo SH se sloučeninou vzorce (VI), kde Q znamená OH za Mitsunobuvých podmínek s použitím trifenylfosfinu a dialkylazodikarboxylátu, nebo Vilsmeierovou metodologií, jak se popisuje v Barrett a Procopiou v Journal of the
Chemical Society, Chemical Communications, 1995, 1403-1404.
Sloučenina vzorce (I), kde Ri znamená S a je navázán na atom uhlíku beta laktonové skupiny může být také vyrobena reakcí odpovídající sloučeniny vzorce (II), kde X znamená SH se sloučeninou vzorce (VII). Například Michaelovou adicí sloučeniny (II) se sloučeninou vzorce (VII) v přítomnosti báze jako je uhličitan draselný a ve vhodném rozpouštědle jako je dimethylformamid.
Sloučeniny vzorce (I) mohou být také vyrobeny z dalších sloučenin vzorce (I) s použitím běžných interkonverzních postupů jako je transacetalizace, epimerizace nebo esterifikace. Způsob výroby sloučeniny vzorce (I) vnitřní konverzí další sloučeniny vzorce (I) (způsob C) tvoří tedy další hledisko předkládaného vynálezu.
Sloučeniny vzorce (I), které mají jednoduchou vazbu 1,2 mohou být připraveny částečnou redukcí odpovídající 1,2-dvojné vazby sloučeniny běžnými způsoby. Tak například hydrogenací odpovídající
3o sloučeniny vzorce (I) nebo meziproduktu použitého pro výrobu sloučeniny vzorce (I) s použitím paladiového katalyzátoru, s výhodou • ·
- 18 ve vhodném rozpouštědle jako například ethylacetát nebo s výhodou použitím chloridu tris(trifenylfosfin)rhodného (známého jako Wilkinsonúv katalyzátor), pohodlně ve vhodném rozpouštědle jako je toluen, ethylacetát nebo ethanol.
Odborníkům v oboru bude zřejmé, že při výrobě sloučenin vzorce (I) může být žádoucí použití chráněných derivátů použitých meziproduktů. Výše uvedený postup může tedy vyžadovat odstranění ochranných skupin jako mezikrok nebo konečný krok po získání požadované sloučeniny. Podle dalšího způsobu (D) může být tedy sloučenina vzorce (I) připravena reakcí chráněného derivátu sloučeniny vzorce (l) za odstranění přítomné ochranné skupiny nebo skupin, která tvoří další hledisko předkládaného vynálezu.
Navázání a odstranění funkčních skupin je možno uskutečnit běžnými způsoby. Tak např. hydroxylové skupiny mohou být chráněny s použitím jakékoliv běžné hydroxylové ochranné skupiny, například jak se popisuje v Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie (Plenům Press, 1973) nebo Protective Groups in Organic Synthesis by Theodora W. Green (John Wiley a Sons, 1991 ).
Příklady vhodných hydroxylových ochranných skupin zahrnují
2o skupiny zvolené z alkylu (například t-butyl nebo methoxymethyl), aralkylu (např. benzyl, difenylmethyl nebo trifenylmethyl), heterocyklických skupin jako je tetrahydropyranyl, acylu (např. acetyl nebo benzoyl) a silylových skupin jako je trialkylsilyl (např. tbutyldimethylsilyl). Hydroxylové ochranné skupiny mohou být odstraněny běžnými způsoby. Tak například alkylová, silylová, acylová a heterocyklická skupina může být odstraněna solvolýzou, např. hydrolýzou za kyselých nebo bázických podmínek. Podobně je možno solvolýzou, například hydrolýzou za kyselých podmínek odstranit aralkylové skupiny jako je trifenylmethyl. Aralkylové skupiny
3o jako je benzyl mohou být odštěpeny hydrogenolýzou v přítomnosti katalyzátoru ušlechtilého kovu, jako je paladium na aktivním uhlí.
• ·
- 19 Sloučeniny vzorců (II), (III), (IV), (V), (VI) a (VII) jsou buď sloučeniny obecně známé nebo mohou být připraveny způsoby analogickými se způsoby popsanými v oboru pro výrobu známých sloučenin vzorce (II), (III), (IV), (V), (VI) a (VII) nebo mohou být 5 připraveny tam popisovanými způsoby. Nové sloučeniny vzorců (II), (III), (IV), (V), (VI) tedy tvoří další hledisko předkládaného vynálezu.
Například sloučeniny vzorce (II), kde X znamená OH, mohou být připraveny oxidací vhodného 21-hydroxy-20-ketopregnanu vzorce (Vlil)
(kde R2, R3, R4, Rs a - - - jsou jak definovány výše s použitím například metod popsaných v Kertesz a Marx, Journal of Organic Chemistry, 1986, 51, 2315-2328.
Sloučeniny vzorce (Vlil) jsou komerčně dostupné, například fluocinolonacetonid, budesonid a triamcinolonacetonid jsou dostupné od firmy Sigma-Aldrich, nebo mohou být připraveny z komerčně dostupných sloučenin vzorce (Vlil), například transacetalizací popsanou v EP0262108 a parciální redukcí dvojné vazby 1,2 tam uvedenými postupy. Alternativně mohou být sloučeniny vzorce (Vlil) připraveny z komerčně dostupných 17a-hydroxylových derivátů sloučenin vzorce (Vlil), například betametazonu, flumetazonu, prednisolonu, beclometazonu a dexametazonu dostupných od firmy Sigma-Aldrich, esterifikací 17a-hydroxylové skupiny způsobem
popsaným v Gardi a další, Tetrahedron Letters, 1961, 448. Nové sloučeniny vzorce (Vlil) jsou ještě dalším hlediskem předkládaného vynálezu.
Sloučeniny vzorce (II), kde X znamená SH, mohou být vyrobeny použitím nebo přizpůsobením známých metod, například použitím metod popsaných v Phillipps a další, Journal of Medicinal Chemistry, 1994, 37, 3717-3729.
Sloučeniny vzorce (III), (VI) a (VII) jsou komerčně dostupné u firmy Sigma-Aldrich nebo mohou být snadno vyrobeny použitím nebo ío úpravou známých způsobů. Například sloučeniny vzorce (III), kde Z znamená SH, mohou být připraveny metodami popsanými v G. Fuchs v Ark-Kemi, 1966, 26, 111 a 1968, 29, 379; sloučeniny vzorce (III) kde Z je β-amino mohou být vyrobeny metodami popsanými v G. J. McGarvey a další, Tetrahedron Letters, 1983, 24, 2733; chirální a-OH sloučeniny vzorce (III) mohou být vyrobeny způsoby popsanými v Kenne a další, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1988, 1183; a a-chloro sloučenina vzorce (VI) metodami popsanými v P. Four a další, J. Org. Chem. 1981, 46, 4439.
Jednotlivé izomery vzorce (I) v bodě připojení laktonové skupiny
2o mohou být buď připraveny z výchozích materiálů s požadovanou stereochemií nebo epimerizací, rozlišovací frakční krystalizací nebo chromatografií (například dělení HPLC) ve vhodném stupni při syntéze požadovaných sloučenin vzorce (I) za použití běžných způsobů.
Tak bude například zřejmé, že syntéza používající racemické směsi sloučenin vzorce (III) nebo (VI) poskytne sloučeniny vzorce (I) ve formě směsi diastereoizomerů, které potom mohou být rozděleny. Alternativně mohou být jednotlivé diastereoizomery připraveny použitím sloučenin vzorce (III) nebo (IV) v enantiomericky čisté formě.
Podobně sloučeniny vzorce (I) kde R2 a R3 spolu znamenají ·
kde R6 a R7 jsou rozdílné, mohou existovat v diastereoizomerních formách R a S. Syntéza těchto sloučenin může být stereospecifická za poskytnutí jednotlivých diastereoizomeru. Tsk například R-diastereoizomer sloučeniny vzorce (I), kde Rs znamená atom vodíku a R7 znamená n-propyl, může být pohodlně připraveny transacetalizací odpovídajícího 16a, 17a-izopropylidendioxyderivátu ío s butyraldehydem v přítomnosti kyselého katalyzátoru jako je kyselina chloristá, jak se popisuje v EP 0262108. Transacetalizační reakce může být provedena v mezistupni po zavedení laktonové skupiny.
Solváty (například hydráty) sloučeniny vzorce (I) mohou být vytvořeny v průběhu zpracováni v některém z výše uvedených kroků.
Sloučeniny vzorce (I) mohou být tedy izolovány ve spojení s molekulami rozpouštědla krystalizací z nebo odpařením z vhodného rozpouštědla za vytvoření odpovídajících solvátů.
Vynález ilustrují následující příklady, které však jakýmkoli způsobem vynález neomezují.
Příklady provedeni vynálezu
Obecné údaje
Teploty tání byly stanoveny na Koflerově bloku a jsou nekorigované. Spektra 1H NMR byla zaznamenávána při 250 nebo
400 MHz a chemické posuny jsou vyjádřeny v ppm vzhledem k tetramethylsilanu. Pro popis multiplicity signálů se používají následující zkratky: s (singlet), d (dublet), t (triplet), q (kvartet), m (multiplet), dd (dublet z dubletú), dt (dublet z tripletů) a b (široký). MS(TSP+ve) a MS(ES+ve) označují měření hmotnostního spektra • ·
v pozitivním modu s použitím technik termického rozprašování nebo elektrického rozprašování. HRMS (ES+ve) označuje elektrorozprašované hmotnostní spektrum v pozitivním modu s vysokým rozlišením. TLC (chromatografie na tenké vrstvě) byla prováděna na deskách Merck Kieselgel 60 F2s4 a kolonová chromatografie byla prováděna na materiálu Merck Kieselgel 60 (Art. 7734 nebo 9385). PLC (preparativní vrstvová chromatografie byla prováděna na deskách Whatman silica. Preparativní HPLC (kapalná chromatografie s vysokou účinností) byla prováděna na systému io Gilson Medical Electronics systém s použitím stacionární fáze uvedené v příkladu. DMF se používá jako zkratka pro bezvodý N,Ndimethylformamid. Organické roztoky byly sušeny nad bezvodým síranem hořečnatým.
Kde byly připraveny směsi izomerů v důsledku přítomnosti asymetrického centra v laktonové skupině, je možnost rozdělení těchto izomerů běžnou chromatografií na oxidu křemičitém a přiřazení označení izomerů A a B v pořadí eluce z kolony.
Meziprodukt 1
Kyselina 6a,9a-difluor-11 β-hydroxy-l 6g-methyl-3-oxo-17apropionvloxv-androst-4-en-173-karboxylová
Kyselina 6a,9a-dif luor-11 β-hydroxy-l 6a-methyl-3-oxo-17apropionyloxy-androst-1,4-dien-17p-karboxylová (1,36 g, 3 mmol) byla přidána k roztoku Wilkinsonova katalyzátoru (150 mg) v ethylacetátu (100 ml) a výsledný roztok byl míchán v atmosféře vodíku až do ukončení hydrogenace. Postup reakce byl sledován HPLC. Roztok byl potom extrahován nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (4 x 50 ml) a spojené vodné vrstvy byly promyty ethylacetátem (75 ml) před okyselením vodné vrstvy na pH 1
3o koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Roztok byl potom • ·
-23 ·· ·· » · · ’ » · ·· • · · · 4 • · « • · · · extrahován ethylacetátem (75 ml) a extrakt sušen a odpařen za získání v názvu uvedené sloučeniny jako pevné látky (1,14 g, 84 %): teplota tání 216-218 °C; MS (TSP+ve) m/z 455 [MH]*; NMR δ (DMSO d6) obsahuje 12,50 (1H, bs), 5,80 (1 H, s), 5,60 a 5,40 (1H, 2m), 5,13 s (1H, m), 3,18 (1H, m), 2,34 (2H, q, J 8 Hz),1,48 (3H, s),1,00 (6H, s a t,
J 8 Hz), 0,85 (3H, d, J 9 Hz).
Meziprodukt 2
Kyselina 6g,9a-difluor-11 β-hydroxy-l 6g-methyl-3-oxo-17aio propionvloxy-androst-4-en-17B-karbothioová S-(anhydrid kyseliny
N,N-dimethvlkarbamové)
Triethylamin (378 μΙ, 2,72 mmol) byl přidán k suspenzi kyseliny
6a,9a-difluor-11 β-hydroxy-l 6a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrost-4-en-17p-karboxylové (Meziprodukt 1, 825 mg, 1,81 mmol) v suchém dichlormethanu (12 ml) pod dusíkem. Byl získán čirý roztok a potom byl v jedné dávce přidán Ν,Ν-dimethylthiokarbamoylchlorid (669 mg, 5,43 mmol), roztok byl míchán při pokojové teplotě a postup reakce byl sledován HPLC. Při ukončení reakce byla směs zředěna ethylacetátem (50 ml) a postupně promyta 1M kyselinou chlorovodíkovou (30 ml), 5 % roztokem hydrogenuhličitanu sodného (30 ml) a roztokem soli (30 ml) před sušením a odpařením za získání surového produktu jako pěny. Ten byl čištěn preparativní chromatografií na vrstvě silikagelu s elucí směsí dichlormethandiethylether (5:2) a byla získána v názvu uvedená sloučenina jako krystalická pevná látka (507 mg, 58 %): teplota tání 189-191 °C; IR Vmax (KBr) 3363, 1750, 1722, 1669, 1651 cm'1; NMR δ (CDCI3) obsahuje 6,13 (1H, s), 5,20 a 5,35 (1H, 2m), 4,37 (1H, m), 3,33 (1H, m), 3,08 a 3,16 (6H, 2s), 2,42 (2H, q, J 7 Hz),1,51 (3H, s),1,14-1,20 (6H, s a t, J 7 Hz), 0,98 (3H, d, J 7 Hz). Nalezeno: C, 59,53; H, 7,11;
N, 2,40; S, 5,69. C27H37F2NO6S teoreticky C, 59,87; H, 6,89; N, 2,59; S, 5,92%).
• · ·· ·· • · · · • · ·· • · · · ·' ·
-24Meziprodukt 3
Kyselina 6g.9g-difluor-1 IB-hydroxv-iea-methvI-S-oxo-iygpropionvIoxv-androsM-en-iyB-karbothioová
Směs kyseliny 6a,9a-difluor-1ip-hydroxy-16a-methyl-3-oxo17a-propionyloxy-androst-4-en-17p-karbothioové S-(anhydridu kyseliny Ν,Ν-dimethylkarbamové) (Meziprodukt 2, 490 mg, 0,905 mmol) v diethylaminu (5 ml) byla zahřívána pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku. Postup reakce byl sledován analýzou TLC a po io ukončení reakce byla reakční směs vlita do ledové směsi 3,5M kyseliny chlorovodíkové (60 ml) a ethylacetátu (40 ml).Organická fáze byla oddělena, promyta vodou (30 ml) a extrahována 5 % roztokem uhličitanu sodného (3 x 20 ml). Kombinované bázické extrakty byly potom převrstveny ethylacetátem (40 ml) a pH bylo nastaveno 6M kyselinou chlorovodíkovou na 1. Organické fáze byly odděleny, sušeny a odpařeny za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako pevné látky (190 mg, 45 %): teplota tání 147-151 °C; MS (TSP+ve) miz 471 [MHf; NMR δ (CDCI3) obsahuje 6,13 (1H, s), 5,38 a 5,19 (1H, 2m), 4,40 (1H, m), 3,28 (1H, m), 2,43 (2H, q, J 7 Hz), 1,52 (3H, s),1,17 (3H, t, J 7 Hz) 1,13 (3H, s), 0,99 (3H, d, J 7 Hz).
Meziprodukt 4
2-oxo-tetrahydrofuran-3R-vl ester kyseliny methansulfonové
K míchanému roztoku (R)-3-hydroxy-2-oxo-tetrahydrofuranu (400 mg, 3,92 mmol) a triethylaminu (601 μΙ, 4,31 mmol) v bezvodém dichlormethanu (15 ml) při 0 °C v atmosféře dusíku byl přidán methansulfonylchlorid (334 μΙ, 4,31 mmol). Získaná směs byla míchána při 0 °C 0,25 h a při 21 °C 2,5 h. Byly přidány další podíly triethylaminu (109 μΙ, 0,78 mmol) a methansulfonylchloridu (61 μΙ,
0,78 mmol) a směs byla míchána 1,5 h. Reakční směs byla vlita do
-25vody (20 ml) a oddělená vodná vrstva byla extrahována dichlormethanem (20 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a nasyceným roztokem soli (20 ml) a potom byly sušeny nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku za získání žlutého zbytku, který byl čištěn bleskovou chromatografií na koloně silikagelu s použitím směsi ethylacetátcyklohexan (3:2) jako eluentu. Odstraněním rozpouštědla z příslušných frakcí za sníženého tlaku byla získána v názvu uvedená io sloučenina jako bílá krystalická pevná látka (214 mg, 30 %): teplota tání 69 - 72 °C; MS (TSP+ve) m/z 198 (M+NH4)‘; IR vmax (KBr) 1774, 1363cm'1; NMR 5 (CDCI3) 5,33 (1H, t, J 9 Hz), 4,53 (1H, dt, J 9 a
3,5 Hz), 4,43-4,28 (1H, m), 3,30 (3H, s), 2,88-2,72 (1H, m), 2,66-2,47 (1H, m). (Nalezeno: C, 33,53; H, 4,16; S,17,35. C5H8O5S.0,05H2O teoreticky C, 33,17; H, 4,51; S,17,71 %).
Meziprodukt 5
2-oxo-tetrahydrofuran-3S-yl ester kyseliny methansulfonové
Methansulfonylchlorid (1,67 ml, 21,56 mmol) byl přidán
2o k míchanému roztoku (S)-3-hydroxy-2-oxo-tetrahydrofuranu (2 g, 19,6 mmol), 4-N,N-dimethylaminopyridinu (240 mg, 1,96 mmol) a diizopropylethylaminu (3,76 ml, 21,56 mmol) v suchém dichlormethanu (20 ml), pod dusíkem při - 40 °C. Směs byla míchána 30 min a potom ponechána ohřát na pokojovou teplotu, potom byla promyta 2M roztokem kyseliny chlorovodíkové (50 ml), sušena a odpařena až do získání pevného zbytku. Surový produkt byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetátcyklohexan (1:1). Rozetření s diethyletherem a sušení ve vakuu poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu jako krystalickou bílou pevnou látku (2,23 g, 63 %): teplota tání 70 - 75 °C; NMR δ (CDCI3) 5,33 (1H,
-26 t, J 8 Hz), 4,53 (1H, dt, J 9 a 2 Hz), 4,34 (1H, dt, J 10 a 6 Hz), 3,28 (3H, s), 2,86-2,72 (1H, m), 2,65-2,47 (1H, m).
Meziprodukt 6
Kyselina 16a, 17a-(R-butylidendioxv)-6a,9a-difluor-116-hydroxy-3oxo-androst-4-en-176-karbothioová S-(N,N-anhydrid kyseliny dimethylkarbamové
Triethylamin (550 μΙ, 3,94 mmol) byl přidán k suspenzi kyseliny 16a, 17a-(R-butylidendioxy)-6a,9a-difluor-113-hydroxy-3-oxo-androstio 4-en-17p-karboxylové (1,345 g, 2,96 mmol) v suchém dichlormethanu (20 ml) pod dusíkem. V jedné části byl přidán do získaného čirého roztoku N,N-dimethylthiokarbamoylchlorid (1,11 g, 9 mmol) a roztok byl míchán při pokojové teplotě a postup reakce byl sledován HPLC. Po ukončení byla reakční směs koncentrována za sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu (50 ml) a postupně promyt 2M kyselinou chlorovodíkovou (30 ml), 5 % roztokem hydrogenuhličitanu sodného (30 ml) a roztokem soli (30 ml) před sušením a odpařením za poskytnutí surového produktu jako pěny. Ten byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí aceton-dichlormethan (1:9) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako pěny (840 mg, 52 %): MS (ES+ve) m/z 542 (MH)+; NMR δ (CDCI3) obsahuje 6,15 (1H, s), 5,37 a 5,18 (1H, 2m), 4,86 (1H, d, J 5 Hz), 4,78 (1H, t, J 4 Hz), 4,40 (1H, m), 3,14 a 3,09 (6H, 2s), 1,52 (3H, s), 1,04 (3H, s), 0,96 (3H, d, J 7 Hz).
-27 ·· • ·· ··· · • ··
Meziprodukt 7
Kyselina 16a.17a-(R-butvlidendioxy)-6a,9a-difluor-11 B-hydroxy-3oxo-androst-4-en-17B-karboxylová
Směs kyseliny 16a,17a-(R-butylidendioxy)-6a,9a-difluor-1135 hydroxy-3-oxo-androst-4-en-173-karbothioové S-(N,N-anhydridu kyseliny dimethylkarbamové (Meziprodukt 6; 830 mg, 1,53 mmol) v diethylaminu (8 ml) byla zahřívána pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku. Postup reakce byl sledován analýzou TLC a při ukončení byla reakční směs koncentrována za sníženého tlaku io a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu (50 ml) a okyselené 2M kyselině chlorovodíkové (40 ml). Organická fáze byla oddělena, promyta vodou (30 ml) a extrahována roztokem 5 % uhličitanu draselného (5 x 20 ml). Spojené bázické extrakty byly potom rozděleny na vrstvy ethylacetátem (40 ml) a pH bylo 6M kyselinou chlorovodíkovou nastaveno na 1. Organická fáze byla oddělena, sušena a odpařena za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako pěny (103 mg, 14 %): MS (ES-ve) m/z 469 [M-H]’; NMR δ (CDCI3) obsahuje 6,15 (1H, s), 5,38 a 5,18 (1H, 2m), 4,9-4,7 (2H, m), 4,40 (1H, m),1,52 (3H, s),1,03 (3H, s), 0,96 (3H, t, J 7 Hz).
Příklad 1
S-(2-oxo-tetrahydrofuran-3-yr)ester kyseliny 6a,9a-difluor-11 βhydroxv-16a-methvl-3-oxo-17a-propionvloxy-androsta-1,4-dien-17Bkarbothioové
Práškový bezvodý uhličitan draselný (76 mg, 0,55 mmol) byl přidán k míchanému roztoku kyseliny 6a,9a-difluor-113-hydroxy-16amethyl-3-oxo-17a-propionyloxy-androsta-1,4-dien-17p-karbothioové (258 mg, 0,55 mmol) v suchém DMF (4 ml). Směs byla míchána pod dusíkem a potom ochlazena v ledu. Potom byl přidán cc-brom-γ30 butyrolakton (56 μΙ, 0,68 mmol) a směs byla míchána až do ukončení
-28 ·· ··
reakce za monitorování TLC. Roztok byl rozdělen mezi vodu (25 ml) a ethylacetát (25 ml). Organická fáze byla oddělena, promyta vodou (2x25 ml), sušena a odpařena dosucha. Surový produkt byl čištěn bleskovou chromatografií na koloně silikagelu s použitím nejdříve etheru a nakonec ethylacetátu jako eluentu za izolace izomeru A v názvu uvedené sloučeniny jako krystalické pevné látky. (120 mg,
39,5 %): teplota tání 237 - 238 °C; MS (TSP+ve) m/z 553 [MHf; IR vmax (KBr) 1768, 1739, 1671, 1633 cm'1,· NMR δ (CDCI3) obsahuje 7,17 (1H, d, J 10 Hz), 6,42 (1H, bs), 6,38 (1H, d, J 10 Hz), 5,49 a 5,39 (1H, io 2m), 4,50-4,10 (4H, m), 3,31 (1H, m), 2,36 (2H, q, J 7,5 Hz), 1,53 (3H, s), 1,15 (3H, s), 1,13 (3H, t, J 7,5 Hz), 0,99 (3H, d, J 6,25 Hz). (Nalezeno: C, 60,72; H, 6,39; S, 5,58. C28H34F2O7S teoreticky C, 60,85; H, 6,30; S, 5,80 %) a izomeru B v názvu uvedené sloučeniny jako krystalické pevné látky (116 mg, 38,2 %): teplota tání 220 15 222 °C; MS (TSP+ve) m/z 553 [MHf; IR vmax (KBr) 1769, 1740, 1678,
1633 cm'1; NMR δ (CDCI3) obsahuje 7,16 (1H, d, J 10 Hz), 6,43 (1H, bs), 6,38 (1H, d, J 10 Hz), 5,49 a 5,39 (1H, 2m), 4,62-4,32 (3H, m), 4,06 (1H, m), 3,32 (1H, m), 1,53 (3H, s), 1,12 (6H, m), 0,98 (3H, d, J
6,25 Hz). (Nalezeno: C, 60,96; H, 6,28; S, 5,70. C28H34F2O7S
2o teoreticky C, 60,85; H, 6,20; S, 5,80 %).
Příklad 2
S-(2-oxo-tetrahydrofuran-3S-vl)ester kyseliny 6a,9a-difluor-11 βhydroxy-16a-methyl-3-oxo-17g-propionyloxy-androsta-1,4-dien-17B25 karbothioové
Způsob 1
Trifenylfosfin (168 mg, 0,64 mmol) byl přidán k roztoku diizopropylazodikarboxylátu (0,126 ml, 0,64 mmol) v tetrahydrofuranu (3 ml) míchaném při 0 °C pod dusíkem. Po vytvoření žluté sraženiny so byl přidán roztok kyseliny 6a,9a-difluor-1 ip-hydroxy-16a-methyl-3-29 -
oxo-17a-propionyloxy-androsta-1,4-dien-17p-karbothioové (200 mg, 0,43 mmol) a (R)-a-hydroxy-y-butyrolaktonu (65 mg, 0,64 mmol) v tetrahydrofuranu (3 ml) a postup reakce byl sledován analýzou TLC. Po ukončení bylo rozpouštědlo odstraněno a zbytek byl absorbován přímo na silikagel a čištěn bleskovou chromatografií na koloně s elucí diethyletherem. V názvu uvedená sloučenina byla izolována jako bílá krystalická pevná látka (149 mg, 63 %): teplota tání 236 - 238 °C; analytická a spektroskopická data byla identická s daty získanými dříve pro izomer A podle příkladu 1.
Způsob 2
K 2-oxo-tetrahydrofuran-3R-yl esteru kyseliny metansulfonové (Meziprodukt 4, 93 mg, 0,52 mmol) byl přidán roztok sodné soli kyseliny 6a,9a-difluor-113-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxy-androsta-1,4-dien-17p-karbothioové (253 mg, 0,52 mmol) v DMF (3 ml) a směs byla míchána 2,5 hod při 20 °C pod dusíkem. Průběh reakce byl sledován analýzou TLC. Po ukončení reakce byla směs zředěna ethylacetátem a vlita do vody. Organický roztok byl promyt hydrogenuhličitanem sodným, 2M kyselinou chlorovodíkovou, roztokem soli, sušen a odpařen dosucha za získání v názvu uvedené sloučeniny (246 mg, 86 %): teplota tání 237 - 238 °C; spektroskopická data byla identická s daty získanými pro izomer A z příkladu 1.
Příklad 3
S-(2-oxo-tetrahydrofuran-3R-yl)ester kyseliny 6a,9ct-difluor-11 βhvdroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxy-androsta-1,4-dien-17Bkarbothioové
Trifenylfosfin (168 mg, 0,64 mmol) byl přidán k roztoku diizopropylazodikarboxylátu (0,126 ml, 0,64 mmol) v tetrahydrofuranu (3 ml) a míchán při 0 °C pod dusíkem. Po vytvoření žluté sraženiny byl
- 30 přidán roztok kyseliny 6a,9a-difluor-113-hydroxy-16a-methyl-3-oxo17a-propionyloxy-androsta-1,4-dien-17p-karbothioové (200 mg, 0,43 mmol) a (S)-a-hydroxy-y-butyrolaktonu (65 mg, 0,64 mmol) v tetrahydrofuranu (3 ml) a postup reakce byl sledován analýzou TLC.
Po ukončení bylo odstraněno rozpouštědlo a zbytek byl absorbován přímo na silikagel a čištěn bleskovou chromatografii na koloně s elucí diethyletherem. V názvu uvedená sloučenina byla izolována jako bílá krystalická pevná látka (143 mg, 61 %): teplota tání 219 - 222 °C; analytická a spektroskopická data byla identická s daty získanými pro ío izomer B z příkladu 1.
Příklad 4
S-(2-oxo-tetrahvdrofuran-3-yl)ester kyseliny 6a.9a-difluor-11Bhydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionvloxy-androsta-4-en-17615 karbothioové
Práškový bezvodý uhličitan draselný (102 mg, 0,735 mmol) byl přidán k míchanému roztoku kyseliny 6a,9a-difluor-1 ip-hydroxy-16amethyl-3-oxo-17a-propionyloxy-androst-4-en-17p-karbothioové (Meziprodukt 3, 346 mg, 0,735 mmol) v suchém DMF (5 ml). Směs byla míchána pod dusíkem a potom ochlazena v ledu. Potom byl přidán a-brom-y-butyrolakton (70 pl, 0,85 mmol) a směs byla míchána až do ukončení reakce a monitorována TLC. Roztok byl rozdělen mezi vodu (25 ml) a ethylacetát (25 ml). Organická fáze byla oddělena, promyta vodou (2 x 25 ml), sušena a odpařena dosucha. Surový produkt byl čištěn bleskovou chromatografii na koloně silikagelu s použitím nejdříve etheru a potom ethylacetátu jako eluentu za izolace izomeru A v názvu uvedené sloučeniny jako krystalické pevné látky. (85 mg, 20 %): teplota tání 244 - 246 °C; MS (TSP+ve) m/z 572 [MNH4)+; IR vmax (KBr) 1773, 1742 cm'1; NMR δ (CDCI3) obsahuje 6,14 (1H, s), 5,37 a 5,18 (1H, 2m), 4,52 (1H, m), 4,43-4,28 (2H, m), 4,18
-31 ·· *· ► · · « I · ·· í · · « ·* ·· ·· *· » · · ·
I · · · • · ··· • · · ·» ·· ·· ·· • · * · • · «« ·«· · · • * · ·· ·· (1H, m), 3,33 (1H, m), 2,75 (1H, m), 2,40 (2H, q, J 7 Hz),1,52 (3H, s), 1,13 (3H, t, J 7 Hz), 1,12 (3H, s), 1,01 (3H, d, J 7 Hz) (Nalezeno: C, 60,33; H, 6,74; S, 5,70, C28H36F2O7S teoreticky C, 60,63; H, 6,54; S, 5,78 %) izomer B v názvu uvedené sloučeniny jako krystalická pevná látka (80 mg, 20 %): teplota tání 195 - 197 °C; MS (TSP+ve) m/z 572 [MNH4f; IR vmax (KBr) 1770, 1747cm’1; NMR δ (CDCI3) obsahuje 6,07 (1H, s), 5,30 a 5,11 (1H, 2m), 4,49 (1H, m), 4,37-4,24 (2H, m) 3,96 (1H, m), 3,36 (1H, m), 2,64 (1H, m), 2,34 (2H, q, J 7 Hz), 1,44 (3H, s),1,08 (3H, t, J 7 Hz),1,04 (3H, s), 0,93 (3H, d, J 7 Hz) (Nalezeno: C, 60,34; H, 6,60; S, 5,63. C28H36F2O7S teoreticky C, 60,63; H, 6,54; S, 5,78 %).
Příklad 5
S-(2-oxo-tetrahydrofuran-3-vl)ester kyseliny 17a-butyryloxv-6a.9adifluor-11 B-hvdroxv-16a-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-178karbothioové
Práškový bezvodý uhličitan draselný (59 mg, 0,43 mmol) byl přidán k míchanému roztoku kyseliny 17a-butyryloxy-6a,9a-difluor11 β-hydroxy-l 6a-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17p-karbothioové (206 mg, 0,43 mmol) v suchém DMF (3 ml). Směs byla míchána pod dusíkem a potom ochlazena v ledu. Potom byl přidán a-brom-γbutyrolakton (46 μΙ, 0,53 mmol) a směs byla míchána až do ukončení reakce za monitorování TLC. Roztok byl rozdělen mezi vodu (25 ml) a ethylacetát (25 ml). Organická fáze byla oddělena, promyta vodou (2x25 ml), sušena a odpařena dosucha. Surový produkt byl čištěn preparativní chromatografií na vrstvě silikagelu s elucí směsí chloroform-ethylacetát (2:1), za získání izomeru A v názvu uvedené sloučeniny jako krystalické pevné látky: (30,7 mg, 13 %) teplota tání 143 - 145 °C, MS (TSP+ve) m/z 567 [MH]+; IR vmax (KBr) 1772, 1741, 1669, 1629.cm*1; NMR δ (CDCI3) obsahuje 7,14 (1H, d, J 10 Hz), 6,42
-32·· • · · • ·· · · • · · ·· ·· • · · · • · · · • · · ··· • · · ·· ·· » 9 9 9 » · ·· • · · • · · ·· €· (1H, s), 6,39 (1H, d, J 10 Hz), 5,49 a 5,29 (1H, 2m), 4,50 (1H, m), 4,39 (2H, m), 4,31 (1H, m), 4,13 (1H, m), 3,32 (1H, m), 2,75 (1H, m),1,54 (3H, s), 1,16 (3H, s), 1,00 (3H, d, J 6,25 Hz), 0,95 (3H, t, J 7,25 Hz); (Nalezeno: C, 60,87; H, 6,40; S, 5,42. C29H36FO7S. 0,4 H2O teoreticky
C, 60,70; H, 6,46; S, 5,59 %) a izomer B v názvu uvedené sloučeniny jako krystalická pevná látka (46 mg, 19 %): teplota tání 164 - 166 °C; MS (TSP+ve) m/z 567 [MH]+; IR vmax (KBr) 1771, 1743, 1668, 1630 cm’1; NMR δ (CDCI3) obsahuje 7,14 (1H, d, J 10 Hz), 6,43 (1H, s), 6,39 (1H, d, J 10 Hz), 8,49 a 5,30 (1H, 2m), 4,55 (1H, m), 4,39 (2H, m),
4,09 (1H, m), 3,31 (1H, m), 2,70 (1H, m), 1,53 (3H, s), 1,14 (3H, s),
0,95 (6H, d, J 6,25 Hz a t, J 7,25 Hz); HRMS (ES+ve) nalezeno 567,2200, [MH)+. C29H37F2O7S teoreticky 567,2205.
Příklad 6
S-(2-oxo-tetrahydrofuran-3-vl)ester kyseliny 17a-acetyloxv-6g.9adif luor-11 β-hydroxy-l 6a-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17βkarbothioové
Práškový bezvodý uhličitan draselný (55 mg, 0,40 mmol) byl přidán k míchanému roztoku kyseliny 17a-acetyloxy-6a,9a-dífluor20 11 β-hydroxy-l 6a-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-173-karbothioové (181 mg, 0,40 mmol) v suchém DMF (3 ml). Směs byla míchána pod dusíkem a potom ochlazena v ledu. Potom byl přidán a-brom-γbutyrolakton (43 μΙ, 0,50 mmol) a směs byla míchána až do ukončení reakce za monitorování TLC. Roztok byl rozdělen mezi vodu (25 ml) a ethylacetát (25 ml). Organická fáze byla oddělena, promyta vodou (2x25 ml), sušena a odpařena dosucha. Surový produkt byl čištěn preparativní chromatografií na vrstvě silikagelu s elucí směsí chloroform:cyklohexan:ethanol (10:10:1), za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny izomer A jako krystalické pevné látky (74 mg,
34 %): teplota tání 253 - 255 °C. MS (TSP+ve) m/z 539 (MH]+; IR vmax • · · · · · ·
- 33 (KBr) 1766, 1750, 1669, 1631 cm’1, NMR δ (CDCI3) obsahuje 7,13 (1H, d, J 10 Hz), 6,43 (1H, s), 6,38 (1H, d, J 10 Hz), 5,49 a 5,28 (1H, 2m),
4,50 (1H, m), 4,37 (2H, m), 4,13 (1H, m), 3,30 (1H, m), 2,74 (1H, m), 2,06 (3H, s), 1,54 (3H, s), 1,18 (3H, s), 1,00 (3H, d, J 7 Hz).
(Nalezeno: C, 58,81; H, 5,88; S, 5,78. C27H32F2O7S, 0,7 H2O teoreticky C, 58,83; H, 6,11; S, 5,82 % a v názvu uvedené sloučeniny izomer B jako krystalické pevné látky (74 mg, 34 %): teplota tání 258 - 260 °C; MS (TSP+ve) m/z 539 [MH]+; IR vmax(KBr) 1772, 1752,1668,1630 cm’1; NMR δ (CDCI3) obsahuje 7,13 (1H, d, J 10 Hz), 6,43 (1H, bs), 6,39 (1H, d, J 10 Hz), 5,49 a 5,29 (1H, 2m), 4,56 (1H, m), 4,40 (2H, m),
4,10 (1H, m), 3,70 (1H, m), 3,31 (1H, m), 2,10 (3H, s), 1,55 (3H s),1,15 (3H, s) 1,00 (3H, d, J 7 Hz). (Nalezeno: C, 58,76; H, 5,77; S, 5,71. C27H32F2O7S 0,7 H2O teoreticky C, 58,83; H, 6,11; S, 5,82 %)
Příklad 7
S-(2-oxo-tetrahydrofuran-3-vl)ester kyseliny 9g-fluor-11 β-hvdroxy166-methyl-3-oxo-17a-propionvloxy-androsta-1,4-dien-173karbothioové
Práškový bezvodý uhličitan draselný(76 mg, 0,55 mmol) byl přidán k roztoku kyseliny 9a-fluor-113-hydroxy-16p-methyl-3-oxo-17apropionyloxy-androsta-1,4-dien-17p-karbothioové (352 mg, 0,75 mmol) v suchém DMF (7 ml). Směs byla míchána pod dusíkem a potom ochlazena v ledu. Potom byl přidán a-brom-y-butyrolakton (78 μΙ, 0,94 mmol) a směs byla míchána až do ukončení za monitorování
TLC. Roztok byl rozdělen mezi vodu (25 ml) a ethylacetát (25 ml). Organická fáze byla oddělena, promyta vodou (2x25 ml), sušena a odpařena dosucha. Surový produkt byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu s použitím nejdříve etheru a potom ethylacetátu jako eluentu za izolace v názvu uvedené sloučeniny izomeru A jako krystalické pevné látky (124 mg, 30 %): MS (TSP+ve) • · ·
-34m/z 535 [MHf; HRMS (ES+ve) nalezeno: 535,2169 [MHf, C29H36FO7S teoreticky 535,2164; IR vmax (nujol) 34,43, 1772, 1742, 1716, 1663, 1621, 1605 cm'1; NMR δ (CDCI3) obsahuje 7,22 (1H, d, J 10 Hz), 6,36 (1H, d, J 10 Hz), 6,14 (1H, bs), 4,49-4,28 (4H, m), 2,80 (1H, m), 2,37 s (2H, q, J 7,5 Hz), 1,56 (3H, s), 1,42 (3H, d, J 6,25 Hz), 1,14 (3H, t, J
7,5 Hz), 1,06 (3H, s). (Nalezeno: C, 61,90; H, 6,69; S, 5,83.
C28H35FO7S. 0,45 H2O teoreticky C, 61,97; H, 6,67; S, 5,91 %) a izomeru B v názvu uvedené sloučeniny jako krystalické pevné látky (156 mg, 37 %): MS (TSP+ve) m/z 535 [MHf; HRMS (ES+ve) io nalezeno: 535,2165 [MHf. C29H36FO7S teoreticky 535,2164; IR vmax (nujol) 3461, 1771, 1743, 1707, 1658, 1614 cm'1; NMR δ (CDCI3) obsahuje 7,22 (1H, d, J 10 Hz), 6,35 (1H, d, J 10 Hz), 6,13 (1H, bs), 4,61 (1H, m), 4,42 (1H, m), 4,34 (1H, m), 3,69 (1H, m), 2,82 (1H, m), 2,37 (2H, q, J 7,5 Hz), 1,55 (3H, s), 1,38 (3H, d, J 6,25 Hz), 1,15 (3H, t, J 7,5 Hz), 1,01 (3H, s). (Nalezeno: C, 61,51; H, 6,72; S, 5,61.
C28H35FO7S, 0,6 H20 teoreticky C, 61,34; H, 6,71; S, 5,85 %)
Příklad 8
S-(5-oxo-tetrahydrofuran-2-yl)ester kyseliny 6a.9a-difluor-11B20 hvdroxv-16a-methvl-3-oxo-17a-propionyloxv-androsta-1,4-dien-17gkarbothioové
Práškový bezvodý uhličitan draselný (76 mg, 0,55 mmol) byl přidán k míchanému roztoku kyseliny 6a,9cc-difluor-113-hydroxy-16amethyl-3-oxo-17a-propionyloxy-androsta-1,4-dien-17p-karbothioové (258 mg, 0,55 mmol) v suchém DMF (5 ml). Směs byla míchána pod dusíkem a ochlazena v ledu. Potom byl přidán y-chlor-y-butyrolakton (69 μ|, 0,69 mmol) a směs byla míchána až do ukončení reakce za monitorování TLC. Roztok byl rozdělen mezi vodu (25 ml) a ethylacetát (25 ml). Organická fáze byla oddělena, promyta vodou
3o (2x25 ml), sušena a odpařena dosucha. Surový produkt byl čištěn • · • · • ·
- 35 preparativní chromatografií na vrstvě silikagelu, s elucí chloroformcyklohexan-ethanol (20:20:1), za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny izomer A jako krystalické pevné látky (50 mg, 16 %): teplota tání 152 °C; MS (TSP+ve) m/z 553 [MHf; IR vmax (KBr) 3459,
1791, 1742, 1704, 1667, 1631 cm'1; NMR δ (DMSO d6) obsahuje 7,13 (1H, d, J 10 Hz), 6,44 (1H, s), 6,39 (1H, d, J 10 Hz), 6,28 (1H, m), 5,48 a 5,28 (1H, 2m), 4,41 (1H, m), 3,41 (1H, m), 2,38 (2H, q, J 7 Hz), 1,52 (3H, s), 1,14 (3H, t, J 7 Hz), 1,14 (3H, s), 1,01 (3H, d, J 7 Hz); HRMS (ES+ve) nalezeno: 553,6446 [MHf, C28H35F2O7S teoreticky 553,6445, a izomeru B v názvu uvedené sloučeniny jako krystalické pevné látky (34 mg, 10 %): teplota tání 210-213 °C; MS (TSP+ve) m/z 553 [MHf; IR vmax (KBr) 1787, 1743, 1669, 1632 cm'1; NMR δ (CDCI3) obsahuje 7,13 (1H, d, J 10 Hz), 6,44 (1H, d, J 10 Hz), 6,38 (1H, s), 6,24 (1H, m)
5,48 a 5,28 (1H, 2m), 4,40 (1H, m), 3,32 (1H, m), 2,36 (2H, q, J 7 Hz),
1,52 (3H, s), 1,16 (3H, m), 1,12 (3H, t, J 7 Hz), 1,02 (3H, d, J 7 Hz);
HRMS (ES+ve) nalezeno 553,6445 [MHf, C28H35F2O7S teoreticky 553,6445.
Příklad 9
S-(2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl)ester kyseliny 6ct,9a-difluor-11Bhydroxy-16g-methyl-3-oxo-17cc-propionvloxy-androsta-1,4-dien-17βkarbothioové
Práškový bezvodý uhličitan draselný (69 mg, 0,5 mmol) byl přidán k míchanému roztoku kyseliny 6a,9a-difluor-113-hydroxy-16a25 methyl-3-oxo-17a-propionyloxy-androsta-1,4-dien-173-karbothioové (234 mg, 0,5 mmol) v suchém DMF (2,5 ml). Směs byla míchána pod dusíkem a potom ochlazena v ledu. Potom byl přidán 2(5H)-furanon (400 μΙ, 5,63 mmol) a směs byla míchána až do ukončení reakce za monitorování TLC. Roztok byl rozdělen mezi vodu (25 ml) a ethylacetát (25 ml). Organická fáze byla oddělena, promyta vodou • ·
- 36 (2x25 ml) sušena a odpařena dosucha. Surový produkt byl čištěn preparativní chromatografií na vrstvě silikagelu s použitím ethylacetátu jako eluentu. V názvu uvedená sloučenina byla získána jako krystalická pevná látka (9 mg, 3 %): MS (FAB+ve) m/z 553 [MH)+;
IR vmax (KBr) 3474, 1784, 1745, 1667, 1633 cm’1; NMR δ (CDCI3) obsahuje 7,13 (1H, d, J 10 Hz), 6,45 (1H, s), 6,38 (1H, d, J 10 Hz),
5,48 a 5,28 (1H, 2m), 4,80-4,67 (1H, m), 4,41 (1H, m), 4,35-4,2 (2H, m), 3,29 (1H, m), 3,05 (0,5H, dd, J 9 a 4 Hz), 2,98 (0,5H, dd, J 9 a 4 Hz), 2,59 (0,5H, t, J 5 Hz), 2,52 (0,5H, t, J 5 Hz), 2,47 (3H, q, J 8 Hz), io 1,54 (3H, s), 1,05-1,27 (6H, m), 0,97 a 0,98 (3H, 2d, J 8 Hz); HRMS (ES+ve) nalezeno: 553,2083 [MH]+, C28H35F2O7S teoreticky 553,2072;
Příklad 10
S-(2-oxo-tetrahvdrofuran-3-yl)ester kyseliny 6ct.9a-difluor-11 β15 hvdroxy-16a-methvl-3-oxo-17a-propionvloxy-androsta-1,4-dien-17βkarbothioové
Práškový bezvodý uhličitan draselný (103 mg, 0,75 mmol) byl přidán k míchanému roztoku kyseliny 6a,9a-difluor-1 ip-hydroxy-16amethyl-3-oxo-17a-propionyloxy-androsta-1,4-dien-173-karboxylové (340 mg, 0,75 mmol) v suchém DMF (7 ml). Směs byla míchána pod dusíkem a potom ochlazena v ledu. Potom byl přidán a-brom-γbutyrolakton (78 μΙ, 0,94 mmol) a směs byla míchána až do ukončení reakce za monitorování TLC. Roztok byl rozdělen mezi vodu (25 ml) a ethylacetát (25 ml). Organická fáze byla oddělena, promyta vodou (2x25 ml) sušena a odpařena dosucha.. Surový produkt byl čištěn preparativní chromatografií na vrstvě silikagelu, s elucí směsí chloroform-cyklohexan-ethanol (20:20:1), za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny izomer A jako krystalické pevné látky (43 mg, 11 %): teplota tání 205 - 206 °C; MS (TSF+ve) m/z 537 [MH]*; IR vmax (KBr) 3443, 1786, 1747, 1669, 1632, 1612 cm'1; NMR δ (CDCI3) • · • · • ·
-37obsahuje 7,27 (1H, d, J 10 Hz), 6,29 (1H, d, J 10 Hz), 6,11 (1H, s), 5,68 (1H, m), 5,70 a 5,55 (1H, 2m), 4,33-4,22 (2H, m), 4,16 (1H, m),
3,21 (1H, m), 2,35 (2H, q, J 7 Hz), 1,48 (3H, s), 1,04 (3H, s), 1,00 (3H, t, J 7 Hz), 0,86 (3H, d, J 7 Hz); HRMS (ES+ve) nalezeno: 537,2295 [MHf, C28H35F2O8 teoreticky 537,2294, a izomeru B sloučeniny uvedené v názvu jako krystalické pevné látky (43 mg, 11 %): teplota tání 231 - 233 °C; MS (TSP+ve) m/z 537 [MHf; IR vmax (KBr) 3482, 1789, 1747, 1668, 1630 cm'1; NMR δ (CDCI3) obsahuje 7,13 (1H, d, J 10 Hz), 6,41 (1H, s), 6,39 (1H, d, J 10 Hz), 5,51 a 5,20 (1H, 2m), 5,10 (1H, m), 4,58 (1H, m), 4,46-4,32 (2H, m), 3,30 (1H, m), 2,40 (2H, q, J
Hz), 1,72 (3H, s), 1,55 (3H, s), 1,00 (3H, t, J 7 Hz), 0,96 (3H, d, J 7 Hz); HRMS (ES+ve) nalezeno: 537,2299 [MHf, C28H35F2O8 teoreticky 537,2297.
Příklad 11 (2-oxo-tetrahydrofuran-5-vl)ester kyseliny 6a,9ct-difluor-11 β-hydroxy16g-methyl-3-oxo-17a-propionyloxv-androsta-1,4-dien-17Bkarboxylové
Práškový bezvodý uhličitan draselný (76 mg, 0,55 mmol) byl přidán k míchanému roztoku kyseliny 6a,9a-difluor-113-hydroxy-16amethyl-3-oxo-17a-propionyloxy-androsta-1,4-dien-173-karboxylové (249 mg, 0,55 mmol) v suchém DMF (5 ml). Směs byla míchána pod dusíkem a ochlazena v ledu. Potom byl přidán γ-chlor-y-butyrolakton (83 μΙ, 0,69 mmol) a směs byla míchána až do ukončení reakce za monitorování TLC. Roztok byl rozdělen mezi vodu (25 ml) a ethylacetát (25 ml). Organická fáze byla oddělena, promyta vodou (2x25 ml), sušena a odpařena dosucha. Surový produkt byl čištěn preparativní chromatografií na vrstvě silikagelu, s elucí směsí chioroform-cyklohexan-ethanol (20:20:1), za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny izomer A jako krystalické pevné látky (62 mg, • · • ·
%): teplota tání 263 - 266 °C; MS (TSP+ve) m/z 537 [MHf; HRMS (ES+ve) nalezeno: 537,5780 [MHf, C28H35F2O8 teoreticky 537,5779; IR vmax (KBr) 3459, 1789, 1733, 1669, 1633 cm'1; NMR δ (DMSO d6) obsahuje 7,10 (1H, d, J 10 Hz), 6,69 (1H, m), 6,44 (1H, s), 6,38 (1H, d,
J 10 Hz), 5,48 a 5,28 (1H, 2m), 4,37 (1H, m), 3,33 (1H, m), 2,37 (2H, q, J 7 Hz),1,53 (3H, s), 1,13 (3H, t, J 7 Hz), 1,08 (3H, s), 0,93 (3H, d, J 7 Hz). (Nalezeno: C, 61,77; H, 6,15. C28H34F2O7 0,3 H2O teoreticky C, 62,05; H, 6,43 %) a v názvu uvedené sloučeniny izomer B jako krystalické pevné látky (48 mg, 16 %): teplota tání 241 - 243 °C; MS (TSP+ve) m/z 537 [MHf; HRMS (ES+ve) nalezeno: 537,5788 [MHf, C28H35F2O8 teoreticky 537,5779; IR vmax (KBr) 3480, 1789, 1747, 1668, 1628 cm’1; NMR δ (DMSO d6) obsahuje 7,12 (1H, d, J 10 Hz), 6,58 (1H, m), 6,43 (1H, s), 6,38 (1H, d, J 10 Hz), 5,48 a 5,28 (1H, 2m), 4,39 (1H, m), 3,22 (1H, m), 2,36 (2H, q, J 7 Hz), 1,53 (3H, s), 1,11 (3H, t, J 7 Hz), 1,10 (3H, s), 0,95 (3H, d, J 7 Hz). (Nalezeno: C, 61,69;
H, 6,05. C28H34F2O8 0,4 H2O teoreticky C, 61,85; H, 6,45 %)
Příklad 12
S-(2-oxo-tetrahydrofuran-3-vl)ester kyseliny 6a,9a-difluor-11 β20 hydroxv-16a, 17a-izopropylidendioxy-3-oxo-androsta-1,4-dien-17βkarbothioové
Práškový bezvodý uhličitan draselný (44 mg, 0,32 mmol) byl přidán k míchanému roztoku kyseliny 6a,9a-difluor-1 Ιβ-hydroxy16a, 17a-izopropylidendioxy-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β25 karbothioové (130 mg, 0,286 mmol) v suchém DMF (1,4 ml). Směs byla míchána pod dusíkem a potom ochlazena v ledu. Potom byl přidán a-brom-y-butyrolakton (30 pl, 0,36 mmol) a směs byla míchána do ukončení reakce za monitorování TLC. Roztok byl rozdělen mezi vodu (25 ml) a ethylacetát (25 ml). Organická fáze byla oddělena, promyta vodou (2x25 ml), sušena a odpařena dosucha. Surový • · • · fl ·
- 39 produkt byl čištěn preparativní HPLC s normální fází (Dynamax 60Á C18, 25 cm x 41 mm vnitřní průměr) s elucí 70 - 90 % ethylacetát/heptan při průtoku 45 ml/min s detekcí při 270 nm za poskytnutí izomeru A v názvu uvedené sloučeniny jako krystalické pevné látky (29 mg, 20 %): teplota tání 308 - 312 °C; MS (TSP+ve) m/z 539 (MHf; IR vmax (KBr) 3310, 1778, 1694, 1668,1629 cm'1; NMR δ (DMSO d6) obsahuje 7,24 (1H, d, J 10 Hz), 6,30 (1H, d, J 10 Hz), 6,12 (1H, s), 5,73 a 5,52 (1H, 2m), 5,58 (1H, bs), 4,88 (1H, m), 4,474,15 (4H, m), 1,49 (3H, s), 1,37 (3H, s), 1,20 (3H, s), 0,90 (3H, s). io (Nalezeno: C, 59,77; H, 6,01. C27H32F2O7S. 0,3 H2O teoreticky C, 59,61; H, 6,04 %) a izomeru B v názvu uvedené sloučeniny jako krystalické pevné látky (43 mg, 29 %): teplota tání 275 - 278 ’C; MS (TSP+ve) m/z 539 [MHf; IR vmax (KBr) 3415, 2928, 1779, 1669, 1633 cm'1; NMR δ (DMSO ds) obsahuje 7,25 (1H, d, J 10 Hz), 6,30 (1H, d, J 10 Hz), 6,11 (1H, s), 5,73 a 5,54 (1H, 2m), 5,57 (1H, m), 4,89 (1H, m), 4,48-4,16 4H, m), 1,50 (3H, s), 1,35 (3H, s), 1,20 (3H, s), 0,88 (3H, s). (Nalezeno: C, 59,35; H, 6,05. C27H32F2O7S. 0,4 H2O teoreticky C, 59,42; H, 6,06 %).
Příklad 13
S-(2-oxo-tetrahvdrofuran-5-yl)ester kyseliny 6g,9a-difluor-113hydroxy-16cc.17a-izopropylidendioxy-3-oxo-androsta-1,4-dien-17Bkarbothioové
Práškový bezvodý uhličitan draselný (61 mg, 0,44 mmol) byl přidán k míchanému roztoku kyseliny 6a,9a-difluor-1 Ιβ-hydroxy16a, 17a-izopropylidendioxy-3-oxo-androsta-1,4-dien-17βkarbothioové (200 mg, 0,44 mmol) v suchém DMF (5 ml). Směs byla míchána pod dusíkem a potom ochlazena v ledu. Potom byl přidán γchlor-y-butyrolakton (64 mg, 0,53 mmol) v suchém DMF (1 ml) a směs byla míchána až do ukončení reakce za monitorování TLC. Roztok byl
-40 • · · · · • · · · · ··· · ··· · · • · · · rozdělen mezi vodu (25 ml) a ethylacetát (25 ml). Organická fáze byla oddělena, promyta vodou (2x25 ml), sušena a odpařena až do získání pevné látky. Surový produkt byl čištěn bleskovou chromatografií na koloně silikagelu, s elucí směsí cyklohexan-ethylacetát (1:1) za získání izomeru A v názvu uvedené sloučeniny jako krystalické pevné látky (67 mg, 28 %): teplota tání 304 - 307 °C; MS (TSP+ve) m/z 539 [MH)+; IR Vmax (KBr) 1784, 1697, 1668, 1630 cm’1; NMR δ (CDCI3) obsahuje 7,14 (1H, d, J 10 Hz), 6,42 (1H, s), 6,39 (1H, d, J 10 Hz),
6,31 (1H, m), 5,50 a 5,30 (1H, 2m), 5,00 (1H, m), 4,42 (1H, m), 1,65 (3H, s), 1,49 (3H, s), 1,37 (3H, s), 1,00 (3H, s). (Nalezeno: C, 59,76; H, 6,13; S, 5,80. C27H32F2O7S. 0,2 H20 teoreticky C, 59,81; H, 6,02; S, 5,91 %) a izomeru B v názvu uvedené sloučeniny jako krystalické pevné látky (67 mg, 28 %): teplota tání 270 - 273 °C; MS (TSP+ve) m/z 539 [MH)+; IR vmax (KBr) 1792, 1700, 1666, 1629 cm'1; NMR δ (DMSO de) obsahuje 7,26 (1H, d, J 10 Hz), 6,31 (1H, d, J 10 Hz), 6,15 (2H, m), 5,74 a 5,04 (1H, 2m), 5,56 (1H, s), 4,93 (1H, m), 4,20 (1H, m), 1,50 (3H, s), 1,35 (3H, s), 1,14 (3H, s), 0,90 (3H, s). (Nalezeno: C, 59,16; H, 6,01; S, 5,54. C27H32F2O7S.0,5 H2O teoreticky C, 59,22; H, 6,07; S, 5,86 %).
Příklad 14
S-(2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)ester kyseliny 6a,9a-difluor-11Bhvdroxv-16a,17a-izopropylidendioxv-3-oxo-androst-4-en-17Bkarbothioové
K míchané suspenzi kyseliny 6a,9a-difluor-1ip-hydroxy16a, 17a-izopropylidendioxy-3-oxo-androst-4-en-17p-karbothioové (448 mg, 1,02 mmol) v dichlormethanu (8 ml) byl přidán triethylamin (160 μΙ, 1,15 mmol) a potom diethylchlorfosfát (160 μΙ, 1,11 mmol) a směs byla míchána až do vytvoření meziproduktu směsného anhydridu. Byl přidán roztok sodné soli a-merkapto-y-butyrolaktonu
-41 ···· ···· ···· • · · · « · · ···· ···· · * · · · » · · · · · [připraveného přídavkem hydridu sodného (70 mg 60 % olejové disperze, 1,75 mmol) k roztoku a-merkapto-y-butyrolaktonu (170 mg, 1,44 mmol) v DMF (4 ml)] a reakce byla sledována analýzou TLC. Po ukončení reakce byla směs zředěna ethylacetátem (50 ml) a promyta
1M HCI (2x50 ml), vodou (50 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2x50 ml), vodou (50 ml) a nasyceným roztokem soli (50 ml). Organická vrstva byla potom sušena a koncentrována za získání surového materiálu ve formě gumy. Ta byla čištěna bleskovou chromatografií na koloně silikagelu, s elucí io směsí ethylacetát-cyklohexan (1:1). V názvu uvedená sloučenina izomer A byla izolována jako krystalická pevná látka (60 mg, 11 %): teplota tání 169 - 173 °C; MS (TSP+ve) m/z 541 [MHf; IR vmax (KBr) 3397, 2959, 1780, 1690, 1657 cm'1; NMR δ (CDCI3) obsahuje 6,17 (1H, s), 5,36 a 5,24 (1H, 2m), 5,05 (1H, d, J 5 Hz), 4,49 (1H, t, J 4 Hz),
4,44-4,34 (3H, m), 1,55 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,29 (3H, s), 1,03 (3H,
s). (Nalezeno: C, 58,92; H, 6,03; S, 6,25. C27H34F2O7S 0,4 H2O teoreticky C, 59,20; H, 6,40; S, 5,85 %) a v názvu uvedená sloučenina izomer B byla izolována jako pěna (79 mg, 14 %): MS (TSP+ve) m/z 541 [MHf; IR vmax (KBr) 3379, 1780, 1691, 1658 cm'1; NMR δ (CDCI3) obsahuje 6,17 (1H, s), 5,36 a 5,24 (1H, 2m), 5,02 (1H, d, J 5 Hz) 4,59 (1H, t, J 4,5 Hz), 4,46-4,25 (2H, m), 3,98 (1H, t, J 10 Hz),1,54 (3H, s),
1,51 (3H, s), 1,32 (3H, s), 0,98 (3H, s). (Nalezeno: C, 59,32; H 6,43; S, 5,96. C27H34F2O7S. 0,3 H20 teoreticky C, 59,39; H, 6,39; S, 5,87 %)
Příklad 15
N-(2-oxo-tetrahydrofuran-3S-yl)amid kyseliny 6g,9g-difluor-11 βhydroxy-16α, 17a-izopropylidendioxv-3-oxo-androsta-1,4-dien-17βkarboxylové
Směs kyseliny 6a,9a-difluor-11 β-hydroxy-l 6a, 17a30 izopropylidendíoxy-3-oxo-androsta-1,4-dien-^-karboxylové (100 mg,
-420,228 mmol), (S)-a-amino-y-butyrolaktonhydrochloridu (46 mg, 0,202 mmol), 1-hydroxybenztriazolu (31 mg, 0,228 mmol), 0-(1Hbenztriazol-1-yl)-N,N,N'N'-tetramethyluroniumtetrafluorborátu (81 mg, 0,251 mmol) a diizopropylethylaminu (0,04 ml, 0,228 mmol) v DMF (5 ml) byla míchána a zahřívána na 100 °C v atmosféře dusíku až do ukončení reakce za monitorování analýzou TLC. Po ochlazení na pokojovou teplotu byl přidán ethylacetát (20 ml) a kyselina chlorovodíková (2M, 15 ml). Vodná vrstva byla oddělena a extrahována ethylacetátem (20 ml). Spojené organické vrstvy byly io promyty vodou (15 ml) a nasyceným roztokem soli (15 ml), sušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a zakoncentrovány za získání surového produktu jako gumy. Ten byl čištěn bleskovou chromatografií na koloně silikagelu s elucí ethylacetátem za získání v názvu uvedené sloučeniny jako krystalické pevné látky (60 mg,
57 %); teplota tání 181-184 °C; MS (TSP+ve) 522 [MHf; IR vmax (KBr)
3320, 1774, 1669, 1633 cm’1; NMR δ (CDCI3) obsahuje 7,18 (1H, d, J 10 Hz), 6,93 (1H, bs), 6,42 (1H, s), 6,38 (1H, d, J 10 Hz), 5,50 a 5,30 (1H, 2m), 5,08 (1H, bs), 4,91 (1H, m), 4,51 (1H, m), 4,33 (2H, m), 2,72 (1H, m), 1,79 (3H, s), 1,35 (3H, s), 1,22 (3H, s), 1,04 (3H, s).
2o (Nalezeno: C, 60,63; H, 6,59; N, 2,44. C27H33F2NO7 0,7 H2O teoreticky C, 60,71; H, 6,49; N, 2,62 %).
Příklad 16
N-(2-oxo-tetrahvdrofuran-3-yl)amid kyseliny 6a.9a-difluor-11 β25 hydroxy-16g, 17a-izopropylidendioxv-3-oxo-androsta-1,4-dien-17βkarboxylové
Směs kyseliny 6a,9a-difluor-1 ip-hydroxy-16a,17aizopropylidendioxy-3-oxo-androsta-1,4-dien-17p-karboxylové (259 mg, 0,591 mmol), (±)a-amino-y-butyrolaktonhydrochloridu (108 mg,
3o 0,591 mmol), 1-hydroxy-benztriazolu (80 mg, 0,591 mmol), 1-(3-43 -
dimethylamino-propyl)-3-ethyl-karbodiimid hydrochloridu (113 mg, 0,591 mmol) a diizopropylethylaminu (0,11 ml, 0,650 mmol) v dimethylformamidu (20 ml) byla míchána a zahřívána na 100 °C v atmosféře dusíku až do ukončení reakce za monitorování analýzou
TLC. Po ochlazení na pokojovou teplotu byl přidán ethylacetát (20 ml) a kyselina chlorovodíková (2M, 5 ml). Vodná vrstva byla oddělena a extrahována ethylacetátem (20 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty vodou (15 mi) a nasyceným roztokem soli (15 ml), sušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentrovány za získání surového ío produktu jako gumy. Ten byl čištěn preparativní chromatografií na vrstvě silikagelu s elucí směsí ethylacetát;cyklohexan 5:2 za získání S-izomeru v názvu uvedené sloučeniny izomer A jako krystalické pevné látky jak byla získána výše a izomeru R v názvu uvedené sloučeniny izomer B jako krystalické pevné látky (40 mg, 13 %), teplota tání 333 - 336 °C; MS (TSP+ve) 522 [MH]+; IR vmax (KBr) 3484, 1775, 1668, 1632 cm’1 , NMR δ (DMSO d6) obsahuje 8,32 (1H, s), 7,24 (1H, d, J 10 Hz), 6,30 (1H, d, J 10 Hz), 6,10 (1H, s), 5,72 a 5,52 (1H, 2m),
5,52 (1H, bs), 4,95 (1H, m), 4,57 (1H, m), 4,34 (1H, m), 4,20 (1H, m), 2,00 (3H, s), 1,34, (3H, s) 1,17 (3H, s), 0,91 (3H, s). (Nalezeno: C,
62,51; H, 6,61; N, 2,33 %, C27H33F2NO7 teoreticky C, 62,18; H, 6,38;
N, 2,69 %).
Příklad 17 (2-oxo-tetrahydrofuran-3-vl)ester kyseliny 6a,9g-difluor-11 β-hydroxy25 16a,17a-izopropylidendioxv-3-oxo-androsta-1,4-dien-17B-karboxylové
Práškový bezvodý uhličitan draselný (65 mg, 0,47 mmol) byl přidán k míchanému roztoku kyseliny 6a,9a-difluor-1 Ιβ-hydroxy16a, 17a-izopropylidendioxy-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-karboxylové (205 mg, 0,47 mmol) v suchém DMF (4 ml). Směs byla míchána pod dusíkem a potom ochlazena v ledu. Potom byl přidán g-brom-γ-44butyrolakton (50 μΙ, 0,58 mmol) a směs byla míchána až do ukončení reakce za monitorování TLC. Roztok byl rozdělen mezi vodu (25 ml) a ethylacetát (25 ml). Organická fáze byla oddělena, promyta vodou (2x25 ml) sušena a odpařena dosucha. Surový produkt byl čištěn preparativní chromatografií na vrstvě silikagelu, s elucí směsí chloroform-cyklohexan-ethanol (10:10:1), za poskytnutí izomeru A v názvu uvedené sloučeniny jako krystalické pevné látky (65 mg, 27 %): teplota tání 253 - 255 °C; MS (TSP+ve) m/z 523 [MH]+; IR vmax (KBr) 1785, 1732, 1667, 1631 cm'1; NMR δ (DMSO d6) obsahuje 7,20 ίο (1H, d, J 10 Hz), 6,44 (1H, s), 6,39 (1H, d, J 10 Hz), 5,68 (1H, m), 5,49 a 5,30 (1H, 2m), 5,18 (1H, m), 4,52 (1H, m), 4,37 (2H, m), 2,71 (1H, m), 1,52 (3H, s), 1,42 (3H, s), 1,21 (3H, s), 1,08 (3H, s). (Nalezeno: C, 61,43; H, 6,07. C27H32F2O8 0,3 H2O teoreticky C, 61,43; H, 6,22 %) a izomeru B v názvu uvedené sloučeniny jako krystalické pevné látky (53,2 mg, 22 %): teplota tání 300 - 304 °C; MS (TSP+ve) m/z 523 [MHf; IR vmax (KBr) 1793, 1743, 1666, 1632 cm'1; NMR δ (DMSO d6) obsahuje 7,10 (1H, d, J 10 Hz), 6,44 (1H, s), 6,39 (1H, d, J 10 Hz),
5,49 a 5,30 (1H, 2m), 5,38 (1H, m), 5,15 (1H, m), 4,46 (1H, m), 4,39 (2H, m), 2,70 (1H, m), 1,52 (3H, s), 1,42 (3H, s), 1,25 (3H, s), 1,06 (3H, s). (Nalezeno: C, 61,76; H, 6,11. C28H32F2O8 teoreticky C, 62,06;
H, 6,17 %).
Příklad 18
S(2-oxo-tetrahvdrofuran-3-yl)ester kyseliny 16a, 17a-butylidendioxv25 11 -6-hydroxv-3-oxo-androsta-1,4-dien-17B-karbothioové
Práškový bezvodý uhličitan draselný (24 mg, 0,175 mmol) byl přidán k míchanému roztoku kyseliny 16a,17a-butylidendioxy-11phydroxy-3-oxo-androsta-1,4-dien-173-karbothioové (69 mg, 0,16 mmol) v suchém DMF (1,5 ml). Směs byla míchána pod dusíkem a ochlazena v ledu. Potom byl přidán a-brom-y-butyrolakton (16,5 μΙ,
0,20 mmol) a směs byla míchána až do ukončení reakce za monitorování TLC. Roztok byl rozdělen mezi vodu (25 ml) a ethylacetát (25 ml). Organická fáze byla oddělena, promyta vodou (2x25 ml), sušena a odpařena dosucha. Surový produkt byl čištěn preparativní HPLC s normální fází (Dynamax 60Á C18, 25 cm x 41 mm vnitřní průměr) s elucí 70 - 90 % ethylacetát/heptan při průtoku 45 ml/min s detekcí při 270 nm a v názvu uvedená sloučenina byla izolována ve formě diastareomerní směsi A jako krystalická pevná látka (23 mg, 28 %): teplota tání 129 - 132 °C; MS (TSP+ve) m/z 517 io [MHf; IR vmax (KBr) 3459, 1775, 1693, 1653, 1618 cm'1; NMR δ (DMSO d6) obsahuje 7,30 (1H, d, J 10 Hz), 6,18 (1H, d, J 10 Hz), 5,91 (1H, s), 4,87 (1H, m), 4,65 (2H, m), 4,30 (4H, m), 1,38 (3H, s), 0,97 (6H, m). (Nalezeno: C, 64,34; H, 7,24; S, 5,39. C28H36O7S 0,5 H2O teoreticky C, 64,26; H, 7,19; S, 5,72 %) a v názvu uvedená sloučenina jako diastereomerní směs B také jako krystalická pevná látka (29 mg, 35 %) teplota tání 149 - 154 °C; MS (TSP+ve) m/z 539 [MHf; IR vmax (KBr) 3468, 1775, 1688, 1654, 1617 cm'1; NMR δ (DMSO d6) obsahuje 7,30 (1H, d, J 10 Hz), 6,16 (1H, d, J 10 Hz), 5,90 (1H, s), 4,86 (1H, m), 4,68 (2H, m), 4,30 (4H, m), 1,37 (3H, s), 0,90 (6H, m) (Nalezeno: C,
64,43; H, 7,12; S, 5,78. C28H36O7S. 0,3 H2O teoreticky C, 64,42; H,
7,07; S, 6,14 %).
Příklad 19
S(2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)ester kyseliny 16a,17a-(R25 butylidendioxv)-6a,9a-difluor-116-hvdroxy-3-oxo-androst-4-en-17βkarbothioové
K míchané suspenzi kyseliny 16a,17a-(R-butylidendioxy)-6a,9adifluor-113-hydroxy-3-oxo-androst-4-en-173-karboxylové (200 mg, 0,44 mmol) v dichloromethanu (3 ml) byl přidán triethylamin (61 μΙ,
3o 0,44 mmol) a potom diethylchlorfosfát (64 μΙ, 0,44,mmol) a směs byla
-46···· ···· · · · · • · · · * · · ··· · ··· · · ···· ·· · · · · míchána až do vytvoření směsného anhydridu jako meziproduktu. Potom byl přidán roztok sodné soli a-merkapto-y-butyrolaktonu [vyrobený přídavkem hydridu sodného (24 mg 60 % olejové disperze, 0,6 mmol) k roztoku a-merkapto-y-butyrolaktonu (72 mg, 0,6 mmol) v DMF (1,5 ml)] a reakce byla sledována analýzou TLC. Po ukončení reakce byla směs zředěna ethylacetátem (50 ml) a promyta 1M kyselinou chlorovodíkovou (2x50 ml), vodou (50 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2x50 ml), vodou (50 ml) a nasyceným roztokem soli (50 ml). Organická vrstva byla sušena ío a koncentrována za získání surového materiálu jako gumy. Ta byla čištěna preparativní chromatografií na vrstvě silikagelu s elucí směsí ethylacetát-petrolether 40 - 60 (1:1). Po rozetření s diethyletherem byla izolována v názvu uvedená sloučenina jako izomer A ve formě pěny (84,5 mg, 35 %): MS (TSP+ve) m/z 555 [MHf; IR vmax (KBr)
3480, 1777 cm'1; NMR δ (CDCI3) obsahuje 6,15 (1H, s), 5,37 a 5,18 (1H, 2m), 4,85 (1H, d, J 5 Hz), 4,74 (1H, t, J 4 Hz), 4,40 (1H, m), 4,544,22 (3H, m), 1,53 (3H, s), 1,02 (3H, s), 0,96 (3H, t, J 7,5 Hz). Nalezeno: C, 60,91; H, 7,05; S, 5,48. C28H36F2O7S 0,55 Et2O teoreticky C, 60,92; H, 7,03; S, 8,39 %) a v názvu uvedená sloučenina izomer B jako pěna (68 mg, 31 %): MS (TSP+ve) m/z 555 [MHf; IR vmax (KBr) 3466, 1771 cm'1; NMR δ (CDCI3) obsahuje 6,14 (1H, s), 5,36 a 5,18 (1H, 2m), 4,82 (1H, d, J 5 Hz), 4,77 (1H, t, J 4,5 Hz), 4,35 (4H, m),
1,52 (3H, s), 0,96 (6H, t, s, J 7,5 Hz). (Nalezeno: C, 61,22; H 7,06; S, 5,39. C28H36F2O7S 0,2 C5H12 teoreticky C, 61,37; H, 6,88; S, 5,59 %).
-47 Příklad 20
S(2-oxo-tetrahvdrofuran-3-vl)ester kyseliny 16a,17a-(Rbutylidendioxy)-6a,9a-difluor-11 B-hydroxv-3-oxo-androst-1,4-dien17B-karbothioové
K suspenzi písku (10 g) v heptanu (12,5 ml) při pokojové teplotě byla přidána kyselina 6a,9a-difluor-11 β-hydroxy-l 6a, 17aizopropylidendioxy-3-oxo-androsta-1,4-dien-173-karbothioová S-(2oxo-tetrahydrofuran-3-yl)ester (přikladl2, 0,5 g, 0,93 mmol) za důkladného míchání. K této suspenzi byl přidán butanal (0,123 ml, 1,39 mmol) a potom kyselina chloristá (0,320 ml, 3,71 mmol) a suspenze byla míchána při pokojové teplotě až do ukončení reakce jak bylo zjištěno analýzou TLC. Reakční směs a byla ochlazena v ledu před přídavkem 10 % vodného roztoku K2CO3 (8 ml), čímž bylo zajištěno, že vnitřní teplota nepřekročila 25 °C. Písek byl oddělen filtrací a promyt heptanem (4x20 ml), vodou (6x20 ml) a potom ethylacetátem (4x40 ml) a spojené ethylacetátové vrstvy byly promyty roztokem soli (20 ml) a sušeny před koncentrací za získání surového produktu jako pevné látky. Materiál byl čištěn chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetát-cyklohexan (3:2). V názvu uvedená sloučenina izomer A byla izolována jako krystalická pevná látka (74 mg, 15 %): teplota tání 260 - 264 °C; MS (TSP+ve) m/z 553 [MHf; IR vmax (KBr) 3341, 1774, 1698, 1668, 1629 cm*1; NMR δ (DMSO d6) obsahuje 7,25 (1H, d, J 10 Hz), 6,30 (1H, d, J 10 Hz), 6,10 (1H, bs), 5,70 a 5,50 (1H, 2m), 5,60 (1H, bs), 4,70 (2H, m), 4,50-4,15 (4H, m), 1,48 (3H, s), 0,95 (3H, s), 0,86 (3H, t, J 7 Hz). (Nalezeno: C, 60,72; H, 6,01; S, 5,51. C28H34F2O7S teoreticky C, 60,86; H, 6,20; S, 5,80 %) a v názvu uvedená sloučenina izomer B rovněž jako krystalická pevná látka (53 mg, 10 %): teplota tání 254 - 257 °C; MS (TSP+ve) m/z 553 [MHf; IR vmax(KBr) 3376, 1776, 1693, 1667, 1623 cm1; NMR δ (DMSO d6) obsahuje 7,25 (1H, d, J 10 Hz), 6,25 (1H, d, J 10 Hz), 6,10 (1H, bs), 5,70 a 5,55 (1H, 2m), 5,60 (1H, bs),
-48 4,70 (1H, m), 4,50-4,15 (4H, m), 1,47 (3H, s), 0,86 (6H, m). (Nalezeno: C, 60,91; H, 6,09; S, 5,62. C28H34F2O7S teoreticky C, 60,86; H, 6,20; S, 5,80 %).
Příklad 21 (2-oxo-tetrahydrofuran-3-vl)ester kyseliny 16a, 17a-(R-butylidendioxv)11 B-hydroxv-3-oxo-androst-1,4-dien-173-karboxvlové
Práškový bezvodý uhličitan draselný (37 mg, 0,264 mmol) byl přidán k míchanému roztoku kyseliny 16a,17a-butylidendioxy-6a,9a10 difluor-11 β-hydroxy-S-oxo-androsta-l ,4-dien-17β-karboxylové (100 mg, 0,24 mmol) v suchém DMF (1,3 ml). Směs byla míchána pod dusíkem a potom ochlazena v ledu. Potom byl přidán a-brom-γbutyrolakton (25 μΙ, 0,30 mmol) a směs byla míchána až do ukončení reakce za monitorování TLC. Roztok byl rozdělen mezi vodu (25 ml) a ethylacetát (25 ml). Organická fáze byla oddělena, promyta vodou (2x25 ml), sušena a odpařena dosucha. Surový produkt byl čištěn preparativní HPLC s reverzní fází (Dynamax 60Á C18, 25 cm x 41 mm vnitřní průměr) s elucí 70 - 90 % MeCN/H2O při 45 ml/min s detekcí při 230 nm a diastereomerní směs A v názvu uvedené sloučeniny byla izolována jako krystalická pevná látka (41 mg, 34 %): teplota tání 177 - 180 °C; MS (TSP+ve) m/z 501 [MH]+; IR vmax (KBr) 3515, 1789, 1738, 1653, 1616 cm’1; NMR δ (DMSO d6) obsahuje 7,30 (1H, d, J 10 Hz), 6,18 (1H, d, J 10 Hz), 5,91 (1H, s), 5,65 (1H, m), 5,18 (1H, m), 4,86 (2H, m), 4,38 (3H, m), 1,38 (3H, s), 0,93 (3H, s), 0,85 (3H, t, J 7 Hz).
(Nalezeno: C, 66,31; H, 7,30. C^HseOe. 0,4 H2O teoreticky C, 66,23; H, 7,30 %) a v názvu uvedená sloučenina jako diastereomerní směs B rovněž jako krystalická pevná látka (38 mg, 31 %): teplota tání 128 133 °C; MS (TSP+ve) m/z 501 [MHf; IR vmax (KBr) 3490, 1789, 1738, 1653, 1614 cm·’; NMR δ (DMSO d6) obsahuje 7,30 (1H, d, J 10 Hz),
6,17 (1 H, d, J 10 Hz), 5,92 (1H, s), 5,60 (1H, m), 4,77 (3H, m), 4,32
-49 • ··· · ··-· · ··· • · · · · · · ··· · ··· · · ···· · · ' · · · · (3H, m), 1,38 (3H, s), 0,95 (3H, s), 0,84 (3H, t, J 7 Hz). (Nalezeno: C, 65,73; H, 7,23. C28H36O80,6 H2O teoreticky C, 65,76; H, 7,33 %).
Příklad 22
N(2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)amid kyseliny 16g.17a-(Rbutvlidendioxv)-6a.9a-difluor-116-hvdroxy-3-oxo-androst-4-en-17βkarboxylové
Směs kyseliny 16cc,17a-(R-butylidendioxy)-6a,9a-difluor-11βhydroxy-3-oxo-androst-4-en-17p-karboxylové (0,98 g, 2,16 mmol), (±)io a-amino-y-butyrolakton hydrobromidu (393 mg, 2,16 mmol), 1hydroxybenztriazolu (292 mg, 2,16 mmol), O-(1H-benztriazol-1-yl)N,N,N'N-'tetramethyluronium tetrafluorborátu (692 mg, 2,16 mmol) a diizopropylethylaminu (1,13 ml, 6,48 mmol) v DMF (25 ml) byla míchána a zahřívána při 100 °C v atmosféře dusíku až do ukončení reakce za monitorování TLC Po ochlazení na pokojovou teplotu byl přidán ethylacetát (100 ml) a 2M kyselina chlorovodíková (100 ml). Organická vrstva byla oddělena a extrahována postupně vodou (100 ml), 1M vodným roztokem hydroxidu sodného (100 ml), vodou (100 ml) a nasyceným roztokem soli (100 ml). Organická vrstva byla
2o sušena nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentrována za získání surového produktu jako gumy. Ten byl čištěn bleskovou chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí ethylacetát:cyklohexan (1:1) a potom ethylacetát za získání dvou frakcí. Ty byly dále čištěny preparativní HPLC s reverzní fází (Dynamax 60Á C18, 25 cm x 41 mm vnitřní průměr) s elucí 47% MeCN/H2O při 45 ml/min a detekcí při 230 nm, v obou případech. Méně polární frakce poskytla izomer A v názvu uvedené sloučeniny jako bílou látku (30 mg, 3 %): teplota tání 165 °C; MS (TSP+ve) 538 [MHf ; IR vmax (KBr) 3468, 3407, 3351, 1778, 1663, 1520 cm'1 ; NMR δ
3o (CDCI3) obsahuje 6,72 (1H, d, J 8 Hz), 6,14 (1H, s), 5,38 a 5,18 (1H, 2m), 4,98 (1H, d, J 5 Hz), 4,82 (1H, m), 4,67 (1H, t, J 4 Hz), 4,50 (1H,
-50···· · · ♦ * · · · · • · · · · ·· · · · · · • « · · · · · «·· · ···· · ···· ·· · · · · t, J 9 Hz), 4,37 (2H, m), 1,05 (3H, s), 0,95 (3H, t, J 7 Hz). (Nalezeno: C, 63,00; H, 6,75; N, 2,13. C28H37F2NO7 teoreticky C, 62,51; H, 6,88; N, 2,60 %). Polárnější frakce byla dále čištěna preparativní TLC s několikanásobnou elucí směsí ethylacetát:cyklohexan (3:1), za získání izomeru B v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky (25 mg, 2 %): teplota tání 155 - 160 °C; MS (TSP+ve) 538 [MHf; IR vmax (KBr) 3382, 1779, 1668, 1516 cm'1; NMR δ (CDCI3) obsahuje 6,98 (1H, d, J 6 Hz), 6,13 (1H, s), 5,37 a 5,18 (1H, 2m), 4,94 (1H, d, J 5 Hz), 4,54 (1H, t, J 4 Hz), 4,53 (1H, t, J 9 Hz), 4,48-4,24 (3H, m), 1,02 ίο (3H, s), 0,94 (3H, t, J 7 Hz). (Nalezeno: C, 60,94; H, 7,15; N, 2,21.
C28H37F2NO7 0,8 H20 teoreticky C, 60,92; H, 7,05; N, 2,54 %).
Příklad 23
N(2-oxo-tetrahvdrofuran-4S-yl)amíd kyseliny 6a,9a-difluor-17B15 karboxylové
Směs kyseliny 6a,9a-difluor-1 ip-hydroxy-16a,17aizopropylidendioxy-3-oxo-androsta-1,4-dien-173-karboxylové (0,5 g,
1,14 mmol), 4S-amino-y-butyrolakton hydrobromidu (207 mg,
1,14 mmol), 1-hydroxybenztriazolu (154 mg, 1,14 mmol), O-(1H2o benztriazol-1-yl)-N,N,N'N-'tetramethyluronium tetrafluorborátu (365 mg, 1,14 mmol) a diizopropylethylaminu (0,6 ml, 3,44 mmol) v DMF (15 ml) byla míchána a zahřívána na 100 °C v atmosféře dusíku až do ukončení reakce za monitorování analýzou TLC. Po ochlazení na pokojovou teplotu byl přidán ethylacetát (100 ml) a 2M kyselina chlorovodíková (100 ml). Organická vrstva byla oddělena a postupně extrahována 1M vodným roztokem hydroxidu sodného (100 ml) a nasyceným roztokem soli (100 ml). Organická vrstva byla sušena nad bezvodým MgSO4 a koncentrována za získání surového produktu jako gumy. Ta byla čištěna preparativní HPLC s reverzní fází (Dynamax 60Á C18, 25 cm x 41 mm vnitřní průměr) s elucí 40 % MeCN/H2O při 45 ml/min s detekcí při 230 nm za získání v názvu
- 51 ·· »· • · · • * ·· • · · • · · «· ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · / · · • ··«· ···· 1 • · · » · · uvedené sloučeniny (129 mg, 22 %): teplota tání 204 - 206 °C; MS (TSP+ve) 522 [MHf; IR vmax (KBr) 3325, 1778, 1667, 1631, 1527 cm'1; NMR δ (DMSO d6) obsahuje 8,44 (1H, d, J 6 Hz), 7,26 (1H, d, J 10 Hz), 6,30 (1H, d, J 10 Hz), 6,11 (1H, s), 5,74 a 5,55 (1H, 2m), 5,46 s (1H, s), 4,95 (1H, d, J 2 Hz), 4,57 (1H, m), 4,48 (1 H, dd, J 8 a 8 Hz),
4,17 (1H, bd), 4,08 (1H, dd, J 9 a 2 Hz), 2,83 (1H, dd, J 17 a 8 Hz),
1,51 (3H, s), 1,34 (3H, s), 1,12 (3H, s), 0,88 (3H, s). (Nalezeno: C,
61,17; H, 6,55; N, 3,35. C27H33F2NO7 0,3 CH3CN 0,4 H2O teoreticky C,
61,27; H, 6,46; N, 3,37 %).
Příklad 24
N(2-oxo-tetrahydrofuran-4R-vl)amid kyseliny 6a,9a-difluor-11Bhydroxy-16a, 17a-izopropylidendioxv-3-oxo-androst-1,4-dien-17βkarboxylové
Směs kyseliny 6a, 9a-dif luor-11 β-hydroxy-l 6a, 17aizopropylidendioxy-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-karboxylové (0,5 g,
1,14 mmol), 4R-amino-y-butyrolakton hydrobromidu (207 mg,
1,14 mmol), 1-hydroxy-benztriazolu (154 mg, 1,14 mmol), O-(1Hbenztriazol-1-yl)-N,N,N'N'-tetramethyluronium tetrafluorborátu
2o (365 mg, 1,14 mmol) a diizopropylethylaminu (0,6 ml, 3,44 mmol) v DMF (15 ml) byla míchána a zahřívána na 100 °C v atmosféře dusíku do ukončení reakce za monitorování analýzou TLC. Po ochlazení na pokojovou teplotu byl přidán ethylacetát (100 ml) a 2M kyselina chlorovodíková (100 ml). Organická vrstva byla oddělena a postupně extrahována 1M vodným roztokem hydroxidu sodného (100 ml) a nasyceným roztokem soli (100 ml). Organická vrstva byla sušena nad bezvodým MgSO4 a koncentrována za získání surového produktu jako gumy. Ten byl čištěn bleskovou chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsi ethylacetát-cyklohexan (4:1) a dále čištěn preparativní HPLC s reverzní fází (Dynamax 60Á C18, 25 cm x ·» ·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· · · · · ···· ···· · · ·· • · · · · · · ··· · ··· · · ···· » · · ···
-5241 mm vnitřní průměr) s elucí 40 % MeCN/H2O při 45 ml/min s detekcí při 230 nm za získání v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky (99 mg, 17 %): teplota tání 322 °C; MS (TSP+ve) 522 [MHf; IR Vmax (KBr) 3360, 1780, 1768, 1666, 1627, 1534 cm'1; NMR δ (DMSO s d6) obsahuje 8,50 (1H, d, J 7 Hz), 7,26 (1H, d, J 10 Hz), 6,30 (1H, dd,
J 10 a 1 Hz), 6,11 (1H, s), 5,73 a 5,54 (1H, 2m), 5,43 (1H, bd, J 1 Hz),
4,95 (1H, d, J 4 Hz), 4,58 (1H, m), 4,43 (1H, dd, J 8 a 8 Hz), 4,37 (1H, bd), 4,03 (1H, dd, J 9 a 4 Hz), 2,83 (1H, dd, J 18 a 9 Hz), 1,50 (3H, s), 1,34 (3H, s), 1,13 (3H, s), 0,88 (3H, s). (Nalezeno: C, 61,46; H, 6,48;
ίο N, 2,76. C27H33F2NO7 0,3 H2O teoreticky C, 61,54; H, 6,43; N, 2,66 %).
Příklad 25
S(2-oxo-tetrahvdrofuran-3S-yl)ester kyseliny 6a,9a-difluor-118hvdroxy-16a, 17a-izopropylidendioxv-3-oxo-androst-1,4-dien-17β15 karbothioové
Práškový bezvodý uhličitan draselný (34 mg, 0,32 mmol) byl přidán k míchanému roztoku kyseliny 6a,9a-difluor-1 Ιβ-hydroxy16a, 17a-izopropylidendioxy-3-oxo-androsta-1,4-dien-17βkarbothioové (250 mg, 0,55 mmol) v suchém DMF (10 ml). Směs byla
2o 15 min míchána pod dusíkem. Potom byl přidán 2-oxo-tetrahydrofuran-3R-yl ester kyseliny methansulfonové (Meziprodukt 4, 99 mg, 0,55 mmol) a směs byla míchána 10 min. Roztok byl rozdělen mezi nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a ethylacetát (50 ml), promyt 2M roztokem kyseliny chlorovodíkové (50 ml), sušen a odpařen dosucha. Surový produkt byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetát-cyklohexan (1:1) a potom ethylacetát-cyklohexan (3:1) za získání v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky (148 mg, 50 %): teplota tání 310 314 °C; MS (ES+ve) m/z 539 [MHf; NMR δ (CDCI3) obsahuje 7,14
3o (1H, dd, J 10 a 1 Hz), 6,44 (1H, s), 6,38 (1H, dd, J 10 a 1 Hz), 5,49 a 5,29 (1H, 2m), 5,01 (1H, d, J 4 Hz), 4,58-4,30 (4H, m), 1,53 (3H, s), ·
• · • 9 • · · ·
-531,44 (3H, s), 1,25 (3H, s), 1,02 (3H, s). Tato sloučenina je identická s izomerem A podle příkladu 12.
Příklad 26
S(2-oxo-tetrahvdrofuran-3R-yl)ester kyseliny 6a,9a-difluor-11ghydroxy-16a, 17a-izopropylidendioxv-3-oxo-androst-1,4-dien-17βkarbothioové
Práškový bezvodý uhličitan draselný (34 mg, 0,32 mmol) byl přidán k míchanému roztoku kyseliny 6a,9a-difluor-1ip-hydroxyio 16a, 17a-izopropylidendioxy-3-oxo-androsta-1,4-dien-17βkarbothioové (250 mg, 0,55 mmol) v suchém DMF (10 ml). Směs byla míchána 30 min pod dusíkem. Potom byl přidán 2-oxotetrahydrofuran-3S-yl ester kyseliny methansulfonové (Meziprodukt 5, 99 mg, 0,55 mmol) a směs byla míchána 15 min. Roztok byl rozdělen mezi nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a ethylacetát (50 ml), promyt 2M roztokem kyseliny chlorovodíkové (50 ml), sušen a odpařen dosucha. Surový produkt byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetátcyklohexan (1:1) a potom ethylacetát-cyklohexan (3:1) za získání
2o v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky (120 mg, 41 %): teplota tání 284 - 287 °C; MS (ES+ve) m/z 539 [MHf; NMR δ (CDCI3) obsahuje 7,13 (1H, dd, J 10 a 1 Hz), 6,43 (1H, s), 6,38 (1H, dd, J 10 a 1 Hz), 5,48 a 5,28 (1H, 2m), 4,97 (1H, d, J 4 Hz), 4,60 (1H, dt, J 9 a 3 Hz), 4,45-4,3 (2H, m), 3,91 (1H, t, J 10 Hz), 1,53 (3H, s), 1,45 (3H, s),
1,27 (3H, s), 0,96 (3H, s). Tato sloučenina je identická s izomerem B z příkladu 12.
- 54 • · · · ·· · · · · · • · · · · · ··· · ··· · ·
Příklad 27 (5-oxo-tetrahvdrofuran-2-yl)ester kyseliny 16a.17a-(R-butylidendioxy)6a,9a-difluor-11B-hvdroxv-3-oxo-androst-4-en-178-karbothioové
Práškový uhličitan draselný (29 mg, 0,21 mmol) byl přidán k míchanému roztoku kyseliny 16a,17a-(R-butylidendioxy)-6a,9adifluor-113-hydroxy-3-oxo-androst-4-en-17p-karbothioové (Meziprodukt 7, 100 mg, 0,21 mmol) v suchém DMF (2 ml). Směs byla míchána pod dusíkem, byl přidán y-chlor-y-butyrolakton (42 mg, 0,35 mmol) a směs byla míchána do ukončení reakce za monitorování io TLC. Roztok byl rozdělen mezi vodu (25 ml) a ethylacetát (25 ml). Organická fáze byla oddělena, promyta vodou (2x25 ml), sušena a odpařena za získání gumy. Surový produkt byl čištěn preparativní chromatografií na vrstvě silikagelu, s elucí diethyletherem za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako pěny (24 mg, 21 %): MS (ES+ve) m/z 555 [MHf; IR vmax (KBr) 3484, 1790, 1700, 1665 cm'1; NMR δ (CDCI3) obsahuje 6,24 (0,5H, dd, J 8 a 6 Hz), 6,15 a 6,14 (1H, 2s), 5,86 (0.5H, dd J 5 a 1 Hz), 5,33 a 5,21 (1H, 2m), 4,84 (0,5H, d, J
5,5 Hz), 4,80 (0,5H, t, J 4,5 Hz), 4,78 (0,5H, d, J 5,5 Hz), 4,71 (0,5H, t, J 4,5 Hz), 4,44 a 4,38 (1H, 2m), 1,53 a 1,52 (3H, 2s), 1,00-0,92 (6H,
2o m). Jednotlivé diastereoizomery byly odděleny další preparativní chromatografií na vrstvě silikagelu, s elucí diethyletherem (3 x) za získání izomeru A jako pěny (8 mg, 7 %): MS (ES+ve) m/z 555 [MHf; NMR δ (CDCI3) obsahuje 6,24 (1H, t, J 7 Hz), 6,14 (1H, s), 5,38 a 5,28 (1H, 2m), 4,84 (1 H, d, J 5 Hz), 4,71 (1H, t, J 4,5 Hz), 4,38 (1H, m),
1,52 (3H, s), 0,97 (6H, m), a izomeru B v názvu uvedené sloučeniny jako pěny (5 mg, 4 %): IR vmax (KBr) 3448, 1790, 1713, 1681, 1651 cm'1; NMR δ (CDCI3) obsahuje 6,15 (1H, s), 5,87 (1H, dd, J 4 a 1 Hz), 5,38 a 5,18 (1H, 2m), 4,79 (2H, m), 4,44 (1H, m), 1,53 (3H, s), 0,98 (6H, m).
• · • · • · · · • · · · • · ♦ · • · · · · • · · • · · ·
Farmakoloqická účinnost
Test in vitro
Farmakologická účinnost byla studována ve funkčním testu in vitro, aby byla ukázána glukokortikoidní aktivita, která obvykle ukazuje na protizánětlivou nebo protialergickou účinnost in vivo.
Použitý funkční test byl modifikací metody popsané v T. S. Berger a další, J. of Steroid Biochem. Moiec. Biol. 1992, 41 (3-8), 733 - 738, Interaction of Glucocorticoid analogues with the Human Glucocorticoid Receptor“.
ío Buňky Hela byly stabilně transfekovány detekovatelným reportérovým genem (sekrenovaná placentární alkalická fosfatáza, sPAP) pod řízením promotoru glukokortikoidní odpovědi (LTR viru tumoru myší prsní žlázy, MMTV).
Různé koncentrace standardu (dexametazon) nebo sloučenin podle vynálezu byly inkubovány s transfekovanými buňkami Hela 72 hodin. Na konci inkubace byl přidán substrát pro sPAP (pnitrofenolacetát) a produkt byl měřen spektrofotometricky. Zvýšená absorbance odrážela zvýšenou transkripci sPAP a vynesením křivek koncentrace - odezva mohly být odhadnuty hodnoty ECso·
V tomto testu měly izomery z příkladů 1, 4, 5, 6, 7, 8, 12, 15, 16,
19, 22, 23 a 24 a sloučenina z příkladu 9 hodnoty EC5o menší než 400 nM.
Hydrolyza v krvi
Všechny izomery/sloučeniny z příkladů byly v lidské plazmě nestabilní, což ukazovalo na jejich očekávaný výhodný profil vedlejších účinků in vivo. Sloučeniny z příkladů 15, 16, 22 a 23 měly poločasy menší než 3 hodiny, zatímco všechny izomery ve zbývajících příkladech měly poločasy menší než 60 minut.
• · · • · · · • ·
-56Testy in vivo (i) Protizánětlivy účinek - inhibice edému ucha krysy
Testované sloučeniny se rozpustí v acetonu a 40 μΙ s obsahem 5 % krotonového oleje se aplikuje na vnitřní povrch obou uší samců 5 krys o hmotnosti 60 až 80 g. Zvířata se usmrtí o šest hodin později a uši se odstraní. Vyříznou se kroužky standardní velikosti (o průměru 0,5 cm), které se zváží. Vypočte se střední hmotnost kroužků a z ní se
vypočte procento inhibice zánětu ucha proti kontrole se samotným krotonovým olejem. | ||
Sloučenina | Dávka | % inhibice |
Příklad 2 | 100 pg | 42 |
Příklad 19 Izomer A | 100 pg | 54 |
Příklad 19 Izomer B | 100 pg | 43 |
Příklad 16 Izomer B | 10 pg | 42 |
(ii) Systémové účinky - potlačení ACTH u krys s andrenalektomií
Samcům krys CD (90 - 120 g) byly v izofluranové anestézii odstraněny nadledvinky a k pitné vodě bylo přidáváno 0,9 % soli.
O čtyři dny později dostala zvířata v 10 hod dopoledne jedinou intratracheální dávku (v izofluranové anestézii) sloučeniny suspendované ve fyziologickém roztoku (s obsahem 0,2 % Tween 80, 0,2 ml). Po čtyřech hodinách byla zvířata usmrcena podáním Euthetalu a intrakardiální punkcí byly odebrány krevní vzorky do
2o heparinizovaných zkumavek. Vzorky se centrifugují (20 min při 100 ot/min při teplotě 4 °C), plazma se odebere a radioimunologicky testuje (RIA) na adrenokortikotropní hormon (ACTH) s použitím kitu DPC RIA s dvojí protilátkou. V každé skupině byla neošetřená zvířata a zvířata, kterým bylo podáno kontrolní vehikulum, by bylo možno • ·
- 57 ·· · • · vypočíst diurnální variaci ACTH a účinky vehikula. Výsledky jsou vypočteny ve vztahu ke standardní křivce RIA a vyjádřeny jako koncentrace ACTH pg/ml plazmy, což dovolí výpočet procentuálního
snížení koncentrace ACTH. | ||
Sloučenina | Dávka | % snížení ACTH |
Fluocinolon acetonid | 1 pg | 49 |
Fluocinolon acetonid | 5 pg | 84 |
Příklad 2 | 500 pg | 0 |
Výsledky ukazují minimální systémové účinky spojené s těmito deriváty labilními v plazmě.
Farmaceutické prostředky
Následují příklady vhodných formulací prostředků podle vynálezu. Termín „aktivní složka“ se zde používá pro vyjádření sloučeniny podle vynálezu a může jít například o izomery (nebo jejich směs) z příkladů 1, 12 nebo 19.
1. Inhalační tobolky
Mikronizovaná aktivní složka 1,6 % hmotnostních Laktóza BP 98,4 % hmotnostních
Aktivní složka se před smísením s normální laktózou pro tablety 20 ve vysokoenergetickém mixéru mikronizuje běžným způsobem na jemné částice o takové velikosti, aby byla umožněna inhalace v podstatě veškerého léku do plic po podání. Prášková směs se plní do želatinových tobolek na vhodném stroji. Obsah tobolek se podává s použitím inhalátoru pro prášky, jako je inhalátor ROTAHALER™.
• · • · • ·
Alternativně se prášková směs může plnit do blisterů nebo blisterových balení nebo proužků. Obsah blisterových balení nebo proužků se podává s použitím inhalátoru pro prášky, jako je inhalátor DISKHALER™ nebo DISKUS™. [ROTAHALER, DISKHALER a DISKUS jsou obchodní známky skupiny firem Glaxo Wellcome.
2. Aerosolový prostředek (i) Suspenze
Mikronizovaná aktivní složka
1,1,1,2-tetrafluorethan mg/dávka
0,25
74,75 na nádobku mg 11,96 g
Aktivní složka se přímo odváží do otevřené hliníkové nádobky a potom se nalisuje odměřovací ventil. Potom se ventilem do nádobky přidá pod tlakem 1,1,1,2-tetrafluorethan a nádobka se třepe, aby bylo léčivo dispergováno. Výsledný inhalátor obsahuje 0,33 % hmotnostních aktivní složky.
(ii) Roztok | mq/dávka | na nádobku |
Mikronizovaná aktivní složka | 0,25 | 40 mg |
Ethanol (bezvodý) | 7,5 | 1,2 g |
1,1,1,2-tetrafluorethan | 67,25 | 10,76 g |
Aktivní složka se rozpustí v ethanolu. Získaný ethanolový roztok aktivní složky se odměří do otevřené hliníkové nádobky a potom se • ·
-59nalisuje odměřovací ventil. Potom se ventilem pod tlakem přidá 1,1,1,2-tetrafluorethan. Výsledný inhalátor obsahuje 0,33 % hmotnostních aktivní složky a 10 % hmotnostních ethanolu.
3. Krém
Mikronizovaná aktivní složka Tekutý parafín Cetostearylalkohol Cetomacrogol 1000 Izopropylmyristát Propylenglykol Kyselina benzoová Fosforečnan sodný Monohydrát kyseliny citrónové Čištěná voda do % hmotnostní
0,2
0,2
0,05
0,05
100
Mikronizovaná aktivní složka se disperguje v části vody obsahující část Cetomacrogolu 1000. Spolu se roztaví kapalný parafín, cetostearylalkohol a izopropylmyristát, ochladí se na 50 až 60 °C
2o a směs se přidá ke zbývající vodě obsahující propylenglykol, kyselinu benzoovou (ochranná látka) a fosforečnan sodný s kyselinou citrónovou (pufrující látky). Získaná olejová fáze se přidá za míchání k suspenzi aktivní složky za chlazení.
Ochrana může být nárokována pro jakýkoliv výše popsaný 25 předmět, tedy sloučeniny (včetně meziproduktů), farmaceutické prostředky, způsoby a popisovaná použití.
Zastupuje:
Claims (2)
- PATENTOVÉ NÁROKY fiÁi£/jtZo1. Sloučeninabzorce^ (I) a její solváty, kdeRi znamená O, S nebo NH;R2 jednotlivě znamená OC(=O)C1-6 alkyl;R3 jednotlivě znamená atom vodíku, methyl (který múze být buď v konfiguraci a nebo β) nebo methylen; nebo R2 a R3 spolu znamenají-°\ Λ /c\ '-O Rt kde R6 a R7 jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo Ci-e alkyl;R4 a Rg jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo halogenu; a znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu.• ·-61 2. Sloučenina podle nároku 1, kde Ri znamená atom kyslíku nebo síry.5 3. Sloučenina podle nároku 2, kde Rí znamená atom síry.4. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 3, kde je skupina Ri navázána na atom uhlíku alfa laktonové skupiny.io 5. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 4, kde R2 jednotlivě znamená OC(=O)Ci^ alkyl.6. Sloučenina podle nároku 5, kde R2 znamená 0C(=0)C1.3 alkyl.is 7. Sloučenina podle nároku 5 nebo 6, kde R2 znamená 0C(=0) ethyl.8. Sloučenina podle některého z nároků 5 až 7, kde R3 znamená methyl.9. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 4, kde R2 a R3 znamenají spoluΛ /c\-O Rj kde R6 a R7 jsou stejné nebo různé a každá znamená atom vodíku nebo alkyl.• · • · · · ·10. Sloučenina podle nároku 9, kde R6 a R7 jsou stejné nebo různé a každá znamená atom vodíku nebo Ci-3 alkyl.5 11. Sloučenina podle nároku 9 nebo 10, kde R6 a R7 jsou stejné nebo různé a každá znamená atom vodíku, methyl nebo npropyl.12. Sloučenina podle nároku 9 až 11, kde R6 a R7 znamenají obě ío methyl.13. Sloučenina podle nároku 9 až 11, kde R6 a R7 jsou různé a každá znamená atom vodíku nebo n-propyl.15 14. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 13, kde R4 a Rs jsou stejné nebo různé a každá znamená atom vodíku, fluoru nebo chloru.15. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 14, kde R4 a R5 jsou 2o stejné nebo různé a každá znamená atom vodíku nebo fluoru.16. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 15, kde skupiny R6 a R7 obě znamenají atom fluoru.25 17. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 znamená atom síry; R2 je00(=0)0^6 alkyl; R3 je methyl; R4 a R5 jsou stejné nebo různé a každá znamená atom vodíku nebo fluoru; a - - - znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu.• · • · · * 20 * 2018. Sloučenina podle nároku 17, kde R2 znamená OC(=O)ethyl a R4 a R5 znamená každá atom fluoru.19. Sloučenina podle nároku 1, kde R, znamená atom síry; R2 a R3 spolu znamenají kde R6 a R7 jsou stejné nebo různé a každá znamená atom vodíku nebo Ci^ alkyl; R4 a R5, které mohou být stejné nebo různé, každá znamená atom vodíku nebo fluoru a znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu.20. Sloučenina podle nároku 16, kde Rs a R7 jsou stejné nebo různé a znamenají každá atom vodíku, methyl nebo n-propyl; a R4 a R5 znamenají každá atom fluoru.21. Sloučeniny, kterými jsou;S-(2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)ester kyseliny 17a-butyryloxy6a,9a-difluor-11 β-hydroxy-l 6a-methyl-3-oxo-androsta-1,4dien-173-karbothioové;S-(2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)ester kyseliny 17a-acetyloxy6a,9a-dlfluor-11 β-hydroxy-l 6a-methyl-3-oxo-androsta-1,4dien-173-karbothioové;S-(2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)ester kyseliny 9a-fluor-11 βhydroxy-163-methyl-3-oxo-17a-propionyloxy-androsta-1,4dien-173-karbothioové;• · • ·S-(5-oxo-tetrahydrofuran-2-yl)ester kyseliny 6a,9a-difluor-113 hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxy-androsta-1,4dien-173-karbothioové;S-(2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl)ester kyseliny 6a,9a-difluor-11β5 hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxy-androsta-1,4dien-173-karbothioové;(2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)ester kyseliny 6a,9a-difluor-113 hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxy-androsta-1,4dien-173-karboxylové;io (2-oxo-tetrahydrofuran-5-yl)ester kyseliny 6a,9a-difluor-113 hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxy-androsta-1,4dien-173-karboxylové;S-(2-oxo-tetrahydrofuran-5-yl)ester kyseliny 6a,9a-difluor-113 hydroxy-16a, 17a-izopropylidendioxy-3-oxo-androsta-1,4-dien15 17p-karbothioové;S-(2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)ester kyseliny 6a,9a-difluor-11β hydroxy-16a, 17a-izopropylidendioxy-3-oxo-androst-4-en-17βkarbothioové;N-(2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)amid kyseliny 6a,9a-difluor-113
- 2o hydroxy-16a, 17a-izopropylidendioxy-3-oxo-androsta-1,4-dien173-karboxylové;(2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)ester kyseliny 6a,9a-difluor-11β hydroxy-16a, 17a-izopropylidendioxy-3-oxo-androsta-1,4-dien173-karboxylové;25 S-(2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)ester kyseliny 16a, 17a butylidendioxy-113-hydroxy-3-oxo-androsta-1,4-dien-17βkarbothioové;• · • · • ·- 65 • · ·· • · · · • · · · ·· · ·S-(2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)ester kyseliny 16a,17a-(Rbutylidendioxy)-6a,9a-difluor-11 p-hydroxy-3-oxo-androsta-1,4dien-17p-karbothioové;(2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)ester kyseliny 16a, 17a5 butylidendioxy-11 p-hydroxy-3-oxo-androsta-1,4-dien-17βkarboxylové;N-(2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)amid kyseliny 16a,17a-(Rbutylidendioxy)-6a,9a-difluor-11 β-hydroxy-3-oxo-androst-4-en17βΛ3Γ^οχγΙονέ;ίο N-(2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl)amid kyseliny 6a,9a-difluor-11βhydroxy-16a, 17a-izopropylidendioxy-3-oxo-androsta-1,4-dien17β-karboxylové;S-(2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)ester kyseliny 6a,9a-difluor-11βhydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxy-androst-4-en-17β15 karbothioové;(5-oxo-tetrahydrofuran-2-yl)ester kyseliny 16a,17a-(Rbutylidendioxy)-6a,9a-difluor-11 β-hydroxy-3-oxo-androst-4-en^-karbothioové;a jejich soiváty.22. Sloučenina, kterou jeS-(2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)ester kyseliny 6a,9a-difluor-11βhydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxy-androsta-1,4dien-17β-karbothioové a její soiváty.23. Sloučenina, kterou je S-(2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)ester kyseliny 6a, 9a-difluor-11 β-hydroxy-l 6a, 17a-izopropylidendioxy-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-karbothioové a její soiváty.• · • · • ·-66·· ·· • · · · 4 • · <·· ··24. Sloučenina, kterou je S-(2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)ester kyseliny 16a, 17a-(R-butylidendioxy)-6a,9a-difluor-11 βhydroxy-3-oxo-androst-4-en-17p-karbothioové a její solváty.25. Sloučenina vzorce (I) podle některého z nároků 1 až 24 nebo její fyziologicky přijatelný solvát pro použití ve veterinárním nebo humánním lékařství.io 26. Použití sloučeniny vzorce (I) podle některého z nároků 1 až 24 nebo jejího fyziologicky přijatelného solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení zánětlivých a/nebo alergických stavů.15 27. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, ž e obsahuje sloučeninu vzorce (I) podle některého z nároků 1 až 24 nebo její fyziologicky přijatelný solvát, v případě potřeby ve směsi spolu s jedním nebo více fyziologicky přijatelnými ředivy nebo nosiči.28. Farmaceutický aerosolový prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu vzorce (I) podle některého z nároků 1 až 24 nebo její fyziologicky přijatelný solvát, fluorovaný uhlovodík nebo chlorovaný a fluorovaný25 uhlovodík s obsahem vodíku jako hnací prostředek, popřípadě v kombinaci s povrchově aktivní látkou a/nebo pomocným rozpouštědlem.29. Kombinace, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu vzorce (I) podle některého z nároků 1 až 24 nebo její fyziologicky přijatelný solvát spolu s další terapeuticky účinnou látkou.30. Kombinace podle nároku 29, vyznačující se tím, že jako další terapeuticky účinnou látku obsahuje agonistu p2-adrenoreceptoru.ío 31. Způsob léčení zánětlivého a/nebo alergického stavu zvířete nebo člověka, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny vzorce (I) definované v některém z nároků 1 až 24 nebo jejího fyziologicky přijatelného solvátu uvedenému subjektu.32. Způsob výroby sloučeniny vzorce (I) podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnujeA) reakci sloučeniny vzorce (II) *32s kde R2, R3, R4, R5 a jsou jak definováno výše pro sloučeniny (I) a X znamená skupinu OH nebo její aktivovaný derivát, se sloučeninou vzorce (III) (III) a jejími solemi, kdeZ znamená skupinu OH, NH2 nebo SH;B) pro sloučeniny vzorce (I), kde R1 znamená atom kyslíku nebo síry, reakci sloučeniny vzorce (II), kde R2, R3, R4, R5 a jsou jak definováno výše pro sloučeniny vzorce (I) a X znamená OH nebo SH nebo jejích odpovídajících solí, se sloučeninou vzorce (VI) nebo (VII) kde Q znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu, jako je skupina Cl, Br, OSO2A, kde A je například CH3, CF3, pCH3C6H4;C) přeměnu sloučeniny (I) na různé sloučeniny vzorce (I); neboD) odstranění ochranných skupin z chráněného derivátu sloučeniny vzorce (I), a v případě potřeby následuje (i) tvorba solvátu nebo (ii) příprava jednotlivého izomeru sloučeniny vzorce (I).33. Sloučenina vzorce (I) v podstatě tak, jak se zde popisuje.34. Prostředek obsahující sloučeninu vzorce (I) v podstatě tak, jak je zde popsán.-6935. Způsob výroby sloučeniny vzorce (I), v podstatě tak, jak je zde popsán.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9526651.6A GB9526651D0 (en) | 1995-12-29 | 1995-12-29 | Compounds |
GBGB9613121.4A GB9613121D0 (en) | 1996-06-21 | 1996-06-21 | Compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ207498A3 true CZ207498A3 (cs) | 1998-11-11 |
Family
ID=26308402
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ982074A CZ207498A3 (cs) | 1995-12-29 | 1996-12-19 | Laktonové deriváty androstanových sloučenin |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6197761B1 (cs) |
EP (1) | EP0876392B1 (cs) |
JP (1) | JP2947944B2 (cs) |
KR (1) | KR19990076859A (cs) |
CN (1) | CN1133643C (cs) |
AP (1) | AP9801274A0 (cs) |
AT (1) | ATE194356T1 (cs) |
AU (1) | AU721865B2 (cs) |
BG (1) | BG102625A (cs) |
BR (1) | BR9612309A (cs) |
CA (1) | CA2241728A1 (cs) |
CZ (1) | CZ207498A3 (cs) |
DE (1) | DE69609199T2 (cs) |
DK (1) | DK0876392T3 (cs) |
EA (1) | EA001401B1 (cs) |
EE (1) | EE9800227A (cs) |
ES (1) | ES2150150T3 (cs) |
GR (1) | GR3034564T3 (cs) |
HU (1) | HUP9903707A3 (cs) |
IL (1) | IL124938A0 (cs) |
IS (1) | IS4781A (cs) |
MX (1) | MX9805181A (cs) |
NO (1) | NO311022B1 (cs) |
NZ (1) | NZ324373A (cs) |
OA (1) | OA10701A (cs) |
PE (1) | PE87598A1 (cs) |
PL (1) | PL327629A1 (cs) |
PT (1) | PT876392E (cs) |
SI (1) | SI0876392T1 (cs) |
SK (1) | SK89198A3 (cs) |
TR (1) | TR199801247T2 (cs) |
TW (1) | TW498072B (cs) |
WO (1) | WO1997024365A1 (cs) |
Families Citing this family (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU8439998A (en) * | 1997-06-30 | 1999-01-25 | Glaxo Group Limited | Compounds |
GB9909229D0 (en) * | 1999-04-23 | 1999-06-16 | Glaxo Group Ltd | Enantiomers of mercapto lactones and processes for their synthesis |
GB0017988D0 (en) * | 2000-07-21 | 2000-09-13 | Glaxo Group Ltd | Novel process |
US6858593B2 (en) | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
US6777399B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
US6858596B2 (en) * | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative |
US6777400B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
GB0019172D0 (en) * | 2000-08-05 | 2000-09-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
US6787532B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-09-07 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives |
PT1775305E (pt) * | 2000-08-05 | 2014-11-24 | Glaxo Group Ltd | Éster s-fluorometílico do ácido 6.alfa.,9.alfa.-difluoro- 17.alfa.-¿(2-furanilcarboxil)oxi)-11.beta.-hidroxi-16.alfa.- metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17-carbotióico como um agente anti-inflamatório |
US6750210B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-06-15 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
US6759398B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-07-06 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative |
UA77656C2 (en) | 2001-04-07 | 2007-01-15 | Glaxo Group Ltd | S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent |
JP4446661B2 (ja) | 2001-04-30 | 2010-04-07 | グラクソ グループ リミテッド | 抗炎症性の、17α位に環状エステル基を有するアンドロスタンの17β−カルボチオ酸エステル誘導体 |
JP2005500290A (ja) * | 2001-06-12 | 2005-01-06 | グラクソ グループ リミテッド | 抗炎症性の、17β−カルボチオアートアンドロスタン誘導体である17α複素環エステル |
WO2003018575A1 (en) * | 2001-08-24 | 2003-03-06 | Wyeth Holdings Corporation | 5-substituted-3(2h)-furanones useful for inhibition of farnesyl-protein transferase |
GB0125259D0 (en) | 2001-10-20 | 2001-12-12 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
GB0127160D0 (en) * | 2001-11-12 | 2002-01-02 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
WO2003042229A1 (en) * | 2001-11-12 | 2003-05-22 | Glaxo Group Limited | Non-aromatic heterocyclic esters of furan-2-one-esters of 17.beta.-carboxyl or 17.beta.-carbothio glucocorticoids |
US20050175545A1 (en) * | 2002-02-04 | 2005-08-11 | Keith Biggadike | Formulation for inhalation comprising a glucocorticoid and a beta 2-adrenoreceptor agonist |
GB0202635D0 (en) * | 2002-02-05 | 2002-03-20 | Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
GB2389530B (en) * | 2002-06-14 | 2007-01-10 | Cipla Ltd | Pharmaceutical compositions |
JP2006522028A (ja) * | 2003-04-04 | 2006-09-28 | アルファーマ エーピーエス | ステロイド性カルボチオ酸誘導体の製造方法および中間体 |
EP1466920A1 (en) * | 2003-04-04 | 2004-10-13 | Alpharma APS | Process for the preparation of steroidal 17 beta-carbothioates |
AU2005230379B2 (en) * | 2004-04-01 | 2010-07-22 | Universite De Liege | Use of a trioxopyrimidine for the treatment and prevention of bronchial inflammatory diseases |
PT103202B (pt) | 2004-10-19 | 2011-01-27 | Hovione Farmaciencia S A | Processo para a esterificação de um ácido carbotiótico |
GB0507165D0 (en) * | 2005-04-08 | 2005-05-18 | Glaxo Group Ltd | Novel crystalline pharmaceutical product |
TWI374147B (en) * | 2006-01-27 | 2012-10-11 | Sun Pharma Advance Res Company Ltd | Novel 11β-hydroxyandrosta-4-ene-3-ones |
GB0615108D0 (en) * | 2006-07-28 | 2006-09-06 | Glaxo Group Ltd | Novel formulations |
CN103087137A (zh) * | 2011-11-07 | 2013-05-08 | 天津金耀集团有限公司 | 一种21位为硫代烃基的糖皮质激素 |
WO2023210608A1 (ja) | 2022-04-28 | 2023-11-02 | 株式会社レゾナック | メルカプト複素環化合物の製造方法および検査方法 |
WO2024125639A1 (zh) * | 2022-12-16 | 2024-06-20 | 津药生物科技(天津)有限公司 | 新型糖皮质激素、其制备方法及用途 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4093721A (en) * | 1974-08-30 | 1978-06-06 | Glaxo Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions of 6α,9α-difluoro-androst-4-ene-17β-carboxylates and derivatives thereof |
US4188385A (en) | 1978-04-05 | 1980-02-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Thioetianic acid derivatives |
SE8306370D0 (sv) | 1983-11-18 | 1983-11-18 | Draco Ab | Novel androstane-17beta-carboxylic acid esters, a process and intermediates for their preparation, compositions and method for the treatment of inflammatory conditions |
IL78144A0 (en) | 1985-04-04 | 1986-07-31 | Draco Ab | Novel androstane-17beta-carboxylic acid esters |
US5767113A (en) * | 1995-05-10 | 1998-06-16 | The Salk Institute For Biological Studies | Compounds useful for concurrently activating glucocorticoid-induced response and reducing multidrug resistance |
-
1996
- 1996-12-19 DK DK96942493T patent/DK0876392T3/da active
- 1996-12-19 CN CNB961801077A patent/CN1133643C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-19 KR KR1019980704986A patent/KR19990076859A/ko not_active Withdrawn
- 1996-12-19 WO PCT/GB1996/003140 patent/WO1997024365A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-12-19 EP EP96942493A patent/EP0876392B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-19 AT AT96942493T patent/ATE194356T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-12-19 NZ NZ324373A patent/NZ324373A/en unknown
- 1996-12-19 US US09/091,748 patent/US6197761B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-19 DE DE69609199T patent/DE69609199T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-19 PT PT96942493T patent/PT876392E/pt unknown
- 1996-12-19 AP APAP/P/1998/001274A patent/AP9801274A0/en unknown
- 1996-12-19 SI SI9630232T patent/SI0876392T1/xx unknown
- 1996-12-19 TR TR1998/01247T patent/TR199801247T2/xx unknown
- 1996-12-19 CZ CZ982074A patent/CZ207498A3/cs unknown
- 1996-12-19 HU HU9903707A patent/HUP9903707A3/hu unknown
- 1996-12-19 CA CA002241728A patent/CA2241728A1/en not_active Abandoned
- 1996-12-19 PL PL96327629A patent/PL327629A1/xx unknown
- 1996-12-19 IL IL12493896A patent/IL124938A0/xx unknown
- 1996-12-19 EA EA199800484A patent/EA001401B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-12-19 EE EE9800227A patent/EE9800227A/xx unknown
- 1996-12-19 JP JP9524095A patent/JP2947944B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-19 ES ES96942493T patent/ES2150150T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-19 AU AU11409/97A patent/AU721865B2/en not_active Ceased
- 1996-12-19 BR BR9612309A patent/BR9612309A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-12-19 SK SK891-98A patent/SK89198A3/sk unknown
-
1997
- 1997-06-26 TW TW086108975A patent/TW498072B/zh active
- 1997-06-27 PE PE1997000549A patent/PE87598A1/es not_active Application Discontinuation
-
1998
- 1998-06-19 OA OA9800089A patent/OA10701A/en unknown
- 1998-06-23 IS IS4781A patent/IS4781A/is unknown
- 1998-06-25 MX MX9805181A patent/MX9805181A/es unknown
- 1998-06-26 NO NO19983004A patent/NO311022B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-07-13 BG BG102625A patent/BG102625A/xx unknown
-
2000
- 2000-10-04 GR GR20000402254T patent/GR3034564T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ207498A3 (cs) | Laktonové deriváty androstanových sloučenin | |
EP0998484B1 (en) | Method of identifying compounds having reduced systemic effects | |
JP5097129B2 (ja) | 新規11β−ヒドロキシアンドロスタ−4−エン−3−オン | |
WO2003048181A1 (en) | 17.alpha. -cyclic esters of 16-methylpregnan-3,20-dione as anti-inflammatory agents | |
EP0876393B1 (en) | 21-(2-oxo-tetrahydrofuran)-thio pregnane derivatives, a process for their production and pharmaceutical compositions containing them | |
US20020019378A1 (en) | Compounds | |
US6114318A (en) | 17β-(2-oxo-tetrahydrofuranyl)-thio- substituted androstane derivatives | |
HK1012193B (en) | Lactone derivatives of 17.beta.-carboxy, carbothio and amide androstane derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |