PT103202B - Processo para a esterificação de um ácido carbotiótico - Google Patents

Abstract

PROCESSO PARA A ESTERITICAÇÃO DO GRUPO HIDRÓXILO EM C-17 DO ÁCIDO 6A, 9A-DIFLUORO-11B, 17A-DIHIDROXI-16A-METIL-3-OXOANDROSTA-1, 4-DIENO-17B-CARBOTIÓICO, COMPOSTO DA FÓRMULA [ I ], QUE COMPREENDE A REACÇÃO DO COMPOSTO [ I ] COM UM LIGEIRO EXCESSO DE UM CLORETO DE ACILO DA FÓRMULA GERAL R-COC1, EM QUE R REPRESENTA -CH2CH3, -CH2CH2CH3 OU -CH(CH3)2, NA PRESENÇA DE UMA AMINA TERCIÁRIA, NUM SOLVENTE INERTE, A UMA TEMPERATURA DESDE 5º C ATÉ -20ºC, OBTENDO-SE, DE FORMA SELECTIVA, O DERIVADO 17A-ACILO DA FÓRMULA [ II ].

Description

DISCRIÇÃO

PROCESSO m A ESTER!FXCAÇÃO PR IJM ÃCI.DO CARBOTXÕXCO

O presents invento x'efere-<se a. um processo melhorado paro a esteriffcação do grupo hàdxôxilo em. C 17 do ácido Sa₍tedif lucro 11$ . X 7a·· dihidroxi 16<x -meti 1 3 oxoaxidros ta 1,4 -dieno 17p-carbetiôico_; composto da fórmula ; X j . que compreende a reaecáo deste intermediário oom um ligeira excesso de um. cloreto de aoilo da fórmula geral R-COC.I, em que R representa. ·· CH,Ca,, ••CfpctgCH, ou -CHiCH,?;., na presença de uma tetina terciária, num solvente inerte, a uma temperatura desde teC até tete obtendc-ae, da forma seleotiva... o derivado 17o.·· aolio da fórmula [ 11 1,

íd dt

Este invente; descrave um processo de esterif 1 cação maís simples e mais economicamente eficiente do que uma. ver eue suprime ia literatura os processos divulgados uma das suas reaeçoes oaraoterf.st.isa do

Outra processo descrito nesse invento e a de fornecer 17o.-ésteres com. elevada pureza.

Maia especif icaments... o presente invento refere-se a um processo melhorado para a preparação do ácido te.te.-diflucro11 β hi droxí 1 fí<x -me ti 1 1.7a propion i ioxi 3 oxoandros ta · 1,4 -dieno·· 17β -oarbot iõico, composto da formula [ XXI 1 , o qual s um intermediário usado na síntese do propionato de flutleasona, sendo este último um ingrediente aotivo utilizado como estendida anti-inflamatérlo, eficaz no tratamento de doenças inflamatórias como a asma e as obstruções pulmonares crónicas.

^:1 .·8« „

3,335,121, as patentes britânicas

206, a patente nor se·· americana 4,573,221 e

Chem, 2924, 37, 3717-3729

A patente mor-mr rrrs

2,088,877 e 2,137, x-sviata 01 hfed.

descrevem pr opiord laçara em intermediário (. IXI ; d o 1 s p s.s s os qn ími o o s, do composto anldrido misto ( XV ].

do composto [ do propionato de conforme abaixo

I j , para preparar fluticasnua, através ilsstrado, via formação

0' primeiro passo (a) ,. prepara -se excesso de, pelo menos, 2 raol.es sole do composto [ diulororatabanc

Do

Um esta sólido èleti lamina. a

XIX 1.. Depois anidrido misto [ IV } con; de propionilo por

1, na presença de trietllamlua, et filmando como solvente, Depois de concluída a a mis Cara t saco lona. 1 e processada, obtendo-se ura amarelo·'clara, Pd segundo passo (b) , acetona e em seguida, tas-se reagir cora fim de transformar o anidrido misto .ao composto de terminada a amlnólíse, processada para Isolar o composto [ dlssolve~ss era

3/0dão 54 reiv:indi ca pedido de patente .ruternaolonal preparação do intermediário [ XIX j seguir indicados; (a) faseado reagir o composto f 1 ] com, pelo menos, 1,3 moles de um derivado aceivado de ácido propiômico pc;r mole do composto ; 1 1 , e fb? xemovexnlo a ligado de enxofre propanoilo de quaiquer quantidade. de somposcc da fórmula í IV j com uma. arnica orgánira. primária ou secundár ia.. como a dlatanolamina ca. e-metlpipr.ra.xiua,

G pedido da patente PO 01/62722 descreve a ascerif.rcaçâo ao

17o do composto b.idrox.idoado [ V ] com. um bairro de sloauoií io..

passos a a .b iVa-proplonato da fórmula através doa >

vi · •a;

bidroxiáoido da fórmula [ reagir moles de o.lar ato de propinaim por mole do o utilirando triatiiamona como base, e (al tarando ibl retendo :o®os to reagir coe

2.2 cu sete o composto obtido em (a) com dietílamina.

Todos os processos da asilaras ao 17a descri tos na literatura., quer para o ácido carbatidioo [ I 1 ., quer para o árido carbouilioo ( V L utilcram um excesso rc agente de aoilação para garantir que a aeilaçáo em 17o seja completa, senda necessária aferroar posbnriormants a amindiisa dç qualquer quantidade de anidrido misto formado, toa uma amena primária ou secundária.

besooin: iu- se agora que a transformação do composto acido í::arhsòi:.idico [ I j nos COmpOstOS da fórmula gorai í II j pode acorrer dl rortemente< da forma selardiva, com formação pouco significativa do ani drl.de misto osrraspo.nden.ta, de acordo com as condições a seguir descritas. Segundo o processo do presente invento,, o ácido 6«, âa-difluoro-ΐΐ.β, lla-dihidromlitu-metll ··::$·· oxoaudrosta-1..4 dienr- 17β-earbotiólcn, comprem 1 I i, a transformado dxreotamenta nos compostos da. fórmula geral ί ϋ 1 por reaoçãc:· com um ligeiro azceaso do cloreto

Ui u·:

num solvente inerte e na presença da uma emana êídequada.

Uma dac vantagens significaiivas do presente invento em relação a literatura anterior reside no facto de na compostos da formula geral. ( II i serem Obtidos dirãotumente a partir do composto ( I , sem neoesaida.de de realizar as ard.nólise do anldrido misto correspondente. Para além disso, a estabxlidade química dos der irados do acido carootiôioo como o composto ( 111 ] , nas condições de aminôlise descritas na. li.terat.ura anterior, é limitada, Deste modo, o processo simplificado do presente invento, ao remover a. reacçMo da amindlise, fornece 17ú-éaterns oom elevada pureza,

RESUMO 00 INVENTO ue acordo com o presente invento, descrava-ca um processa para a preparação de compostos da .fórmula í XI }

? i :^: $

por estarifinação do grupo hidroxilo em U-17 do composto da formula [ I >, ácido Sm-difIuoro-ΐΐβ,lia-dinidrozi-lbam.at II -5- oxoandrosta--1. , 4 - dreno -170-oarbotieicu, o qual compreende: tratar o composto ΐ 1 ] com um ligeiro excesso de ® cloreto de aciio de fórmula geral R-CQCl, onde R .representa - ófcca., οΟόΡΗ.ΡΗ. ou -CHíCH-d;., num solvente inerte, em presença, de uma ;eííí:.3,à'íkS. terciária e a uma temperatura desde VC a -SÓ⁴'!:,

Este invento também coítpreenoe o uso de compostos da formula. i II j, quando preparados de acordo com. u processo nele descrito, para a preparação de madi.oamentos de txil idade terapêutica, 0 presente írivénto descreve um processo melhorado e simplificado, para a asterifloução selsctiva em 1?« de composto í I ;, onde se formam quantidades pouco significativas dos anidrádos mastos da formula geral i VII > <

sm gue R representa clâòCHólc ox ••CHdCMJj, não sendo necessário a f estuai: a aminólise dos anidridos mistos e o rr e s ponde n t e s, processo divulgado neste invento eempreende a reacção do composto t I 1 , isto e o acido co, 9a-dlf 1ηοχο··1.1β. 1.7cd:lh:i.drcxi.látf -me til -1 oaoandxosta··· 1, a-dieno -17β -carbutiôi ou, com um ligeiro excesso de um cloreto de anilo da fórmula geral R-CGCl, em gue R representa -<.Ή₇ΟΉ_;, OH.CH OH. ou -Cn(CH na, presença de uma amima orgânica terciária, num solvente inerte, obtendo-se os compostos da fórmula geral f II 1

em que R representa. 73.2 o:í: -CB(CHÇq.

Uma uarauturístina. particular do presente ixivento é a de fíjrueuex um processa melhorada para a preparação do acido 6«·,. Sa- d.í f lucro·· 11β -hldroxi · 1Sn- meti 1- 17a-propionilczi 3.·· oxoandrosta 1,4 dieno 17β carbotióioo, compus to da formula ( III }, o qual envolve a reacção do ácido Sa, Ua-difluorc·· 11 β... 17»-dibidroxi 16« - met a 1 - 3 oxoandrosta - 1,4 -dieno 17β caxbut.icico [ II 1 com um ligeiro excesso de clarete? de prmplonilo, na presença de uma amima saneiária, pum solvente mente.

composto da fórmula ( III s é um intermediário conhecido e que e usado na preparação de esteróides anti-inflamatórios, como o propionato de flutluasona, composto da fórmula [ A j (descrito na patente norte-americana 4,335,121), o qua.1 é a iterar·, te éticas no tratamento de dueneeo inflamatórias, como a asma e doenças crónicas de obstrução pulmonar, bem como na preparação do éster 6«., 9a-di.flu.orS11 β-· hldroxi. 16a~meti.l~3-o.xol?a··pnopmniloxl.-andnosta-1,4 dlenr;- ΙΙβ-oarboti.ói.co 8- (3-oro·· tetxahidrofuzano-3-ilol) , um éster da. fórmula f B ) (descrito ao pedido de patente 60 47/74366) , com uma aetividade anti inflamatõrla útil e com pouca ou nenhuma- aotivi.dade sistémica.

f 1

Uy-v \vr,-, t.'

i

2:

Este invento	i.amhem divulga um processo para a	preparação	de
f lu sicusona.	p rop iona t o, proces s o	esse que	compreende	a
preparação d<	o ácido 6a, ya-diflucro··	llp-hidroxi··	ISa-mstil -11	?«

propioni loxi - 3 -oxoandrosta-1,4 -diono - 1?β carbot iõico de acendo com o processo descrito no ixiventc e a conversão deste composto para. f lut i oasoua propionato.

Também se áivviga um processo para. a preparação do ester 6<x. 9u di.f luoro-11β - hidroxi - leu mo t i 1. 3 - oro -17a- proptoni. loxl -endro s t a -1,4 - di e no -17 β - c ar do t i d i o o S U oxo te t t ah 1 dr o - f u xano 3-ilol}, o qual compreende a preparação do doido to aodí f .1 uorp 11 β hldrcixi - ita- met 11 -17u~propi ord. irnoi. - 3 - -oxoandrasta - 1 ,4-dieno-lV^-carbotióioo de acorda com o processo descrito no inventa e a conversão deste composto para o éster referido. BBSCRIÇÃO DETALHADA DO INVENTO

Ô presente invento descreve um processo vantajoso para a preparaçao dc ácido 6«_; ãa-diflucro-ΙΙβ-hidroxi-Ιβα-metil-17aproptoxilomi ·· 3 oxoandr os ta-1,4 -dieno · 17β -caxhot ioico, no composto da fórmula l XIX j , que compreende a reacção do composto [ 1 ], isto e o ácido 6'«., 9(Xdif lucrullh,· 1.7« di.hi.drox ?. - 1 sn-matí 1- 3 Cccoandrosta -1,4-di.euo -17|.V carbotióieo, com um ligeiro exceesc- de cloreto de propionilo, na presença de uma anisa terciária., num solvente inerte e a uma temperatura desde P'^: até -Pd.

processo do presente invento utilxsa o cloreto de asilo da fórmula geral R-C0C1 numa. proporção molar desde 1,0 a 1,3 moles áe cloreto de anilo por mole do composto de partida > I ].

Os solventes inertes utilizados no processo da ar? 11ação em 17a de presente invento incluem a acetona, o tstrahidrofurano, a diraetilacetamida, o diclorometano, o acetato de atilo, a 2pentanona, a 3--pantannna, a 4-meti.l 'i -gestaeona e a is-butaxiona, sendo a acetona o solvente preferido..

As amíuas terciárias rr.i.iiraras na propiraílação sel.ectiva ara ira í.ncluem a piridina, a 2 -picolira., a 3-pirara.na, a 4picolira, & IhOetilimidazol e a. Ν-mrúaipirraliàiua.

A aollação em 17g do preseate vrvc a realizada a uma t.emparatura desde 5^:><? at.ê 20 'C.

O uso das amínas terciárias acima f.ndraadas apresenta. rartageus em relação a outras .bases descritas na litera.tura. anterior, como a trieti.lami.na, a trip.ropílámíua, a etiluisopropilamína., a M, N-dimefílauilraa, a *?, t?dimetilc:ílcuh.sx.ilaminê^,. e os carbonatos inorgânicas, como por exemplo o biârograocralaraato de sódio, o carbonato de potássio e o carbonato do sódio. Quando se utiliza as atuirias terciárias rei. vindicadas neste .invento, evita-sn a formação da níveis elevados do anídrido misto í IV ] ou o consumo incompleto do composto [ I ) ou a formação do impurezas em níveis elevados., como acontece no caso do hidrogencoarborato da sócio..

Segundo as condições preferenciais do processo deste invento, a esterificação em 17a fica pratioamente concluída ao adàcionarse 1,2 a 1,2 moles de cloreto de propinailo por mole do composto i I ] , na presença de piridina, e o nível do ani.dr.ido misto > IV s formado durante a. reacçáo ó inferior a 3¾ tom área, por HPLC}. Com estas níveis baixos de auídrido misto, não õ necessário efaetnar a am.racd.rae, obtendo-se, após o processamento da reacçao da propionilação, o composto j III ] com uma elevada pureza.

Varando as condições descritas na literatura anterior, guando so prepara o composto í III ; através do ani.drído misto [ IV 1 , poderá ocorrer uma decomposição parcial do composto [ III 1 durante o processo de aminõllse. Est.a decomposição s par tiraiaumente problemát ica quando os tampos da reacçao são longos, o que s de prever numa escala industrial, segundo as condições divulgadas no presente invento, esta decoxíiposiçao in ei ta do composto Γ IXI ; é evitada.

Descobrimos ainda que, segurado as condições descritas na literatura para a preparação do composto [ ΙΠ 1 _f forma.-se um precursor (precursor G) de uma. impureza. (impureza d} .

s··

A impureza G quando presente no produto final, flu.t.ressona, propisnato, em níveis superiores a. é difícil de remover por mariscai izaoau, sendo necessário efectuar mais do que uma reuristalfração para se obter o produto final com a pureza pretendida. Usaxxdo o processo descrito neste invento., obtém-se fluticasona prop.ion.ato com níveis da impureza. G abaixo da 0,3% (em arca, por HPLC? , Assim, o processa deste invento evita a repetição de recristalizaçoes do produto final, as quais reduzem significativamente o rendimento global.

bma ostra earacter ístíea. do presente invente; é a de fornecer um praoesso melhorado para. a. preparação da composto da formula [VIIX ; . ácido ú:. lu.·· dlf lucm-llb-hidroxi·· 16fz-mstil-17abut ir i loxi 3 -oxoandros ta - 1,4 -dleao-17 β-carbot laico e do composto da fórmula ( XX 1, ácido tlx, 9a-d.xf lucro-110-hídrovi·· 16a · met .11 17a- .1 sobut iriloxi · 3 · omandr os ta -1,4 -dreno ·· 170 c amo t x o x co.

j:

Os compostos da formula [ VIII 1 s ( IX ] são preparados direotamente a partir do composto ( I j por reacção coo um ligeiro enoesso do oloretc de aullo correspondente, «em ser neeessar.it; realizar a aoinoli.se dos axiidridc-s mistos corresponde te s ,

De acordo eom um aspecto prefere notai. do presente ixxvento, a esterefinação do composto ( I j para fornecer o composto f VIII ) e sfectuada ocra 1.0 a 1,2 moles de cloreto de butlrilo, em acetona, na presença de plrldlna, a uma temperatura desde t^: C até -SO^C, de preferencia, desde rfé' ate O'^;C, A esteref.icação do composto [ 1 ] para fornecer o composto ( IX ] s afectuada com

1. 0 st 1.. 2 meles de cloreto de Isubutirilo, em acetona, na presença de piridzna., a uma temperatura desde S^;iC até drfl de preferencia desde 5 c até rf.

Os exemplos a seguir apresentados Ilustram os diferentes aspectos deste invento e algumas das suas características e não devem ser tomados como limitativos das reivindicações apresentadas.

Exemplo 1: Preparação do acido 6«, 9u>difluorO liPh.ldroxí-l€ame 111 · 17 α ~ pr op í uni 1 oxl - 3 - oxe andr o s t a · l,· 4 - d 1 eno -17 β - c arbo t i 6 1 o o Arrefeça·'se a -20'0 uma suspensão do composto ( I j (10 g< 0,021 moles) em acetona (17& ml) e faz-se reagir com pírídina. (30 ml; e cloreto de propionilo (2,3 ml, 0,02« moles), mantendo a tes-pura turu entre -20’C a -lírf, Agita ce a orstura a 20^,:,C: até a receção estar terminada. Se necessário, poda adicionar-se mais o lure ta de prop ioull.o (0,02 ml) a fim de completar a reacção, 0 composto ( III ) precipita por adição de água (210 ml} e ácido clorídrico coxioentrado (30 ml) , Agita···· se a suspensão durante 2 horas a uma temperatura desde 0^<!C até rf<2 filtra-se e em seguida, lava-se o filtrado cem água, fria até pH neutro. Xooa-aa e solido, sob vácuo, a uma temperatura abaixo de 40’C, obtendo · se o composto ( III ) sob forma de um sólido branco a heige (10,04 g; rfl; pureza por HPLC, em arear

96,1%;, ãg-mplo 2: Preparação do ácido 0a,9a-dífluoro~l^~hidroxí“10a~ mstil Í7aisuhu'tirilcxi3-oxoax3.dmusta·'·!, 4 'dlano-ilp-oarbotiÓieo .hdluiu--a-se lentamente cloreto de isobutirilo (0,28 ml, 0,0027 moles} a uma mistura contendo acetona (17,5 ml}, composto í .1 ] (1 g, 0,0024 mulas) e piridina (3 ml), a. w temperatura desde até 0^<;C, e agita-se a assa, temperatura até se consumir o composto ( I I . Terminada a reacçao, preoipita-se o rtcmpoeto i IX : adicionando água. (24 ml) e ácido ulurfdrióo concentrado (3 ml) . Agita-se a. suspensão durante 1 a 2 horas, á uma temperatura desde Orf ate urf, filtra-se o precipitado c lavase o sólido húmido com água fria ate pH neutro, Seca-se o sólido molhado, sob vácuo, a ta temperatura abaixo de 40'0C, obtendo··se o composto I IX ] sob a forma de um sólido branco a beíge (1<03 g; 332; pureza por HsLC, em área: 34,82}.

Exemplo 3; Preparação de ácido fu, 8«.di£luuru-llbhidrc?xi-18&

me 111-17u-propIon11ox1-3-dxoandros t a-1,4-dl suo-17 β ~carbo1161co Arrefece-se uma suspensão du composto ι I ) {1 g, 3,0024 moles) um acetona (17 ml) a uma temperatara desde -20 rf até -15^?C.

(2,3 ml) mantendo seguida, adicíona-se a esta solução N-metilimidaael cloreto de propícnilo (0,23 ml.

de propícnilo >0^cC e -IrfC.

·;

,í temperatura sntre precipita -se ο compusto í III ácido clorídrico concentrado

0,0723 moles), Após terminada adicionando água ml). Agita-ae a ti.ltra-se e lava-se durante 3 horas a cerca de 0ucom água fria ate pH neutro..

molhado, sob vácuo, a uma -temperatura abaixo de 40 *C,

I. III ] sob a forma de um sólido branco ãm seguida, seca-se

Em suspensão £11trado o sólido se o obtendo · a besge {1,0 pureza por HPLC, em ãreac 2S,82!.

bete Casas,17 Dezembro 2010.

Claims (10)

1. Reivindicações

   Prsceeso para a preparação da compostcs da formula per esterifioaçao do grupo C-li hidrOrilo do ácido fc. ám dlf luoro·· 11$, 17«·· dlhidroxi -ΐοα-ΌοΟίΙ - 3-oxoandrcsta-l,4 dleno láê-carbotiõlccn oompost.o da formula [ 1 ] ., oaracterirado polo facto de se fazer reagir o composto > I ] çom uma -quantidade de cloreto da acilo entre 1,0 a di moles de um cloreto da acilo de fórmula geral R.-0001, em que R representa -ΟΗ,ΟΗ,., CH/llCR, ou --CH(OH_;áj. por mole do comporto [ .1 , nurt rol vente Inerte, em. presença de uma amina terciária que a ser piridina, .fi-picolina, 3·· pi colina.. 4-pioolina, N-metili.mid.asol e Nmetllpirrol.idi.ua, de preferência plrldlna, á-ploolina, 4p 1 o o.‘l i na, N - m e t i 1 i m 1 d a ao 1 ou N - me t i ip 1 r r elidira.
2. 2. Processo de acordo com a reivindieaçào 1, caracterizado pelo facto ser realIrado a uma temperatura desde SfO ate -20’uó
3. 3, Rrooesso de acordo com as reivindicações 1 e 2, carasterirado pelo facto de o cloreto de acilo da formula geral E-C0C1 ser clorato da prcplonilo, em que R representa · Cn..CH.,
4. 4. trocesso de acordo com as reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizado pelo facto de a amina terciária «er piridona ou P-meti.1 imidazol ,
5. 5. Processo de cosj m r&i vindicações anterioraas, carastatirado pelo facto de a amina terciária ser piridina,.

   s, troeesso de acordo coe as reivd.ndi.oações anteriores, oaractesisadc pelo farto de o solvente inerte aer acetona.
6. 7. Processo de acorde com as rdvlndi cações 1 a f, oaraoteriásado pele facto do a amima terciária ser piridina e o solvente inerte ter acetona, tetrahidrofurano, dxmetilacecamida., diclovometano, acetato da atilo, 2 -pentanona, 3 'peo.te.uon.a, 4 meta l2pa?:?tanona. ou 2-outanota, de preferência a.o a ter a.

   S. Processe de acordo coe as reivindicações 1 e 2 , oarac ter irado pelo facto ue a reacçêo se ef ao tear a uma. temperatura desde -15^<:C até 2t^::C.

   1. erocesso dt acordo com as reivindicações 1 e 2, em que o cloreto da acilo da fórmula geral. P.-CGC1 ê o clorato da tm.tj.rxlc o R representa -12.01,0?;., caractsoltado pelo facto de se fator reagir o composto í 1 ] coa 1,0 a 1,2 moles de cloreto de butirllo por mola do composto f I ·, em acetona, na presença da piridina, a uma temperatura doada 5’0 ate -20“C, de preferência desde até ·)'0.
7. 10. Prnueseo de acordo com as? rei vi ndicações? 1 a 2, em que o cloreto de acilo da fórmula geral d-COCl é o cloreto de ísobutirllc e R representa. -IHçotç,, caracterizado pulo facto de :ts fator reagir o oompos?to ( I j com 1,0 a 1,2 moles de cloreto da isubutrrilo por mole Qq composto [ I J , em. acetona, na presença de piridina, a ?.uta temperatura desde ,5*C ate -.20 ^WC. de preferência desde 1 u: até } :.
8. 11. Processo par,;? a preg;ars.ça.o de prepionata de fluticasona, caracterirado pelo facto de se prepara.’:' o doado se, 9a-dif luoro118-hldroxL·· 10«-met-i 1 · 17n-propionilo:ri··3··omoandrosta-l, 1 disco·· 17β··oarbctiõico, de acordo com o processo das reivixxdioações 1 a 8 e por se eonvartar o rafari.do composto em propioriato de fXutícasota.
9. 12. Processo para. a preparação do deter S- (2cxo~ tetrahidroí orane- 3 ilo ? to, 2u·· di f luere- 11β··hidroxí -1 -r^: -me ti 1 ~3 oxo 17 α · prop icói ioxi andros t a 1.. 4 diato -17 β ca rbotloa to _f oaraotertaado polo facto de se preparar a atido tx,rcr:b.flao:í:o~ Ιΐβ-hldrox i - 10« - meti 1 17«·· propi onilo.x.í. 3 - oxoa;:idrosta - 1 ₍ 4 - dient 17β-eatbotióico, de acordo tom o processo das rei viam caçoes .1 a 0 e por se coavas ter o referido composto ao d- as ter acima ®enclotado.
10. 13. Protesto de preparação de medioaaeatos da utilidade terapêutica oaractcrlsadc pelo facto da compreender a preparação de compostas da fórmula II] segundo o processo das reivindicações 1 a 1G