PL214247B1

PL214247B1 - Sposób wytwarzania estrów kwasu karbotionowego oraz zastosowanie zwiazków wytworzonych tym sposobem

Info

Publication number: PL214247B1
Application number: PL382970A
Authority: PL
Inventors: Luis Sobral; Dionisio Martin; William Heggie; Emillia Leitão
Original assignee: Hovione Int Ltd
Priority date: 2004-10-19
Filing date: 2004-12-02
Publication date: 2013-07-31
Also published as: JP5030783B2; US20070287846A1; RU2007118654A; PT103202B; CA2584052C; IL182638A; EP1802647B1; US9670246B2; PL382970A1; SI1802647T1; WO2006043015B1; NZ554865A; IL182638A0; ZA200703257B; RU2351605C2; WO2006043015A1; AU2004324237B2; DE602004029402D1; JP2008517044A; NO20071996L

Description

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 214247 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 382970 (51) Int.Cl.

(22) Data zgłoszenia: 02.12.2004 C07J 31/00 (2006.01) (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:

02.12.2004, PCT/GB04/005052 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

27.04.2006, WO06/043015

Sposób wytwarzania estrów kwasu karbotionowego oraz zastosowanie związków wytworzonych tym sposobem

	(73) Uprawniony z patentu:
(30) Pierwszeństwo:	HOVIONE INTER LTD., Lucerne, CH
19.10.2004, PT, 103,202	(72) Twórca(y) wynalazku:
(43) Zgłoszenie ogłoszono: 04.02.2008 BUP 03/08	LUIS SOBRAL, Loures, PT DIONISIO MARTIN, Salamanca, ES WILLIAM HEGGIE, Palmela, PT EMILLIA LEITAO, Sao Marcos, PT
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
31.07.2013 WUP 07/13	(74) Pełnomocnik:
	rzecz. pat. Jadwiga Witusowska

PL 214 247 B1

Opis wynalazku

Niniejszy wynalazek dotyczy zasadniczo sposobu estryfikacji kwasu karbotionowego, w szczególności lecz nie wyłącznie w otrzymywaniu propionianu flutikazonu i zastosowania niektórych związków pośrednich.

W jednym z aspektów niniejszy wynalazek dotyczy ulepszonego sposobu estryfikacji grupy hydroksylowej C-17 kwasu 6a,9a-difluoro-113,17a-dihydroksy-16a-metylo-3-oksoandrosta-1,4-dieno-173-karbotionowego, związku o wzorze [I], obejmującego działanie na ten związek pośredni nieznacznym nadmiarem chlorku acylowego o wzorze ogólnym R-COCl, w którym R oznacza -CH2CH3, -CH2CH2CH3 lub -CH(CH3)2, w obecności odpowiedniej aminy trzeciorzędowej, w rozpuszczalniku obojętnym, w temperaturze od 5°C do -20°C, dla uzyskania w sposób selektywny 17a-acylowej pochodnej o wzorze [II]

Niniejszy wynalazek dostarcza sposób estryfikacji, który jest prostszy i bardziej skuteczny ekonomicznie w porównaniu z tymi ujawnionymi w stanie techniki, ponieważ hamuje on jedną z dwóch reakcji chemicznych opisanych w tych sposobach. Inną cechą sposobu według wynalazku jest to, że dostarcza on 17a-estry o wysokiej czystości.

W szczególności, niniejszy wynalazek dotyczy ulepszonego sposobu otrzymywania kwasu 6a,9a-difluoro-113-hydroksy-16a-metylo-17a-propionyloksy-3-oksoandrosta-1,4-dieno-173-karbotionowego, związku o wzorze [III], który jest związkiem pośrednim w syntezie propionianu flutikazonu, substancji czynnej stosowanej jako przeciwzapalny steryd, skuteczny w leczeniu chorób zapalnych, takich jak astma i przewlekła obturacyjna choroba płuc.

Opis patentowy US 4,335,121, brytyjskie opisy patentowe GB 2,088,877, GB 2,137,206, opis patentowy US 4,578,221 i J. Med. Chem., 1994, 37, 3717-3729, opisują 17a-propionylowanie związku [I] dla uzyskania związku pośredniego propionianu flutikazonu [III], w dwóch pokazanych poniżej etapach chemicznych, poprzez mieszany bezwodnik - związek [IV].

PL 214 247 B1

W pierwszym etapie (a), mieszany bezwodnik [IV] otrzymuje się działając nadmiarem co najmniej 2 moli chlorku propionylu na mol związku [I], w obecności trietyloaminy i stosując dichlorometan jako rozpuszczalnik. Po zakończeniu reakcji propionylowania mieszaninę reakcyjną poddaje się obróbce i uzyskuje się żółtobrązowe ciało stałe. W drugim etapie (b), ten stały związek rozpuszcza się w acetonie i poddaje działaniu dietyloaminy dla przeprowadzenia mieszanego bezwodnika w związek [III]. Po zakończeniu reakcji aminolizy, mieszaninę reakcyjną poddaje się obróbce w celu wyodrębnienia związku [III].

Międzynarodowe zgłoszenie patentowe WO 03/066654 opisuje sposób otrzymywania związku pośredniego [III] przez: (a) poddanie reakcji związku [I] z co najmniej 1,3 mola aktywowanej pochodnej kwasu propionowego na mol związku [I] i usunięcie ugrupowania połączonego przez siarkę ze związku o wzorze [IV] za pomocą organicznej pierwszorzędowej lub drugorzędowej aminy, takiej jak dietanoloamina lub N-metylopiperazyna.

Zgłoszenie patentowe WO 01/62722 ujawnia 17a-estryfikację związku hydroksykwasu [V] za pomocą halogenku alkanoilowego, w obecności zasady, a w szczególności opisuje otrzymywanie 17a-propionianu związku o wzorze [VI]

przez: (a) poddanie hydroksykwasu o wzorze [V] reakcji z 2,3 mola chlorku propionylu na mol związku [V], stosując trietyloaminę jako zasadę i (b) poddanie związku uzyskanego w etapie (a) in situ reakcji z dietyloaminą.

Wszystkie sposoby 17a-acylowania opisane w stanie techniki, dla kwasu karbotionowego [I] bądź dla pochodnego kwasu karboksylowego [V], stosują nadmiar czynnika acylującego, by zapewnić zakończenie 17a-acylowania, zatem wymagają aminolizy utworzonego mieszanego bezwodnika, za pomocą odpowiedniej aminy pierwszorzędowej lub drugorzędowej.

Stwierdziliśmy, że przekształcenie związku [I] kwasu karbotionowego w związki o wzorze ogólnym [II], może przebiegać selektywnie w sposób bezpośredni, z nieistotnym (zaniedbywalnym) powstawaniem odpowiedniego mieszanego bezwodnika, w warunkach opisanych poniżej. Zgodnie ze sposobem według wynalazku, związek pośredni kwas 6α,9α-difluoro-11β,17α-dihydroksy-16α-metylo-3-oksoandrosta-1,4-dieno-173-karbotionowy, związek [I], bezpośrednio przekształca się w związki

w reakcji z nieznacznym nadmiarem odpowiedniego chlorku acylowego, w obojętnym rozpuszczalniku, w obecności odpowiedniej aminy trzeciorzędowej.

Szczególna korzyść niniejszego wynalazku w porównaniu z tymi ze stanu techniki polega na tym, że związki o wzorze ogólnym [II] uzyskuje się bezpośrednio ze związku [I], bez konieczności przeprowadzania aminolizy odpowiedniego mieszanego bezwodnika. Ponadto, w warunkach aminolizy opisanych w stanie techniki, stabilność chemiczna pochodnych kwasu karbotionowego, takich jak związek [III] jest ograniczona i dlatego uproszczony sposób według wynalazku, przez wyeliminowanie reakcji aminolizy, daje 17a-estry o wyższej czystości.

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania estrów kwasu karbotionowego o wzorze [II]

PL 214 247 B1

przez estryfikację grupy hydroksylowej C-17 kwasu 6a,9a-difluoro-1ie,17a-dihydroksy-16a-metylo-3-oksoandrosta-1,4-dieno-173-karbotionowego, związku o wzorze [I], w którym związek o wzorze (II) ewentualnie przekształca się do propionianu flutikazonu lub S-(2-okso-tetrahydrofuran-3-ylo)estru kwasu 6a,9a-difluoro-113-hydroksy-16a-metylo-3-okso-17a-propionyloksy-androsta-1,4-dieno-173-karbotionowego, charakteryzujący się tym, że sposób obejmuje działanie na związek [I]

ilością od 1,0 mola do 1,2, chlorku acylowego o wzorze ogólnym R-COCl, w którym R oznacza -CH2CH3, -CH2CH2CH3 lub -CH(CH3)2, na 1 mol związku [I], w obojętnym rozpuszczalniku, w obecności trzeciorzędowej aminy, którą jest pirydyna, 2-pikolina, 3-pikolina, 4-pikolina, N-metyloimidazol lub N-metylopirolidyna, korzystnie pirydyna, 3-pikolina, 4-pikolina, N-metyloimidazol lub N-metylopirolidyna.

Korzystnie sposób przeprowadza się w temperaturze od 5°C do -20°C.

W sposobie korzystnie chlorkiem acylowym o wzorze ogólnym R-COCl jest chlorek propionylu, gdzie R oznacza -CH2CH3.

Korzystnie w sposobie trzeciorzędową aminą jest pirydyna lub N-metyloimidazol, korzystniej trzeciorzędową aminą jest pirydyna.

W sposobie korzystnie obojętnym rozpuszczalnikiem jest aceton.

Sposób korzystnie charakteryzuje się tym, że jako aminę trzeciorzędową stosuje się pirydynę i obojętnym rozpuszczalnikiem jest aceton, tetrahydrofuran, dimetyloacetamid, dichlorometan, octan etylu, 2-pentanon, 3-pentanon, 4-metylo-2-pentanon lub 2-butanon, korzystnie aceton.

Sposób korzystnie charakteryzuje się tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze od -15°C do -20°C.

Korzystnie w sposobie chlorkiem acylowym o wzorze ogólnym R-COCl jest chlorek butyrylu, R oznacza -CH2CH2CH3, charakteryzujący się tym, że na związek [I] działa się 1,0 do 1,2 mola chlorku butyrylu na mol związku [I], w obecności pirydyny, w acetonie, w temperaturze od 5°C do -20°C, korzystnie od 5°C do 0°C.

Korzystnie w sposobie chlorkiem acylowym o wzorze ogólnym R-COCl jest chlorek izobutyrylu, R oznacza -CH(CH3)2, gdzie na związek [I] działa się 1,0 do 1,2 mola chlorku izobutyrylu na mol związku [I], w obecności pirydyny, w acetonie, w temperaturze od 5°C do -20°C, korzystnie od 5°C do 0°C.

Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie związków o wzorze [II] otrzymanych sposobem określonym powyżej do wytwarzania leków przydatnych terapeutycznie.

Według niniejszego wynalazku, dostarcza się więc sposób otrzymywania związków o wzorze [II]

PL 214 247 B1 przez estryfikację grupy hydroksylowej C-17 kwasu 6a,9a-difluoro-1ie,17a-dihydroksy-16a-metylo-3-oksoandrosta-,4-dieno-173-karbotionowego, związku o wzorze [I], który to sposób obejmuje działanie na związek [I] nieznacznym nadmiarem chlorku acylowego o wzorze ogólnym R-COCl, w którym R oznacza -CH2CH3, -CH2CH2CH3 lub -CH(CH3)2, w obojętnym rozpuszczalniku, w obecności aminy trzeciorzędowej. Korzystnie, sposób przeprowadza się w temperaturze od 5°C do -20°C.

Wynalazek dotyczy także zastosowania związków o wzorze [II] otrzymanych sposobem według wynalazku dla wytwarzania przydatnych terapeutycznie leków.

Niniejszy wynalazek dostarcza ulepszony i uproszczony sposób selektywnej 17a-estryfikacji związku [I], prowadzący do nieistotnych (zaniedbywalnych) ilości mieszanych bezwodników o wzorze ogólnym [VII]

w którym R oznacza -CH2CH3, -CH2CH2CH3 lub -CH(CH3)2, bez konieczności przeprowadzania reakcji aminolizy odpowiednich mieszanych bezwodników.

Sposób obejmuje reakcję związku [I], kwasu 6α,9α-difluoro-11β,17α-dihydroksy-16α-metylo-3-oksoandrosta-1,4-dieno-173-karbotionowego, z nieznacznym nadmiarem chlorku acylowego o wzorze ogólnym R-COCl, w którym R oznacza -CH2CH3, -CH2CH2CH3 lub -CH(CH3)2, w obecności odpowiedniej organicznej aminy trzeciorzędowej, w obojętnym rozpuszczalniku, co daje związki o wzorze ogólnym [II]

w którym R oznacza -CH2CH3, -CH2CH2CH3 lub -CH(CH3)2.

Szczególnie korzystne wykonanie niniejszego wynalazku ma na celu dostarczenie ulepszonego sposobu otrzymywania kwasu 6α,9α-difluoro-11β-hydroksy-16α-metylo-17α-propionyloksy-3-oksoandrosta-1,4-dieno-173-karbotionowego, związku o wzorze [III], obejmującego poddanie kwasu 6a,93-difluoro-11 β,17α-dihydroksy-16α-metylo-3-oksoandrosta-1,4-dieno-173-karbotionowego [II] reakcji z nieznacznym nadmiarem chlorku propionylu, w obecności odpowiedniej aminy trzeciorzędowej, w obojętnym rozpuszczalniku.

Związek o wzorze [III] jest znanym związkiem pośrednim przydatnym dla otrzymywania sterydów przeciwzapalnych, takich jak propionian flutikazonu o wzorze [A] (opisany w opisie patentowym US 4 335 121), wysoce skuteczny w leczeniu chorób zapalnych, takich jak astma i przewlekła obturacyjna choroba płuc (COPD) i dla otrzymywania pochodnego S-(2-oksotetrahydro-furan-3-ylo)estru kwasu 6a,9a-difluoro-11 β-hydroksy-16α-metylo-3-okso-17α-propionyloksy-androsta-1,4-dieno-173-karbotionowego o wzorze [B] (opisanego w zgłoszeniu patentowym WO 97/24365), posiadającego przydatną aktywność przeciwzapalną oraz małą lub brak aktywności ogólnoustrojowej.

PL 214 247 B1

Ponadto, wynalazek dostarcza także sposób otrzymywania propionianu flutikazonu, który to sposób obejmuje otrzymywanie kwasu 6a, 9a-difluoro-113-hydroksy-16a-metylo-17a-propionylo-3-oksoandrosta-1,4-dieno-173-karbotionowego sposobem według wynalazku i przekształcenie wspomnianego związku w propionian flutikazonu.

Ponadto dostarczono także sposób otrzymywania S-(2-okso-tetrahydrofuran-3-ylo)estru kwasu 6a,9a-difluoro-113-hydroksy-16a-metylo-3-okso-17a-propionyloksy-androsta-1,4-dieno-173-karbotionowego, który to sposób obejmuje otrzymywanie kwasu 6α,9α-difIuoro-11β-hydroksy-16α-metyIo-17α-propionyloksy-3-oksoandrosta-1,4-dieno-173-karbotionowego sposobem według wynalazku i przekształcenie wspomnianego związku we wspomniany S-ester.

Niniejszy wynalazek dostarcza korzystny sposób otrzymywania kwasu 6a,9a-difluoro-113-hydroksy-16a-metylo-17a-propionyloksy-3-oksoandrosta-1,4-dieno-173-karbotionowego, związku o wzorze [III], obejmujący działanie na związek [I], kwas 6a,9a-difluoro-113,17a-dihydroksy-16a-metylo-3-oksoandrosta-1,4-dieno-173-karbotionowy, nieznacznym nadmiarem chlorku propionylu, w obecności odpowiedniej aminy trzeciorzędowej, w obojętnym rozpuszczalniku, w temperaturze od 5°C do -20°C.

W sposobie według niniejszego wynalazku korzystnie stosuje się chlorek acylowy o wzorze ogólnym R-COCl w stosunku molowym od 1,0 do 1,2 mola chlorku acylowego na mol wyjściowego związku [I], korzystnie w ilościach z tego zakresu.

Obojętne rozpuszczalniki dla sposobu 17a-acylowania według niniejszego wynalazku obejmują aceton, tetrahydrofuran, dimetyloacetamid, dichlorometan, octan etylu, 2-pentanon, 3-pentanon, 4-metylo-2-pentanon i 2-butanon. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest aceton.

Odpowiednie trzeciorzędowe aminy dla przeprowadzenia selektywnego 17a-propionylowania obejmują pirydynę, 2-pikolinę, 3-pikolinę, 4-pikolinę, N-metyloimidazol i N-metylopirolidynę.

Reakcję 173-acylowania według wynalazku korzystnie prowadzi się w temperaturze od 5°C do -20°C.

Zastosowanie trzeciorzędowych amin określonych powyżej jako odpowiednich dla sposobu według wynalazku stwarza korzyści w porównaniu z innymi zasadami poprzednio opisanymi w stanie techniki, takimi jak trietyloamina, tripropyloamina, etylodiizopropyloamina, N,N-dimetyloanilina, N,N-dimetylocykloheksyloamina, węglany nieorganiczne takie, jak np. wodorowęglan sodu, węglan potasu i węglan sodu. Stosując te zasady unika się tworzenia dużych zawartości związku - mieszanego bezwodnika [IV] lub niecałkowitego zużycia związku [I] lub tworzenia dużych zawartości zanieczyszczeń, jak to jest w przypadku wodorowęglanu sodu.

W korzystnych warunkach sposobu według niniejszego wynalazku 17a-estryfikacja przebiega całkowicie do końca z zastosowaniem 1,0 do 1,2 moli chlorku propionylu na mol związku [I], w obecności pirydyny, a stężenia mieszanego bezwodnika powstałego w trakcie reakcji są poniżej 3% (udział powierzchni, HPLC). Przy tak niskich stężeniach mieszanego bezwodnika, nie jest wymagana reakcja aminolizy i związek [III] o dużym stopniu czystości wyodrębnia się, w trakcie obróbki po reakcji propionylowania.

W warunkach opisanych w stanie techniki, gdy związek [III] otrzymuje się poprzez mieszany bezwodnik, może zachodzić częściowa degradacja związku [III] w trakcie reakcji aminolizy. Ta degradacja jest szczególnie kłopotliwa, kiedy mają miejsce długotrwałe czasy reakcji, czego należy oczekiwać w skali przemysłowej. W warunkach ujawnionych w niniejszym wynalazku unika się tej in situ degradacji związku [III].

Stwierdziliśmy, że gdy postępuje się według stanu techniki, powstaje prekursor (prekursor G) zanieczyszczenia (zanieczyszczenie G).

W sposobie według niniejszego wynalazku dimer G, który trudno usunąć z końcowego produktu, propionianu flutikazonu, na drodze rekrystalizacji, jeżeli występuje w stężeniu powyżej 0,5%,

PL 214 247 B1 powstaje w stężeniu poniżej 0,3%. Dlatego też unika się przeprowadzania wielokrotnych rekrystalizacji dla uzyskania materiału o wymaganej czystości, które znacząco obniżają całkowitą wydajność.

Inne wykonanie niniejszego wynalazku ma na celu dostarczenie ulepszonego sposobu otrzymywania związków kwasu 6α,9α-difluoro-11β-hydroksy-16α-metylo-17α-butyryloksy-3-oksoandrosta1,4-dieno-173-karbotionowego, związku o wzorze [VIII] i kwasu 6a,9a-difluoro-113-hydroksy-16a-metylo-17a-izobutyryloksy-3-oksoandrosta-1,4-dieno-173-karbotionowego o wzorze [IX].

[VIII] [|X]

Związki o wzorze [VIII] i [IX] otrzymuje się bezpośrednio ze związku [I] w reakcji z nieznacznym nadmiarem odpowiedniego chlorku acylowego, bez konieczności przeprowadzania reakcji aminolizy odpowiednich mieszanych bezwodników.

Według korzystnego aspektu wynalazku estryfikację związku [I] dla uzyskania związku [VIII], prowadzi się z użyciem 1,0 do 1,2 mola chlorku butyrylu, w acetonie, w obecności pirydyny, w temperaturze od 5°C do -20°C, korzystnie od 5°C do 0°C. Estryfikację związku [I] dla uzyskania związku [IX] korzystnie prowadzi się z użyciem 1,0 do 1,2 mola chlorku izobutyrylu, w acetonie, w obecności pirydyny, w temperaturze od 5°C do -20°C, korzystnie od 5°C do 0°C.

Następujące przykłady ilustrują wynalazek i pewne korzystne wykonania i nie mają charakteru ograniczającego zakres wynalazku.

P r z y k ł a d 1: Otrzymywanie kwasu 6a,9a-difluoro-113-hydroksy-16a-metylo-17a-propionyloksy-3-oksoandrosta-1,4-dieno-173-karbotionowego

Zawiesinę związku [I] (10 g, 0,024 mola) w acetonie (175 ml) chłodzi się do -20°C i działa pirydyną (30 ml) i chlorkiem propionylu (2,3 ml, 0,026 mola), jednocześnie utrzymując temperaturę od -20°C do -15°C. Mieszaninę miesza się w -20°C/-15°C aż do zakończenia reakcji. Jeśli jest to konieczne dla zakończenia reakcji, można dodać drugą porcję chlorku propionylu (0,02 ml). Związek [III] wytrąca się przez dodanie wody (240 ml) i stężonego kwasu solnego (30 ml). Zawiesinę miesza się przez 2 godziny w temperaturze od 0°C do 5°C, sączy się i mokry osad przemywa zimną wodą do obojętnego pH. Ciało stałe suszy się w temperaturze poniżej 40°C, pod obniżonym ciśnieniem, uzyskując tytułowy związek w postaci białawego ciała stałego (10,04 g; 88%; czystość, % powierzchni HPLC: 96,1%).

P r z y k ł a d 2: Otrzymywanie kwasu 6a,9a-difluoro-113-hydroksy-16a-metylo-17a-izobutyryloksy-3-oksoandrosta-1,4-dieno-173-karbotionowego

Chlorek izobutyrylu (0,28 ml, 0,0027 mola) wolno dodaje się do mieszaniny acetonu (17,5 ml), związku [I] (1 g, 0,0024 mola) i pirydyny (3 ml), w temperaturze od 5°C do 0°C i mieszaninę miesza się w tym zakresie temperatury do zużycia związku [I]. Po zakończeniu reakcji tytułowy związek wytrąca się przez dodanie wody (24 ml) i stężonego kwasu solnego (3 ml). Zawiesinę miesza się przez 1 do 2 godzin, w temperaturze od 0°C do 5°C, sączy się i mokry osad przemywa się zimną wodą do obojętnego pH. Mokry osad suszy się w temperaturze poniżej 40°C, pod obniżonym ciśnieniem, uzyskując tytułowy związek w postaci białego lub białawego ciała stałego (1,09 g; 93%; czystość, % powierzchni HPLC: 94,8%).

P r z y k ł a d 3: Otrzymywanie kwasu 6a,9a-difluoro-113-hydroksy-16a-metylo-17a-propionyloksy-3-oksoandrosta-1,4-dieno-17β-karbotionowego

Zawiesinę związku [I] (1 g, 0,0024 mola) w acetonie (17 ml) chłodzi się do temperatury od -20°C do -15°C. Dodaje się kolejno do roztworu N-metyloimidazol (2,9 ml) i chlorek propionylu (0,23 ml, 0,0026 mola), utrzymując temperaturę od -20°C do -15°C. Po zakończeniu reakcji, związek [III] wytrąca się przez dodanie wody (24 ml) i stężonego kwasu solnego (3 ml). Zawiesinę miesza się przez

PL 214 247 B1 godziny w około 0°C, sączy się i mokry osad przemywa się zimną wodą do obojętnego pH. Mokry osad suszy się w temperaturze poniżej 40°C, pod obniżonym ciśnieniem, uzyskując tytułowy związek jako białe lub białawe ciało stałe (1,0 g; 88%; czystość, % powierzchni HPLC: 96,8%).

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób otrzymywania estrów kwasu karbotionowego o wzorze [II] przez estryfikację grupy hydroksylowej C-17 kwasu 6a,9a-difluoro-113,17a-dihydroksy-16a-metylo-3-oksoandrosta-1,4-dieno-173-karbotionowego, związku o wzorze [I], w którym związek o wzorze (II) ewentualnie przekształca się do propionianu flutikazonu lub S-(2-okso-tetrahydrofuran-3-ylo)estru kwasu 6a,9a-difluoro-113-hydroksy-16a-metylo-3-okso-17a-propionyloksy-androsta-1,4-dieno-173-karbotionowego, znamienny tym, że sposób obejmuje działanie na związek [I] ilością od 1,0 mola do 1,2, chlorku acylowego o wzorze ogólnym R-COCl, w którym R oznacza -CH2CH3, -CH2CH2CH3 lub -CH(CH3)2, na 1 mol związku [I], w obojętnym rozpuszczalniku, w obecności trzeciorzędowej aminy, którą jest pirydyna, 2-pikolina, 3-pikolina, 4-pikolina, N-metyloimidazol lub N-metylopirolidyna, korzystnie pirydyna, 3-pikolina, 4-pikolina, N-metyloimidazol lub N-metylopirolidyna.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że sposób przeprowadza się w temperaturze od 5°C do -20°C
3. Sposób według zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, że chlorkiem acylowym o wzorze ogólnym R-COCl jest chlorek propionylu, gdzie R oznacza -CH2CH3.
4. Sposób według dowolnego z poprzednich zastrz., znamienny tym, że trzeciorzędową aminą jest pirydyna lub N-metyloimidazol.
5. Sposób według dowolnego z poprzednich zastrz., znamienny tym, że aminą trzeciorzędową jest pirydyna.
6. Sposób według dowolnego z poprzednich zastrz., znamienny tym, że obojętnym rozpuszczalnikiem jest aceton.
7. Sposób według dowolnego z zastrz. 1 do 5, znamienny tym, że jako aminę trzeciorzędową stosuje się pirydynę i obojętnym rozpuszczalnikiem jest aceton, tetrahydrofuran, dimetyloacetamid, dichlorometan, octan etylu, 2-pentanon, 3-pentanon, 4-metylo-2-pentanon lub 2-butanon, korzystnie aceton.
8. Sposób według dowolnego z poprzednich zastrz., znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze od -15°C do -20°C.

PL 214 247 B1
9. Sposób według dowolnego z zastrz. 1 do 8, znamienny tym, że chlorkiem acylowym o wzorze ogólnym R-COCl jest chlorek butyrylu, R oznacza -CH2CH2CH3, charakteryzujący się tym, że na związek [I] działa się 1,0 do 1,2 mola chlorku butyrylu na mol związku [I], w obecności pirydyny, w acetonie, w temperaturze od 5°C do -20°C, korzystnie od 5°C do 0°C.
10. Sposób według dowolnego z zastrz. 1 do 8, znamienny tym, że chlorkiem acylowym o wzorze ogólnym R-COCl jest chlorek izobutyrylu, R oznacza -CH(CH3)2, gdzie na związek [I] działa się 1,0 do 1,2 mola chlorku izobutyrylu na mol związku [I], w obecności pirydyny, w acetonie, w temperaturze od 5°C do -20°C, korzystnie od 5°C do 0°C.
11. Zastosowanie związków o wzorze [II] otrzymanych sposobem według dowolnego z poprzednich zastrz. 1 do 10, do wytwarzania leków przydatnych terapeutycznie.