JPS63303994A - ２１−置換チオステロイド化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、優れた抗炎症作用を有する２１−置換チオス
テロイド化合物に関する。

従来の技術 ］ルチフステロイドの２１−ヒドロキシルメチル基にお
ける酸素をイ才つで置換した誘導体は、従来からいくつ
か報告されている。たとえば、特公昭５１−３６２７３
号、特開昭５８−２６８９９号および特開昭６０−４８
９９９号公報には２１−チオールフルチフステロイドの
エステルが開示されている。

発明が解決しようとする問題点 従来、副腎皮質ホルモン剤として各種のコルチコステロ
イド剤が炎症性皮膚疾患、喘息アレルギー疾患、リウマ
チ性疾患の予防、治療、処置などに使用されているが、
未だその効力は充分でなく、全身的副作用などが問題と
なっている。

本発明の目的は、局所投与に際して強力な抗炎症作用を
有するステロイド化合物を提供することにある。

間ｎ点を解決するための手段 本発明者は、上記を目的に鋭意検討した結果、２１位に
イ才つが置換したステロイド化合物が局所投与に際して
強力な抗炎症作用を有することを見い出し、本発明を完
成した。

本発明は、一般式（Ｉ）、 （式中、Ｒ１は炭素数２〜６個のアルカノイル基または
メチルチオアセチル基を示し、Ｒ８は水素原子、アセト
ニル基、２−ヒドロキシエチル基、２−プロピニル基、
炭素数２〜５個のアルフキジカルボニル基、エトキシカ
ルボニルビニレン基または炭素数１〜３個のアルキルチ
オ基を示し、Ｒ１は水素原子またはメチル基を示し、Ｘ
は水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｙは水素原子ま
たはメチル基を示し、１．２位間は二重結合であっても
よいことを示す。）で表わされる２１−置換チオステロ
イド化合物である。

本発明において、炭素数２〜６個のアルカノイル基とは
、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチ
リル基、バレリル基、インバレリル基、ピバロイル基で
ある。炭素数２〜５個のアルコキシカルボニル カルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカル
ボニル基、ブトキシカルボニル基などである．アルキル
チオ基とは、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチ
オ基、イソプロピルチオ基などの低級アルキルチオ基で
ある。また、ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素な
どである。

本発明の一般式（Ｉ）で示される２１−置換チオステロ
イド化合物は、下記反応式にしたがって製造することが
できる（反応式中、ＲはＲ１で示されるアセトニル基、
２−ヒドロキシエチル基、２−プロピニル基、アルフキ
ジカルボニル基またはエトキシカルボニルビニレン で示されるアルキルチオ基のアルキル基であり、Ｒ１、
Ｒ”、ＸおよびＹは前記と同意義である。）。

すなわち、公知の方法（たとえば、特開昭５８−２６８
９９号公報など）により得られた式（ｎ）の２１−アセ
チルチオステロイドを塩基で加水分解することにより、
Ｒ１が水素原子である式（Ｉ）の化合物を製造すること
ができる．本反応は、式（ＩＦ）の化合物と１〜３当量
の塩基（たとえば、ヒドラジンなど）を、エーテル系有
機溶媒（たとえば、テトラヒドロフラン、ジオキサンな
ど）中で、−２０°Ｃ〜５°Ｃの温度で、５分間〜３０
分間攪拌することによって行うことができる。

次いで、上記で得られたＲ１が水素原子である式（Ｉ）
の化合物を、塩基存在下、アセトニルハライド、２−ヒ
ドロキシエチルハライド、２−プロピニルハライド、ア
ルフキジカルボニルハライドまたはエトキシカルボニル
アセチレンの１．１〜１０当量と反応することにより、
それぞれＲ１がアセトニル基、２−ヒドロキシエチル基
、２−プロピニル基、アルコキシカルボニル基またはエ
トキシカルボニルビニレン基である式（Ｉ）の化合物を
製造することができる。本反応において、塩基とは、た
とえば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、ピリジンなどの有機塩基である。溶媒としては、通
常、ニトリル系溶媒（アセトニトリルなど）、ハロゲン
系溶媒（ジクロルメタン、クロロホルム、ジクロルエタ
ンなど）、アミド系溶媒（たとえば、Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホ
スホル）・リアミドなど）を用いる。反応温度は０℃〜
３０°Ｃであり、反応時間は１５分間〜６時間である。

また、Ｒ１がアルキルチオ基である式（Ｉ）の化合物は
、前記で得られたＲ１が水素原子である式（１）の化合
物をＮ−アルキルチオイミドの１．１〜６当量と、ハロ
ゲン系溶媒（ジクロルメタン、クロロホルム、ジクロル
エタンなど）中、０℃〜３０°Ｃの温度で１５分間〜６
時間反応きせることにより製造される６本反応における
Ｎ−アルキルチオイミドとは、Ｎ−メチルチオフタルイ
ミド、Ｎ−エチルチオフタルイミドなどである。

上記の各反応によって得られる化合物は、それ自体既知
の手段、たとえば、カラムクロマトグラフィー、再結晶
などにより反応混合物から分離し精製することができる
。

七の効果 本発明に係る式（Ｉ）の化合物は、強力な局所抗炎症作
用を有し、臨床上各種の皮膚疾患、たとえば、急性湿疹
、慢性湿疹、脂漏性湿疹、アトピー性皮膚炎、小児湿疹
、接触皮膚炎、尋常性乾瘤などの治療に用いることがで
きる。また、その他喘息アレルギー疾患、リウマチ性疾
患などの炎症を伴う疾病の予防、治療、処置に使用する
ことができる。

このためには、式（Ｉ）の化合物を通常の技術で製造さ
れる慣用の投与剤型（例えば軟膏、クリーム、ローショ
ン、液剤、貼付剤など）で局所投与することができる。

使用する担体は局所用の薬剤製造において、すでに使用
例が示されているようなものであり、その例としては動
物源の詣肪および植物油、飽和または不飽和脂肪酸、ア
ルコール、例えばグリセリン、プロピレンまたはポリエ
チレングリフールのような多価アルコール、ワックス、
脂肪族炭化水素または水などである。

式（Ｉ）の化合物は、上記の投与剤型中にｏ、　ｏｏｔ
〜５．０重量％、好ましくは０．０１〜０．３重量％の
範囲で用いることができる。

実施例 次に、実施例および試験例を示し、本発明を更に詳細に
説明する。

実施例１ ヒドロフルチジン１フα−ブチレート２１−チオアセテ
ート９．８ｇをテトラヒドロフラン２０ｍ１に溶解し、
氷−塩冷却下、抱水ヒドラジン２ｍ１ｌを加え、７分間
攪拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出して
有機層を１０％塩酸および飽和食塩水で順次洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を留去し
、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶して２１−デオ
キシヒドロフルチジン１フα−ブチレート２１−チオー
ル（化合物番号１）５．６ｇを得た。

ｍ、ｐ、　１９７〜１９８℃ 実施例１と同様な方法により、下記の化合物を得た。

６α−メチル−２１−デオキシプレドニゾロン１７α−
プロピオネート２１−チオール（化合物番号２） ｍ、ｐ、１４０〜１４５°Ｃ ２１−デオキシベクロメタゾン１７α−プロピオネート
２１−チオール（化合物番号３）ｍ、ｐ、　２１８〜２
２２℃（分解） ２１−デオキシベータメタシン１７α−アセテート２１
−チオール（化合物番号４） １１１１、２２０〜２２３℃ ２１−デオキシベータメタシン１７α−プロピオネート
２１−チオール（化合物番号５）ｆｆ１．ｐ、　１８７
〜１８８°Ｃ ２１−デオキシベータメタシン１７α−ブチレート２１
−チオール（化合物番号６） ＋１１．ｐ、　１４３〜１４６℃ ２１−デオキシベータメタシン１７α−メチルチオアセ
テート２１−チオール（化合物番号７）ｍ、ｐ、　　１
９６．５〜１９７℃ 実施例２ ２１−デオキシヒドロフルチジン１フα−ブチレート２
１−チオールく化合物番号１　）８９６ｍｇを無水ジク
ロロメタン１５ｍ１に溶解し、水冷下、クロル炭酸メチ
ル０．４６ｍ１ｌおよびトリエチルアミン０．９６ｍＱ
　ヲ加え、１０分間攪拌した。反応液にジクロロメタン
を加え、水、１０％塩酸、１０％戻酸ナトリウム水溶液
および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した０Ｍ１過後、溶媒を留去し、２１−デオキシ
ヒドロコルチゾン１７α−ブチレート２１−メトキシカ
ルボニルスルフィド（化合物番号８　）７２０ｍｇを得
た。

ｍ、ｐ、　１５５〜１５８℃ 実施例２と同様な方法により、下記の化合物を得た。

２１−デオキシヒドロコルチゾン１７α−ブチレート　
２１−エトキシカルボニルスルフィド（化合物番号９） ｍ、ｐ、　１６３〜１６５℃ ２１−デオキシヒドロコルチゾン　１７α−ブチレート
　２ｌ−（２，２，２−トリク０ロエトキシカルボニル
）スルフィド（化合物番号１０） ｍ、ｐ、　２３７〜２３８℃ ２１−デオキシベクロメタゾン１７α−プロピオネート
２１−メトキシカルボニルスルフィド合物番号１１） １１１、１）、　２１３〜２１６℃ ２１−デオキシベクロメタゾン１７α−プロピオネート
２１−エトキシカルボニルスルフィド（化合物番号１２
） ｍ．ｐ．　１７４〜１７５．　５℃ ２１−デオキシベータメタシン１７α−アセテート２１
−メトキシカルボニルスルフィド（化合物番号１３） ｍ．ｐ．　１３８〜１４１℃ ２１−デオキシベータメタシン１７α−アセテート２１
−エトキシカルボニルスルフィド（化合物番号１４） ｍ．ｐ．　２０４．５　〜２０５．５℃２１ーデオキシ
ベータメタシン１７α−アセテート２１−ブトキシカル
ボニルスルフィド（化合物番号１５） ｍ．ｐ．　１４８〜１５０°Ｃ ２１−デオキシベータメタシン１７α−アセテート　２
１−エトキシカルボニルメチルスルフィド（化合物番号
１６） ｍ．ｐ．　１５１〜１５３℃ ２１−デオキシベータメタシン１７α−アセテート　２
１−（２−プロピニル）スルフィド（化合物番号１７） ｆｆｉ．ｐ．　２１０〜２１２℃ ２１−デオキシベータメタシン１７α−アセテート　２
１−アセトニルスルフィド（化合物番号１８）ｍ．ｐ．
　１９８．５〜２０１℃ ２１−デオキシベータメタシン１７α−プロピオネート
　２１−メトキシカルボニルスルフィド（化合物番号１
９） ｍ．ｐ．１０８〜１１０℃ ２１−デオキシベータメタシン１７α−プロピオネート
２１−エトキシカルボニルスルフィド（化合物番号２０
） ｍ．ｐ．　１７７、５〜１７８℃ ２１−デオキシベータメタシン１７α−プロピオネート
　２１−（２．２．２−トリクロロエトキシカルボニル
）スルフィド（化合物番号２１） ｍ．ｐ．　２１２〜２１６℃ ２１−デオキシベータメタシン１７α−プロピオネート
　２１−（２〜ヒドロキシエチル）スルフィド（化合物
番号２２） ｍ．ｐ．　１４２〜１４４℃ ２１−デオキシベータメタシン１７α−ブチレート２１
−エトキシカルボニルスルフィド（化合物番号２３） ｍ．ｐ．　９０〜９５℃ ２１−デオキシベータメタシン１７α−ブチレート２１
−ブトキシ力ルポニルスｙレフイド（化合物番号２４） ｍ、ｐ、　　６８〜７１℃ ２１−チオキシベータメタシン１７α−ブチレート２１
−エトキシカルボニルメチルスルフィド（化合物番号２
５） ｍ、ｐ、　６５〜６８℃ ２１−デオキシベータメタシン１７α−ブチレート　２
１−アセトニルスルフィド（化合物番号２６）ｍ、ｐ、
　１３２〜１３４℃ ２１−デオキシベータメタシン１７α−ブチレート２ｌ
−（２−プロピニル）スルフィド（化合物番号ｍ、ｐ、
　１８０〜１８２℃ ２１−デオキシベータメタシン１７α−ブチレート　２
ｌ−（２−ヒドロキシエチル）スルフィド（化合物番号
２８） ｍ、ｐ、　１３２〜１３４℃ ２１−デオキシベータメタシン１７α−メチルチオアセ
テート２１−メトキシカルボニルスルフィド（化合物番
号２９） ｍ、ｐ、　１０３〜１０９℃ ２１−デオキシベータメタシン１７α−メチルチオアセ
テート２１−エトキシカルボニルスルフィドｍ．ｐ．　
１００〜１０４℃ ２１−デオキシベータメタシン１７α−メチルチオアセ
テート２１−　（２．２．２−　トリクロロエトキシカ
ルボニル）スルフィド（化合物番号３１）ｍ．ｐ．　１
８９〜１９１℃ 実施例３ ２１−デオキシベータメタシン１７α−ブチレート２１
−チオール（化合物番号６　）５００ｍｇをアセトニト
リル５０ｍｌｌに溶解し、水冷下、エトキシカルボニル
アセチレン０．　１３ｍｌｌおよびジイソプロピルエチ
ルアミン１滴を加え、１時間攪拌した．反応液に酢酸エ
チルを加え、水、１０％塩酸、１０％次酸ナトリウム水
溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した．濾過後、溶媒を留去し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ｎ−
ヘキサン−１＝２）に付して２１−デオキシベータメタ
シン１７α−ブチレート　２１−（２−エトキシカルボ
ニルビニレン）スルフィド（化合物番号３２）５０９ｍ
ｇを得た。

ｍ．ｐ．　９５〜９８℃ 実施例４ 実施例１で得た２１−デオキシヒドロコルチゾン１７α
−ブチレート２１−チオール（化合物番号１）８９６ｍ
ｇを無水ジクロロメタン１０ｍＱに溶解し、水冷下、Ｎ
−メチルチオフタルイミド３８７ｍｇを加え、１時間攪
拌した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１　：
　２）にイオし、２１−デオキシヒドロフルチジン１フ
α−ブチレート２１−メチルジスルフィド（化合物番号
３３　）　７２０ｍｇを得た。

ｍ．ｐ．　１５７〜１５９℃ 実施例４と同様の方法により、下記に示す化合物を得た
。

２１−デオキシヒドロコルチゾン１７α−ブチレート　
２１−エチルジスルフィド（化合物番号３４）ｍ．ｐ、
１６７〜１６８℃ ２１−デオキシベクロメタゾン１７α−プロピオネート
２１−メチルジスルフィド（化合物番号３５）＋１１．
ｐ．　１９７〜２００℃（分解）２１−デオキシベクロ
メタゾン１７α−プロピオネート　２１−エチルジスル
フィド（化合物番号３６）ｍ，ｐ．　１９３〜１９６℃
（分解〉 ２１−デオキシベクロメタゾン１７α−プロピオネート
　２１−プロピルジスルフィド（化合物番号ｍ．ｐ．　
１８５〜１８７．　５℃ ２１−デオキシベータメタシン１７α−アセテート２１
−メチルジスルフィド（化合物番号３８）ｍ．ｐ．　２
１３〜２１６℃ ２１−デオキシベータメタシン１７α−アセテート２１
−エチルジスルフィド（化合物番号３９）ｍ，ｐ，　１
９９〜２０１℃ ２１−デオキシベータメタシン１７α−アセテート２１
−プロピルジスルフィド（化合物番号４０）１１１、ｐ
、　　１９８〜２０１℃ ２１−デオキシベータメタシン１７α−プロピオネート
　２１−メチルジスルフィド（化合物番号４１）ｍ、ｐ
、　２０９〜２０９．５℃ ２１−デオキシベータメタシン１７α−プロピオネート
　２１−エチルジスルフィド（化合物番号４２）ｍ、　
ｐ、　１８８〜１８９°Ｃ ２１−デオキシベータメタシン１７α−プロピオネート
　２１−プロピルジスルフィド（化合物番号ｍ、ｐ、　
１３９〜１３９．５℃ ２１−デオキシベータメタシン１７α−プロピオネート
２１−イソプロピルジスルフィド（化合物番号４４） ｒａ、ｐ、　１４０．５〜１４１．５°Ｃ２１−デオキ
シベータメタシン１７α−ブチレート２１−メチルジス
ルフィド（化合物番号４５）ｆｌｌ、ｐ、　１７５〜１
７６、５℃ ２１−デオキシベータメタシン１７α−ブチレート２１
−エチルジスルフィド（化合物番号４６）ｍ、ｐ、１４
８〜１５０℃ ２１−デオキシベータメタシン１７α−ブチレート２１
−プロピルジスルフィド（化合物番号４７）ｍ、ｐ、　
８０〜８５°Ｃ ２１−デオキシベータメタシン１７α−ブチレート　２
１−イソプロピルジスルフィド（化合物番号ｍ、ｐ、　
１３３〜１３５℃ ２１−デオキシベータメタシン１７α−メチルチオアセ
テート　２１−メチルジスルフィド（化合物番号４９） ｍ、ｐ、１７６〜１７８℃ ２１−デオキシベータメタシン１７α−メチルチオアセ
テート２１−エチルジスルフィド（化合物番号５０） ｍ、　ｐ、　１６３〜１６５°Ｃ 試験例 本発明に係る化合物（１）および比較薬物（ベータメサ
ゾン１７−バレレート）をそれぞれ白色ワセリンを基剤
とした０、０１％濃度（Ｗ／Ｗ）の軟膏に調製した。こ
れを無作為に割り付はパッチテスト用絆創膏［フィンチ
ャンバー；エビテスト社製（フィンランド）］に一定量
（約２０■）塗布きれたものを健常な成人男子２０名の
両前腕屈側部に貼り付け、４時間後に絆創膏を除去し、
皮膚に残存する薬剤を酒精綿にて軽く拭き取った後、２
時間後および４時間後の蒼白化の程度を判定した。

判定は、蒼白化の程度を＋＋（顕著）、＋（中程度）、
±（軽度）、−（無効）の４段階に分け、それぞれ３点
、２点、１点、０点の得点を与え、被験者２０名の結果
を合算した後平均値として算出した（最大値３．００）
。

結果は表−１の通りである。なお、表−１中の化合物番
号は前記のものと同意義である。

この表−１の結果より、本発明の化合物は高い血管収縮
作用を示すことが明らかである。

表−１

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は炭素数２〜６個のアルカノイル基また
   はメチルチオアセチル基を示し、Ｒ＾２は水素原子、ア
   セトニル基、２−ヒドロキシエチル基、２−プロピニル
   基、炭素数２〜５個のアルコキシカルボニル基、エトキ
   シカルボニルピニレン基または炭素数１〜３個のアルキ
   ルチオ基を示し、Ｒ＾３は水素原子またはメチル基を示
   し、Ｘは水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｙは水素
   原子またはメチル基を示し、１，２位間は二重結合であ
   ってもよいことを示す。）で表わされる２１−置換チオ
   ステロイド化合物。