JPH0641187A - １７−位において置換されたコルチコイド−１７−アルキルカーボネート、その製法およびそれらを含有する薬学的組成物 - Google Patents

１７−位において置換されたコルチコイド−１７−アルキルカーボネート、その製法およびそれらを含有する薬学的組成物

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JPH0641187A
JPH0641187A JP3223670A JP22367091A JPH0641187A JP H0641187 A JPH0641187 A JP H0641187A JP 3223670 A JP3223670 A JP 3223670A JP 22367091 A JP22367091 A JP 22367091A JP H0641187 A JPH0641187 A JP H0641187A
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Ulrich Stache
ウルリツヒ・シユタヘ
Walter Duerckheimer
ヴアルター・デユルクハイマー
Hans G Alpermann
ハンス・ゲオルク・アルパーマン
Walter Petri
ヴアルター・ペートリー
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Hoechst AG
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 式Ｉ 【化１】 〔式中、Ａは何れかの望ましい立体配置のＣＨＯＨ、Ｃ
＝ＯまたはＣＨ2であり、ＹはＨ、ＦまたはＣｌであ
り、ＺはＨ、ＦまたはＣＨ3であり、Ｒ(1)はＨａｌ、Ｏ
−アシル、カルボニルアルキル、アルキルスルホネート
またはアリールスルホネートであり、 Ｒ(2)は分枝鎖
状アルキルまたは−(ＣＨ2)2-4−ＯＣＨ3であり、そし
てＲ(3)はＨまたはメチルである〕のコルチコイド−１
７−アルキルカーボネートに関する。 【効果】 これらの化合物は、すぐれた局所抗炎症作用
を有し、特に良好な局所対全身抗炎症活性の比により特
徴づけられそしてまたある場合においては１７−アルキ
ルカーボネート部分に線状アルキル基を有する異性体コ
ルチコイド−１７−アルキルカーボネートより強力な局
所抗炎症活性を示す。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、式Ｉ
【化６】 のコルチコイド−１７−アルキルカーボネートに関する
ものである。
【０００２】上記式において、Ａは、何れかの望ましい
立体配置のＣＨＯＨ、ＣＨ2またはＣ＝Ｏであり、Ｙ
は、水素、弗素または塩素であり、Ｚは、水素、弗素ま
たはメチルであり、Ｒ(1)は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、式I
I：−Ｏ−ＣＯ−(ＣＨ2)n−Ｒ(4)のＯ−アシル、式II
I：−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−(ＣＨ2)n−Ｒ(4)のオキシカルボニ
ルオキシアルキルまたは式IV：−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ(5)のア
ルキルスルホネートまたはアリールスルホネート〔Ｒ
(4)は、水素、(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シ
クロアルキルに等しいか、またはｎ＝１である場合は弗
素、塩素または臭素であり、Ｒ(5)、は(Ｃ1〜Ｃ4)−ア
ルキル、フェニル、クロロフェニルまたはメチルフェニ
ルに等しく、ｎは０〜４の整数である〕であり、Ｒ(2)
は、分枝鎖状の(Ｃ3〜Ｃ8)−アルキルまたは−(ＣＨ2)
2-4−ＯＣＨ3でありそしてＲ(3)は、水素またはα−メ
チルである。
【０００３】Ｒ(1)、Ａ、Ｙ、ＺおよびＲ(3)が上記で示
した通りであり、Ｒ(2)が分枝鎖状の(Ｃ3〜Ｃ5)−アル
キルまたは(ＣＨ2)2−ＯＣＨ3であり、そしてＲ(5)がメ
チル、エチル、プロピルまたはフェニル（フェニル基
は、置換されていないかまたはｐ−位において塩素また
はメチルにより置換されている）である式Ｉの化合物が
好ましい。
【０００４】Ｙが水素であり、そしてＺが水素またはメ
チルでありそしてＲ(2)が−ＣＨ(ＣＨ3)2、−ＣＨ2−Ｃ
Ｈ(ＣＨ3)2、−ＣＨ2Ｃ(ＣＨ3)3または−(ＣＨ2)2−Ｏ
−ＣＨ3でありそしてＣ1およびＣ2の間の結合が式Ｉの
点線により示されるような単一結合または二重結合であ
る化合物Ｉが、非常に特に好ましい。
【０００５】さらにまた、本発明は弱酸を使用して式Ｖ
【化７】 の化合物を加水分解しそして得られた２１−ヒドロキシ
化合物を、式VI Ｒ(4)−(ＣＨ2)n−ＣＯＯＨ VI のカルボン酸のハライドまたは無水物または式VII Ｒ(4)−(ＣＨ2)n−ＯＣＯ−ハロゲン VII のハロホルメートまたは式VIII Ｒ(5)−ＳＯ2−ハロゲン VIII のスルホニルハライドでエステル化しそして必要に応じ
て得られた２１−スルホン酸エステルをハライド塩と反
応させてＲ(1)が塩素、臭素、沃素または弗素に等しい
式Ｉの２１−ハライドを得ることからなる式Ｉの化合物
の製法に関するものである。
【０００６】さらに、本発明は不活性溶剤中において、
２０〜１２０℃、好ましくは反応混合物の沸点までの温
度、特に約５０〜６０℃で、式VI
【化８】 基コルチコステロイドを式VII
【化９】 のアルキル部分において分枝鎖状であるかまたは置換さ
れているテトラアルキルオルトカーボネートと反応させ
ることからなる式Ｖの化合物の製法に関するものであ
る。
【０００７】式VIおよびVIIにおいて、Ａ、Ｙ、Ｚおよ
びＲ(3)は上述した意義を有し、Ｒ(6)はＨまたはＣＨ3
でありそしてＲ(7)はＣＨ3、ＣＨ(ＣＨ3)2、Ｃ(ＣＨ3)3
またはＣＨ2ＯＣＨ3である。
【０００８】同時に、Ｒ(6)がＨでありそしてＲ(7)が分
枝鎖状の炭素鎖を含有しない化合物の製造は除かれる。
【０００９】出発物質として必要な式Ｖのステロイド−
１７,２１−ジアルキルオルトカーボネートは、西独特
許No.１,６６８,０７９による方法により製造される。
しかしながら、アルキル部分において分枝鎖状でありそ
してアルコキシ基により置換されている式Ｖの１７,２
１−ジアルキルオルトカーボネートの製造に当たって
は、一般に、西独特許No.１,６６８,０７９（ＨＯＥ ６
８／Ｆ ０１２）による線状同族体の場合よりも、普通
５０℃より大なる実質的に高い反応温度および長い反応
時間（２〜４倍の反応時間）が必要である。
【００１０】基礎となるコルチコイド−１７−アルキル
カーボネートの２１−アルキルカーボネート、２１−カ
ルボン酸誘導体または２１−アルキル−または−アリー
ルスルホン酸エステルのいずれを製造するかによって、
２１−ヒドロキシ基をこの目的に対して慣用のアシル化
剤と反応させることができる。
【００１１】(ａ) ２１−アルキルカーボネートの製造
に当たっては、好ましくは式
【化１０】 （式中、Ｒ(4)は、式Ｉにおいて示した意義を有す）の
アルキルクロロホルメートを使用する。好ましくはメチ
ル、エチル、プロピルまたはブチルクロロホルメートが
使用される。
【００１２】(ｂ) ２１−カルボン酸エステルの製造に
当たっては、式
【化１１】 （式中、ＨａｌはＣｌ、ＢｒまたはＩでありそしてＲ
(4)は式Ｉにおいて示した意義を有す）のカルボニルハ
ライドまたは式 〔ＯＣ−(ＣＨ2)n−Ｒ(4)〕2Ｏ （式中、Ｒ(4)は式Ｉにおいて示した意義を有す）のカ
ルボン酸無水物を使用する。例えば、次の化合物、すな
わちアセチル、プロピオニル、ブチリルまたはバレリル
クロライドまたは無水物、またはシクロプロパンカルボ
ニル、シクロペンチルプロピオニルまたはエナンチルク
ロライドを使用することができる。
【００１３】(ｃ) ２１−スルホン酸エステルの製造に
当たっては、適当なスルホニルハライドは、式 Ｃl−ＳＯ2−Ｒ(5) (式中、Ｒ(5)は式Ｉにおいて示した意義を有す）の化合
物である。好ましくは、メタンスルホニルクロライド、
ｐ−クロロフェニルスルホニルクロライドまたはｐ−ト
ルエンスルホニルクロライドが使用される。
【００１４】(ｄ) 得られたコルチコイド−１７−アル
キルカーボネート−２１−スルホン酸エステルは、場合
によっては、欧州特許No.０,００４,９７５により不活
性溶剤中でハライド塩と反応させて相当するコルチコイ
ド−１７−アルキルカーボネート−２１−ハライドを得
ることができる。
【００１５】第２の方法の段階に当たっては、ステロイ
ド成分を、不活性溶剤、例えばエーテル、例えばジオキ
サン、テトラヒドロフラン、ジクリムまたは場合によっ
てはハロゲン化された炭化水素、例えばベンゼン、トル
エン、シクロヘキサン、塩化メチレンまたはクロロホル
ムまたはこれらの溶剤の混合物に溶解する。反応中に形
成されたハロゲン化水素酸を除去するために、１〜１０
００モル当量の第３塩基、例えばピリジン、キノリン、
トリエチルアミンまたはジメチルアニリンを加える。し
かしながら、酸を除去するために無機塩基、例えば炭酸
水素ナトリウムまたは炭酸カルシウムもまた使用するこ
とができる。それから場合によっては上述した溶剤の１
種に溶解した上述したアシル化剤の１種の１〜２００モ
ル当量、好ましくは１〜３モル当量を、−４０℃乃至使
用した溶剤の沸点までの温度、好ましくは０〜２５℃の
温度で滴加する。次に、反応混合物を−４０℃乃至溶剤
の沸点までの温度、好ましくは０〜２５℃の温度で１〜
１２０時間放置する。
【００１６】アシル化剤としてカルボン酸無水物を使用
する場合は、しばしば溶剤の添加なしに有利に実施され
る。一般に、過剰に使用した酸無水物に有機塩基、好ま
しくはピリジンを加えるのみで十分である。
【００１７】処理に当たっては、反応混合物を場合によ
っては重炭酸ナトリウムを加えた水に注加し、それによ
ってしばしば比較的長い放置後に、反応生成物は一般に
結晶性形態で得られる。残留する油状反応生成物は、適
当な抽出剤とともに振盪しそして蒸発することにより濃
縮される。もし必要ならば反応生成物は、再結晶により
またはクロマトグラフィーにより分離または精製するこ
とができる。しばしば、出来る限り少量の反応生成物を
溶解するまたは反応生成物を溶解しない有機溶剤、例え
ばジエチルエーテルまたはシクロヘキサンまたはこれら
の成分の混合物中で処理することもまた、反応生成物を
さらに精製するのに十分である。
【００１８】１１−位のヒドロキシ基は、場合によって
は慣用方法によりケト基に酸化することができる。好ま
しくはこの酸化は、酸媒質および不活性有機溶剤中で三
酸化クロムを使用して実施される。
【００１９】生成物は、有用な薬理学的性質を有してい
る。これらの化合物は特に局所的に非常に強力な抗炎症
活性を有しそしてある場合においては、薬理学的標準試
験から示し得るように、局所対全身抗炎症活性の驚くほ
ど良好な比を示す。
【００２０】したがってまた、本発明は式Ｉの化合物か
らなるまたは式Ｉの化合物を含有する炎症性皮膚病の治
療用の薬剤に関するものである。
【００２１】生成物は、種々な源の炎症性皮膚病の治療
のために、懸濁液、軟膏、クリーム、スプレーなどの形
態で家畜およびヒトの治療に使用することができる。
【００２２】この場合において、高度な投与量および持
続性治療の場合においてさえも、局所対全身抗炎症活性
の生成物の非常に有利な比のために生成物が最小の全身
副作用を生ずるにすぎないという事実は、局所治療形態
を選択することに特に有利である。外部治療の場合にお
いては、０.０１〜２重量％の濃度を有する軟膏、クリ
ーム、懸濁液などが使用される。特に薬理学的試験にお
いて、ある場合において、生成物は欧州特許No.７４２
に記載されているプレドニカーベートを包含する線状の
１７−アルキルカーボネート基を有する相当する製剤よ
りも良好な局所／全身抗炎症活性のスプリット（比）を
示す。さらに、ある場合において生成物はまた、１７−
アルキルカーボネート基のアルキル基中に線状に配置さ
れたアルキル部分を有する既知のコルチコイド同族体よ
りも強力な局所抗炎症活性を示す。
【００２３】さらに、アルキル部分中に分枝鎖状１７−
アルキルカーボネート基を有するコルチコイド−１７−
アルキルカーボネート−２１−誘導体は、線状に配置さ
れた１７−アルキルカーボネート側鎖を有する同族のコ
ルチコイド−１７−アルキルカーボネート−２１−誘導
体に比較してより低い萎縮発現性を示すことが期待され
る。これは皮膚治療処理に対してさらに有利である。
【００２４】薬理学的試験 すなわち、以下に参照される薬理学的試験から理解する
ことができるように、例えば既知（ＥＰ７４２）の異性
体プレドニゾロン−１７−ｎ−プロピルカーボネート−
２１−アセテート＝化合物IIに比較して、プレドニゾロ
ン−１７−イソプロピルカーボネート−２１−アセテー
ト（実施例の第４の化合物）＝化合物Ｉ〔融点１２６〜
１２８℃；ＴＬＣ：Ｒf≒０.７〕は、一方において約３
倍強力な局所抗炎症活性を示し、そしてまた他方におい
て著しく良好な局所／全身抗炎症活性のスプリットを示
す。
【００２５】１．表皮投与後のラットのクロトン油耳浮
腫における局所抗炎症作用 本発明者等は、トネリー等のラットの耳の方法を使用し
た。体重約５０ｇの本発明者等自身飼育した雄のウィス
ターラットを、刺激薬および（または）試験物質を含有
する混合物を使用して、右耳（内側または外側に対して
２０μl）に対して上皮的に処理した。左の耳は、未処
理のまま残した。炎症を誘起させるためにクロトン油
（Ｃ）：ピリジン：エタノール：エーテル（４：２０：
１０：６６）の溶剤混合物に存在させたクロトン油
（Ｃ）を使用する。試験されるコルチコイドは、以下に
示す最終濃度においてこの溶剤に溶解する。比較対照ラ
ットに対してはＣ溶剤混合物のみを与える。上皮処理の
４時間後に、動物をエーテルで麻酔させる。直径８mmの
ディスクを右耳（処理した）および左耳（未処理の）か
ら打貫しそしてすぐに計量する。この差は、炎症の程度
に対するパラメーターとして比較対照（ｘ±ｓ mg）を
１００とする。抗炎症作用は、約５０％阻止投与量（mg
／ml）の示度により特徴づけられる。
【００２６】化合物Ｉ：
【表１】
【００２７】これから、約５０％阻止投与量として次の
結果が得られる。 化合物Ｉ＝０.１mg／ml 化合物II＝０.３mg／ml
【００２８】２．“皮下投与後の抗炎症作用：ラットの
カラゲナン足浮腫”試験における全身抗炎症作用の試験 １９６２年にウィンター等により報告されている方法に
よるラットにおけるカラゲナン足浮腫を、急性全身抗炎
症作用の試験として選択した。約１２０ｇの体重を有す
る雄のスプラグ−ダウレーラットに、胡麻油に溶解した
試験される物質を皮下的（０.２ml／１００ｇ）に与え
る。３０分後に０.１〜０.５％のカラゲナン溶液を左後
足に注射する。６時間後に膨潤の増加を容積測定的に測
定する。比較対照動物には、胡麻油のみを与える。
【００２９】足容量はｘ±ｓ mlとして示す。抗炎症作
用は、また約５０％阻止投与量（mg／kg）の示度により
特徴づけられる。
【００３０】
【表２】
【００３１】これから、約５０％阻止投与量として次の
結果が得られる。 化合物Ｉ：＞３.０mg／kg 化合物II：〜０.５mg／kg
【００３２】試験１および２から得られた結果を基にし
て、同じ動物において２種の製剤ＩおよびIIについて、
一方においては、化合物IIに比較して化合物Ｉの約３倍
強力な局所抗炎症作用そして他方においては化合物IIに
比較して1/6より小さい化合物Ｉの全身作用の減少が得
られる。大きさの程度により非常に有利であるプレドニ
ゾロン−１７−ｎ−プロピルカーボネート−２１−アセ
テート＝IIに比較してプレドニゾロン−１７−イソプロ
ピルカーボネート−２１−アセテート＝Ｉのスプリット
は、これによって明らかに証明される。さらに、種々な
高度に皮膚−相容性の局所的に有効な抗生物質、例えば
ゲンタマイシン、ネオマイシン、エリスロマイシン、テ
トラサイクリンまたはフシジン酸型の他の抗生物質を含
有する本発明の生成物を、薬学的処方に使用することが
できる。本発明の生成物およびこの型の局所的に有効な
抗生物質の組み合わせを、一次的細菌のまたは細菌的に
再感染した炎症性皮膚病の治療に使用することができ
る。
【００３３】
【実施例】以下に示す備考を、以下の実施例において使
用する。
【００３４】融点は、トトリー（Tottoli）(Buechi）に
よる装置において測定しそして補正しなかった。
【００３５】ＩＲスペクトル（ＫＢｒ中）は、パーキン
−エルマー５２１グレーテングスペクトロホトメーター
を使用して記録した。特有の帯のみを、それぞれの場合
において示した。ＵＶスペクトル（メタノール中）は、
ベックマンＤＫ １ Ａスペクトロホトメーターを使用し
て記録した。質量分光検査（ＭＳ）は、主に、ＭＳ９装
置（ＡＥＩ）を使用して行った。ＭＳスペクトル情報
（分子量ピーク）は、主に、ＭＳ＝ｍ／ｅ＝・・・・（Ｍ＋
Ｈ+）（純粋なアイソトープによる測定）である。一般
に、ＦＡＢ−ＭＳスペクトルを測定した。
【００３６】すぐに使用できるシリカゲルＦ254プレー
ト（メルク）を、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）に
対して使用した。
【００３７】特に別に説明しない場合は、塩化メチレ
ン：メタノール＝１９：１を溶離剤として使用した（走
行距離７cm）。プレートは、それぞれの場合において、
２回展開した。スポットは、２５４nmにおけるＵＶラン
プを使用して検出したまたは１０％濃度のメタノール性
硫酸によるスプレーおよび１００℃の加熱によって目視
検査した。ＲF値は、常に相対的なものとして理解され
るにすぎない。粒サイズ０.０６３〜０.２mmの１５シリ
カゲル６０（メルク）を、カラムクロマトグラフィーに
対して使用した。
【００３８】実施例 １ (ａ.１) 氷酢酸１８mlおよび水０.１８ml中のプレドニ
ゾロン−１７,２１、−ジイソプロピルオルトカーボネ
ート（ＴＬＣ：ＲF約０.６５）１.２ｇの溶液を、２２
℃で５時間放置する。ＴＬＣ検査は、この時間後に、最
適の量の所望のプレドニゾロン−１７−イソプロピルカ
ーボネートが存在することを示す。
【００３９】この反応混合物を、アンモニア溶液を使用
してｐＨ＝５にした水０.５ｌに注加し、それによっ
て、結晶性沈殿を沈降させる。濾去し、水で洗浄しそし
て乾燥した後、処理後融点１２８℃（トトリー）のプレ
ドニゾロン−１７−イソプロピルカーボネート０.７ｇ
を得る。残りの水性濾液を塩化メチレンを使用して抽出
する。溶剤を溜去した後、ホーム状の残留物を得る。こ
れを、ジイソプロピルエーテルから結晶化させそしてさ
らに融点１２６°のプレドニゾロン−１７−イソプロピ
ルカーボネート０.３ｇを得る。両方を合しそしてエタ
ノールから再結晶する。
【００４０】融点１３１℃（トトリー） 質量スペクトル：ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４７（Ｍ＋Ｈ+） ＴＬＣ：ＲF≒０.４５（ＣＨ2Ｃｌ2：ＣＨ3ＯＨ＝１
９：１） 特性、ＩＲ帯：３４５０、２９４０、２８７０、１７４
０、１７２０、１２７０cm-1
【００４１】(ａ.２) 操作が以下の通りである場合に、
同じ反応生成物を得ることができる。
【００４２】氷酢酸１２０mlおよび酢酸アンモニウム５
０ｇ中のプレドニゾロン−１７,２１−ジイソプロピル
オルトカーボネート２４ｇの溶液または懸濁液を、２２
℃で２時間撹拌するそしてＴＬＣ検査(ａ.１参照）後、
ＮａＣｌで飽和した水３ｌに撹拌注加する。沈殿した油
を、ひだ付きフィルターを通して水性相を傾瀉分離しそ
して酸を含有していない塩化メチレンを使用して抽出す
る。有機相を、水で洗浄しそして硫酸ナトリウムを使用
して乾燥する。溶剤の溜去後、プレドニゾロン−１７−
イソプロピルカーボネート１８.５ｇを油またはホーム
状物として得る。このものは、ＴＬＣ（ＲF約０.４５）
によれば、均質でありそして高真空中で乾燥した後、さ
らに処理することなしに次の反応に使用することができ
る。
【００４３】結晶化した化合物を得るために、５ｇを、
エタノール／ジエチルエーテルから結晶化させる。融点
１３１℃およびＴＬＣ（ＲF＝０.４５）を有する(ａ.
１）に記載したと同じ反応生成物が得られる。
【００４４】（ｂ） 実施例１の(ａ.２）に記載したと
同じ方法で、氷酢酸１７５ml中でプレドニゾロン−１
７,２１−ジイソブチルオルトカーボネート３５ｇを酢
酸アンモニウム７３ｇと反応させ、そして混合物を処理
する。プレドニゾロン−１７−イソブチルカーボネート
２８.４ｇがホーム状物として得られる。
【００４５】ＴＬＣ＝ＲF約０.５ ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６１（Ｍ＋Ｈ+）
【００４６】（ｃ） 実施例１の(ａ.２）に記載したと
同じ方法で、氷酢酸２０１ml中でプレドニゾロン−１
７,２１−ジ第３ブチルメチルオルトカーボネート４３
ｇを酢酸アンモニウム８９ｇと反応させそして混合物を
処理する。油状の反応生成物（３４ｇ）を、シリカゲル
３５〜７０（カラム直径５.５×４１cm）上のクロマト
グラフィーにより精製する。塩化メチレン／メタノール
＝８９：２の３ｌを通した後、溶離剤塩化メチレン／メ
タノール＝９６：４の１.５ｌを通す。
【００４７】溶剤を溜去した後、所望のプレドニゾロン
−１７−第３ブチルメチルカーボネートを淡色の油とし
て得る。
【００４８】ＴＬＣ 約０.５ ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７５（Ｍ＋Ｈ+）
【００４９】（ｄ） 実施例１の(ａ.２）に記載した方
法と同様な方法で、氷酢酸１０５mlおよび酢酸アンモニ
ウム４４ｇ中でプレドニゾロン−１７,２１−ジメトキ
シエチルオルトカーボネート２１ｇを３５〜４０℃で４
時間撹拌し次に混合物を処理する。得られた油状反応生
成物（１３.５ｇ）をジエチルエーテルから結晶化させ
そして融点１３１℃のプレドニゾロン−１７−メトキシ
エチルカーボネート８.２ｇを得る。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６３（Ｍ＋Ｈ+）
【００５０】実施例 ２ （ａ） 酢酸無水物３５mlを、ピリジン５５ml中のプレ
ドニゾロン−１７−イソブチルカーボネート６ｇの溶液
に加える。２０℃で４時間撹拌した後、混合物を半−飽
和の塩化ナトリウム水溶液１.８ｌに撹拌注加し、それ
によって油を沈殿させる。水性相を傾瀉分離し、油を塩
化メチレンにとりそして有機相を水で洗浄し次に硫酸ナ
トリウムを使用して乾燥する。溶剤の溜去後、残った油
を、ジエチルエーテルから結晶化させる。融点１８５℃
の結晶化したプレドニゾロン−１７−イソブチルカーボ
ネート−２１−アセテート３.５ｇが得られる。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０３（Ｍ＋Ｈ+）
【００５１】（ｂ） ジオキサン２ml中のもっとも高い
純度の塩化プロピオニル２ｇを、撹拌しながらそして０
℃で、６０分にわたって、無水のピリジン６８ml中のプ
レドニゾロン−１７−イソブチルカーボネート６.８５
ｇの溶液に滴加する。０℃で３０分および２０℃で３時
間撹拌した後、反応混合物を、ＮａＣｌ １００ｇを含
有する水１.８ｌに注加する。油状沈殿を濾去し、水で
よく洗浄し次に高真空中で乾燥する。ＴＬＣにおいて、
ＲF＝０.７における主なスポットのほかに、ＲF約０.５
〜０.５５における弱い第２のスポットを含有するホー
ム状物６.３ｇを得る。純粋な形態において製造するた
めに、生成物を、塩化メチレン１.７ｌおよび塩化メチ
レン／メタノール＝９９５：５の８００mlを使用してシ
リカゲル〔粒子サイズ０.０６３〜０.２００mm（メルク
ＡＧ）：カラム２８×５cm〕１５０ｇ上でクロマトグラ
フィー処理する。溶離剤の溜去後、融点１３６℃の結晶
化したプレドニゾロン−１７−イソブチルカーボネート
−２１−ｎ−プロピオネート３.８ｇを、ジエチルエー
テルから得られる。
【００５２】ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７１（Ｍ＋Ｈ+） ＴＬＣ：ＲF≒０.７
【００５３】実施例 ３ 実施例１の(ａ.１)または(ａ.２)に記載したと同じ方法
で、式Ｖのコルチコステロイド−１７,２１−オルトア
ルキルカーボネートから、表３〜４に示した遊離２１−
ヒドロキシ基（Ｒ（１）＝ＯＨ）を有する式Ｉのコルチ
コステロイド−１７−アルキルカーボネートを得る。
【００５４】
【表３】
【００５５】
【表４】
【００５６】実施例 ４ 同じ方法で、（１）操作が実施例２の（ｂ）におけるよ
うな操作である場合は、プレドニゾロン−１７−イソプ
ロピルカーボネートから、プレドニゾロン−１７−第３
ブチルメチルカーボネートからおよびプレドニゾロン−
１７−メトキシエチルカーボネートから、次の化合物が
得られる。
【００５７】プレドニゾロン−１７−イソプロピルカー
ボネート−２１−プロピオネート ＭＳ＝ｍ／ｅ ５０３（Ｍ＋Ｈ+） プレドニゾロン−１７−第３ブチルメチルカーボネート
−２１−プロピオネート ＭＳ＝ｍ／ｅ ５３１（Ｍ＋Ｈ+） プレドニゾロン−１７−メトキシエチルカーボネート−
21−プロピオネート ＭＳ＝ｍ／ｅ ５１９（Ｍ＋Ｈ+）
【００５８】（２）操作が実施例２の（ａ）におけるよ
うな操作である場合は、次の化合物が得られる。
【００５９】プレドニゾロン−１７−イソプロピルカー
ボネート−２１−アセテート ＭＳ＝ｍ／ｅ ４８９（Ｍ＋Ｈ+） プレドニゾロン−１７−第３ブチルメチルカーボネート
−２１−アセテート ＭＳ＝ｍ／ｅ ５０５（Ｍ＋Ｈ+） プレドニゾロン−１７−メトキシエチルカーボネート−
２１−アセテート ＭＳ＝ｍ／ｅ ４５０５（Ｍ＋Ｈ+）
【００６０】実施例 ５ 実施例２の（ａ）および実施例２の（ｂ）に記載した方
法と同じまたは同様な方法で、酢酸無水物の代りに同族
のカルボン酸無水物(ＣＯ〔ＣＯ(ＣＨ2)nＲ(4)〕2)を実
施例２の(ａ）において使用する場合あるいは塩化プロ
ピオニルの代りに相当するカルボン酸クロライド(Ｃｌ
−ＣＯ−(ＣＨ2)nＲ(4)）、炭酸クロライド、クロロギ
酸エステル（Ｃｌ−ＣＯ−Ｏ−(ＣＨ2)nＲ(4)）または
アルキルもしくはアリールスルホニルクロライド（Ｃｌ
−ＳＯ2−Ｒ(5)）を実施例２の(ｂ)において使用する場
合は、表５〜２８におけるような次の式Ｉのコルチコス
テロイド−１７−アルキルカーボネート−２１−カルボ
ン酸エステル（Ｒ(1)＝ＯＣＯ(ＣＨ2)nＲ(4)）、−２１
−炭酸エステル（Ｒ(1)＝ＯＣＯ2(ＣＨ2)n−Ｒ(4)）ま
たは２１−アルキル−もしくはアリールスルホン酸エス
テル（Ｒ(1)＝ＯＳＯ2Ｒ(5)）が製造される。
【００６１】Ａ、Ｙ、Ｚ、Ｒ(3)、Ｒ(2)、Ｒ(1)、Ｒ(4)
およびＲ(5)の意義は、式Ｉに対してはじめに示した通
りである。
【００６２】備考 アルキル−またはアリールスルホニルクロライドとの相
当する反応においては、有利には無水アセトンを反応混
合物に加える。アセトン／ピリジンの比は、約１０：４
である。
【００６３】カルボン酸クロライドとの反応において
は、有利にはしばしば無水ジオキサンを反応混合物に加
える。例えばシクロプロピルカルボニルクロライドの場
合においては、ジオキサン／ピリジンの比は、約１：１
である。そしてまた、反応を促進するために、しばしば
反応混合物を加熱する、特にシクロプロピルカルボニル
クロライドの場合においては、反応混合物を約６０℃に
加熱する（反応進行をＴＬＣ監視する）。
【００６４】反応生成物の特徴化は、薄層クロマトグラ
フィー（ＴＬＣ）により行うことができる。この場合に
おいては、反応生成物は、約０.６５〜０.７５のＲF値
を有す。一般に、反応生成物は、ＭＳ＝ｍ／ｅ＝・・・・
（Ｍ＋Ｈ+）の質量スペクトル（一般にＦＡＢスペクト
ル）により特徴づけられる。
【００６５】Ｍ＋Ｈ+値は、それぞれの場合において、
数を切上げた。ＩＲ、1Ｈ−ＮＭＲおよびＵＶスペクト
ルもまた特徴化に対して使用される。
【００６６】
【表５】
【００６７】
【表６】
【００６８】
【表７】
【００６９】
【表８】
【００７０】
【表９】
【００７１】
【表１０】
【００７２】
【表１１】
【００７３】
【表１２】
【００７４】
【表１３】
【００７５】
【表１４】
【００７６】
【表１５】
【００７７】
【表１６】
【００７８】
【表１７】
【００７９】
【表１８】
【００８０】
【表１９】
【００８１】
【表２０】
【００８２】
【表２１】
【００８３】
【表２２】
【００８４】
【表２３】
【００８５】
【表２４】
【００８６】
【表２５】
【００８７】
【表２６】
【００８８】
【表２７】
【００８９】
【表２８】
【００９０】実施例 ６ 無水のジメチルホルムアミド５.６ml中のプレドニゾロ
ン−１７−イソブチルカーボネート−２１−ｐ−クロロ
ベンゼンスルホネート５４０mgの溶液を、乾燥塩化リチ
ウム１.０４ｇで処理しそしてＮ2雰囲気中で１００℃で
４時間撹拌する。混合物を塩化ナトリウム水溶液２００
mlに注加しそして形成した沈殿を濾去し、乾燥しそして
アセトン／塩化メチレン／ジエチルエーテルから結晶化
させる。プレドニゾロン−１７−イソブチルカーボネー
ト−２１−クロライド４２０mgを得る。
【００９１】融点 １３２℃ ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８０（Ｍ＋Ｈ+） ＴＬＣ：０.７
【００９２】同じ方法において、プレドニゾロン−１７
−イソプロピルカーボネート−２１−ｐ−クロロベンゼ
ンスルホネートからプレドニゾロン−１７−イソプロピ
ルカーボネート−２１−クロライドが得られ、プレドニ
ゾロン−１７−第３ブチルメチルカーボネート−２１−
ｐ−クロロベンゼンスルホネートからプレドニゾロン−
１７−第３ブチルメチルカーボネート−２１−クロライ
ドが得られ、そしてプレドニゾロン−１７−メトキシエ
チルカーボネート−２１−ｐ−クロロベンゼンカーボネ
ートからプレドニゾロン−１７−メトキシエチルカーボ
ネート−２１−クロライドが得られる。
【００９３】実施例 ７ 無水のジメチルホルムアミド３ml中のプレドニゾロン−
１７−イソブチルカーボネート−２１−ｐ−クロロベン
ゼンスルホネート３００mgの溶液を、乾燥臭化リチウム
６３０mgで処理しそしてＮ2雰囲気下で１１０℃で４時
間撹拌する。混合物を、塩化ナトリウム水溶液２０mlに
注加しそして形成した沈殿を濾去し、乾燥しそして溶離
剤として塩化メチレン／メタノール（９９：１）を使用
してシリカゲル（カラム寸法１７×３cm）上でクロマト
グラフィー処理する。溶剤の溜去後、ジエチルエーテル
からの結晶化後、プレドニゾロン−１７−イソブチルカ
ーボネート−２１−ブロマイド３１０mgを得る。
【００９４】ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２４（Ｍ＋Ｈ+） 臭化カリウムをＬｉＢｒの代りに反応に使用し、混合物
をさらに処理し、そして生成物を純粋な形態で製造（ク
ロマトグラフィー）する場合は、同じ反応生成物が得ら
れる。
【００９５】同じ方法において、プレドニゾロン−１７
−イソプロピルカーボネート−２１−ｐ−クロロベンゼ
ンスルホネートからプレドニゾロン−１７−イソプロピ
ルカーボネート−２１−ブロマイドが得られ、プレドニ
ゾロン−１７−第３ブチルメチルカーボネート−２１−
クロロベンゼンスルホネートからプレドニゾロン−１７
−第３ブチルメチルカーボネート−２１−ブロマイドが
得られそしてプレドニゾロン−１７−メトキシエチルカ
ーボネート−２１−ｐ−クロロベンゼンスルホネートか
らプレドニゾロン−１７−メトキシエチルカーボネート
−２１−ブロマイドが得られる。
【００９６】実施例 ８ 無水のジメチルホルムアミド１０ml中のプレドニゾロン
−１７−イソブチルカーボネート−２１−ｐ−クロロベ
ンゼンスルホネート５４０mgの溶液を、乾燥沃化カリウ
ム１.００ｇで処理しそしてＮ2雰囲気中で１００℃で２
時間撹拌する。混合物を、塩化ナトリウム水溶液２００
mlに注加し、形成した沈殿を濾去し、乾燥し次にアセト
ン／塩化メチレン／ジエチルエーテルから結晶化させる
かまたは相当する２１−ブロマイドについて実施例７に
示したようにクロマトグラフィー処理する。プレドニゾ
ロン−１７−イソブチルカーボネート−２１−アイオダ
イド３００mgが得られる。
【００９７】融点 １１０℃ ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７１〔Ｍ＋Ｈ+〕 ＴＬＣ：０.７
【００９８】同じ方法において、プレドニゾロン−１７
−イソプロピルカーボネート−２１−ｐ−クロロベンゼ
ンカーボネートからプレドニゾロン−１７−イソプロピ
ルカーボネート−２１−アイオダイドが得られ、プレド
ニゾロン−１７−第３ブチルメチルカーボネート−２１
−ｐ−クロロベンゼンスルホネートからプレドニゾロン
−１７−第３ブチルメチルカーボネート−２１−アイオ
ダイドが得られそしてプレドニゾロン−１７−メトキシ
エチルカーボネート−２１−ｐ−クロロベンゼンスルホ
ネートからプレドニゾロン−１７−メトキシエチルカー
ボネート−２１−アイオダイドが得られる。
【００９９】上述した２１−クロロスルホネート３００
mgを、無水のアセトンまたはブタン−２−オール６ml中
で沃化リチウム６０mgと一緒にＮ2下で３時間加熱還流
し、混合物をＨ2Ｏ ２０mlに注加しそして塩化メチレン
を使用して抽出しそして慣用の処理後、生成物をジイソ
プロピルエーテルから結晶化する場合は、同じ反応生成
物が得られる（収量：２００〜３００mg）。
【０１００】実施例 ９ もし反応を実施例６、７および８に記載したような方法
で実施する場合は、表２９〜３２に示したように、ハロ
ゲン化アルキルを使用して適当なコルチコイド−１７−
アルキル−または１７−メトキシエチルカーボネート−
２１−ｐ−クロロベンゼンスルホネートから式Ｉの相当
する２１−ハライド誘導体が得られる。
【０１０１】反応生成物の特徴化は、薄層クロマトグラ
フィー（ＴＬＣ）により行うことができる。この場合に
おいては、反応生成物は約０.６５〜０.７５のＲF値を
有す。一般に、反応生成物は、ＭＳ＝ｍ／ｅ＝・・・・（Ｍ
＋Ｈ+）（一般に、ＦＡＢスペクトル）を使用して質量
スペクトルにより特徴づけられる。
【０１０２】Ｍ＋Ｈ+値は、それぞれの場合において数
を切り上げた。ＩＲ、1Ｈ−ＮＭＲおよびＵＶスペクト
ルもまた、特徴化に対して使用することができる。
【０１０３】
【表２９】
【０１０４】
【表３０】
【０１０５】
【表３１】
【０１０６】
【表３２】
【０１０７】実施例 １０ テトライソプロピルオルトカーボネート７mlおよびｐ−
トルエンスルホン酸０.２９ｇを、無水ジオキサン４５m
l中のプレドニゾロン１.５ｇの溶液に加える。６０℃で
加熱しそして３〜５時間撹拌した後、ＴＬＣ図形は、予
期された反応生成物に対する約０.８のＲF値を有するは
っきりしたスポットおよび出発物質に対する約０.３の
ＲF値を有する非常に貧弱な可視スポットのみを示す。
反応混合物を塩化ナトリウム水溶液５００mlに注加しそ
して沈殿を濾去し、水で洗浄し次に乾燥する。塩化メチ
レン／エタノール／ジエチルエーテルからの再結晶化
後、融点１８５℃のプレドニゾロン−１７,２１−ジイ
ソプロピルオルトカーボネート１.３ｇを得る。
【０１０８】ＭＳ＝ｍ／ｅ＝４８９（Ｍ＋Ｈ+） ＩＲ＝３４２０、１７３０、１６６０、１６２０、１６
００、１１００cm-1 ＵＶ＝λmax＝２４２.５nm、ε＝１５.６００
【０１０９】しかしながら、６０℃に加熱する代りに２
０℃（室温）で３時間撹拌するようにしてバッチを反復
すると、主にすべてのスペクトル（例えば、ＭＳ＝Ｍ＋
Ｈ+＝３６０）が出発物質プレドニゾロンと同一である
反応生成物（１.１ｇ）が同様な処理後に得られる。
【０１１０】TLC：RF＝0.3＝非常につよいスポット（＝
プレドニゾロン） RF＝約0.8＝可視できる非常に弱いスポット(＝所望の反
応生成物）
【０１１１】実施例 １１ テトライソブチルオルトカーボネート７０mlおよびｐ−
トルエンスルホン酸２ｇを、無水ジオキサン７５０ml中
のプレドニゾロン２５ｇの溶液に加える。６０℃で加熱
しそして５時間撹拌した後、ＴＬＣ図形は、予期された
反応生成物に対する約０.８のＲF値を有するつよいはっ
きりしたスポットおよび出発物質に対する約０.３のＲF
値を有する非常に貧弱な可視スポットを示す。反応混合
物を塩化ナトリウム水溶液８ｌに注加しそして沈殿を濾
去し、水で洗浄し次に乾燥する。塩化メチレン／エタノ
ール／ジエチルエーテルから再結晶した後、融点１１３
℃のプレドニゾロン−１７,２１−ジイソブチルオルト
カーボネート３８.８ｇが得られる。
【０１１２】ＭＳ＝ｍ／ｅ＝５１７（Ｍ＋Ｈ+） ＩＲ＝３３８０、１７５０、１７３５、１６６０、１６
１５、１６００、１１２０、１０９０cm-1
【０１１３】実施例 １２ テトラ第３ブチルメチルオルトカーボネート６０mlおよ
びｐ−トルエンスルホン酸２ｇを、無水ジオキサン５５
０ml中のプレドニゾロン２５ｇの溶液に加える。６０℃
で加熱しそして６時間撹拌した後、ＴＬＣ図形は、予期
された反応生成物に対する約０.８のＲF値を有するつよ
いはっきりしたスポットおよび出発物質に対する約０.
３のＲF値を有する非常に貧弱な可視スポットを示す。
反応混合物を、塩化ナトリウム水溶液８ｌに注加しそし
て油状沈殿を濾去しそして塩化メチレン中にとり、そし
て次に有機相を水で洗浄し、乾燥し次に溶剤を溜去す
る。油（３５ｇ）を、溶離剤として塩化メチレン（１０
０mlずつのフラクションを集める）を使用して、活性段
階IIの中性アルミナ（カラム２５×８cm）上でクロマト
グラフィー処理する。ＴＬＣで約０.８cmのＲF値を示す
フラクションを合し、溜去によって溶離剤を除去しそし
て合した後、帯黄色の油状プレドニゾロン−１７,２１
−第３ブチルメチルオルトカーボネート１４ｇを得る。 ＭＳ＝ｍ／ｅ＝５４５（Ｍ＋Ｈ+）
【０１１４】実施例 １３ テトラメトキシエチルオルトカーボネート７mlおよびｐ
−トルエンスルホン酸２ｇを無水ジオキサン５００ml中
のプレドニゾロン２５ｇの溶液に加える。６０℃で加熱
しそして５時間撹拌した後、ＴＬＣ図形は、予期された
反応生成物に対する約０.８のＲF値を有するつよいはっ
きりしたスポットおよび出発物質に対する約０.３のＲF
値を有する非常に貧弱な可視スポットを示す。反応混合
物を塩化ナトリウム水溶液８ｌに注加しそして油状沈殿
を濾去する。さらに実施例１２におけるように処理しそ
してクロマトグラフィーにより純粋な形態で製造する。
融点１２５℃（分解）のプレドニゾロン−１７,２１−
ジメトキシエチルオルトカーボネート２７.５ｇが得ら
れる（ジエチルエーテルとともにすりつぶすことによっ
て）。
【０１１５】ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２１（Ｍ＋Ｈ+） ＩＲ＝３４００、１７２５、１６６０、１６２０、１６
００、１１２５、１０６０cm-1
【０１１６】実施例 １４ 実施例１０に記載したと同じ方法において、もし以下に
のべる化合物をプレドニゾロンの代りに使用する場合
は、以下にのべる化合物が得られる。
【０１１７】デキサメタゾンから デキサメタゾン−１７,２１−ジイソプロピルオルトカ
ーボネート、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２１（Ｍ＋Ｈ+） ６α−メチルプレドニゾロンから ６α−メチルプレドニゾロン−１７,２１−ジイソプロ
ピルオルトカーボネート、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０３（Ｍ＋
Ｈ+） ６α−フルオロデキサメタゾンから ６α−フルオロデキサメタゾン−１７,２１−ジイソプ
ロピルオルトカーボネート ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３９（Ｍ
＋Ｈ+） コルチゾールから コルチゾール−１７,２１−ジイソプロピルオルトカー
ボネート、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９１（Ｍ＋Ｈ+） プレドニゾンから プレドニゾン−１７,２１−ジイソプロピルオルトカー
ボネート、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８７（Ｍ＋Ｈ+） コルチゾンから コルチゾン−１７,２１−ジイソプロピルオルトカーボ
ネート、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８９（Ｍ＋Ｈ+） ライヒスタインの物質Ｓから 〔ライヒスタインの物質Ｓ〕−１７,２１−ジイソプロ
ピルオルトカーボネート、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７５（Ｍ＋
Ｈ+） ６α,１６α−ジメチルプレドニゾロンから ６α,１６α−ジメチルプレドニゾロン−１７,２１−ジ
イソプロピルオルトカーボネート、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１
７（Ｍ＋Ｈ+） ６α−フルオロプレドニゾロンから ６α−フルオロプレドニゾロン−１７,２１−ジイソプ
ロピルオルトカーボネート、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０７（Ｍ
＋Ｈ+）
【０１１８】実施例 １５ 実施例１１に記載したと同じ方法において、もし以下に
のべる化合物をプレドニゾロンの代りに使用する場合は
以下にのべる化合物が得られる。
【０１１９】デキサメタゾンから デキサメタゾン−１７,２１−ジイソブチルオルトカー
ボネート、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４９（Ｍ＋Ｈ+） ６α−メチルプレドニゾロンから ６α−メチルプレドニゾロン−１７,２１−ジイソブチ
ルオルトカーボネート、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３１（Ｍ＋Ｈ
+） ６α−フルオロデキサメタゾンから ６α−フルオロデキサメタゾン−１７,２１−ジイソブ
チルオルトカーボネート、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６７（Ｍ＋
Ｈ+） コルチゾールから コルチゾール−１７,２１−ジイソブチルオルトカーボ
ネート、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１９（Ｍ＋Ｈ+） プレドニゾンから プレドニゾン−１７,２１−ジイソブチルオルトカーボ
ネート、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１５（Ｍ＋Ｈ+） コルチゾンから コルチゾン−１７,２１−ジイソブチルオルトカーボネ
ート、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１７（Ｍ＋Ｈ+） ライヒスタインの物質Ｓから 〔ライヒスタインの物質Ｓ〕−１７,２１−ジイソブチ
ルオルトカーボネート、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０３（Ｍ＋Ｈ
+） ６α,１６α−ジメチルプレドニゾロンから ６α,１６α−ジメチルプレドニゾロン−１７,２１−ジ
イソブチルオルトカーボネート、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４５
（Ｍ＋Ｈ+） ６α−フルオロプレドニゾロンから ６α−フルオロプレドニゾロン−１７,２１−ジイソブ
チルオルトカーボネート、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３５（Ｍ＋
Ｈ+） ６α−メチルデキサメタゾンから ６α−メチルデキサメタゾン−ジイソブチルオルトカー
ボネート
【０１２０】実施例 １６ 実施例１２に記載したと同じ方法において、もし以下に
のべる化合物をプレドニゾロンの代りに使用する場合
は、以下にのべる化合物が得られる。
【０１２１】デキサメタゾンから デキサメタゾン−１７,２１−ジ第３ブチルメチルオル
トカーボネート、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７７（Ｍ＋Ｈ+） ６α−メチルプレドニゾロンから ６α−メチルプレドニゾロン−１７,２１−ジ第３ブチ
ルメチルオルトカーボネート、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５９
（Ｍ＋Ｈ+） ６α−フルオロデキサメタゾンから ６α−フルオロデキサメタゾン−１７,２１−ジ第３ブ
チルメチルオルトカーボネート、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９５
（Ｍ＋Ｈ+） コルチゾールから コルチゾール−１７,２１−ジ第３ブチルメチルオルト
カーボネート、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４７（Ｍ＋Ｈ+） プレドニゾンから プレドニゾン−１７,２１−ジ第３ブチルメチルオルト
カーボネート、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４３（Ｍ＋Ｈ+）
【０１２２】実施例 １７ 実施例１３に記載したと同じ方法において、もし以下に
のべる化合物をプレドニゾロンの代りに使用する場合
は、以下にのべる化合物が得られる。
【０１２３】デキサメタゾンから デキサメタゾン−１７,２１−ジメトキシエチルオルト
カーボネート、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５３（Ｍ＋Ｈ+） ６α−メチルプレドニゾロンから ６α−メチルプレドニゾロン−１７,２１−ジメトキシ
エチルオルトカーボネート、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３５（Ｍ
＋Ｈ+） ６α−フルオロデキサメタゾンから ６α−フルオロデキサメタゾン−１７,２１−ジメトキ
シエチルオルトカーボネート、ＭＳ：ｍ／ｅ＝ （Ｍ
＋Ｈ+） コルチゾールから コルチゾール−１７,２１−ジメトキシエチルオルトカ
ーボネート、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２３（Ｍ＋Ｈ+） プレドニゾンから プレドニゾン−１７,２１−ジメトキシエチルオルトカ
ーボネート、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１９（Ｍ＋Ｈ+）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ハンス・ゲオルク・アルパーマン ドイツ連邦共和国デー−6240ケーニヒシユ タイン／タウヌス．アム・アイヒコプフ10 (72)発明者 ヴアルター・ペートリー ドイツ連邦共和国デー−6200ヴイースバー デン．ヴアルクミユールシユトラーセ62

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 のコルチコイド−１７−アルキルカーボネート。上記式
    において、 Ａは、何れかの望ましい立体配置のＣＨＯＨ、ＣＨ2ま
    たはＣ＝Ｏであり、 Ｙは、水素、弗素または塩素であり、 Ｚは、水素、弗素またはメチルであり、 Ｒ(1)は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、式II：−Ｏ−ＣＯ−(Ｃ
    Ｈ2)n−Ｒ(4)のＯ−アシル、式III：−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−
    (ＣＨ2)n−Ｒ(4)のオキシカルボニルオキシアルキルま
    たは式IV：−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ(5)のアルキルスルホネート
    またはアリールスルホネート〔Ｒ(4)は、水素、(Ｃ1〜
    Ｃ10)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキルに等し
    いか、またはｎ＝１である場合は弗素、塩素または臭素
    であり、Ｒ(5)は、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、フェニル、
    クロロフェニルまたはメチルフェニルに等しく、ｎは０
    〜４の整数である〕であり、 Ｒ(2)は、分枝鎖状の(Ｃ3〜Ｃ8)−アルキルまたは−(Ｃ
    Ｈ2)2-4−ＯＣＨ3でありそしてＲ(3)は、水素またはα
    −メチルである。
  2. 【請求項２】 Ｒ(1)、Ａ、Ｙ、Ｚ、Ｒ(3)およびＲ(4)
    が請求項１に定義した通りであり、 Ｒ(2)が分枝鎖状の(Ｃ3〜Ｃ5)−アルキルまたは(ＣＨ2)
    2−ＯＣＨ3であり、そしてＲ(5)がメチル、エチル、プ
    ロピルまたはフェニル（フェニル基は、置換されていな
    いかまたはｐ−位において塩素またはメチルにより置換
    されている）である請求項１記載のコルチコイド−１７
    −アルキルカーボネート。
  3. 【請求項３】 弱酸を使用して式Ｖ 【化２】 の化合物を加水分解し、そしてＲ(1)がＯＨである式Ｉ
    の得られた２１−ヒドロキシ化合物を、式VI Ｒ(4)−(ＣＨ2)n−ＣＯＯＨ VI のカルボン酸のハライドまたは無水物または式VII Ｒ(4)−(ＣＨ2)n−ＯＣＯ−ハロゲン VII のハロホルメートまたは式VIII Ｒ(5)−ＳＯ2−ハロゲン VIII のスルホニルハライドでエステル化しそして必要に応じ
    て得られた２１−スルホン酸エステルをハライド塩と反
    応させてＲ(1)が塩素、臭素、沃素または弗素に等しい
    式Ｉの２１−ハライドを得ることからなる請求項１記載
    の化合物Ｉを製造する方法。
  4. 【請求項４】 不活性溶剤中において、２０〜１２０
    ℃、好ましくは反応混合物の沸点までの温度、特に約５
    ０〜６０℃で、式VI 【化３】 （式中、Ａ、Ｙ、Ｚ、Ｒ(3)および２・・・・１は請求項１
    において定義した通りである）の化合物を式VII 【化４】 〔式中、Ｒ(6)はＨまたはＣＨ3であり、そしてＲ(7)は
    ＣＨ3、ＣＨ(ＣＨ3)2、Ｃ(ＣＨ3)3またはＣＨ2ＯＣＨ3
    でありそしてＲ(7)が非分枝鎖状の炭素鎖を含有する場
    合はＲ(6)は水素でない〕のアルキル部分において分枝
    鎖状であるかまたは置換されているテトラアルキルオル
    トカーボネートと反応させることからなる化合物Ｖ 【化５】 の製法。
  5. 【請求項５】 請求項１に記載された化合物Ｉの有効な
    含量を含有する皮膚病、特に炎症性およびアレルギー性
    皮膚病を治療するための医薬。
  6. 【請求項６】 薬学的に慣用の添加剤と一緒にした請求
    項１記載の化合物Ｉの有効量を感染した皮膚部位に適用
    することからなる皮膚病の治療方法。
  7. 【請求項７】 皮膚病治療用医薬を製造するための請求
    項１記載の化合物Ｉの使用。
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