CN116135871A - 一种具有抗耐药性的抗菌化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一类甾体衍生物及其制备方法、药物组合物和用途，所述的甾体衍生物如式(I0)所示，也包含该化合物的水合物、溶剂化物、同位素衍生物、非对映异构体或药学上可接受的盐；本发明化合物表现出较好的抗菌活性，且对多种耐药菌有效。在皮肤给药时表现出很好的皮肤组织内的分布和很低的全身暴露量。
Description
技术领域
本发明涉及但不限于药物化学技术领域，尤其涉及一种新型甾体化合物及其药物组合物和用途。
背景技术
NF-κB与人体多种疾病相关，中国专利CN1246328公开了一类该化合物成酯的结构，用于治疗痤疮、脂溢性皮炎、秃发症、前列腺增生和癌症。
尽管某些化合物在体外具有较好的活性，但由于化合物结构限制，在体内并不能表现出较好的治疗效果，或者不能满足某些给药途径的使用。对甾体类化合物进行结构修饰可在一定程度上调节甚至改变其作用；因此，开发新型结构的甾体类药物仍有必要。
我们对其结构优化的过程中，发现部分基团的改进使得该类化合物表现了以往未曾表现出的生物活性或作用。
发明内容
本发明公开了一种甾体衍生物，该化合物具有抗细菌和抗真菌等作用，且具有较好的抗耐药性。研究表明发明化合物对HHDPC细胞表现出较好的促增殖活性，这表明其具有很好的抑制雄激素脱发的作用。此外，本发明的化合物在皮肤给药时在皮肤组织中有特异性的分布，而全身暴露量却很低。
除本文另有特殊说明，本发明使用的专业术语均为本领域技术人员普遍了解的基本含义。
本发明提供一种如下(I0)式所示的化合物或其水合物、溶剂化物、同位素衍生物、非对映异构体或药学上可接受的盐：
式(I0)中，n为0，1，2，3，4或5；
X1、X2和X3各自独立的为O或S；
R1选自基团A取代或未取代的下列基团：C1-C10的烷基、C1-C10的烷氧基、C2-C10的烯基、C2-C10的炔基、C3-C10的碳环基、C2-C10的杂环基、C6-C12的芳基；
R2选自基团A取代或未取代的下列基团：氢、C1-C10的烷基、C1-C10的烷氧基、C1-C10的烷氧羰基氧基、C1-C10的烷基羰基氧基、C1-C10的烷氨基羰基氧基，或R3-C(＝S)-O-，当n为0且R2为氢时，X1、X2和X3不同时为O；
R3选自下列基团：C1-C10的烷基、C1-C10的烷氧基、C2-C10的烯基、C2-C10的炔基、C3-C10的碳环基、C2-C10的杂环基、C6-C12的芳基；
所述的基团A选自：羟基、
其中，R4、R5和R6各自独立地选自C1-C8的烷基，或R4和R5连接成环；B-选自有机阴离子、无机阴离子。
在一些实施方案中，本发明提供一种如式(II0)所示的化合物或其水合物、溶剂化物、同位素衍生物、非对映异构体或药学上可接受的盐：
式(II0)中取代基的定义如式(I0)所定义的。
在一些实施方案中，本发明提供一种如式(III0)所示的化合物或其水合物、溶剂化物、同位素衍生物、非对映异构体或药学上可接受的盐：
式(III0)中取代基的定义如式(I0)所定义的。
在一些实施方案中，本发明提供一种如式(IV0)所示的化合物或其水合物、溶剂化物、同位素衍生物、非对映异构体或药学上可接受的盐：
式(Ⅳ0)中取代基的定义如式(I0)所定义的。
在一些实施方案中，本发明提供一种如式(I)所示的化合物或其水合物、溶剂化物、同位素衍生物、非对映异构体或药学上可接受的盐：
式(I)中，n为0，1，2，3，4或5；
X1、X2和X3各自独立的为O或S；
R1选自下列基团：C1-C10的烷基、C1-C10的烷氧基、C2-C10的烯基、C2-C10的炔基、C3-C10的碳环基、C2-C10的杂环基、C6-C12的芳基；
R2选自基团A取代或未取代的下列基团：氢、C1-C10的烷基、C1-C10的烷氧基、C1-C10的烷氧羰基氧基、C1-C10的烷基羰基氧基、C1-C10的烷氨基羰基氧基，或R3-C(＝S)-O-，且当R2为氢时，X1、X2和X3不同时为O；
R3选自下列基团：C1-C10的烷基、C1-C10的烷氧基、C2-C10的烯基、C2-C10的炔基、C3-C10的碳环基、C2-C10的杂环基、C6-C12的芳基；
所述的基团A选自：羟基、单烷基胺基、二烷基胺基。
在一些实施方案中，n为0；在一些实施方案中，n为1或2；在一些实施方案中，n为3、4或5。
在一些实施方案中，X1、X2和X3均为O，但当n为0且R2为氢时除外；在一些实施方案中，X1、X2和X3中其中一个为S，其余为O；在一些实施方案中，X1、X2和X3中其中两个为S，剩余一个为O。
在一些实施方案中，R1未被基团A取代；在一些具体的实施方案中，R1选自C1-C10的烷基或C1-C10的烷氧基，优选地，R1选自C1-C10的烷基；在一些具体的实施方案中，R1选自下列基团：C2-C10的烯基、C2-C10的炔基、C3-C10的碳环基、C2-C10的杂环基、C6-C12的芳基；
在一些实施方案中，R1被基团A取代；在一些具体的实施方案中，R1选自基团A取代的的C1-C10的烷基或C1-C10的烷氧基，优选地，R1选自基团A取代的C1-C10的烷基；在一些具体的实施方案中，R1选自基团A取代的下列基团：C2-C10的烯基、C2-C10的炔基、C3-C10的碳环基、C2-C10的杂环基、C6-C12的芳基；其中所述的基团A选自：羟基、
或
R4、R5和R6各自独立地选自C1-C8的烷基，或R4和R5连接成环；B-选自有机阴离子、无机阴离子。
在一些实施方案中，R2可被基团A取代；在一些实施方案中，R2未被基团A取代。在一些实施方案中，R2为氢且n为0时，此时，X1、X2和X3不同时为O；
在一些实施方案中，R2选自基团A取代或未取代的下列基团：C1-C10的烷基、C1-C10的烷氧基、C1-C10的烷氧羰基氧基、C1-C10的烷基羰基氧基、C1-C10的烷氨基羰基氧基；
在一些实施方案中，R2选自羟基取代的C1-C10的烷基；在一些实施方案中，R2选自二烷基氨基取代的下列基团：C1-C10的烷基、C1-C10的烷氧基、C1-C10的烷氧羰基氧基、C1-C10的烷基羰基氧基、C1-C10的烷氨基羰基氧基；
在一些实施方案中，R2选自基团A取代或未取代的R3-C(＝S)-O-。
在一些实施方案中，R3选自下列基团：C1-C10的烷基、C1-C10的烷氧基、C2-C10的烯基、C2-C10的炔基、C3-C10的碳环基、C2-C10的杂环基、C6-C12的芳基；优选地，R3选自C1-C10的烷基；更优地，R3选自下列基团：甲基、乙基、丙基、异丙基。
在一些实施方案中，基团A为羟基；在一些实施方案中，基团A为
其中，R4、R5和R6各自独立地选自C1-C8的烷基，或R4和R5连接成环；B-选自有机阴离子、无机阴离子。
在本发明的实施方案中，
表示单烷基胺基，
表示双烷基胺基；所述单烷基胺基或双烷基胺基中的烷基为1～8个碳原子的烷烃基，烷基在任意合理的位置插入-NH-或者-NH2基团的基团，包括但不限于甲氨基、丙氨基、异丙胺基、二乙胺基、二正丙氨基、二异丙氨基等。
在本发明的实施方案中，
表示该处胺基成盐。
在本发明的实施方案中，
表示该处胺基为季铵盐。
在本申请的实施方案中，所述的溶剂化物是指化合物与药学上可接受的溶剂相互作用形成的络合物，药学上可接受的溶剂包括乙醇，异丙醇、乙酸。
在本申请的实施方案中，所述的C1-C10的烷基是指分子中含有1～10个碳原子的组成的直链或支链的饱和脂肪族烃基。包括但不限于甲基、乙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、庚基、3-甲基庚基等。
在本申请的实施方案中，所述的C1-C10的烷氧基是指分子中含1～10个碳原子的饱和脂肪族烃基在任意合理的位置插入氧原子的基团，包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-乙基乙氧基、乙氧基丁基等。
在本申请的实施方案中，所述的C2-C10的烯基是指由2～10个碳原子与氢原子组成的分子中至少含有一个不饱和碳碳双键的脂肪烃基，包括直链、支链或环状烯烃，包括但不限于丙烯基、2-甲基-2-丁烯基、1-己烯基、双戊烯基、5-甲基-2-庚烯、4-乙烯基-1-环己烯基等。
在本申请的实施方案中，所述的C2-C10的炔基是指由2～10个碳原子与氢原子组成的含有至少一个不饱和碳碳三键的脂肪烃基，包括直链、支链或环状炔烃，包括但不限于丙炔基、2-戊炔基、3-己炔基、2,4-己二炔基、3-环己基丙炔基、丙-1-炔基环丙烷基、5-甲基-2-己烯基等。
在本申请的实施方案中，所述的C3-C10碳环基是指含有3～10个碳原子的单环或者稠合多环的饱和或不饱和环状烃基，包括但不限于环丙基、环戊基、双环[3.2.0]庚基、1-甲基-1-环己烯基等。
在本申请的实施方案中，所述的C2-C10杂环基指分子中含有2～10个碳原子和1～4个杂原子的饱和或不饱和环状基团。包括但不限于环乙氧基、氮丙啶基、四氢吡咯基、哌啶基、六氢哒嗪基、二氢吡啶基、吗啉基等。
在本申请的实施方案中，所述的C6-C12的芳基是指分子中含有6～12个碳原子具有单环或者稠合多环的不饱和芳香族基团，稠合的环可以是饱和的，也可以是不饱和的，包括但不限于苯基、萘基、苯并环庚基等。
在本申请的实施方案中，所述的C1-C10的烷氧羰基氧基、C1-C10的烷基羰基氧基、C1-C10的烷氨基羰基氧基，均指结构中除羰基外的烷基部分为1～10个碳原子，所述1～10个碳原子的烷基如前所述。
在一些实施方案中，本发明提供的化合物，选自下列化合物：
或其水合物、溶剂化物、同位素衍生物、非对映异构体。
在本发明的实施方案中，所述的甾体衍生物可以由脱氧可的松或其活生生物与硫代试剂
反应得到，其中R为C1-C3的烷基，R1如前所述。
在本发明的实施方案中，所述的硫代试剂
参照文献(J Org Chem,1989,54,906-910)中合成方法得到。
本发明的另一方面是提供了含有安全有效量的上述化合物或其水合物、溶剂化物、同位素衍生物、非对映异构体与可药用载体制备的药组合物，可在临床上对人和其他哺乳动物给药。
在本申请的实施方案中，所述的药物组合物中本发明的化合物占药物组合物的质量比在0.01％～80％之间。
本发明的药物组合物的给药途径包括口服、注射、鼻腔给药、肺部给药、胃肠道给药、外用滴剂、透皮吸收等。优选地剂型为外用膏剂、外用贴剂、外用喷剂。
进一步地，所述的药物组合物可通过溶液剂、片剂、胶囊剂、注射剂、散剂、丸剂、粉剂、混悬剂、糊剂、软膏、巴布膏、气雾剂、喷剂、乳液、乳胶、凝胶剂、膜剂透皮给药。
本发明的第三方面是，本发明所述的化合物或其药物组合物具有很好的抗细菌和真菌的活性，且基本不会发生耐药性，可以有效地预防和/或治疗细菌感染或真菌感染的相关疾病。
进一步地，所述的细菌感染包括由革兰氏阳性菌或由革兰氏阴性菌引起的感染。所述的革兰氏阳性菌包括但不限于葡萄球菌(Staphylococcus)、链球菌(Streptococcus)、炭疽杆菌(Bacillus anthracis)、破伤风杆菌(Bacillus tetanus)；所述的革兰氏阴性菌包括但不限于大肠杆菌(Escherichia coli、铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)；
所述的真菌感染由包括但不限于白色念珠菌(Monilia albican)等真菌引起的感染。
本发明的化合物是一类NF-κB的非激素甾体调节剂，可用于治疗和预防皮肤相关疾病或肌肉萎缩疾病，包括外伤性脑损伤、脊髓损伤等疾病。
已知HHDPC细胞促增殖实验可以用来初步评价化合物在体外对雄激素脱发的抑制作用，本发明化合物对HHDPC细胞表现出较好的促增殖活性，可知本发明化合物具有更好的抑制雄激素脱发的作用。
本发明化合物具有治疗痤疮和一些其它雄激素相关疾病或癌症的作用；所述的雄激素相关的疾病包括但不限于脂溢性皮炎、脱发、秃发症、前列腺增生；所述的癌症包括但不限于前列腺癌、膀胱癌等。
本发明的化合物在皮肤给药时具有较好的皮肤组织内暴露量，在脂肪组织中分布相对较少，在血液中基本未检测到，这说明本发明的化合物在皮肤用药时在皮肤组织中有特异性分布，而全身暴露量却很低。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明，但不以任何方式限制本发明，所有化合物的结构均经MS或1H NMR确定。
实施例1：AMX881和AMX882的合成
化合物2的合成：
在氩气气氛下，干燥的圆底烧瓶中加入150ml的四氢呋喃和13.66g二异丙胺，体系降温至-60℃。体系中滴入80ml正丁基锂溶液(1.6M的己烷溶液)，维持内温在-50℃下，滴入5g丙酸和12g六甲基磷酰三胺的四氢呋喃溶液。体系升温至35℃，反应30分钟。随后体系降温至-30℃，体系中滴入5.7g二硫化碳，维持该温度反应10分钟。体系降温至-50℃，滴入9.6g碘甲烷。体系缓慢升温至40℃继续反应1小时。体系降温，滴入1N盐酸淬灭反应。升温至室温，水相分出并用正己烷萃取，合并有机相，有机相用1N盐酸和水洗涤后，无水硫酸钠干燥。减压浓缩除去溶剂，粗品过硅胶柱得到2.5g化合物2，收率31％，[M+H]+＝120.77。
化合物AMX881和AMX882的合成：
氮气保护下,将1g脱氧可的松加入到15ml四氢呋喃中，冰水浴下缓慢加入0.25g氢化钠(60％),加毕，室温搅拌反应1小时。加入0.7g化合物2，体系加热至40℃反应12小时。冰水浴降温，加水淬灭反应，分出有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析分离得0.34g化合物AMX881(收率24％，[M+H]+＝491.02)和0.46g化合物AMX882(收率38％，[M+H]+＝419.78)。
实施例2：AMX883的合成
化合物3的合成：
氮气保护下向1.6g脱氧可的松(Cortexolone)中加入15mL干燥的二氯甲烷，加入0.46g二氢吡喃，冰水浴下加入80mg对甲苯磺酸，室温反应5.0h，依次用水和饱和食盐水洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩得固体，柱层析分离得1.09g化合物3，收率：55％，[M+H]+＝430.33。
化合物4的合成：
氮气保护下,将0.9g化合物3加入到15ml四氢呋喃中，冰水浴下缓慢加入0.1g氢化钠(60％),加毕，室温搅拌反应1小时。加入0.3g化合物2，体系加热至40℃反应12小时。冰水浴降温，加水淬灭反应，分出有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析分离得0.61g化合物4，收率24％，[M+H]+＝502.25。
化合物AMX883的合成：
向0.5g化合物4中加入50mL干燥DCM，冰水浴下加入10ml盐酸水溶液(0.01N),室温下反应12h，反应完毕后分出有机相，有机相依次用和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析分离得0.32g化合物AMX883,收率：77％,[M+H]+＝419.78。
实施例3：AMX886的合成
化合物5的合成：
氮气保护下,将1g脱氧可的松(Cortexolone)加入到15ml四氢呋喃中，冰水浴下缓慢加入0.14g氢化钠(60％),加毕，室温搅拌反应1小时。加入0.44g化合物溴乙醇，体系加热至40℃反应12小时。冰水浴降温，加水淬灭反应，分出有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析分离得0.79g化合物5，收率70％，[M+H]+＝390.92。
化合物AMX886的合成：
氮气保护下,将0.5g化合物5加入到15ml四氢呋喃中，冰水浴下缓慢加入65mg氢化钠(60％),加毕，室温搅拌反应1小时。加入0.2g化合物2，体系加热至40℃反应12小时。冰水浴降温，加水淬灭反应，分出有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析分离得0.26g化合物AMX886，收率44％，[M+H]+＝462.95。
实施例4：AMX8814的合成
化合物7的合成
将1g氯甲酸氯甲酯(化合物6)溶于20mL无水乙腈中，冷却到0℃，加入0.63g盐酸二甲胺和2.5g二异丙基乙胺。室温反应6h薄层显示反应完全。蒸干反应液，加入乙酸乙酯150mL，依次用水、0.1N HCl和饱和食盐水各50mL洗涤，得产物为淡黄色油状液体2(10-44)0.68g，硅胶柱层析分离(PE:EA＝4:1～3:1)，得到纯品7的无色液体290mg，收率27％，[M+H]+＝137.63。
化合物AMX8814的合成
氮气保护下,将0.3g化合物AMX883加入到15ml四氢呋喃中，冰水浴下缓慢加入35mg氢化钠(60％),加毕，室温搅拌反应1小时。加入0.12g化合物7的四氢呋喃溶液，体系加热至40℃反应12小时。冰水浴降温，加水淬灭反应，分出有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析分离得0.25g化合物AMX8814，收率67％，[M+H]+＝519.35。
实施例5：化合物AMX8815和AMX8817的合成
化合物8和化合物9的合成
室温下，向反应瓶中加入0.9g化合物Cortexolone和15ml的四氢呋喃，加入1.5g劳森试剂，室温下反应25小时。体系浓缩至干，二氯甲烷和水萃取，分出有机相浓缩至干，制备分离得到0.17g化合物8和0.38g化合物9；
化合物8，收率18％，[M+H]+＝362.67；1H NMR(300MHz,CDCl3):δ＝0.69(s,3H),0.73-2.03(m,14H),1.17(s,3H),2.21-2.42(m,4H),2.60-2.69(m,1H),2.88(br s,2H),4.32-4.69(2H),5.73(s,1H,H-4)；
化合物9，收率42％，[M+H]+＝362.67；1H NMR(300MHz,CDCl3):δ＝0.68(s,3H),0.76-2.05(m,14H),1.16(s,3H),2.19-2.46(m,4H),2.62-2.75(m,1H),2.76(brs,2H),4.26--4.58(2H),5.59(s,1H)。
化合物AMX8815和AMX8817的合成
完全参照化合物AMX883的合成方法，得到29mg化合物AMX8815(收率18％，[M+H]+＝418.45)和54mg化合物AMX8817(收率42％，[M+H]+＝418.45)。
实施例6：化合物AMX8819和AMX8820的合成
AMX8819的合成
氮气保护下向1g化合物AMX8815中加入20mL干燥DCM，冰浴下加入3-二乙基氨基丙酰氯(0.47g)与三乙胺(0.5g)，于室温下下反应2.0h，反应完毕后水洗(30mL×2)，饱和食盐水洗涤(30mL×1)，有机相无水硫酸钠干燥后浓缩得固体，柱层析分离得AMX8819精制品0.82g。收率：63％。纯度：98.2％。[M+H]+＝546.32。
AMX8820的合成
将AMX8819(0.6g)溶于10ml甲醇中，降温至0-5℃，然后缓慢加入5ml氢溴酸，搅拌反应2.0h；向体系缓慢加入30ml甲基叔丁基醚，析出固体，于0-5℃搅拌0.5h，过滤，甲基叔丁基醚淋洗，干燥，得产物0.54g，收率90％。[M-Br]+＝546.33。
实施例7：化合物AMX8821、AMX8822和AMX8823的合成
化合物AMX8821的合成
参照化合物AMX8819的合成方法合成得到化合物AMX8821共1.4g，收率57％，[M+H]+＝558.36。
化合物AMX8822的合成
氮气保护下，向反应瓶中依次加入10ml的四氢呋喃和1g的AMX8821，在50℃下加热条件下，加入CH3CH2Cl(0.25g)的四氢呋喃溶液(3ml)，反应混合物继续加热0.5h。反应完毕，降温至10℃作用，析出固体，过滤，真空40℃干燥，得粗品经甲醇重结晶，得到0.61g化合物AMX8822，收率55％。[M-Cl]+＝586.37。
化合物AMX8823的合成
氮气保护下，向反应瓶中依次加入乙醇(10ml)、AMX8822(0.4g)，加热至50℃，加入醋酸银(0.12g)，反应混合物搅拌反应3h；热过滤除去固体，滤液冷却至10℃左右，加入13ml甲基叔丁基醚，析晶，得到0.39g化合物AMX8823，收率95％。[M-AcO]+＝586.37。
按照与上述实施例同样的方法，使用市售化合物或由市售化合物适当合成的中间体化合物，合成了下列实施例化合物：
实施例8:细菌抑制率评估实验
将待测物用DMSO溶解，并用培养基稀释至32μg/ml，备用。
取冻存的金黄色葡萄球菌(CMCC(B)26003)标准菌株在室温条件下溶解，接种于LB固体培养基中，37℃条件下培养过夜。次日挑取生长良好的2～3个单菌落至M-H肉汤培养基中振荡培养调整细菌悬液浓度达到为1.0×106CFU/ml。将菌液加入96孔板中，每个孔中加入同等浓度等量的菌悬液及等体积的待测物稀释液，设置空白对照组。37℃条件下培养24小时，使用酶标仪在波长265nm处进行检测，并计算细菌抑制率，如表1所示：
表1：细菌抑制率评估(16μg/ml)
由上表可知，在浓度为16μg/ml本发明化合物对于金黄色葡萄球菌(CMCC(B)26003)的抑制率均在93％以上，这说明本发明化合物具有良好的抗细菌活性。
实施例9:最低抑菌浓度(MIC)的测定
细菌悬液制备：取冻存的大肠杆菌(CMCC(B)44102)、金黄色葡萄球菌(CMCC(B)26003)、铜绿假单胞杆菌(CMCC10104)和乙型溶血性链球菌(CMCC(B)32210)标准菌株在室温条件下溶解，接种于LB固体培养基中，37℃条件下培养过夜。次日挑取生长良好的2～3个单菌落至M-H肉汤培养基中振荡培养调整细菌悬液浓度达到为1.0×106CFU/ml，备用。
真菌悬液制备：将标准白色念珠菌(JLC30364)接种于沙保弱肉汤培养基中，振荡培养24～48h，镜检证明念珠菌已产生假菌丝后制成孢子液。调整真菌悬液浓度为1.0×106CFU/ml的菌液，备用。
实验采用微量稀释法测定，观察结果，以小孔内完全抑制细菌生长的最低药物浓度为该抗菌药物对该细菌的最低抑菌浓度即MIC值。结果见表2：
表2：各待测物MIC结果(μg/ml)
结果表明：本发明化合物对于大肠杆菌(CMCC(B)44102)的MIC在0.25μg/ml～0.5μg/ml；对于金黄色葡萄球菌(CMCC(B)26003)的MIC在0.125μg/ml～0.25μg/ml；对于铜绿假单胞杆菌(CMCC10104)的MIC在0.25μg/ml～0.5μg/ml；对于乙型溶血性链球菌(CMCC(B)32210)的MIC在0.125μg/ml～0.5μg/ml；对于白色念珠菌(JLC30364)的MIC在1.0μg/ml～2.0μg/ml，这说明本发明化合物具有良好的抗细菌和真菌活性。
实施例10:亚抑菌浓度(SMIC)药物诱导细菌耐药实验结果
根据每个药物分别对应的各菌株MIC值，确定各药液的亚抑菌浓度(SMIC)值。用MH肉汤培养基在4mL试管中培养2种试验菌株，接种细菌量约为5.0×105CFU/ml。配置药物使各菌株在该药物SMIC浓度下置于37℃共同培养。共同培养18～24h，记为第1代。然后分别由各孔中取适量菌液稀释成5.0×105CFU/ml浓度，接种于同组的第2个试管中，记为第2代，如此重复传代。每种药液培养细菌15次(代)，然后每隔5代检测一次在SMIC药液作用下各药液的MIC值。结果如表3和表4所示：
表3：金黄色葡萄球菌诱导前后MIC值(μg/ml)
表4：白色念珠菌诱导前后MIC值(μg/ml)
根据SMIC药物诱导进行耐药菌的传代培养，结果显示阳性对照药左氧氟沙星和氟康唑对实验菌株MIC诱导后≥MIC诱导前，结合CLSL的标准，判定为已经产生耐药，而本发明化合物经过15代的诱导耐药培养，MIC值保持在测定范围内基本没有变化，未产生耐药。
实施例11:HHDPC细胞促增殖实验
取对数生长期HHDPC细胞用胰蛋白酶消化，配制成浓度为1～10×104个/ml的细胞悬液，按每孔3000～5000个细胞接种于96孔板，每孔加100μl，在37℃、5％CO2环境中培养过夜贴壁，边缘孔用无菌PBS填充。察细胞贴壁后加入10μM供试品化合物孵育48h，同时设置空白对照组。所有孔中分别加入20μlMTT溶液(5mg/ml，即0.5％MTT)，培养箱中孵育4h。小心的吸除上清液，每孔加150μl的DMSO，低速(1 20～140rpm/min)震荡使结晶物充分溶解。使用酶标仪测定490nm光吸收值，并计算促增殖率，结果如表5所示：
表5：HHDPC细胞株促增殖活性结果：
| 化合物 | 增殖率(％) | 化合物 | 增殖率(％) |
| AMX885 | 36.7 | AMX8823 | 39.5 |
| AMX8816 | 33.2 | AMX8826 | 38.0 |
| AMX8817 | 37.1 | AMX8827 | 36.8 |
| AMX8818 | 40.1 | Clacoterone | 27.8 |
研究结果表明，本发明化合物对HHDPC细胞表现出较好的促增殖活性。已知HHDPC细胞促增殖实验可以用来初步评价化合物在体外对雄激素脱发的抑制作用，由此可以看出，本发明化合物具有更好的抑制雄激素脱发的作用。
实施例12:皮肤给药药代动力学试验
广西巴马小型猪(级别：普通级，年龄：5-8月龄，性别：均为雄性，体重：12-14kg，生产单位：北京实创世纪小型猪养殖中心，生产许可证号：SCXK(京)2018-0008)9只，按照体重随机分为A/B/C两组，给药前日禁食不禁水过夜(12-16小时)。试验当天，所有组别的小型猪分别在背部选取标记面积为20×20cm2的区域，剔除毛发、清洁，分别标记6个给药部位，每个给药部位为5×8cm2，为各采样时间点对应的皮肤取样位置。每只动物按照每个给药部位0.2mL，6个给药部位共计1.0mL的供试品溶液(1％的二丙二醇溶液)，其中0h取样点不给药。A组给予化合物Clascoterone的二丙二醇溶液，B组给予化合物AMX8818的二丙二醇溶液,C组给予化合物AMX8826的二丙二醇溶液。均匀涂抹给药后，固定动物5分钟左右，待皮肤上药物基本吸收后，纱布覆盖给药区域并使用医用胶布固定。A组、B组和C组分别于给药前及给药后药后1、2、4、8和24h时间点前10min，肌肉注射给予5～10mg×kg-1舒泰50麻醉，去除角质层。
皮肤样本和脂肪样本采集：分别于给药前及给药后1、2、4、8和24h时间点，立即使用皮肤活检器采集直径为7mm、深度为7～8mm的皮肤样本，并立即使用生物敷料填充伤口止血。皮肤样本在-20℃条件下冷冻30min，分离皮下脂肪和去除多余的其他组织，采集皮肤样本和脂肪样本，使用PBS清洗3次，洗涤后，用滤纸吸干水分，称重并记录，放入样品收集管中，保存于-90～-60℃环境中，放置在干冰下运输。
血样采集及处理：于给药前及给药后0.5、1、2、4、8、12和24h由颈静脉采集1mL全血，置于EDTA-2K EP管中抗凝后，放置在湿冰上，30min内离心(1500-1600g，10min)，提取分离血浆。血浆样品在-90～-60℃环境条件下保存，用于后期对生物样品进行分析，样品如需要转动，应在干冰下运输。
生物样本经处理后，LC/MS/MS分析检测化合物原形。结果如下表6和表7：
表6：皮肤给药后血药浓度(ng/mL)
备注：BQL为低于定量下限浓度值，BQL＝0.25ng/mL。
表7:脂肪组织和皮肤组织的浓度(ng/g)
备注：BQL为低于定量下限浓度值，BQL＝100ng/g。
由上表6和表7可知，化合物Clascoterone及AMX8818和AMX8826皮肤给药后，很少量或几乎没有进入血液循环系统。在脂肪组织中，AMX8818和AMX8826的暴露量要远小于Clascoterone；在皮肤组织中，AMX8818和AMX8826的暴露量要远大于Clascoterone。这说明本发明化合物AMX8818和AMX8826在皮肤中具有更好的分布。
本申请描述了多个实施例，但是不以任何方式限制本发明，在本申请所描述的实施例包含的范围内可以有更多的实施例和实现方案。
Claims (12)
1.一种如式(I0)所示的化合物或其水合物、溶剂化物、同位素衍生物、非对映异构体或药学上可接受的盐：
式(I0)中，n为0，1，2，3，4或5；
X1、X2和X3各自独立的为O或S；
R1选自基团A取代或未取代的下列基团：C1-C10的烷基、C1-C10的烷氧基、C2-C10的烯基、C2-C10的炔基、C3-C10的碳环基、C2-C10的杂环基、C6-C12的芳基；
R2选自基团A取代或未取代的下列基团：氢、C1-C10的烷基、C1-C10的烷氧基、C1-C10的烷氧羰基氧基、C1-C10的烷基羰基氧基、C1-C10的烷氨基羰基氧基，或R3-C(＝S)-O-，当n为0且R2为氢时，X1、X2和X3不同时为O；
R3选自下列基团：C1-C10的烷基、C1-C10的烷氧基、C2-C10的烯基、C2-C10的炔基、C3-C10的碳环基、C2-C10的杂环基、C6-C12的芳基；
所述的基团A选自：羟基、
其中，R4、R5和R6各自独立地选自C1-C8的烷基，或R4和R5连接成环；B-选自有机阴离子、无机阴离子。
2.如权利要求1所述的化合物，如式(II0)所示：
式(II0)中取代基的定义如权利要求1式(I0)所定义的。
3.如权利要求1所述的化合物，如式(III0)所示：
式(III0)中取代基的定义如权利要求1式(I0)所定义的。
4.如权利要求1所述的化合物，如式(Ⅳ0)所示：
式(Ⅳ0)中取代基的定义如权利要求1式(I0)所定义的。
5.根据权利要求1所述化合物或其水合物、溶剂化物、同位素衍生物、非对映异构体，其中，B-选自有机或无机负离子；进一步地，B-优选自卤离子、高卤酸根、硝酸根、硫酸根、硫氢酸根、亚硫酸根、磷酸根、磷酸氢根、C1-C12烷基酸根、C1-C12烷基磺酸根、C1-C12烷基硫酸根、C1-C12芳基磺酸根；更进一步的，B-优选自乙酸根、丙酸根、氯离子、溴离子。
6.如权利要求1～5所述的化合物，具有如下结构：
或其水合物、溶剂化物、同位素衍生物、非对映异构体。
7.一种药物组合物，其包含可药用载体与权利要求1～6中任一项所述的化合物。
8.权利要求1～6中任一项所述的化合物或权利要求7所述的药物组合物，可用于制备抗细菌感染、抗真菌药物的作用。
9.如权利要求8所述的细菌感染由革兰氏阳性菌如葡萄球菌、链球菌、炭疽杆菌、破伤风杆菌引起或由革兰氏阴性菌如大肠杆菌、铜绿假单胞菌等引起。
10.权利要求1～6中任一项所述的化合物或权利要求7所述的药物组合物，可用于制备治疗和预防雄激素相关疾病的药物的作用，所述的雄激素相关疾病包括脂溢性皮炎、脱发、秃发症、前列腺增生、前列腺癌、膀胱癌等。
11.权利要求1～6中任一项所述的化合物或权利要求7所述的药物组合物，可用于制备治疗和预防肌肉萎缩疾病的药物的作用，包括外伤性脑损伤、脊髓损伤等疾病。
12.权利要求7所述的药物组合物可通过溶液剂、片剂、胶囊剂、注射剂、散剂、丸剂、粉剂、混悬剂、糊剂、软膏、巴布膏、气雾剂、喷剂、乳液、乳胶、凝胶剂、膜剂透皮给药。
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