CN110099688A - 骨骼肌肥大诱导物 - Google Patents

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保琳·普瓦德诺
约里斯·米肖
梅拉妮·福利恩德尔
伊夫·迪舍曼-佩尔蒂埃
吕克·塞利格
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Abstract

本发明涉及骨骼肌肥大诱导物以及它们用于促进骨骼肌再生、防止骨骼肌萎缩或者治疗或预防引起骨骼肌组织损失和/或肌无力的疾病或损伤的用途。本发明还涉及这类化合物用于在对象中提高肌肉量、肌肉强度和/或肌肉性能的非治疗性用途。

Description

骨骼肌肥大诱导物
技术领域
本发明涉及诱导骨骼肌肥大、防止萎缩或者治疗或预防引起骨骼肌组织损失和/或肌无力的疾病或损伤的治疗策略。它还涉及骨骼肌肥大诱导物的非治疗性用途。
背景技术
肌肉萎缩和肌无力可能由大量各种疾病状态和病症引起，包括代谢疾病、神经疾病、肌肉疾病、急性或慢性病(恶病质)、衰老、不活动、拒食和甚至中毒。在最近15年中，广泛的研究导致对参与肌肉量损失的信号转导途径有了更好的理解。然而，到目前为止，直接靶向肌肉的治疗策略的提供仍然贫乏。
肌肉损失可能特别是随着衰老发生，并且是疲劳综合征的一个组成部分。被命名为“肌肉衰减综合征”，这种退行性损失引起直接肌肉萎缩并带来不良健康结果(包括跌倒、意外残疾、住院治疗和死亡)的风险增加。随着老年人口不断增长，肌肉衰减综合征成为一种不断增加的全球健康问题，并且对于开发抵抗肌肉衰减综合征的效应并由此减少与衰老相关的衰退和残疾的方法，存在着极大兴趣。肌肉衰减综合征的潜在干预手段可以包括体力活动和营养增补，但到目前为止，药理性干预显示出有限的功效。
肌无力也可以直接由神经肌肉障碍例如肌病、神经肌肉接头疾病或运动神经元疾病引起。
肌病是其中主要症状是由骨骼肌纤维的功能障碍造成的肌无力的神经肌肉障碍。肌病可以是遗传性或获得性的，并且包括例如肌营养不良、代谢性肌病例如线粒体肌病或药物诱导的肌病和自体免疫性肌病例如皮肌炎、多肌炎或包涵体肌炎。
在肌病中，肌营养不良代表了一大组导致肌纤维的渐进性退化并引起肌肉量损失的肌病。已经在超过30个基因中鉴定到引起肌营养不良的突变。杜氏肌营养不良(Duchennemuscular dystrophy)(DMD)是最常见形式的肌营养不良，在世界范围内发生率为每3,500位男性中约1例。
神经肌肉障碍的治疗取决于疾病和具体病因，然而到目前为止，不存在停止或逆转任何形式的肌营养不良的特异性治疗。锻炼和营养干预在某些肌肉萎缩病症中对减缓肌肉萎缩的速率有用，但在大多数病例中它们不能停止萎缩过程。
因此，对可以高效减弱肌肉萎缩、促进肌肉生长、增加肌肉量并最终改善患者生命质量的新的治疗选项，存在着强烈需求。
发明内容
本发明的目的是提供新的治疗策略以诱导骨骼肌肥大或防止肌肉萎缩、促进骨骼肌再生和治疗或预防骨骼肌萎缩。
第一方面，本发明涉及一种式(I)的化合物
其中
R1是氢或C1-C3烷基，或者不存在；
R2选自氢、羟基、优选地在对位被二甲基氨基、甲基氨基、氨基、C1-C3硫代烷基、二甲基氨基N-氧化物基团或-C(＝O)R10取代的苯基，其中R10是任选被羟基取代的C1-C3烷基；
R3是羟基、-C(＝O)R8或-O-C(＝O)R11，其中R8是任选被羟基取代的C1-C3烷基，R11是任选被羧基取代的C1-C6烷基；
R4是氢、乙酰氧基或任选被羟基或卤素取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；或者
R3和R4合在一起形成任选被亚甲基取代的四氢呋喃基团；
R5和R6是氢或合在一起形成亚甲基；
R7是氢或甲基，
a和b彼此独立地分别表示单键或双键，前提是当a是双键时R1不存在；
前提是(i)当R7是甲基时，R4是乙酰氧基或丙炔基并且R1是C1-C3烷基，(ii)当R3是-C(＝O)R8，其中R8是-CH2OH时，R2选自羟基、4-二甲基氨基-苯基、4-甲基氨基-苯基和氨基苯基，并且(iii)当R3是羟基时，R4是乙酰氧基或丙炔基，
或其任何可药用非对映异构体、盐、水合物、溶剂化物或前体药物，
优选地在患有引起骨骼肌组织损失和/或肌无力的疾病或障碍的对象中用作骨骼肌肥大诱导物。
优选地，式(I)是
本发明还涉及一种式(I)的化合物
其中
R1是氢或C1-C3烷基，或者不存在；
R2选自氢、羟基、4-二甲基氨基-苯基、4-甲基氨基-苯基和氨基苯基；
R3是羟基或-C(＝O)R8，其中R8是C1-C3烷基或-CH2OH；
R4是氢、乙酰氧基或丙炔基；
R5和R6是氢或合在一起形成亚甲基；
R7是氢或甲基，
a和b彼此独立地分别表示单键或双键，前提是当a是双键时R1不存在；
前提是(i)当R7是甲基时，R4是乙酰氧基或丙炔基并且R1是C1-C3烷基，(ii)当R3是-C(＝O)R8，其中R8是-CH2OH时，R2选自羟基、4-二甲基氨基-苯基、4-甲基氨基-苯基和氨基苯基，并且(iii)当R3是羟基时，R4是乙酰氧基或丙炔基，
或其任何可药用盐、水合物、溶剂化物或前体药物，
优选地在患有引起骨骼肌组织损失和/或肌无力的疾病或障碍的对象中用作骨骼肌肥大诱导物。它还涉及如上所定义的式(I)的化合物或其任何可药用盐、水合物、溶剂化物或前体药物，优选地在患有引起骨骼肌组织损失和/或肌无力的疾病或障碍的对象中用于促进骨骼肌再生和/或防止骨骼肌萎缩。
它还涉及如上所定义的式(I)的化合物或其任何可药用盐、水合物、溶剂化物或前体药物，用于治疗或预防引起骨骼肌组织损失和/或肌无力的疾病或障碍。
在某些实施方式中，R1是氢或甲基，或者不存在；R2选自氢、羟基和4-二甲基氨基-苯基；R3是羟基或-C(＝O)R8，其中R8是甲基或-CH2OH；R4是氢、乙酰氧基或1-丙炔基；并且R7是氢或甲基。
具体来说，R1可以是氢或甲基，优选为甲基，R2可以是氢或羟基，R3可以是-C(＝O)R8，其中R8是甲基或-CH2OH，和/或R4可以是氢或乙酰氧基，优选为乙酰氧基。
在某些实施方式中，
R1不存在；
R2是优选地在对位被二甲基氨基、甲基氨基、氨基、C1-C3硫代烷基、二甲基氨基N-氧化物基团或-C(＝O)R10取代的苯基，其中R10是任选被羟基取代的C1-C3烷基；
R3是羟基或-O-C(＝O)R11，其中R11是任选被羧基取代的C1-C6烷基；
R4是任选被羟基或卤素取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；或者
R3和R4合在一起形成任选被亚甲基取代的四氢呋喃基团；
R5和R6是氢；并且
R7是氢。
优选地，R2是优选地在对位被二甲基氨基、甲基氨基、氨基、硫代甲基、二甲基氨基N-氧化物基团或-C(＝O)R10取代的苯基，其中R10是甲基。更优选地，R2是优选地在对位被二甲基氨基、甲基氨基或氨基取代的苯基。
优选地，R3是羟基或-O-C(＝O)R11，其中R11是任选被羧基取代的乙基。更优选地，R3是羟基。
优选地，R4是任选被羟基或卤素、优选为氯取代的C2-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基。更优选地，R4是任选被羟基取代的丙炔基。
R3和R4合在一起也可以形成被亚甲基取代的四氢呋喃基团。
具体来说，所述式I的化合物可以选自
及其任何可药用非对映异构体、盐、水合物、溶剂化物或前体药物。
所述化合物也可以选自皮质酮、孕酮、美仑孕酮乙酸酯、甲地孕酮乙酸酯、烯诺孕酮和米非司酮，更优选地选自皮质酮、烯诺孕酮和米非司酮，甚至更优选地可以是米非司酮或烯诺孕酮。
优选地，所述式(I)的化合物选自米非司酮及其代谢物和类似物，所述代谢物优选地选自RU42633、RU42848和RU42698，并且所述类似物优选地选自利洛司酮、奥那司酮、阿来司酮、ORG 31710、ORG 33628、RU 46556、RU 39973和RU 52562。具体来说，它可以选自RU42633、RU42848和RU42698或其任何可药用盐、水合物、溶剂化物或前体药物，或选自利洛司酮、奥那司酮、阿来司酮、ORG 31710、ORG 33628、RU 46556、RU 39973和RU 52562或其任何可药用盐、水合物、溶剂化物或前体药物。
所述式I的化合物可以选自米非司酮、RU42633、RU42848和RU42968，优选地选自米非司酮、RU42633和RU42848，更优选为米非司酮。
所述引起骨骼肌组织损失和/或肌无力的疾病或障碍可以选自神经肌肉疾病、恶病质、肌肉衰减综合征、废用性肌肉萎缩、由厌食症拒食引起的萎缩和肌肉损伤，包括急性肌肉损伤或肌肉过度使用损伤，优选地选自神经肌肉疾病、恶病质和肌肉衰减综合征，更优选为肌肉衰减综合征或恶病质，甚至更优选为肌肉衰减综合征。
另一方面，本发明还涉及一种产品，其含有如上所定义的式(I)的化合物和诱导骨骼肌萎缩的化合物，作为组合制剂用于同时、分开或顺序使用。
优选地，所述诱导骨骼肌萎缩的化合物是治疗剂，更优选地选自皮质类固醇、秋水仙素、氯喹、羟基氯喹、D-青霉胺、抗生素、β阻断剂、胺碘酮、西咪替丁、齐多夫定、长春新碱、氯贝丁酯、他汀类药物、贝特类药物、环孢霉素、L-色氨酸、引起低钾血症的药物、降脂剂和通过肌肉内途径给药的治疗剂例如疫苗，甚至更优选为降脂剂，例如他汀类药物和贝特类药物。
另一方面，本发明还涉及如上所定义的式(I)的化合物用于在对象中提高肌肉量、肌肉强度和/或肌肉性能，特别是用于在对象中提高骨骼肌量、骨骼肌强度和/或骨骼肌性能的非治疗性用途。
本发明还涉及如上所定义的式(I)的化合物用于在对象中防止骨骼肌量损失或作为用于动物饲料组合物的成分或添加剂的用途、优选为非治疗性用途。
本发明还涉及一种改善家畜性能的方法，所述方法包括向所述家畜提供如上所定义的式(I)的化合物，优选为包含如上所定义的式(I)的化合物的饲料组合物、成分、添加剂或膳食增补剂。
发明详述
由于他们关于微图案技术的扎实知识和专有的人类骨骼肌生理模型(MyoScreenTM，CYTOO)充分允许人类原代成肌细胞的成熟并提供具有高条纹水平、高融合指数和排列整齐的核以及低形态可变性的肌管，本发明人鉴定到表现出骨骼肌肥大活性的化合物。他们显示，这些肥大性化合物不仅增加肌管从成肌细胞的分化和尺寸，而且能够防止肌肉萎缩。
因此，第一方面，本发明涉及这些化合物用作骨骼肌肥大诱导物、用于促进骨骼肌再生、防止骨骼肌萎缩或用于治疗或预防引起骨骼肌组织损失和/或肌无力的疾病或损伤的用途。
因此，本发明涉及一种式(I)的化合物
其中
R1是氢或C1-C3烷基，或者不存在；
R2选自氢、羟基、优选地在对位被二甲基氨基、甲基氨基、氨基、C1-C3硫代烷基、二甲基氨基N-氧化物基团或-C(＝O)R10取代的苯基，其中R10是任选被羟基取代的C1-C3烷基；
R3是羟基、-C(＝O)R8或-O-C(＝O)R11，其中R8是任选被羟基取代的C1-C3烷基，R11是任选被羧基取代的C1-C6烷基；
R4是氢、乙酰氧基或任选被羟基或卤素取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；或者
R3和R4合在一起形成任选被亚甲基取代的四氢呋喃基团；
R5和R6是氢或合在一起形成亚甲基；
R7是氢或甲基，
a和b彼此独立地分别表示单键或双键，前提是当a是双键时R1不存在；
前提是(i)当R7是甲基时，R4是乙酰氧基或丙炔基并且R1是C1-C3烷基，(ii)当R3是-C(＝O)R8，其中R8是-CH2OH时，R2选自羟基、4-二甲基氨基-苯基、4-甲基氨基-苯基和氨基苯基，并且(iii)当R3是羟基时，R4是乙酰氧基或丙炔基，
或其任何可药用非对映异构体、盐、水合物、溶剂化物或前体药物，
用作骨骼肌肥大诱导物。
式(I)涵盖了上文定义的化合物的所有非对映异构体，并且在优选实施方式中，式(I)是
在特定实施方式中，所述化合物是一种式(I)的化合物
其中
R1是氢或C1-C3烷基，或者不存在；
R2选自氢、羟基、4-二甲基氨基-苯基、4-甲基氨基-苯基和氨基苯基；
R3是羟基或-C(＝O)R8，其中R8是C1-C3烷基或-CH2OH；
R4是氢、乙酰氧基或丙炔基；
R5和R6是氢或合在一起形成亚甲基；
R7是氢或甲基，
a和b彼此独立地分别表示单键或双键，前提是当a是双键时R1不存在；并且
前提是(i)当R7是甲基时，R4是乙酰氧基或丙炔基并且R1是C1-C3烷基，(ii)当R3是-C(＝O)R8，其中R8是-CH2OH时，R2选自羟基、4-二甲基氨基-苯基、4-甲基氨基-苯基和氨基苯基，并且(iii)当R3是羟基时，R4是乙酰氧基或丙炔基，
或其任何可药用盐、水合物、溶剂化物或前体药物，
用作骨骼肌肥大诱导物。
当在本文中使用时，术语“烷基”是指只含有排列在链中的碳和氢原子的单价自由基。(C1-C3)-烷基包括甲基、乙基、丙基或异丙基。优选地，所述(C1-C3)-烷基是甲基或乙基，更优选为甲基。(C1-C6)-烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基。优选地，所述(C1-C6)-烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。
当在本文中使用时，术语“烯基”是指包含至少一个碳-碳双键的不饱和的直链或支链脂族基团。术语“(C2-C6)烯基”更具体来说是指乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基或己烯基。优选地，所述(C2-C6)烯基是乙烯基、丙烯基或异丙烯基。
术语“炔基”是指包含至少一个碳-碳叁键的不饱和的直链或支链脂族基团。术语“(C2-C6)炔基”更具体来说是指乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、异戊炔基或己炔基。优选地，所述(C2-C6)炔基是乙炔基或丙炔基，更优选为1-丙炔基。
术语“硫代烷基”对应于通过-S-(硫醚)键连接到分子的如上所定义的烷基。(C1-C3)硫代烷基包括硫代甲基、硫代乙基、硫代丙基。优选地，所述(C1-C3)硫代烷基是硫代甲基。当在本文中使用时，术语“二甲基氨基N-氧化物基团”是指-N(O)-(CH3)2。
术语“卤素”对应于氟、氯、溴或碘原子，优选为氯。
在一个实施方式中，所述式(I)的化合物具有一个或几个下述特点：
a)R1是氢或甲基，或者不存在；
b)R2选自氢、羟基和4-二甲基氨基-苯基；
c)R3是羟基或-C(＝O)R8，其中R8是甲基或-CH2OH；
d)R4是氢、乙酰氧基或1-丙炔基；以及
e)R7是氢或甲基。
在另一个实施方式中，所述式(I)的化合物具有一个或几个下述特点：
a)R1是氢或甲基，优选为甲基；
b)R2选自氢和羟基；
c)R3是-C(＝O)R8，其中R8是甲基或-CH2OH；
d)R4是氢或乙酰氧基，优选为乙酰氧基；以及
e)R7是氢或甲基。
具体来说，所述式(I)的化合物可以满足如上所述的一个特点、两个特点[例如a)和b)；a)和c)；a)和d)；a)和e)；b)和c)；b)和d)；b)和e)；c)和d)；c)和e)；d)和e)]、三个特点[例如a)、b)和c)；a)、b)和d)；a)、b)和e)；a)、c)和d)；a)、c)和e)；a)、d)和e)；b)、c)和d)；b)、c)和e)；c)、d)和e)]、四个特点[a)、b)、c)和d)；a)、b)、c)和e)；a)、b)、d)和e)；a)、c)、d)和e)；b)、c)、d)和e)]或五个特点[即a)、b)、c)、d)和e)]。
在一个实施方式中，
R1是氢或甲基，或者不存在；
R2选自氢、羟基和4-二甲基氨基-苯基；
R3是羟基或-C(＝O)R8，其中R8是甲基或-CH2OH；
R4是氢、乙酰氧基或1-丙炔基；并且
R7是氢或甲基。
在另一个实施方式中，
R1是氢或C1-C3烷基，优选为甲基；
R2选自氢和羟基；
R3是-C(＝O)R8，其中R8是C1-C3烷基，优选为甲基，或-CH2OH；
R4是氢或乙酰氧基；
R5和R6是氢或合在一起形成亚甲基；并且
R7是氢或甲基。
在另一个实施方式中，
R1是氢或C1-C3烷基，优选为甲基；
R2是氢；
R3是-C(＝O)R8，其中R8是C1-C3烷基，优选为甲基；
R4是氢或乙酰氧基；
R5和R6是氢或合在一起形成亚甲基；并且
R7是氢或甲基。
在另一个实施方式中，
R1是C1-C3烷基，优选为甲基；
R2是氢；
R3是-C(＝O)R8，其中R8是C1-C3烷基，优选为甲基；
R4是氢或乙酰氧基；
R5和R6是氢或合在一起形成亚甲基；并且
R7是氢或甲基。
在另一个实施方式中，
R1is C1-C3烷基，优选为甲基；
R2是氢；
R3是-C(＝O)R8，其中R8是C1-C3烷基，优选为甲基；
R4是乙酰氧基；
R5和R6是氢或合在一起形成亚甲基；并且
R7是甲基。
在另一个实施方式中，
R1是C1-C3烷基，优选为甲基；
R2是氢；
R3是-C(＝O)R8，其中R8是C1-C3烷基，优选为甲基；
R4是氢或乙酰氧基；
R5和R6是氢；并且
R7是甲基或氢。
在其他实施方式中，
R1是C1-C3烷基，优选为甲基，或者不存在；
R2选自氢、羟基、4-二甲基氨基-苯基、4-甲基氨基-苯基和氨基苯基，优选地选自氢、羟基和4-二甲基氨基-苯基；
R3是羟基或-C(＝O)R8，其中R8是C1-C3烷基，优选为甲基，或-CH2OH；
R4是氢、乙酰氧基或丙炔基，优选为1-丙炔基；
R5和R6是氢或合在一起形成亚甲基；并且
R7是氢或甲基。
在另一个实施方式中，
R1是氢或C1-C3烷基，优选为甲基，或者不存在；
R2选自氢、羟基、4-二甲基氨基-苯基、4-甲基氨基-苯基和氨基苯基，优选地选自氢、羟基和4-二甲基氨基-苯基；
R3是羟基或-C(＝O)R8，其中R8是C1-C3烷基，优选为甲基，或-CH2OH；
R4是氢或丙炔基，优选为1-丙炔基；
R5和R6是氢或合在一起形成亚甲基；并且
R7是氢或甲基，优选为氢。
在另一个实施方式中，
R1是氢或C1-C3烷基，优选为甲基，或者不存在；
R2选自氢、羟基、4-二甲基氨基-苯基、4-甲基氨基-苯基和氨基苯基，优选地选自氢、羟基和4-二甲基氨基-苯基；
R3是羟基或-C(＝O)R8，其中R8是C1-C3烷基，优选为甲基，或-CH2OH；
R4是氢、乙酰氧基或丙炔基，优选为1-丙炔基；
R5和R6是氢或合在一起形成亚甲基；并且
R7是氢。
在另一个实施方式中，
R1是C1-C3烷基，优选为甲基，或者不存在；
R2选自氢、羟基、4-二甲基氨基-苯基、4-甲基氨基-苯基和氨基苯基，优选地选自氢、羟基和4-二甲基氨基-苯基；
R3是羟基或-C(＝O)R8，其中R8是C1-C3烷基，优选为甲基，或-CH2OH；
R4是氢、乙酰氧基或丙炔基，优选为1-丙炔基；
R5和R6是氢；并且
R7是氢或甲基。
在另一个实施方式中，
R1不存在；
R2选自4-二甲基氨基-苯基、4-甲基氨基-苯基和氨基苯基，优选为4-二甲基氨基-苯基；
R3是羟基；
R4是丙炔基，优选为1-丙炔基；
R5和R6是氢；并且
R7是氢。
在其他实施方式中，所述式(I)的化合物是米非司酮或其代谢物或类似物。
优选地，在这个实施方式中，
R1不存在；
R2是优选地在对位被二甲基氨基、甲基氨基、氨基、C1-C3硫代烷基、二甲基氨基N-氧化物基团或-C(＝O)R10取代的苯基，其中R10是任选被羟基取代的C1-C3烷基；
R3是羟基或-O-C(＝O)R11，其中R11是任选被羧基取代的C1-C6烷基；
R4是任选被羟基或卤素取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；或者
R3和R4合在一起形成任选被亚甲基取代的四氢呋喃基团；
R5和R6是氢；
R7是氢。
优选地，R2是优选地在对位被二甲基氨基、甲基氨基、氨基、硫代甲基、二甲基氨基N-氧化物基团或-C(＝O)R10取代的苯基，其中R10是甲基。更优选地，R2是优选地在对位被二甲基氨基、甲基氨基或氨基取代的苯基。
优选地，R3是羟基或-O-C(＝O)R11，其中R11是任选被羧基取代的乙基。更优选地，R3是羟基。
优选地，R4是任选被羟基或卤素、优选为氯取代的C2-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基。更优选地，R4是任选被羟基或卤素取代的C3烷基、C3烯基或C3炔基，优选为1-丙炔基、1-丙烯基或丙基。
R4可以是任选被羟基取代的1-丙炔基、1-丙烯基或丙基，优选为任选被羟基取代的1-丙炔基。
或者，R3和R4合在一起可以形成被亚甲基取代的四氢呋喃基团。
在特定实施方式中，
R1不存在；
R2是优选地在对位被二甲基氨基、甲基氨基、氨基取代的苯基；
R3是羟基；
R4是任选被羟基或卤素取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，优选为任选被羟基或卤素取代的C3烷基、C3烯基或C3炔基，特别是1-丙炔基、1-丙烯基或丙基；
R5和R6是氢；
R7是氢。
在特定实施方式中，所述式(I)的化合物选自
或其任何可药用非对映异构体、盐、水合物、溶剂化物或前体药物。
在特定实施方式中，所述式(I)的化合物可以选自皮质酮、孕酮、美仑孕酮乙酸酯、甲地孕酮乙酸酯、烯诺孕酮和米非司酮或其任何可药用盐、水合物、溶剂化物或前体药物。
所述式(I)的化合物也可以选自皮质酮、甲地孕酮乙酸酯、美仑孕酮乙酸酯和烯诺孕酮，优选地选自皮质酮、美仑孕酮乙酸酯和烯诺孕酮，或其任何可药用盐、水合物、溶剂化物或前体药物。
所述式(I)的化合物也可以选自皮质酮、美仑孕酮乙酸酯、烯诺孕酮和米非司酮，优选地选自皮质酮、烯诺孕酮和米非司酮，更优选地选自烯诺孕酮和米非司酮，或其任何可药用盐、水合物、溶剂化物或前体药物。
在优选实施方式中，所述式(I)的化合物选自皮质酮、烯诺孕酮、米非司酮及其代谢物和类似物，优选地选自烯诺孕酮、米非司酮及其代谢物和类似物，或其任何可药用盐、水合物、溶剂化物或前体药物。
在特别优选实施方式中，所述式(I)的化合物选自米非司酮及其代谢物和类似物。
当在本文中使用时，术语“米非司酮的类似物”是指具有式(I)并且具有基本上相同的生物活性，即对孕酮受体的高亲和性的化合物，在所述式(I)中
R1不存在；
R2是优选地在对位任选被取代的苯基；
R5和R6是氢；并且
R7是氢。
当在本文中使用时，术语“米非司酮的代谢物”是指具有式(I)并且具有基本上相同的生物活性，即对孕酮受体的高亲和性并且可以通过细胞内天然存在的酶催化反应来获得的化合物，在所述式(I)中
R1不存在；
R2是优选地在对位任选被取代的苯基；
R5和R6是氢；并且
R7是氢。
优选地，米非司酮的代谢物选自RU42633、RU42848和RU42698或其任何可药用盐、水合物、溶剂化物或前体药物。
优选地，米非司酮的类似物选自利洛司酮、奥那司酮、阿来司酮、ORG 31710、ORG33628、RU 46556、RU 39973和RU 52562(Hazra和Pore，J.Indian Inst.Sci.2001,81,287-298)或其任何可药用盐、水合物、溶剂化物或前体药物。
在特定实施方式中，所述式(I)的化合物选自米非司酮、RU42633、RU42848和RU42968，优选地选自米非司酮、RU42633和RU42848及其任何可药用盐、水合物、溶剂化物或前体药物。在优选实施方式中，所述式(I)的化合物是米非司酮或其可药用盐、水合物、溶剂化物或前体药物。
如上所述的式(I)的化合物可以以可药用非对映异构体、盐、水合物和溶剂化物的形式，优选地以可药用盐、水合物和溶剂化物的形式使用。
在适合情况下，所述式(I)化合物的可药用盐、水合物和溶剂化物可以通过本领域技术人员公知的方法来形成。
术语“可药用盐”是指对于患者来说无毒性并适合于维持治疗剂的稳定性，并允许将所述药剂递送到靶细胞或组织的盐。可药用盐在本领域中是公知的。
当在本文中使用时，术语“溶剂化物”是指含有化学计算量或非化学计算量的溶剂的溶剂加成形式。某些化合物具有在结晶固体状态下捕获固定摩尔比率的溶剂分子，由此形成溶剂化物的倾向性。如果溶剂是水，形成的溶剂化物是水合物。当所述溶剂是醇时，形成的溶剂化物是醇化物。水合物通过一个或多个水分子与一个物质分子的组合来形成，其中水保持其作为H2O的分子状态，这种组合能够形成一种或多种水合物。
如上所述的式(I)的化合物也可以以前体药物的形式使用。前体药物通常是药物前体，其在给药到个体并随后吸收后，通过某些过程例如通过代谢途径的转化而被转变成有活性或更有活性的物质。某些前体药物具有存在于所述前体药物上的化学基团，所述化学基团例如使所述前体药物与母体药物的给药相比活性更低、溶解性提高和/或安全情况改善。在某些情况下，所述前体药物与其母体药物相比可能对体内降解不太敏感并表现出更长的半衰期。在所述化学基团从所述前体药物切掉和/或修饰后，产生有活性的药物。前体药物通常是有用的，因为在某些情况下，它们比母体药物更容易给药。例如，它们可以通过口服给药而被生物利用，但母体药物不能。在某些情况下，所述前体药物与母体药物相比还在药物组合物中具有改进的溶解性。前体药物的非限制性实例是本文中描述的化合物，其被给药并随后在体内经历生物转化，并因此提供治疗有效浓度的活性剂。对于其他普遍性实例，参见：Bundgaard，“前体药物的设计和应用”(Design and Application ofProdrugs)，在《药物设计和开发教科书》(A Textbook of Drug Design and Development)Krosgaard-Larsen和Bundgaard主编，1991，第5章，113-191中，其通过参考并入本文。可以例如通过以下方式来制备前体药物：修饰所述化合物中存在的官能团，使得所述修饰在常规操作中或在体内被切割成为母体化合物。
本发明还涉及一种药物组合物，其包含符合本发明并且如上所述的式(I)的化合物或其任何可药用盐、水合物、溶剂化物或前体药物和可药用载体和/或赋形剂，优选地用作骨骼肌肥大诱导物。
上面对作为骨骼肌肥大诱导物的式(I)的化合物所描述的所有实施方式也被涵盖在这一方面中。
本发明的药物组合物按照本领域技术人员已知的标准制药实践来配制(参见例如《Remington药物学科学与实践》(Remington:The Science and Practice of Pharmacy)(第20版)，A.R.Gennaro主编，Lippincott Williams&Wilkins,2000和《制药技术百科全书》(Encyclopedia of Pharmaceutical Technology)，J.Swarbrick和J.C.Boylan主编，1988-1999，Marcel Dekker,New York)。
可能的药物组合物包括适合于口服、经粘膜(包括鼻、直肠或阴道)、局部(包括经皮、颊和舌下)或肠胃外(包括皮下，肌肉内、静脉内和真皮内)给药的药物组合物。对于这些制剂来说，可以按照本领域技术人员公知的技术使用常规的赋形剂。优选地，本发明的药物组合物适合于口服给药。
用于肠胃外给药的组合物通常是生理相容的无菌溶液或悬液，其可以任选地在即将使用之前从固体或冻干形式制备。佐剂例如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂可以被溶解在介质中，并且表面活性剂或润湿剂可以被包含在所述组合物中以便于活性成分的均匀分布。
对于口服给药来说，所述组合物可以被配制成常规的口服剂型例如片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂和液体制剂例如糖浆、酏剂和浓缩滴剂。可以使用无毒性固体载体或稀释剂，其包括例如药品级甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。对于压缩片剂来说，粘合剂也是必需的，所述粘合剂是向粉状材料赋予内聚品质的试剂。例如，淀粉、明胶、糖类例如乳糖或右旋糖和天然或合成胶可用作粘合剂。崩解剂在片剂中也是必需的，以便于片剂的碎裂。崩解剂包括淀粉、粘土、纤维素、藻胶、胶和交联聚合物。此外，润滑剂和助流剂也被包含在片剂中，以防止在制造过程中片剂原料粘附于表面并在制造期间改善粉末原料的流动特性。胶体二氧化硅最常用作助流剂，并且化合物例如滑石或硬脂酸最常用作润滑剂。
对于经皮给药来说，所述组合物可以被配制成软膏、霜剂或凝胶形式，并且适合的渗透剂或去污剂可用于促进渗透，例如二甲基亚砜、二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺。
对于经粘膜给药来说，可以使用鼻喷剂、直肠或阴道栓剂。活性化合物可以通过本领域中已知的方法并入到任何已知栓剂基料中。这些基料的实例包括可可脂、聚乙二醇(碳蜡)、聚乙烯失水山梨糖醇单硬脂酸酯，以及它们与改变熔点或溶出速率的其他相容材料的混合物。
本发明的药物组合物可以被配制成在给药后基本上立即或在给药后任何预定的时间或时间段释放活性药物。
本发明的药物组合物可以包含一种或多种本发明的并且如上所述的式(I)的化合物，其伴有一种或几种可药用赋形剂和/或载体。这些赋形剂和/或载体根据如上所述的给药形式来选择。
本发明的药物组合物也可以包含一种或几种另外的活性化合物。所述另外的活性化合物可以例如选自抗炎剂、蛋白质合成代谢剂(例如生长激素或胰岛素样生长因子I)、抗肿瘤剂、抗生素、局部麻醉剂、合成代谢/雄激素类固醇(例如睾酮)、糖皮质激素、食欲刺激剂(例如屈大麻酚)、细胞因子调节剂(例如萨利多胺)、血管紧张肽和β-肾上腺素能受体抑制剂、NHE-1抑制剂(例如rimeporide)、抗纤维化药物(例如洛沙坦或赖诺普利)、磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂(例如他达拉非或西地那非)、脱氢表雄酮、维生素D、乌索酸、ω3酸、血管紧张肽转化酶(ACE)抑制剂、蛋白酶体抑制剂、亲环蛋白D抑制剂、PGC-1 a(α)途径调节剂、肌生成抑制蛋白和活化素A拮抗剂、胃饥饿素激动剂、β2-肾上腺素能受体激动剂、肌酐增补剂、抗纤维化药物例如洛沙坦和赖诺普利、肌肉缺血疗法例如他达拉非和西地那非、突变特异性疗法例如外显子跳读疗法(例如eteplirsen，一种靶向DMD病例涉及的突变的吗啉代磷酰二胺反义寡聚物)和用于治疗性无义抑制的药剂例如ataluren、utrophin上调物例如SMT-C1100。
在实验部分中，本发明人证实了符合本发明并且如上所述的式(I)的化合物能够促进成肌细胞分化成肌管，增加肌管的数目和尺寸，和/或提高反映细胞再生能力的融合指数。
因此，本发明涉及符合本发明并且如上所述的式(I)的化合物或其任何可药用盐、水合物、溶剂化物或前体药物或药物组合物，其用作骨骼肌肥大诱导物。
骨骼肌纤维是由成肌细胞的顺序融合产生的合胞体。该过程包括i)成肌细胞分化成肌细胞，ii)肌细胞融合以形成新生肌管，和iii)肌细胞与新生肌管的另外融合以形成更加成熟的肌管。因此，当在本文中使用时，表述“骨骼肌肥大”是指以预先存在的肌纤维的尺寸增加和/或肌纤维的数目增加和/或每个肌管的核平均数目的增加和/或融合指数(肌管中核的数目除以成肌细胞和肌管中核的总数)提高为特征的骨骼肌量的增加。优选地，表述“骨骼肌肥大”是指预先存在的肌纤维的尺寸增加和/或肌纤维的数目增加和/或融合指数的提高。当在本文中使用时，术语“肌管”和“肌纤维”可互换使用。
本发明还涉及一种在需要的对象中诱导骨骼肌肥大的方法，所述方法包括向所述对象给药治疗有效量的符合本发明并且如上所述的式(I)的化合物或其任何可药用盐、水合物、溶剂化物或前体药物或药物组合物。
待给药的治疗有效量可以由专业技术人员容易地选择，并且应该足以在所述对象中提供骨骼肌量或骨骼肌强度的提高。
当在本文中使用时，所述对象是动物，优选为哺乳动物，更优选为人类。优选地，所述对象是患有由引起骨骼肌组织损失和/或骨骼肌无力的疾病或障碍例如下文描述的疾病或障碍引起的肌肉萎缩或肌无力的对象。
本发明还涉及符合本发明并且如上所述的式(I)的化合物或其任何可药用盐、水合物、溶剂化物或前体药物或药物组合物用于制备诱导骨骼肌肥大的药物的用途。
本发明还涉及符合本发明并且如上所述的式(I)的化合物或其任何可药用盐、水合物、溶剂化物或前体药物或药物组合物，其用于防止优选地由肌纤维的退化造成的骨骼肌量的非自愿损失，用于促进或刺激骨骼肌量增加，用于充盈骨骼肌量和/或用于提高骨骼肌量和/或强度。
本发明还涉及一种用于在需要的对象中防止优选地由肌纤维的退化造成的骨骼肌量的非自愿损失、促进或刺激骨骼肌量增加、充盈骨骼肌量和/或提高骨骼肌量和/或强度的方法，所述方法包括向所述对象给药治疗有效量的符合本发明并且如上所述的式(I)的化合物或其任何可药用盐、水合物、溶剂化物或前体药物或药物组合物。
待给药的治疗有效量可以由专业技术人员容易地选择，并且应该足以防止骨骼肌量的非自愿损失、促进或刺激骨骼肌量增加、充盈骨骼肌量和/或提高骨骼肌量和/或强度。
所述对象可以如上所定义。
本发明还涉及符合本发明并且如上所述的式(I)的化合物或其任何可药用盐、水合物、溶剂化物或前体药物或药物组合物用于制备防止优选地由肌纤维的退化造成的骨骼肌量的非自愿损失、促进或刺激骨骼肌量增加、充盈骨骼肌量和/或提高骨骼肌量和/或强度的药物的用途。
在实验部分中，本发明人证实了符合本发明并且如上所述的式(I)的化合物不仅能够促进成肌细胞分化成肌管并提高反映细胞再生能力的融合指数，而且能够防止骨骼肌萎缩，特别是由IL-1β、TNF-α或肌生成抑制蛋白引起的萎缩。
因此，本发明还涉及符合本发明并且如上所述的式(I)的化合物或其任何可药用盐、水合物、溶剂化物或前体药物或药物组合物，其用于促进骨骼肌再生和/或防止骨骼肌萎缩。
上面对作为骨骼肌肥大诱导物的式(I)的化合物所描述的所有实施方式也被涵盖在这一方面中。
当在本文中使用时，表述“骨骼肌再生”是指肌细胞或组织再生，即从成肌细胞产生新肌管的能力。因此，表述“促进骨骼肌再生”是指式(I)的化合物促进成肌细胞分化成肌管和/或增加肌管数目和/或提高肌肉组织、特别是肌管的再生能力的能力。
当在本文中使用时，表述“防止骨骼肌萎缩”是指式(I)的化合物阻止、停止或减缓肌肉萎缩的能力。肌肉萎缩可能由例如疾病状态、特定生理状况例如衰老、拒食或不活动或萎缩剂例如药物(他汀类药物)或毒药(肉毒杆菌毒素)造成。防止肌肉萎缩优选地通过提高肌肉量的产生并因此补偿肌肉损失来获得。
本发明还涉及一种在需要的对象中促进骨骼肌再生和/或防止骨骼肌萎缩的方法，所述方法包括向所述对象给药治疗有效量的符合本发明并且如上所述的式(I)的化合物或其任何可药用盐、水合物、溶剂化物或前体药物或药物组合物。
待给药的治疗有效量可以由专业技术人员容易地选择，并且应该足以优选地通过提高肌肉量的产生并因此补偿肌肉损失来刺激骨骼肌再生和/或阻止、停止或减缓肌肉萎缩。
所述对象可以如上所定义。
本发明还涉及符合本发明并且如上所述的式(I)的化合物或其任何可药用盐、水合物、溶剂化物或前体药物或药物组合物用于制备促进骨骼肌再生和/或防止骨骼肌萎缩的药物的用途。
本发明还涉及符合本发明并且如上所述的式(I)的化合物或其任何可药用盐、水合物、溶剂化物或前体药物或药物组合物，其用于治疗或预防肌肉萎缩，特别是治疗或预防引起骨骼肌组织损失和/或骨骼肌无力的疾病或障碍。
它还涉及符合本发明并且如上所述的式(I)的化合物或其任何可药用盐、水合物、溶剂化物或前体药物或药物组合物用于制备治疗肌肉萎缩，特别是引起骨骼肌组织损失和/或骨骼肌无力的疾病或障碍的药物的用途。
它最后涉及一种用于在需要的对象中治疗肌肉萎缩，特别是引起骨骼肌组织损失和/或骨骼肌无力的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述对象给药治疗活性量的符合本发明并且如上所述的式(I)的化合物或其任何可药用盐、水合物、溶剂化物或前体药物或药物组合物。
上面对作为骨骼肌肥大诱导物的式(I)的化合物所描述的所有实施方式也被涵盖在这一方面中。
当在本文中使用时，术语“治疗”是指旨在改善患者的健康状态的任何行动，例如疾病的治疗、防止、预防和迟滞。在某些实施方式中，该术语是指疾病或与疾病相关的症状的改善或根除。在其他实施方式中，该术语是指由向患有疾病的对象给药一种或多种治疗剂而引起的这种疾病的蔓延或恶化的最小化。
当在本文中使用时，术语“肌肉萎缩的治疗”可以是指优选地由肌纤维的退化造成的骨骼肌量的非自愿损失的治疗、预防或迟滞。
具体来说，术语“引起骨骼肌组织损失和/或骨骼肌无力的疾病或障碍的治疗”可以是指患者的骨骼肌量和/或骨骼肌强度的保留或提高或者患者的骨骼肌量损失和/或骨骼肌强度损失的减缓。
所述有效量可以是治疗或预防有效量。“治疗有效量”是指在必需的剂量和时间长度下有效实现所需治疗或预防结果的量。治疗有效量可以根据各种因素而变，例如个体的疾病或障碍、疾病状态、年龄、性别和体重。治疗有效量涵盖了治疗有益效果超过任何毒性或有害效果的量。“预防有效量”是指在必需的剂量和时间长度下有效实现所需预防结果的量。通常但不是必然的，由于预防剂量在疾病之前或疾病的较早阶段用于对象中，因此预防有效量会低于治疗有效量。
待治疗的疾病或障碍可以是引起骨骼肌组织或质量损失和/或骨骼肌无力的任何疾病或障碍。
肌肉萎缩(即骨骼肌组织损失)和肌无力可能由大量各种疾病或障碍引起，例如代谢疾病(例如糖原贮积病、脂类贮积病或嘌呤核苷酸代谢的障碍)、神经疾病(例如III型遗传性感觉和运动神经病)和神经肌肉疾病、恶病质(即由诸如癌症、AIDS、充血性心力衰竭、慢性阻塞性肺病、重度烧伤、肾衰竭或肝衰竭的疾病引起的肌肉萎缩)、肌肉衰减综合征、废用性肌肉萎缩(即由长期不活动引起的萎缩)、由过度拒食例如由神经性厌食症造成的拒食引起的萎缩或肌肉损伤，包括急性肌肉损伤、肌肉过度使用损伤或战场损伤。
优选地，待治疗的疾病或障碍选自神经肌肉疾病、恶病质、肌肉衰减综合征、废用性肌肉萎缩、由厌食症拒食引起的萎缩和肌肉损伤，包括急性肌肉损伤或肌肉过度使用损伤。更优选地，待治疗的疾病或障碍选自神经肌肉疾病、恶病质和肌肉衰减综合征。
在特定实施方式中，所述疾病或障碍是神经肌肉疾病，优选地选自肌肉疾病(即肌病)、神经肌肉接头疾病或运动神经元疾病。
肌病是其中主要症状是由骨骼肌纤维的功能障碍造成的肌无力的神经肌肉障碍。肌病可以是遗传性或获得性的，并且包括例如肌营养不良、代谢性肌病例如线粒体肌病或药物诱导的肌病和自体免疫性肌病例如皮肌炎、多肌炎或包涵体肌炎。
肌营养不良代表了一大组导致肌纤维的渐进性退化并引起肌肉量损失的肌病。已经在超过30个基因中鉴定到引起肌营养不良的突变。肌营养不良的实例包括但不限于杜氏肌营养不良、贝克肌营养不良(Becker muscular dystrophy)、先天性肌营养不良、面肩肱型肌营养不良、强直性肌营养不良、远端肌营养不良例如三好氏肌营养不良(Miyoshimuscular dystrophy)、Emery–Dreifuss肌营养不良、肢带型肌营养不良和眼咽型肌营养不良。
运动神经元疾病是以控制随意肌的运动神经元的逐渐退化和死亡为特征的障碍。因此运动神经元停止向肌肉发送讯息，肌肉逐渐虚弱和萎缩。运动神经元疾病包括例如肌萎缩性侧索硬化、原发性侧索硬化、进行性肌萎缩、进行性延髓麻痹、假性延髓麻痹和脊髓肌肉萎缩。
神经肌肉接头疾病是共同具有通过神经肌肉接头的神经传递的扰乱并引起由肌肉强度降低造成的渐进性虚弱的障碍。神经肌肉接头疾病包括例如重症肌无力、自体免疫性神经性肌强直(Isaacs'综合征)、Lambert–Eaton肌无力综合征，或者可能是实现神经肌肉接头功能的毒药形式例如蛇毒或神经毒素(例如肉毒梭菌毒素)的结果。
优选地，所述神经肌肉疾病选自肌营养不良，特别是选自杜氏肌营养不良、贝克肌营养不良、强直性肌营养不良、远端肌营养不良例如三好氏肌营养不良和肢带型肌营养不良。
在另一个特定实施方式中，所述疾病或障碍选自恶病质和肌肉衰减综合征，优选为肌肉衰减综合征。
在本发明的方法中，符合本发明并且如上所述的式(I)的化合物或其任何可药用盐、水合物、溶剂化物或前体药物或药物组合物可以与其他活性成分相组合使用，所述其他活性成分可以根据待预防或治疗的疾病来选择。其他活性成分的实例包括但不限于抗炎剂、蛋白质合成代谢剂(例如生长激素或胰岛素样生长因子I)、抗肿瘤剂、抗生素、局部麻醉剂、合成代谢/雄激素类固醇(例如睾酮)、糖皮质激素、食欲刺激剂(例如屈大麻酚)、细胞因子调节剂(例如萨利多胺)、血管紧张肽和β-肾上腺素能受体抑制剂、NHE-1抑制剂(例如rimeporide)、抗纤维化药物(例如洛沙坦或赖诺普利)、磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂(例如他达拉非或西地那非)、脱氢表雄酮、维生素D、乌索酸、ω3酸、血管紧张肽转化酶(ACE)抑制剂、蛋白酶体抑制剂、亲环蛋白D抑制剂、PGC-1 a(α)途径调节剂、肌生成抑制蛋白和活化素A拮抗剂、胃饥饿素激动剂、β2-肾上腺素能受体激动剂、肌酐增补剂、抗纤维化药物例如洛沙坦和赖诺普利、肌肉缺血疗法例如他达拉非和西地那非、突变特异性疗法例如外显子跳读疗法(例如eteplirsen，一种靶向DMD病例涉及的突变的吗啉代磷酰二胺反义寡聚物)、用于治疗性无义抑制的药剂例如ataluren、utrophin上调物例如SMT-C1100、基因替代疗法(例如使用rAAV2.5-CMV-Mini-dystrophy、rAAVrh74.MCK.Mini-dystrophy或rAAV1.CMV.huFollistatin344)或使用肌肉前体细胞或干细胞的细胞疗法。
上面提到的这些组合疗法涵盖了组合给药(其中两种或更多种治疗剂被包含在相同或分开的制剂中)和分开给药，在后一种情况下，所述式(I)的化合物的给药可以发生在所述另外的治疗剂的给药之前、同时和/或之后。
所述式(I)的化合物(和任何另外的治疗剂)可以通过任何适合的手段给药，包括肠胃外、口服、经粘膜或局部给药，优选为口服给药。
用于给药的剂量可以根据各种不同参数来改变，特别是根据所使用的给药方式、相关的病理或所需的治疗持续时间来改变。所述式(I)的化合物(和任何另外的治疗剂)可以作为单剂或在多剂中给药。
在特定障碍或病症的治疗中有效的式(I)的化合物的量取决于所述障碍或病症的本质，并且可以通过标准的临床技术来确定。
在优选实施方式中，每个剂量可以在每千克体重约0.05mg至约100mg式(I)的化合物，优选地每千克体重约0.1mg至约50mg、更优选地每千克体重约0.25mg至约10mg式(I)的化合物的范围内。
根据大量临床因素，包括疾病类型、疾病严重性和对象对所述治疗剂的敏感性，给药的日程安排可以在每月一次到每日一次的范围内变化。
正如在实验部分中所示，本发明的并且如上所述的式(I)的化合物能够防止肌肉萎缩。
因此，本发明还涉及一种产品，其含有如上所述的式(I)的化合物或其任何可药用盐、水合物、溶剂化物或前体药物和诱导骨骼肌萎缩的化合物，其作为组合制剂用于同时、分开或顺序使用。
上面对作为骨骼肌肥大诱导物的式(I)的化合物所描述的所有实施方式也被涵盖在这一方面中。
在特定实施方式中，所述诱导骨骼肌萎缩的化合物是治疗剂。在这个实施方式中，所述式(I)的化合物或其任何可药用盐、水合物、溶剂化物或前体药物被用于防止或限制药物诱导的肌病。
本发明还涉及一种用于在对象中防止或限制由治疗剂诱导的骨骼肌萎缩的方法，所述方法包括与所述诱导骨骼肌萎缩的治疗剂的给药同时、分开地或顺序地，向所述对象给药治疗有效量的如上所述的式(I)的化合物或其任何可药用盐、水合物、溶剂化物或前体药物。
所述诱导骨骼肌萎缩的治疗剂的实例包括但不限于皮质类固醇、秋水仙素、氯喹、羟基氯喹、D-青霉胺、抗生素、β阻断剂、胺碘酮、西咪替丁、齐多夫定、长春新碱、氯贝丁酯、他汀类药物、贝特类药物、环孢霉素、L-色氨酸、引起低钾血症的药物和降脂剂，或药物的组合例如一种贝特类药物与一种他汀类药物或环孢霉素与秋水仙素的组合，以及通过肌肉内途径给药的治疗剂例如疫苗。
在优选实施方式中，所述诱导骨骼肌萎缩的治疗剂是降脂剂，优选地选自他汀类药物和贝特类药物。
所述式(I)的化合物和诱导骨骼肌萎缩的治疗剂可以同时给药。或者，所述式(I)的化合物可以在所述诱导骨骼肌萎缩的治疗剂给药之前或之后给药到所述对象。优选地，当所述治疗剂和式(I)的化合物被分开给药时，它们都在24小时内给药。
本发明的并且如上所述的式(I)的化合物即骨骼肌肥大诱导物，也可以在饲料和食品工业中找到应用，特别是作为膳食增补剂。
因此，另一方面，本发明还涉及一种膳食增补组合物，其包含如上所定义的式(I)的化合物，即式(I)的化合物
优选为式(I)
其中
R1是氢或C1-C3烷基，或者不存在；
R2选自氢、羟基、优选地在对位被二甲基氨基、甲基氨基、氨基、C1-C3硫代烷基、二甲基氨基N-氧化物基团或-C(＝O)R10取代的苯基，其中R10是任选被羟基取代的C1-C3烷基；
R3是羟基、-C(＝O)R8或-O-C(＝O)R11，其中R8是任选被羟基取代的C1-C3烷基，R11是任选被羧基取代的C1-C6烷基；
R4是氢、乙酰氧基或任选被羟基或卤素取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；或者
R3和R4合在一起形成任选被亚甲基取代的四氢呋喃基团；
R5和R6是氢或合在一起形成亚甲基；
R7是氢或甲基，
a和b彼此独立地分别表示单键或双键，前提是当a是双键时R1不存在；
前提是(i)当R7是甲基时，R4是乙酰氧基或丙炔基并且R1是C1-C3烷基，(ii)当R3是-C(＝O)R8，其中R8是-CH2OH时，R2选自羟基、4-二甲基氨基-苯基、4-甲基氨基-苯基和氨基苯基，并且(iii)当R3是羟基时，R4是乙酰氧基或丙炔基，
或其任何可药用非对映异构体、盐、水合物、溶剂化物或前体药物。
在特定实施方式中，所述化合物是式(I)的化合物
其中
R1是氢或C1-C3烷基，或者不存在；
R2选自氢、羟基、4-二甲基氨基-苯基、4-甲基氨基-苯基和氨基苯基；
R3是羟基或-C(＝O)R8，其中R8是C1-C3烷基或-CH2OH；
R4是氢、乙酰氧基或丙炔基；
R5和R6是氢或合在一起形成亚甲基；
R7是氢或甲基，
a和b彼此独立地分别表示单键或双键，前提是当a是双键时R1不存在；
前提是(i)当R7是甲基时，R4是乙酰氧基或丙炔基并且R1是C1-C3烷基，(ii)当R3是-C(＝O)R8，其中R8是-CH2OH时，R2选自羟基、4-二甲基氨基-苯基、4-甲基氨基-苯基和氨基苯基，并且(iii)当R3是羟基时，R4是乙酰氧基或丙炔基，
或其任何可药用盐、水合物、溶剂化物或前体药物。
它还涉及如上所定义的式(I)的化合物或本发明的膳食增补组合物用于在对象中提高肌肉量、肌肉强度和/或肌肉性能的非治疗性用途。它还涉及如上所定义的式(I)的化合物或本发明的膳食增补组合物用于防止骨骼肌量损失，优选为骨骼肌量的非自愿和/或不想要的损失的非治疗性用途。
所述对象优选为哺乳动物，更优选为人类。
在一个实施方式中，所述对象是非人类动物，优选为哺乳动物，甚至更优选为家畜动物或者运动或休闲动物例如赛马。家畜动物是非人类哺乳动物，优选为肉用哺乳动物。具体地，家畜动物可以选自猪、牛、山羊、绵羊、马、野牛、鹿、麋鹿或驼鹿。
在另一个实施方式中，所述对象是人类，优选为成人。
在特定实施方式中，所述对象是老年人例如超过60岁的老年人，并且所述膳食增补组合物被用于或适合于停止、减缓或阻止肌肉功能和/或肌肉量下降。
所述对象优选为健康对象，即不患有引起骨骼肌组织损失和/或肌无力的疾病或障碍的对象。
所述膳食增补组合物可以为粉剂、液体或固体的形式。
优选地，所述膳食增补组合物被配制成用于口服给药。具体来说，所述膳食增补组合物可以被配制成常规口服剂型例如片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂和液体制剂例如糖浆、酏剂和浓缩滴剂。可以使用无毒性固体载体或稀释剂，其包括例如甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。对于压缩片剂来说，粘合剂也是必需的，所述粘合剂是向粉状材料赋予内聚品质的试剂。例如，淀粉、明胶、糖类例如乳糖或右旋糖和天然或合成胶可用作粘合剂。崩解剂在片剂中也是必需的，以便于片剂的碎裂。崩解剂包括淀粉、粘土、纤维素、藻胶、胶和交联聚合物。此外，润滑剂和助流剂也被包含在片剂中，以防止在制造过程中片剂原料粘附于表面并在制造期间改善粉末原料的流动特性。胶体二氧化硅最常用作助流剂，并且化合物例如滑石或硬脂酸最常用作润滑剂。
所述膳食增补组合物可以包含向所述对象提供有益效果的其他成分例如维生素(例如维生素D)、氨基酸、蛋白质、脂类(ω3脂肪酸)、乌索酸、番茄碱(tomaditine)、抗氧化剂、多酚、大豆中存在的异黄酮和衍生物、茶叶组分和大蒜化合物。
上面对特别是作为骨骼肌肥大诱导物的式(I)的化合物及其用途所描述的所有实施方式也被涵盖在这一方面中。
本发明还涉及如上所定义的式(I)的化合物或其任何可药用盐、水合物、溶剂化物或前体药物作为用于动物饲料组合物的成分或作为用于动物饲料组合物的添加剂的用途。它还涉及如上所定义的式(I)的化合物或其任何可药用盐、水合物、溶剂化物或前体药物用于制备用于动物饲料组合物的成分或添加剂的用途。它还涉及一种用于动物饲料组合物的成分或添加剂，其包含如上所定义的式(I)的化合物或其任何可药用盐、水合物、溶剂化物或前体药物。
它还涉及一种用于家畜的饲料组合物，其包含如上所定义的式(I)的化合物或其任何可药用盐、水合物、溶剂化物或前体药物作为成分或添加剂。
本发明的饲料组合物、成分、添加剂或膳食增补剂还可以包含任何可食用的GRAS(公认为安全的)材料，例如玉米麸质饲料、向日葵壳、酒糟、瓜尔豆皮、麦麸、稻壳、米糠、油籽粉、干燥血粉、动物副产物粉、鱼副产物、鱼粉、干燥可溶性鱼粉、羽毛粉、禽类副产物、肉粉、骨粉、乳清粉、大豆蛋白浓缩物、大豆粉、酵母、小麦、燕麦、高粱、玉米饲料粉、黑麦、玉米、大麦、谷物吸出级分、干啤酒糟、玉米粉、玉米麸质粉、饲料燕麦粉、高粱粉、粗小麦、低等小麦粉、玉米粉渣、小麦粉、小麦麸皮、小麦胚芽粉、脱壳燕麦、黑麦麦麸、子叶纤维、谷物粉或其混合物。
优选地，本发明的饲料组合物、成分、添加剂或膳食增补剂被用作非治疗性骨骼肌肥大诱导物，特别是用于改善家畜性能，即提高家畜增重。因此，优选地，所述饲料组合物、成分、添加剂或膳食增补剂旨在给药到健康对象，即未患有引起骨骼肌组织损失和/或肌无力的疾病或障碍的对象。所述对象可以如上面为本发明的膳食增补组合物所定义的。
本发明还涉及一种改善家畜性能和/或健康的方法，所述方法包括向所述家畜提供如上所定义的式(I)的化合物或其任何可药用盐、水合物、溶剂化物或前体药物，特别是本发明的饲料组合物、成分、添加剂或膳食增补剂。优选地，当在本文中使用时，术语“改善家畜性能”是指提高家畜增重。这种用途旨在作为如上所解释的非治疗性用途，并且优选地，所述化合物、饲料组合物、成分、添加剂或膳食增补剂旨在给药到健康家畜，即未患有引起骨骼肌组织损失和/或肌无力的疾病或障碍的家畜。
所述饲料组合物、成分、添加剂或膳食增补剂可以为粉剂、液体或固体的形式。
本发明的饲料组合物的除了所述式(I)的化合物之外的成分取决于所述家畜的本质，并且可以由专业技术人员容易地选择。
优选地，本发明的饲料组合物是由政府机构例如国家食品管理局(National FoodAdministration)(例如法国的ANSES、加拿大的ACIA或美国的FAD)批准的形式和/或组合物。
上面对特别是作为骨骼肌肥大诱导物的式(I)的化合物及其用途所描述的所有实施方式也被涵盖在这一方面中。
最后一方面，本发明涉及上面公开的所有方面，其中所述式(I)的化合物被选自米非司酮及其代谢物和类似物的化合物代替。
具体来说，本发明还涉及：
-一种化合物，其选自米非司酮及其代谢物和类似物，用作骨骼肌肥大诱导物，用于骨骼肌再生和/或防止骨骼肌萎缩，或用于治疗或预防引起骨骼肌组织损失和/或肌无力的疾病或障碍；
-一种产品，其含有选自米非司酮及其代谢物和类似物的化合物和诱导骨骼肌萎缩的化合物，作为组合制剂用于同时、分开或顺序使用；
-选自米非司酮及其代谢物和类似物的化合物用于在对象中提高肌肉量、肌肉强度和/或肌肉性能，特别是在对象中提高骨骼肌量、骨骼肌强度和/或骨骼肌性能的非治疗性用途；
-选自米非司酮及其代谢物和类似物的化合物用于在对象中防止骨骼肌量损失或作为用于动物饲料组合物的成分或添加剂的用途、优选为非治疗性用途；以及
-一种改善家畜性能的方法，所述方法包括向所述家畜提供选自米非司酮及其代谢物和类似物的化合物，优选为包含如上所定义的式(I)的化合物的饲料组合物、成分、添加剂或膳食增补剂。
在与式(I)的化合物及其特别是作为骨骼肌肥大诱导物的用途相关的方面中描述的所有实施方式也被涵盖在这一方面中，即适用于米非司酮及其代谢物和类似物。
当在本文中使用时，术语“米非司酮的类似物”和“米非司酮的代谢物”是指具有式(I)的化合物
优选为
其中
R1不存在；
R2是优选在对位任选被取代的苯基；
R5和R6是氢；并且
R7是氢，
或其任何可药用非对映异构体、盐、水合物、溶剂化物或前体药物。
米非司酮的类似物具有与米非司酮基本上相同的生物活性，即对孕酮受体的亲和性和任选地抗糖皮质激素活性。优选的类似物具有对孕酮受体的亲和性、优选为高亲和性，和弱的或没有抗糖皮质激素活性。
米非司酮的代谢物具有基本上相同的生物活性，即对孕酮受体的亲和性，并且可以通过细胞内天然存在的酶催化反应来获得。
优选地，米非司酮的代谢物选自RU42633、RU42848和RU42698及其任何可药用非对映异构体、盐、水合物、溶剂化物或前体药物。
优选地，米非司酮的类似物选自利洛司酮、奥那司酮、阿来司酮、ORG 31710、ORG33628、RU 46556、RU 39973和RU 52562(Hazra和Pore，J.Indian Inst.Sci.2001,81,287-298)，及其任何可药用非对映异构体、盐、水合物、溶剂化物或前体药物。
在特定实施方式中，所述式(I)的化合物选自米非司酮、RU42633、RU42848和RU42968，优选地选自米非司酮、RU42633和RU42848及其任何可药用非对映异构体、盐、水合物、溶剂化物或前体药物。在优选实施方式中，所述式(I)的化合物是米非司酮或其可药用非对映异构体、盐、水合物、溶剂化物或前体药物。
出于说明而不是限制的目的，给出下面的实施例。
实施例
材料和方法
细胞来源和细胞培养
健康供体原代骨骼肌细胞(供体1和供体3)是CloneticsTM人类骨骼肌成肌细胞(HSMM)。
此外，采购来自于DMD(杜氏肌营养不良)供体的细胞(供体Z)，并用于确认初筛命中物。
供体的特征详述在下面的表1中。
表1：供体特征
供体1 供体3 供体Z
来源 Lonza Lonza 医院
供体年龄 16岁 男性 男性
供体性别 女性 21岁 3岁
供体种族 高加索人 高加索人 高加索人
状态 健康 健康 外显子48至52的DMD缺失
结蛋白阳性细胞 >90％ >90％ 10％
肌细胞按照供应商的说明书维持在含有由Lonza提供的增补剂和胎牛血清(FBS)的培养物中。为了获得足够的细胞用于接种筛选板，进行了扩增步骤。
肥大测定法和萎缩挽救测定法
肥大和萎缩挽救测定法使用被称为MyoScreenTM(Cytoo,France)的体外全自动人类肌管模型来进行。这个模型依靠于指导人类原代成肌细胞的分化的微环境的紧密控制。在MyoScreenTM微图案上形成的肌管呈现出高水平的成熟以及高度标准化的形态。
将来自于供体1、3和Z的人类原代成肌细胞接种在MyoScreenTM微图案化的96孔板(Cytoo,France)中，使它们在生长培养基中附着24h，然后在低马血清培养基中运行至少5天的分化。
在第0天，将含有微图案的MyoScreenTM板(Cytoo,France)预先装填200μl/孔的生长培养基，并在温育箱中在37℃下储存。将人类原代成肌细胞从摇瓶分离、计数并以每孔15000个细胞的密度接种在板中的100μl生长培养基中。
在第1天，将所述生长培养基更换为300μl/孔的分化培养基(含有0.1％马血清的DMEM)，成肌细胞在所述分化培养基中开始分化并形成肌管。
在第2天，更换分化培养基。然后将候选化合物用分化培养基稀释并转移到板中。DMSO的最终浓度不应高于0.1％。将至少6个孔用介质处理作为基础对照，并且将6个孔用100ng/ml的IGF-1处理作为阳性肥大对照。
对于萎缩挽救测定法来说，在候选化合物添加后1小时，以下述最终浓度添加萎缩诱导物：150ng/mL的肌生成抑制蛋白，25ng/mL的IL-1β，以及2ng/mL的TNF-α。
在第6天，将细胞在室温下用5％甲醛固定30min，然后用PBS中0.1％的Triton X-100通透化15min，并用PBS+BSA 1％阻断20分钟。将肌管与阻断缓冲液中的针对肌钙蛋白T的第一抗体温育1h30，用PBS洗涤三次，与第二抗体和Hoescht(1/10 000)温育1h30，并用PBS洗涤三次。
图像分析
使用Operetta High Content成像系统，以10x放大倍数获取图像。使用由CYTOO在Acapella High Content成像软件(Perkin Elmer)上开发的专用算法进行图像处理和分析。每个孔获取11个图场。
首先，分别使用肌钙蛋白T染色强度和Hoechst染色进行肌管和核的分割。通常鉴定到每个微图案1至2个肌管(肌管是包括至少2个核的肌钙蛋白T染色区域)。设置分割的阈值以避免检测背景噪音并消除异常的小肌管结构。在该第一步骤结束时，计算整个孔中的特异性读出，如核计数和融合指数(肌钙蛋白T染色中包括的核的百分率)。通常在对照条件下，每个孔检测到50至60个左右的肌管。
然后，在肌钙蛋白T图像上进行图像净化步骤，以便除去接触到图像边界的肌管。最终的合格肌管被用于提取肌管形态参数，包括肌管宽度和面积，和每个肌管的核数目。
核计数、融合指数、平均肌管面积和每个肌管的核数目已被确认为肌管分化以及萎缩和肥大诱导的相关且灵敏的读出。
初筛
运行了初筛以鉴定增加肌管分化和尺寸的肥大化合物。候选化合物以10μM的浓度在供体3细胞上进行单份测试。
复测
通过采樱桃策略运行复测(与初筛相同的化合物批次)：每个命中物在与初筛中相同的条件下(供体3，10μM)在6个平行孔中进行测试。
在两个健康供体和DMD供体上的剂量响应
在三个供体(健康供体3和1、DMD供体Z)上进行剂量响应测定：33μM至0.015μM之间的候选化合物的8种剂量，每种剂量2个平行孔。
EC50计算
将感兴趣的化合物在剂量响应中测试几次，每种剂量使用3个平行孔。将结果归一化到对照条件(基础水平)，并使用GraphPadm Prism作图。读出“核计数”允许检测任何毒性效应。读出“融合指数”和“肌球蛋白面积”被用于使用GrapgPad Prism拟合解决方案确定EC50值。
萎缩挽救评估
萎缩挽救测定法在萎缩诱导物即TNF-α、IL-1β和肌生成抑制蛋白存在下进行。每种化合物在三个平行孔中，在1μM烯诺孕酮、3μM皮质酮和1μM米非司酮下测试。
结果
如下面的表2中所示，在初筛期间6种化合物被鉴定为骨骼肌肥大诱导物，引起融合指数或/和肌管面积读出增加超过+30％。这6种化合物可以被分类为3个亚组：皮质类固醇(皮质酮)，包括雌激素和孕激素(烯诺孕酮、美仑孕酮、甲地孕酮和孕酮)两者在内的激素，和一种类固醇受体激动剂(米非司酮)。
复测允许将每种化合物的活性与其他化合物相比进行更精确的排序。选择来自于每个亚组的最强效的化合物用于进一步表征(皮质酮、烯诺孕酮和米非司酮)。
表2：所选化合物在健康供体3上的肥大活性
(活性％＝肌管融合指数(化合物)*100/肌管融合指数(基础对照))
在三个供体、即两个健康供体和一个DMD供体上，进行了三种最强效命中物的剂量响应。结果呈现在表3中。所述三种化合物对健康男性和女性供体两者均有活性。它们的EC50不能被精确确定，因为剂量响应范围过高而不能检测最低和最高活性水平两者。有趣的是，皮质酮和烯诺孕酮化合物引起DMD肌管尺寸和分化的显著增加。
表3：在三个不同供体上的第一次剂量响应测定法的结果
在来自于供体Z的细胞上使用米非司酮进行了另外的剂量响应测定，在300nM下显示出156％的活性(阳性对照IGF-1：200％)。
为了更精确地确定化合物的EC50，在健康供体3上运行了第二次剂量响应，测试了较低浓度；结果概述在表4中。确认了低于微摩尔范围的EC50值。
表4：在健康供体3上的第二次剂量响应测定法的结果
对三种最强效的命中物进行了萎缩挽救测定法，结果呈现在表5中。使用不同诱导物使来自于健康供体3的肌管萎缩：炎性细胞因子IL-1β和TNF-α，以及SMAD途径激活剂肌生成抑制蛋白。确定了每种化合物阻断由这些不同萎缩诱导物诱导的萎缩的能力。
所有三种类固醇都可以抑制由炎性细胞因子和肌生成抑制蛋白诱导的萎缩。
表5：萎缩挽救测定法的结果
(+++：完全挽救，++：部分挽救，+：低挽救)
体内测定法
评估了米非司酮对杜氏肌营养不良的小鼠模型DMD mdx小鼠的骨骼肌功能的益处。
在以10或40mg/天/kg处理6周后，进行了肌肉功能的分析：1)体内，通过进行握力试验和线试验，2)原位，通过分析分离的肌肉的收缩性能，和3)体外，通过分析来自于膈肌的分离的通透化的纤维的收缩性能，所述膈肌是被描述为在DMDmdx小鼠中最受影响的肌肉之一的肌肉。这些方法通过分析血浆肌酸激酶(CK)水平这种肌肉损伤的指示物来完成。

Claims (47)

1.一种式(I)的化合物
其中
R1是氢或C1-C3烷基，或者不存在；
R2选自氢、羟基、优选地在对位被二甲基氨基、甲基氨基、氨基、C1-C3硫代烷基、二甲基氨基N-氧化物基团或-C(＝O)R10取代的苯基，其中R10是任选被羟基取代的C1-C3烷基；
R3是羟基、-C(＝O)R8或-O-C(＝O)R11，其中R8是任选被羟基取代的C1-C3烷基，R11是任选被羧基取代的C1-C6烷基；
R4是氢、乙酰氧基或任选被羟基或卤素取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；或者
R3和R4合在一起形成任选被亚甲基取代的四氢呋喃基团；
R5和R6是氢或合在一起形成亚甲基；
R7是氢或甲基，
a和b彼此独立地分别表示单键或双键，前提是当a是双键时R1不存在；
前提是(i)当R7是甲基时，R4是乙酰氧基或丙炔基并且R1是C1-C3烷基，(ii)当R3是-C(＝O)R8，其中R8是-CH2OH时，R2选自羟基、4-二甲基氨基-苯基、4-甲基氨基-苯基和氨基苯基，并且(iii)当R3是羟基时，R4是乙酰氧基或丙炔基，
或其任何可药用非对映异构体、盐、水合物、溶剂化物或前体药物，
用于治疗或预防引起骨骼肌组织损失和/或肌无力的疾病或障碍。
2.权利要求1的供使用的式(I)的化合物，其中式(I)是
3.权利要求1或2的供使用的式(I)的化合物，其中所述式(I)的化合物
其中
R1是氢或C1-C3烷基，或者不存在；
R2选自氢、羟基、4-二甲基氨基-苯基、4-甲基氨基-苯基和氨基苯基；
R3是羟基或-C(＝O)R8，其中R8是C1-C3烷基或-CH2OH；
R4是氢、乙酰氧基或丙炔基；
R5和R6是氢或合在一起形成亚甲基；
R7是氢或甲基，
a和b彼此独立地分别表示单键或双键，前提是当a是双键时R1不存在；
前提是(i)当R7是甲基时，R4是乙酰氧基或丙炔基并且R1是C1-C3烷基，(ii)当R3是-C(＝O)R8，其中R8是-CH2OH时，R2选自羟基、4-二甲基氨基-苯基、4-甲基氨基-苯基和氨基苯基，并且(iii)当R3是羟基时，R4是乙酰氧基或丙炔基，
或其任何可药用盐、水合物、溶剂化物或前体药物。
4.权利要求1至3任一项的供使用的式(I)的化合物，其中
R1是氢或甲基，或者不存在；
R2选自氢、羟基和4-二甲基氨基-苯基；
R3是羟基或-C(＝O)R8，其中R8是甲基或-CH2OH；
R4是氢、乙酰氧基或1-丙炔基；并且
R7是氢或甲基。
5.权利要求1至4任一项的供使用的式(I)的化合物，其中R1是氢或甲基。
6.权利要求1至5任一项的供使用的式(I)的化合物，其中R2是氢或羟基。
7.权利要求1至6任一项的供使用的式(I)的化合物，其中R3是-C(＝O)R8，其中R8是甲基或-CH2OH。
8.权利要求1至7任一项的供使用的式(I)的化合物，其中R4是氢或乙酰氧基。
9.权利要求1至7任一项的供使用的式(I)的化合物，其中R1是甲基。
10.权利要求1至7任一项的供使用的式(I)的化合物，其中R4是乙酰氧基。
11.权利要求1或2的供使用的式(I)的化合物，其中
R1不存在；
R2是优选地在对位被二甲基氨基、甲基氨基、氨基、C1-C3硫代烷基、二甲基氨基N-氧化物基团或-C(＝O)R10取代的苯基，其中R10是任选被羟基取代的C1-C3烷基；
R3是羟基或-O-C(＝O)R11，其中R11是任选被羧基取代的C1-C6烷基；
R4是任选被羟基或卤素取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；或者
R3和R4合在一起形成任选被亚甲基取代的四氢呋喃基团；
R5和R6是氢；
R7是氢。
12.权利要求1、2和11任一项的供使用的式(I)的化合物，其中R2是优选地在对位被二甲基氨基、甲基氨基、氨基、硫代甲基、二甲基氨基N-氧化物基团或-C(＝O)R10取代的苯基，其中R10是甲基。
13.权利要求1、2和11任一项的供使用的式(I)的化合物，其中R2是优选地在对位被二甲基氨基、甲基氨基或氨基取代的苯基。
14.权利要求1、2、11至13任一项的供使用的式(I)的化合物，其中R3是羟基或-O-C(＝O)R11，其中R11是任选被羧基取代的乙基。
15.权利要求1、2、11至14任一项的供使用的式(I)的化合物，其中R3是羟基。
16.权利要求1、2、11至15任一项的供使用的式(I)的化合物，其中R4是任选被羟基或卤素、优选为氯取代的C2-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基。
17.权利要求1、2、11至16任一项的供使用的式(I)的化合物，其中R4是任选被羟基取代的丙炔基。
18.权利要求1、2、11至15任一项的供使用的式(I)的化合物，其中R3和R4合在一起形成被亚甲基取代的四氢呋喃基团。
19.权利要求1或2的供使用的式(I)的化合物，其中所述化合物选自
或其任何可药用非对映异构体、盐、水合物、溶剂化物或前体药物。
20.权利要求1至3任一项的供使用的式(I)的化合物，其中所述化合物选自皮质酮、孕酮、美仑孕酮乙酸酯、甲地孕酮乙酸酯、烯诺孕酮和米非司酮及其任何可药用盐、水合物、溶剂化物或前体药物。
21.权利要求1至3任一项的供使用的式(I)的化合物，其中所述化合物选自米非司酮、皮质酮和烯诺孕酮，优选为米非司酮和烯诺孕酮，及其任何可药用盐、水合物、溶剂化物或前体药物。
22.权利要求1至3任一项的供使用的式(I)的化合物，其中所述化合物是皮质酮或其可药用盐、水合物、溶剂化物或前体药物。
23.权利要求1至3任一项的供使用的式(I)的化合物，其中所述化合物是孕酮或其可药用盐、水合物、溶剂化物或前体药物。
24.权利要求1至3任一项的供使用的式(I)的化合物，其中所述化合物是美仑孕酮乙酸酯或其可药用盐、水合物、溶剂化物或前体药物。
25.权利要求1至3任一项的供使用的式(I)的化合物，其中所述化合物是甲地孕酮乙酸酯或其可药用盐、水合物、溶剂化物或前体药物。
26.权利要求1至3任一项的供使用的式(I)的化合物，其中所述化合物是烯诺孕酮或其可药用盐、水合物、溶剂化物或前体药物。
27.权利要求1、2和11至18任一项的供使用的式(I)的化合物，其中所述化合物选自米非司酮及其代谢物和类似物，所述代谢物优选地选自RU42633、RU42848和RU42698，并且所述类似物优选地选自利洛司酮、奥那司酮、阿来司酮、ORG 31710、ORG 33628、RU 46556、RU39973和RU 52562。
28.权利要求27的供使用的式(I)的化合物，其中所述化合物选自RU42633、RU42848和RU42698或其任何可药用盐、水合物、溶剂化物或前体药物。
29.权利要求27的供使用的式(I)的化合物，其中所述化合物选自利洛司酮、奥那司酮、阿来司酮、ORG 31710、ORG 33628、RU 46556、RU 39973和RU 52562或其任何可药用盐、水合物、溶剂化物或前体药物。
30.权利要求27的供使用的式(I)的化合物，其中所述化合物选自米非司酮、RU42633、RU42848和RU42968，优选地选自米非司酮、RU42633和RU42848及其任何可药用盐、水合物、溶剂化物或前体药物。
31.权利要求1至3任一项的供使用的式(I)的化合物，其中所述化合物是米非司酮或其可药用盐、水合物、溶剂化物或前体药物。
32.权利要求1至31任一项的供使用的式(I)的化合物，其用作骨骼肌肥大诱导物和/或用于促进骨骼肌再生和/或防止骨骼肌萎缩。
33.权利要求1至32任一项的供使用的式(I)的化合物，其中所述引起骨骼肌组织损失和/或肌无力的疾病或障碍选自肌肉衰减综合征、恶病质、神经肌肉疾病、废用性肌肉萎缩、由厌食症拒食引起的萎缩和肌肉损伤，包括急性肌肉损伤或肌肉过度使用损伤。
34.权利要求1至33任一项的供使用的式(I)的化合物，其中所述引起骨骼肌组织损失和/或肌无力的疾病或障碍是肌肉衰减综合征。
35.权利要求1至33任一项的供使用的式(I)的化合物，其中所述引起骨骼肌组织损失和/或肌无力的疾病或障碍是恶病质。
36.权利要求1至33任一项的供使用的式(I)的化合物，其中所述引起骨骼肌组织损失和/或肌无力的疾病或障碍是神经肌肉疾病。
37.权利要求33的供使用的式(I)的化合物，其中所述引起骨骼肌组织损失和/或肌无力的疾病或障碍是肌营养不良。
38.权利要求33的供使用的式(I)的化合物，其中所述引起骨骼肌组织损失和/或肌无力的疾病或障碍是杜氏肌营养不良。
39.权利要求1至33任一项的供使用的式(I)的化合物，其中所述引起骨骼肌组织损失和/或肌无力的疾病或障碍选自废用性肌肉萎缩、由厌食症拒食引起的萎缩和肌肉损伤，包括急性肌肉损伤或肌肉过度使用损伤。
40.一种产品，其含有权利要求1至32任一项中所定义的式(I)的化合物和诱导骨骼肌萎缩的化合物，作为组合制剂用于同时、分开或顺序使用。
41.权利要求40的产品，其中所述诱导骨骼肌萎缩的化合物是治疗剂。
42.权利要求41的产品，其中所述诱导骨骼肌萎缩的化合物选自皮质类固醇、秋水仙素、氯喹、羟基氯喹、D-青霉胺、抗生素、β阻断剂、胺碘酮、西咪替丁、齐多夫定、长春新碱、氯贝丁酯、他汀类药物、贝特类药物、环孢霉素、L-色氨酸、引起低钾血症的药物、降脂剂和通过肌肉内途径给药的治疗剂例如疫苗。
43.权利要求42的产品，其中所述诱导骨骼肌萎缩的化合物是降脂剂，优选地选自他汀类药物和贝特类药物。
44.权利要求1至32任一项中所定义的式(I)的化合物用于在对象中提高肌肉量、肌肉强度和/或肌肉性能的非治疗性用途。
45.权利要求1至32任一项中所定义的式(I)的化合物用于在对象中防止骨骼肌量损失的非治疗性用途。
46.权利要求1至32任一项中所定义的式(I)的化合物作为用于动物饲料组合物的成分或添加剂的非治疗性用途。
47.一种改善家畜性能的方法，所述方法包括向所述家畜提供权利要求1至32任一项中所定义的式(I)的化合物。
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