CN117919251A - Sma的新疗法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)的7‑(4,7‑二氮杂螺[2.5]辛‑7‑基)‑2‑(2,8‑二甲基咪唑并[1,2‑b]哒嗪‑6‑基)吡啶并[1,2‑a]嘧啶‑4‑酮,用于治疗SMA的其药物组合物,其治疗方法。
Description
本申请是国际申请日为2018年10月1日、国际申请号为PCT/EP2018/076577于2020年4月3日进入中国国家阶段、申请号201880065062.7、发明名称“SMA的新疗法”的申请的分案申请。
本发明涉及用于治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮,用于治疗SMA的其药物组合物,其治疗方法。
脊髓性肌萎缩症(SMA)以其最广泛的含义描述了以脊髓和脑干中进行性运动神经元损伤为特征的一组遗传性和获得性中枢神经系统(CNS)疾病,其造成肌无力和肌萎缩。SMA的特征在于α运动神经元自脊髓前角的变性,导致肌萎缩并且导致瘫痪。因此,此α运动神经元变性实质上损害患者的至关重要的预后。在健康受试者中,这些神经元将来自大脑的信息传递给肌肉,导致后者的收缩。在缺乏这样的刺激下,肌肉萎缩。随后,除了肌肉,并且更特别地躯干、上臂和大腿的全身无力和萎缩之外,这些病症可能伴随严重呼吸问题。
婴儿SMA是这种神经退行性病症的最严重形式。症状包括肌无力、肌张力低下、哭泣无力、柔弱或摔倒倾向、吮吸或吞咽困难、肺或咽喉中分泌物积累、摄食困难和对呼吸道感染敏感度增加。腿部趋向于比手臂更无力,并且不能达到发育标志,诸如抬头或坐起。一般地,症状出现得越早,寿命就越短。由于运动神经元细胞恶化,所以随后不久出现症状。所述疾病的严重形式是致命的,并且所有形式均无已知的治愈。SMA的进程直接与运动神经元细胞恶化速度和所导致的无力严重度相关。患有严重形式的SMA的婴儿由于支持呼吸的肌肉无力而经常死于呼吸疾病。患有较轻形式的SMA的儿童存活时间较长,尽管他们可能需要广泛的医疗支持,尤其是处于病症谱的更严重末期的那些患者。SMA病症的临床谱已被分成下以下五组:
1)0型SMA(子宫内SMA)是疾病的最严重的形式并且在出生前开始。通常,0型SMA的首次症状是可以首先在妊娠30至36周之间观察到的胎儿运动减少。出生后,这些新生儿很少运动并且吞咽和呼吸困难。
2)I型SMA(婴儿SMA或韦-霍二氏病(Werdnig-Hoffmann disease))在0至6个月之间出现症状,该类型的SMA也是非常严重的。患者无法获得坐下的能力,并且死亡通常在没有呼吸支持的头2年内发生。
3)II型SMA(中度SMA)的发病年龄在7-18个月。患者获得无支持坐下的能力,但是无法独自站立或行走。该组的预后很大程度上依赖于呼吸参与的程度。
4)III型SMA(青少年SMA或库-韦二氏病(Kugelberg-Welander disease))通常在18个月后确诊。3型SMA个体在其病程期间在某些时候能够独立行走,但在青年或成年期间常常会坐轮椅。
5)IV型SMA(成年发病的SMA)。无力通常在青春期后期在舌、手或足中开始,然后发展至身体的其他区域。成年SMA的过程更缓慢并且对预期寿命几乎没有影响。
脊髓性肌萎缩症的所有形式都伴随着在神经元自脊髓前角的变性之后的进行性肌无力和萎缩。SMA当前构成婴儿死亡率的最常见原因之一。其同样在世界的所有地区影响女孩或男孩,患病率在1/6000至1/10000之间。
目前尚无批准的提供稳定或改善运动功能的针对SMA的口服治疗。目前正在非临床和临床环境中研究几种候选药物(Lewelt A等,Curr Neurol Neurosci Rep.2012;12:42-532;Arnold等,Muscle Nerve.2015;51:157-67)和最近,nusinersen已在美国,欧盟和其他司法管辖区获得批准,其是一种鞘内注射施用的反义寡核苷酸,可促进SMN2 pre mRNA中外显子7的包含。
尽管对SMA的遗传学基础和病理生理学有了更好的了解,并且已经探索了几种治疗策略,但尚无一种方法在临床上证明口服治疗成功且具有有限的副作用。本发明旨在响应这种口服治疗需求。7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮目前在临床II期研究。
一项对7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的随机双盲、安慰剂对照的II期研究(NTC02908685或BP39055)正在用年龄2至25岁的SMA II型和III型患者进行。
令人惊讶的发现,FMO3参与了7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的除去途径,可能会对药物剂量有影响。
在研究BP39055的第1部分中,令人惊讶地发现,在12至25岁的SMA患者中,观察到对于5mg的最高评估剂量,与基线相比中位SMN蛋白增加了151%(范围为49%-251%),并且在2-11岁年龄组中,对于0.25mg/kg的最高测试剂量,注意到SMN蛋白增加了96%(范围为17%-150%)。
因此,令人惊讶地发现,最佳剂量将是对于体重小于20kg的患者为0.25mg/kg一天一次,对于体重大于或等于20kg的患者为5mg。因此,预期对于所有2-25岁的患者,所选BP39055第2部分剂量的预计平均暴露量(AUC0-24h,ss)为1690ng·h/mL[95% CI 1600-1780ng·h/mL]。
基于猴子的研究,惊奇地发现,尽管人们可能期望SMN可能进一步增加,但该剂量不应超过分别在男性和女性中的暴露量AUC0-24h,为1870/2060ng·h/mL,以避免任何视网膜变性。
此外,还惊奇地发现通过7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮与FOX M1和MADD的剪接有关的上限剂量。上限剂量与视网膜变性有关的剂量相同。
附图的简要说明
图1a和1b体内SMN蛋白表达增加
HET=杂合
C/C-等位基因小鼠和SMN△7小鼠用RO7034067处理。最后剂量后一小时,收集大脑和四头肌,并通过HTRF评估SMN蛋白的水平。A.C/C等位基因小鼠的大脑中的SMN蛋白。B.SMN△7小鼠的大脑中的SMN蛋白。C.C/C等位基因小鼠的四头肌中的SMN蛋白。D.SMN△7小鼠的四头肌中的SMN蛋白。数据代表每组5-6只动物的平均值±SEM,并表示为相对于载体处理的对照的倍数变化。*=p<0.05,**=p<0.01,***=p<0.001(相对于未处理的对照)。
图2a和2b:在体外RO7034067增加SMN mRNA和蛋白产生;
将来自SMA 1型患者的成纤维细胞培养24小时(A)或48小时(B);在存在或不存在RO7034067的情况下,将来自SMA 1型患者iPSC的运动神经元培养72小时(C),将来自健康志愿者(HV)的全血细胞培养4小时(D)。SMN剪接通过逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)进行评估,且SMN蛋白水平通过成纤维细胞裂解物中的均相时间分辨荧光(HTRF)以及通过运动神经元中SMN的免疫染色进行评估。A.SMA 1型成纤维细胞中的SMN2剪接。B.SMA 1型成纤维细胞中的SMN蛋白。C.SMA 1型运动神经元中的SMN蛋白。D.源自HV的全血中SMN1和SMN2剪接。数据代表每个数据点3次评估的平均值±SEM,表示为相对于未处理对照的倍数变化。
图3:在39周的研究持续时间和22周的恢复中,通过sdOCT、ERG在视网膜中记录的效应与个体猴子的暴露量的组织病理学之间的关联(针对组织病理学)。
在RO7034067慢性处理下,在猴子中针对利用sdOCT和ERG检测的视网膜效应绘制研究结束时动物个体暴露量(AUC0-24h)。在三个时间点中的任何一个点,获得最差的sdOCT/ERG等级。X轴上的数字是指研究中的动物个体数。+符号表示组织学中存在视网膜发现。R:表示仍处于恢复阶段的动物。图中的黑色数字1、2、3是指在处理阶段结束时sdOCT对视网膜影响的严重程度分级:
1.轻度:仅在边缘可见视网膜改变(层的分裂/变薄);层可能变薄/分裂,但并不缺少;反射率增加或减少,在视网膜层中可能看到模糊;在视网膜内层和内段/外段连接处(IS/OS)可能看到高反射点(HRS)。
2.中度:在黄斑附近看到视网膜变化(分裂/变薄);层(例如IS/OS)可能是不连续或缺少;MMD可能存在,但限于视神经头颞侧的小区域;FAF图像中斑驳的边缘;在没有IS/OS的RPE中可能会看到HRS)。
3.显著的:MMD分布较广,例如在黄斑的两侧;破坏,内部限制膜下方和外部核层中的光学空白区域。
图中的红色数字1和2是指ERG的视网膜效应。基于历史样本>300只动物,将在预期平均值以下,低于1.96标准差(SD)但高于或等于2.36*SD的B波振幅指定为等级“1”,将低于预期平均值的2.36SD的B波振幅指定为等级“2”。在处理阶段结束时,将B波振幅持续降低的动物包括在其等级中。排除了偶尔有低B波的对照和处理的动物。
图4FoxM1体外选择性剪接
SMA 1型患者成纤维细胞用RO7034067处理24小时,并通过RT-qPCR分析FoxM1全长(FL)和外显子9缺失(△9)mRNA。数据代表6次重复的平均值±SEM,并表示为相对于未处理对照的倍数变化。
图5RO7034067对人和食蟹猴iPSC中FOXM1 mRNA表达水平的影响
用RO7034067处理细胞24小时,并通过RT-PCR分析FOXM1 B/C转录变体。数据代表3次重复的平均值±SEM,并表示为相对于对照的倍数变化。指示IC50值。A)人类iPSC。B)食蟹猴iPSC。
图6RG7916的血浆浓度。RG7916的血浆浓度相对于时间按剂量作图。图7RG7916的血浆浓度相对于SMN2 mRNA水平。RG7916的时间匹配浓度相对于(A)SMN2全长mRNA与SMNΔ7mRNA的比率,(B)SMN2全长mRNA,或(C)SMNΔ7mRNA作图。
图8SMN蛋白水平。(A)血液中SMN蛋白的浓度(按剂量)。在(B)中,血液中SMN蛋白相对于基线的变化比率按剂量作图。
本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献通过引用整体并入本文。
除非另外指出,本申请中使用的命名法是基于IUPAC系统命名法。
在本文中公开了本发明的多个特征和实施方案,然而,基于所提供的教导,本发明的其他特征、修改和等同方案对于相关领域的技术人员来说将是显而易见的。所述发明不限于所提供的实施例和实施方案,本领域技术人员将理解各种备选的等同方案。如本文使用的,除非上下文另有明确指明,单数形式:“一个”、“一种”和“该”包括复数指代。例如,“一个”个体也将包括“多个个体”。
除非另有说明,在本说明书和权利要求书中使用的以下术语具有以下给出的含义:
术语“FMO3”是指含黄素单加氧酶3,也称为二甲基苯胺单加氧酶[N-氧化物形成]3和三甲胺单加氧酶,其酶学委员会编号(EC编号)EC 1.14.13.148,MGI参考编号1100496,细胞遗传学位置:1q24.3和基因组坐标(GRCh38):1:171,090,872-171,117,818。
“个体”或“受试者”是哺乳动物,可互换使用。哺乳动物包括但不限于驯养动物(例如牛、绵羊、猫、狗和马),灵长类动物(例如人和诸如猴的非人灵长类动物),兔和啮齿动物(例如小鼠和大鼠)。在某些实施方案中,个体或受试者是人类。在本发明的特定实施方案中,受试者是患有脊髓性肌萎缩症(SMA)的人类。在另一个具体的实施方案中,所述受试者是患有SMA的人类,所述SMA是由两个染色体上的SMN1基因的失活突变或缺失引起的,从而导致SMN1基因功能的丧失。
术语“脊髓性肌萎缩症”(或SMA)涉及由两个染色体上SMN1基因的失活突变或缺失,导致SMN1基因功能丧失而引起的疾病。SMA的症状-取决于SMA的类型-包括肌无力、肌张力低下、哭泣无力、咳嗽无力、柔弱或摔倒倾向、吮吸或吞咽困难、呼吸困难、肺或咽喉中分泌物积累、握紧拳头出汗、舌头颤动/振动、头部经常向一侧倾斜(即使在躺下时)、腿部倾向于比手臂弱、腿部经常处于“蛙腿”位置、摄食困难、对呼吸道感染敏感度增加、肠/膀胱无力、低于正常体重、不能无支撑坐立、无法行走、无法爬行、和肌张力减退、反射消失、以及与前角细胞丧失相关的多发性先天性挛缩(关节挛缩)。
术语“治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)”或“脊髓性肌萎缩症(SMA)的治疗”包括一个或更多个以下效果:(i)减少或改善SMA的严重程度;(ii)延迟SMA的发作;(iii)抑制SMA的进展;(iv)减少受试者入院;(v)减少受试者的入院时长;(vi)增加受试者的存活率;(vii)改善受试者的生活质量;(viii)减少SMA相关症状的数目;(ix)减少或改善与SMA相关的一种或更多种症状的严重程度;(x)减少与SMA相关的症状的持续时间;(xi)防止与SMA相关的症状的复发;(xii)抑制SMA症状的发展或发作;和/或(xiii)抑制与SMA相关的症状的进展。更特别的,“治疗SMA”表示以下有益效果中的一种或更多种:(i)减少肌肉力量丧失;(ii)增加肌肉力量;(iii)减少肌萎缩;(iv)减少运动功能丧失;(v)增加运动神经元;(vii)减少运动神经元丧失;(viii)保护SMN缺陷的运动神经元免于变性;(ix)增加运动功能;(x)增加肺功能;和/或(xi)减少肺功能丧失。
详细地,“治疗SMA”导致人类婴儿或人类幼童无辅助坐立或人类婴儿、人类幼童、人类儿童或人类成人无辅助站立、无辅助行走、无辅助奔跑、无辅助呼吸、睡眠期间无辅助翻身或无辅助吞咽的功能性能力或有助于保持该功能性能力。
术语“mg/kg”是指待治疗受试者的体重每千克使用的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的毫克剂量。例如,0.25mg/kg表示待治疗患者的体重每千克0.25mg剂量的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮。
术语“患者”是指已被诊断患有SMA的人类(例如男性或女性人类)。
术语“活性药物成分”(或“API”)表示具有特定生物学活性的药物组合物中的化合物或分子。
术语“药学上可接受的赋形剂”、“药学上可接受的载体”和“治疗惰性的赋形剂”可以互换使用,并且表示药物组合物中的没有治疗活性并且对所施用的受试者无毒的任何药学上可接受的成分,诸如用于配制药品的崩解剂、粘合剂、填充剂、溶剂、缓冲剂、张力剂、稳定剂、抗氧化剂、表面活性剂、载体、稀释剂或润滑剂。
术语“药物组合物”是指一种制剂,其具有的形式允许包含在其中的活性成分的生物学活性是有效的,并且其不含对将被施用所述组合物的受试者不可接受的毒性的额外的组分。术语“药学上可接受的”表示可用于制备药物组合物的物质的特性,所述药物组合物通常是安全的、无毒的,并且不是生物学或其他方面所不期望的且对于兽类以及人类药物使用是可接受的。
术语“缓冲剂”或“缓冲系统”表示稳定药物制剂的pH的药学上可接受的赋形剂或赋形剂混合物。合适的缓冲剂是本领域众所周知的,并且可以在文献中找到。特定的药学上可接受的缓冲剂包含柠檬酸缓冲剂、苹果酸盐缓冲剂、马来酸盐缓冲剂或酒石酸盐缓冲剂,最特别是酒石酸盐缓冲剂。本发明的特定缓冲系统是有机酸及其选择的盐的组合,例如柠檬酸三钠和柠檬酸、苹果酸和苹果酸钠、酒石酸钾钠和酒石酸、或酒石酸二钠和酒石酸,特别是酒石酸钾钠和酒石酸。或者,有机酸(特别是酒石酸)可以单独用作“酸化剂”,而不是酸和相应盐的组合。独立于所用的缓冲剂,用本领域已知的酸或碱调整pH,例如盐酸、乙酸、磷酸、硫酸和柠檬酸,氢氧化钠和氢氧化钾。特别的酸化剂是酒石酸。
“药学上可接受的载体”是指药物组合物中除活性成分以外的成分,其对受试者是无毒性的。药学上可接受的载体包括但不限于缓冲剂或酸化剂、赋形剂、稳定剂或防腐剂。
术语“抗氧化剂”表示药学上可接受的赋形剂,其防止活性药物成分的氧化。抗氧化剂包含抗坏血酸、谷胱甘肽、半胱氨酸、甲硫氨酸、柠檬酸、EDTA。
术语“表面活性剂”表示药学上可接受的赋形剂,其用于保护蛋白质组合物免受机械应力,如搅动和剪切。药学上可接受的表面活性剂的实例包括泊洛沙姆、聚山梨醇酯,聚氧乙烯烷基醚烷基苯基聚氧乙烯醚(TRITON-/>)或十二烷基硫酸钠(SDS)。
术语“泊洛沙姆”是指由聚(环氧丙烷)(PPO)的中心疏水链侧接聚(环氧乙烷)(PEO)的两个亲水链组成的非离子三嵌段共聚物,每个PPO或PEO链可以是不同的分子量。泊洛沙姆也已知为商品名Pluronics。特别的泊洛沙姆是泊洛沙姆188,其是一种泊洛沙姆,其中PPO链具有分子量为1800g/mol,PEO含量为80%(w/w)。
术语“聚山梨醇酯”表示山梨醇及其酸酐的油酸酯,通常与环氧乙烷共聚。特定的聚山梨醇酯是聚山梨醇酯20(聚(环氧乙烷)(20)去水山梨糖醇单月桂酸酯,)或聚山梨醇酯80(聚(环氧乙烷)(80)去水山梨糖醇单月桂酸酯,/>)。
“亲水-亲脂平衡”(HLB)值表示非离子表面活性剂的亲水度。HLB值由表面活性剂分子的亲水部分的分子量与其总分子量之比确定,如Griffin W.C.,Journal of theSociety of Cosmetic Chemists(1949)1:311所述。
术语“亲水的”表示分子或分子的一部分与极性溶剂,特别是与水或与由氢键,偶极-离子相互作用和/或偶极-偶极相互作用驱动的其他极性部分相互作用的能力。
术语“亲脂性”和“疏水性”可以互换使用,表示分子或分子的一部分在非极性环境中溶解的倾向,所述非极性环境诸如由伦敦分散力驱动的脂肪、油和非极性溶剂。
术语“Cmax”(以pg/mL为单位表示)是指观察到的最大血浆浓度,在本文中是指秋水仙碱的观察到的最大血浆浓度。
术语“Tmax”(以小时为单位,或以研究人群中Tmax的小时数的中位数表示)是指施用药物后达到Cmax的观察时间;如果它出现在多个时间点,则将Tmax定义为具有该值的第一个时间点。
术语“AUCT0-24h”(以pg·h/mL为单位表示)是指使用从时间0到24h的梯形方法计算的血浆时间浓度曲线(AUC)下的累积面积。
术语“sdOCT”是指光谱域光学相干断层扫描。
术语“NOAEL”是指未观察到有害作用水平。换句话说,术语NOAEL是指通过实验或观察发现的物质的最大浓度或最大量,在定义的暴露条件下不会引起患者形态、功能能力、生长、发育或寿命的可检测的有害变化。
术语“NOEL”是未观察到的作用水平。
术语“ERG”是指视网膜电图。视网膜电图是通过测量光(光)刺激时角膜电位变化而生成的波形。通常,将直接和接地电极施加在对象角膜上或附近以记录电位。
术语“FoxM1”是指叉头盒蛋白M1(以前称为HFH11)。FOXM1基因现在被称为人类原癌基因。
术语“MADD”是指MAP激酶活化死亡结构域。
根据本发明的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮是指式(I)的化合物
也称为RG7916、RO7034067、CAS号1825352-65-5,制备和使用所述化合物的方法描述于EP3143025 A1中。
制备和使用药物组合物的方法描述于WO2017080967 A1中。
在一个实施方案中,本发明提供用于治疗SMA的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮,对于体重小于20kg的患者以0.25mg/kg,对于体重大于或等于20kg的患者以5mg使用。
在一个具体的实施方案中,本发明提供用于在患者(特别是有此需要的患者)中治疗SMA的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮,特别地其中所述患者是人类(诸如男性或女性人类),对于体重小于20kg的患者以0.25mg/kg,对于体重大于或等于20kg的患者以5mg使用。
在一个具体的实施方案中,本发明提供用于在患者(特别是有此需要的患者)中治疗SMA的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮,特别地其中所述患者是人类(诸如男性或女性人类),对于体重小于20kg的患者以0.25mg/kg一天一次,对于体重大于或等于20kg的患者以5mg一天一次使用。
在一个更具体的实施方案中,本发明提供用于在患者(特别是有此需要的患者)中治疗II型SMA或/和III型SMA的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮,特别地其中所述患者是人类(诸如男性或女性人类),对于体重小于20kg的患者以0.25mg/kg,对于体重大于或等于20kg的患者以5mg使用。
在一个更具体的实施方案中,本发明提供用于在患者(特别是有此需要的患者)中治疗II型SMA或III型SMA的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮,特别地其中所述患者是人类(诸如男性或女性人类),对于体重小于20kg的患者以0.25mg/kg,对于体重大于或等于20kg的患者以5mg使用。
在一个更具体的实施方案中,本发明提供用于在患者(特别是有此需要的患者)中治疗II型SMA和III型SMA的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮,特别地其中所述患者是人类(诸如男性或女性人类),对于体重小于20kg的患者以0.25mg/kg,对于体重大于或等于20kg的患者以5mg使用。
在一个更具体的实施方案中,本发明提供用于在患者(特别是有此需要的患者)中治疗II型SMA的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮,特别地其中所述患者是人类(诸如男性或女性人类),对于体重小于20kg的患者以0.25mg/kg,对于体重大于或等于20kg的患者以5mg使用。
在一个更具体的实施方案中,本发明提供用于在患者(特别是有此需要的患者)中治疗III型SMA的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮,特别地其中所述患者是人类(诸如男性或女性人类),对于体重小于20kg的患者以0.25mg/kg,对于体重大于或等于20kg的患者以5mg使用。
最具体地,用于治疗SMA,特别是II型SMA或/和III型SMA的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮,对于体重小于20kg的患者以0.25mg/kg,对于体重大于或等于20kg的患者以5mg使用。
在另一实施方案中,本发明提供用于治疗SMA的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮,其中施用7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮,特别是对于体重小于20kg的患者以0.25mg/kg,对于体重大于或等于20kg的患者以5mg口服施用。
在一个具体的实施方案中,本发明提供用于在患者(特别是有此需要的患者)中治疗SMA的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮,特别地其中所述患者是人类(诸如男性或女性人类),其中施用7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮,特别是对于体重小于20kg的患者以0.25mg/kg,对于体重大于或等于20kg的患者以5mg口服施用。
在一个更具体的实施方案中,本发明提供用于在患者(特别是有此需要的患者)中治疗II型SMA或/和III型SMA的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮,特别地其中所述患者是人类(诸如男性或女性人类),其中施用7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮,特别是对于体重小于20kg的患者以0.25mg/kg,对于体重大于或等于20kg的患者以5mg口服施用。
在一个更具体的实施方案中,本发明提供用于在患者(特别是有此需要的患者)中治疗II型SMA或III型SMA的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮,特别地其中所述患者是人类(诸如男性或女性人类),其中施用7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮,特别是对于体重小于20kg的患者以0.25mg/kg,对于体重大于或等于20kg的患者以5mg口服施用。
在一个更具体的实施方案中,本发明提供用于在患者(特别是有此需要的患者)中治疗II型SMA和III型SMA的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮,特别地其中所述患者是人类(诸如男性或女性人类),其中施用7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮,特别是对于体重小于20kg的患者以0.25mg/kg,对于体重大于或等于20kg的患者以5mg口服施用。
在一个更具体的实施方案中,本发明提供用于在患者(特别是有此需要的患者)中治疗II型SMA的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮,特别地其中所述患者是人类(诸如男性或女性人类),其中施用7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮,特别是对于体重小于20kg的患者以0.25mg/kg,对于体重大于或等于20kg的患者以5mg口服施用。
在一个更具体的实施方案中,本发明提供用于在患者(特别是有此需要的患者)中治疗III型SMA的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮,特别地其中所述患者是人类(诸如男性或女性人类),其中施用7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮,特别是对于体重小于20kg的患者以0.25mg/kg,对于体重大于或等于20kg的患者以5mg口服施用。更具体地,用于治疗SMA,特别是II型SMA或/和III型SMA的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮,对于体重小于20kg的患者以0.25mg/kg,对于体重大于或等于20kg的患者以5mg施用。
在一个实施方案中,本发明提供一种治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)的方法,包括对于体重小于20kg的患者以0.25mg/kg,对于体重大于或等于20kg的患者以5mg向患者(特别是有此需要的患者)施用7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮,特别地其中所述患者是人类(诸如男性或女性人类)。具体地,本发明提供一种治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)的方法,包括对于体重小于20kg的患者以0.25mg/kg,对于体重大于或等于20kg的患者以5mg通过口服施用向患者(特别是有此需要的患者)施用7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮,特别地其中所述患者是人类(诸如男性或女性人类)。
在一个具体的实施方案中,本发明提供一种治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)的方法,包括对于体重小于20kg的患者每天0.25mg/kg,对于体重大于或等于20kg的患者每天5mg向患者(特别是有此需要的患者)施用7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮,特别地其中所述患者是人类(诸如男性或女性人类)。更具体地,本发明提供一种治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)的方法,包括对于体重小于20kg的患者每天0.25mg/kg,对于体重大于或等于20kg的患者每天5mg通过口服施用向患者(特别是有此需要的患者)施用7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮,特别地其中所述患者是人类(诸如男性或女性人类)。最具体地,本发明提供一种用于治疗SMA的方法,其中施用7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮一天一次。
在另一具体的实施方案中,本发明提供一种治疗II型SMA或/和III型SMA的方法,包括对于体重小于20kg的患者每天0.25mg/kg,对于体重大于或等于20kg的患者每天5mg向患者(特别是有此需要的患者)施用7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮,特别地其中所述患者是人类(诸如男性或女性人类)。更具体地,本发明提供一种治疗II型SMA或/和III型SMA的方法,包括对于体重小于20kg的患者每天0.25mg/kg,对于体重大于或等于20kg的患者每天5mg通过口服施用向患者(特别是有此需要的患者)施用7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮,特别地其中所述患者是人类(诸如男性或女性人类)。
在另一个具体的实施方案中,本发明提供一种治疗II型SMA或III型SMA的方法,包括对于体重小于20kg的患者每天0.25mg/kg,对于体重大于或等于20kg的患者每天5mg向患者(特别是有此需要的患者)施用7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮,特别地其中所述患者是人类(诸如男性或女性人类)。更具体地,本发明提供一种治疗II型SMA或III型SMA的方法,包括对于体重小于20kg的患者每天0.25mg/kg,对于体重大于或等于20kg的患者每天5mg通过口服施用向患者(特别是有此需要的患者)施用7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮,特别地其中所述患者是人类(诸如男性或女性人类)。
在另一个具体的实施方案中,本发明提供一种治疗II型SMA和III型SMA的方法,包括对于体重小于20kg的患者每天0.25mg/kg,对于体重大于或等于20kg的患者每天5mg向患者(特别是有此需要的患者)施用7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮,特别地其中所述患者是人类(诸如男性或女性人类)。更具体地,本发明提供一种治疗II型SMA和III型SMA的方法,包括对于体重小于20kg的患者每天0.25mg/kg,对于体重大于或等于20kg的患者每天5mg通过口服施用向患者(特别是有此需要的患者)施用7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮,特别地其中所述患者是人类(诸如男性或女性人类)。
在另一个具体的实施方案中,本发明提供一种治疗II型SMA的方法,包括对于体重小于20kg的患者每天0.25mg/kg,对于体重大于或等于20kg的患者每天5mg向患者(特别是有此需要的患者)施用7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮,特别地其中所述患者是人类(诸如男性或女性人类)。更具体地,本发明提供一种治疗II型SMA的方法,包括对于体重小于20kg的患者每天0.25mg/kg,对于体重大于或等于20kg的患者每天5mg通过口服施用向患者(特别是有此需要的患者)施用7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮,特别地其中所述患者是人类,诸如男性或女性人类,特别地其中所述患者是人类(诸如男性或女性人类)。
在另一个具体的实施方案中,本发明提供一种治疗III型SMA的方法,包括对于体重小于20kg的患者每天0.25mg/kg,对于体重大于或等于20kg的患者每天5mg向患者(特别是有此需要的患者)施用7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮,特别地其中所述患者是人类(诸如男性或女性人类)。更具体地,本发明提供一种治疗III型SMA的方法,包括对于体重小于20kg的患者每天0.25mg/kg,对于体重大于或等于20kg的患者每天5mg通过口服施用向患者(特别是有此需要的患者)施用7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮,特别地其中所述患者是人类(诸如男性或女性人类)。
在另一实施方案中,本发明提供一种在患者(特别是有此需要的患者)中治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)的方法,特别地其中所述患者是人类(诸如男性或女性人类),其包括对于体重小于20kg的患者每千克体重施用0.25mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮。具体地,本发明提供一种在患者(特别是有此需要的患者)中治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)的方法,特别地其中所述患者是人类(诸如男性或女性人类),其包括对于体重小于20kg的患者以每千克体重0.25mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮每天施用。
在另一实施方案中,本发明提供一种在患者(特别是有此需要的患者)中治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)的方法,特别地其中所述患者是人类(诸如男性或女性人类),其包括对于体重小于20kg的患者以每千克体重0.25mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮口服施用。具体地,本发明提供一种在患者(特别是有此需要的患者)中治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)的方法,特别地其中所述患者是人类(诸如男性或女性人类),其包括对于体重小于20kg的患者以每千克体重0.25mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮每天口服施用。
在另一实施方案中,本发明提供一种在患者(特别是有此需要的患者)中治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)的方法,特别地其中所述患者是人类(诸如男性或女性人类),其包括对于体重小于20kg的患者以每千克体重0.25mg的剂量施用7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮。具体地,本发明提供一种在患者(特别是有此需要的患者)中治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)的方法,特别地其中所述患者是人类(诸如男性或女性人类),其包括对于体重小于20kg的患者以每天每千克体重0.25mg的剂量施用7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮。
在另一实施方案中,本发明提供一种在患者(特别是有此需要的患者)中治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)的方法,特别地其中所述患者是人类(诸如男性或女性人类),其包括以每千克体重0.25mg的剂量口服施用7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮。具体地,本发明提供一种在患者(特别是有此需要的患者)中治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)的方法,特别地其中所述患者是人类(诸如男性或女性人类),其包括对于体重小于20kg的患者以每天每千克体重0.25mg的剂量口服施用7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮。
在另一实施方案中,本发明提供一种在患者(特别是有此需要的患者)中治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)的方法,特别地其中所述患者是人类(诸如男性或女性人类),其包括对于体重小于20kg的患者以每千克体重0.25mg的剂量施用7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮。具体地,本发明提供一种在患者(特别是有此需要的患者)中治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)的方法,特别地其中所述患者是人类(诸如男性或女性人类),其包括对于体重小于20kg的患者以每千克体重0.25mg剂量的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮每天施用。
在另一实施方案中,本发明提供一种在患者(特别是有此需要的患者)中治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)的方法,特别地其中所述患者是人类(诸如男性或女性人类),其包括对于体重小于20kg的患者以每千克体重0.25mg的剂量的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮口服施用。具体地,本发明提供一种在患者(特别是有此需要的患者)中治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)的方法,特别地其中所述患者是人类(诸如男性或女性人类),其包括对于体重小于20kg的患者以每千克体重0.25mg的剂量的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮每天口服施用。
在另一实施方案中,本发明提供一种在患者(特别是有此需要的患者)中治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)的方法,特别地其中所述患者是人类(诸如男性或女性人类),其包括对于体重大于或等于20kg的患者施用5mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮。具体地,本发明提供一种在患者(特别是有此需要的患者)中治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)的方法,特别地其中所述患者是人类(诸如男性或女性人类),其包括对于体重大于或等于20kg的患者每天施用5mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮。
在另一实施方案中,本发明提供一种在患者(特别是有此需要的患者)中治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)的方法,特别地其中所述患者是人类(诸如男性或女性人类),其包括对于体重大于或等于20kg的患者口服施用5mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮。具体地,本发明提供一种在患者(特别是有此需要的患者)中治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)的方法,特别地其中所述患者是人类(诸如男性或女性人类),其包括对于体重大于或等于20kg的患者每天口服施用5mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮。
在另一实施方案中,本发明提供一种在患者(特别是有此需要的患者)中治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)的方法,特别地其中所述患者是人类(诸如男性或女性人类),其包括对于体重大于或等于20kg的患者施用5mg的剂量的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮。具体地,本发明提供一种在患者(特别是有此需要的患者)中治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)的方法,特别地其中所述患者是人类(诸如男性或女性人类),其包括对于体重大于或等于20kg的患者每天施用5mg的剂量的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮。
在另一实施方案中,本发明提供一种在患者(特别是有此需要的患者)中治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)的方法,特别地其中所述患者是人类(诸如男性或女性人类),其包括口服施用5mg的剂量的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮。具体地,本发明提供一种在患者(特别是有此需要的患者)中治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)的方法,特别地其中所述患者是人类(诸如男性或女性人类),其包括对于体重大于或等于20kg的患者每天口服施用5mg的剂量的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮。
在另一实施方案中,本发明提供一种在患者(特别是有此需要的患者)中治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)的方法,特别地其中所述患者是人类(诸如男性或女性人类),其包括对于体重大于或等于20kg的患者施用5mg的剂量的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮。具体地,本发明提供一种在患者(特别是有此需要的患者)中治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)的方法,特别地其中所述患者是人类(诸如男性或女性人类),其包括对于体重大于或等于20kg的患者每天施用5mg的剂量的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮。
在另一实施方案中,本发明提供一种在患者(特别是有此需要的患者)中治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)的方法,特别地其中所述患者是人类(诸如男性或女性人类),其包括对于体重大于或等于20kg的患者口服施用5mg的剂量的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮。具体地,本发明提供一种在患者(特别是有此需要的患者)中治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)的方法,特别地其中所述患者是人类(诸如男性或女性人类),其包括对于体重大于或等于20kg的患者每天口服施用5mg的剂量的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮。
在另一实施方案中,本发明提供一种治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)的方法,包括向患者施用7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮,对于体重小于20kg的患者以0.25mg/kg,对于体重大于或等于20kg的患者以5mg施用。
在另一实施方案中,本发明提供用于治疗SMA(更具体是II型或/和III型SMA)的药物组合物,其包括对于体重小于20kg的患者,以每千克体重0.25mg施用的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮,特别是一天一次口服施用。
在另一实施方案中,本发明提供用于治疗SMA(更具体是II型或/和III型SMA)的药物组合物,其包括对于体重小于20kg的患者,以每千克体重0.25mg施用7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮,特别是一天一次口服施用。
在另一实施方案中,本发明提供用于治疗SMA(更具体是II型或/和III型SMA)的药物组合物,其包括对于体重小于20kg的患者,以每千克体重0.25mg施用7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮,特别是一天一次口服施用。
在另一实施方案中,本发明提供用于治疗SMA(更具体是II型或/和III型SMA)的药物组合物,其包括对于体重大于或等于20kg的患者,以5mg施用7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮,特别是一天一次口服施用。
在另一实施方案中,本发明提供用于治疗SMA(更具体是II型或/和III型SMA)的药物组合物,其包括对于体重大于或等于20kg的患者,施用5mg 7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮,特别是一天一次口服施用。
在另一实施方案中,本发明提供用于治疗SMA(更具体是II型或/和III型SMA)的药物组合物,其包括对于体重大于或等于20kg的患者,施用5mg 7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮,特别是一天一次口服施用。
该药物组合物可用于治疗患者,特别是人类(即,男性或女性人类)中的脊髓性肌萎缩症(SMA),特别是II型SMA和III型SMA。
已经发现,本发明的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮具有高的水溶性。由于所有年龄段的SMA患者的的吞咽障碍,已发现优选施用溶液。
在又另一个实施方案中,本发明提供一种用于治疗SMA(更具体是II型或/和III型SMA)的药物组合物,对于体重小于20kg的患者以每千克体重0.25mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或对于体重大于或等于20kg的患者以5mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮施用,特别是一天一次口服施用,其中所述药物组合物包含通过将7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮溶解在pH小于pH 4,特别是小于pH 3.8,更特别是小于pH 3.6,最特别是在pH 3.0至3.2之间的缓冲系统中而配制成口服水溶液的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮,以提供足够高的药物浓度,例如,柠檬酸缓冲系统,苹果酸盐缓冲系统,马来酸盐缓冲系统,或酒石酸盐缓冲系统,最特别是酒石酸盐缓冲系统。
在又另一个实施方案中,本发明提供一种用于治疗SMA(更具体是II型或/和III型SMA)的药物组合物,对于体重小于20kg的患者以每千克体重0.25mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或对于体重大于或等于20kg的患者以5mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮施用,特别是一天一次口服施用,其中所述药物组合物包含7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮,其为用于组成口服溶液的干粉或颗粒。可以通过选择有机酸及其盐的细粉,例如柠檬酸三钠和柠檬酸,苹果酸二钠和苹果酸,酒石酸钾钠和酒石酸,或酒石酸二钠和酒石酸,特别是酒石酸钾钠和酒石酸,将缓冲系统掺入干燥制剂中。或者,有机酸(特别是酒石酸)可以单独用作酸化剂,而不是酸和相应盐的组合。
在又另一个实施方案中,本发明提供一种用于治疗SMA(更具体是II型或/和III型SMA)的药物组合物,对于体重小于20kg的患者以每千克体重0.25mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或对于体重大于或等于20kg的患者以5mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮施用,特别是一天一次口服施用,其中所述药物组合物包含7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮,稀释剂,诸如山梨糖醇,异麦芽酮糖醇,或特别是甘露糖醇,及其组合,其确保在口服溶液的构成过程中粉末混合物的快速溶解。任选地,可以添加填充剂以通过干压法制粒,以改善流动性并确保稳固的均匀性。
构成7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的溶剂体系的组分可以配制为单独的制剂。在口服溶液使用期开始时,所构成的溶剂可用于将7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮溶解在瓶中。
在又另一个实施方案中,本发明提供一种用于治疗SMA(更具体是II型或/和III型SMA)的药物组合物,对于体重小于20kg的患者以每千克体重0.25mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或对于体重大于或等于20kg的患者以5mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮施用,特别是一天一次口服施用,其中所述药物组合物包含7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或其药学上可接受的盐,以粉末形式用于构成口服溶液。
在又另一个实施方案中,本发明提供一种用于治疗SMA(更具体是II型或/和III型SMA)的药物组合物,对于体重小于20kg的患者以每千克体重0.25mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或对于体重大于或等于20kg的患者以5mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮施用,特别是一天一次口服施用,其中所述药物组合物包含7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或其药学上可接受的盐装入用于口服分配器的带有适配器的多剂量瓶中。已经发现,此类用于口服分配器的带有适配器的多剂量瓶实现了高剂量的灵活性,例如,体重调整的剂量,并提供安全方便的剂量施用。
在又另一个实施方案中,本发明提供一种用于治疗SMA(更具体是II型或/和III型SMA)的药物组合物,对于体重小于20kg的患者以每千克体重0.25mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或对于体重大于或等于20kg的患者以5mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮施用,特别是一天一次口服施用,其中所述药物组合物包含7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或其药学上可接受的盐通过干法制粒,碾压,随后瓶装制备。已经发现,这种处理对防止分层是有益的(特别是对于水溶性填充剂)。
在又另一个实施方案中,本发明提供一种用于治疗SMA(更具体是II型或/和III型SMA)的药物组合物,对于体重小于20kg的患者以每千克体重0.25mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或对于体重大于或等于20kg的患者以5mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮施用,特别是一天一次口服施用,其中所述药物组合物包含7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或其药学上可接受的盐,其中所述组合物是口服水溶液或适于构成口服水溶液的干粉。
在又另一个实施方案中,本发明提供一种用于治疗SMA(更具体是II型或/和III型SMA)的药物组合物,对于体重小于20kg的患者以每千克体重0.25mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或对于体重大于或等于20kg的患者以5mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮施用,特别是一天一次口服施用,其中所述药物组合物包含7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或其药学上可接受的盐,其中所述组合物是口服水溶液,不包括适合构成口服水溶液的气雾剂或干粉。
在又另一个实施方案中,本发明提供一种用于治疗SMA(更具体是II型或/和III型SMA)的药物组合物,对于体重小于20kg的患者以每千克体重0.25mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或对于体重大于或等于20kg的患者以5mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮施用,特别是一天一次口服施用,其中所述药物组合物包含7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或其药学上可接受的盐,所述药物组合物不是气雾剂。
在又另一个实施方案中,本发明提供一种用于治疗SMA(更具体是II型或/和III型SMA)的药物组合物,对于体重小于20kg的患者以每千克体重0.25mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或对于体重大于或等于20kg的患者以5mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮施用,特别是一天一次口服施用,其中所述药物组合物包含7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或其药学上可接受的盐,所述药物组合物不包含张力剂(tonicifier),例如盐,诸如氯化钠。
在又另一个实施方案中,本发明提供一种用于治疗SMA(更具体是II型或/和III型SMA)的药物组合物,对于体重小于20kg的患者以每千克体重0.25mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或对于体重大于或等于20kg的患者以5mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮施用,特别是一天一次口服施用,其中所述药物组合物包含7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或其药学上可接受的盐,其中所述组合物是口服水溶液或适合于构成口服水溶液的干粉,并且其中所述口服水溶液的pH小于pH4,特别是小于pH3.8,更特别是小于pH 3.6,最特别是pH 3.0至3.2。
在又另一个实施方案中,本发明提供一种用于治疗SMA(更具体是II型或/和III型SMA)的药物组合物,对于体重小于20kg的患者以每千克体重0.25mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或对于体重大于或等于20kg的患者以5mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮施用,特别是一天一次口服施用,其中所述药物组合物包含7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或其药学上可接受的盐和柠檬酸盐、苹果酸盐、马来酸盐或酒石酸盐缓冲系统,特别是苹果酸盐或酒石酸盐缓冲系统,最特别是酒石酸盐缓冲系统;或者,将缓冲系统的相应酸单独作为酸化剂,特别是酒石酸;其中所述组合物是口服水溶液或适于构成口服水溶液的干粉。
在又另一个实施方案中,本发明提供一种用于治疗SMA(更具体是II型或/和III型SMA)的药物组合物,对于体重小于20kg的患者以每千克体重0.25mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或对于体重大于或等于20kg的患者以5mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮施用,特别是一天一次口服施用,其中所述药物组合物包含7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或其药学上可接受的盐,其中所述组合物是口服水溶液。
在又另一个实施方案中,本发明提供一种用于治疗SMA(更具体是II型或/和III型SMA)的药物组合物,对于体重小于20kg的患者以每千克体重0.25mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或对于体重大于或等于20kg的患者以5mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮施用,特别是一天一次口服施用,其中所述药物组合物包含7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或其药学上可接受的盐,其中所述组合物是缓冲系统中pH小于pH4,特别是小于pH3.8,更特别是小于pH 3.6,最特别是pH3.0至3.2的口服水溶液。
在又另一个实施方案中,本发明提供一种用于治疗SMA(更具体是II型或/和III型SMA)的药物组合物,对于体重小于20kg的患者以每千克体重0.25mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或对于体重大于或等于20kg的患者以5mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮施用,特别是一天一次口服施用,其中所述药物组合物包含7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或其药学上可接受的盐,其中所述组合物是在柠檬酸盐、苹果酸盐、马来酸盐或酒石酸盐缓冲系统,特别是苹果酸盐或酒石酸盐缓冲系统,最特别是酒石酸盐缓冲系统中的口服水溶液;或者,将缓冲系统的相应酸单独作为酸化剂,特别是酒石酸。
在又另一个实施方案中,本发明提供一种用于治疗SMA(更具体是II型或/和III型SMA)的药物组合物,对于体重小于20kg的患者以每千克体重0.25mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或对于体重大于或等于20kg的患者以5mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮施用,特别是一天一次口服施用,其中所述药物组合物包含7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或其药学上可接受的盐,其中所述组合物是适于构成口服水溶液的干粉。
在又另一个实施方案中,本发明提供一种用于治疗SMA(更具体是II型或/和III型SMA)的药物组合物,对于体重小于20kg的患者以每千克体重0.25mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或对于体重大于或等于20kg的患者以5mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮施用,特别是一天一次口服施用,其中所述药物组合物包含7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或其药学上可接受的盐,其中所述组合物是干粉,其包含在小于pH4,特别是小于pH3.8,更特别是小于pH 3.6,最特别是pH3.0至3.2的pH下适合于构成口服水溶液的缓冲系统。
在又另一个实施方案中,本发明提供一种用于治疗SMA(更具体是II型或/和III型SMA)的药物组合物,对于体重小于20kg的患者以每千克体重0.25mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或对于体重大于或等于20kg的患者以5mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮施用,特别是一天一次口服施用,其中所述药物组合物包含7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或其药学上可接受的盐,其中所述组合物是干粉,其包含柠檬酸盐、苹果酸盐、马来酸盐或酒石酸盐缓冲系统,特别是苹果酸盐或酒石酸盐缓冲系统,最特别是酒石酸盐缓冲系统;或者,将缓冲系统的相应酸单独作为酸化剂,特别是酒石酸;适合于构成口服水溶液。
在又另一个实施方案中,本发明提供一种用于治疗SMA(更具体是II型或/和III型SMA)的药物组合物,对于体重小于20kg的患者以每千克体重0.25mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或对于体重大于或等于20kg的患者以5mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮施用,特别是一天一次口服施用,其中所述药物组合物包含7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或其药学上可接受的盐,任选地还包含颗粒外填充剂,诸如乳糖、淀粉、水解淀粉、麦芽糖糊精、微晶纤维素、甘露醇、山梨糖醇、蔗糖、右旋糖、磷酸氢钙、硫酸钙或其组合。
在本发明的一个具体实施方案中,颗粒外填充剂是山梨糖醇、异麦芽酮糖醇、甘露醇或其组合,特别是甘露醇,更特别是结晶甘露醇,最特别是具有平均直径160μm的结晶甘露醇(160C)。
在又另一个实施方案中,本发明提供一种用于治疗SMA(更具体是II型或/和III型SMA)的药物组合物,对于体重小于20kg的患者以每千克体重0.25mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或对于体重大于或等于20kg的患者以5mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮施用,特别是一天一次口服施用,其中所述药物组合物包含7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或其药学上可接受的盐,任选地还包含稀释剂,诸如乳糖、淀粉、水解淀粉、麦芽糖糊精、微晶纤维素、甘露醇、异麦芽酮糖醇(E 953,(2ξ)-6-O-α-D-呋喃葡糖基-D-阿拉伯糖基-己糖醇)、山梨糖醇、蔗糖、右旋糖、磷酸氢钙、硫酸钙或其组合。
在又另一个实施方案中,本发明提供一种用于治疗SMA(更具体是II型或/和III型SMA)的药物组合物,对于体重小于20kg的患者以每千克体重0.25mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或对于体重大于或等于20kg的患者以5mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮施用,特别是一天一次口服施用,其中所述药物组合物包含7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或其药学上可接受的盐,任选地还包含稀释剂,诸如乳糖、淀粉、水解淀粉、微晶纤维素,甘露醇、山梨糖醇、蔗糖、右旋糖、磷酸氢钙、硫酸钙或其组合。
在本发明的一个具体实施方案中,所述稀释剂是甘露醇,特别是适合直接压缩的D-甘露醇,例如M100。
在本发明的一个具体实施方案中,所述稀释剂是甘露醇和异麦芽酮糖醇的混合物,特别是D-甘露醇和(2ξ)-6-O-α-D-呋喃葡糖基-D-阿拉伯糖基-己糖醇的混合物。
已发现异麦芽酮糖醇作为第二稀释剂可改善颗粒特性。
通过使用稳定剂和抗氧化剂,7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮在缓冲剂中构成的口服溶液可以提供大于或等于两周的使用时间,所述稳定剂和抗氧化剂为诸如维生素A、维生素C、维生素E、维生素E TPGS、视黄醇棕榈酸酯、硒、半胱氨酸、甲硫氨酸、柠檬酸、柠檬酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、乙二胺四乙酸二钠、丁基羟基甲苯、核黄素、抗坏血酸或其组合。
通过使用稳定剂和抗氧化剂,诸如维生素E TPGS、乙二胺四乙酸二钠、丁基羟基甲苯、核黄素、抗坏血酸或其组合,7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮在缓冲剂中构成的口服溶液可以提供大于或等于两周的使用时间。
在又另一个实施方案中,本发明提供一种用于治疗SMA(更具体是II型或/和III型SMA)的药物组合物,对于体重小于20kg的患者以每千克体重0.25mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或对于体重大于或等于20kg的患者以5mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮施用,特别是一天一次口服施用,其中所述药物组合物包含7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或其药学上可接受的盐,任选地还包含抗氧化剂和/或稳定剂,诸如维生素E TPGS(D-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)、乙二胺四乙酸二钠(乙二胺四乙酸二钠,Na2 EDTA)、丁基羟基甲苯、核黄素、抗坏血酸或其组合。已经发现抗氧化剂和/或稳定剂对于延长在多剂量容器中的使用时间或在使用期间改善溶液中的药物稳定性可能是有益的。
在本发明的一个具体实施方案中,抗氧化剂是抗坏血酸((5R)-[(1S)-1,2-二羟乙基]-3,4-二羟基呋喃-2(5H)-酮)。
在本发明的一个具体实施方案中,稳定剂是乙二胺四乙酸二钠(乙二胺四乙酸二钠,Na2 EDTA)。
在又另一个实施方案中,本发明提供一种用于治疗SMA(更具体是II型或/和III型SMA)的药物组合物,对于体重小于20kg的患者以每千克体重0.25mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或对于体重大于或等于20kg的患者以5mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮施用,特别是一天一次口服施用,其中所述药物组合物包含7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或其药学上可接受的盐,任选地还包含润滑剂。已经发现润滑剂可以用作碾压的加工助剂。另外,润滑剂可用于水溶性成分,诸如PEG,以确保外观的可接受性。
在本发明的一个具体实施方案中,润滑剂是聚(乙二醇),特别是数均分子量为Mn6,000的聚(乙二醇)(PEG 6000)。
在又另一个实施方案中,本发明提供一种用于治疗SMA(更具体是II型或/和III型SMA)的药物组合物,对于体重小于20kg的患者以每千克体重0.25mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或对于体重大于或等于20kg的患者以5mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮施用,特别是一天一次口服施用,其中所述药物组合物包含7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或其药学上可接受的盐,任选地还包含甜味剂和/或风味剂以改善适口性。
在本发明的具体实施方案中,风味剂是草莓风味剂或香草风味剂。
在本发明的一个具体实施方案中,甜味剂是三氯蔗糖(1,6-二氯-1,6-双脱氧-β-D-呋喃果糖-4-氯-4-脱氧-α-D-半乳糖吡喃糖苷,E955)或糖精钠。
在又另一个实施方案中,本发明提供一种用于治疗SMA(更具体是II型或/和III型SMA)的药物组合物,对于体重小于20kg的患者以每千克体重0.25mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或对于体重大于或等于20kg的患者以5mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮施用,特别是一天一次口服施用,其中所述药物组合物包含:
·7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或其药学上可接受的盐;和
·缓冲系统,选自柠檬酸盐、苹果酸盐、马来酸盐或酒石酸盐,特别是苹果酸盐或酒石酸盐,最特别是酒石酸盐;或者,将缓冲系统的相应酸单独作为酸化剂,特别是酒石酸。
在又另一个实施方案中,本发明提供一种用于治疗SMA(更具体是II型或/和III型SMA)的药物组合物,对于体重小于20kg的患者以每千克体重0.25mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或对于体重大于或等于20kg的患者以5mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮施用,特别是一天一次口服施用,其中所述药物组合物包含:
·7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或其药学上可接受的盐;
·缓冲系统,特别是选自柠檬酸盐、苹果酸盐、马来酸盐或酒石酸盐的缓冲系统,更特别是苹果酸盐或酒石酸盐,最特别是酒石酸盐;或者,将缓冲系统的相应酸单独作为酸化剂,特别是酒石酸;和
·稀释剂,特别是甘露醇或甘露醇和异麦芽酮糖醇的混合物,更特别是甘露醇。
在又另一个实施方案中,本发明提供一种用于治疗SMA(更具体是II型或/和III型SMA)的药物组合物,对于体重小于20kg的患者以每千克体重0.25mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或对于体重大于或等于20kg的患者以5mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮施用,特别是一天一次口服施用,其中所述药物组合物包含:
·7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或其药学上可接受的盐;和
·稀释剂,特别是甘露醇或甘露醇和异麦芽酮糖醇的混合物,更特别是甘露醇。
在又另一个实施方案中,本发明提供一种用于治疗SMA(更具体是II型或/和III型SMA)的药物组合物,对于体重小于20kg的患者以每千克体重0.25mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或对于体重大于或等于20kg的患者以5mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮施用,特别是一天一次口服施用,其中所述药物组合物包含:
·7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或其药学上可接受的盐;
·缓冲系统,特别是选自柠檬酸盐、苹果酸盐、马来酸盐或酒石酸盐的缓冲系统,更特别是苹果酸盐或酒石酸盐,最特别是酒石酸盐;或者,将缓冲系统的相应酸单独作为酸化剂,特别是酒石酸;
·抗氧化剂,特别是抗坏血酸;和
·稳定剂,特别是乙二胺四乙酸二钠。
在又另一个实施方案中,本发明提供一种用于治疗SMA(更具体是II型或/和III型SMA)的药物组合物,对于体重小于20kg的患者以每千克体重0.25mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或对于体重大于或等于20kg的患者以5mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮施用,特别是一天一次口服施用,其中所述药物组合物包含:
·7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或其药学上可接受的盐;
·缓冲系统,特别是选自柠檬酸盐、苹果酸盐、马来酸盐或酒石酸盐的缓冲系统,更特别是苹果酸盐或酒石酸盐,最特别是酒石酸盐;或者,将缓冲系统的相应酸单独作为酸化剂,特别是酒石酸;
·稀释剂,特别是甘露醇或甘露醇和异麦芽酮糖醇的混合物,更特别是甘露醇;
·抗氧化剂,特别是抗坏血酸;和
·稳定剂,特别是乙二胺四乙酸二钠。
在又另一个实施方案中,本发明提供一种用于治疗SMA(更具体是II型或/和III型SMA)的药物组合物,对于体重小于20kg的患者以每千克体重0.25mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或对于体重大于或等于20kg的患者以5mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮施用,特别是一天一次口服施用,其中所述药物组合物包含:
·7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或其药学上可接受的盐;
·缓冲系统,特别是选自柠檬酸盐、苹果酸盐、马来酸盐或酒石酸盐的缓冲系统,更特别是苹果酸盐或酒石酸盐,最特别是酒石酸盐;或者,将缓冲系统的相应酸单独作为酸化剂,特别是酒石酸;
·稀释剂,特别是甘露醇或甘露醇和异麦芽酮糖醇的混合物,更特别是甘露醇;
·抗氧化剂,特别是抗坏血酸;
·稳定剂,特别是乙二胺四乙酸二钠;和
·润滑剂,特别是PEG6000。
在又另一个实施方案中,本发明提供一种用于治疗SMA(更具体是II型或/和III型SMA)的药物组合物,对于体重小于20kg的患者以每千克体重0.25mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或对于体重大于或等于20kg的患者以5mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮施用,特别是一天一次口服施用,其中所述药物组合物包含:
·7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或其药学上可接受的盐;
·缓冲系统,特别是选自柠檬酸盐、苹果酸盐、马来酸盐或酒石酸盐的缓冲系统,更特别是苹果酸盐或酒石酸盐,最特别是酒石酸盐;或者,将缓冲系统的相应酸单独作为酸化剂,特别是酒石酸;
·稀释剂,特别是甘露醇或甘露醇和异麦芽酮糖醇的混合物,更特别是甘露醇;
·抗氧化剂,特别是抗坏血酸;
·稳定剂,特别是乙二胺四乙酸二钠;
·润滑剂,特别是PEG6000;和
在又另一个实施方案中,本发明提供一种用于治疗SMA(更具体是II型或/和III型SMA)的药物组合物,对于体重小于20kg的患者以每千克体重0.25mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或对于体重大于或等于20kg的患者以5mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮施用,特别是一天一次口服施用,其中所述药物组合物包含:
·7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或其药学上可接受的盐;
·缓冲系统,特别是选自柠檬酸盐、苹果酸盐、马来酸盐或酒石酸盐的缓冲系统,更特别是苹果酸盐或酒石酸盐,最特别是酒石酸盐;或者,将缓冲系统的相应酸单独作为酸化剂,特别是酒石酸;
·稀释剂,特别是甘露醇或甘露醇和异麦芽酮糖醇的混合物,更特别是甘露醇;
·抗氧化剂,特别是抗坏血酸;
·稳定剂,特别是乙二胺四乙酸二钠;
·润滑剂,特别是PEG6000;
·任选地甜味剂,特别是三氯蔗糖或糖精钠,最特别是三氯蔗糖;和
·任选地风味剂,特别是草莓风味剂或香草风味剂。
在又另一个实施方案中,本发明提供一种用于治疗SMA(更具体是II型或/和III型SMA)的药物组合物,对于体重小于20kg的患者以每千克体重0.25mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或对于体重大于或等于20kg的患者以5mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮施用,特别是一天一次口服施用,其中所述药物组合物包含:
·1-10%wt的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或其药学上可接受的盐;
·5-15%wt的缓冲系统,特别是选自柠檬酸盐、苹果酸盐、马来酸盐或酒石酸盐的缓冲系统,更特别是苹果酸盐或酒石酸盐,最特别是酒石酸盐;或者,将缓冲系统的相应酸单独作为酸化剂,特别是酒石酸;
·40-70%wt的稀释剂,特别是甘露醇或甘露醇和异麦芽酮糖醇的混合物,更特别是甘露醇;
·1-4%wt的抗氧化剂,特别是抗坏血酸;
·0.5-2%wt的稳定剂,特别是乙二胺四乙酸二钠;
·0.5-2%wt的润滑剂,特别是PEG6000;
·0-3%wt的甜味剂,特别是三氯蔗糖或糖精钠,最特别是三氯蔗糖;
和
·0-20%wt的风味剂,特别是草莓风味剂或香草风味剂;
其中成分的总量不超过100%wt。
在又另一个实施方案中,本发明提供一种用于治疗SMA(更具体是II型或/和III型SMA)的药物组合物,对于体重小于20kg的患者以每千克体重0.25mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或对于体重大于或等于20kg的患者以5mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮施用,特别是一天一次口服施用,其中所述药物组合物包含:
·2-6%wt的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或其药学上可接受的盐;
·9-13%wt的酒石酸盐缓冲系统;
·45-55%wt的甘露醇作为第一稀释剂,8-10%wt的异麦芽酮糖醇作为第二稀释剂;
·1-3%wt的抗坏血酸作为抗氧化剂;
·0.5-2%wt的乙二胺四乙酸二钠作为稳定剂;
·0.5-2%wt的PEG6000作为润滑剂;
·1.5-2%wt的三氯蔗糖作为甜味剂;和
·13-17%wt的草莓风味剂;
其中成分的总量不超过100%wt。
在又另一个实施方案中,本发明提供一种用于制备用于治疗SMA(更具体是II型或/和III型SMA)的药物组合物的试剂盒,对于体重小于20kg的患者以每千克体重0.25mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或对于体重大于或等于20kg的患者以5mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮施用,特别是一天一次口服施用,其中所述试剂盒包含:
·包含7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或其药学上可接受的盐的粉末混合物,和
·水,作为用于构成的溶剂。
在又另一个实施方案中,本发明提供一种用于制备用于治疗SMA(更具体是II型或/和III型SMA)的药物组合物的试剂盒,对于体重小于20kg的患者以每千克体重0.25mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或对于体重大于或等于20kg的患者以5mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮施用,特别是一天一次口服施用,其中所述试剂盒包含:
·7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或其药学上可接受的盐,
·粉末混合物,作为用于构成的载体,以及
·任选地水,作为用于构成的溶剂。
特别地,粉末混合物作为载体,适合构成如本文所述的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或其药学上可接受的盐,包括:
·缓冲系统,特别是选自柠檬酸盐、苹果酸盐、马来酸盐或酒石酸盐的缓冲系统,更特别是苹果酸盐或酒石酸盐,最特别是酒石酸盐;或者,将缓冲系统的相应酸单独作为酸化剂,特别是酒石酸;和
·稀释剂,特别是甘露醇或甘露醇和异麦芽酮糖醇的混合物,更特别是甘露醇。
特别地,粉末混合物作为载体,适合构成如本文所述的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或其药学上可接受的盐,包括:
·缓冲系统,特别是选自柠檬酸盐、苹果酸盐、马来酸盐或酒石酸盐的缓冲系统,更特别是苹果酸盐或酒石酸盐,最特别是酒石酸盐;或者,将缓冲系统的相应酸单独作为酸化剂,特别是酒石酸;
·稀释剂,特别是甘露醇或甘露醇和异麦芽酮糖醇的混合物,更特别是甘露醇;
·抗氧化剂,特别是抗坏血酸;
·稳定剂,特别是乙二胺四乙酸二钠;
·润滑剂,特别是PEG6000;和
特别地,粉末混合物作为载体,适合构成如本文所述的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或其药学上可接受的盐,包括:
·缓冲系统,特别是选自柠檬酸盐、苹果酸盐、马来酸盐或酒石酸盐的缓冲系统,更特别是苹果酸盐或酒石酸盐,最特别是酒石酸盐;或者,将缓冲系统的相应酸单独作为酸化剂,特别是酒石酸;
·稀释剂,特别是甘露醇或甘露醇和异麦芽酮糖醇的混合物,更特别是甘露醇;
·抗氧化剂,特别是抗坏血酸;
·稳定剂,特别是乙二胺四乙酸二钠;
·润滑剂,特别是PEG6000;
·任选地甜味剂,特别是三氯蔗糖或糖精钠,最特别是三氯蔗糖;和
·任选地风味剂,特别是草莓风味剂或香草风味剂。
特别地,粉末混合物作为载体,适合构成如本文所述的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或其药学上可接受的盐,包括:
·4-15%wt的缓冲系统,特别是选自柠檬酸盐、苹果酸盐、马来酸盐或酒石酸盐的缓冲系统,更特别是苹果酸盐或酒石酸盐,最特别是酒石酸盐;或者,将缓冲系统的相应酸单独作为酸化剂,特别是酒石酸;
·40-70%wt的稀释剂,特别是甘露醇或甘露醇和异麦芽酮糖醇的混合物,更特别是甘露醇;
·1-4%wt的抗氧化剂,特别是抗坏血酸;
·0.2-2%wt的稳定剂,特别是乙二胺四乙酸二钠;
·0.5-2%wt的润滑剂,特别是PEG6000;
·0-3%wt的甜味剂,特别是三氯蔗糖或糖精钠,最特别是三氯蔗糖;和
·0-20%wt的风味剂,特别是草莓风味剂或香草风味剂;
其中成分的总量不超过100%wt。
特别地,粉末混合物作为载体,适合构成如本文所述的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或其药学上可接受的盐,包括:
·9-13%wt的酒石酸盐缓冲系统或酒石酸;
·45-55%wt的甘露醇作为第一稀释剂,8-10%wt的异麦芽酮糖醇作为第二稀释剂;
·1-3%wt的抗坏血酸作为抗氧化剂;
·0.3-0.9%wt的乙二胺四乙酸二钠作为稳定剂;
·0.5-2%wt的PEG6000作为润滑剂;
·0.8-2%wt的三氯蔗糖作为甜味剂;和
·7.5-19%wt的草莓风味剂;
其中成分的总量不超过100%wt。
在一个具体的实施方案中,本发明提供用于治疗SMA(更具体是II型或/和III型SMA)的药物组合物,如本文所述,其中所述药物组合物一天一次口服施用。
在另一个实施方案中,本发明提供对于体重小于20kg的患者以每千克体重0.25mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或对于体重大于或等于20kg的患者以5mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮施用,特别是一天一次口服施用,在治疗SMA,特别是II型SMA或/和III型SMA中的用途。
在另一个实施方案中,本发明提供对于体重小于20kg的患者以每千克体重0.25mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或对于体重大于或等于20kg的患者以5mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮施用,特别是一天一次口服施用,在治疗SMA,特别是II型SMA或/和III型SMA中的用途。
在一个具体的实施方案中,本发明提供对于体重小于20kg的患者以每千克体重0.25mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或对于体重大于或等于20kg的患者以5mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮施用,特别是一天一次口服施用,在治疗患者(特别是有此需要的患者)SMA中的用途,特别地其中所述患者是人类(诸如男性或女性人类)。
在一个更具体的实施方案中,本发明提供对于体重小于20kg的患者以每千克体重0.25mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或对于体重大于或等于20kg的患者以5mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮施用,特别是一天一次口服施用,在治疗II型SMA或/和III型SMA患者(特别是有此需要的患者)中的用途,特别地其中所述患者是人类(诸如男性或女性人类)。
在一个更具体的实施方案中,本发明提供对于体重小于20kg的患者以每千克体重0.25mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或对于体重大于或等于20kg的患者以5mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮施用,特别是一天一次口服施用,在治疗II型SMA或III型SMA患者(特别是有此需要的患者)中的用途,特别地其中所述患者是人类(诸如男性或女性人类)。
在一个更具体的实施方案中,本发明提供对于体重小于20kg的患者以每千克体重0.25mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或对于体重大于或等于20kg的患者以5mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮施用,特别是一天一次口服施用,在治疗II型SMA和III型SMA患者(特别是有此需要的患者)中的用途,特别地其中所述患者是人类(诸如男性或女性人类)。
在另一个实施方案中,本发明提供对于体重小于20kg的患者以每千克体重0.25mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或对于体重大于或等于20kg的患者以5mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮施用,特别是一天一次口服施用,在制备用于治疗SMA,特别是II型SMA或/和III型SMA的药物中的用途。
在一个具体的实施方案中,本发明提供对于体重小于20kg的患者以每千克体重0.25mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或对于体重大于或等于20kg的患者以5mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮施用,特别是一天一次口服施用,在制备用于治疗SMA患者(特别是有此需要的患者)的药物中的用途,特别地其中所述患者是人类(诸如男性或女性人类)。
在一个更具体的实施方案中,本发明提供对于体重小于20kg的患者以每千克体重0.25mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或对于体重大于或等于20kg的患者以5mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮施用,特别是一天一次口服施用,在制备用于治疗II型SMA或/和III型SMA患者(特别是有此需要的患者)的药物中的用途,特别地其中所述患者是人类(诸如男性或女性人类)。
在一个更具体的实施方案中,本发明提供对于体重小于20kg的患者以每千克体重0.25mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或对于体重大于或等于20kg的患者以5mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮施用,特别是一天一次口服施用,在制备用于治疗II型SMA或III型SMA患者(特别是有此需要的患者)的药物中的用途,特别地其中所述患者是人类(诸如男性或女性人类)。
在一个更具体的实施方案中,本发明提供对于体重小于20kg的患者以每千克体重0.25mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或对于体重大于或等于20kg的患者以5mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮施用,特别是一天一次口服施用,在制备用于治疗II型SMA和III型SMA患者(特别是有此需要的患者)的药物中的用途,特别地其中所述患者是人类(诸如男性或女性人类)。
根据本发明的患者特别是人类,更特别是男性或女性人类。人类可以是任何种族的人(例如高加索人或东方人)。
在具体的实施方案中,根据本发明的方法,用途,药物组合物,施用7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮一天一次。
以下实施例仅用于说明本发明的实施,而并非以限制的方式提供。
实施例1
研究BP39055是两部分操作的无缝、多中心、随机、安慰剂对照的、双盲研究,旨在研究在2型和3型脊髓性肌萎缩症(SMA)患者中,RO7034067的安全性、耐受性、药代动力学(PK)、药效学(PD)和疗效。该研究由探索性剂量发现部分(第1部分)和验证部分(第2部分)组成。
第1部分的主要目的是评估在患有2型和3型(可走动或不可走动)SMA患者中RO7034067的安全性、耐受性、PK和PD,并为研究的第二部分选择剂量。
第1部分是在2型和3型(可走动和不可走动)SMA患者中进行的双盲、安慰剂对照,随机(2:1RO7034067:安慰剂)探索性剂量发现研究。随后是与研究第2部分选择的相同剂量下的开放标签扩展(OLE)。
该研究的第1部分入组两个年龄组的患者:
·A组:12至25岁的青少年和成年患者
·B组:2岁至11岁的儿童
在两个年龄组中,以交错的剂量递增方式研究了RO7034067的剂量水平。
根据方案,为进行研究的第1部分,执行了以下步骤:
-最初向接受盲法RO7034067 3mg每天一次(方案中定义的第一剂量水平,针对AUC0-24h,ss为700ng·h/mL)的成人和青少年患者(队列A1)开放研究入组;队列A1中入组了10位年龄在12-16岁的患者。
-一旦该剂量水平的RO7034067在入组A1队列的9名患者中显示是安全的,并且良好耐受至少4周(根据方案,最少是3名年龄在12-17岁的患者接受积极治疗,确保至少6名患者和2:1的随机性),则向更年轻患者队列(队列B1)开放入组。针对该年龄组,根据目标AUC0-24h,ss为700ng·h/mL,IMC建议的剂量为0.02mg/kg(参见附录1中2016年12月12日IMC建议);队列B1入组了10位3-11岁的患者。
-在相同时间点(即,一旦基于对队列A1中9名患者每天一次3mg的至少4周治疗的审查确定了安全性和耐受性),接受RO7034067 5mg每天一次(参见附录1中2017年1月19日IMC建议)的另一队列9名成人和青少年患者(队列A2)开放入组。根据方案,确定更高的剂量水平,以实现最大SMN蛋白增加,不超过暴露量上限(Cmax 400ng/mL;平均AUC0 24h,ss2000ng·h/mL);队列A2中入组了10名13-24岁的患者。
-基于入组队列B1的9名患者中以0.02mg/kg至少4周治疗的审查,IMC提出以下建议:i)增加这些患者的剂量至0.05mg/kg,且不超过上限剂量3mg,并且ii)入组至少9名2-11岁的额外的患者,以0.05mg/kg的剂量,且不超过3mg的上限剂量(队列B2),针对至少5名2-6岁患者(参见附录1中2017年3月13日IMC建议);11名年龄2-6岁的患者入组该额外的队列(队列B2)。
-一旦在0.05mg/kg剂量的RO7034067在入组B2队列的9名患者中显示是安全的,并且良好耐受至少4周,IMC便提出建议增加来自队列B1和B2的所有的进行中的患者的剂量至0.15mg/kg,但不超过3mg的上限剂量(参见附录1中2017年5月23日IMC建议)。在相同时间点,以0.25mg/kg的剂量向另一队列的9名患者开放入组,但不超过5mg的上限剂量(队列B3),确定实现最大运动神经元存活(SMN)蛋白增加,但不超过暴露上限(Cmax 400ng/mL;平均AUC0-24h,ss 2000ng·h/mL);10名年龄2-11岁的患者入组队列B3。
-由每个队列中至少9名患者完成了至少12周的安慰剂对照治疗后,IMC审查了该队列的所有可用数据,以做出决定在各自队列中将安慰剂患者转为以测试的剂量进行积极治疗。第1.3节中提供了IMC决定在各自队列中将安慰剂患者转为积极治疗的日期。
-对于第1部分中的最后一个队列(队列B3),第9名患者完成至少4周的治疗后,所有可用的安全性、耐受性、PK和PD数据(包括第9位患者后的大约1周入组的最后一个队列的第10位患者的所有可用数据,以及来自所有以前队列的所有可用数据)由IMC进行了审查,以选择在研究的第2部分施用的剂量。审查相同的数据包后,外部iDMC确认了该剂量选择。该剂量决定所基于的数据总结在本报告中。
-在iDMC审查所有可用的第1部分数据并确认IMC剂量选择后,第2部分将开始,且来自第1部分的所有患者都将切换为第2部分选择的剂量,作为本研究OLE阶段的一部分。来自第1部分最后一个队列的患者在进入OLE之前,需要完成治疗直至该队列的12周治疗期结束。作为研究OLE阶段的一部分,将继续就安全性、耐受性和疗效对患者进行随访,以提供RO7034067治疗的长期数据。这些患者将不会有助于对研究的第2部分中进行的确认疗效分析。
该研究的第1部分共入组51名患者。入组的患者跨越5个不同的中心(意大利[2个中心],德国,法国和比利时)。患者入组五个队列,其中包括以1:2比例的接受安慰剂和积极治疗的患者。
该方案将研究的第2部分的剂量选择标准定义为基于第1部分的数据显示出的安全和良好耐受的剂量,并期望:i)达到导致2型和3型SMA患者的运动神经元存活(SMN)蛋白在临床上相关的增加的暴露量,和ii)RO7034067的平均AUC0-24h,ss(给药后零时至24小时之间的曲线下的稳态面积)必须保持在2000ng.h/mL暴露量上限以下。
Sunfish第1部分群体的估计的AUC0-24h,ss(ng*h/mL)汇总中位数[范围]
如研究方案中定义的,可用数据表明,确实可以预期SMN蛋白水平增加100%会将更严重的SMA表型转变为较温和的形式,而进一步增加可能会提供更大的益处。
第28天SMN蛋白从基线增加倍数的汇总:中位数[范围]
实施例2:(摘自BI§4.1.2.2)
将成年C/C等位基因小鼠用载体或RO7034067处理10天(每天口服[PO]1、3或10mg/kg),将PND3 SMNΔ7小鼠用载体或RO7034067处理7天(每天腹膜内[IP]0.1、0.3、1或3mg/kg)。RO7034067剂量依赖性地增加脑和肌肉组织中SMN的蛋白水平,在成年C/C等位基因小鼠中10mg/kg和在新生SMNΔ7小鼠中1-3mg/kg达到2-3倍增加的最大效果(图1a和1b)。因此,在C/C等位基因小鼠的肌肉中10mg/kg剂量中,达到的SMN水平与杂合小鼠中的那些无差异。在SMNΔ7小鼠中,SMN蛋白在脑和肌肉中仅部分增加,在杂合小鼠中达到了大约43%(脑)和55%(肌肉)的蛋白质水平。这些数据表明,RO7034067在SMA转基因小鼠模型的脑和肌肉组织中均增加了SMN蛋白,而在严重SMNΔ7小鼠模型中,SMN蛋白的增加可能超过100%。
实施例3
通过管饲法口服施用检测项目。在包括尸体解剖的当天在内的39周内向动物给药。在sdOCT评估的当天不向动物给药。由于与检测项目有关的临床体征,第13-25天未向第4组动物给药(施用7.5mg/kg/天)。由于其临床病况较差,在第12天未向施用7.5mg/kg/day的一名雌性(动物0114)给药。在第273天(第39周)之后,不向恢复动物给药。
研究设计和剂量水平
选择了以下研究设计和剂量水平:
#在第1至第12天,向动物施用7.5mg/kg/天。在第13到25天的缓解期后,从第26天起以5mg/kg/天恢复给药。
5.5剂量体积
使用5mL/kg的剂量体积。个体剂量体积基于个体体重。
检测项目制剂
制备
每周一次制备制剂。
将检测项目配制为pH 3的10mM抗坏血酸/0.0064mg/mL硫代硫酸钠溶液。
储存
将制剂在无氧下(在氮气下)在2至8℃,于密封容器中避光储存。在给药前使它们达到室温,并在到达动物室时搅拌,然后在整个给药过程中连续搅拌。
制剂分析
分析制剂的检测项目含量。
稳定性
稳定性数据表明,当在无氧条件下(即在氮气下),在2至8℃下储存时,0.025至5mg/mL范围内的制剂可稳定长达4周。
获得的浓度
准备在给药阶段的第1周、第13周、第26周和第39周期间以及第12天和第26天(与第4组停止和重新开始给药相一致)使用的样品(来自检测项目制剂的3×1mL等分试样;来自对照项目制剂的2×1mL等分试样),用于分析达到的浓度。一致性结果的平均值取为采样时机一致时所达到的浓度。
从准备在第9周期间使用的制剂中未获取任何样品,并且在给药阶段的第13周期间收集了样品。
检测系统
物种,品种和供应商
从Noveprim有限公司(毛里求斯)获得了32只目的饲养食蟹猴(Macacafascicularis)以便提供每种性别的16只健康动物。
规格
在开始给药时,动物为24至26个月大。
环境
将动物饲养在以下环境中,除非实验程序另有规定短期时间。它们被安置在专属的房间里,装有空调,每小时提供至少15次换气。通常将温度和相对湿度范围分别保持在21至25℃和40至70%的规定范围内。自动控制荧光灯照明以提供12小时光(0600小时至1800小时)和12小时黑暗的周期。
将动物安置在围栏中,其符合供应或用于科学目的的饲养动物的安置和照顾实施规则(内政部,伦敦,2014年)。将同组和同性别的动物分组饲养在相同围栏中。
饮食,水和寝具
每天至少两次为每只动物提供经过认证的灵长类动物实验室饮食小丸(LabDiet5048)(大约上午六个小丸,下午六个小丸);偶尔在下午健康检查时提供额外的小丸。平日每天一次还提供新鲜水果或蔬菜,其他时期则提供干燥替代品。
通过水瓶随意提供自来水。定期分析水中的特定污染物。
每周使用干净的白杨(Aspen)木屑(Datesand Ltd,Manchester,UK)和Lignocel混合物(International Product Supplies Ltd,London,UK)向每个笼子提供寝具。
膳食补充剂和环境丰富度
提供以下奖励:葡萄、蓝莓、葵花籽、意大利面、坚果、木丝和草料混合物;这些不需要分析作为一种环境丰富度的形式。
许多额外的项目/策略用于丰富环境和动物福利,诸如提供玩具(球、惰性尼龙咀嚼物),秋千和觅食材料。
实验前程序
鉴定检测系统
通过电子植入物单独地识别动物。
#在第1至第12天,向动物施用7.5mg/kg/天。在第13到25天的缓解期后,从第26天起以5mg/kg/天恢复剂量。
眼科检查
标准眼科检查
在给药开始之前以及给药阶段的第4、13、23和36周期间,对所有动物进行调查。
在第23周和第36周期间的调查违反了规定了给药阶段第22周和第35周的方案。时间差异最小且对研究的完整性没有影响。
用氯胺酮对动物进行轻度镇静,在间接和裂隙灯眼科检查之前将散瞳剂滴入眼睛。
视网膜电图(ERG)
在给药阶段的第20、26和34周期间对所有动物和在恢复阶段的第8、13和22周期间对所有恢复的动物进行了调查。
在ERG程序之前,将动物禁食至少2小时,在暗视检测之前,暗适应至少2小时,且在明视检测之前,光适应至少10分钟。
用氯胺酮对动物进行轻度镇静,在检查前将散瞳剂滴入眼睛。
光谱域光学相干断层扫描
在给药阶段的第22、27和35周期间以及恢复阶段的第8、13和22周期间对所有动物进行了光谱域光学相干断层扫描(sdOCT)。
在检查之前将动物禁食过夜,并且在sdOCT评估的几天内不给动物服用。
用氯胺酮对动物进行轻度镇静,在检查前将散瞳剂滴入眼睛。
毒代动力学
在给药阶段的第1、12(第2周)、26(仅第4组)、57(第9周)、92(第14周)、180(第26周)和第267天(第39周),在以下时间点,从所有检测物处理过的动物中采集用于毒代动力学的血液样品(标称0.5mL),
·给药后0(给药前)、1、3、7和24小时
在第12天给药后第72小时(即第15天)从所有第4组动物中采集额外的样品。
为避免污染,在不同天(第26周除外)采集来自对照组(第1组)的样品:给药阶段的第3、15(第3周)、59(第9周)、89(第13周)、180(第26周)以及第269周(第39周)。
在给药阶段的第180天(第26周),提前6分钟从施用3mg/kg/天的一只雌性(动物0111)采集1小时样品,这超出了SOP允许的偏差窗口2分钟。由于时间偏差极小,因此对研究完整性没有影响。
样品从股静脉/动脉采集。用手轻轻混合每种血液样品,然后将其放在碎湿冰上,直到在大约4℃下以2300g离心10分钟。分离得到的血浆,分成两个独特标记的透明聚丙烯管,并冷冻在<-50℃(标称-80℃)。将一个样品在干冰上冷冻运输至主要研究人员用于分析,另一个样品保留在科文斯(Covance)。
方法和结果呈现在附录13和附录17中。
临床病理学
样品和时期
在开始给药之前;在给药阶段的第4、13、26、35和39周期间;在恢复阶段的第13周和第22周期间,从所有动物的股静脉/动脉中抽取血液样品(将标称0.5mL收集到EDTA抗凝剂中,将0.5mL收集到柠檬酸三钠抗凝剂中,将0.6mL收集到肝素锂抗凝剂中)。在过夜时期后没有食物的情况下收集样品,第13周恢复阶段的样品除外,对于这些样品,动物不会因错误过夜而饥饿。这没有影响。
终端程序
对所有动物进行尸检。
毒物代谢动力学组织采样
尸检时从左眼玻璃体采集眼睛样品用于毒代动力学检查并且将来自一只动物/性别/组的房水等分到标记的Eppendorf管中并称重。切除后,将视网膜、脉络膜和RPE、角膜、虹膜、巩膜和晶状体分别置于单独的Precellys均质管中(2mL):然后将管速冻在液氮中,并冷冻保存在标称-70℃下。
电子显微术
尸检时,将主要组尸检时来自两只动物/性别/组的左眼和恢复尸检时来自一只动物/性别/组的左眼固定在福尔马林/戊二醛混合物中。使用带有小针头(25到27号)的注射器,通过巩膜在垂直于长睫状后动脉的位置,向眼顶注射4%缓冲戊二醛和10%NBF的1:1混合物到玻璃体中。向眼睛注射约0.2至0.3mL的固定剂,然后浸入装有4%缓冲戊二醛和10%NBF的1:1混合物的容器中36至48小时。
数据评估
汇总表标题中列出的动物数量反映了每个各自阶段开始时分配给每个组的动物数量,病理表除外,病理表表明分配给每个各自尸检间隔的动物数量。观察汇总表表明观察到病况的动物数量,而没有考虑其特定的性质、严重性、可逆性、发病数/动物数或该病况持续的时间长度。
将来自检测物处理过的动物的数据与对照数据进行比较。
此报告中的某些表是计算机生成的。在此系统中,对单个数字和派生数字进行了四舍五入。因此,在某些情况下,从报告中提供的个体数据重新计算得出的值将产生较小的变化。
对ERG数据进行统计分析。
使用方差分析(ANOVA;Winer等人,1991)对以下列出的视网膜电图参数的A波(在适用时)和B波波幅和潜伏进行了分析,并将处理作为模型中的单个因素。如果注意到显著的总体治疗效果(P<0.05),则通过Dunnett检验(Dunnett,1955年和1964年)评估组比较(第2、3和4组相对于第1组)。雄性和雌性数据分别进行了分析。
·暗视-34dB蓝色单闪
·暗视-8dB红色单闪
·暗视0dB白色单闪
·振荡电位
·明视0dB单闪光灯
·明视0dB 30.3Hz白色
·VEP 4.1Hz
此外,Levene检验(Levene,1960年)用于检验组之间方差的相等性。在Levene检验显著的情况下(P<0.01),在ANOVA模型中使用了秩转换(rank-transformed)数据(Draper和Hunter,1969)。
计算每只动物的两只眼睛(左和右)之间的平均值,并将其用于分析。
结果
制剂
所有检测项目制剂的测得含量在标称值的94%至103%之间,表明制备可接受的浓度用于给药。
在对照样品中未检测到检测项目。
生物分析和毒物代谢动力学
血浆中的结果表明以下:
对照组的所有样品均不含RO7034067的可定量的血浆浓度。所有结果均低于定量下限(<5.00ng/mL)。
以1.5、3或7.5/.5mg/kg/天施用的所有动物均暴露于RO7034067,在所有调查日的整个采样间隔(24小时)内具有完整的血浆浓度-时间曲线。
给药后立即观察到反流,尤其是在以7.5/.5mg/kg/天施用的组中,该组的两只动物(动物0112和0114;在动物0112的毒物代谢动力学[TK]采样日没有出现)频率较高。在第89、90和91天反流3天后,与以5mg/kg/天施用的所有其他动物相比,动物0114在92天暴露于RO7034067明显降低。在第57天(TK采样日),当这只动物也观察到反流时,这不太明显。因此,在第57天和第92天的任何比率和统计计算中都排除了动物0114中的暴露。
总体而言,在每个评估日,在1.5至5mg/kg/天观察到AUC(0-24h)大致的剂量比例增加。在第1天和第12天,这也在1.5至7.5mg/kg/天观察到。
总体而言,在39周的给药阶段期间,任何剂量水平的AUC(0-24h)或Cmax均未观察到相关的性别差异。
下表总结了第12天和第267天的主要结果(平均值):
AUC=给药后0至24小时的基质浓度-时间曲线下面积;
Cmax=最大观察浓度;F=雌性;M=雄性。
注意:第4组:从第1天到第12天以7.5mg/kg/天的剂量施用;从第13天到第25天不施用任何剂量,从第26天起以5mg/kg/天的剂量施用。对于施用5mg/kg/天的动物(第4组),第267天对应于第242天。
视网膜电图(非GLP)
定性评估
国际临床视觉电生理学会(ISCEV)方案得出的视网膜电图(ERG)响应的目视检查发现,在给药的第20周内,以7.5/5mg/kg/天施用的数只动物ERG明显降低。发现施用3mg/kg/天的一只雄性(动物0009)和施用7.5/5mg/kg/天的两只雄性(动物0013和0014)具有降低的暗视-34dB蓝色B波波幅。还发现施用3mg/kg/天的两只雌性动物(动物0110和0111)和施用7.5/5mg/kg/天的三只雌性动物(动物0114、0115和0116)在暗视-34dB蓝色条件下具有显著降低的B波波幅。在给药阶段的第20周期间,还发现施用7.5/5mg/kg/天的一只雄性(动物0014)和两只雌性(动物0114和0115)具有降低的明视0dB白色和30Hz闪烁波幅。在给药阶段第26周期间ERG响应的定性评估表明,在施用7.5/5mg/kg/天的两只雄性(动物0013和0014)中具有降低的暗视-34dB蓝色B波波幅,另外有在施用7.5/5mg/kg/天的两只雌性(动物0114和0115)中伴有降低的明视0dB单白B波波幅的明视的证据。
在给药阶段第34周期间ERG响应的定性评估表明,以7.5/5mg/kg/天的三只雄性(动物0012、0014和0015)和四只雌性(动物0113、0114、0115和0116)具有降低的暗视-34dB蓝色B波波幅。发现施用7.5/5mg/kg/天的一只雌性(动物0114)具有几乎消除了暗视和明视反应。在第34周时间点期间,施用1.5mg/kg/天的一只雄性(动物0004)具有低于预期的暗视-34dB B波波幅。
从对照组和7.5/5mg/kg/天组的两个雄性和雌性中,记录在恢复阶段的第8、13和22周期间视网膜电图(ERG)和VEP。在三个恢复时间点,从四只对照动物记录的ERG均在预期的正常限度内。在恢复阶段的第8周和第13周期间,先前施用7.5/5mg/kg/天的一只雌性(动物0114)继续具有降低的ERG响应波幅;然而,在恢复阶段的第22周,与之前的检测相比,该动物的ERG B波波幅明显增加,尽管其仍低于预期的正常限度。在三个恢复间隔的每个间隔内,两只雄性第4组动物具有均在预期的正常限度内的暗视和明视B波,所述B波。
视网膜电图分级
通过将每只动物的-34dB暗视蓝B波波幅与从使用相同设备和麻醉剂检测的大量食蟹猴样品(N=320)获得的值进行比较,对ERG分级进行了半定量分析(Ver Hoeve等人,2014年)。该研究的大量样本产量用于计算较低的置信区间,基于1.96*标准差和2.36*标准差,其均值为187.8,标准差为51.7微伏,分别对应于小于0.05或0.01概率的偏差。基于这些值,0等级指定为在1.96标准差之内的B波波幅,1等级指定为低于预期平均值以下1.96标准差但高于或等于2.36*标准差的B波波幅,2等级指定为低于预期平均值2.36标准差的B波波幅。
给药阶段
基于先前描述的分级标准,在第20周期间,施用7.5/5mg/kg/天的5只雌性中的4只具有降低的视杆细胞响应;在第26周期间,施用7.5/5mg/kg/天的5只雌性中的2只具有降低的视杆细胞响应;且在给药阶段的第34周期间,施用7.5/5mg/kg/天的5只雌性中的4只具有降低的视杆细胞响应。在第20周期间,施用7.5/5mg/kg/天的5只雄性中的4只具有降低的视杆细胞响应;在第26周期间,施用7.5/5mg/kg/天的5只雄性中的2只具有降低的视杆细胞响应;且在给药阶段的第34周期间,施用7.5/5mg/kg/天的5只雄性中的5只具有降低的视杆细胞响应。使用这些等级标准,在第22周期间,施用3mg/kg/天的3只雌性都具有降低的视杆细胞响应;在第27周期间,这些雌性中都没有降低的视杆细胞响应;且在给药阶段的第35周期间,施用3mg/kg/天的3只雌性中的1只具有降低的视杆细胞响应。在第22周期间,施用3mg/kg/天的3只雄性中的1只具有降低的视杆细胞响应,而在给药阶段的第26周或35周期间则没有。
在给药阶段的第34周期间,施用1mg/kg/天的2只雌性具有低于标准的视杆细胞ERG。施用1mg/kg/天的雄性没有低于预期范围的视杆细胞响应。
在对照动物中,只有一只雌性(动物0102)具有预期范围之外的视杆细胞响应,其发生在给药阶段的第22周和第34周期间。仅有一只雄性对照具有低于标准的视杆细胞响应,其发生在给药阶段的第34周期间。在对照和施用1mg/kg/天的组中,OCT和ERG发现很少或没有。在施用3mg/kg/天的动物中,发现OCT和ERG相对较轻的异常,且在施用7.5/5mg/kg/天的动物中,两者均表明存在高百分比的异常。
恢复期
在恢复过程中追踪两只对照动物/性别和施用7.5/5mg/kg/天的两只动物/性别,并在恢复阶段的第8、13和22周期间进行检测。在给药阶段给予7.5/5mg/kg/天的两只雌性之一(动物0114)(在给药阶段的第22、26和34周具有显著降低的视杆细胞响应),在恢复第8周和恢复第13周仍保持降低。在恢复第22周时,第114号显示B波波幅大幅度增加,从恢复第8周时的34.1、33.5(mcV,右眼,左眼)到恢复第22周时的43.4、52.7mcV。然而,这种应答仍然低于预期平均值超出2.36个标准差。另一只受影响的第4组雌性,0115号,在恢复期的第8周和第13周时,ERG B波的影响较小,但低于预期限度,在恢复期的第22周时完全康复。在三个恢复检测中的每一个中,第4组雄性具有在预期正常限度内的暗视和明视b波。
定量评估
由Covance统计人员进行获自给药阶段第34周期间收集的数据的ERG A-和B-波峰值潜伏期(隐含时间)和波幅的统计评估。组间的暗视-34dB蓝色单闪B波波幅显著差异(P<0.0047),B波潜伏期也有显著差异(P<0.0370),尽管利用这种少量的N分析,个体组与对照比较(Dunnett检验)没有达到显著性。
组间的暗适应0dB白色A波的潜伏期显著不同(P<0.0116),通过Dunnett检验,7.5/5mg/kg/天的组与对照组之间的差异是显著(P<0.0095)。
最后,尽管各组与对照比较未能达到显著性,但各组间明视0dB白色B波波幅却存在显著差异(P<0.0449)。
总之,在给药阶段的第20周期间,发现施用7.5/5mg/kg/天的几只动物具有显著降低的暗视和明视ERG。在给药阶段的第26周和第34周期间,这些动物的视网膜功能仍然低下,施用7.5/5mg/kg/天的一只雌性(动物0114)明显显示进行性ERG功能障碍的迹象。值得注意的是,第0114号在恢复阶段的第22周显示出明确的恢复迹象。中剂量和低剂量组动物(3.0和1.5mg/kg/天)通常保持在预期限度内,没有证据表明在给药阶段有降低ERG波幅的趋势。
在受影响的动物中,发现视肝细胞光感受器介导的暗视-34dB蓝色单闪明显降低。在受影响最严重的动物中(施用7.5/5mg/kg/天的三只雄性[动物0012、0014和0015]和两只雌性[动物0114和0116]),暗视0dB单白色(混合视杆-视锥刺激)A波出现比B波更少的降低。这表明RO7034067对光感受器到双极细胞的传递的影响要比对光感受器活化本身的影响相对更大。这种推理导致双极细胞层是在施用7.5/5mg/kg/天的动物中的视网膜功能障碍的主要部位的可能性。
还值得注意的是,在响应RO7034067的施用中发现明显的个体差异,其中施用7.5/5mg/kg/天的动物的一些动物表现出正常的ERG,而其他动物(如前所述)表现出降低的ERG。即使在施用7.5/5mg/kg/天的动物中,闪烁诱发的VEP仍然存在。这表明即使在视网膜响应受到影响的动物中,RO7034067施用也不会显著损害视网膜神经节细胞或其向视皮层的轴突投射。如果与外围视网膜相比,黄斑区域相对缺乏(spared),可能发生这种情况,其占据视网膜更大的比例,并在很大程度上造成全视野ERG。通过sdOCT并通过组织病理学表明,确实,黄斑区免受任何实质性视网膜损伤。没有发现施用1.5mg/kg/天的动物或对照项目(载体)有ERG缺陷。
光谱域光学相干断层扫描(sdOCT,非GLP)
给药阶段
与第22周相比,在第27周期间,施用7.5/5mg/kg/天的三只雄性(动物0012、0014和0016)出现稍微较差情况。动物0014的微囊样黄斑变性(MMD)和外围中ONL的液体间隙增加,而动物0016的外围更薄且更紊乱。MMD间隙仅在INL中发现,并且在外观上与外围中ONL中发现的间隙明显不同。在第35周期间,动物0014的表现也比第27周期间略差,MMD的数量和外围中INL和ONL的液体间隙持续增加,并且外围视网膜层的变薄和紊乱略微增加。在第27周期间,与第22周期间相比,施用7.5/5mg/kg/天的一只雌性(动物0113)在视神经头和黄斑附近具有更少的MMD间隙,但外围视网膜层更加紊乱;与第22周期间相比,施用7.5/5mg/kg/天的一只雌性(动物0114)具有更多的MMD,INL的囊状间隙延伸到外围,且外围略微更紊乱和变薄;施用7.5/5mg/kg/天的一只雌性(动物0116)在INL外围和视神经附近有间隙。在第35周期间,施用7.5/5mg/kg/天的一只雌性(动物0113)在视神经头和黄斑附近仍有MMD间隙;然而,与第27周期间相比,发现外围的视网膜层更加紊乱,在ILM下发现光学上的空的间隙(左眼比右眼更是这样);动物0114在第35周期间比在第27周期间具有更多的MMD,其中INL的囊状间隙延伸到外围,外围更紊乱和变薄,且在ONL中和ILM下光学空的间隙增加。同样在第35周期间,与第27周相比,动物0115的延伸到外围的INL中的MMD间隙以及ONL中的稀少的间隙有所增加。
施用3mg/kg/天的雄性在整个sdOCT间隔内(给药阶段第22、27和35周),具有最小/轻度的外围的视网膜紊乱。与第22周期间相比,在第27周期间,施用3mg/kg/天的两只雌性(动物0109和0110)表现稍差,ONL浸润/反射点增多,且内段/外段(IS/OS)脱落。在第35周期间,施用3mg/kg/天的一只雌性(动物0109)显示更大的面积,其中外围没有IS/OS。
对照和施用1.5mg/kg/天的动物保持正常的视网膜外观。
眼底自体荧光(FAF)图像显示,在施用对照项目(载体),1.5或3mg/kg/天的组中,随时间变化很小。仅在最受影响的施用7.5/5mg/kg/天的动物中发现斑驳的低荧光。在施用7.5/5mg/kg/天的一些动物中,这些暗点状斑点在远处外围出现联合成较大的暗斑,其中视网膜变性最明显。在具有大量MMD的眼睛的FAF图像中,在中央凹周围发现一个黑环。在许多眼科期刊文章中已报道了该FAF发现,这些期刊文章记录了人类患者的MMD。
讨论
这项研究中发现的主要作用是RO7034067对视网膜完整性和功能的剂量和发病率相关的影响。从给药阶段的第20周开始实施ERG和sdOCT,用于随后使用类似药理特性的另一个检测项目鉴定在慢性猴毒性研究中的视网膜变化。为了监测生命中的视网膜变化,给药阶段从13周延长至39周。在用RO7034067处理期间,发现在sdOCT上鉴定为结构异常的动物与在ERG上鉴定为功能异常且在sdOCT上具有更严重异常的动物之间存在明显的关联,这与减低的ERG波响应有关。该关联出现在给药阶段20/22周的首次调查中,并在给药阶段的两次以下调查中持续存在。在3mg/kg/day剂量组中sdOCT仅有轻微异常的一些动物,通过ERG未显示任何功能变化。此外,根据sdOCT等级,施用7.5/5mg/kg/天的三只动物(动物0014、0114和0116)是受影响最大的动物,并且具有最大的ERG抑制。
图3显示了在研究持续时间结束时(以及在组织病理学的22周恢复阶段结束时),sdOCT,ERG和组织病理学变化与个体动物暴露的暴露效应相关性。分别暴露于平均1870/2060ng·h/mL AUC0-24h的雄性和雌性和单独暴露至高达2300ng·h/mL AUC0-24h的动物其视网膜不受影响。对于第11、109和111号动物,具有视网膜发现的中等剂量动物的最低暴露量为4540/4560/4560ng·h/mL AUC0-24h。剂量为3mg/kg/天,暴露量4880/4850ng·h/mL(AUC0-24h in M/F)时,通过sdOCT和组织学观察到了影响。INL中的降低的ERG和微囊间隙多见于具有5880/6470ng·h/mL(AUC0-24h in M/F)暴露量的高剂量(5mg/kg/天)的动物中。在研究过程中,暴露量随时间的变化很小。
在一定程度上,施用≥3mg/kg/天的所有动物中OCT发现包括IS/OS的紊乱和变薄,以及视网膜外围中ONL的增加的反射率和变薄。还发现微囊样黄斑变性(MMD),其特征在于INL中微囊样间隙的独特模式。在ILM下和ONL中发现出现液体积聚。这些影响与施用3mg/kg/天的一只雌性和施用7.5/5mg/kg/天的两只动物/性别视网膜的中部至周围区域变性的有害组织病理学发现相关,其特征是视网膜外核层和光感受器细胞层的多灶性紊乱,伴有光感受器细胞层有些损失;视网膜色素上皮细胞多灶性肥大;内核层有些变薄,紊乱和空泡化;和神经节细胞层的空泡化。
微囊性黄斑变性(MMD)与ILM下和ONL中的液体间隙不同;MMD,如文献中经常报道为微囊状黄斑水肿,通常与退行性疾病(诸如MS或青光眼)相关。其病因学了解甚少,但正常表现是在中央凹周围区域存在微囊状间隙的独特模式,偶尔在外围延伸得更远,但总是在INL中,且相对于ONL中或ILM下液体间隙的变化的外观,所述间隙始终具有狭长和垂直的外观,其形状不规则且可能比它们高的更宽。INL在远处外围变薄的性质使其很难鉴别间隙的确切形状;一些看上去像经典的MMD,且发现在黄斑周围出现间隙的扩展,但外围的INL中的其他间隙却没有。
在视网膜的远处外围,ONL的一定的变薄和光感受器/RPE细胞层的一定紊乱是正常的。图像质量朝着远处外围降低,尤其是在猴子中,部分是由于它们较小的眼睛和增加的曲率,因此在该位置有关视网膜层完整性的明确结论是更困难的。然而,当比较各组之间的图像时,在sdOCT上出现剂量响应,较高的剂量组显示IS/OS中更紊乱和变薄,且在ONL和INL中和在外周ILM以及黄斑周围的MMD间隙,液体积聚更多。此外,在这些组中,施用3或7.5/5mg/kg/天的雌性比雄性受影响更大。
眼底自发荧光(FAF)成像显示在具有最明显的变性变化的动物的外围单独的斑点低荧光和高荧光区域;FAF用于记录可能在眼睛中自然发生或作为疾病过程的副产物积累的荧光,并且可以在RPE的健康起关键作用的条件下提供有用的信息。过度自体荧光可能是增加的脂褐素积累的迹象,这可能表明退行性变化或氧化损伤。自体荧光不足的区域可能表明RPE细胞缺失或改变。当前研究中的FAF变化指向外围视网膜的退行性变化和中央凹周围的MMD。
在远处外围出现的高AF信号的明亮的有斑点的区域可能来源于退化的光感受器细胞中增加的脂褐素形成,其由RPE的衰竭损害所致。一般而言,低AF(暗)区域表示RPE细胞缺失或改变,并且发现最退行性改变-光感受器丧失和ONL紊乱。随着时间的流逝,提示有病的RPE细胞的高AF区域可以变为低AF区域,提示RPE丢失。施用7.5/5mg/kg/天的动物的远处外围发现的白色高AF斑点带可能被认为是过渡区,此处的细胞具有受损的功能;然而,恢复的潜力仍然存在。远处外围的过渡带在恢复阶段的早期保持相同,但在恢复阶段的第22周时出现减弱,这一事实可能表明该区域未达到不可逆损害的临界点,而且随着时间的过去,恢复是可能的。OCT发现和ERG检测显示,所有动物均明显改善,尤其是在恢复期的第22周最后一个间隔。仅在四只动物的一只中,ERG保持在正常限度以下。
应该注意的是,在FAF成像中,特别是在猴子中,由于方向和/或眼睛运动的轻微变化,FAF外观可能会发生细微变化。该软件平均最多100帧以创建最终图像,这可能会导致某些图像对比度或阴影变化。在受影响最严重的动物的远处外围收集的图像显示出变化,这些变化似乎与更明显的退行性变化相关。对结果进行解释的一个警告是,并非所有动物都在每个间隔成像,并且在如此小的样本量下很难就FAF的出现,剂量应答以及随时间的进展做出明确的陈述。
OCT发现与视网膜变性的病理学发现相关,其特征在于视网膜的外核层和光感受器细胞层紊乱,而外围的光感受器细胞层多灶性丧失。内核层变薄,紊乱和空泡化的病理学发现与MMD的OCT发现一致,且神经节细胞层的空泡化与ILM下的光学空的间隙(液体)增加的OCT发现一致。在INL中MMD的OCT发现本质上是局灶性的,组织病理学切片上不一定会发现间隙(或空泡)。从病理学上讲,尽管不再存在内核层的空泡化,但在恢复期视网膜变性是不可逆的。视网膜变性被认为是有害的。
结论
向食蟹猴施用1.5、3或7.5/5mg/kg/天的RO7034067,持续39周,主要与施用7.5/5mg/kg/天的动物皮肤的临床症状有关,这与表皮增生的非有害微观发现有关。此外,在施用3或7.5/5mg/kg/天的动物中观察到眼睛中与发生率和严重程度相关的剂量相关性功能(通过ERG测量)和形态(有害的视网膜变性)的变化,且施用7.5/5mg/kg/天的雌性的胸腺(非有害的)也被确定为与检测项目相关的组织病理学改变的部位。
基于施用3或7.5/5mg/kg/天的动物的眼睛中的发现和在施用1.5mg/kg/天的动物中没有任何测试项目的影响,在这项研究的条件下,无明显有害效应剂量(NOAEL)被认为是1.5mg/kg/天,对应于在雄性/雌性给药阶段的第39周期间的系统性RO7034067暴露量414/396ng/mL(Cmax)和1870/2060ng·hr/mL(AUC0-24)。在猴子39周的慢性毒性研究(恢复期为22周)中,在暴露量4260ng.h/mL AUC0-24h时,通过sdOCT(从处理的第20周开始进行评估)检测到了外围视网膜变性(光感受器丧失),高反射性RPE和更多的中央MMD(空泡)。补充采集的ERG数据显示降低的B波。
从猴子的慢性39周毒性研究中在视网膜中发现,通过sdOCT检测到,猴子的光感受器细胞层多灶性外围视网膜变性,伴随内视网膜层中肥大的RPE和微囊状间隙(空泡)。这与ERG中降低的暗视(视杆细胞)B波和较小影响的明视(视锥细胞)B波相关。sdOCT和ERG评估始于第20周(在用该分子进行的慢性猴子毒性研究结束时,报告了RO6885247的视网膜变化后)并继续直到研究的第35周。这些发现被组织病理学证实。39周的处理后视网膜发现的NOEL为1870/2060ng.h/mL(在M/F中AUC0-24h),在暴露量4880/4850ng.h/mL(在M/F中AUC0-24h)时通过sdOCT和组织学看到影响。仅在高剂量下动物中看到INL中的降低的ERG和微囊间隙,其暴露量为5880/6470ng.h/mL(在M/F中AUC0-24h)。
实验证据表明,对视网膜的影响与对组织增殖的影响不直接相关,但与视网膜中高的黑色素结合和组织保留的体外证据有关。尽管在猴子和着色的大鼠RPE/视网膜中有高的组织积累和组织保留,但是在着色的大鼠26周的处理后,没有呈现任何视网膜影响的证据,此时在猴子中明显看到视网膜改变。因此,黑色素结合的RO7034067本身并不赋予毒性,并且对于高水平黑色素结合的RO7034067的存在的额外因素必须在猴子中的视网膜影响中起作用。体外看到人RPE细胞中的溶酶体功能/自噬体积累受损。
视网膜变性的所有特征均已通过组织病理学证实,并且尽管在一些高暴露量的动物中显著降低了B波,但似乎并未损害动物的视力(基于一般行为和眼科学评估)。在猴子研究的22周恢复阶段中,MMD和降低的ERG几乎完全恢复,但外围光感受器损伤和高反射性/肥大性RPE并未恢复。对于RO7034067,在2周的猴毒性研究中未看到视网膜变化,个体暴露量高达15,100ng.h/mL AUC0-24h。在使用RO7034067的持续39周的猴子毒性研究的整个生命周期中,在sdOCT和ERG中,低剂量保持没有任何检测项目相关的变化,直到评估的最后一周(第35周)。在1.5mg/kg/天的该低剂量下,在第39周对于雄性/雌性,视网膜也没有任何组织病理学变化,对应于系统的RO7034067暴露量414/396ng/mL(Cmax)和1870/2060ng.h/mL(AUC0-24)。
实施例4
FoxM1——一个由其他剪接修饰化合物选择性剪接的基因——编码细胞周期调控子。使用RT-qPCR,用针对FoxM1a(FL)和FoxM1b/c(Δ9)的特定引物,证实了RO7034067处理后FoxM1的选择性剪接的修饰(针对FL,EC50为67±32nM,针对Δ9mRNA,EC50为139±43nM;参见图4)。如果剪接变化处于生物学上重要的水平,FoxM1A同种型增加的丰度以及缺少外显子9的FoxM1A同种型降低的丰度具有干扰和抑制细胞周期进展的能力。因此,RO7034067以类似的方式作用于SMN2和FoxM1剪接机制,但关于蛋白质功能却有相反的结果。MADD是一个参与细胞凋亡过程的基因,也已被鉴定为第二剪接靶标。
在RO7034067的毒理学研究(包括动物组织中的细胞周期分析和RNA测序研究)中鉴定的FoxM1和MADD失调的功能结果如下所述。
使用一系列SMN2剪接修饰剂(包括RO7034067)进行的体外研究表明,不同数目的基因转录物可能会受到选择性剪接的影响(Palacino J.et al.Nat Chem Biol.2015;11:511-7.)。因此,为了增强对用RO7034067处理引起的毒性的机理了解,RNA测序分析以及随后剪接基因的详细分析被整合到在大鼠和猴子中为RO7030467进行的2周剂量范围发现重复剂量毒性研究中。在处理2周的大鼠中,在脾脏、十二指肠和睾丸中进行基因表达分析(MADD基因)。RO7034067处理的动物的基因表达分析揭示,MADD基因转录物在脾脏,十二指肠和睾丸中最高剂量7.5mg/kg/天的剪接响应。MADD转录物的剪接变化与以相同剂量观察到的胃肠道中细胞凋亡的观察一致,因为据报道MADD基因产物会干扰细胞凋亡过程。
将类似的研究整合到用RO7034067在食蟹猴中进行的2周剂量范围发现毒性研究中。为此目的,从用0.75、1.5、3和6mg/kg/天处理的动物中分析脾脏、十二指肠和睾丸。用mRNA同种型特异性qPCR测定的分析显示,在所有三个器官中,MADD基因转录物的转录物在最高剂量下对RO7034067处理的次要药理学响应。由于在脾脏中检测到次要药理学,因此通过RNA测序进一步分析该器官的转录组范围的mRNA剪接或表达变化。该分析表明,除上述剪接的转录物以外,相对于用RO7034067处理后的选择性剪接变化,绝大多数mRNA均显示出选择性剪接没有变化或没有剂量依赖性的趋势。此外,未检测到途径表达变化的剂量依赖性趋势。因此,尽管RO7034067介导选择性转录物剪接中的一些变化与体外数据以及其他SMN2剪接修饰剂的那些一致,但在本研究条件下,它们似乎并未从根本上影响生物学途径或过程。
实施例5
检测与对照项目
检测项目
化合物 | 分子量 | 贮存液 |
RO7034067 | MW 401.26 | DMSO中1250μ M |
对照项目
雷帕霉素,Sigma-Aldrich#R8781,DMSO中的2.5mg/ml(2.74mM)贮存液,在DMSO中稀释至3.75μM,并以等分试样保存在-20℃。
诱导多能干细胞的培养
将人iPSC(hIPS_Neo_Clone_1)在作为标准培养基的mTeSR1(Stem CellTechnologies)中培养,且将食蟹猴iPSC(cips_54-1285_cFIB_Clone_8)在补充了10ng/mlActivinA和15ng/ml FGF2的MT培养基中培养。
为了基因表达作图,将干细胞用Accutase(Stem Cell Technologies)脱壁,并接种于包被基质胶(BD Biosciences)的12孔板中的补充10μM Rock抑制剂Y-27632(Sigma-Aldrich)的各自标准培养基中。为了获得足够的RNA,在处理前24小时,将猴干细胞以15000细胞/cm2接种,将人干细胞以40000细胞/cm2接种。此后,将干细胞在新鲜的预热的培养基中,以从0.64nM至-10μM的浓度范围用测试项目的系列稀释液(1:5)处理24h。为了终止实验,将细胞在具有β-巯基乙醇的QiaGen裂解缓冲液RLT中裂解。
为了分析细胞周期,将猴干细胞用Accutase(Stem Cell Technologies)脱壁,并以15000个细胞/cm2接种在包被基质胶(BD Biosciences)的6孔板中的补充10ng/mlActivinA,15ng/ml FGF2和10μM Rock抑制剂的MT培养基中。将细胞扩增1天,然后在没有补充FGF2和ActivinA的MT培养基中通过饥饿7h同步化。在流式细胞术之前,将细胞与含有补充FGF2和ActivinA以及80nM、400nM和2000nM测试项目或30nM作为阳性对照的雷帕霉素的新鲜MT培养基温育24h,以使细胞停滞在G1期。用Accutase(Stem Cell Technologies)使人干细胞脱壁,并以40000个细胞/cm2接种在包被基质胶(BD Biosciences)的6孔板中的补充10μM Rock抑制剂Y-27632(Sigma-Aldrich)的mTeSR1中。每天更换培养基,将细胞扩增3天。由于人iPSC在饥饿期间会因生长因子的撤除而失去其特性,因此用200ng/ml诺考达唑(Sigma-Aldrich)同步化干细胞5h,随后用mTesR1培养基洗涤2次。在流式细胞术之前,将细胞与含有80nM、400nM和2000nM测试项目或30nM作为阳性对照的雷帕霉素的新鲜TesR1培养基温育24h,以使细胞停滞在G1期。
流式细胞术和DNA染色
为了进行细胞周期分析,将人iPSC用PBS洗涤,用Accutase(Stem CellTechnologies)脱壁,并离心收集。用600ul 7AAD/皂苷/RNAse混合物(25μg/ml 7AAD(#559925,BD),50μg/ml RNase和溶解在FACS缓冲液(PBS,5%FBS,10mM Hepes))的0.03%皂苷将细胞在37℃染色1h。食蟹猴iPSC用PBS洗涤,用Accutase(Stem Cell Technologies)脱壁,并通过离心收集。在每毫升培养基含有1ul Vybrant Dye Cycle Violet Stain(#V35003,1000x储备液,Invitrogen)的300ul标准MT培养基(含FGF2和ActivinA)中将细胞在37℃染色30min。另外加入2ul 7AAD(50μg/ml 7AAD),没有透化作用以标记死亡细胞;细胞在37℃温育10分钟。使用Canto II细胞仪(BD Biosciences)进行流式细胞术分析,并使用FlowJo软件分析数据。
定量实时PCR
人类和食蟹猴的mRNA表达用罗氏公司定制引物和FAM荧光标记的通用探针库(UPL)探针或Microsynth的含有5'FAM标记和3'末端BlackHole Dark Quencher 1(BHQ1)的探针测量。引物和FAM标记探针的序列列出如下:
引物/探针的物种特异性:#…人类;*……食蟹猴
为了定量实时PCR,将在12孔板中培养并用罗氏化合物处理24h的细胞在具有β-巯基乙醇的500ul/孔的QiaGen裂解缓冲液RLT中裂解。在固相支持物上,用RNeasy Mini试剂盒联合DNase处理提取总RNA。通过使用Nanodrop吸收光谱法和来自安捷伦生物分析仪2100的微流体毛细管阵列电泳图谱来控制RNA完整性。按照制造商推荐的方案,使用转录子第一链cDNA合成试剂盒(Roche Applied Science#04379012001),用oligo-dT引物和终浓度为10ng/uL的加标MS2 RNA反转录300ng至800ng的总RNA。定量PCR在LightCycler 480qPCR仪上进行,使用67.5ng总RNA衍生的cDNA在20μl混合物中作为输入,所述混合物含有1xLightCycler 480Probes Master,0.4μM正向和反向引物,以及0.2μM FAM标记的水解探针。温度程序由在95℃下预温育10分钟,接着进行50个扩增循环(95℃ 10s,60℃ 30s,72℃5s)组成。在不存在cDNA模板的情况下进行阴性对照反应,以确认主要混合物中不存在cDNA污染。对每种样品-mRNA组合进行Ct(循环阈值)值的测量。使用2-ΔΔCt方法(Livak KJ etal.Method.Methods.2001;25(4):402-8.),数据表示基因表达的倍数变化,所述数据针对内源参考基因标准化且相对于未经处理的对照。为了得出单个的ΔCt值,将每个样品的每个靶mRNA的Ct值对GAPDH(甘油醛-3-磷酸脱氢酶)的内源参考mRNA的Ct值标准化。ΔCt值是通过从每个治疗组的相应ΔCt值中减去载体对照组的ΔCt值而计算出。所得的表达比率(2-ΔΔCt)反映了相对于载体对照与处理相关的mRNA表达变化。IC50定义为在最大(顶部)响应和最大抑制(底部)响应之间引起一半响应的抑制剂浓度。推导IC50的模型假设剂量响应曲线具有标准斜率,等于-1.0的Hill斜率(或斜率因子)。模型方程式:Y=底部+(顶部-底部)/(1+10^((X-LogIC50)));Y是响应数据,X是log10浓度,单位为μM。
结果
体外检测了RO7034067与FOXM1 mRNA变体(FOXM1B/C)表达的它们的浓度-效应关系。通过RT-qPCR测量了在用从0.64nM到-10μM的检测项目处理24h的人和猴iPSC中,相对于GAPDH的FOXM1B/C转录物变体的表达水平。用RO7034067处理导致人和猴细胞中FOXM1B/C转录物变体的浓度依赖性下调(表1和表2)。在人和猴细胞中,RO7034067影响FOXM1B/C的表达水平,人和猴细胞中的IC50值分别为114nM和155nM(图5)。
体外检测了RO7034067对iPSC细胞周期的浓度依赖性作用。在猴子iPSC中,化合物RO7034067以浓度依赖的方式诱导了G2期的细胞周期停滞。在人类iPSC中,RO7034067以浓度依赖性方式诱导S期中细胞周期停滞(表3和表4)。如所预期的,用30nM雷帕霉素处理导致人和猴细胞停滞在G1期(Metcalfe等人,Oncogene 15,1635-1642)。
表1关于RO7034067的人iPSC的相对mRNA表达数据
将实时PCR信号对GAPDH标准化,且相对于人iPSC的对照样品计算出每种处理样品的mRNA表达比率(2-ΔΔCt)。
表2食蟹猴iPSC中相对mRNA表达
将实时PCR信号对GAPDH标准化,且计算出每种处理样品相对于食蟹猴iPSC的对照样品的mRNA表达比率(2-ΔΔCt)。
表3人细胞周期数据:细胞周期G1,S和G2期的事件的百分比
表4食蟹猴细胞周期数据:细胞周期G1,S和G2期的事件的百分比
结论
为了评估RO7034067剪接修饰剂对FOXM1标志物mRNA表达和细胞周期的影响,用从人和食蟹猴诱导的多能干细胞进行了浓度-效应关系的体外试验。用RO7034067从0.64nM到约10μM处理24小时后,该化合物显示出FOXM1B/C转录物变体的浓度依赖性下调。来自浓度-反应曲线的IC50值在人和食蟹猴细胞之间是可比较的,表明药理学应答的高度物种相似性。对于RO7034067,检测到在食蟹猴细胞中诱导有丝分裂停滞的浓度依赖性效应。人类IPSC的细胞周期分析显示,用RO7034067改变细胞周期的浓度依赖性效应。FOXM1B/C的下调似乎与人类和食蟹猴细胞中细胞周期相关的发现有关,这与FOXM1在介导细胞周期转换中的关键作用相一致。这种下调必须以~80%或更多的表达减少而显著,以与细胞周期的显著改变有关。
Claims (22)
1.用于治疗SMA的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮,对于体重小于20kg的患者以0.25mg/kg,对于体重大于或等于20kg的患者以5mg使用。
2.根据权利要求1所述的用于治疗SMA的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮,在患者(特别是有此需要的患者)中,特别地其中所述患者是人类(诸如男性或女性人类),对于体重小于20kg的患者以0.25mg/kg,对于体重大于或等于20kg的患者以5mg使用。
3.根据权利要求1或2所述的用于治疗SMA的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮,其中7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮口服施用。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的用于治疗SMA的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮,其中所述患者是人类(诸如男性或女性人类),其中施用7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮,特别是对于体重小于20kg的患者以0.25mg/kg,对于体重大于或等于20kg的患者以5mg口服施用。
5.根据权利要求1至4所述的用于治疗SMA的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮,其中SMA是II型SMA。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的用于治疗SMA的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮,其中施用7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮一天一次。
7.一种治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)的方法,包括对于体重小于20kg的患者以0.25mg/kg并且对于体重大于或等于20kg的患者以5mg向患者(特别是有此需要的患者)施用7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮,特别地其中所述患者是人类(诸如男性或女性人类)。
8.根据权利要求7的方法,其中施用的剂量是每天。
9.根据权利要求7或8所述的方法,其中施用7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮一天一次。
10.根据权利要求7至9中任一项所述的方法,其中7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮口服施用。
11.根据权利要求7至10中任一项所述的方法,其中施用7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮一次。
12.一种用于治疗SMA(更具体是II型或/和III型SMA)的药物组合物,对于体重小于20kg的患者以每千克体重0.25mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或对于体重大于或等于20kg的患者以5mg的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮施用,特别是一天一次口服施用,其中所述药物组合物包含通过将7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或其药学上可接受的盐溶解在pH小于pH 4,特别是小于pH 3.8,更特别是小于pH 3.6,最特别是在pH 3.0至3.2之间的缓冲系统中以提供足够高的药物浓度而配制成口服水溶液的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或其药学上可接受的盐,所述缓冲系统为例如,柠檬酸缓冲系统,苹果酸盐缓冲系统,马来酸盐缓冲系统,或酒石酸盐缓冲系统,最特别是酒石酸盐缓冲系统。
13.根据权利要求12所述的药物组合物,其中所述药物组合物包含7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或其药学上可接受的盐,其为用于组成口服溶液的干粉或颗粒。
14.根据权利要求12或13所述的药物组合物,其中可以通过选择作为细粉的有机酸及其盐,例如柠檬酸三钠和柠檬酸,苹果酸二钠和苹果酸,酒石酸钾钠和酒石酸,或酒石酸二钠和酒石酸,特别是酒石酸钾钠和酒石酸,将缓冲系统掺入干燥制剂中。
15.根据权利要求12或13所述的药物组合物,其中所述药物组合物包含7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或其药学上可接受的盐,稀释剂,诸如山梨糖醇,异麦芽酮糖醇,或特别是甘露糖醇,及其组合,其确保在口服溶液的构成过程中粉末混合物的快速溶解,并且任选地,可以添加填充剂以通过干压法制粒,以改善流动性并确保稳健的均匀性。
16.根据权利要求12至15中任一项所述的药物组合物,其中所述药物组合物包含:
·7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或其药学上可接受的盐;和
·缓冲系统,其选自柠檬酸盐、苹果酸盐、马来酸盐或酒石酸盐,特别是苹果酸盐或酒石酸盐,最特别是酒石酸盐;或者,单独作为酸化剂的缓冲系统的相应酸,特别是酒石酸。
17.根据权利要求12至16中任一项所述的药物组合物,其中所述药物组合物包含:
·7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或其药学上可接受的盐;
·缓冲系统,特别是选自柠檬酸盐、苹果酸盐、马来酸盐或酒石酸盐的缓冲系统,更特别是苹果酸盐或酒石酸盐,最特别是酒石酸盐;或者,单独作为酸化剂的缓冲系统的相应酸,特别是酒石酸;和
·稀释剂,特别是甘露醇或甘露醇和异麦芽酮糖醇的混合物,更特别是甘露醇。
18.根据权利要求12至17中任一项所述的药物组合物,其中所述药物组合物包含:
·7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或其药学上可接受的盐;和
·稀释剂,特别是甘露醇或甘露醇和异麦芽酮糖醇的混合物,更特别是甘露醇。
19.根据权利要求12至18中任一项所述的药物组合物,其中所述药物组合物包含:
·7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或其药学上可接受的盐;
·缓冲系统,特别是选自柠檬酸盐、苹果酸盐、马来酸盐或酒石酸盐的缓冲系统,更特别是苹果酸盐或酒石酸盐,最特别是酒石酸盐;或者,单独作为酸化剂的缓冲系统的相应酸,特别是酒石酸;
·抗氧化剂,特别是抗坏血酸;和
·稳定剂,特别是乙二胺四乙酸二钠。
20.根据权利要求12至19中任一项所述的药物组合物,其中所述药物组合物包含:
·7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或其药学上可接受的盐;
·缓冲系统,特别是选自柠檬酸盐、苹果酸盐、马来酸盐或酒石酸盐的缓冲系统,更特别是苹果酸盐或酒石酸盐,最特别是酒石酸盐;或者,单独作为酸化剂的缓冲系统的相应酸,特别是酒石酸;
·稀释剂,特别是甘露醇或甘露醇和异麦芽酮糖醇的混合物,更特别是甘露醇;
·抗氧化剂,特别是抗坏血酸;和
·稳定剂,特别是乙二胺四乙酸二钠。
21.根据权利要求12至20中任一项所述的药物组合物,其中所述药物组合物包含:
·1-10%wt的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或其药学上可接受的盐;
·5-15%wt的缓冲系统,特别是选自柠檬酸盐、苹果酸盐、马来酸盐或酒石酸盐的缓冲系统,更特别是苹果酸盐或酒石酸盐,最特别是酒石酸盐;或者,单独作为酸化剂的缓冲系统的相应酸,特别是酒石酸;
·40-70%wt的稀释剂,特别是甘露醇或甘露醇和异麦芽酮糖醇的混合物,更特别是甘露醇;
·1-4%wt的抗氧化剂,特别是抗坏血酸;
·0.5-2%wt的稳定剂,特别是乙二胺四乙酸二钠;
·0.5-2%wt的润滑剂,特别是PEG6000;
·0-3%wt的甜味剂,特别是三氯蔗糖或糖精钠,最特别是三氯蔗糖;和
·0-20%wt的香精,特别是草莓香精或香草香精;
其中成分的总量不超过100%wt。
22.如上文所述的发明。
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