HU211994B - Process for producing-17-substituted corticoid-17-alkylcarbonate derivatives and pharmaceutical compositions containing the same - Google Patents

Process for producing-17-substituted corticoid-17-alkylcarbonate derivatives and pharmaceutical compositions containing the same Download PDF

Info

Publication number
HU211994B
HU211994B HU912643A HU264391A HU211994B HU 211994 B HU211994 B HU 211994B HU 912643 A HU912643 A HU 912643A HU 264391 A HU264391 A HU 264391A HU 211994 B HU211994 B HU 211994B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
choh
formula
oco
dex
pred
Prior art date
Application number
HU912643A
Other languages
English (en)
Other versions
HU912643D0 (en
HUT59155A (en
Inventor
Walter Duerckheimer
Hans Georg Alpermann
Ulrich Stache
Walter Petri
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of HU912643D0 publication Critical patent/HU912643D0/hu
Publication of HUT59155A publication Critical patent/HUT59155A/hu
Publication of HU211994B publication Critical patent/HU211994B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
    • C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
    • C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
    • C07J5/0076—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkyl group

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgya a 17-es helyzetben szubsztituált, új (I) általános képletű kortikoid-17-alkil-karbonát-származékok és az ezeket a származékokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására alkalmas eljárásokra vonatkozik.
Az (I) általános képletben:
R(l) jelentése halogénatom, hidroxilcsoport, -O-CO(CH2)„-R(4), -O-COO-(CH2)„-R(4’) vagy -OSO-R(5) csoport és ezekben
R(4) jelentése hidrogénatom és n értéke egész szám 1-től 6-ig, vagy C,-C8 alkilcsoport és n értéke 0, vagy C3-C6 cikloalkilcsoport és n értéke egész szám O-tól 6-ig,
R(4') jelentése hidrogénatom és n értéke egész szám l-től 6-ig, vagy C,-C8 alkilcsoport és értéke 0,
R(5) jelentése C]-C4 alkil-, fenil-, Cl-fenil- vagy CH3-fenil-csoport;
R(2) jelentése C3-C8 elágazó láncú alkilcsoport vagy
CH3-O-(C2-C4alkil)-csoport;
R(3) jelentése hidrogénatom vagy a-metilcsoport;
Y jelentése hidrogén, fluor- vagy klóratom;
Z jelentése hidrogén- vagy fluoratom vagy metilcsoport;
A jelentése ^CH-OH vagy ^C=O csoport, az 1,2-helyzetű szaggatott vonal egy második kötést vagy egy-egy hidrogénatomot képvisel.
Előnyösen lehet alkalmazni azokat a vegyületeket, amelyeknek (I) általános képletében:
- R(1), A, Y, Z és R(3) jelentései a már megadottak;
- R(2) jelentése 3-5 szénatomos, elágazó láncú alkilcsoport vagy CH3O-{CH2)2-csoport; és
- R(5) jelentése metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, fenilcsoport vagy para-helyzetben klóratommal, illetve metilcsoporttal helyettesített fenilcsoport.
Különösen előnyösen lehet alkalmazni azokat a vegyületeket. amelyeknek (I) általános képletében:
- Y jelentése hidrogénatom;
- Z jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; és
- R(2) jelentése (CH3)2-CH-, (CH3)2-CH-CH2(CH3)3-C-CH2- vagy CH3-O(CH2)2-csoport.
A fenti meghatározásnak megfelelő új (I) általános képletű vegyületekhez hasonló szerkezetű kortikoid származékok voltak ismertetve a 4 795 és 136 586 számú európai, 3 344 834 és 2 755 110 számú német szövetségi köztársaságbeli és 79 144 357 számú japán szabadalmi leírásban, azonban ezen leírások egyikében sem történik említés olyan vegyületekről vagy azok különleges hatásáról, amelyek a 17-helyzetű oldalláncban lévő R(2) szubsztituens helyén egyenesláncú alkilcsoport helyett elágazó szénláncú alkilcsoportot tartalmaznak.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő a találmányunk szerint, hogy (V) általános képletű vegyületeket valamilyen gyenge savval hidrolizálunk és a keletkezett 21-hidroxi-vegyületeket (VI) általános képletű karbonsavak valamelyik halogenidjével vagy anhidridjeivel, (VII) általános képletű savhalogeniddel vagy (VIII) általános képletű szulfonsavhalogeniddel észterezzük, majd - kívánt esetben - az így kapott 21-szulfonsav-észtereket halogént tartalmazó sókkal (I) általános képletű 21-halogenidekké - a képletben R(l) jelentése klóratom, brómatom, jódatom vagy fluoratom - alakítjuk.
Az alábbiakban ismertetjük az (V) általános képletű kiindulási vegyületek előállítására szolgáló eljárást is, amely szerint (Π) általános képletű bázis-kortikoszteroidokat iners oldószerben, 20-120 ”C hőmérsékleten előnyösen a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérséklettartományban levő hőmérsékleten, célszerűen 50-60 °C-on - (III) általános képletű, elágazó láncú vagy az alkilláncukban helyettesített tetraalkil-ortokarbonátokkal reagáltatunk.
A (III) általános képletben:
- A, Y, Z és R(3) jelentés a már megadott;
- CHR(6)R(7) együttes jelentése azonos az R(2)nek előzőekben megadott jelentéseivel.
A kiindulási anyagként szükséges, (V) általános képletű szteroid-17,21-dialkil-ortokarbonátokat az 1 668 079 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárással analóg módon állítottuk elő. Azoknak az (V) általános képletű, 17,21-dialkil-ortokarbonátoknak az előállításához, amelyek elágazó láncú alkilcsoportot vagy alkoxicsoportot tartalmaznak, természetesen rendszerint lényegesen magasab hőmérséklet - többnyire 50 °C-t meghaladó hőmérséklet - és hosszabb - kétszeres-négyszeres - reakcióidők szükségesek mint azoknak a lineáris analóg vegyületeknek az előállításához, amelyek az 1 668 079 sz. NSZK-beli szabadalmi leírás (HOE 68/F 012) példáiban szerepelnek.
A 21-hidroxi-csoportok - aszerint, hogy az alapul szolgáló kortikoid-17-alkil-karbonátok valamelyik 21-alkil-karbonátját, valamelyik 21-karbonsav-származékát vagy valamelyik 21-alkil-észterét, illetve 21-arilszulfonsav-észterét kell-e előállítani - a megfelelő, szokásosan alkalmazott acilezőszerekkel át lehet alakítani:
i) A 21-alkil-karbonátok előállításához előnyös
Cl-C-O-(CH2)n-R(4’)
II o
képletű klór-hangyasav-alkil-észtereket alkalmazni, amelyeknek képletében R(4) jelentése az (I) általános képlet értelmezésénél megadott. Célszerűen klór-hangyasav-metil-észtert, klór-hangyasav-etil-észtert, klórhangyasav-propil-észtert vagy klór-hangyasav-butilésztert használunk fel.
ii) 21-karbonsav-észterek előállításához előnyös
Hal-C-(CH2)n-R(4)
II o
képletű karbonsav-halogenideket - a képletben Hal klóratomot, brómatomot vagy jódatomot jelent, R(4) jelentése pedig a már megadott - vagy [OC-(CH2)n-R(4)]2O képletű karbonsavanhidrideket - R(4) jelentése az (I) képlet értelmezésénél megadott alkalmazni.
HU 211 994 B így például alkalmazhatunk ecetsav-, propionsav-, vajsav- vagy valeriánsav-kloridot, illetve -anhidridet, valamint ciklopropánkarbonsav-, ciklopentil-propionsav- vagy önántsav-kloridot.
iii) 21-szulfonsav-észterek előállításakor R(5)— SO2-C1 általános képletű szulfonsav-halogenidek - a képletben R(5) jelentése az (I) képletnél megadott felhasználása kerül szóba. Célszerű metánszulfonsavkloridot, p-klór-fenil-szulfonsav-kloridot vagy p-tuluol-szul fonsav-kloridot alkalmazni.
A kapott kortikoid-17-alkil-karbonát-21-szulfonsav-észtereket - kíván esetben - át lehet alakítani a megfelelő kortikoid-17-alkil-karbonát-21 -halogenidekké a 00 04 975 sz. európai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással halogént tartalmazó sókkal, iners oldószerben.
A második eljárási művelethez a szteroidkomponenst feloldjuk valamilyen iners oldószerben: például valamilyen éterben, így dioxánban, tetrahidrofuránban, diglimben vagy - adott esetben halogénezett - szénhidrogénben, így benzolban, toluolban, ciklohexánban, metilén-kloridban, kloroformban vagy ezeknek az oldószereknek valamilyen elegyében.
A reakcióban képződött sósav eltávolítására 11000 molekvivalens mennyiségben tercier bázist - így piridint, kinolint, trietil-amint vagy dimetil-anilint adagolunk a reakcióelegyhez. Felhasználhatunk azonban szervetlen bázisokat is a sav eltávolítására, így például nátrium-hidrogén-karbonátot vagy kalciumkarbonátot.
A reakcióelegyhez végül hozzácsepegtetünk 1-200 molekvivalens - előnyösen 1-3 molekvivalens - acilezőszert a már említettek közül, adott esetben előzetesen feloldva az ismertetett oldószerek valamelyikében. Az acilezőszert -40 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 0-25 °C-on csepegtetjük a reakcióelegyhez. Ezt követően a reakcióelegyet 120 óra hosszat állni hagyjuk —40 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 0-25 °C hőmérsékleten.
Abban az esetben, ha karbonsavanhidridet alkalmazunk acilezőszerként, gyakran jutunk ahhoz az előnyhöz, hogy nem kell oldószert felhasználnunk. Rendszerint elegendő csak a szerves bázist - előnyösen piridint - a feleslegben alkalmazott savanhidridhez hozzátenni.
A feldolgozást úgy végezzük, hogy a reakcióelegyet - adott esetben nátrium-hidrogén-karbonáttal adagolt - vízbe öntjük. Ezt követően a reakcióterméket először gyakran csak hosszabb állás után - általában kristályos formában kiválnak. Azokat a reakciótermékeket, amelyek olajszerű állapotban maradnak, megfelelő extrahálószenei kirázzuk, majd bepárlással töményítjük. A reakciótermékeket átkristályosítással vagy kromatografálással el tudjuk választani egymástól és tisztítani tudjuk, amire esetenként szükség is van. Gyakran elegendő az is, ha a reakcióterméket intenzíven digeráljuk olyan szerves oldószerben, amely a reakcióterméket lehetőleg alig vagy egyáltalán ne oldja; így például dietil-éterben vagy ciklohexánban vagy ennek a két oldószernek valamilyen elegyében, hogy további tisztítást érjünk el a reakciótermékeknél.
A 11-es helyzetben levő hidroxilcsoportot kívánt esetben ketocsoporttá oxidálhatjuk, szokásosan alkalmazott eljárásokkal. Ezt az oxidálást előnyösen krómtrioxiddal hajtjuk végre savas közegben és iners szerves oldószerben.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Mindenekelőtt lokálisan és külsőleg igen erős gyulladáscsökkentő hatást fejtenek ki és egy részüknél a lokális gyulladásgátló hatásnak a szisztémás gyulladásgátló hatásra vonatkoztatott aránya meglepően jó, amint ezt szabványba farmakológiai vizsgálatokkal igazolni lehet.
Ennek megfelelően találmányunk tárgyát képezi azoknak a - (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó - készítményeknek az előállítására szolgáló eljárás is, amely készítmények alkalmasak gyulladásos bőrbetegségek kezelésére.
A találmányunk szerinti eljárásokkal előállítható termékeket az állatgyógyászatban és az embergyógyászatban egyaránt fel lehet használni szuszpenziók, kenőcsök, krémek, permetek és más kiszerelési formák alakjában, a legkülönbözőbb eredetű gyulladásos bőrbetegségek kezelésére.
Emellett a lokális és külsőleges kezelési formákkal kapcsolatban különösen előnyösként kell kiemelni, hogy az eljárásainkkal előállított termékeket - amiatt, hogy igen előnyös a lokálisan és szisztémiásan kifejtett gyulladásgátló hatások aránya - még nagy dózisokat és hosszan elnyúló kezelést igénylő terápiákhoz is lehet alkalmazni, gyakorlatilag csekély szisztémiás mellékhatások mellett. Külső kezelés esetén a kenőcsöket, krémeket, szuszpenziókat és más kiszerelési formákat 0,01-2 m%-os hatóanyagtartalommal használjuk. Elsősorban az mutatkozott meg a farmakológiai vizsgálatok során, hogy a találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületeknél jobb a lokális gyulladásgátló hatásnak a viszonya a szisztémiás gyulladásgátló hatáshoz mint azoknál a vegyületeknél, amelyek abban különböznek az általunk előállítottaktól, hogy a 17-es helyzetben lineáris alkil-karbonát-csoportot tartalmaznak, mint például a 742 sz. európai szabadalmi leírásban szereplő prednicarbat. Másrészről, ezen túlmenően a találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek egy részének erősebb is a helyileg kifejtett gyulladásgátló hatása mint azoké az ismert kortikoid-analógoké, amelyeknek 17-alkil-karbonáto-csoportjában az alkilcsoport lineáris.
A bőrgyógyászati kezeléseknél további előnyt jelenthet, hogy az alkil-molekularészükben elágazó láncú 17-alkil-karbonáto-csoporttal rendelkező kortikoid17-alkil-karbonát-21-származékok alkalmazásánál még kevésbé fordulnak elő sorvadásos jelenségek, mint a lineáris oldallánccal rendelkező 17-alkil-karbonátoknál.
így például a farmakológiai vizsgálatok során a prednizolon-17-(izopropil-karbonát)-21-acetát (a 4. példában szereplő 4. (I) általános képletű vegyület, amelynek olva3
HU 211 994 Β dáspontja 126-128 °C és vékonyréteg-kromatográfiás (DC) Rrértéke: 0,7 (a 742 sz. európai szabadalmi leírásban ismertetett izomerjével, a prednizolon-17-(n-propilkarbonát)-21-acetáttal mint (Π) általános képletű vegyülettel összehasonlítva egyrészt mintegy háromszor nagyobb gyulladásgátló hatást fejt ki lokálisan, másrészt kifejezetten jobb arányt mutat nála a lokális gyulladásgátló hatásnak és a szisztémiás gyulladásgátló hatásnak a viszonya, amint ez a továbbiakban részletezett farmakológiai vizsgálatokból kitűnik.
Először is vizsgáltuk a lokálisan kifejtett gyulladásgátló hatást patkányoknál a bőr legfelső rétegében alkalmazott krotonolajjal kiváltott fülödéma esetén. A Tonelli és munkatársai által kidolgozott patkányfülmódszert alkalmaztuk: saját tenyésztésből származó, mintegy 50 g-os hím Wistar-patkányoknak a jobb fülét belül és kívül egyaránt 20-20 μΐ irritáló anyaggal, illetve vizsgált vegyületet tartalmazó irritáló anyaggal kezeltük epikután módon, ugyanakkor a bal fülüket nem kezeltük.
A gyulladás kiváltására krotonolajat (C) használtunk oldószerelegyben feloldva. Az oldat összetétele a következő volt: C:piridin:etanol:dietil-éter =
4:20:10:66. A vizsgálandó kortikoidot ebben az oldatban oldottuk fel a megadott végkoncentrációnak megfelelő mennyiségben. A kontroli-állatok csak a C oldószerelegyet kapták. Az állatokat az epikután kezelést követően négy órával narkotizáltuk dietil-éterrel. Az állatok kezelt jobb füléből és kezeletlen bal füléből 8 mm átmérőjű korongokat kivágtunk és azonnal lemértük őket. A kontroli-állatoknál az így kapott különbséget használtuk paraméterként a gyulladás mértékének megállapításához (mg, x ± s), 100%-nak véve. A gyulladásgátló hatást azzal a mg/ml-ben kifejezett adattal jellemeztük, amelynél a gátlóhatás mintegy 50%-os, vagyis a gyulladást 50%-kal csökkentő dózissal:
Kezelés mg/ml X ± s (mg) Gátlás, %-ban
Kontroll - 12,0 3,8 -
(1) vegyület (elágazó láncú) 0,30 3,0 2,4 75
(II) vegyület (lineáris láncú) 0,30 5,0 3,6 58
A táblázat adatai alapján az 50%-os gátláshoz tartozó dózis az (I) vegyület esetén 0,3 mg/ml, a (II) vegyület esetén pedig 0,3 mg/ml.
A szisztémiás gyulladásgátló hatást a von Winter és munkatársai által leírt (1962) módszenei vizsgáltuk patkányok bőre alá bejuttatott dózisokkal, a mancsukon karragenánnal létrehozott ödéma alapján. Mintegy 120 g tömegű hím Sprague-Dawley patkányoknak a bőre alá juttattuk be a vizsgálandó anyagok szezámmagolajos oldatát (0,2 ml/100 g), majd 30 perc elteltével 0,1-0,5%-os karragenánoldatot fecskendeztünk be a bal hátsó mancsukba. Hat órával később volumetrikusan mértük a duzzadást. A kontroll állatok csak szezámolajat kaptak. A mancstérfogatokat ml-ben kifejezve (x ± s) adtuk meg. A gyulladásgátló hatást ebben az esetben is azzal a mg/kg-ban kifejezett dózissal adtuk meg, amely mintegy 50%-kal gátolta a gyulladást.
Dózis (mg/kg) Kiindulási érték (ml) MW±S Térfo- gatnövekedés 6 óra elteltével (ml) MW±S
Kontroll - 1,26 ±0,18 0,53 ±0,14
(I) vegyület 0,3 1,28 ±0,07 0,49 ± 0,23
3,0 1,34 ±0,11 0,55 ±0,10
(II) vegyület 0,3 1,25 ±0,13 0,60 ±0,11
3,0 13,2 ± 0,10 0,13 ±0,11
Az 50%-os gyulladásgátlás az (I) vegyület esetében mintegy 3,0 mg/kg-nál nagyobb, a (II) vegyület esetében pedig 0,5 mg/kg körüli érték.
Az ismertetett két vizsgálat adataiból kitűnik, hogy ugyanolyan patkányok esetében az (I) és (II) vegyületpárnál egyrészt azt tapasztaltuk, hogy az (I) vegyület helyileg kifejtett gyulladásgátló hatása mintegy háromszor akkora mint a (II) vegyületé, másrészt azt állapítottuk meg, hogy az (I) vegyület szisztémiás hatásának a csökkenése több mint hatszorosa a (II) vegyületre vonatkozó értéknek. Ennélfogva az (I) vegyületre - a prednizolon-17-(izopropil-karbonát)-21-acetátra - egy nagyságrenddel előnyösebb arányt (,,split”-et) lehet igazolni, mint a (II) vegyületre, vagyis a prednizolon17-(n-propil-karbonát)-21 -acetátra.
Mindezeken túlmenően a találmányunk szerinti eljárással előállítható termékeket kombinálni lehet különböző, a bőr által jól elviselhető, lokális hatást kifejtő antibiotikumokkal, például gentamicin, neomicin, eritromicin és tetraciklin típusú antibiotikumokkal, fuzidinsavval és más antibiotikumokkal, gyógyászati készítmények előállítása céljából. Ezeket a találmányunk szerinti eljárásokkal előállítható termékekből és lokális hatású antibiotikumokból álló, kombinált készítményeket primer baktériumos vagy fertőzéssel vagy baktériumos ráfertőzéssel létrejött gyulladásos bőrbetegségek kezelésére lehet alkalmazni.
A következőkben ismertetésre kerülő példákhoz az alábbi általános észrevételeket fűzzük:
Az olvadáspontokat a Büchi-cég által gyártott Tottoli-féle készüléken határoztuk meg és korrigálás nélkül adtuk meg őket.
Az infravörös spektrumokat KBr-ben, Perkin-Elmer 521 típusú rácsos spektrofotométerrel vettük fel. Minden esetben csak a karakterisztikus sávokat jelöljük meg. Az ultraibolya spektrumokat metanolban vettük fel, Beckmann DK 1 A típusú spektrálfotométerrel.
A tömegspektroszkópiai (MS) vizsgálatokat többnyire az AEI cég által gyártott, MS 9 típusú készülékekkel végeztük. Az MS-spektrum-adatokat általában a következő módon adjuk meg: MS = - m/z = ... (M + H+), vegytiszta izotóppal végzett mérések alapján.
A vékonyréteg-kromatográfiás mérésekhez (DC) a
HU 211 994 B
Merck cég által készített Kieselgel F254 típusú, előregyártott lemezeket használtuk. Futtatószerként - hacsak mást nem adunk meg - metilén-klorid és metanol 19:1 térfogatarányú elegyét használtuk, 7 cm-es futtatási szakaszon. Minden esetben kétszeri előhívást alkalmaztunk és a foltokat vagy UV lámpával detektáltuk 254 nm-en vagy olyan módon hívtuk elő, hogy 10 m%-os metanolos kénsavoldattal bepermeteztük és 100 °C-ra melegítve tettük láthatóvá őket. Az Rrértékeket mindig csak relatíve lehet értékelni.
Az oszlopkromatográfiás mérésekhez a Merck cég által gyártott, 0,063-0,2 mm-es szemcsenagyságú 15 Kieselgel 60 típusú kovasavgélt használtuk.
J. példa
a. 1.) 18 ml jégecetben és 0,18 ml vízben feloldottunk 1,2 g prednizolon-17,21-diizopropil-ortokarbonátot, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel megállapított Rrértéke mintegy 0,65 volt. A kapott oldatot 5 óra hosszat hagytuk állni 22 °C-on. Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal meggyőződtünk arról, hogy ennek az időnek az eltelte után optimális mennyiségben áll rendelkezésre a kívánt prednizolon17-izopropil-karbonát.
A reakcióelegyet 0,5 1 vízbe öntöttük, amelynek a pH-ját ammónium-hidroxiddal 5-re állítottuk be, miközben kristályos csapadék vált ki. Szűrés, vizes mosás és szárítás után digerálással 0,7 g prednizolon-17-izopropil-karbonátot kaptunk, amelynek a Tottoli-módszerrel mért olvadáspontja 128 °C. A visszamaradt vizes szűrletet metilén-kloriddal extraháltuk. Az oldószer ledesztillálása után habszerű maradékot kaptunk, amelynek a diizopropil-éterből végzett átkristályosításával további 0,3 g prednizolon-izopropil-karbonátot kaptunk. 126 °C-os olvadásponttal. A két terméket egyesítettük és etanolból átkristályosítottuk. A Tottolimódszerrel mért olvadáspont 131 °C volt. Tömegspektrum: MS m/z = 447 (M + H+). DC:Rf=0,45 (CH2CL2:CH,OH = 19:1)
Karakterisztikus infravörös sávok: 3450, 2940, 2870,
1740 és 1720 cm-1.
a.2.) Hasonló reakcióterméket tudtunk előállítani a következő módon:
120 ml jégecetben feloldottunk, illetve szuszpendáltunk 24 g prednizolon-17,21-diizopropil-ortokarbonátot és 50 g ammónium-acetátot. A kapott elegyet két óra hosszat kevertettük 22 °C-on, majd vékonyréteg-kromatográfiás ellenőrzővizsgálatot végeztünk az al. szerint. Ezt követően a reakcióelegyet 3 liter mennyiségű, nátrium-kloriddal telített vízbe kevertük bele. A kicsapódó olajat a vizes fázis dekantálása után redős szűrőn koncentráltuk és savmentes metilén-kloriddal extraháltuk. A szerves fázist vízzel mostuk és nátrium-szulfáttal szárítottuk. Az oldószer ledesztillálása után 18,5 g prednizolon-17-izopropil-karbonátot kaptunk olaj, illetve hab formájában, amely termék a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint egységes. az Rrérték mintegy 0,45. A terméket nagyvákuumban végzett szárítást követően minden további kezelés nélkül fel tudtuk használni a következő reakciólépésben.
Kristályos termék előállítása céljából 5 g anyagot etanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítottunk. így ugyanahhoz a reakciótermékhez jutottunk mint az al. alatt ismertetett eljárással. A termék olvadáspontja 131 °C volt, a vékonyréteg-kromatográfiás eljárással megállapított Rrérték 0,45.
b) Az 1. példa a2. részében leírtakhoz hasonlóan jártunk el. 35 g prednizolon-17,21-diizobutil-ortokarbonátot 175 ml jégecetben 73 g ammónium-acetáttal reagáltattuk, majd a reakcióelegyet feldolgoztuk. Ilyen módon 28,4 g prednizolon- 17-izobutil-karbonátot kaptunk habszerű anyag formájában.
A vékonyréteg-kromatográfiás mérés szerint Rrérték 0,5 körül van.
MS: m/z = 461 (M + H+)
c) Az 1. példa a2. részben leírtakhoz hasonlóan járunk el. 43 g prednizolon-17,21-di(tercier-butil-metil)-ortokarbonátot 201 ml jégecetben 89 g ammóniumacetáttal reagáltattunk, majd a reakcióelegyet feldolgoztuk. A keletkezett, 34 g mennyiségű, olajszerű terméket kromatográfiás módszerrel tisztítottuk Kieselgel 35-70 töltetlen, 5,5 x 41 cm-es oszlopban. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal kimutatott melléktermékek eltávolítására 3 liter mennyiségű, 89:2 térfogatarányú metilén-klorid:metanol elegyet vezettünk keresztül az oszlopon, majd 1,5 liter mennyiségű, 96:4 térfogatarányú metilén-klorid:metanol eleggyel eluáltunk. Az oldószer ledesztillálása után világos színű olaj formájában kaptuk meg a kívánt prednizolon-17-(tercier-butil-metil)-karbonátot.
A vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel megállapított Rf érték 0,5 körül van.
MS: m/z = 475 (M + H+).
d) Az 1. példa a2. részében leírtakhoz hasonlóan jártunk el. 105 ml jégecetben 21 g predinizolon-17,21di(metoxi-etil)-ortokarbonátot 44 g ammónium-acetáttal 4 óra hosszat kevertettük 35-40 °C-on, majd a reakcióelegyet feldolgoztuk. A kapott, 13,5 g mennyiségű, olajszerű reakcióterméket dietil-éterből kikristályosítva 8,2 g prednizolon- 17-(metoxi-etil)-karbonátot kaptunk, amelynek az olvadáspontja 131 °C volt.
MS: m/z = 463 (M + H+).
2. példa:
a) 55 ml piridinben feloldottunk 6 g prednizolon17-izobutil-karbonátot, majd a keletkezett oldathoz hozzáadtunk 35 ml ecetsavanhidridet. A reakcióelegyet 20 °C-on kevertettük 4 óra hosszat, majd belekevertük nátrium-kloriddal félig telített, 1,8 liter mennyiségű vízbe, aminek az eredményeként olaj vált ki. A vizes fázist dekantáltuk, az olajat felvettük metilén-kloriddal, a szerves fázist vízzel mostuk és nátrium-szulfáttal szárítottuk. Az oldószer ledesztillálása után olajszerű anyag maradt vissza, amelyet dietil-éterből kikristályosítottunk. Ilyen módon 3,5 g mennyiségben prednizolon-17-izobutil-karbonát-21-acetátot állítottunk elő, amelynek az olvadáspontja 185 °C volt.
MS: m/z = 503 (M + H+).
HU 211 994 Β
b) 68 ml abszolút piridinben feloldottunk 6,85 g prednizolon-17-izobutil-karbonátot, majd a keletkezett oldathoz 0 °C-on, keverés közben, 60 perc alatt hozzácsepegtettünk 2 g nagytisztaságú propionsav-kloridot, 2 ml dioxánban feloldva. A reakcióelegyet ezután 30 percig 0 °C-on, majd 3 órán keresztül kevertettük, majd 1,8 liter mennyiségű, 100 g nátrium-kloridot tartalmazó vízbe öntöttük. Az olajszerű csapadékot leszűrtük, jól kimostuk vízzel és nagyvákuumban megszárítottuk. Ilyen módon 6,3 g mennyiségű, habszerű anyagot kaptunk, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatakor az Rf = 0,7tel jellemezhető főfolt mellett mintegy Rf = 0,5-0,55-nél még egy gyenge mellékfolt is jelentkezett.
A tiszta termék előállításához kromatográfiás módszert választottunk. Egy 28 x 5 cm-es oszlopot megtöltöttünk 150 g mennyiségű, 0,063-0,200 mm szemcsenagyságú kovasavgéllel, amely a Merck cég gyártmánya volt. Eluálószerként 1,7 liter metilén-kloridot, valamint 995:5 térfogatarányú metilén-klorid:metanol elegyet használtunk. Az eluálószer ledesztillálása után 3.8 g mennyiségű prednizolon-17-izobutil-karbonát21-(n-propionát)-ot kristályosítottunk ki dietil-éterből. A termék olvadáspontja 136 °C volt.
MS: m/z = 571 (M + H+).
DC: Rf = 0,7
3. példa
Az 1. példa al. vagy a2. részben leírtakhoz hasonlóan jártunk el. Ilyen módon (V) általános képletű kortíkoszteroid-17,21-orto-alkil-karbonátokból állítottuk elő az 1. táblázatban szereplő, szabad 21-hidroxilcsoportot tartalmazó [R( 1 > = OH], (I) általános képletű kortíkoszteroid-17-alkil-karbonátokat.
4. példa
Azonos módon, prednizolon-17-izopropil-karbonátból, prednizolon-17-(tercier-butil)-metil-karbonátból, valamint prednizolon-17-metoxí-etil-karbonátból kiindulva kaptuk
1) a 2. példa 2b részében leírtak szerint a
- prednizolon-17-izopropil-karbonát-2-propionátot [MS: m/z = 503 (M + H+)].
- prednizolon-17-tercier-butil-metil-karbonát-21propionátot [MS: m/z = 531 (M + H+)] és
- prednizolon-17-metoxi-etil-karbonát-21-propionátot [MS: m/z = 519 (M + H+)]; valamint
2) a 2. példa 2a részében leírtak szerint a
- prednizolon-17-izopropil-karbonát-21 -acetátot [MS: m/z = 489 (M + H+)];
- prednizolon-17-(tercier-butil)-metil-karbonát21-acetátot [MS: m/z = 505 (M + H+)]; és
- prednizolon-17-metoxi-etil-karbonát-21-acetátot [MS: m/z = 505 (M + H+)].
5. példa
A 2a és a 2b példával azonos vagy az ezekben leírtakhoz hasonló módon állítottuk elő, illetve kaptuk meg a II—VII. táblázatokban szereplő kortikoszteroid17-alkil-karbonát-21-karbonsav-észtereket [R(l) =
OCO(CH2)n-R(4)]. a -21-szénsav-észtereket [R(l) = OCO2(CH2)n-R(4’)] vagy a 21-alkil-szulfonsav-észtereket, illetve a 21-aril-szulfonsav-észtereket [R(l) = OSO2R(5)] mint (I) általános képletű vegyületeket, amennyiben
/. táblázat
Bázis-kort ikoszteroid Eljárásváltozat (1. példa) A -1 Y Z R(2) R(3) Tomeg- spektrum (m/z) M+H+ DC: Rf
Dexamethason a2 CHOH F H -CH(CH3)2 CH3 479 0,55
Dexamethason a2 CHOH F H -CH2CH(CH3)2 ch3 493 0,55
Dexamethason a2 CHOH F H -CH2C(CH,)3 ch3 507 0,55
Dexamethason a2 CHOH F H -CH2CH2OCH3 ch3 495 0,5
6 alfa-metil-prednizolon a2 CHOH H CH3 -CH(CH3)2 H 461
6 alfa-metil-prednizolon a2 CHOH H ch3 -CH2CH(CH3)2 H 475,4 0,5
6 alfa-metil-prednizolon a2 CHOH H ch3 -CH2C(CH3)3 H 489 0,5
6 alfa-metil-prednizolon a2 CHOH H CH, -ch2ch2och3 H 477
6 alfa-fluor-dexamethason a2 CHOH F F -CH(CH3)2 ch3 497 0,5
6 alfa-fluor-dexamethason a2 CHOH F F -CH2CH(CH3)2 H 511
6 alfa-fluor-dexamethason a2 CHOH F F -CH2C(CH3)3 ch3 525
HU 211 994 B
Bázis-kortikoszteroid Eljárásváltozat (1. példa) A Y Ζ R(2) R(3) Tömeg- spektrum (m/z) M+H+ DC: Rf
6 alfa-fluor-dexamethason a2 CHOH F F -ch2ch2och3 CH3 513 ·
Kortizol (1,2-dihidro) a2 CHOH Η Η -CH(CH3)2 H 449
Kortizol (1,2-dihidro) a2 CHOH Η Η -CH2CH(CH3)3 H 463 0,5
Kortizon (1,2-dihidro) a2 C=O Η Η -CH(CH3)2 H 447
Kortizon (1,2-dihidro) al C=O Η Η -CH2CH(CH3)2 H 461
Kortizol al C=O Η Η -CH2C(CH3)3 H 477
Kortizol al C=O Η Η -CH2CH2OCH3 H 465
Prednizon a2 C=O Η Η -CH(CH3)2 H 445 0,5
Prednizon a2 C=O Η Η -CH2CH(CH3)2 H 459
Prednizon a2 C=O Η Η -CH2C(CH3)3 H 473
Prednizon .l a2 C=O Η Η -CH2CH2OCH3 H 461
6 alfa-fluor-prednizolon a2 CHOH Η F -CH2CH(CH3)2 H 479 0,55
6 alfa, 16 alfa-dimetil-prednizolon a2 CHOH Η CH, -CH2CH(CH3)2 CH3 489
Reichstein-féle anyag a2 -ch2- Η Η -CH2CH(CH3)2 H 447 0,6
Reichstein-féle anyag a2 -ch2- Η Η -CH(CH3)2 H 433
a 2a példa szerinti ecetsavanhidrid helyett az analóg. CO[CO(CH2)nR(4)]2 képletű karbonsavanhidrideket vagy a 2b példa szerinti propionsav-klorid helyett a megfelelő, R(4)-(CH2)n-CO-Cl képletű karbonsavkloridokat. illetve R(4)-(CH2)n-O-CO-Cl képletű klórhangyasav-észtereket vagy az R(5)-SO2-C1 képletű alkil-szulfonsav-kloridokat, illetve aril-szulfonsavkloridokat használjuk.
A képletekben szereplő A, Y, Z, R(3), R(2), (R4), R(4') és R(5) jelentése az (I) általános képlet értelmezésénél megadott.
Az alkil-szulfonsav-kloridokkal, illetve az aril-szulfonsav-kloridokkal lejátszatott reakcióknál előnyös annyi abszolút acetont adni a reakcióelegyhez, hogy az acetompiridin arány mintegy 10:4 legyen.
Abban az esetben, ha karbonsav-kloridokat használunk fel a reakció során, gyakran célszerű abszolút dioxánt adni a reakcióelegyhez; olyan mennyiségben hogy a dioxán:piridin arány mintegy 1:1 legyen, és a rekció meggyorsítása érdekében a reakcióelegyet gyakran célszerű - főleg ciklopropil-karbonsav-klorid felhasználása esetén - mintegy 60 °C-ra felmelegíteni. A reakció lefolyásának nyomonkövetésére vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatot végzünk.
A reakciótermékeket a vékonyréteg-kromatográfiás adatok alapján minősítjük. A reakcióterméket Rrértéke általában a 0,65-0,75 tartományban vannak. A reakciótermékeket rendszerint a tömegspektrumaikkal (MS: m/z) = ... (M + H+) jellemezzük; általában FAB spektrumokkal. Az M + H+ értékeket mindig kerekítettük. A termékek jellemzésére infravörös, 'H-NMR és ultraibolya spektrumokat is felhasználunk.
Ha. Táblázat: Bázis-kortikoid = prednizolon (Pred)
Reagens: (anhidrid vagy klorid) Bázis kortikoid Előállítási példa A Y Z R(3) R(2) R(l) MS (m/z) M + H+
CH3(CH2)2COC1 Pred 2b CHOH H H H -CH(CH3)2 OCO(CH2)2CH3 517
CH3(CH2)3COC1 Pred 2b CHOH H H H -CH(CH3)2 OCO(CH2)3CH3 531
CH3(CH2)4COC1 Pred 2b CHOH H H H -CH(CH3)2 OCO(CH2)4CH3 545
(CH3)2CHCOC1 Pred 2b CHOH H H H -CH(CH3)2 OCOCH(CH3)2 517
HU 211 994 B
Reagens: (anhidrid vagy klorid) Bázis kortikoid Előállítási példa A Y Z R(3) R(2) R(l) MS (m/z) M + H+
(CH3)3CCOC1 Pred 2b CHOH H H H -CH(CH3)2 OCOC(CH3)3 531
ch2 I XCH-COC1 Pred 2b CHOH H H H -CH(CH3)2 /CK2 OCO-CH xch2 515
(V>-ch2ch2cdci Pred 2b CHOH H H H -CH(CH3)2 OCOCH2CH2·^) 571
CHjOCO-CI Pred 2b CHOH H H H -CH(CH3)2 oco2ch3 505
C2H5OCO-C1 Pred 2b CHOH H H H -CH(CH3)2 oco2c2h5 519
C3H7-OCO-C1 Pred 2b CHOH H H H -CH(CH3)2 oco2c3h7 533
CH3SO2-C1 Pred 2b CHOH H H H -CH(CH3)2 oso2ch3 529
c6h5so2-ci Pred 2b CHOH H H H -CH(CH3)2 oso2c6h5 587
p-Cl-C6H4-SO2- CI Pred 2b CHOH H H H -CH(CH3)2 OSO2-C6H4-p-C1 622
p-CH3-C6H4SOi-Cl (p-tozil- klorid) Pred 2b CHOH H H H -CH(CH3)2 OSO-i-c6h4-p— “ch3 601
11b Táblázat: Bázis-kortikoid = prednizolon (Pred)
Reagens: (anhidrid vagy klorid) 1 Bázis kortikoid Előállítási példa A Y Z R(3) R(2) R(l) MS (m/z) M + H+
CH3(CH2)2COC1 Pred 2b CHOH H H H -CH2CH(CH,)2 OCO(CH2)2CH3 531
CH3(CH2),COC1 Pred 2b CHOH H H H -CH2CH(CH3)2 OCO(CH2)3CH3 545
CH3(CH2)4COC1 Pred 2b CHOH H H H -CH2CH(CH3)2 OCO(CH2)4CH3 559
(CH3)2CHCOC1 Pred 2b CHOH H H H -CH2CH(CH3)2 OCOCH(CH3)2 531
(CH3)3CCOC1 Pred 2b CHOH H H H -CH2CH(CH3)2 OCOC(CH3)3 545
ch2 ( CH-C0C1 ch2 z Pred 2b CHOH H H H -CH2CH(CH3)2 /?H2 OCO-CH 1 xch2 529
[£>-ch2ch2coci Pred 2b CHOH H H H -CH2CH(CH3)2 ococh2ch2-^T) 585
CH,OCO-C1 Pred 2b CHOH H H H -CH2CH(CH3)2 OCO2CH3 519
C2H5OCO-C1 Pred 2b CHOH H H H -CH2CH(CH3)2 oco2c2h5 533
c3h7-oco-ci Pred 2b CHOH H H H -CH2CH(CH3)2 oco2c3h7 547
ch3so2-ci Pred 2b CHOH H H H -CH2CH(CH3)2 oso2ch3 539
c6h5so2-ci Pred 2b CHOH H H H -CH2CH(CH3)2 oso2c6h5 601
p-ci-c6h4-so2- CI Pred 2b CHOH H H H -CH2CH(CH3)2 OSO2-C6H4-P-C1 636
p-CH3-C6H4SO2-C1 (p-tozilklorid) Pred 2b CHOH H H H -CH2CH(CH3)2 OSO2-C6H4-p— ch3 615
HU 211 994 B
IIc Táblázat: Bázis-kortikoid - prednizolon (Pred)
Reagens: (anhidrid vagy klorid) Bázis konikoid Előállítási példa A Y Z R(3) R(2) R(l) MS (m/z) M + H+
CH3(CH2)2COC1 Pred 2b CHOH H H H -CH2C(CH3)3 OCO(CH2)2CH3 545
CH3(CH2)3COC1 Pred 2b CHOH H H H -CH2C(CH3)3 OCO(CH2)3CH3 559
CH3(CH2)4COC1 Pred 2b CHOH H H H -CH2C(CH3)3 OCO(CH2)4CH3 573
(CH3)2CHCOC1 Pred 2b CHOH H H H -CH2C(CH3)3 OCOCH(CH3)2 545
(CH3)3CCOC1 Pred 2b CHOH H H H -CH2C(CH3)3 OCOC(CH3)3 559
[h^-ch2ch2coci Pred 2b CHOH H H H -CH2C(CH3)3 /CHZ OCO-CH 1 xch2 543
C2H5OCO-C1 Pred 2b CHOH H H H -CH2C(CH3)3 oco2c2h5 547
ch,so2-ci Pred 2b CHOH H H H -CH2C(CH3)3 oso2ch3 553
p-Cl-C6H4-SO2- C1 Pred 2b CHOH H H H -CH2C(CH3)3 OSO2-C6H4-p-C1 650
Ild Táblázat: Bázis-kortikoid = prednizolon (Pred)
Reagens: (anhidrid vagy klorid) Bázis kortikoid Előállítási példa A Y Z R(3) R(2) R(l) MS (m/z) M + H+
CH?(CH2)2COC1 Pred 2b CHOH H H H -CH2CH2OCH3 OCO(CH2)2CH3 533
CH,(CH2)3COC1 Pred 2b CHOH H H H -ch2ch2och3 OCO(CH2)3CH3 547
(CH3)2CHCOC1 Pred 2b CHOH H H H -ch2ch2och3 OCOCH(CH3)2 533 .
ch2 1 ClbCOCl ch2 z Pred 2b CHOH H H H -ch2ch2och3 /CHZ OCO-CH 1 'xch2 531
C2H5OCO-C1 Pred 2b CHOH H H H -ch2ch2och3 oco2c2h5 535
CH3SO2-C1 Pred 2b CHOH H H H -ch2ch2och3 oso2ch3 545
p-CI-C6H4-SO2- C1 Pred 2b CHOH H H H -ch2ch2och3 OSO2-C6H4-p-C1 638
Illa Táblázat: Bázis-kortikoid = dexamethason (Dex)
Reagens: (anhidrid vagy klorid) Bázis kortikoid Előállítási példa A Y Z R(3) R(2) Rd) MS (m/z) M + H+
(CH3CO)2O Dex 2a CHOH F H CH3 -CH(CH3)2 OCOCH, 521
ch3ch2coci Dex 2b CHOH F H ch3 -CH(CH,)2 OCOC2H5 535
CH3(CH2)2COC1 Dex 2b CHOH F H CH, -CH(CH,)2 OCO(CH2)2CH, 549
CH3(CH2)3COC1 Dex 2b CHOH F H CH, -CH(CH3)2 OCO(CH2)3CH 563
CH3(CH2)4COC1 Dex 2b CHOH F H ch3 -CH(CH3)2 OCO(CH2)4CH3 577
(CH3)2CHCOC1 Dex 2b CHOH F H ch3 -CH(CH,)2 OCOCH(CH3)2 549
(CH,)3CCOC1 Dex 2b CHOH F H ch3 -CH(CH3)2 OCOC(CH3)3 563
C>»2 1 XCM-COC1 ch2 z Dex 2b CHOH F H ch3 -CH(CH3)2 /?H2 OCO-CH xch2 547
(5?>-ch2ch2coci Dex 2b CHOH F H ch3 -CH(CH3)2 OCOCH2CH2-H 603
ch3oco-ci Dex 2b CHOH F H ch3 -CH(CH3)2 oco2ch3 537
C2H5OCO-C1 Dex 2b CHOH F H ch3 -CH(CH3)2 oco2c2h5 551
C3H7-OCO-C1 Dex 2b CHOH F H ch3 -CH(CH3)2 oco2c3h7 565
CH3SO2-C1 Dex 2b CHOH F H ch, -CH(CH3)2 oso2ch3 561
p-Cl-C6H4-SO2-Cl Dex 2b CHOH F H ch3 -CH(CH3)2 OSO2-C6H4-p— Cl 654
p-CH3-C6H4-SO2- Cl (p-tozil-klorid) Dex 2b CHOH F H ch, -CH(CH3)2 OSO2-C6H4-p— ch3 633
HU 211 994 Β
IHb Táblázat: Bázis-kortikoid - dexamethason (Dex)
Reagens: (anhidrid vagy klorid) Bázis kortikoid Előállítási példa A Y Z R(3) R(2) R(l) MS (m/z) M + H+
(CH3CO)2O Dex 2a CHOH F H CH3 -CH2CH(CH3)2 OCOCH3 535
ch3ch2coci Dex 2b CHOH F H ch3 -CH2CH(CH3)2 ococ2h5 549
CH3(CH2)2COC1 Dex 2b CHOH F H ch3 -CH2CH(CH3)2 OCO(CH2)2CH3 563
CH3(CH2)3COC1 Dex 2b CHOH F H ch3 -CH2CH(CH3)2 OCO(CH2),CH 577
CH3(CH2)4COC1 Dex 2b CHOH F H ch3 -CH2CH(CH3)2 OCO(CH2)4CH3 591
(CH,)2CHCOC1 Dex 2b CHOH F H ch3 -CH2CH(CH3)2 OCOCH(CH3)2 563
(CH,),CCOC1 Dex 2b CHOH F H ch3 -CH2CH(CH,)2 OCOC(CH3)3 577
ch2 1 ''cH-COCI chZ Dex 2b CHOH F H ch3 -CH2CH(CH3)2 /<*2 OCO-CH xch2 561
(Vy-CHjCHjCOCl Dex 2b CHOH F H ch3 -CH2CH(CH3)2 OCOCH2CH2-H 617
CH,OCO-C1 Dex 2b CHOH F H ch3 -CH2CH(CH,)2 oco2ch3 551
c2h5oco-ci Dex 2b CHOH F H ch3 -CH2CH(CH,)2 oco2c2h5 565
c3h7-oco-ci Dex 2b CHOH F H ch3 -CH2CH(CH,)2 OCO2CHH7 579
ch,so2-ci Dex 2b CHOH F H ch3 -CH2CH(CH,)2 oso2ch3 571
C6Hs-SOt-C Dex 2b CHOH F H ch, -CH2CH(CH3)2 oso2c6h5 633
p-Cl-C6H4-SO7- Cl Dex 2b CHOH F H ch, -CH2CH(CH,)2 OSO2-C6H4-p-C1 668
p-CH,-C6H4SO2-CI (p-tozilklorid) Dex 2b CHOH F H ch, -CH2CH(CH,)2 OSO2- C6H4-p— CH3 _ 647
lile Táblázat: Bázis-kortikoid = dexamethason (Dex)
Reagens: (anhidrid vagy klorid) Bázis kortikoid Előállítási példa A Y Z R(3) R(2) R(l) MS (m/z) M + H+
(CH,CO)2O Dex 2a CHOH F H CH, -CH2C(CH3), OCOCH, 549
CH,CH2COC1 Dex 2b CHOH F H ch, -CH2C(CH,), OCOC2H5 563
CH,(CH2)2COC1 Dex 2b CHOH F H CH, -CH2C(CH,)3 OCO(CH2)2CH3 577
(CH3)2CHCOC1 Dex 2b CHOH F H ch, -CH2C(CH3), OCOCH(CH,)2 577
Cl<2 CH-COC1 Dex 2b CHOH F H CH, -CH2C(CH,), /¾ OCO-CH XCHZ 575
C2H5OCO-C1 Dex 2b CHOH F H CH, -CH2C(CH3)3 OCO2C2H5 579
ch,so2-ci Dex 2b CHOH F H CH, -CH2C(CH3), oso2ch, 585
p-Cl-C6H4-SO7- Cl Dex 2b CHOH F H CH, -CH2C(CH3), OSO2-C6H4-p-C1 682
HU 211 994 B
Ilid Táblázat: Bázis-kortikoid = dexamethason (Dex)
Reagens: (anhidrid vagy klorid) Bázis kortikoid Előállítási példa A Y Z R(3) R(2) R(l) MS (m/z) M + H+
(CH3CO)2O Dex 2a CHOH F H ch3 -ch2ch2och3 OCOCH3 537
ch3ch2coci Dex 2b CHOH F H ch3 -ch2ch2och3 OCOC2H5 551
CH3(CH2)2COC1 Dex 2b CHOH F H ch3 -ch2ch2och3 OCO(CH2)2CH3 565
ch3h2chcoci Dex 2b CHOH F H ch3 -CH2CH2OCHj OCOCH(CH3)2 565
(CH,),CCOC1 Dex 2b CHOH F H ch3 -ch2ch2och3 OCOC(CH,), 579
CH-COC1 ch2 z Dex 2b CHOH F H ch3 -ch2ch2och3 Z?H2 OCO-CH | xch2 563
c2h5oco-ci Dex 2b CHOH F H ch, -ch2ch2och, oco2c2h5 567
ch,so2-ci Dex 2b CHOH F H ch, -ch2ch2och3 oso2ch3 577
p-Cl-C6H4-SO2- C1 Dex 2b CHOH F H ch3 -CH2CH2OCH3 OSO2-C6H4-p-C1 670
IVa Táblázat: Bázis-kortikoid = 6 alfa-metil-prednizolon (M-pred)
J Reagens: (anhid- rid vagy klorid) Bázis kortikoid Előállítási példa A Y Z R(3) R(2) R(l) MS (m/z) M + H+
(CHjCObO M.pred 2a )CHOH H CH3 H -CH(CH,)2 OCOCH, 503
CH,CH2COC1 M.pred 2b CHOH H ch3 Η -CH(CH3)2 ococ,h5 517
CH,(CH2)2COC1 M.pred 2b CHOH H ch, H -CH(CH,)2 OCO(CH2)2CH, 531
(CH,)2CHOC1 M.pred 2b CHOH H ch3 H -CH(CH,)2 OCOH(CH2)3 531
(CH,),CCOC1 M.pred 2b CHOH H ch3 H -CH(CH,)2 OCOC(CH,)3 545
cii2 | XCH-COC1 ch2 z M.pred 2b CHOH H ch3 H -CH(CH3)2 OCO-CH \h2 529
C2H5OCO-C1 M.pred 2b CHOH H ch3 H -CH(CH3)2 oco2c2h5 533
ch,so2-ci M.pred 2b CHOH H CH, H -CH(CH,)2 oso2ch, 543
P-CI-C6H4-SOi- Cl M.pred 2b CHOH H CH, H -CH(CH,)2 OSO2-C6H4-p-C1 636
IVb Táblázat: Bázis-kortikoid = 6 alfa-metil-prednizolon (M-pred)
Reagens: (anhidrid ( vagy klorid) Bázis kortikoid Előállítási példa A Y Z R(3) R(2) R(l) MS (m/z) M + H+
(CH,CO)2O M.pred 2a CHOH H CH, H -CH2CH(CH,)2 OCOCH, 517
CH,CH2COC1 M.pred 2b CHOH H CH, H -CH2CH(CH,)2 OCOC2H5 531
CH,(CH2)2COC1 M.pred 2b CHOH H CH, H -CH2CH(CH,)2 OCO(CH2)2CH, 545
CH,(CH2),COC1 M.pred 2b CHOH H CH, H -CH2CH(CH,)2 OCO(CH2),CH, 559
(CH,),CHCOC1 M.pred 2b CHOH H CH, H -CH2CH(CH,)2 OCOCH(CH,)2 545
(CH,),CCOC1 M.pred 2b CHOH H CH, H -CH2CH(CH,)2 OCOC(CH,), 559
CH-COC1 ch2 M.pred 2b CHOH H CH, H -CH2CH(CH,)2 /CHZ OCO-CH xch2 543
(V>-ch2ch2coci M.pred 2b CHOH H CH, H -CH2CH(CH,)2 ococh2ch2·^) 599
C2H5OCO-C1 M.pred 2b CHOH H CH, H -CH2CH(CH,)2 OCO2C2Hs 547
C,H7-OCO-C1 M.pred 2b CHOH H CH, H -CH2CH(CH,)2 oco2c,h7 561
ch,so2-ci M.pred 2b CHOH H CH, H -CH2CH(CH,)2 oso2ch, 553
p-CI-C6H4SO2-Cl M.pred 2b CHOH H CH, H -CH2CH(CH,)2 OSO2—p— Cl 650
p-ch,-c6h4-so2- Cl (p-tozil-klorid) M.pred 2b CHOH H CH, H -CH2CH(CH,)2 OSO2—C^H^p— ch3 629
HU 211 994 B
ÍVc Táblázat: Bázis-kortikoid = 6 alfa-metil-prednizolon (M-pred)
Reagens: (anhidrid vagy klorid) Bázis kortikoid Előállítási példa A Y Z R(3) R(2) R(l) MS (m/z) M + H+
(CH3CO)2 M-pred 2a ,CHOH H -ch3 Η -CH2C(CH3)3 OCOCH3 531
ch3ch2coci M-pred 2b CHOH H -ch3 H -CH2C(CH3)3 ococ2h5 545
(CH3)2CHCOC1 M-pred 2b CHOH H -ch3 Η -CH2C(CH3)3 OCOCH(CH3)2 559
(CH3)3CCOC1 M-pred 2b CHOH H -ch3 Η -CH2C(CH3)3 OCOC(CH3)3 573
ch2 1 CH-COCI ch/ M-pred 2b CHOH H -ch3 Η -CH2C(CH3)3 OCO-CH xch2 557
c2h5oco-ci M-pred 2b CHOH H -ch3 Η -CH2C(CH3)3 oco2c2h5 561
ch3so2-ci M-pred 2b CHOH H -ch3 Η -CH2C(CH3)3 oso2ch3 567
p-ci-c6h4-so2- C1 M-pred 2b CHOH H -ch3 Η -CH2C(CH3)3 OSO2-C6H4-p-C1 664
IVd Táblázat: Bázis-kortikoid - 6 alfa-metil-prednizolon (M-pred)
Reagens: (anhidrid vagy klorid) Bázis kortikoid Előállítási példa A Y Z R(3) R(2) R(l) MS (m/z) M + H+
(CH3CO)2O M-pred 2a )CHOH H -ch3 Η -CH2CH2OCH3 ococh3 519
ch3ch2coci M-pred 2b CHOH H -ch3 H -ch2ch2och, ococ2h5 533
CH3(CH2)2COC1 M-pred 2b CHOH H 1 n H -ch2ch2och, OCO(CH2)2CH, 547
ch2 1 CH-COCI ch2 z M-pred 2b CHOH H -CH, H -ch2ch2och, OCO-CH XCHZ 545
c2h5oco-ci M-pred 2b CHOH H -ch3 H -ch2ch2och3 oco2c2h. 549
ch3so2-ci M-pred 2b CHOH H -ch, H -ch2ch2och, oso2ch3 559
p-ci-c6h4-so2- Cl M-pred 2b CHOH H -ch, H -ch2ch2och, OSO2-C6H4-p-Cl 652
Va Táblázat: Bázis-kortikoid = 6 alfa-fluor-dexamethason (F-dex)
Reagens: (anhidrid vagy klorid) Bázis kortikoid Előállítási példa A Y Z R(3) R(2) R(l) MS (m/z) M + H+
(CH3CO)2O F-dex 2a 'ZCHOH F F -CH3 -CH(CH3)2 OCOCH, 539
CH3CH2COCl F-dex 2b CHOH F F -ch, -CH(CH,)2 OCOC2H5 553
CH,(CH2)2COC1 F-dex 2b CHOH F F -ch3 -CH(CH,)2 OCO(CH2)2CH3 567
CH,(CH2),COC1 F-dex 2b CHOH F F -ch3 -CH(CH3)2 OCO(CH2)3CH 581
<CH3)2CHCOC1 F-dex 2b CHOH F F -ch3 -CH(CH3)2 OCOCH(CH3)2 567
ch2 I CH-COCI CH^ F-dex 2b CHOH F F ch3 -CH(CH,)2 /fH2 OCO-CH | xch2 565
C2H5OCO-C1 F-dex 2b CHOH F F -ch3 -CH(CH,)2 OCO2C2H5 569
ch,so2-ci F-dex 2b CHOH F F -ch3 -CH(CH3)2 oso2ch, 579
p-Cl-C6H4-SO2- C1 F-dex 2b CHOH F F -CH, -CH(CH3)2 OSO2-C6H4-p-CI 672
HU 211 994 B
Vb Táblázat: Bázis-kortikoid = 6 alfa-fluor-dexamethason (F-dex)
Reagens: (anhidrid vagy klorid) Bázis kortiko- id Előállítási példa A Y Z R(3) R(2) R(l) MS (m/z) M + H+
(CH3CO)2O F-dex 2a ;choh F F CH3 -CH2CH(CH3)2 OCOCH3 553
ch3ch2coci F-dex 2b CHOH F F ch3 -CH2CH(CH3)2 ococ2h5 . 567
CH3(CH2)2COC1 F-dex 2b CHOH F F ch3 -CH2CH(CH3)2 OCO(CH2)2CH3 581
CH3(CH2)3COC1 F-dex 2b CHOH F F ch3 -CH2CH(CH3)2 OCO(CH2)3CH3 595
(CH3)2CHCOC1 F-dex 2b CHOH F F ch3 -CH2CH(CH3)2 OCOCH(CH3)2 581
ch2 1 CH-COC1 ett/ F-dex 2b CHOH F F ch3 -CH2CH(CH3)2 OCO-CH 1 XCHZ 579
c2h5oco-ci F-dex 2b CHOH F F ch3 -CH2CH(CH3)2 OCO2C2H5 583
ch3so2-ci F-dex 2b CHOH F F ch3 -CH2CH(CH3)2 OSO2CH3 589
p-Cl-C6H4SO- Cl F-dex 2b CHOH F F ch3 -CH2CH(CH3)2 OSO2-C6H4-p-C1 686
Ve Táblázat: Bázis-kortikoid - 6 alfa-fluor-dexamethason (F-dex)
Reagens: (anhidrid vagy klorid) Bázis kortikoid Előállítási példa A Y Z R(3) R(2) R(l) MS (m/z) M + H+
(CH3CO)2 F-dex 2a CHOH F F -CH3 -CH2C(CH3)3 OCOCH3 567
ch3ch2coci F-dex 2b CHOH F F -ch3 -CH2C(CH3), OCOC2H5 581
p-Cl-C6H4-SO7- C1 F-dex 2b CHOH F F -ch3 -CH2C(CH3)3 OSO2-C6H4-p-Cl 700
Vd Táblázat: Bázis-kortikoid - 6 alfa-fluor-dexamethason (F-dex)
Reagens: (anhidrid vagy klorid) Bázis kortikoid Előállítási példa A Y Z R(3) R(2) R(l) MS (m/z) M + H+
(CH3CO)2O F-dex 2a CHOH F F -ch3 -CH2CH2OCH3 ococh3 555
CH3CH2COC1 F-dex 2b CHOH F F -ch3 -ch2ch2och3 ococ2h5 569
CH3(CH2)2COC1 F-dex 2b CHOH F F -ch3 -ch2ch2och3 OCO(CH2)2CH3 583
| CH-COC1 ch/ F-dex 2b CHOH F F 1 Cl X -ch2ch2och3 /CHZ OCO-CH 1 xch2 581
C2H5OCO-C1 F-dex 2b CHOH F F -ch3 -ch2ch2och, oco2c2h5 585
p-Cl-C6H4-SOn- C1 F-dex 2b CHOH F F -ch3 -ch2ch2och3 OSO2-C6H4-p-C1 688
Via Táblázat: Bázis-kortikoid = kortizol (Cort)
Reagens: (anhidrid vagy klorid) Bázis kortikoid Előállítási példa A Y Z R(3) R(2) R(l) MS (m/z) M + H+
(CH3CO)2O Cort 2a CHOH H H H -CH(CH3)2 OCOCH, 491
CH3CH2COC1 Cort 2b CHOH H H H -CH(CH3)2 OCOC2H5 505
CH3(CH2)2COC1 Cort 2b CHOH H H H -CH(CH3)2 OCO(CH2)2CH3 519
CH3(CH2)3COC1 Cort 2b CHOH H H H -CH(CH3)2 OCO(CH2)3CH3 533
(CH3)2CHCOC1 Cort 2b CHOH H H H -CH(CH3)2 OCOCH(CH3)2 519
CH2 1 'CH-COCI ch2 z Cort 2b CHOH H H H -CH(CH3)2 OCO-CH 1 xch2 517
(V>-CH2CH2COC1 Cort 2b CHOH H H H -CH(CH3)2 0C0CH2CH2-(Sr] 573
C2H5OCO-C1 Cort 2b CHOH H H H -CH(CH3)2 OCO2C2H5 521
ch3so2-ci Cort 2b CHOH H H H -CH(CH3)2 oso2ch3 531
p-ci-c6h4-so.- C1 Cort 2b CHOH H H H -CH(CH3)2 OSO2-C6H4-p-CI 624
HU 211 994 Β
VIb Táblázat: Bázis-kortikoid = kortizol (Cort)
Reagens: (anhidrid vagy klorid) Bázis kortikoid Előállítási példa A Y Z R(3) R(2) R(l) MS (m/z) M + H+
(CH3CO)2O Cort 2a CHOH H H H -CH2CH(CH3)2 OCOCHj 505
ch3ch2coci Cort 2b CHOH H H H -CH2CH(CH3)2 OCOC2Hj 519
CH3(CH2)2COC1 Cort 2b CHOH H H H -CH2CH(CH3)2 OCO(CH2)2CH3 533
CH3(CH2)3COC1 Cort 2b CHOH H H H -CH2CH(CH3)2 OCO(CH2)3CH3 547
(CH3)2CHCOC1 Cort 2b CHOH H H H -CH2CH(CH3)2 OCOCH(CH3)2 533
1 CH-COC1 CHj' Cort 2b CHOH H H H -CH2CH(CH3)2 /CH2 OCO-CH \h2 531
C2H5OCO-C1 Cort 2b CHOH H H H -CH2CH(CH3)2 OCO2C2H5 535
ch3so2-ci Cort 2b CHOH H H H -CH2CH(CH3)2 oso2ch3 541
p-Cl-C6H4-SO2- C1 Cort 2b CHOH H H H -CH2CH(CH3)2 OSO2-C6H4-p-C1 638
VIc Táblázat: Bázis-kortikoid = kortizol (Cort)
-, Reagens: (anhidrid vagy klorid) Bázis kortiko- id Előállítási példa A Y Z R(3) R(2) R(l) MS (m/z) M + H+
(CH3CO)2O Cort 2a CHOH H H H -CH2C(CH3)3 OCOCH3 519
ch3ch2coci Cort 2b CHOH H H H -CH2C(CH3)3 OCOC2H5 533
p-Cl-C6H4-SO2- C1 Cort 2b CHOH H H H -CH2C(CH3)3 OSO2-C6H4-p-C1 652
Vld Táblázat: Bázis-kortikoid = kortizol (Cort)
Reagens: (anhidrid vagy klorid) Bázis kortiko- id Előállítási példa A Y Z R(3) R(2) R(l) MS (m/z) M + H+
(CH3CO)2O Cort 2a CHOH H H H -CH2CH2OCH3 OCOCHj 507
CH3CH2COC1 Cort 2b CHOH H H H -CH2CH2OCH3 OCOC2H5 521
CH3(CH2)2COC1 Cort 2b CHOH H H H -CH2CH2OCH3 OCO(CH2)2CH3 535
C»>2 1 XCH-COC1 ch2 z Cort 2b CHOH H H H -ch2ch2och3 zfH2 OCO-CH XCHZ 533
C2H5OCO-C1 Cort 2b CHOH H H H -ch2ch2och3 oco2c2h5 537
p-Cl-C6H4-SO2- C1 Cort 2b CHOH H H H -ch2ch2och3 OSO2-C6H4-p-C1 640
VHa Táblázat: Bázis-kortikoid - prednizolon (Pre-n)
Reagens: (anhidrid vagy klorid) Bázis kortiko- id Előállítási példa A Y Z R(3) R(2) Rd) MS (m/z) M + H+
(CH3CO)2O Pre-n 2a C=O H H H H2CH(CH3)2 OCOCH3 501
ch3ch2coci Pre-n 2b c=o H H H -CH2CH(CH3)2 ococ2h5 515
CH,(CH2)2COC1 Pre-n 2b c=o H H H -CH2CH(CH3)2 OCO(CH2)2CH3 529
CH3(CH2)3COC1 Pre-n 2b c=o H H H -CH2CH(CH3)2 OCO(CH2)3CH3 543
(CH3)2CHCOCI Pre-n 2b c=o H H H -CH2CH(CH3)2 OCOCH(CH3)2 529
(CH3)3CHCOC1 Pre-n 2b c=o H H H -CH2CH(CH3)2 OCOCH(CH3)3 543
CH^ I \h.COC1 cu2 z Pre-n 2b c=o H H H -CH2CH(CH3)2 ZiHZ OCO-CH \h2 527
H-CH2CH2COC1 Pre-n 2b c=o H H H -CH2CH(CH3)2 ococh2ch2- h 583
CiH^OCO-Cl Pre-n 2b c=o H H H -CH2CH(CH3)2 oco2c2h5 531
p-Cl-C6H4SO2- C1 Pre-n 2b c=o H H H -CH2CH(CH3)2 OSO2-C6H4-p-C1 634
HU 211 994 B
VHb Táblázat: Bázis-kortikoid = prednizolon (Pre-n)
Reagens: (anhidrid vagy klorid) Bázis kortikoid Előállítási példa A Y Z R(3) R(2) R(l) MS (m/z) M + H+
(CH3CO)2O Pre-n 2a C=O H H H -CH(CH3)2 ococh3 487
ch3ch2coci Pre-n 2b C=O H H H -CH(CH3)2 ococ2h5 501
CH3(CH2)2COC1 Pre-n 2b C=O H H H -CH(CH3)2 OCO(CH2)2CH3 515
CH3(CH2)3COC1 Pre-n 2b c=o H H H -CH(CH3)2 OCO(CH2)3CH3 529
(CH3)2CHCOC1 Pre-n 2b c=o H H H -CH(CH3)2 OCOCH(CH3)2 515
(CH3)3CCOC1 Pre-n 2b c=o H H H -CH(CH3)2 OCOC(CH3)3 529
1 CH-COC1 cw/ Pre-n 2b c=o H H H -CH(CH3)2 OCO-CH | xch2 513
(5?>-ch2ch2coci Pre-n 2b c=o H H H -CH(CH3)2 OCOCH2CH2-H 569
C2H5OCO-C1 Pre-n 2b c=o H H H -CH(CH3)2 oco2c2h5 517
p-Cl-C6H4-SO7- C1 Pre-n 2b c=o H H H -CH(CH3)2 OSO2-C6H4-p-C1 620
VIIc Táblázat: Bázis-kortikoid = prednizolon (Pre-n)
Reagens: (anhidrid vagy klorid) Bázis kortikoid Előállítási példa A Y Z R(3) R(2) R(l) MS (m/z) M + H+
(CH3CO)2O Pre-n 2a C=O H H H -CH2C(CH3)3 OCOCH, 515
ch3ch2coci Pre-n 2b c=o H H H -CH2C(CH3)3 OCOC2H5 529
ch2 1 \h-coci -Z Pre-n 2b c=o H H H -CH2C(CH3)3 Z?H2 OCO-CH 1 xch2 541
C2H5OCO-C1 Pre-n 2b c=o H H H -CH2C(CH3)3 oco2c2h5 545
P-C1-C6H4-SOo- C1 Pre-n 2b c=o H H H -CH2C(CH3)3 OSO2-C6H4-p-C1 648
VHd Táblázat: Bázis-kortikoid = prednizolon (Pre-n)
Reagens: (anhidrid vagy klorid) Bázis kortikoid Előállítási példa A Y Z R(3) R(2) R(l) MS (m/z) M + H+
(CH3CO)2O Pre-n 2a C=O H H H CH2CH2OCH3 ococh3 503
ch3ch2coci Pre-n 2b C=O H H H ch2ch2och3 ococ2h, 517
CH-COC1 ch/ Pre-n 2b C=O H H H ch2ch2och3 /?H2 OCO-CH xch2 529
p-Cl-C6H4-SO2- C1 Pre-n 2b C=O H H H ch2ch2och3 OSO2-C6H4-p-C1 637
6. példa
5,6 ml abszolút dimetil-formamidban feloldottunk 540 mg prednizolon-17-izobutil-karbonát-21-p-klórbenzolszulfonátot. A kapott oldathoz hozzátettünk 1,04 g kiszárított lítium-kloridot és a kapott elegyet 4 óra hosszat ke vertettük nitrogénatmoszférában, 100 °C-on, majd beleöntöttük 200 ml vizes nátrium-klorid-oldatba. A keletkezett csapadékot leszűrtük, szárítottuk és aceton/metilén-klorid/dietil-éter elegyből kikristályosítottuk. Ilyen módon 420 mg prednizolon-17-izobutil55 karbonát-21-kloridot állítottunk elő, amelynek az olvadáspontja 132 °C.
MS: m/z = 480 (M + H+).
DC: 0,7
Ugyanilyen módon állítottunk elő prednizolon-1760 izopropil-karbonát-21-p-klór-benzolszulfonátból pred15
HU 211 994 Β nizolon-17-izopropil-karbonát-21-kloridot, prednizolon-17-tercier-butil-metil-karbonát-21-p-klór-benzolszulfonátból prednizolon-17-tercier-butil-metil-karbonát-21-kloridot és prednizolon-17-metoxi-etil-karbonát-21-p-klór-benzolszulfonátból prednizolon-17-metoxi-etil-karbonát-21-kloridot.
7. példa ml abszolút dimetil-formamidban feloldottunk 300 mg prednizolon-17-izobutil-karbonát-21-p-klórbenzolszulfonátot, az oldathoz hozzátettünk 630 mg szárított lítium-bromidot és a reakcióelegyet 4 óra hosszat kevertettük 110 “C-on, nitrogénatmoszférában. A reakcióelegyet ezután 20 ml vizes nátrium-klorid-oldatba öntöttük, leszűrtük a keletkezett csapadékot, amelyet megszárítottunk és 17x3 cm-es, kovasavgéllel töltött oszlopon kromatografáltunk. Eluálószerként metilén-klorid és metanol 99:1 térfogatarányú elegyét használtuk. Az oldószerek ledesztillálása után dietiléterből 310 mg prednizolon-17-izobutil-karbonát-21bromidot kristályosítottunk ki.
MS: m/z = 524 (M + H+).
Ugyanehhez a reakciótermékhez jutottunk, amikor a lítium-bromid helyett 0,5 g kálium-bromidot alkalmaztunk a reakció lejátszatásához, amint ez a kromatográfiás vizsgálat eredményei igazolják.
Ugyanilyen módon állítottunk elő prednizolon-17izopropil-karbonát-21 -p-klór-benzolszulfonátból prednizolon-17-izopropil-karbonát-21-bromidot, prednizolon-17-tercier-butil-metil-karbonát-21-klór-benzolszul fonatból prednizolon-17-tercier-butil-metil-karbonát21-bromidot és prednizolon-17-metoxi-etil-karbonátp-klór-benzolszulfonátból prednizolon-17-metoxi-etilkarbonát-21-bromidot.
8. példa ml abszolút dimetil-formamidban feloldottunk 540 mg prednizolon-17-izobutil-karbonát-21-p-klórbenzolszulfonátot és a keletkezett oldathoz hozzáadtunk 1,00 g mennyiségű, kiszárított kálium-jodidot, majd a reakcióelegyet 2 óra hosszat kevertettük 100 °C-on, nitrogénatmoszférában. A reakcióelegyet ezután 200 ml vizes nátrium-klorid-oldatba öntöttük, a keletkezett csapadékot leszűrtük, megszárítottuk és/vagy aceton/metilén-klorid/dietil-éter elegyéből kikristályosítottuk vagy a 7. példánál ismertetett módon tisztítottuk kromatográfiás módszenei, a megfelelő 21 -bromid előállítása céljából. Ilyen módon 300 mg prednizolon17-izobutil-karbonát-21-jodidot kaptunk, amelynek olvadáspontja 110 °C volt.
MS: m/z = 571 (M + H+).
DC: 0,7
Ugyanilyen módon állítottunk elő prednizolon-17izopropil-karbonát-21-p-klór-benzolszulfonátból prednizolon- 17-izopropil-karbonát-21-jodidot, prednizolon-17-tercier-butil-metil-karbonát-21-p-klór-benzolszulfonátból prednizolon-17-tercier-butil-metiI-karbonát-21-jodidot és prednizolon-17-metoxi-etil-karbonátp-klór-benzolszulfonátból prednizolon- 17-metoxi-etilkarbonát-21-jodidot.
Ugyanezekhez a reakciótermékekhez jutottunk, amikor az említett 21-klór-szulfonátok valamelyikéből 300 mg-ot 60 mg lítium-jodiddal együtt 6 ml abszolút acetonban vagy 2-butanolban és nitrogénatmoszférában 3 óra hosszat forraltuk visszafolyatás mellett, a reakcióelegyet ezután 20 ml vízbe öntöttük, metilén-kloriddal extraháltuk, majd a szokásos feldolgozást követően diizopropil-éterből kikristályosítottuk. Ilyen módon 200-300 mg terméket kaptunk.
9. példa
A VIII. táblázatból kitűnik, hogy alkil-halogenidekkel a megfelelő kortikoid-17-aIkiI-, illetve -17-metoxietil-karbonát-21-p-klór-benzolszulfonátokból (I) általános képletű 21-halogén-származékokat állíthatunk elő, amennyiben a reakciót a 6., a 7. és a 8. példában leírt módon játszatjuk le.
A reakciótermékeket vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel jellemezhetjük. A termékek Rrértékei 0,65 és 0,75 között vannak. Azonosíthatjuk a reakciótermékeket tömegspektrográfiai módszerrel is - rendszerint FAB spektrumokkal -, az m/z - ... (M + H+) értékek alapján.
A megadott M + H+ értékeket mindig kerekítéssel közöljük. A termékeket infravörös spektrumuk, ΉNMR spektrumuk és ultraibolya spektrumuk alapján is tudjuk azonosítani.
10. példa ml abszolút dioxánban feloldottunk 1,5 g prednizolont, majd a keletkezett oldathoz hozzátettük 7 ml ortoszénsav-tetraizopropil-étert, valamint 0,2 g ptoluolszulfonsavat. A reakcióelegyet 60 “C-on kevertettük és 3-5 óra elteltével vékonyréteg-kromatográfiás elemzésnek vetettük alá. A várt reakciótermékre intenzív foltot kaptunk mintegy 0,8-as Rrértéknél, a kiindulási anyagra vonatkozóan pedig egy rendkívül gyengén látható foltot mintegy 0,3-as Rrértéknél. A reakcióelegyet ezt követően beleöntöttük 500 ml vizes nátrium-klorid-oldatba, a keletkezett csapadékot kiszűrtük, vízzel mostuk, majd megszárítottuk. Metilén-klorid/etanol/dietil-éter elegyből való átkristályosítás után 1,3 g prednizolon-17,21-diizopropil-ortokarbonáthoz jutottunk, amelynek az olvadáspontja 185 °C volt.
MS: m/z = 489 (M + H+).
IR: 3420, 1730, 1660, 1620, 1600és 1100cm-’.
UV: = 242,5 nm = 15 600
Az eljárást megismételtük azzal a különbséggel, hogy a reakcióelegyet nem melegítettük 60 °C-ra, hanem 20 “C-on (szobahőmérsékleten) kevertettük 3 óra hosszat, majd a keletkezett, 1,1 g mennyiségű reakcióterméket a már leírt módon végrehajtott feldolgozással kaptuk meg. A reakciótermék összes spektrális adata (például MS = M + H+ = 360) azonos a kiindulási anyagéval, vagyis a prednizolonéval.
DC: Rf = 0,3 = nagyon erős folt ( = prednizolon);
HU 211 994 B
Vili. táblázat: (a bázis kortikoidok rövidítése a II-VII. táblázatokban taláható meg)
Reagens Az előállítási példa sorszáma Bázis kortikoid A Y Z R(3) R(2) R(l)
LiCl 6 Dex CHOH F H ch3 CH(CH3)2 Cl
LiBr 7 Dex CHOH F H ch3 CH(CH3)2 Br
KJ 8 Dex CHOH F H ch3 CH(CH3)2 J
LiCl 6 M-pred CHOH H ch3 H CH(CH3)2 Cl
LiBr 7 M-pred CHOH H ch3 H CH(CH3)2 Br
KJ 8 M-pred CHOH H ch3 H CH(CH3)2 J
LiCl 6 F-Dex CHOH F F ch3 CH(CH3)2 Cl
LiBr 7 F-Dex CHOH F F ch3 CH(CH3)2 Br
KJ 8 F-Dex CHOH F F ch3 CH(CH3)2 J
LiCl 6 Cort CHOH H H H CH(CH3)2 Cl
LiBr 7 Cort CHOH H H H CH(CH3)2 Br
LiJ 8 Cort CHOH H H H CH(CH3)2 J
LiCl 6 Pre-n C=O H H H CH(CH3)2 Cl
LiBr 7 Pre-n C=O H H H CHíCH3)2 Br
LiJ 8 Pre-n C=O H H H CH(CH3)2 J
LiCl 6 Dex CHOH F H ch3 CH2CH(CH3)2 Cl
i LiBr 7 Dex CHOH F H ch, CH2CH(CH,)2 Br
KJ 8 Dex CHOH F H ch3 CH2CH(CH3)2 J
LiCl 6 M-pred CHOH H CH, H CH2CH(CH3)2 Cl
LiBr 7 M-pred CHOH H CH, Η CH2CH(CH3)2 Br
KJ 8 M-pred CHOH H ch3 H CH2CH(CH,)2 J
j LiCl 6 F-Dex CHOH F F ch, CH2CH(CH3)2 Cl
í LiBr 7 F-dex CHOH F F ch3 CH2CH(CH,)2 Br
KJ 8 F-dex CHOH F F ch3 CH2CH(CH,)2 J
LiCl 6 Cort CHOH H H H CH2CH(CH3)2 Cl
LiBr 7 Cort CHOH H H H CH2CH(CH3)2 Br
LIJ 8 Cort CHOH H H H CH2CH(CH3)2 J
LiCl 6 Pre-n C=O H H H CH2CH(CH3)2 Cl
LiBr 7 Pre-n C=O H H H CH2CH(CH,)2 Br
LiJ 8 Pre-n C=O H H H CH2CH(CH,)2 J
LiCl 6 Dex CHOH F H CH, CH2C(CH3)3 Cl
LiBr 7 Dex CHOH F H CH, CH2C(CH3)3 Br
KJ 8 Dex CHOH F H CH, CH2C(CH3), J
LiCl 6 M-pred CHOH H ch3 H CH2C(CH,), Cl
LiBr 7 M-pred CHOH H ch3 H CH2C(CH,), Br
KJ 8 M-pred CHOH H ch3 H CH2C(CH3)3 J
LiCl 6 F-Dex CHOH F F ch3 CH2C(CH3)3 Cl
LiBr 7 F-Dex CHOH F F ch3 CH2C(CH,), Br
KJ 8 F-Dex CHOH F F ch, CH2C(CH,)3 J
LiCl 6 Cort CHOH H H H CH2C(CH3), Cl
LiBr 7 Cort CHOH H H H CH2C(CH3), Br
LIJ 8 Cort CHOH H H H CH2C(CH3), J
LiCl 6 Pre-n C=O H H H CH2C(CH3), Cl
HU 211 994 B
Reagens Az előállítási példa sorszáma Bázis kortikoid A Y Z R(3) R(2) R(l)
LiBr 7 Pre-n C=O H H H CH2C(CH3)3 Br
LiJ 8 Pre-n C=O H H H CH2C(CH3)3 J
LiCl 6 Dex CHOH F H ch3 ch2ch2och3 Cl
LiBr 7 Dex CHOH F H ch3 ch2ch2och3 Br
KJ 8 Dex CHOH F H ch3 CH2CH2OCH3 J
LiCl 6 M-pred CHOH H ch3 H ch2ch2och3 Cl
LiBr 7 M-pred CHOH H ch3 H ch2ch2och3 Br
KJ 8 M-pred CHOH H ch3 H ch2ch2och3 J
LiCl 6 F-Dex CHOH F F CH3 ch2ch2och3 Cl
LiBr 7 F-Dex CHOH F F ch3 ch2ch2och3 Br
KJ 8 F-Dex CHOH F F ch3 ch2ch2och3 J
LiCl 6 Cort CHOH H H H ch2ch2och3 Cl
LiBr 7 Cort CHOH H H H ch2ch2och3 Br
LIJ 8 Cort CHOH H H H ch2ch2och3 J
LiCl 6 Pre-n C=O H H H ch2ch2och3 Cl
LiBr 7 Pre-n C=O H H H ch2ch2och3 Br
LiJ 8 Pre-n _ C=O H H H ch2ch2och3 J
R, = mintegy 0,8-nál csak nagyon gyengén látható folt volt. amely a kívánt reakcióterméknek felelt meg
11. példa
750 ml abszolút dioxánban feloldottunk 25 g prednizolont és a keletkezett oldathoz hozzáadtunk 70 ml ortoszénsav-tetraizobutil-étert, valamint 2 g p-toluolszulfonsavat. A reakcióelegyet 5 óra hosszat kevertettük 60 °C-on, majd vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal megállapítottuk, hogy mintegy 0,8-as Rf értéknél - amely a várt reakcióterméknek felel meg - erős folt látható; ugyanakkora kiindulási anyagra jellemző, mintegy 0,3-as Rf értéknél csak rendkívül gyengén látható folt jelentkezett. A reakcióelegyet ezután 8 liter vizes nátrium-klorid-oldatba öntöttük, a keletkezett csapadékot kiszűrtük, vízzel mostuk és szárítottuk. A metilén-klorid/etanol/dietil-éter elegyből való átkristályosítás után 38,8 g prednizolon-17,21-diizobutil-ortokarbonátot kaptunk, amelynek az olvadáspontja 113 “C volt.
MS: m/z= 517 (M + H+).
IR. 3380, 1750, 1735, 1660, 1615, 1600, 1120 és 1090 cm-1.
12. példa
550 ml abszolút dioxánban feloldottunk 25 g prednizolont és a keletkezett oldathoz hozzáadtunk 60 ml ortoszénsav-tetra-(tercier-butil-metil)-észtert, valamint 2 g p-toluol-szulfonsavat. A reakcióelegyet 6 óra hosszat kevertettük 60 °-on, majd vékonyréteg-kormatográfiás vizsgálatot végeztünk, amely szerint mintegy 0,8-as Rrértéknél - amely a kívánt reakcióterméknek felel meg - intenzív folt jelentkezett; ugyanakkor a kiindulási anyagnak megfelelő, mintegy 0,3-as Rrértéknél csak rendkívül gyengén látható foltot találtunk.
A reakcióelegyet ezt követően beleöntöttük 8 liter vizes nátrium-klorid-oldatba, kiszűrtük a keletkezett olajos csapadékot, amelyet ezután felvettünk metilén-kloriddal, a szerves fázist mostuk vízzel, majd megszárítottuk és kidesztilláltuk belőle az oldószert. A kapott 35 g mennyiségű olajat Akt-St. II semleges alumíniumoxid tölteten egy 25 x 8 cm-es oszlopban kromatografálással tisztítottuk. 100 ml-es frakciókat vettünk le az oszlopról, metilén-klorid eluálószer alkalmazása mellett. A frakciókat - amelyeknél vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel mintegy 0,8-as Rrértékeket mértünk - egyesítettük, a kapott elegyet desztillálással megszabadítottuk az eluálószertől. Ilyen módon 14 g mennyiségben, sárga olaj formájában kaptuk meg a prednizolon-17,21-di(tercier-butil-metil)-ortokarbonátot, amelynek a tömegspektrometriás méréssel megállapított m/z értéke 545 (M + H+).
13. példa
500 ml abszolút dioxánban feloldottunk 25 g prednizolont, majd a keletkezett oldathoz hozzáadtunk 7 ml ortoszénsav-tetra(metoxi-etil)-észter, valamint 2 g ptoluolszulfonsavat. A reakcióelegyet 5 óra hosszat kevertettük 60 °C-on, majd vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatot végeztünk, amely szerint a várt reakcióterméknek megfelelő, mintegy 0,8-as Rrértéknél intenzív folt jelentkezett és csak rendkívül gyengén látható folt volt tapasztalható éa kiindulási anyagnak megfelelő, mintegy 0,3-as Rrértéknél. A reakcióelegyet ezután beleöntöttük 8 liter vizes nátrium-klorid-oldatba és kiszűrtük a keletkezett olajos csapadékot. A továbbiakban - beleértve a kromatográfiás tisztítási műveletet is
HU 211 994 B
- úgy jártunk el, ahogy a 12. példában leírtuk. Ilyen módon 27,5 g mennyiségben kaptuk meg a 125 °C-on bomlás közben olvadó prednizolon-17,21-di(metoxietil)-ortokarbonátot, dietil-éteres eldörzsölés után.
MS: m/z = 521 (M + H+).
IR: 3400, 1725, 1660, 1620, 1600, 1125 és 1010 cm-'.
14. példa
A 10. példában leírtakkal megegyező módon kaptuk meg prednizolon helyett
- dexamethasont alkalmazva a dexamethason17.21- diizopropil-ortokarbonátot (MS: m/z = 521 (M + H+)).;
- 6 alfa-metil-prednizolont alkalmazva a 6 alfametil-prednizolon-17,21 -diizopropil-ortokarbonátot [MS: m/z = 503 (M + H+)];
- 6 alfa-fluor-dexamethasont alkalmazva a 6 alfafluor-dexamethason-17,21-diizopropil-ortokarbonátot [MS: m/z = 539 (M + H+)];
- kortizolt alkalmazva a kortizol-17,21-diizopropil-ortokarbonálot [MS: m/z = 491 (M + H+)];
- prednizont alkalmazva a prednizon-17,21-diizopropil-ortokarbonátot [MS: m/z = 487 (M + H+)j;
- kortizont alkalmazva a kortizon-17,21-diizopropil-ortokarbonátot [MS: m/z = 489 (M + H+)];
- „S” jelű Reichstein-féle anyagból az [„S” Reichstein-anyagj-17,21 -diizopropil-ortokarbo nátot [MS: m/z = 475 (M + H+)];
- 6 alfa, 16 alfa-dimetil-prednizolonból kiindulva a 6 alfa, 16 alfa-dimetil-prednizolon-17,21-diizopropil-ortokarbonátot [MS: m/z = 517 (M + H+)];
- 6 alfa-fluor-prednizolonból kiindulva a 6 alfafluor-prednizolon-17,21-diizopropil-ortokarbonátot [MS: m/z = 507 (M + H+)].
15. példa
All. példában leírtakkal megegyező módon kaptuk meg prednizolon helyett
- dexamethasonból kiindulva a dexamethason17.21- diizobutil-oriokarbonátot [MS: m/z = 549 (M + H+)];
- 6 alfa-metil-prednizolonból kiindulva a 6 alfametil-prednizolon-17,21-diizobutil-ortokarbonátot [MS: m/z = 531 (M + H+)];
- 6 alfa-fluor-dexamethasonból kiindulva a 6 alfafluor-dexamethason-17,21-diizobutil-ortokarbonátot [MS: m/z = 567 (M + H+)j;
- kortizolból kiindulva a kortizol-17,21-diizobutil-ortokarbonátot [MS: m/z = 519 (M + H+)];
- prednizonból kiindulva a prednizon-17,21-diizobutil-ortokarbonátot [MS: m/z = 515 (M + H+)];
- kortizonból kiindulva a kortizon-17,21-diizobutil-ortokarbonátot [MS: m/z = 517 (M + H+)];
- „S” jelű Reichstein-féle anyagból kiindulva az [”S Reichstein-anyagj-17,21 -diizobutil-ortokarbonátot [MS: m/z = 503 (M + H+)j;
- 6 alfa. 16 alfa-dimetil-prednizolonból kiindulva a 6 alfa. 16 alfa-dimetil-prednizolon-17,21-di-izobutilortokarbonátot [MS: m/z = 545 (M + H+)[;
- 6 alfa-fluor-prednizolonból kiindulva a 6 alfafluor-prednizolon-17,21 -diizobutil-ortokarbonátot [MS m/z = 535 (M + H+)] és
- 6 alfa-metil-dexamethasonból kiindulva a 6 alfametil-dexamethason-17,21 -diizobutil-ortokarbonátot.
16. példa
A 12. példában leírtakkal megegyező módon kaptuk meg prednizolon helyett
- dexamethasonból kiindulva a dexamethason17.21- di(tercier-butil-metil)-ortokarbonátot [MS: m/z = 577 (M + H+)];
- 6 alfa-metil-prednizolonból kiindulva a 6 alfametil-prednizolon-17,21 -di(tercier-butil-metil)ortokarbonátot [MS: m/z = 559 (M + H+)[;
- 6 alfa-fluor-dexamethasonból kiindulva a 6 alfafluor-dexamethason-17,21 -di(tercier-butil-metil)-ortokarbonátot [MS: m/z = 595 (M + H+)];
- kortizolból kiindulva a kortizol-17,2 l-di(tercierbutil-metil)-ortokarbonátot [MS: m/z = 547 (M + H+)]; valamint
- prednizonból kiindulva a prednizon-17,21di(tercier-butil-metil)-ortokarbonátot [MS: m/z = 543 (M + H+)].
17. példa
A 13. példában leírtakkal megegyező módon kaptuk meg prednizolon helyett
- dexamethasonból kiindulva a dexamethason17.21- di(metoxi-etil)-ortokarbonátot [MS: m/z = 553 (M + H+)];
- 6 alfa-metil-prednizolonból kiindulva a 6 alfametil-prednizolon-17,21 -di(metoxi-etil)-ortokar bonátot [MS: M/z = 535 (M + H+)];
- 6 alfa-fluor-dexamethasonból kiindulva a 6 alfafluor-dexamethason-17,2 l-di(metoxi-etil)-ortokarbonátot [MS: m/z = (M + H+)j;
- kortizolból kiindulva a kortizol-17,21-di(metoxietil)-ortokarbonátot [MS: m/z = 523 (M + H+)]; és
- prednizonból kiindulva a prednizon-17,21di(metoxi-etil)-ortokarbonátot [MS: m/z = 519 (M + H+)j.

Claims (3)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű, 17-helyzetben szubsztituált kortikoid-17-alkil-karbonát-származékok - ebben a képletben
    R( 1) jelentése halogénatom, hidroxilcsoport,
    -O-CO-(CH2)n-R(4),
    -O-COO-(CH2)n-R(4’) vagy
    -O-SO-R(5) csoport és ezekben
    R(4) jelentése hidrogénatom és n értéke egész szám 1-től 6-ig, vagy C]-Cg alkilcsoport és n értéke 0, vagy C3-C6 cikloalkilcsoport és n értéke egész szám O-tól 6-ig,
    R(4’) jelentése hidrogénatom és n értéke egész szám 1-től 6-ig, vagy C|-Cg alkilcsoport és n értéke 0,
    HU 211 994 B
    R(5) jelentése C!-C4 alkil-, feni]-, Cl-fenil- vagy CH3-fenil-csoport;
    R(2) jelentése C3-Cg elágazó láncú alkilcsoport vagy CH3-0-(C2-C4alkil)-csoport;
    R(3) jelentése hidrogénatom vagy a-metilcsoport;
    Y jelentése hidrogén, fluor- vagy klóratom;
    Z jelentése hidrogén- vagy fluoratom vagy metilcsoport;
    A jelentése )CH-OH vagy 'C=O csoport, az 1,2-helyzetű szaggatott vonal egy második kötést vagy egy-egy hidrogénatomot képvisel - előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (V) általános képletű vegyületet - ahol R(2), R(3), Y, Z és A jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal - gyenge savval hidrolizálunk a megfelelő, R(l) helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű 21-hidroxi-vegyü)etté; és kívánt esetben a kapott 21 -hidroxi-vegyületet
    i) egy (VI) általános képletű karbonsav - ahol R(4) jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal - halogenidjével vagy anhidridjével; vagy ii) egy (VII) általános képletű halogén-formiáttal ahol R(4’) jelentése a fenti - vagy iiii egy (VIII) általános képletű szulfonsav-halogeniddel - ahol R(5) jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal - észterezzük; és a kívánt esetben a (VIII) általános képletű vegyülettel kapott 21-szulfonsav-észtert valamely halogenidsóval való reagáltatás útján a megfelelő, R( 1) helyén klór-, bróm-, jód- vagy fluoratomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítjuk; vagy
    b) egy (II) általános képletű vegyületet - ahol R(3), A, Y és Z jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal - egy (III) általános képletű, az alkil részekben elágazó szénláncú tetra-alkil-ortokarbonáttal - ahol -CHR(6)R(7) együttes jelentése megegyezik a tárgyi körben megadott R(2) jelentésével - reagákatunk inért oldószerben. 20 °C-tól 120 °C-ig, előnyösen a reakcióelegy forráspontjáig terjedő, különösen 50 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten; majd a kapott (VI általános képletű vegyületet - ahol R(2), R(3), Y, Z és Ajelentése egyezik a tárgyi körben megadottal - gyenge savval hidrolizálunk a megfelelő, R(l) helyén hidroxilcsoportot (I) általános képletű 21hidroxi-vegyületté; és kívánt esetben a kapott 21-hidroxi-vegyületet
    i) egy (VI) általános képletű karbonsav - ahol R(4) jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal - halogenidjével vagy anhidridjével; vagy ii) egy (VII) általános képletű halogén-formiáttal ahol R(4’) jelentése a fenti - vagy iii) egy (VIII) általános képletű szulfonsav-halogeniddel - ahol R(5) jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal - észterezzük; és a kívánt esetben a (VIII) általános képletű vegyülettel kapott 21-szulfonsav-észtert valamely halogenidsóval való reagáltatás útján a megfelelő, R(l) helyén klór-, bróm, jód- vagy fluoratomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű kortikoid-17-alkil-karbonát-származékok előállítására, amelyek képletében
    R(l), A, Y és Z jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal;
    R(2) jelentése 3-5 szénatomos, elágazó láncú alkilcsoport, vagy
    CH3O-(CH2)2- csoport;
    R(5) jelentése metil-, etil- vagy propi le söpört, vagy adott esetben a p-helyzetben klóratommal vagy metilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  3. 3. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket - ahol R( 1), R(2). R(3), A, Y és Z jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal - tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított hatóanyagot gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal és/vagy más gyógyszerészeti segédanyaggal gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU912643A 1990-08-10 1991-08-08 Process for producing-17-substituted corticoid-17-alkylcarbonate derivatives and pharmaceutical compositions containing the same HU211994B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4025342A DE4025342A1 (de) 1990-08-10 1990-08-10 In 17-stellung substituierte corticoid-17-alkylcarbonate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU912643D0 HU912643D0 (en) 1992-01-28
HUT59155A HUT59155A (en) 1992-04-28
HU211994B true HU211994B (en) 1996-01-29

Family

ID=6411982

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU912643A HU211994B (en) 1990-08-10 1991-08-08 Process for producing-17-substituted corticoid-17-alkylcarbonate derivatives and pharmaceutical compositions containing the same

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5362721A (hu)
EP (1) EP0470617A3 (hu)
JP (1) JPH0641187A (hu)
KR (1) KR920004407A (hu)
AU (1) AU646066B2 (hu)
CA (1) CA2048841A1 (hu)
CZ (1) CZ279875B6 (hu)
DE (1) DE4025342A1 (hu)
EC (1) ECSP941049A (hu)
EG (1) EG19928A (hu)
FI (1) FI913775A (hu)
HU (1) HU211994B (hu)
IE (1) IE912827A1 (hu)
IL (1) IL99135A (hu)
LT (1) LT3374B (hu)
LV (1) LV10459B (hu)
MX (1) MX9100613A (hu)
NO (1) NO913115L (hu)
PT (1) PT98605A (hu)
RU (1) RU2060997C1 (hu)
TW (1) TW203056B (hu)
ZA (1) ZA916291B (hu)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4328819A1 (de) * 1993-08-27 1995-03-02 Hoechst Ag Corticosteroid-17-alkylcarbonat-21/0/-Carbonsäure- und Kohlensäureester, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE4333920A1 (de) 1993-10-05 1995-04-13 Hoechst Ag Corticoid-17,21-dicarbonsäureester sowie Corticosteroid-17-carbonsäureester-21-kohlensäureester, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US5981517A (en) * 1996-05-09 1999-11-09 Soft Drugs, Inc. Androstene derivatives
GB0019172D0 (en) * 2000-08-05 2000-09-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
ES2292604T5 (es) * 2000-08-05 2015-06-01 Glaxo Group Limited Éster S-fluorometílico del ácido 6 ,9 -difluoro-17 -[(2-furanilcarbonil)oxi]-11 -hidroxi-16 -metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17 -carbotioico como agente antiinflamatorio
US6777399B2 (en) * 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6759398B2 (en) * 2000-08-05 2004-07-06 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative
US6858596B2 (en) * 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative
CN1302007C (zh) 2001-04-30 2007-02-28 葛兰素集团有限公司 具有抗炎性的在17.α位上具有环酯基的雄甾烷的17.β.－硫代羧酸酯衍生物
ATE399174T1 (de) * 2001-06-12 2008-07-15 Glaxo Group Ltd Neue anti inflammatorische 17.alpha.- heterozyklische ester von 17.beta.-carbothioat androstan derivativen
US20050175545A1 (en) * 2002-02-04 2005-08-11 Keith Biggadike Formulation for inhalation comprising a glucocorticoid and a beta 2-adrenoreceptor agonist
GB0202635D0 (en) * 2002-02-05 2002-03-20 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
GB2389530B (en) 2002-06-14 2007-01-10 Cipla Ltd Pharmaceutical compositions
DE602006005901D1 (de) * 2005-02-04 2009-05-07 Us Gov Health & Human Serv NANDROLON-17ß-CARBONATE
GB0507165D0 (en) * 2005-04-08 2005-05-18 Glaxo Group Ltd Novel crystalline pharmaceutical product
GB0523251D0 (en) * 2005-11-15 2005-12-21 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0615108D0 (en) * 2006-07-28 2006-09-06 Glaxo Group Ltd Novel formulations
UA116622C2 (uk) 2011-11-11 2018-04-25 Аллерган, Інк. Похідні 4-прегенен-11ss-17-21-тріол-3,20-діону для лікування хвороб очей
WO2023088308A1 (zh) * 2021-11-16 2023-05-25 石家庄迪斯凯威医药科技有限公司 一种具有抗耐药性的抗菌化合物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1668079B2 (de) 1968-01-18 1976-09-16 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Dialkylorthocarbonate von 17alpha, 21-dihydroxysteroiden und verfahren zu ihrer herstellung
DE2735110A1 (de) * 1977-08-04 1979-02-15 Hoechst Ag Corticoid-17-alkylcarbonate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2817988A1 (de) * 1978-04-25 1979-11-08 Hoechst Ag Corticoid 17-alkylcarbonate und verfahren zu deren herstellung
SE449106B (sv) * 1980-07-10 1987-04-06 Otsuka Pharma Co Ltd Steroid med anti-inflammatorisk verkan samt komposition innehallande denna
AU558725B2 (en) * 1983-09-07 1987-02-05 Mitsubishi Kasei Corporation Corticoid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
TW203056B (hu) 1993-04-01
AU8256091A (en) 1992-02-13
DE4025342A1 (de) 1992-02-13
US5362721A (en) 1994-11-08
MX9100613A (es) 1992-04-01
HU912643D0 (en) 1992-01-28
IL99135A0 (en) 1992-07-15
LV10459B (en) 1995-08-20
CZ279875B6 (cs) 1995-07-12
LT3374B (en) 1995-08-25
EP0470617A3 (en) 1992-04-01
NO913115D0 (no) 1991-08-09
IL99135A (en) 1995-12-08
FI913775A0 (fi) 1991-08-08
KR920004407A (ko) 1992-03-27
RU2060997C1 (ru) 1996-05-27
PT98605A (pt) 1992-06-30
CS246191A3 (en) 1992-03-18
JPH0641187A (ja) 1994-02-15
ZA916291B (en) 1992-04-29
FI913775A (fi) 1992-02-11
HUT59155A (en) 1992-04-28
AU646066B2 (en) 1994-02-03
LV10459A (lv) 1995-02-20
IE912827A1 (en) 1992-02-12
EG19928A (en) 1996-07-31
EP0470617A2 (de) 1992-02-12
CA2048841A1 (en) 1992-02-11
LTIP709A (en) 1995-01-31
NO913115L (no) 1992-02-11
ECSP941049A (es) 1994-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU211994B (en) Process for producing-17-substituted corticoid-17-alkylcarbonate derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
US4242334A (en) Corticoid 17-(alkyl carbonates) and processes for their preparation
US4377575A (en) Corticoid-17-(alkyl carbonates) and process for their manufacture
US4290962A (en) Novel hydrocortisone derivative
FI80888C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande steroida karboxylsyraestrar.
US5981517A (en) Androstene derivatives
HU188067B (en) Process for preparing delta 17/20/21-substituted steroids
CA2130943C (en) Corticosteroid 17-alkyl carbonate 21-[o]-carboxylic and carbonic esters, processes for their preparation, and pharmaceuticals containing these compounds
AU679551B2 (en) Corticoid 17,21-dicarboxylic esters and cortiscosteroid 17-carboxylic ester 21-carbonic esters, processes for their preparation and pharmaceuticals containing these compounds
HU186965B (en) Process for producing new 6-alpha-methyl-prednisolone derivatives
US4567172A (en) 6α-Methylprednisolone derivatives
IE43452B1 (en) Terpenoid esters of steroids
US4181720A (en) Corticosteroid antiinflammatory agents
US4260464A (en) Process for the preparation of 17α-(3-iodobenzoyloxy)-9α-chloro-4-pregnene-3,20-diones and their D-homo homologs
US4243586A (en) Steroidal-17-spiro-dihydrofuranones
US4511511A (en) Prednisolone derivatives
CA1129407A (en) Antiinflammatory steroid of the androstane series
SATO et al. The Chemistry of the Spiroaminoketal Side Chain of Solasodine and Tomatidine. III. 1 The Reaction of O, N-Diacetylsolasodine in Acidic Media
JPS6246557B2 (hu)
AU695710B2 (en) 17-deoxycorticosteroid-21- (O)-carboxylic esters, processes for their preparation and pharmaceuticals containing these compounds
FI86306B (fi) Nya, i 23-staellningen en ketogrupp omfattande steroidfoereningar, foerfarande foer framstaellning av dessa, deras anvaendning och mellanprodukter.
US3366651A (en) 6-chloro-6-dehydro-17alpha-(lower alkyl) progesterones
DE69215932T2 (de) Ester von Pregna-21-säure
US4160772A (en) Steroidal[16α,17-d]cyclohexene-21-carboxylic acid esters
KR810000582B1 (ko) 코르티코이드 17-(알킬 카보네이트)류의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee