CZ279875B6 - Kortikoid-17-alkylkarbonáty, substituované v po loze 17, způsob jejich výroby a léčiva je obsahu jící - Google Patents
Kortikoid-17-alkylkarbonáty, substituované v po loze 17, způsob jejich výroby a léčiva je obsahu jící Download PDFInfo
- Publication number
- CZ279875B6 CZ279875B6 CS912461A CS246191A CZ279875B6 CZ 279875 B6 CZ279875 B6 CZ 279875B6 CS 912461 A CS912461 A CS 912461A CS 246191 A CS246191 A CS 246191A CZ 279875 B6 CZ279875 B6 CZ 279875B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- oco
- alkyl
- corticoid
- prednisolone
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
- C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
- C07J5/0076—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkyl group
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Kortikoid -17-alkylkarbonáty obecného vzorce I s A=CHOH v libovolném sterickém uspořádání, C=O, CH.sub.2.n., Y=H,F,Cl; Z=H,F,CH.sub.3.n.; R(1) = hal, Oacyl,karbonylalkyl, alkylester sulfonové kyseliny, arylester sulfonové kyseliny; R(2) = rozvětvený alkyl nebo (CH.sub.2.n.).sub.2-4.n.-OCH.sub.3 .n.a R(3) = H,methyl mají lokální a topické antiflogistické účinky. Vyznačují se obzvláště dobrým poměrem lokální k systemické protizánětlivé účinnosti a vykazují i zčásti silnější lokálné antiflogistické účinnosti než jejich isomerní kortikoid-17-alkylkarbonáty s lineárními alkylovými skupinami v 17-alkylkarbonátové části.ŕ
Description
Kortikoid-17-alkylkarbonáty, způsob jejich výroby, farmaceutické prostředky tyto látky obsahující a jejich použití
Oblast techniky
Vynález se týká kortikoid-17-alkylkarbonátů, substituovaných v poloze 17, způsobu jejich výroby, farmaceutických prostředků tyto látky obsahujících a použití těchto látek pro výrobu léčiv.
Dosavadní stav techniky
Z patentových spisů EP 742, EP 4 975 a EP 136 586 jsou známé kortikoidy podobné stavby. Žádný z těchto patentových spisů nepopisuje ale kortikoid-17-alkylkarbonáty s rozvětvenou alkylovou skupinou v karbonátové skupině, které jsou výslovně nárokované podle předloženého vynálezu a které vykazují obzvláště < vhodný poměr mezi lokálním a systemickým účinkem.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou kortikoid-17-alkylkarbonáty obecného vzorce I
ve kterém značí
A CHOH v libovolném sterickém uspořádání, CH2 nebo C=0
Y vodík, fluor nebo chlor,
Z vodík, fluor nebo methyl,
R/l/ fluor, chlor, brom, jod, O-acyl obecného vzorce II
-O-CO-O-(CH2)n-R/4/ /11/, oxykarbonyloxyalkyl obecného vzorce III
-O-CO-(CH2)n-R/4/ /111/, alkylester nebo arylester sulfonové kyseliny obecného vzorce IV
-O-SO2-R/5/ /IV/, přičemž
-1CZ 279875 B6
R/4/ značí vodík, (C1~C10)-alkyl, (C3-C6)-cykloalkyl, nebo když n = 1, fluor, chlor nebo brom,
R/5/ značí (C1-C4)-alkyl, fenyl, chlorfenyl nebo methylfenyl a n značí celé číslo 0 až 4,
R/2/ rozvětvený (C3-C8)-alkyl nebo -(CH2)2_4-COCH3 a
R/3/ vodík nebo a-methyl.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém mají
R/l/, A, Y, Z, R/3/ a R/4/ shora uvedený význam a
R/2/ značí rozvětvený (C3-C5)-alkyl nebo (CH2)2-OCH3 a
R/5/ značí methyl, ethyl, propyl nebo fenyl, který je nesubstituovaný nebo v poloze para substituovaný chlorem nebo methylem.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém značí
Y vodík a
Z vodík nebo methyl a
R/2/ značí -CH(CH3)2, -CH2-CH(CH3)2, -CH2C(CH3)3 nebo
-(ch2)2-o-ch3.
Vazba mezi C·^ a C2 je jednoduchá nebo dvojná, což je znázorněno tečkovanou čarou v obecného vzorci I.
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby kortikoid-17-alkylkarbonátů obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučeniny obecného vzorce V
ve kterém mají R/2/, R/3/, A, Y a Z shora uvedený význam, hydrolyzují slabou kyselinu a získaná 21-hydroxy-sloučenina obecného vzorce I s R/l/ = OH se esterifikuje halogenidem nebo anhydridem karboxylové kyseliny obecného vzorce VI
R/4/ - (CH2)n - COOH /VI/,
-2CZ 279875 B6 nebo halogenformiátem obecného vzorce VII
R/4/ (CH2)n - 0C0 - halogen /VII/, nebo halogenidem sulfonové kyseliny obecného vzorce VIII
R/5/ - S02 - halogen /VIII/, ve kterých mají R/4/, R/5/ a n shora uvedený význam, a popřípadě se takto získaný ester 21-sulfonové kyseliny nechá zreagovat s halogenidovými solemi na 21-halogenidy obecného vzorce I, ve kterém značí R/l/ chlor, brom, jod nebo fluor.
Uvedené sloučeniny obecného vzorce V se vyrobí tak, že se nechá reagovat báze kortikosteroidu obecného vzorce VI
CH2~ OH
/VI/, s tetralkylortokarbonáty, rozvětvenými nebo substituovanými v alkylové části, obecného vzorce VII
/VII/, v inertních rozpouštědlech při teplotách vyšších než 20 °C až 120 °C, s výhodou až do teploty varu reakční směsi, zejména asi při 50 °C až 60 °C.
V obecných vzorcích VI mají A, Y, Z a R/3/ shora uvedené významy,
-3CZ 279875 B6
R/6/ = H,CH3 a
R/7/ = CH3, CH/CH3/2, C/CH3/3 nebo CH2OCH3.
Vyloučena je výroba sloučenin, u nichž je R/6/ současně H a R/7/ neobsahuje žádný rozvětvený uhlovodíkový řetězec.
Jako výchozí látky používané steroid-17,21-dialkyl-ortokarbonáty obecného vzorce V se vyrobí opírajíc se o způsob podle německého patentního spisu č. 16 68 079. Pro výrobu 17,21-dialkylortokarbonátů obecného vzorce V rozvětvených v alkylovém zbytku a substituovaných alkoxyskupinami jsou ovšem zpravidla nezbytné podstatně vyšší reakční teploty, nejčastěji vyšší než 50 °C a delší reakční časy /dvojnásobné až čtyřnásobné reakční časy/ než u lineárních analogů podle německého patentového spisu 16 68 079 /HOE 68/F 012/.
21-hydroxylová skupina se může nechat zreagovat, vždy podle toho zda se má vyrobit derivát 21-karboxylové kyseliny nebo ester 21-alkylsulfonové kyseliny nebo 21-arylsulfonové kyseliny základního kortikoid-17-alkylkarbonátu, s acylačními prostředky používanými obvykle k tomuto účelu.
a/ Pro výrobu 21-alkylkarbonátů se používají s výhodou alkylestery chloromravenči kyseliny obecného vzorce
Cl-C-O-/CH9/_-R/4/
II o
ve kterém R/4/ má význam uvedený v obecném vzorci I. S výhodou se používá methylester kyseliny mravenčí, ethylester kyseliny mravenčí, propylester kyseliny mravenčí nebo butylester kyseliny mravenčí.
b/ Pro výrobu esterů 21-karboxylových kyselin se používají s výhodou buď halogenidy karboxylových kyselin obecného vzorce
Hal-C-/CH9/n-R/4/
II θ
ve kterém Hal představuje Cl, Br nebo J a R/4/ má význam uvedený v obecném vzorci I nebo anhydridy karboxylových kyselin vzorce [OC-/CH2/n-R/2/]2O ve kterém R/4/ má význam uvedený v obecném vzorci I. -Například se mohou používat chlorid nebo anhydrid kyseliny octové, kyseliny propionové, kyseliny máselné, kyseliny valerové, chlorid kyseliny cyklopropanové, chlorid kyseliny cyklopentyl-propionové nebo chlorid kyseliny enantové.
c/ Pro výrobu esterů 21-sulfonové kyseliny přicházejí v úvahu halogenidy sulfonové kyseliny obecného vzorce
Cl-SO2-R/5/
-4CZ 279875 B6 ve kterém R/5/ má význam uvedený u obecného vzorce I.
S výhodou se používá chlorid methansulfonové kyseliny nebo chlorid p-chlorfenylsulfonové kyseliny nebo chlorid p-toluensulfonové kyseliny.
d/ Získané estery kortikoid-17-alkylkarbonát-21-sulfonové kyseliny se mohou nechat popřípadě zreagovat se solemi halogenidů v inertních rozpouštědlech podle evropského patentu 00 04 975 na odpovídající kortikoid-17-alkylkarbonát-21-halogenidy.
Pro druhý stupeň způsobu se rozpustí steroidová v inertním rozpouštědle, například v etheru, jako dioxanu, hydrofuranu, diglymu nebo popřípadě halogenizovaných uhlovodících, jako benzenu, toluenu, cyklohexanu, methylenchloridu, chloroformu nebo ve směsi těchto rozpouštědel. Pro odstranění halogenvodíkové kyseliny vznikající při této reakci, přidá se 1 až 1 000 molekvivalentů terciální báze jako pyridinu, chinolinu, triethylaminu nebo dimethylamílinu. Pro odstranění kyseliny se ale může také použít anorganická báze jako natriumhydrogenkarbonát nebo uhličitan vápenatý. Nakonec se přikape 1 až 200 molekvivalentů, s výhodou 1 až 3 molekvivalenty shora uvedeného acylačního činidla, rozpouštědel, rozpouštědla, nechá stát až rozpouštědla, složka tetrapopřípadě rozpuštěné v jednom ze shora uvedených při teplotě - 40 °C až do teploty s výhodou 0 °C až 25 °C.
120 hodin při teplotě - 40 °C s výhodou při
Potom až °C až 25 °C.
varu použitého se reakční směs při teplotě varu
Při použití anhydridů karboxylové kyseliny jako acylačního činidla je často výhodné, pracovat bez přídavku rozpouštědla. Zpravidla postačí přidat pouze organickou bázi, s výhodou pyridin, k anhydridů kyseliny, použitém v přebytku.
Pro zpracování se reakční směs nalije do vody, která byla popřípadě doplněna natriumbikarbonátem, přičemž reakční produkty vypadnou, často až po delším stání, obecně ve formě krystalů. Reakční produkty, které zůstanou olejovité, se obohatí vytřepáním s vhodným extrakčním činidlem a odpařením. Reakční produkty se mohou, v případě, že je to potřebné, oddělit překrystalováním nebo chromatografíčky nebo se mohou vyčistit. Často postačí i intenzivní digerace v organickém rozpouštědle, rozpouštějícím co nejméně reakční produkt nebo ho vůbec nerozpouštějící, jako například diethylether nebo cyklohexan nebo směs těchto komponent, pro další čištění réakčních produktů.
Hydroxylová skupina v poloze 11 se může popřípadě oxidovat pomocí obvyklých metod na ketoskupinu.
S výhodou se tato oxidace provádí oxidem chromovým v kyselém prostředí a v inertním organickém rozpouštědle.
Produkty způsobu mají cenné farmakologické vlastnosti. Jsou obzvláště lokálně a topicky velmi silně antiflogisticky účinné a vykazuji částečně překvapivě dobrý poměr lokálního a systemického protizánětlivého účinku, jak je to možno odvodit z farmakologických standardních testů.
-5CZ 279875 B6
Předmětem předloženého vynálezu je i farmaceutický prostředek pro ošetření zánětlivých dermatóz, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo z ní sestává.
Uvedené produkty se mohou používat ve veterinární a humánní terapii pro ošetření zánětlivých dermatóz nejrůznějšího původu ve formě suspenzí, mastí, krémů, sprejů a podobně.
Při tom je třeba při lokální a topické formě terapie vyzdvihnout to, že tyto produkty mohou na základě svých velmi příznivých poměrů lokálního a systemického antiflogistického účinku vyvolat i při vysokých dávkách a dlouhotrvající terapii prakticky pouze nepatrné systemické vedlejší účinky. Při zevním ošetření se používají masti, krémy, suspenze a podobně s koncentrací 0,01 až 2 % hmot. Uvedené látky vykazují zejména při farmakologických testech lepší poměr lokálního a systemického protizánětlivého účinku než odpovídající preparáty s lineární 17-alkylkarbonátovou skupinou, k nimž se počítá i prednikarbonát, popsaný v EP 742. Dále vykazují tyto produkty zčásti i silnější lokální antiflogistickou účinnost, než jejich známé analogy kortikoidu s alkylovým zbytkem 17-alkylkarbonátových skupin uspořádaných lineárně v alkylové části.
Kromě toho slibují deriváty kortikoid-17-alkylkarbonat-21 s rozvětvenou 17-alkylkarbonátovou skupinou v alkylové části vůči analogickým kortikoid 17-alkylkarbonat-21-derivátů s lineárně uspořádaným 17-alkylkarbonátovým bočním řetězcem ještě menší atrofogenitu, což by byla další přednost pro dermatoterapeutické léčení.
Farmakologická pomocná část
Tak vykazoval například prednisolon-17-isopropyl- karbonát-21-acetát /příklad 4, čtvrtá sloučenina/ = sloučenina I /teplota tání 126 ° až 128 ’C ; DC : RF_= 0,7/, ve srovnání s isomerním známým /EP 742/ prednisolon-17-n-propylkarbonát-21-acetátem = sloučenina II, jedenkrát až asi třikrát silnější lokální antiflogistický účinek a za druhé i zřetelně lepší poměr lokálního/systemického antiflogistického účinku, jak to vyplývá z níže uvedeného farmakologického testu:
1. Lokální antiflogistický účinek u ušního otoku, vyvolaného krotonovým olejem u krys po epikutánní aplikaci.
Byla použita metoda krysího ucha podle Tonelli et al.: Samčí Wistar krysy z vlastního chovu autorů o hmotnosti okolo 50 g byly epikutánně ošetřeny dráždicím prostředkem popřípadě dráždicím prostředkem obsahujícím testovanou látku /20 μΐ uvnitř nebo vně/. Levé ucho zůstalo neošetřeno. Pro vyvolání zánětu sloužil opět krotonový olej /C/, který byl použit v následující směsi rozpouštědel: C: pyridin: ethanol: ether jako 4:20:10:66. Zkoušené kortikoidy byly v ní rozpuštěny v uvedené konečné koncentraci. Kontroly dostaly pouze směs rozpouštědel C. 4 hodiny po epikutánním ošetření byla zvířata narkotizována etherem. Z pravého /ošetřeného/ a z levého /neošetřeného/ ucha byly vyraženy kotoučky, jejichž průměr měřil 8 mm a ihned zváženy. Tento rozdíl byl dosazen jako parametr stupně zánětu u kontrol /mg,x ± s/ = 100.
-6CZ 279875 B6
Antiflogistický účinek je charakterizován údajem asi 50 % inhibiční dávky v mg/ml.
Sloučenina I:
| ošetření mg/ml | X | £ s/mg/ | inhibice v % | ||
| kontrola | — | 12,0 | 3,8 | ||
| sloučenina | I | 0,30 | 3,0 | 2,4 | 75 % |
| sloučenina | II | 0,30 | 5,0 | 3,6 | 58 % |
Z toho vyplývá asi jako 50% inhibiční dávka:
Sloučenina I =0,1 mg/ml
Sloučenina II = 0,3 mg/ml
2. Zkoušení systemického antiflogistického účinku při testu antiflogistický účinek po subkutánní dávce; otok tlapek vyvolaný carrageenanem u krys.
Jako test pro akutní systemický antiflogistický účinek byl zvolen otok tlapek vyvolaný carrageenanen u krys podle metody popsané Winterem et al. /1962/. Samčí krysy typu Sprague-Dawley s hmotností okolo 120 g obdržely zkoušené látky s.k. /0,2 ml/100 g/ rozpuštěné v sezamovém oleji. Po 30 minutách byla levá zadní tlapka infikována roztokem 0,1 % až 0,5 % carrageenanu. Po 6 hodinách bylo zvětšení otoku měřeno volumetricky. Kontrolní zvířata dostala pouze sezamový olej.
Objemy tlapek jsou uvedeny v ml, x ± s.
Antiflogistický účinek je i zde charakterizován údajem asi 50% inhibiční dávky v mg/kg.
| dávka v mg/kg | výchozí hodnota /ml/ | obj. zvětšení /ml/ | |||||
| MW | po 6 h | ||||||
| MW | + | S | + | s | |||
| kontrola | — | 1,26 | + | 0,18 | 0,53 | . + | 0,14 |
| sloučenina | |||||||
| I | 0,3 | 1,28 | + | 0,07 | 0,49 | + | 0,23 |
| 3,0 | 1,34 | + | 0,11 | 0,55 | + | 0,10 | |
| sloučenina | |||||||
| II ‘ | 0,3 | 1,25 | + | 0,13 | 0,60 | + | 0,11 |
| 3,0 | 13,20 | + | 0,10 | 0,13 | + | 0,11 |
Z toho vyplývá jako asi 50% inhibiční dávka:
Sloučenina I: > 3,0 mg/kg sloučenina 11:/^-/0,5 mg/kg
-7CZ 279875 B6
Na základě shora získaných výsledků z testu 1 a 2 vyplývá pro pár preparátů I a II u téhož zvířete jednak asi trojnásobně silnější lokální antiflogistický účinek sloučeniny I oproti sloučenině II a jednak snížení systemického účinku sloučeniny I oproti sloučenině II o faktor > 6. Tím je jednoznačně dokumentován o jeden řád příznivější poměr prednisolon-17-isopropylkarbonát-21-acetátu = I oproti prednisolon-17-n-propylkarbonát-21-acetátu = II.
Kromě toho se mohou produkty způsobu podle vynálezu kombinovat s diverzními dobře kůží snášenými lokálně působícími antibiotiky, například typu gentamycinu, neomycinu, erythromycinu, tetracyklinu nebo kyseliny fusidinové a jinými, v galenických formulacích. Takovéto kombinace z produktů způsobu a lokálně působících antibiotik se mohou používat k léčení primárních bakteriálních nebo bakteriálně superinfikovaných zánětlivých dermatóz.
Příklady provedení vynálezu
K následujícím příkladům je nutné učinit dále uvedené obecné poznámky:
Teploty tání jsou stanoveny v přístroji podle Tottoliho /fa. Búchi/ a nejsou korigovány.
IR-spektra /v KBr/ byla stanovena mřížkovým spektrometrem Perkin-Elmer 521. Jsou uvedeny pouze charakteristické pásy. Snímání UV-spekter /v methanolu/ následovalo se spektrálním fotometrem Beckmenn DK 1 A. Hmotnostně spektroskopická zkoumání /MS/ jsou prováděna převážně s přístrojem MS 9 /fy. AEI/. Údaje MS-spekter /pík molekulové hmotnosti/ převážně v: MS= m/z = .... /M + H+/ /měření s reinstopami/. Zpravidla se měřila FAB-MS spektra.
Pro chromatografii na tenké vrstvě /DC/ sloužily hotové desky ze silikagelu F254 /firmy Měrek/.
Jestliže není jinak uvedeno, byl jako eluční činidlo používán methylenchlorid : methanol = 19:1 /eluční dráha 7 cm/. Vyvíjelo se dvakrát. Skvrny byly detekovány buď UV-lampou při 254 nm, nebo postříkáním s 10% methanolickou kyselinou sírovou, jakož i zviditelněny zahřátím na 100 °C. Na Rf “ hodnoty je nutno vždy pohlížet jako na relativní. Pro sloupcovou chromatografii byl použit 15 silikagel 60, velikost zrn 0,063 až 0,2 mm /fa. Měrek/,.
Příklad 1 a-1./ Roztok 1,2 g prednisolon-17,21-di-iso-propyl-ortokarbonátu /DC: Rf asi 0,65/ se nechá stát v 18 ml ledové kyseliny octové a 0,18 ml vody 5 hodin při 22 °C. Přezkoušení DC udalo, že po této době bylo přítomno optimální množství požadovaného prednisolon-17-isopropylkarbonátu.
-8CZ 279875 B6
Reakční směs se nalije do 0,5 1 vody, která byla nastavena roztokem amoniaku na pH = 5, přičemž se vyloučila krystalická sraženina. Po odfiltrování, promytí vodou a usušení se získá po digeraci 0,7 g prednisolon-17-iso-propylkarbonátu s teplotou tání 128 °C /Tottoli/. Zbylý vodný filtrát se extrahuje methylenchloridem. Po oddestilování rozpouštědla zůstane pěnovitý zbytek, který se překrystaluje z diisopropyletheru a poskytne dalších 0,3 g prednisolonisopropylkarbonátu s t.t. 126 °C. Obě preparace se spojí a překrystalují z ethanolu.
T.t. 131 °C /Tottoli/
Hmotové spektrum: MS : m/z = 447 /M+H+/
DC: Rf„= 0,45 /CH2C12: CH3OH = 19:1/
Charakter . IR-pásy: 3 450, 2 940, 2 870, 1 740, 1 720,
270 cm“1, a.2/ Ke stejnému reakčnímu produktu by se mohlo dospět, když se postupuje následovně:
Roztok, popřípadě suspenze 24 g Prednisolon-17,21-isopropylortokarbonát ve 120 ml ledové kyseliny octové a 50 g amoniumacetátu se míchá 2 hodiny při 22 °C a po DC-kontrole /viz a.l/ se vmíchá do 3 1 vody nasycené NaCl. Vyloučený olej se po oddekantování vodné fáze přes skládaný filtr obohatí a extrahuje methylenchloridem prostým kyseliny. Organická fáze se promyje vodou a usuší síranem sodným. Po oddestilování rozpouštědla se získá
18,5 g prednisolon-17-isopropylkarbonátu ve formě oleje popřípadě pěny, který je po DC /Rf asi 0,45/ jednotný a po usušení ve vysokém vakuu se může používat bez dalšího zpracování v následných reakcích.
Pro krystalizaci se překrystaluje 5 g z ethanolu/diethyletheru. Získá se stejný reakční produkt, jako pod a.l/ s t.t. 131 °C a DC /Rf = 0,45/.
b) Stejným způsobem, jak bylo popsáno v příkladu 1/ a.2/, se nechá zreagovat 35 g prednisolon-17,21-di-isobutyl-ortokarbonátu ve 175 ml ledové kyseliny octové se 73 g ammoniumacetátu a zpracuje. Získá se 28,4 g prednisolon-17-isobutylkarbonátu jako pěnu.
DC = Rf asi 0,5
MS: m/z = 461 /M+H+/ c/ Stejným způsobem, jak bylo popsáno v příkladu 1./ a.2/, se 43 g prednisolon-17,21-di-terc.-butylmethylortokarbonátu ve 201 ml ledové kyseliny octové nechá zreagovat s 89 g ammoniumacetátu a zpracuje. Olejový reakční produkt /34 g/ se čistí chromatograf icky na silikagelu 35 až 70 /rozměr sloupce 5,5 x 41 cm/. Po prosazení 3 1 methylenchlorid/methanolu - 89:2 /vedlejší produkty podle DC/, se prosadí 1,5 1 elučního činidla methylen - chlorid/methanolu = 96:4. Po oddestilování rozpouštědla se získá požadovaný prednisolon-17-terc.-butylmethylkarbonát jako světlý olej . . ..
DC asi 0,5
-9CZ 279875 B6
MS: m/z =475 /M+ H+/ d/ Podobným způsobem, jak bylo popsáno v příkladu 1/ a. 2/, se 21 g prednisolon-17,21-di-methoxyethylortokarbonátu ve 105 ml ledové kyseliny octové a 44 g ammoniumacetátu míchá 4 hodiny při 35 až 40 °C a zpracuje. Získaný olejový reakční produkt /13,5 g/ se překrystaluje z diethyletheru a poskytne 8,2 g prednisolon-17-methoxyethylkarbonátu s t.t. 131 °C.
MS : m/z = 463 /M+H+/
Příklad 2 a/ K roztoku 6 g prednisolon-17-isobutylkarbonátu v 55 ml pyridinu se přidá 35 ml anhydridu kyseliny octové. Po 4 hodinách míchání při 20 °C se vmíchá do 1,8 1 polonasyceného vodného roztoku kuchyňské soli, přičemž se vyloučí olej. Vodná fáze se zdekantuje, olej se vyjme methylenchloridem, organická fáze se promyje vodou a usuší síranem sodným. Po oddestilování rozpouštědla zbyde olej, který se
3,5 g krystalického s t.t. 185 °C.
překrystaluje z diethyletheru. Získá se prednisolon-17-isobutylkarbonát-21-acetát
MS: m/z 503 /M+H+/ b/ K roztoku 6,85 g prednisolon-17-isobutylkarbonátu v 68 ml absolutního pyridinu se za míchání a při 0 °C přikape během 60 minut 2 g nejčistějšího chloridu kyseliny propionové ve 2 ml dioxanu. Po 30 minutách míchání při 0 °C a 3 hodinách míchání při 20 °C se reakční směs nalije do 1,8 1 vody, která obsahuje 100 g NaCl. Olejová sraženina se odfiltruje, dobře promyje vodou a usuší ve vysokém vakuu. Získá se 6,3 g pěny, která vykazuje v DC vedle hlavní skvrny při Rf = 0,7 ještě slabé vedlejší skvrny při Rf asi 0,5 až 0,55.
Pro vyčištění se chromatografuje na 150 g silikagelu /velikost zrna 0,063 až 0,200 mm/ /Měrek AG/; sloupec 28 x 5 cm /s 1,7 1 methylenchloridu a 800 ml methylenchlorid/methanolu = 995 : 5. Po oddestilování elučního činidla se získá z diethyletheru 3,8 kg krystalického prednisolon-17-isobutylkarbonát-21-n-propionátu s t.t. 136 °C.
MS: m/z = 571 /M+H+/
Příklad 3
Stejným způsobem, jak bylo popsáno v příkladu 1 a 1/ nebo a.2./, se z kortikoisteroid-17,21-ortoalkylkarbonátů obecného vzorce V získají kortikoidsteroid-17-alkylkarbonáty s volnou 21-hydroxylovou skupinou /R/l = OH/ obecného vzorce I, uvedené v tabulce 1:
-10CZ 279875 B6
Tabulka 1
| baze kortikosteroidů | varianta způsobu /příklad 1/ | A | Y | Z | R/2 | R/3/ | hmotové spektrum /m/z/ M+H+ | DC i Rf |
| dexamethazon | a.2./ | CHOH | F | H | -ch/ch3/2 | ch3 | 479 | 0,55 |
| II | II | II | Π | 11 | -ch2ch/ch3/2 | 11 | 493 | 0,55 |
| II | n | If | 11 | II | -ch2c/ch3/3 | N | 507 | 0,55 |
| II | 11 | II | II | Π | -ch2ch2och3 | 11 | 495 | 0,5 |
| 6a-methylpred- | ||||||||
| nisolon | a.2./ | CHOH | H | ch3 | -ch/ch3/2 | Η | 461 | |
| II | 11 | 11 | II | 11 | -ch2ch/ch3/2 | II | 475,4 | 0,5 |
| II | II | II | H | II | -ch2c/ch3/3 | N | 489 | 0,5 |
| II | II | 11 | II | II | -ch2ch2och3 | II | 477 | |
| 6«-fluordexa- | ||||||||
| metazon | a.2./ | CHOH | F | F | -ch/ch3/2 | ch3 | 497 | 0,5 |
| II | N | 11 | II | 11 | -ch2ch/ch3/2 | II | 511 | |
| 6a-fluordexa- | ||||||||
| metazon | II | H | 11 | II | -ch2c/ch3/3 | 525 | ||
| II | II | 11 | II | 11 | -ch2ch2och3 | 11 | 513 | |
| kortisol /1,2- | ||||||||
| dihydro/ | a.2./ | CHOH | H | Η | -ch/ch3/2 | H | 449 | |
| II 11 | II | II | 11 | II | -ch2ch/ch3/2 | H | 463 | 0,5 |
| kortizon /1,2- | ||||||||
| dihydro/ | a.2./ | c=o | H | H | -ch/ch3/2 | H | 447 | |
| 11 II | a.l./ | 11 | 11 | 11 | -ch2ch/ch3/2 | H | 461 | |
| kortizol | II | II | 11 | II | -ch2c/ch3/3 | II | 477 | |
| II | II | II | 11 | II | -ch2ch2och3 | II | 465 | |
| prednison | a.2./ | c=o | H | H | -ch/ch3/2 | H | 445 | 0,5 |
| 11 | II | 11 | II | ll | -ch2ch/ch3/2 | H | 459 | |
| II | II | II | II | II | -ch2c/ch3/3 | 11 | 473 | |
| 11 | II | 11 | II | 11 | -ch2ch?och3 | 11 | 461 | |
| 6a-fluor- | ||||||||
| prednisol | a.2./ | CHOH _ | H | F | -ch2ch/ch3/2 | H | 479 | 0,55 |
-11CZ 279875 B6 pokračování tabulky 1
| báze kortikosteroidů | varianta způsobu příklad 1/ | A | Y | z | R/2/ | R/3/ | hmotové spek trum /m/z/ M+H+ | DC Rf |
| 6a-,16a-di- | a.2. / | CHOH | H | ch3 | -ch2ch/ch3/ | ch3 | 489 | |
| methylpred- | ||||||||
| nisolon | ||||||||
| Reichsteino- | ||||||||
| va látka S | a.2./ | -ch2 | H | H | -ch2ch/ch3/2 | H | 477 | 0,6 |
| II | 11 | II | II | II | -ch/ch3/2 | H | 433 |
Příklad 4
Stejným způsobem se z prednisolon-17-isopropylkarbonátu, z prednisolon-17-terc.-butylmethylkarbonátu, z prednisolon-17-methoxyethylkarbonátu získá, jestliže se postupuje 1./ podle příkladu 2.b/:
prednisolon-17-isopropylkabornát-21-propionát
MS = m/z = 503 /M+H+/ prednisolon-17-terc.-butylmethylkarbonát-21-propionát
MS = m/z 531 /M+H+/ prednisolon-17-methoxyethylkarbonát-21-propionát
MS = m/z = 519 /M+H+/ jestliže se postupuje 2./ podle příkladu 2.a/ získá se:
prednisolon-17-iso-propylkarbonát-21-acetát
MS = m/z = 489 /M+H+/ prednisolon-17-terc-butylmethylkarbonát-21-acetát
MS = m/z = 505 /M+H+/, prednisolon-17-methoxyethylkarbonát-21-acetát
MS = m/z = 505 /M+H+/
Příklad 5
Stejným nebo podobným způsobem, jak bylg popsáno v příkladu
2.a./ a 2.b/, se vyrobí, popřípadě získají následující estery kortikosteroid-17-alkylkarbonát-21-karboxylové kyseliny /R/l/ =
-12CZ 279875 B6
OCO/CH2/n-R/4//, estery 21-uhličité kyseliny /R/l/= OCO2/CH2/n-R/4// nebo estery 21-alkylsulfonové kyseliny popřípadě 21-arylsulfonové kyseliny /R/l/= OSO2R/5// obecného vzorce I podle tabulky 2 až 7, když se u příkladu 2.a./ použijí místo anhydridu kyseliny octové analogické anhydridy karboxylových kyselin /CO[CO/CH2/nR/4/J2 /nebo místo chloridu propionové kyseliny u příkladu 2.b./ odpovídající chloridy karboxylových kyselin /Cl-CO-/CH2/nR/4// nebo chloridy kyseliny uhličité, popřípadě estery kyseliny mravenčí /Cl-CO-O-/CH2/nR/4// nebo chloridy alkylsulfonových popřípadě arylsulfonových kyselin /Cl-SO2~R/5//.
Významy A, Y, Z, R/3/, R/2/, R/l/, R/4/, R/5/ jsou již uvedeny u obecného vzorce I.
Poznámka
Při odpovídajících reakcích s chloridy alkylsulfonové nebo arylsulfonové kyseliny se s výhodou k reakční směsi přidá absolutní aceton, přičemž poměr aceton/pyridinu je asi 10 : 4.
Při reakcích s chloridy karboxylových kyselin se s výhodou často přidává k reakční směsi dioxan, například u chloridu cyklopropylkarboxylové kyseliny, přičemž poměr dioxanu /pyridinu je asi 1:1, a pro urychlení reakce se reakční směs, zejména u chloridu cyklopropylkarboxylové kyseliny, zahřívá asi na 60 °C /sledování průběhu reakce DC/.
Charakterizování reakčních produktů se může provádět chromatograf i i na tenké vrstvě /DC/:
při tom mají reakční produkty hodnoty R^ asi 0,65 až 0,75. Zpravidla jsou reakční produkty charakterizovány hmotovými spektry s MS = m/z ........ /M+H+/ /zpravidla FAB spektry/.
hodnoty M+H+ byly zaokrouhleny. Pro charakterizování se mohou použít i IR spektra, ^H-NMR spektra a UV spektra.
-13CZ 279875 B6
Tabulka 2a
| Báze kortikoidu = prednisolon /před./ | |||||||||
| činidlo: /anhydrid | báze kor- | způs. vari- | MS | ||||||
| nebo báze chlorid/ | ti- koidu | anta /přiklad 2/ | A | Y | z | R/3/ | R/2/ | R/l/ | /m/z/ M+H+ |
| cb3/cb2/2coci | před. | 2.b./ | CBOB | B | H | B | -cb/cb3/2 | oco/ch2/2cb3 | 517 |
| ch3/ch2/3coci | 11 | II | II | II | 11 | 11 | II | oco/cb2/3ch3 | 531 |
| cb3/ch2/4coci | II | II | n | II | 11 | II | II | oco/ch2/4ch3 | 545 |
| /cb3/2cbcoci | II | II | II | II | II | II | II | ococh/cb3/2 | 517 |
| /ch3/3ccoci ch2 | II | II | II | II | N | 11 | II | ococ/cb3/3 /Ch2 OCO-CH 1 \ | 531 |
| \ CH-COC1 cb2 | II | n | 11 | II | II | II | II | 515 | |
| [^WytCH2CH2COCl· | II | II | II | 11 | II | II | II | OCOCH2CH2-<íV[ | 571 |
| CH3OCO-C1 | 11 | II | II | 11 | II | II | II | oco2ch3 | 505 |
| c2h5oco-ci | II | II | II | 11 | II | II | II | OCO2C2H5 | 519 |
| c3h7-oco-ci | II | II | 11 | II | 11 | 11 | 11 | oco2c3b7 | 533 |
| cb3so2ci | II | II | 11 | II | 11 | II | II | OSO2CH3 | 529 |
| c6b5so2-ci | II | II | 11 | II | II | 11 | II | oso2c6h5 | 587 |
| P-C1-C6H4-SO2C1 | II | li | 11 | II | II | 11 | II | OSO2-C6H4-p-C1 | 622 |
| p-ch3-c6h4-so2-ci /p-tosylchlorid/ | II | 11 | II | II | 11 | II | II | OSO2-C6H4-p-CH3 | 601 |
-14CZ 279875 B6
Tabulka 2b
| Báze kortikoidu = prednisolon /před./ | |||||||
| činidlo /anhydrid nebo chlorid/ | báze kortikoidu | způs. varianta př. 2 | A | Y | z | R/3/ | R/2/ |
| ch3/ch2/2coci | před. | 2.b/ | CHOH | H | H | H | -ch2ch/ch3/2 |
| ch3/ch2/3coci | II | II | II | 11 | 11 | II | It |
| ch3/ch2/4coci | fl | Π | It | fl | II | II | II |
| /ch3/2chcoci | 11 | 11 | 11 | 11 | 11 | II | |
| /ch3/3ccoci ΠΠ | II | II | II | II | II | II | II |
| P^CH-COCl | II | II | II | II | n | II | II |
| [Í^-CH2CH2COC1 | II | 11 | II | II | 11 | 11 | II |
| ch3oco-ci | II | fl | II | II | fl | II | II |
| c2h5oco-ci | II | 11 | 11 | It | It | II | II |
| c3h7-oco-ci | II | II | fl | N | II | II | |
| ch3so2-ci | II | II | II | 11 | II | II | II |
| c6h5so2-ci | 11 | <1 | 11 | II | 11 | 11 | |
| P-C1-C6H4-SO2C1 | II | II | 11 | fl | II | II | II |
| p-ch3-c6h4-so2-ci /p-tosylchlorid/ | II | 11 | It | II | It | II | II |
Pokračování tabulky 2b
| Báze kortikoidu = prednisolon /před./ | ||
| činidlo anhydrid nebo chlorid | R/l/ | MS /m/z/ M+H+ |
| ch3/ch2/2coci | OCO/CH2/2CH3 | 531 |
| ch3/ch2/3coci | oco/ch2/3ch3 | 545 |
| ch3/ch2/4coci | oco/ch2/4ch3 | 559 |
| /ch3/2chcoci | ococh/ch3/2 | 531 |
| /ch3/3ccoci | ococ/ch3/3 | 545 |
-15CZ 279875 B6 ^Pokračování tabulky 2b
| Báze kortikoidu = prednisolon /před./ | ||
| činidlo anhydrid nebo chlorid | R/l/ | MS /m/z/ M+H+ |
| ’ch2 CH-COC1 sf -ch2ch2coci ch3oco-ci c2h5oco-ci c3h7-oco-ci ch3so2-ci C6H5SO2C1 p-Cl-C6H4-SO2-Cl p-CH3-C6H4-SO2-Cl /p-tosylchlorid/ | CH2 OCO-CH^ ch2 ococh2ch2oco2ch3 OC°2C2H5 oco2c3h7 oso2ch3 oso2c6h5 OSO2-C6H4-p-Cl OSO2-C6H4-p-CH3 | 529 585 519 533 547 539 601 636 615 |
-16CZ 279875 B6
Tabulka 2c
| Báze kortikoidu = prednisolon /před./ | |||||||||
| činidlo: /anhydrid nebo chlorid/ | báze korti- koidu | způs. varianta příkl. 2 | A | Y | z | R/3/ | R/2/ | R/l/ | MS /m/z M+H+ |
| ch3/ch2/2coci | před. | 2.b./ | CHOH | H | H | H | -ce2c/ch3/3 | oco/ch2/2ch3 | 545 |
| ch3/ch2/3coci | It | 11 | 11 | 11 | II | 11 | II | oco/ch2/3ch3 | 559 |
| ch3/ch2/4coci | II | 11 | II | 11 | II | oco/ch2/4ch3 | 573 | ||
| /ch3/2chcoci | 11 | n | 11 | II | 11 | n | II | ococh/ch3/2 | 545 |
| /ch3/3ccoci | 11 | 11 | II | 11 | 11 | n | II | ococ/ch3/3 | 559 |
| ch2 CH-COC1 cnf | 11 | 11 | 11 | II | 11 | II | 11 | CHn /\ OCO-CH' \h2 | 543 |
| C2H5OCO-C1 | 11 | II | II | II | 11 | n | II | OCO2C2H5 | 547 |
| ch3so2-ci | II | 11 | 11 | 11 | II | II | oso2ch3 | 553 | |
| p-ci-c6h4-so2-ci | 11 | 11 | N | II | 11 | II | 11 | OSO2-C6H4-p-C1 | 650 |
Tabulka 2d
| Báze kortikoidu = prednisolon /před./ | |||||||||
| činidlo: /anhydrid nebo chlorid/ | báze kortikoidu | způs. varianta př.2 | A | Y | z | R/3/ | R/2/ | R/l/ | |
| ch3/ch2/2coci | před. | 2.b./ | CHOH | H | H | H | -ch2ch2och3 | oco/ch2/2ch3 | |
| ch3/ch2/3coci | II | 11 | 11 | 11 | II | oco/ch2/3ch3 | |||
| /ch3/2chcoci ch2 1 CH-COC1 ch2 | II | 11 | II | 1» | II | 11 | II | ococh/ch3/2 CHn | |
| II | II | 11 | II | 11 | II | II | OCO-CH<^ c | h2 | |
| c2h5oco-ci | 11 | II | II | 11 | II | II | 11 | oco2c2h5 | |
| ch3so2-ci | II | II | II | 11 | II | II | 11 | oso2ch3 | |
| p-Cl-CgH4-SO2-Cl | II | 11 | II | II | II | 11 | _ | )SO2-C6H4-p-C1 _ |
-17CZ 279875 B6
Pokračování tabulky 2d
| činidlo | MS |
| /anhydrid nebo | /m/z/ |
| chlorid/ | M+H+ |
| ch3/ch2/2coci | 533 |
| ch3/ch2/3coci | 547 |
| /ch3/2chcoci | 533 |
| fÍ2 | |
| [ CH-COCl | 531 |
| ch2·^ | |
| c2h5oco-ci | 535 |
| ch3so2-ci | 545 |
| p-Cl-C6H4-SO2-Cl | 638 |
-18CZ 279875 B6
Tabulka 3a
| Báze kortikoidu = dexamethazon /dex./ | |||||||||
| činidlo: /anhydrid nebo chlorid/ | báze kortikoidu | způs. varianta př. 2 | A | Y | z | R/3/ | R/2/ | R/l/ | MS /m/z/ M+H+ |
| /ch3co/2o | dex. | 2.a./ | CHOH | F | H | ch3 | -ch/ch3/2 | ococh3 | 521 |
| ch3ch2coci | II | 2.b./ | n | II | 11 | If | II | 0C0C2Eg | 535 |
| CH3/CH2/2COCL | II | 11 | II | II | II | II | oco/ch2/2ch3 | 549- | |
| ch3/ch2/3coci | w | II | 11 | II | Π | tt | II | oco/ch2/3ch3 | 563 |
| ch3/ch2/4coci | II | II | 11 | 11 | 11 | Π | 19 | oco/ch2/4ch3 | 577 |
| /ch3/2chcoci | <1 | II | II | H | n | n | II | ococh/ch3/2 | 549 |
| /ch3/3ccoci | 11 | 11 | 11 | II | 11 | II | II | ococ/ch3/3 | 563 |
| CH, | ch2 | ||||||||
| CH-C0C1 | 11 | II | Π | II | II | II | 11 | OCO-C'H^ | | |
| ch2 | ch2 | ||||||||
| [j?>-ch2ch2coci | II | H | II | II | n | H | n | OCOCH2CH2-<0 | 603 |
| ch3oco-ci | II | fl | II | 11 | 11 | II | 11 | oco2CH3 | 537 |
| c2h5oco-ci | II | 11 | II | » | 11 | 11 | 11 | 551 | |
| c3h7-oco-ci | 11 | 11 | 11 | 11 | 11 | II | 11 | oco2c3h7 | 565 |
| ch3so2-ci | II | 11 | II | 11 | 11 | II | II | oso2ch3 | . 561 |
| p-Cl-CgH^-S02-Cl | 11 | II | II | II | II | w | II | OSO2-C6H4-p-C1 | 654 |
| p-CH3-CgH4-SO2-Cl /p-tosylchlorid/ | 11 | 11 | 11 | 11 | II | II | n | OSO2-C6H4-p-CH3 | 633 |
-19CZ 279875 B6
Tabulka 3b
| Báze kortikoidu | = dexamathazon /dex./ | |||||||||
| činidlo: | báze | způs. | A | Y | Z | R/3/1 | R/2/ | R/l/ | MS | |
| /anhydrid nebo | kor- | vari- | /m/z/ | |||||||
| chlorid/ | ti- | anta | M+H+ | |||||||
| koidu | př.2 | |||||||||
| /ch3co/2o | dex. | 2.a./ | CHOH | F | H | ch3 | -ch2ch/ch3/2 | ococh3 | 535 | |
| ch3ch2coci | 11 | 2.b./ | II | lf | li | 11 | II | ococ2h5 | 549 | |
| ch3/ch2/2coci | 11 | II | 11 | 11 | II | Π | II | oco/ch2/?ch3 | 563 | |
| ch3/ch2/3coci | II | II | II | II | II | 11 | oco/ch2/3ch3 | 577 | ||
| ch3/ch2/4coci | II | II | II | <1 | 11 | II | II | oco/ch?/4ch3 | 591 | |
| /ch3/2chcoci | II | II | II | II | II | II | II | ococh/ch3/2 | 563 | |
| / ch3/3ccoci | II | 11 | II | II | 11 | II | II | ococ/ch3/3 | 577 | |
| c | ’2 | ch2 | ||||||||
| z CH-C0C1 | 11 | 11 | II | 11 | II | 11 | II | OCO-CH^ | 561 | |
| ch2 | ch2 | |||||||||
| ¢) -ch2-ch2coci | 11 | II | II | 11 | 11 | 11 | 11 | )COCH2CH2-<f) | 617 | |
| c | h3oco-ci | 11 | II | II | II | 11 | II | 11 | oco2ch3 | 551 |
| c | 2h5oco-ci | II | II | II | II | II | II | 11 | OCO2C2H5 | 565 |
| c | 3h7-oco-ci | 11 | II | 11 | II | II | II | OCO2C3H7 | 579 | |
| c | h3so2ci | 11 | II | 11 | II | II | II | 11 | OSO2 CH-j | 571 |
| C | 5h5-so2-ci | 11 | II | 11 | II | li | II | lf | oso2c6h5 | 633 |
| p-Cl-C6H4-SO2-Cl | II | II | 11 | II | II | II | II | OSO2C6H4-p-C1 668 | ||
| 668 | ||||||||||
| p-CH3-C6H4-SO2-Cl | dex. | 2.b./ | CHOH | F | H | ch3 | -ch2ch/ch3/2 | OSO2-C6H4-p-CH3 | ||
| 647 | ||||||||||
| /p-tosylchlorid/ |
-20CZ 279875 B6
Tabulka 3c
| Báze kortikoidu | = dexamethazon /dex./ | ||||||||
| činidlo: /anhydrid nebo chforid/ | báze kortikoidu | způs. varianta př. 2 | A | Y | Z | R/3/ | R/2/ | R/l/ | MS /m/z/ M+H+ |
| /CH3CO/2O | dex. | 2. a./ | CHOH | F | H | ch3 | -ch2c/ch3/3 | ococh3 | 549 |
| ch3cb2coci | tl | 2.b./ | II | II | II | i; | II | ococ2h3 | 563 |
| ch3/ch2/2coci | Π | II | n | It | N | 11 | 11 | oco/ch2/2ch3 | 577 |
| /ch3/2chcoci ch2 CH-COC1 ch2 | H | II | 11 | II | H | N | II | ococh/ch3/2 CH2 | 577 |
| tl | II | tt | 11 | tl | II | 11 | OCO-CH\] ch2 | 575 | |
| c2h5oco-ci | II | 11 | tl | n | II | II | 11 | OCO2C2 Hjj | 579 |
| ch3so2-ci | II | II | II | H | II | II | 11 | oso2ch3 | 585 |
| p-Cl-CgH4-SO2-CL | II | tl | II | II | II | II | II | OSO2-C6H4-p-C1682 |
-21CZ 279875 B6
Tabulka 3d
| Báze kortikoidu = dexamethazon /dex./ | ||||||||||
| činidlo: /anhydrid nebo chlorid/ | báze kortikoidu | způs. varianta př.2 | A | Y | z | R/3/ | R/2/ | R/l/ | MS /m/z/ M+H+ | |
| /ch3co/2o | dex. | 2.a./ | CHOH | F | H | ch3 | —ch2ch2óch3 | ococh3 | 537 | |
| ch3ch2coci | II | 2.b./ | II | 11 | II | II | II | OCOC2Hg | 551 | |
| ch3/ch2/2coci | II | II | II | II | 11 | 11 | II | oco/ch2/2ch3 | 565 | |
| /ch3/2chcoci | II | II | II | II | II | II | II | ococh/ch3/2 | 565 | |
| /ch3/3ccoci & | II | II | II | II | II | II | II | ococ/ch3/3 ch2 | 579 | |
| ‘ . CH-C0C1 ch2 | II | II | II | II | II | II | II | OCO-CH ch2 | 563 | |
| c2h5oco-ci | 11 | 11 | II | II | II | II | 11 | OCO^Hj | 567 | |
| ch3so2-ci | II | H | 11 | 11 | H | II | II | oso2ch3 | 577 | |
| p-ci-c6h4-so2-ci | II | II | II | II | II | II | II | OSO2-C6H4-p-C1 670 |
-22CZ 279875 B6
Tabulka 4a
| Báze kortikoidu = 6a-methylprednisolon /M.pred./ | |||||||||
| činidlo: /anhydrid nebo chlorid/ | báze kortikoidu | způs. varianta př.2 | A | Y | z | R/3/ | R/2/ | R/l/ | MS . /m/z/ M+H+ |
| /ch3co/2o | M.pred. | 2. a./ | CHOH | H | ch3 | H | -ch/ch3/2 | ococh3 | 503 |
| ch3ch2coci | 11 | 2.v./ | Π | 11 | II | II | 11 | ococ2h5 | 517 |
| ch3/ch2/2coci | II | II | II | II | II | 11 | II | oco/ch2/2ch3 | 531 |
| /ch3/2chcoci | II | II | II | II | II | II | II | ococh/ch3/2 | 531 |
| /ch3/3ccoci ch2 | II | II | II | II | II | 11 | II | ococ/ch3/3 ch2 | 545 |
| CH-C0C1 ch2 | II | II | II | II | 11 | <1 | II | OCO-CH^J ch2 | 529 |
| c2h5oco-ci | II | II | II | II | II | II | II | oco2c2h5 | ’ 533 |
| ch3so2-ci | 11 | 11 | II | II | 11 | 11 | 11 | oso2ch3 | 543 |
| p-Cl-CgH4-SO2-Cl | II | II | 11 | 11 | II | II | II | OSO2-C6H4-p-Cl 636 |
-23CZ 279875 B6
Tabulka 4b
| Báze kortikoidu | = 6a-methylprednisolon /M.pred./ | ||||||||
| činidlo: /anhydrid nebo chlorid/ | báze kortikoidu | způs. varianta př.2 | A | Y | z | R/3/ | R/2/ | R/l/ | MS /m/z/ M+H+ |
| /ch3co/2 | M.pred. | 2.a./ | CHOH | H | ch3 | H | -ch2ch/ch3/2 | ococh3 | 517 |
| ch3ch2coci | II | 2.b./ | II | II | 11 | 11 | 11 | ococ2h5 | 531 |
| ch3/ch2/2coci | II | H | II | 1t | 11 | 11 | II | OCO/CH2/2CH3 545 | |
| ch3/ch2/3cocl | II | II | II | II | 11 | 11 | 11 | OCO/CH2/3CH3 559 | |
| /ch3/2chcoci | II | II | II | 11 | II | II | II | ococh/ch3/2 | 545 |
| /ch3/3ccoci ch2 | II | II | II | II | 11 | 11 | II | ococ/ch3/3 ch2 OCO-CH^j ch2 | 559 |
| [2^. CH-C0C1 ch2 | II | II | II | 11 | II | II | II | ; 543 | |
| (T>-ch2ch2-coci | II | II | II | 11 | II | II | II | ococh2ch2-^ | p599 |
| c2h5oco-ci | (1 | tl | It | 11 | If | 11 | 11 | oco2C2H5 | 547 |
| c3h7-oco-ci | II | II | II | 11 | li | 11 | II | oco2c3h7 | 561 |
| ch3so2-ci | II | II | 11 | II | II | 11 | 11 | oso2ch3 | 553 |
| p-ci-c6h4-so2-ci | II | II | 11 | II | 11 | 11 | II | OSO2-C6H4-p-C1 1' 650 | |
| p-ch3-c5h4-so2-ci /p-tosylchlorid/ | II | II | 11 | II | 11 | (1 | II | θ^θ2'^6®4“Ρ' | ch3 629 |
-24CZ 279875 B6
Tabulka 4c
| Báze kortikoidu = | 6a-methylprednisolon /M. před./ | ||||||||
| činidlo: /anhydrid nebo chlorid/ | báze kortikoidu | způs. varianta př.2 | A | Y | z | R/3/ | R/2/ | R/l/ | MS /m/z/ M+H+ |
| /ch3co/2o | M.pred. | 2. a./ | CHOH | H | ch3 | H | -ch2c/ch3/3 | ococh3 | 531 |
| ch3ch2coci | II | 2.b./ | II | II | II | II | II | OCOCjHtj | 545 |
| /ch3/2chcoci | II | II | II | 11 | II | II | 11 | OCOCH/CH3/2 | 559 |
| /ch3/3ccoci ch2 P^CH-COCl ch2 | 11 | n | II | II | II | π | II | ococ/ch3/3 ch2 OCO-CH^] ch2 | 573 |
| c2h5oco-ci | II | lf | lf | II | 11 | II | 11 | oso2ch5 | 561 |
| ch3so2-ci | II | 11 | Π | 11 | H | II | 11 | oso2ch3 | 567 |
| p—Cl—CgH4—S02~Cl | II | II | 11 | II | II | II | 0S02-CgH4-P”Cl | 664 |
Tabulka 4d
| Báze kortikoidu = 6a-methylprednisolon /M. před./ | |||||||||
| činidlo: /anhydrid nebo chlorid/ | báze kortikoidu | způs. varianta př.2 | A | Y | z | R/3/ | R/2/ | R/l/ | MS /m/z/ M+H+ |
| /ch3co/2 | M.pred. | ;2.a./ | CHOH | H | ch3 | H | ch2ch2och3 | oeocH3 | 519 |
| CH3Ch2COCL | 11 | 2.b./ | II | II | II | 11 | ococ2h5 | 533 | |
| ch3/ch2/2coci | 11 | 11 | II | lf | II | • 11 | II | oco/ch2/2ch3 | ' 547 |
| ch2 | ch2 | ||||||||
| £^7CH-COC1 | II | II | II | 11 | lf | II | II | oco-chC] | 545 |
| ch2 | ch2 | ||||||||
| c2h5oco-ci | II | II | II | 11 | lf | II | II | OSO2C2H5 | 549 |
| Ch3SO2-Cl | II | II | II | II | n | li | II | oso2ch3 | 559 |
| p-Cl-CgH^-So2-Cl | 11 | II | 11 | II | II | II | II | 0SO2-CgH4-p-Cl 652 |
-25CZ 279875 B6
Tabulka 5a
| Báze kortikoidu | = 6a-fluordexamethazon /F.dex./ | ||||||||
| činidlo: /anhydrid nebo chlorid/ | báze kortikoidu | způs. varianta př.2 | A | Y | z | R/3/ | R/2/ | R/l/ | MS /m/z/ M+H+ |
| /ch3co/2o | F.dex. | 2. a./ | CHOH | F | F | ch3 | =ch/ch3/2 | ococb3 | 539 |
| ch3ch2coci | 11 | 2.b./ | II | II | II | II | II | ococ2h5 | 553 |
| ch3/ch2/2coci | II | It | II | 11 | n | II | II | oco/ch2/2ch3 | 567 |
| ch3/ch2/3coci | It | II | II | II | II | II | II | oco/ch2/3ch3 | 581 |
| /ch3/2chcoci ch2 ch-coci | II | II | II | It | n | 11 | II | ococh/ch3/2 ch9 | 567 |
| ch2 | II | II | 11 | It | II | II | 11 | OCO-CH ch2 | 565 |
| c2h5oco-ci | II | 11 | II | II | II | 11 | II | oco2c2h5 | 569 |
| ch3so2-ci | 11 | II | II | 11 | H | II | oso2ch3 | 579 | |
| p-ci-c6h4-so2-ci | 11 | II | It | II | II | II | II | OSO2-C6H4-p-C1 1 672 |
-26CZ 279875 B6
Tabulka 5b
| Báze kortikoidu | = 6a-fluodexamethazon /F.dex./ | |||||||||
| činidlo: /anhydrid nebo chlorid | báze kortikoidu | způs. varianta př.2 | A | Y | Z | R/3/ | R/2/ | R/l/ | MS /m/z/ M+H+ | |
| /ch3co/2o | F.dex | 2. a./ | CHOH | F | F | ch3 | -ch2ch/ch3/2 | ococh3 | 553 | |
| ch3ch2coci | N | 2.b./ | II | H | II | H | II | ococ2h3 | 567 | |
| CH3/CH2/2COC1 | N | n | II | n | N | n | II | oco/ch2/2ch3 | 581 | |
| ch3/ch2/3coci | « | H | u | n | N | m | II | oco/cb2/3ch3 | 595 | |
| ch3/2chcoci ch2 | n | n | n | n | II | II | II | ococh/ch3/2 ch2 | 581 | |
| CH-COC1 ch2 | N | n | π | n | 11 | π | 11 | OCO-CH ch2 | 579 | |
| c2h5oco-ci | tt | n | Π | II | K | n | II | OCO^Hg | 583 | |
| ch3so2-ci | II | n | n | II | II | π | II | oso2ch3 | 589 | |
| p-ci-c6h4-so2-ci | n | H | H | n | n | n | II | 0S02 —CgH4“p—Cl | 686 |
Tabulka 5c
| Báze kortikoidu | 6a-fluordexamethazon /F.dex./ | ||||||||
| činidlo: /anhydrid nebo chlorid/ | báze kortikoidu | způs. varianta př.2 | A | Y | z | R/3/ | R/2/ | R/l/ | MS /m/z/ M+H+ |
| /ch3co/2o | F.dex. | 2.a./ | CHOH | F | F | ch3 | -ch2c/ch3/3 | ococh3 | 567 |
| ch3ch2coci | H | 2.b./ | It | It | II | <1 | ococ2h5 | 581 | |
| p-Cl-CgH^-S02-Cl | II | II | 11 | 11 | II | II | OSO2-CgH4-p-Cl | 700 |
-27CZ 279875 B6
Tabulka 5d
| Báze kortikoidu = 6a-fluordexamethazon /F.dex./ | |||||||||
| činidlo /anhydrid nebo chlorid/ | báze kortikoidu | způs. varianta př.2 | A | Y | z | R/3/ | R/2/ | R/l/ 8 | MS /m/z/ M+H+ |
| /ch3co/2o | F.dex. | 2.a./ | CHOH | F | F | ch3 | ch2ch2och3 | ococh3 | 555 |
| ch3ch2coci | 11 | 2.b./ | 11 | II | II | 11 | 11 | ococ2h5 | 569 |
| ch3/ch2/2coci ch2 | II | 1t | II | 11 | II | 11 | 11 | oco/ch2/2ch3 CH, | 583 |
| CH-COC1 ch2 | II | II | II | II | w | II | II | OCO-CH ch2 | 581 |
| c2h5oco-ci | It | II | II | II | II | II | 11 | oco2c2h5 | 585 |
| p-ci-c6h4-so2-ci | 11 | 11 | II | 11 | II | 11 | 11 | oso2-c6h4-p-( | :i 688 |
-28CZ 279875 B6
Tabulka 6a
| Báze kortikoidu = kortisol /kort./ | v 1,2 pol.: 1,2-didhydro/ | ||||||||
| činidlo: /anhydrid nebo chlorid/ | báze kortikoidu | způs. varianta př.2 | A | Ϊ | z | R/3/ | R/2/ | R/l/ | MS /m/z/ M+H+ |
| /ch3co/2o | kort. | 2.a./ | CHOH | H | B | H | -ch/ch3/2 | ococh3 | 491 |
| ch3ch2coci | 11 | 2.b./ | II | ll | 11 | 11 | II | ococ2h5 | 505 |
| ch3/ch2/2coci | 11 | 11 | n | H | II | II | It | oco/ch2/2ch3 | 519 |
| Ch3/CH2/3COC1 | 11 | II | n | II | 11 | II | II | oco/ch2/3ce3 | 533 |
| /ch3/2chcoci | 11 | II | II | II | II | 11 | It | ococh/ch3/2 ch2 | 519 |
| CH-C0C1 ch2 | u | M | 11 | li | II | H | H | OCO-CH^j ch2 | 517 |
| £h^-ch2ch2coci | <1 | II | ll | H | II | W | II | ococe2gh2-<( | 7 573 |
| c2h5oco-ci | ll | ll | n | « | u | II | n | oco2c2h5 | 521 |
| ch3so2-ci | 11 | 11 | 11 | 11 | II | 11 | II | oso2ch3 | 531 |
| p-Cl-C6H4-SO2-Cl | 11 | 1! | II | II | II | 11 | II | OSO2-C6H4-p-C1 1 624 |
-29CZ 279875 B6
Tabulka 6b
| B | íze kortikoidu | = kortizol /kort./ | |||||||
| činidlo: /anhydrid nebo chlorid/ | báze kortikoidu | způs. varianta př.2 | A | Y | z | R/3/ | R/2/ | R/l/ | MS /m/z/ M+H+ |
| /ch3co/2o | kort. | 2.a./ | CHOH | H | H | H | -CH2Ch/CH3/2 | ococh3 | 505 |
| ch3ch2coci | II | 2.b./ | 11 | II | II | II | « | OCOC2 | 519 |
| ch3/ch2/2coci | H | II | II | II | H | II | II | oco/ch2/2ch3 | 533 |
| ch3/ch2/3coci | II | 11 | 11 | II | II | II | II | oco/ch2/3ch3 | 547 |
| /ch3/2chcoci ch2 | II | II | II | II | II | II | II | ococh/ch3/2 ch2 OCO-CH ch2 | 533 |
| CH-C0C1 ch2 | II | fl | II | II | II | II | II | 531 | |
| c2h5oco-ci | II | 11 | 11 | II | II | 11 | II | OCO2C2H5 | 535 |
| ch3so2-ci | ir | II | 11 | 11 | 11 | II | II | oso2ch3 | 541 |
| P-C1-C6H4-SO2-C1 | 11 | II | II | 11 | 11 | II | II | OSO2-C6H4-p-C1 1 638 |
Tabulka 6c
| Báze kortikoidu = kortisol /kort./ | |||||||||
| činidlo: /anhydrid nebo chlorid/ | báze kortikoidu | způs. varianta př.2 | A | Y | z | R/3/ | R/2/ | R/l/ | MS /m/z/ M+H+ |
| /ch3co/2o | 'kort. | .2.a./ | CHOH | H | H | H | -ch2c/ch3/3 | ococh3 | 519 |
| Ch3CH2COCl | II | 2.b./ | II | II | II | II | ococ2H5 | 533 | |
| p-Cl-CgH4-SO2-Cl | II | fl | II | II | II | II | 11 | OSO2-C6H4-p-C1 1 652 |
-30CZ 279875 B6
Tabulka 6d
| Báze kortikoidu = kortisol / kort./ | |||||||||
| činidlo: /anhydrid nebo chlorid/ | báze kortikoidu | způs. varianta př.2 | A | Y | Z | R/3/ | R/2/ | R/l/ | MS /m/z/ M+H+ |
| /ch3co/2o | kort. | 2.a./ | CHOH | H | H | H | ch2ch2och3 | ococh3 | 507 |
| ch3ch2coci | M | 2.b./ | H | 11 | n | n | II | ococ2h5 | 521 |
| CH3/CH2/2COC1 ch2 | Π | Π | n | II | N | n | II | oco/ch2/ch3 cb2 | 535 |
| CH-C0C1 ch2 | Π | H | R | N | Π | M | II | OCO-CH CJ ch2 | 533 |
| c2h5oco-ci | 11 | II | N | 11 | H | II | oco2c2h5 | 537 | |
| p-ci-c6h4-so2-ci | 11 | II | II | II | M | H | OSO2-C6H4-p-C1 1 640 |
-31CZ 279875 B6
Tabulka 7a
| Báze kortikoidu = prednison /pre-n/ | ||||||||||
| činidlo: /anhydrid nebo chlorid/ | báze kortikoidu | způs. varianta př.2 | A | Y | Z | R/3/ | R/2/ | R/l/ | MS ' /m/z/ M+H+ | |
| /ch3co/2o | pre-n | 2.a./ | C=0 | H | H | H | -ch2ch/ch3/2 | ococh3 | 501 | |
| Ch3CH2COCl | II | 2.b./ | (I | II | II | II | 11 | ococ2h5 | 515 | |
| ch3/ch2/2coci | II | II | II | II | II | II | II | oco/ch2/2ch3 | 529 | |
| ch3/ch2/3coci | 11 | 11 | II | II | II | 11 | II | oco/ch2/3ch3 | 543 | |
| /ch3/2chcoci | II | II | II | II | n | 11 | II | ococh/ch3/3 | 529 | |
| /ch3/3ccoci ch2 | II | 11 | II | 11 | II | II | 11 | ococ/ch3/3 ch9 Λ z | 543 | |
| 2^ CH-COC1 ch2 | II | II | II | II | N | Π | II | OCO-CH<j ch2 | 527 | |
| h-ch2ch2coci | II | II | II | n | II | H | 11 | ococh2ch2-h | 583 | |
| c2h5oco-ci | 11 | II | <1 | 11 | II | 11 | II | OC°2C2H5 | 531 | |
| p-ci-c5h4-so2ci | 11 | 11 | II | 11 | n | II | II | oso2-c6h4-p-( | :i 634 |
-32CZ 279875 B6
Tabulka 7b
| Báze kortikoidu = prednison /pre-n/ | |||||||||
| činidlo /anhydrid nebo chlorid/ | báze kortikoidu | způs. varianta př.2 | A | Y | z | R/3/ | R/2/ | R/l/ | MS ' /m/z/ M+H+ |
| /CH3CO/2O | pre-n | 2.a./ | C=0 | H | H | H | -ch/ch3/2 | ococh3 | 487 |
| ch3ch2coci | 11 | 2.b./ | II | 11 | II | It | 11 | ococ2h5 | 501 |
| CH3/CH2/2COC1 | II | 11 | H | II | II | II | II | oco/ch2/2ch3 | 515 |
| CH3/Ch2/3COC1 | It | II | It | It | 11 | It | 11 | oco/ch2/3ch3 | 529 |
| /CH3/2CHCOC1 | II | II | II | fl | II | II | II | ococh/ch3/2 | 515 |
| /ch3/3ccoci ch2 | II | 11 | tt | 11 | tl | tt | II | ococ/ch3/3 ch2 | 529 |
| CH-C0C1 ch2 | II | II | It | II | II | II | II | OCO-CH ch2 | 513 |
| (h>-ch2ch2coci | II | II | II | ti | II | II | 11 | ococh2- h | 569 |
| c2h5-oco-ci | II | 11 | 11 | 11 | 11 | (1 | oco2c2h5 | 517 | |
| p-Cl-CgH4-so2-Cl | <1 | 11 | II | II | II | II | II | OS02-CgH4-p-Cl | 620 |
-33CZ 279875 B6
Tabulka 7c
| Báze kortikoidu = prednison /pre-n/ | |||||||||
| činidlo: | báze | způs. | A | Y | z | R/3/ | R/2/ | R/l/ | MS |
| /anhydrid nebo | kor- | vari- | /m/z/ | ||||||
| chlorid/ | ti- | anta | M+H+ | ||||||
| koidu | př.2 | ||||||||
| /ch3co/2o | pre-n | 2.a./ | C=0 | H | H | H | H | ococh3 | 515 |
| ch3ch2coci | II | 2.b./ | II | It | 11 | II | 11 | ococ2h5 | 529 |
| ch2 | C02 | ||||||||
| CH-COC1 | II | II | II | II | II | n | II | OCO-CH^J | 541 |
| ch2 | ch2 | ||||||||
| c2h5oco-ci | II | II | 11 | II | II | II | oco2c2h5 | 545 | |
| p-ci-c6h4-so2-ci | li | II | II | II | II | fl | 11 | OSO2-CgH4-p-Cl | |
| 648 |
Tabulka 7d
| Báze kortikoidu = | prednison /pre-n) | ||||||||
| činidlo: /anhydrid nebo chlorid/ | báze kortikoidu | způs. varianta př.2 | A | Y | Z | R/3/ | R/2/ | R/l/ | MS /m/z/ M+H+ |
| /ch3co/2o | pre-n | 2.a./ | C=0 | H | H | H | ch2ch2och3 | ococh3 | 503 |
| ch3ch2coci ch2 | II | 2.b./ | II | II | 11 | It | II | ococ2h5 ch2 | 517 |
| CH-COC1 ch2 | 11 | II | II | II | II | II | II | OCO-CH^j ch2 | 529 |
| p-Cl-CgH4-SO2-Cl | 11 | II | II | 11 | II | II | II | OSO2-C6H4-p-Cl | 637 |
-34CZ 279875 B6
Příklad 6
Roztok 540 mg prednisolon-17-isobutylkarbonát-21-p-chlorbenzensulfonátu v 5,6 ml absolutního dimethylformamidu se doplní 1,04 g suchého chloridu lithného a míchá se v atmosféře dusíku 4 hodiny při 100 °C, nalije se do 200 ml vodného roztoku kuchyňské soli, vytvořená sraženina se odfiltruje, usuší a nechá vykrystalovat s aceton/methylenchlorid/diethyletheru. Získá se 420 mg prednisolon-17-isobutylkarbonát-21-chloridu.
T.t. 132 °C
MS: m/z = 480 (M+H+)
DC: 0,7
Stejným způsobem se získá z prednisolon-17-isopropyl-karbonát-21-o-chlorbenzensulfonátu prednisolon-17-isopropylkarbonát-21-chlorid , z prednisolon-17-terc.-butylmethylkarbonát-21-p-chlorbenzensulfonátu, prednisolon-17-terc.-butylmethylkarbonát-21-chlorid, z prednisolon-17-methoxyethylkarbonát-p-chlorbenzensulfonátu prednisolon-17-methoxyethylkarbonát-21-chlorid.
Příklad 7
Roztok 300 mg prednisolon-17-isobutylkarbonát-21-p-chlorbenzensulfonátu ve 3 ml absolutního dimethylformamidu se doplní 630 mg suchého bromidu lithného a míchá se pod atmosférou dusíku 4 hodiny při 110 °C. Vlije se do 20 ml vodného roztoku kuchyňské soli, vzniklá sraženina se odfiltruje, usuší a chromátografuje na silikagelu (rozměr sloupce 17 x 3 cm) s methylenchlorid/methanolem 99 : 1 jako elučním činidlem. Po oddestilování rozpouštědla a po krystalizaci z diethyletheru se získá 310 mg prednosolon-17-isobutylkarbonát-21-bromidu
MS: m/z = 524 (M+H+)
Ke stejnému reakčnímu produktu se dospěje, když se místo LiBr při reakci použije kaliumbromid, dále zpracuje a vyčistí (chromatografíčky).
Stejným způsobem se z prednisolon-17-isopropylkarbonát-21-p-chlorbenzensulfonátu získá prednisolon-17-isopropylkarbonát-21-bromid, z prednisolon-17-terc.-butylmethylkarbonát-21-chlorbenzensulfonátu prednisolon-17-terc.-butylmethylkarbonát-21-bromid, z prednisolon-17-methoxyethylkarbonát-p-chlorbenzensulfonátu prednisolon-17-methoxyethylkarbonát-21-bromid.
Příklad 8
Roztok 540 mg prednisolon-17-isobutylkarbonát-21-p-chlorbenzensulfonátu v 10 ml absolutního dimethylformamidu se doplní suchým kaliumjodidem a míchá se v atmosféře dusíku 2 hodiny při 100 °C. Vlije se do 200 ml vodného roztoku kuchyňské soli, vzniklá sraženina se odfiltruje, usuší a překrystalizuje z aceton/methylchlorid/diethyletheru nebo se chromatografuje, jak je uvedeno v příkladu 7 pro 21-bromid. Získá 300 mg prednisolon-17-isobutylkarbonát-21-jodidu.
-35CZ 279875 B6
T.t.: 110 °C
MS: m/z = 571 (M+H+)
DC: 0,7
Stejným způsobem se získá z prednisolon-17-isopropylkarbonát-21-p-chlorbenzensulfonátu prednisolon-17-isopropylkarbonát-21-jodid, z prednisolon-terc.-butylmethyl-karbonát-21-p-chlorbenzensulfonátu prednisolon-17~terc.“butylmethylkarbonát-21-jodid, z prednisolon-17-methoxyethylkarbonát-p-chlorbenzensulfonátu prednisolon-17-methoxyethylkarbonát-21-jodid.
Ke stejným reakčním produktům se dospěje, když se 300 mg shora uvedeného 21-chlorsulfonátu vaří pod zpětným tokem 3 hodiny pod atmosférou dusíku se 60 mg lithiumjodidu v 6 ml absolutního acetonu nebo butanolu-/2/, vlije se do 20 ml H2O, extrahuje se methylenchloridem a po obvyklém zpracování se nechá vykrystalovat z diisopropyletheru (200 až 300 mg výtěžku).
Příklad 9
Podle tabulky 8 se získají s alkyllithiumhalogenidy ze základních kortikoid-17-alkyl-popřípadě 17-methoxyethylkarbonát-21-p-chlorbenzensulfonátů odpovídající deriváty 21-halogenidů obecného vzorce I, když se reakce provádí způsobem popsaným v příkladech 6,7 a 8 .
Charakterizace reakčních produktů se může provádět chromatograf i í na tenké vrstvě (DC);
Při tom reakční produkty mají hodnoty Rf přibližně 0,65-0,75! Zpravidla se reakční produkty charakterizují hmotovými spektry s MS = m/z = ..... (M+H+) (zpravidla FAB-spektry).
Hodnoty M+H+ byly zaokrouhleny. Pro charakterizaci lze použít i IR spekter, ^-H-NMR spekter a UV spekter.
-36CZ 279875 B6
Tabulka 8 (zkratky pro báze kortikoidů viz tabulka 2 až 7)
| činidlo | znázor. podle příkladu | báze kortikoidu | A | Y | z | R/3/ | R/2/ | R/l/ |
| líci | 6 | dex | CHOH | F | H | CH, - | CH(CHt)9 | Cl |
| LiBr | 7 | II | 11 | II | II | π·0 | If J Z | Br |
| Κρί | 8 | fí | II | 11 | II | 11 | 11 | J |
| LÍCI | 6 | M-pred | CHOH | H | ch3 | H | 11 | Cl |
| LiBr | 7 | II | 11 | II | II | 11 | 11 | Br |
| KJ | 8 | II | II | II | II | II | 11 | J |
| LÍCI | 6 | F-dex | CHOH | F | F | CH-, | II | Cl |
| LiBr | 7 | H | 11 | 11 | 11 | II | Br | |
| KJ | 8 | II | 11 | 11 | 11 | II | II | J |
| líci | 6 | kort. | CHOH | H | H | H | 11 | Cl |
| LiBr | 7 | II | 11 | 11 | II | 11 | 11 | Br |
| LiJ | 8 | II | II | 11 | 11 | 11 | 11 | J |
| LÍCI | 6 | Pre-n | c=o | H | H | H | 11 | Cl |
| LiBr | 7 | 1! | 11 | 11 | II | II | 11 | Br |
| LiJ | 8 | II | II | 11 | 11 | 11 | II | J |
| LÍCI | 6 | dex | CHOH | F | H | ch3 - | CH2CH(CH | 3cí |
| LiBr | 7 | 11 | 11 | 11 | 11 | 11 | tl | Br |
| KJ | 8 | II | 11 | 11 | Π | II | 11 | J |
| líci | 6 | M-pred | CHOH | H | ch3 | Η | II | Cl |
| LiBr | 7 | 11 | 1t | 11 | II | 11 | 11 | Br |
| KJ | 8 | 11 | II | II | II | II | 11 | J |
| LÍCI | 6 | F-dex | CHOH | F | F | CH3 | 11 | Cl |
| LiBr | 7 | 11 | 11 | II | 11 | II | 11 | Br |
| KJ | 8 | 11 | II | II | 11 | 11 | 11 | J |
| líci | 6 | kort. | CHOH | H | H | H | 11 | Cl |
| LiBr | 7 | 1! | 11 | II | II | 11 | II | Br |
| LiJ | 8 | II | II | 11 | 11 | 11 | 11 | J |
| líci | 6 | Pre-n | c=o | H | H | H | 11 | Cl |
| LiBr | 7 | 11 | 11 | 11 | 11 | 11 | II | Br |
| LiJ | 8 | II | 11 | 11 | 11 | 11 | II | J |
| LÍCI | 6 | dex | CHOH | F | H | ch3 | -CH2C(CH | 3cl |
| LiBr | 7 | 11 | 11 | II | 11 | 11 | II | Br |
| KJ | 8 | 11 | II | 11 | 11 | 11 | II | J |
| líci | 6 | M-pred | CHOH | H | ch3 | H | 11 | Cl |
| LiBr | 7 | II | 11 | 11 | 11 | 11 | 11 | Br |
| KJ | 8 | II | II | 11 | 11 | H | 11 | J |
| Licí | 6 | F-dex | CHOH | F | F | ch3 | 11 | Cl |
| LiBr | 7 | II | II | 11 | 11 | 11 | II | Br |
| KJ | 8 | 11 | 11 | 11 | Π | 11 | 11 | J |
| Licí | 6 | kort. | CHOH | H | H | H | II | Cl |
| LiBr | 7 | 11 | 11 | 11 | II | 11 | 11 | Br |
| LiJ | 8 | 11 | 11 | 11 | 11 | 11 | 11 | J |
| líci | 6 | Pre-n | c=o | H | H | H | II | Cl |
| LiBr | 7 | 11 | 11 | 11 | 11 | 11 | 11 | Br |
| LiJ | 8 | 11 | 11 | 11 | II | 11 | 11 | J |
-37CZ 279875 B6
Tabulka 8 (zkratky pro bázi kortikoidu viz tabulky 2 až 7) pokračování
| činidlo | znázor. podle příkladu | báze korkortikoidu | A | Y | z | R/3/ | R/2/ | R/l/ |
| líci | 6 | dex | CHOH | F | H | ch3 | -ch2ch | 2och3 |
| LiBr | 7 | II | II | II | II | II | II | cx Br |
| KJ | 8 | II | II | II | II | II | II | J |
| líci | 6 | M-pred | CHOH | H | ch3 | H | II | Cl |
| LiBr | 7 | II | II | II | ti J | II | II | Br |
| KJ | 8 | II | II | II | II | II | II | J |
| LÍCI | 6 | F-dex | CHOH | F | F | CH-> | II | Cl |
| LiBr | 7 | II | II | II | II | II | II | Br |
| KJ | 8 | II | II | II | II | II | II | J |
| líci | 6 | kort. | CHOH | H | H | H | II | Cl |
| LiBr | 7 | II | n | II | II | II | II | Br |
| LiJ | 8 | 1! | II | 1! | II | II | II | J |
| LÍCI | 6 | Pre-n | c=o | H | H | H | II | Cl |
| LiBr | 7 | II | II | II | II | II | II | Br |
| LiJ | 8 | II | II | II | II | II | II | J |
Příklad 10
K roztoku 1,5 g prednisolonu ve 45 ml absolutního dioxanu se přidá 7 ml tetraisopropyletheru ortouhličité kyseliny jakož i 0,2 g p-toluensulfonové kyseliny. Po 3 až 5 hodinách zahřívání na 60 °C a míchání vykazuje DC-diagram intenzivní skvrnu s hodnotou Rf asi 0,8 pro očekávaný reakční produkt a již jen co nejslabší viditelnou skvrnu pro výchozí produkt s hodnotou R^ asi kolem 0,3. Reakční směs se vlije do 500 ml vodného roztoku kuchyňské soli, sraženina se odfiltruje, promyje vodou a usuší. Po překrystalování z methylenchlorid/ethanol/diethyletheru se získá 1,3 g prednisolon-17,21-di-isopropyl-ortokarbonátu s t.t. 185 °C.
MS = m/z = 489 (M+H+)
IR =3 420, 1 730, 1 660, 1 620, 1 600, 1 100 cm“1
UV: X max = 242,5 nm, e = 15 600.
Opakování várky, která se ale nyní místo toho aby se zahřívala na 60 °C, míchá 3 hodiny při teplotě místnosti (při 20 °C), poskytne po analogickém zpracování reakční produkt (1,1 g), který je co do všech spektrálních dat (například MS=M+H+ = 360) co nej identičtější s výchozím materiálem prednisolonem.
DC: Rf = 0,3 = velmi intenzivní skvrna (= prednisolon),
Rf asi 0,8 jen velmi málo viditelná skvrna (= požadovaný reakční produkt)
-38CZ 279875 B6
750 ml absolutního dioxanu se ortouhličité kyseliny jakož
Po 5 hodinách zahřívání na
Příklad 11
K roztoku 25 g prednisolonu v ml tetraisobutyletheru p-toluensulfonové kyseliny.
DC-diagram intenzivní skvrnu s hodnotou přidá i 2 g °C a míchání vykazuje
Rf asi 0,8 pro očekávaný reakční produkt a co nejméně viditelnou pro výchozí produkt s hodnotou Rf okolo 0,3. Reakční skvrnu směs se vlije do 8 litrů vodného roztoku kuchyňské soli, sraženina se odfiltruje, promyje vodou a usuší. Po překrystalování z methylenchlorid/ethanol/diethyletheru se získá 38,8 g prednisolon-17 , 21-diisobutyl-orto-karbonátu s t.t. 113 °C.
MS = m/z = 517 (M+H+)
IR = 3 380, 1 750, 1 735, 1 660, 1 615, 1 600, 1 120, 1 020 cm
Příklad 12
K roztoku 25 g prednisolonu v 550 ml absolutního dioxanu se přidá tetra-terc.-butylmethylester ortouhličité kyseliny jakož i 2 g p-toluensulfonové kyseliny. Po 6 hodinách zahřívání na 60 °C a míchání vykazuje DC-diagram intenzivní skvrnu s hodnotou Rf asi 0,8 pro očekávaný reakční produkt a již jen co nejméně viditelnou skvrnu pro výchozí produkt s hodnotou Rf okolo 0,3. Reakční směs se vlije do 8 litrů vodného roztoku kuchyňské soli, olejovitá sraženina a odfiltruje, vyjme do methylenchloridu, organická fáze se promyje vodou, usuší a rozpouštědlo se oddestiluje. Olej /35 g/ se chromatografuje /100 ml frakce/ na oxidu hlinitém, neutrálním, akt. st. II (sloupec 25 x 8 cm) s methylenchloridem jako elučním činidlem. Frakce, které vykazují při DC hodnotu Rf asi 0,8 cm, se spojí, destilací se zbaví elučního činidla a poskytnou po spojení 14 g nažloužlého, olejovitého prednisolon-17,21-di-terc.-butylmethylortokarbonátu.
MS/m/z = 545 /M+H+/
Příklad 13
K roztoku 25 g prednisolonu v 500 ml absolutního dioxanu se přidá 7 ml tetramethoxyethylesteru ortouhličité kyseliny jakož i 2 g p-toluensulfonové kyseliny. Po 5 hodinách zahřívání na 60 °C a míchání vykazuje DC-diagram intenzivní skvrnu s hodnotou Rf asi 0,8 pro očekávaný reakční produkt a již jen co nejméně viditelnou skvrnu pro výchozí produkt s hodnotou Rf asi okolo 0,3. Reakční směs se vlije do 8 litrů vodného roztoku kuchyňské soli a odfiltruje se olejovitá sraženina. Další zpracování a chromatografické čištění se provádí jako v příkladu 12. Získá se 27,5 g prednisolon-17,21-methoxyethyl-ortokarbonátu s t.t. 125 °C /rozkl./ /třením s diethyletherem/.
MS: m/z = 521 /M+H+/
-39CZ 279875 B6
IR = 3 400, 1 725, 1 660, 1 620, 1 600, 1 125, 1 060 cm1
Příklad 14
Stejným způsobem, jaký byl popsán v příkladu 10, se získají, když se místo prednisolonu použije:
dexamethazon dexamethazon-17,21-di-isopropylortokarbonát,
MS: m/z = 521 (M+H+) z 6a-methylprednisolonu
MS: m/z = 503 (M+H+) z 6a-fluordexamthazonu
MS: m/z = 539 (M+H+), z kortizolu
MS: m/z = 491 (M+H+) z prednisonu
MS: m/z = 487 (M+H+) z kortizonu
MS: m/z % 489 (M+H+),
Z Reichsteinovy látky S
MS: m/z = 475 (M+H+), z 6a, 16a-dimethylprednisolonu
MS: m/z = 517 (M+H+), z 6a - fluorprednisolonu
MS: m/z = 507 (M+H+)
6a-methylprednisolon-17,21di-isopropyl-ortokarbonát
6a-fluordexamethazon-17,21-di-isopropyl-ortokarbonát, kortizol-27,21-di isopropyl-ortokarbonát, prednison-17,21-di-isopropyl -ortokarbonát, kortizon-17,21-di-isopropyl-ortokarbonát, [Reichsteinova látka S]17,21-di-isopropylortokarbonát,
6a, 16a- dimethylprednisolon-17,21-di-isopropylortokarbonát,
6a-fluorprednisolon-17,21-di-isopropylortokarbonát
Příklad 15
Stejným způsobem, když se namísto prednisolonu dexamethazon
MS: m/z = 549 (M+H+) z 6a-methylprednisolonu
MS: m/z = 531 (M+H+), z 6a-fluordexamethazonu
MS: m/z = 567 (M+H+) z kortizolu
MS*: m/z = 519 (M+H+) z prednisonu
MS: m/z =515 (M+H+), z kortizonu jaký je popsán v příkladu 11, se získají, použije dexamethazon-17,21-di-isobutyl-ortokarbonát
6a-methylprednisolon-17,21-di-isobutyl-ortokarbonát,
6a-fluordexamethazon-17,21-di-isobutyl-ortokarbonát, kortizol-17,21-di-isobutylortokarbonát, prednison-17,21-di-isobutylortokarbonát kortizon-17,21-di-iso-butylortokarbonát,
-40CZ 279875 B6
MS: m/z - 517 (M+H+) z Reichsteinovy látky S
MS: m/z = 503 (M+H+) z 6a, 16a-dimethylprednisolonu
MS: m/z = 545 (M+H+) z 6a-fluor-prednisolonu
MS: m/z = 535 (M+H+) z 6a-methyldexamthazonu
Příklad 16 [Reichsteinova látka S]-17-21-di-isobutylortokarbonát,
6a, 16a-dimethylprednisolon-17,21-di-isobutylortokarbonát
6a-fluorprednisolon-17,21-di-isobutylortokarbonát,
6a-methyldexamethazon-di-isobutyl-ortokarbobát,
Stejným způsobem, jaký byl popsán v příkladu 12, se získají, když se namísto prednisolonu použije:
dexamethazon
MS: m/z = 577 (M+H+) z 6a-methylprednisolonu
MS: m/z = 599 (M+H+), z 6a-fluordexamethazonu
MS: m/z = 595 (M+H+), z kortizolu
MS: m/z = 547 (M+H+), z prednisonu
MS: m/z = 543 (M+H+) dexamethazon-17,21-di-terc.-butylmethyl-ortokarbonát,
6a-methylprednisolon-17,21-21-di-terc.-butylmethyl-ortokarbonát,
6a-fluordexamethazon-17,21-di-terc.-butylmethyl-ortokarbonát, kortizol-17,21-di-terc.butylmethyl-ortokarbonát, prednison-17,21-di-terc.butylmethyl-ortokarbonát,
Příklad 17
Stejným způsobem, jaký byl popsán v příkladu 13, se získají, když se místo prednisolonu použije:
| dexamethazon | dexamethazon-17,21-methoxyethyl- |
| MS: m/z = 553 (M+H+), | .-ortokarbonát, |
z 6a-methylprednisolonu 6a-methylprednisolon-
| MS: m/z = 535 (M+H+) z 6a-fluordexamthazonu | 17,21-di-methoxyethyl-orto karbonát, 6a-fluordexamethazon-17,21- |
| MS: m/z = (M+H+) z kortizolu | -di-methoxyethyl-orto karbonát, kortizol-17,21-di-methoxyethyl- |
| MS: m/z = 523 (M+H+) z prednisonu | -ortokarbonát, prednison-17,21-di-methoxyethyl- |
| MS: m/z = 519 (M+H+) | -ortokarbonát, |
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Kortikoid-17-alkylkarbonáty obecného vzorce I ve kterém značíA CHOH v libovolném sterickém uspořádání, CH2 nebo C=0Y vodík, fluor nebo chlor,Z vodík, fluor nebo methyl,R/l/ fluor, chlor, brom, jod, O-acyl obecného vzorce II-O-CO-O-(CH2)n-R/4/ (II), oxykarbonyloxyalkyl obecného vzorce III-O-CO-(CH2)n-R/4/ (III), alkylester nebo arylester sulfonové kyseliny obecného vzorce IV-O-SO2-R/5/ (IV), přičemžR/4/ značí vodík, (C-|_-C^q )-alkyl, (C3-C6)-cykloalkyl, nebo když n = 1, fluor, chlor nebo brom,R/5/ značí (C1-C4)-alkyl, fenyl, chlorfenyl nebo methylfenyl a n značí celé číslo 0 až 4,R/2/ rozvětvený (C3~Cg)-alkyl nebo -(CH2)2_4-COCH3 aR/3/ vodík nebo methyl.
- 2. Kortikoid-17-alkylkarbonáty podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém mají R/l/, A, Y, Z, R/3/ a R/4/ shora uvedený význam aR/2/ značí rozvětvený (C3-C5)-alkyl nebo (CH2)2-OCH3 aR/5/ značí methyl, ethyl, propyl nebo fenyl, který je nesubstituovaný nebo v poloze para substituovaný chlorem nebo methylem.-42CZ 279875 B6
- 3. Způsob výroby kortikoid-17-alkylkarbonátu obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučeniny obecného vzorce V ve kterém mají R/2/, R/3/, A, Y a Z shora uvedený význam, hydrolyzují slabou kyselinou a získaná 21-hydroxy-sloučenina obecného vzorce I s R/l/ = OH se esterifikuje halogenidem nebo anhydridem karboxylové kyseliny obecného vzorce VIR/4/ - (CH2)n - COOH (VI), nebo halogenformiátem obecného vzorce VIIR/4/ - (CH2)n - 0C0 - halogen (VII), nebo halogenidem sulfonové kyseliny obecného vzorce VIIIR/5/ - S02 - halogen (VIII), ve kterých mají R/4/, R/5/ a n shora uvedený význam, a popřípadě se takto získaný ester 21-sulfonové kyseliny nechá zreagovat s halogenidovými solemi na 21-halogenidy obecného vzorce I, ve kterém značí R/l/ chlor, brom, jod nebo fluor.
- 4. Farmaceutický prostředek pro léčení dermatóz, zejména zánětlivých a alergických, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství kortikoid-17-alkylkarbonátů obecného vzorce I podle nároku 1.
- 5. Použití kortikoid-17-alkylkarbonátů obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiv pro léčení dermatóz.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4025342A DE4025342A1 (de) | 1990-08-10 | 1990-08-10 | In 17-stellung substituierte corticoid-17-alkylcarbonate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS246191A3 CS246191A3 (en) | 1992-03-18 |
| CZ279875B6 true CZ279875B6 (cs) | 1995-07-12 |
Family
ID=6411982
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS912461A CZ279875B6 (cs) | 1990-08-10 | 1991-08-08 | Kortikoid-17-alkylkarbonáty, substituované v po loze 17, způsob jejich výroby a léčiva je obsahu jící |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5362721A (cs) |
| EP (1) | EP0470617A3 (cs) |
| JP (1) | JPH0641187A (cs) |
| KR (1) | KR920004407A (cs) |
| AU (1) | AU646066B2 (cs) |
| CA (1) | CA2048841A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ279875B6 (cs) |
| DE (1) | DE4025342A1 (cs) |
| EC (1) | ECSP941049A (cs) |
| EG (1) | EG19928A (cs) |
| FI (1) | FI913775A (cs) |
| HU (1) | HU211994B (cs) |
| IE (1) | IE912827A1 (cs) |
| IL (1) | IL99135A (cs) |
| LT (1) | LT3374B (cs) |
| LV (1) | LV10459B (cs) |
| MX (1) | MX9100613A (cs) |
| NO (1) | NO913115L (cs) |
| PT (1) | PT98605A (cs) |
| RU (1) | RU2060997C1 (cs) |
| TW (1) | TW203056B (cs) |
| ZA (1) | ZA916291B (cs) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4328819A1 (de) * | 1993-08-27 | 1995-03-02 | Hoechst Ag | Corticosteroid-17-alkylcarbonat-21/0/-Carbonsäure- und Kohlensäureester, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| DE4333920A1 (de) | 1993-10-05 | 1995-04-13 | Hoechst Ag | Corticoid-17,21-dicarbonsäureester sowie Corticosteroid-17-carbonsäureester-21-kohlensäureester, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| US5981517A (en) * | 1996-05-09 | 1999-11-09 | Soft Drugs, Inc. | Androstene derivatives |
| GB0019172D0 (en) * | 2000-08-05 | 2000-09-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| US6759398B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-07-06 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative |
| US6777399B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| IL154175A0 (en) * | 2000-08-05 | 2003-07-31 | Glaxo Group Ltd | 17. beta.-carbothioate 17. alpha-arylcarbonyloxyloxy androstane derivatives as anti-inflammatory agents |
| US6858596B2 (en) * | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative |
| AU2002253342B2 (en) | 2001-04-30 | 2007-01-04 | Glaxo Group Limited | Novel anti-inflammatory androstane derivatives |
| ATE399174T1 (de) * | 2001-06-12 | 2008-07-15 | Glaxo Group Ltd | Neue anti inflammatorische 17.alpha.- heterozyklische ester von 17.beta.-carbothioat androstan derivativen |
| US20050175545A1 (en) * | 2002-02-04 | 2005-08-11 | Keith Biggadike | Formulation for inhalation comprising a glucocorticoid and a beta 2-adrenoreceptor agonist |
| GB0202635D0 (en) * | 2002-02-05 | 2002-03-20 | Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
| GB2389530B (en) | 2002-06-14 | 2007-01-10 | Cipla Ltd | Pharmaceutical compositions |
| WO2006083618A1 (en) * | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | NANDROLONE 17ß-CARBONATES |
| GB0507165D0 (en) * | 2005-04-08 | 2005-05-18 | Glaxo Group Ltd | Novel crystalline pharmaceutical product |
| GB0523251D0 (en) * | 2005-11-15 | 2005-12-21 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| GB0615108D0 (en) * | 2006-07-28 | 2006-09-06 | Glaxo Group Ltd | Novel formulations |
| UA116622C2 (uk) | 2011-11-11 | 2018-04-25 | Аллерган, Інк. | Похідні 4-прегенен-11ss-17-21-тріол-3,20-діону для лікування хвороб очей |
| CN116135871A (zh) * | 2021-11-16 | 2023-05-19 | 石家庄迪斯凯威医药科技有限公司 | 一种具有抗耐药性的抗菌化合物 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1668079B2 (de) | 1968-01-18 | 1976-09-16 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Dialkylorthocarbonate von 17alpha, 21-dihydroxysteroiden und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2735110A1 (de) * | 1977-08-04 | 1979-02-15 | Hoechst Ag | Corticoid-17-alkylcarbonate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2817988A1 (de) * | 1978-04-25 | 1979-11-08 | Hoechst Ag | Corticoid 17-alkylcarbonate und verfahren zu deren herstellung |
| SE449106B (sv) * | 1980-07-10 | 1987-04-06 | Otsuka Pharma Co Ltd | Steroid med anti-inflammatorisk verkan samt komposition innehallande denna |
| AU558725B2 (en) * | 1983-09-07 | 1987-02-05 | Mitsubishi Kasei Corporation | Corticoid derivatives |
-
1990
- 1990-08-10 DE DE4025342A patent/DE4025342A1/de not_active Withdrawn
-
1991
- 1991-02-22 TW TW080101348A patent/TW203056B/zh active
- 1991-08-08 CZ CS912461A patent/CZ279875B6/cs unknown
- 1991-08-08 IL IL9913591A patent/IL99135A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-08-08 EG EG47991A patent/EG19928A/xx active
- 1991-08-08 FI FI913775A patent/FI913775A/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-08-08 HU HU912643A patent/HU211994B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-08-08 PT PT98605A patent/PT98605A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-08-08 RU SU915001317A patent/RU2060997C1/ru active
- 1991-08-08 EP EP19910113338 patent/EP0470617A3/de not_active Ceased
- 1991-08-09 MX MX9100613A patent/MX9100613A/es not_active IP Right Cessation
- 1991-08-09 NO NO91913115A patent/NO913115L/no unknown
- 1991-08-09 ZA ZA916291A patent/ZA916291B/xx unknown
- 1991-08-09 JP JP3223670A patent/JPH0641187A/ja active Pending
- 1991-08-09 IE IE282791A patent/IE912827A1/en unknown
- 1991-08-09 CA CA002048841A patent/CA2048841A1/en not_active Abandoned
- 1991-08-09 KR KR1019910013758A patent/KR920004407A/ko not_active Application Discontinuation
- 1991-08-09 AU AU82560/91A patent/AU646066B2/en not_active Ceased
-
1993
- 1993-02-08 US US08/015,041 patent/US5362721A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-07 LV LVP-93-302A patent/LV10459B/en unknown
- 1993-06-25 LT LTIP709A patent/LT3374B/lt not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-02-28 EC EC1994001049A patent/ECSP941049A/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2048841A1 (en) | 1992-02-11 |
| RU2060997C1 (ru) | 1996-05-27 |
| US5362721A (en) | 1994-11-08 |
| ECSP941049A (es) | 1994-11-16 |
| LTIP709A (en) | 1995-01-31 |
| ZA916291B (en) | 1992-04-29 |
| IL99135A0 (en) | 1992-07-15 |
| LV10459A (lv) | 1995-02-20 |
| LV10459B (en) | 1995-08-20 |
| EP0470617A3 (en) | 1992-04-01 |
| HU211994B (en) | 1996-01-29 |
| KR920004407A (ko) | 1992-03-27 |
| HUT59155A (en) | 1992-04-28 |
| EP0470617A2 (de) | 1992-02-12 |
| NO913115D0 (no) | 1991-08-09 |
| FI913775A0 (fi) | 1991-08-08 |
| CS246191A3 (en) | 1992-03-18 |
| AU646066B2 (en) | 1994-02-03 |
| IL99135A (en) | 1995-12-08 |
| DE4025342A1 (de) | 1992-02-13 |
| HU912643D0 (en) | 1992-01-28 |
| MX9100613A (es) | 1992-04-01 |
| JPH0641187A (ja) | 1994-02-15 |
| LT3374B (en) | 1995-08-25 |
| TW203056B (cs) | 1993-04-01 |
| IE912827A1 (en) | 1992-02-12 |
| NO913115L (no) | 1992-02-11 |
| EG19928A (en) | 1996-07-31 |
| PT98605A (pt) | 1992-06-30 |
| AU8256091A (en) | 1992-02-13 |
| FI913775A (fi) | 1992-02-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4242334A (en) | Corticoid 17-(alkyl carbonates) and processes for their preparation | |
| CZ279875B6 (cs) | Kortikoid-17-alkylkarbonáty, substituované v po loze 17, způsob jejich výroby a léčiva je obsahu jící | |
| EP0004975B1 (de) | Corticoid-17-Alkylcarbonate, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel gegen Dermatosen | |
| FI80888C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande steroida karboxylsyraestrar. | |
| CZ292860B6 (cs) | Deriváty androstenu a farmaceutický prostředek obsahující tyto deriváty | |
| AU679551B2 (en) | Corticoid 17,21-dicarboxylic esters and cortiscosteroid 17-carboxylic ester 21-carbonic esters, processes for their preparation and pharmaceuticals containing these compounds | |
| JPH08245687A (ja) | テストステロン５α−還元酵素阻害剤としての３−カルボキシ−アンドロスト−３，５−ジエンのＮ−モノ置換アダマンチル／ノルボルナニル１７β−カルバミド | |
| HRP990341A2 (en) | Process for the preparation of mometasone furoate | |
| US4181720A (en) | Corticosteroid antiinflammatory agents | |
| EP0200692A1 (en) | Androstane-17-beta-carboxylic-acid esters, process for their preparation and pharmaceutical compound containing them | |
| US5082835A (en) | Novel steroid diols, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| CA2011280A1 (en) | Steroid derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| RU2161624C2 (ru) | Сложный 17-дезокси-кортикоид-21-эфир карбоновой кислоты, способы его получения, лекарственное средство | |
| US3996358A (en) | 21-Esters of steroidal-21-aldehyde hydrates and 21-aldehyde hemiacetals and methods of preparation | |
| SE435626B (sv) | Anti-inflammatorisk steroid | |
| KR830000084B1 (ko) | 코르티코이드-17-(알킬 카보네이트)의 제조방법 | |
| SK403491A3 (en) | Androstane carbothionates and pharmaceutical agents containing thereof | |
| FI70718C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara kortikoider | |
| KR800000555B1 (ko) | 스테로이드의 레티온산 에스테르의 제조방법 | |
| JPH02134396A (ja) | ２１−アルコキシプレグナン誘導体 | |
| JPH0150240B2 (cs) | ||
| CS199512B2 (cs) | Způsob výroby kortikoidfi | |
| JPH0368039B2 (cs) |