DE69710065T2

DE69710065T2 - Androsten-derivate

Info

Publication number: DE69710065T2
Application number: DE69710065T
Authority: DE
Inventors: S. Bodor
Original assignee: Soft Drugs Inc
Current assignee: Teva Pharmaceuticals International GmbH
Priority date: 1996-05-09
Filing date: 1997-05-01
Publication date: 2002-08-29
Anticipated expiration: 2017-05-02
Also published as: NO985232D0; HUP9902449A2; HUP9902449A3; BR9709062A; AU2740797A; DK0902789T3; CN1144812C; RU2194053C2; CZ361698A3; PL329802A1; HK1021539A1; NO20015790D0; NO985232L; CN1224429A; JP2000509716A; CZ292860B6; WO1997042214A1; PL186637B1; AU721622B2; EP0902789B1

Description

Technisches Gebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft neue Androstenderivate mit entzündungshemmender Aktivität, pharmazeutische Zusammensetzungen, die die genannten Derivate umfassen, neue chemische Zwischenprodukte, die für die Herstellung dieser Derivate geeignet sind, und Verfahren zur Verabreichung dieser Derivate an Säugetiere bei der Behandlung von Entzündungen.

Stand der Technik

Die topische oder eine andere lokale Anwendung von potenten Glucocorticoiden kann schwere toxische Effekte, wie Cushing-artige Zustände, eine adrenale Hypophysensuppresion, eine Hautatrophie, eine Immunsuppression und eine Hemmung der Wundheilung erzeugen. Andere Arten von toxischen Antworten, mit Einschluss von Allergien und Linsentrübungen, haben sich durch den Langzeitgebrauch von Arzneimitteln dieser Art entwickelt.
Die Anwendung von Glucocorticosteroiden in der Augenheilkunde bringt weitere Probleme mit sich. Der in das Auge eingebaute Schutzmechanismus gestattet es, dass nur geringe Mengen der in das Auge eingebrachte Dosen die Zielstellen im Inneren des Auges erreichen, und im Allgemeinen finden mehr als 90% der Gesamtdosis ihren Weg in den allgemeinen Blutkreislauf. Dies führt ihrerseits zu schwerwiegenden systemischen Nebenwirkungen des oben beschriebenen Typs. Weiterhin besteht ein schwerwiegenderer und spezifischer Nebeneffekt bei der Verwendung dieser Arzneimittel im Auge in einer Erhöhung des intraokularen Drucks (IOP). Tatsächlich sind seit den frühen 1960er Jahren durch Corticosteroide induzierte chronische oder akute Glaukomerkrankungen beschrieben worden. Im Allgemeinen wird das Corticosteroid nur topisch zur Kontrolle der Entzündung benötigt. Jedoch ist das absorbierte Steroid für die oben genannten schweren Nebenwirkungen verantwortlich. Es wird angenommen, dass der Effekt des Corticosteroids auf den wässrigen Ausflussweg und die angrenzenden Gewebe Glykosaminoglykane (GAG's) bei der Entwicklung von durch Glucocorticoide induziertem Augenhochdruck wichtig ist.
Es besteht daher ein schwerwiegender Bedarf nach potenten lokalen entzündungshemmenden Steroiden, die von einer systemischen Aktivität frei sind, und die folglich keine schweren systemischen Nebenwirkungen hervorrufen, die mit Arzneimitteln dieser Klasse einhergehen.
Die natürlichen Glucocorticosteroide und viele ihrer auf den Markt gebrachten Derivate sind Δ&sup4;- und Δ1,4-Pregnene, die 21-Hydroxy-Substituenten haben. In der Literatur wird aber eine Anzahl von entzündungshemmenden Δ&sup4;- und A1,4-Androstenen beschrieben. So beschreibt die US-PS Nr. 3 636 010 vom 18. Januar 1972 Ester der Δ&sup4;- und Δ1,4-16α-Methyl-6α,9α-difluor- 11β-, 17α-dihydroxy-3-oxo-androstadien-17-carbonsäure, die "eine gute entzündungshemmende und thymolytische Aktivität" haben. Eine thymolytische Aktivität ist aber ein Anzeichen für eine systemische Aktivität.
In den 1970ern und den frühen 1980er Jahren sind mehrere Patente erteilt worden, die Androstenderivate beschreiben, von denen angenommen wird, dass sie bessere Verhältnisse der entzündungshemmenden Aktivität zu unerwünschten Nebenwirkungen haben. Beispiele hierfür sind die GB-PS Nr. 1 384 372, die US-PS Nr. 3 828 080, die US-PS Nr. 3 856 828, die US-PS Nr. 4 093 721, die GB-PA 2 014 579, die US-PS Nr. 4 188 385, die US-PS Nr. 4 198 403 und die US-PS Nr. 4 263 289. Die Δ&sup4;- und Δ1,4-3-Oxoandrostenderivate dieser Patente können verschiedene Substituenten in den Positionen 6, 9, 11 und 16 tragen, und sie besitzen typischerweise einen 17α-Hydroxy- oder einen 17α-Alkanoyloxy-Substituenten. Die 17β-Gruppierung ist variierend ein Carbonsäurealkylester, ein Carbonsäurehalogenalkylester oder ein Thiocarbonsäurealkylester. In der GB-PS Nr. 1 578 243 und dem US-Gegenstück, der US-PS Nr. 4 285 937, werden auch Androstadien-17-carbonsäuren und ihre Ester beschrieben. Die Verbindungen der US-PS Nr. 4 285 937 werden in dem '937-Patent als neue Ester von Androstadien-17- carbonsäuren der Formel
angegeben, worin R' für eine freie Hydroxylgruppe oder eine Hydroxylgruppe, die mit einer Carbonsäure mit nicht mehr als 7 Kohlenstoffatomen verestert ist, steht, R" für eine Methylgruppe in α- oder β-Position oder eine Methylengruppe steht, R für H oder Cl steht, X und Y jeweils für ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom mit der Maßgabe stehen, dass mindestens einer dieser Substituenten ein solches Halogen ist, wenn R für Cl steht, und dass Y nur die Bedeutung Cl oder F hat und X nur die. Bedeutung Cl hat, wenn R für H steht, und dass die Androstadien-17-Carbonsäureestergruppe nicht mehr als 11 Kohlenstoffatome enthält. Diese Verbindungen sollen eine ausgeprägte entzündungshemmende Wirkung, gekuppelt mit bemerkenswert niedrigen systemischen Nebenwirkungen, haben, und sie sollen besonders gut für die dermatologische Verwendung geeignet sein. Die Ester der Steroid-17-carbonsäuren leiten sich von Alkoholen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen vom aliphatischen, araliphatischen und heterocyclischen Typ, die unsubstituiert sind oder durch Chlor, Fluor, Brom, Hydroxyl, Niedrigalkoxy oder Niedrigalkanoyloxy substituiert sind, ab. Es wird gesagt, dass diese Alkohole die Niedrigalkanole (Methanol, Ethanol, Isopropanol etc.) einschließen. Die 17-Estergruppe kann auch Chlormethoxycarbonyl, Fluormethoxycarbonyl oder 2-Chlor- oder 2-Fluorethoxycarbonyl sein. Es wird gesagt, dass sich die veresterte Hydroxygruppe R' von einer gesättigten oder ungesättigten C&sub1;-C&sub7;-Carbonsäure ableitet, die unsubstituiert ist oder durch Halogenatome, Hydroxyl- oder Niedrigalkoxygruppen substituiert ist. Als Beispiele für R' werden Formyloxy, Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Valeryloxy, Diethylacetoxy, Caproyloxy, Chloracetoxy, Chlorpropionyloxy, Oxypropionyloxy oder Acetoxypropionyloxy genannt. Die einzige spezielle Verbindung, bei der die 2-Position unsubstituiert ist, die in der US-PS Nr. 4 285 937 beschrieben wird, ist Methyl-9α-chlor-6α-fluor-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-17α-propionyloxyandrosta-1,4-dien- 17-carboxylat. Tatsächlich sind alle in der US-PS Nr. 4 285 937 genannten speziellen Verbindungen 17α-Propionyloxyverbindungen. Im Hinblick auf die Tatsache; dass zu erwarten ist, dass die Verbindungen der US-PS Nr. 4 285 937 in vivo hydrolysieren und die Säure freisetzen, von der sich der 17α-Ester ableitet, ist es nicht überraschend, dass die gemäß der US-PS Nr. 4 285 937 bevorzugte Säure zur Derivatisierung von 17α-Hydroxyl die Propionsäure ist, von der bekannt ist, dass sie bei Ratten einen oralen LD&sub5;&sub0;-Wert von nur 4,29 g/kg hat. Essigsäure, die ebenfalls dem Grunde nach nicht toxisch ist, hat einen oralen LD&sub5;&sub0;-Wert bei Ratten von 3,53 g/kg. Demgegenüber beträgt der orale LD&sub5;&sub0;-Wert der Chloressigsäure bei Ratten 76 mg/kg, was ziemlich toxisch ist.
Neuerdings sind weiche Steroide entwickelt worden, um Verbindungen mit potenter entzündungshemmender Aktivität mit minimaler systemischer Aktivität bereitzustellen. Diese Verbindungen schließen Δ&sup4;- und Δ¹&sup4;-17α-Alkoxy-11β-hydroxy-3-oxoandrostene, die gegebenenfalls verschiedene Substituenten in den Positionen 6, 9 und 16 tragen, und damit verwandte 11-substituierte Verbindungen, die Ester oder Thioester der 17β-Carbonsäuren sind, ein. Diese 17α-Ether werden in der US-PS Nr. 4 710 495 beschrieben. Es heißt, dass bevorzugte Verbindungen die Halogenalkylester der 17α-Alkoxy-11β-hydroxyandrost-4-en-3-on-17β-carbonsäuren sind.
Eine weitere Reihe von weichen Steroiden, von denen es heißt, dass sie eine potente entzündungshemmende Aktivität mit minimaler systemischer Aktivität haben, sind die 17α- Carbonate der US-PS Nr. 4 996 335. Diese Verbindungen schließen als bevorzugte Ausführungsformen Halogenalkyl-17α-alkoxycarbonyloxy-11β-hydroxyandrost-4-en-3-on-17β-carboxylate und die entsprechenden Δ¹&sup4;-Verbindungen, die gegebenenfalls 6α- und/oder 9α-Fluor und 16α- oder 16β-Methyl-Substituenten tragen, ein. Eine dieser Verbindungen ist das Chlormethyl-17α-ethoxycarbonyloxy-11β-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carboxylat, das auch als Loteprednoletabonat bekannt ist. Die klinische Entwicklung ist vervollständigt worden, und es wird nunmehr auf die Zulassung der FDA gewartet.
Trotz alledem besteht auf diesem Gebiet ein schwerwiegendes Bedürfnis nach neuen entzündungshemmenden Steroiden, die eine potente lokale entzündungshemmende Aktivität haben und eine minimale oder fehlende systemische Aktivität haben.

Zusammenfassuns der Erfindung

Gegenstand der Erfindung sind neue Androstenderivate mit entzündungshemmender Aktivität, die die Strukturformel
haben, worin:
R&sub1; ein unsubstituiertes C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist, das einen Substituenten aufweist aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Fluor, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio, C&sub1;-C&sub4;- Alkylsulfinyl oder C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfonyl;
R&sub3; Wasserstoff, α-Hydroxy, β-Hydroxy, α-Methyl, β-Methyl, =CH&sub2;, oder α- oder
ist;
R&sub4; Wasserstoff, Fluor oder Chlor ist;
R&sub5; Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl ist;
X -O- oder -S- ist;
Z Carbonyl, β-Hydroxymethylen oder β-Chlormethylen ist;
und die gepunktete Linie in Ring A angibt, dass die 1,2-Bindung gesättigt oder ungesättigt ist.
Innerhalb dieser Gruppe von Verbindungen werden die folgenden Untergruppen bevorzugt:
(1) Verbindungen, bei denen R&sub3; für H steht, R&sub4; für H oder F steht und R&sub5; für H, F oder CH&sub3; steht;
(2) Verbindungen, bei denen R&sub3; für α-CH&sub3; oder β-CH&sub3; steht, R&sub4; für H oder F steht und R&sub5; für H, F oder CH&sub3; steht; und
(3) Verbindungen, bei denen R&sub3; für α-OH, β-OH, α-OCOCHCl&sub2; oder β-OCOCHCl&sub2; steht, R&sub4; für H oder F steht und R&sub5; für H, F oder CH&sub3; steht.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche der Formel (I), die ein oder mehrere der folgenden Strukturcharakteristiken haben:
(1) R&sub1; ist unsubstituiertes C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder Chlormethyl, insbesondere wenn R&sub1; unsubstituiertes Alkyl ist, ganz besonders wenn R&sub1; Methyl oder Ethyl ist.
(2) X ist -O-;
(3) Z ist β-Hydroxymethylen;
(4) die 1,2-Bindung ist ungesättigt; insbesondere wenn die Gruppierungen R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; die Bevorzugten sind, die in dem vorstehenden Absatz beschrieben worden sind.
Eine Gruppe von besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Derivaten hat die Strukturformel
worin R&sub1;&sub1; für Methyl, Ethyl, Isopropyl oder Chlormethyl steht, insbesondere wenn R&sub1;&sub1; für Methyl, Ethyl oder Isopropyl steht.
Die Androstenderivate der Formel (I) sind extrem potente lokale entzündungshemmende Mittel, die jedoch keine systemische Aktivität haben. Daher können die erfindungsgemäßen Verbindungen für die lokale (z. B. topische) Behandlung von entzündlichen Zuständen verwendet werden, ohne dass die schwerwiegenden systemischen Nebenwirkungen auftreten, die die Verwendung vieler bekannter Glucocorticosteroide begleiten. Weiterhin ergeben im Hinblick auf ihre ausgezeichnete Rezeptorbindung und ihre vasokonstriktorischen Eigenschaften die erfindungsgemäßen Verbindungen eine neue Klasse von sicheren und wirksamen steroidalen entzündungshemmenden Mitteln, die ein ausgezeichnetes Sicherheitsprofil haben.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Hinsichtlich der verschiedenen Gruppen, die von den hier und in der Beschreibung angewendeten generischen Bezeichnungen umfasst werden, sind die folgenden Definitionen und Erläuterungen anwendbar:
Die Alkylgruppierungen können gerade oder verzweigtkettige Gruppen sein, die die vorgenannte Anzahl von Kohlenstoffatomen enthalten. Gleichermaßen können die Alkylteile der Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl- und Alkylsulfonylgruppierungen geradkettig oder verzweigtkettig sein.
Spezielle Beispiele von Alkylresten, die entweder als spezielle Werte für R&sub1; oder als Teil einer Gruppe R&sub1; von der Formel (I) umfasst werden, sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl und n-Butyl.
Die Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl- und Alkylsulfonylgruppierungen sind vom Typ
-O-Alkyl
-S-Alkyl
-SO-Alkyl
und -SO&sub2;-Alkyl,
worin Alkyl wie vorstehend definiert und beispielhaft angegeben ist.
Während alle Verbindungen, die unter die obige Formel (I) fallen, im Wesentlichen den Zielen der vorliegenden Erfindung genügen, bleiben nichtsdestotrotz bestimmte Gruppen von Verbindungen bevorzugt, beispielsweise solche mit den bevorzugten Substituenten, wie in der vorgenannten Zusammenfassung der Erfindung angegeben. Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (I) ist in der Zusammenfassuns der Erfindung dahingehend angegeben worden, dass sie die Formel (Ia) hat.
Eine weitere besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen besteht aus Verbindungen der Formel (I), die einen 16α-Methyl- oder 16β-Methyl-Substituenten haben, insbesondere solchen, bei denen Z, X und R&sub1; wie im Zusammenhang mit der Formel (I) definiert sind, und die restlichen Strukturvariablen denjenigen in den entsprechenden Positionen von Dexamethason, Betamethason, Flumethason oder Paramethason identisch sind, insbesondere dann, wenn R&sub1; für unsubstituiertes C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder Chlormethyl steht, und ganz besonders, wenn R&sub1; für unsubstituiertes C&sub1;-C&sub4;-Alkyl steht. Innerhalb dieser Gruppe von bevorzugten Verbindungen sind solche mit der Formel
worin R&sub1;&sub1; wie im Zusammenhang mit der Formel (Ia) definiert ist, R&sub3;&sub1; für α-CH&sub3; oder β-CH&sub3; steht, R&sub4;&sub1; für H oder F steht und R&sub5;&sub1; für H oder F steht, insbesondere, wenn R&sub1;&sub1; für Methyl oder Ethyl steht, von besonderem Interesse.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen besteht aus Verbindungen der Formel (I), worin Z, X und R&sub1; wie im Zusammenhang mit der obigen Formel (I) definiert sind, und der Rest der Strukturvariationen mit denjenigen in den entsprechenden Positionen von Hydrocortison (d. h. R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; stehen jeweils für ein Wasserstoffatom und die 1,2-Bindung ist gesättigt) oder von Prednisolon (d. h. R&sub3;, R&sub4; und R&sub6; stehen jeweils für ein Wasserstoffatom und die 1,2-Bindung ist ungesättigt) identisch ist, und insbesondere wenn R&sub1; für unsubstituiertes C&sub1;- C&sub4;-Alkyl oder Chlormethyl, ganz besonders wenn R&sub1; für unsubstituiertes C&sub1;-C&sub4;-Alkyl steht.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen besteht aus den 6α- und/oder 9α- Fluor-Verwandten der im vorstehenden Absatz angegebenen Verbindungen. Innerhalb dieser Gruppe sind die Verbindungen, bei denen Z, X und R&sub1; wie im Zusammenhang mit Formel (I) definiert sind, und die restlichen Strukturvariablen mit denjenigen in den entsprechenden Positionen von Fluorcortison, Triamcinolon, Fluprednisolon, Isofluprednon oder Difluprednat identisch sind, besonders bevorzugt, und zwar insbesondere dann, wenn R&sub1; für unsubstituiertes C&sub1;- C&sub4;-Alkyl oder Chlormethyl, ganz besonders wenn R&sub1; für unsubstituiertes C&sub1;-C&sub4;-Alkyl steht. Weitere interessierende Verbindungen sind solche, bei denen Z, X und R&sub1; wie im Zusammenhang mit
der Formel (I) definiert sind, R&sub3; für α- oder
steht und die restlichen Strukturvariablen mit denjenigen in den entsprechenden Positionen von Triamcinolon identisch sind, insbesondere dann, wenn R&sub1; für unsubstituiertes C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder Chlormethyl, ganz besonders wenn R&sub1; für unsubstituiertes C&sub1;-C&sub4;-Alkyl steht.
Weitere Androstenderivate, die hier von besonderem Interesse sind, sind Verbindungen der Formel (I), die einen 6α-Methyl-Substituenten haben, und insbesondere solche, bei denen Z, X und R&sub1; wie im Zusammenhang mit der Formel (I) definiert sind, und die restlichen Strukturvariablen denjenigen in den entsprechenden Positionen von Fluormetholon oder Methylprednisolon identisch sind, insbesondere dann, wenn R&sub1; für unsubstituiertes C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder Chlormethyl, ganz besonders wenn R&sub1; für unsubstituiertes C&sub1;-C&sub4;-Alkyl steht.
In jeder der in den drei vorstehenden Absätzen angegebenen Gruppe von Verbindungen werden die Verbindungen, bei denen X für Sauerstoff steht, besonders bevorzugt. Am meisten bevorzugt werden die Verbindungen, die unter die oben angegebenen Gruppen fallen, bei denen Z für β-Hydroxymethylen steht, wobei X für Sauerstoff steht, und bei denen R&sub1; für unsubstituiertes C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder Chlormethyl, insbesondere unsubstituiertes C&sub1;-C&sub4;-Alkyl (ganz besonders Methyl, Ethyl oder Isopropyl) steht.
Obgleich die Verbindungen der Formel (I), bei denen Z für β-Hydroxymethylen steht, besonders bevorzugt werden, sind auch insbesondere Derivate, bei denen Z für β- Chlormethylen steht oder bei denen Z für Carbonyl steht, von erheblichem Interesse. Diese schließen Verbindungen ein, bei denen die 1,2-Bindung, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und Z mit den entsprechenden Teilen von Dichlorison (worin Z für β-Chlormethylen steht) identisch sind, oder bei denen die 1,2-Bindung, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und Z mit den entsprechenden Teilen von Prednison, Chlorprednison oder Cortison (bei denen immer Z für Carbonyl steht) identisch sind. Wie vorstehend zum Ausdruck gebracht, sind diejenigen Derivate von größtem Interesse, bei denen R&sub1; für unsubstituiertes C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder Chlormethyl steht.
Die Verbindungen der Formel (I) können allgemein durch bekannte Verfahren hergestellt werden, wobei das Verfahren der Wahl von der Identität der verschiedenen Substituenten im gewünschten Endprodukt abhängt.
Ein allgemein geeignetes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), bei denen Z für β-Hydroxymethylen und X für Sauerstoff steht, verwendet Steroidausgangsmaterialien der Formel
worin R&sub4;, R&sub5; und die gepunktete Linie im Ring A wie im Zusammenhang mit der Formel (I) definiert sind, und R&sub3; für Wasserstoff, α-Methyl, β-Methyl, α-OH, β-OH oder =CH&sub2; steht (und die herkömmlicherweise durch Behandlung der entsprechenden 21-Hydroxypregnenolone der Formel
worin R&sub4;, R&sub5;, R&sub3;' und die gepunktete Linie im Ring A wie oben definiert sind, mit NaIO&sub4; in einem geeigneten organischen Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur hergestellt werden können). Bei diesem erfindungsgemäßen Verfahren wird ein Ausgangsmaterial der Formel (II) mit Dichloracetylchlorid (Cl&sub2;CHCOCl) unter wasserfreien Bedingungen in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise in Gegenwart, eines geeigneten Säureakzeptors (z.B. Triethylamin, Pyridin, Calciumcarbonat, Natriumbicarbonat oder einer anderen geeigneten Base) umgesetzt. Die Zeit und die Temperatur sind keine kritischen Faktoren, jedoch wird die Reaktion zweckmäßig bei einer Temperatur zwischen 0ºC und Raumtemperatur über etwa 1 bis 6 Stunden durchgeführt. Das resultierende neue 17-β-Carbonsäure- 17α-dichloracetat hat die Formel
worin R&sub4;, R&sub5; und die gepunktete Linie im Ring A wie oben definiert sind, und R&sub3;" für H, α- CH&sub3;, β-CH&sub3;, α-OCOCHCl&sub2;, β-OCOCHCl&sub2; oder =CH&sub2; steht. Wenn R&sub3;' im Ausgangsmaterial der Formel (II) für α-OH oder β-OH steht, wird im Allgemeinen genügend Dichloracetylchlorid eingesetzt, um die Bildung der Dichloracetatgruppierung in 16-Position sowie in 17-Position zu gewährleisten [d. h. wenn R&sub3;' in der Formel (II) für OH steht, steht R&sub3;" in dem resultierenden Zwischenprodukt der Formel (III) für α- oder β-OCOCHCl&sub2;). Gewünschtenfalls kann die 16α- oder 16β-OCOCHCl&sub2;-Gruppe danach durch selektive Hydrolyse entfernt werden, um die 16- Hydroxygruppe beispielsweise durch Hydrolyse mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung oder Behandlung mit methanolischer Salzsäure zu regenerieren. Alternativ, wenn eine 16α- oder β-Hydroxygruppe in dem Ausgangsmaterial vorhanden ist, kann sie durch Bildung eines Trimethylsilylethers oder Trifluoracetylesters geschützt werden. Das 16-geschützte Zwischenprodukt kann dann der oben beschriebenen Acylierung unterworfen werden, und das resultierende 16-geschützte 17β-Carbonsäure-17α-dichloracetat kann dann in gut bekannter Weise zur Entfernung der Schutzgruppe und zum Erhalt des entsprechenden 16-Hydroxy-17βcarbonsäure-17α-dichloracetats behandelt werden.
Wenn der 17α-Substituent wie im vorstehenden Abschnitt beschrieben eingeführt wird, dann wurde gefunden, dass die Reinigung der Zwischenprodukte zeitraubend sein kann, da die Rf-Werte der Verunreinigungen und der gewünschten Zwischenprodukte der Formel (III) sehr nahe beieinander sein können. Wenn jedoch das Ausgangsmaterial der Formel (II) mit Dichloracetylchlorid in Hexamethylphosphoramid (HMPA) in Gegenwart von Silbercyanid unter Erhitzen umgesetzt wird, dann können die gewünschten Zwischenprodukte in hoher (in einigen Fällen nahezu quantitativer) Ausbeute und mit so wenigen Verunreinigungen erhalten werden, dass sie leicht gereinigt werden können, oder dass sie in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung eingesetzt werden können. Die Reaktion kann zweckmäßig bei etwa 80ºC über eine kurze Zeitspanne, beispielsweise in der Größenordnung von 10 bis 15 Minuten, durchgeführt werden. Nach der oben beschriebenen Einführung des 17α-Substituenten wird das resultierende neue Zwischenprodukt der Formel (III) ohne weiteres durch Behandlung mit einem Alkylhalogenid R&sub1;-Hal [z. B. CH&sub3;I, C&sub2;H&sub5;I, (CH&sub3;)&sub2;CHI], oder wenn R&sub1; für Halogenalkyl steht, mit einem Halogenalkylhalogenid [z. B. ClCH&sub2;I], oder einem Halogenalkylchlorsulfonat Hal-SO&sub3;R&sub1; [z. B. ClSO&sub3;CH&sub2;Cl] in die entsprechende Verbindung der Formel (I) umgewandelt. Wenn R&sub1; für Alkoxy-substituiertes Alkyl oder Alkylthioalkyl in dem Endprodukt steht, dann kann ein Alkoxyalkylhalogenid oder Alkylthioalkylhalogenid mit dem Zwischenprodukt der Formel (III) umgesetzt werden. Diese Stufe der Reaktionssequenz kann zweckmäßig bei Raumtemperatur über etwa 1 bis 24 Stunden in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, durchgeführt werden.
Die im vorigen Absatz beschriebene Reaktion ist unter Verwendung von Alkylhalogenid in Natriumbicarbonat in Gegenwart von Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (TBA) als Phasentransferkatalysator durchgeführt worden, jedoch hat sie die Endprodukte nur in niedriger Gesamtausbeute geliefert. Weiterhin ist die Trennung der Verunreinigungen und der gewünschten Produkte zeitaufwendig. Wenn aber das Zwischenprodukt der Formel (III) nach dem Silbercyanidverfahren in HMPA hergestellt wird und dieses Zwischenprodukt mit einem Alkyliodid in Gegenwart von Kaliumcarbonat in HMPA bei Raumtemperatur umgesetzt wird, dann wird die Gesamtausbeute signifikant auf etwa 90% erhöht. Tatsächlich kann eine nahezu quantitative Ausbeute in der zweiten Stufe erhalten werden, wenn das Zwischenprodukt der Formel (III) in gereinigter Form eingesetzt wird. Die Reaktion wird bis zur Beendigung ablaufen gelassen (typischerweise etwa 1,5 bis 2 Stunden).
Die Verbindungen der Formel (I), bei denen R&sub1; eine Sulfonyl oder Sulfonyl-enthaltende Gruppierung ist, können durch Oxidation der entsprechenden Thiosteroide hergestellt werden. So kann beispielsweise eine Verbindung der Formel (I), worin R&sub1; für Alkylthioalkyl steht, mit 1 Äquivalent m-Chlorperoxybenzoesäure bei 0º bis 25ºC über 1 bis 24 Stunden in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Chloroform, umgesetzt werden, um die entsprechende Verbindung der Formel (I) zu liefern, worin R&sub1; für Alkylsulfinylalkyl steht, oder mit 2 Äquivalenten m- Chlorperoxybenzoesäure umgesetzt werden, um die entsprechende Verbindung der Formel (I), worin R&sub1; für Alkylsulfonylalkyl steht, zu liefern.
Wenn die Verbindungen der Formel (I), bei denen R&sub3; für α- oder β-Hydroxy steht, gewünscht werden, dann können sie durch teilweise Säurehydrolyse der entsprechenden Verbindungen der Formel (I), worin R&sub3; für α- oder β-OCOCHCl&sub2; steht, in einem geeigneaen Lösungsmittelmedium hergestellt werden. Die Verwendung eines milden Reagenzes, z. B. einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung, oder von Oxalsäure in Methanol, ist zweckmäßig. Alternativ könnte, wie oben bereits zum Ausdruck gebracht, eine Hydrolyse des 16-Dichloracetats in die 16-Hydroxyverbindung in einer früheren Stufe in dem Syntheseschema nach der Einführung der 16,17-Bis(dichloracetat)gruppierungen, z. B. eine selektive Hydrolyse eines Zwischenproduktes der Formel (III) mit 16- und 17-Dichloracetatgruppierungen, zu dem entsprechenden 16- Hydroxy-17-dichloracetat, gefolgt von einer Umwandlung der entsprechenden Verbindungen der Formel (I), wie oben beschrieben, durchgeführt werden.
Ein Weiteres mögliches Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, das zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin Z für β-Hydroxymethylen und X für Sauerstoff oder Schwefel steht, angewendet werden kann, verwendet die 17β- Carbonsäure-17α-dichloracetat-Zwischenprodukte der obigen Formel (III). Bei diesem Verfahren wird ein Zwischenprodukt der Formel (III) nacheinander zuerst mit einem milden Acylchlorid-bildenden Mittel, wie beispielsweise Diethylchlorphosphat oder Oxalylchlorid, behandelt, um das entsprechende neue Säurechlorid der Formel
worin R&sub3;", R&sub4;, R&sub5; und die gepunktete Linie im Ring A wie oben definiert sind, zu bilden, und dann mit R&sub1;XM', worin R&sub1; und X wie oben definiert sind und M' für Wasserstoff oder M, wobei M für ein geeignetes Metall, z. B. ein Alkalimetall (wie Natrium oder Kalium), Erdalkalimetall/2 oder Thallium oder NH&sub4;, steht, in einem inerten Lösungsmittel (z. B. CHCl&sub3;, THF, Acetonitril oder DMF) bei einer Temperatur zwischen etwa 0ºC und dem Siedepunkt des Lösungsmittels 1 bis 6 Stunden lang behandelt, um die entsprechenden Verbindung der Formel (I) zu ergeben. Bei Verwendung einer Verbindung der Formel R&sub1;XM', worin M' für Wasserstoff steht, ist vorzugsweise ein Säureabfänger, wie Triethylamin, in dem Reaktionssystem vorhanden. Die zwei Stufen dieses Verfahrens können sehr gut in dem gleichen Lösungsmittel ohne Isolierung des in der ersten Stufe gebildeten Säurechlorids der Formel (IV) durchgeführt werden. Dieses Verfahren ist von besonderem Wert, wenn eine Verbindung der Formel (I), bei der X für S steht, gewünscht wird.
Eine Halogenaustauschreaktion auf der Basis der relativen Löslichkeiten kann eingesetzt werden, um ein Chloralkyl 17β-carboxylat der Formel (I) in das entsprechende Fluoralkylderivat umzuwandeln. Silberfluorid kann bei dieser Reaktion eingeführt werden. Diese wird in einem geeigneten organischen Lösungsmittel (z. B. Acetonitril) durchgeführt, und sie ist besonders gut zur Herstellung von Verbindungen geeignet, bei denen R&sub1; für Fluormethyl oder Fluorethyl steht.
Die 21-Hydroxypregnenolone, aus denen die Steroid-Ausgangsmaterialien der Formel (II) hergestellt werden, können im Handel erhalten oder nach bekannten Methoden hergestellt werden. Gleichermaßen sind die bei den verschiedenen diskutierten Verfahren verwendeten nichtsteroiden Ausgangsmaterialien im Handel erhältlich oder sie können nach bekannten chemischen Verfahrensweisen hergestellt werden.
Auch kann ein Ausgangsmaterial der obigen Formel (II) mit Dichloracetylchlorid umgesetzt werden, um ein Zwischenprodukt der Formel
zu liefern, worin R&sub3;", R&sub4;, R&sub5; und die gepunktete Linie im Ring A wie oben definiert sind. Dieses kann in das entsprechende Zwischenprodukt der obigen Formel (III) durch partielle Hydrolyse mit oder ohne Isolierung der Verbindung der Formel (V) umgewandelt werden. Diese Reaktion eines Ausgangsmaterials der Formel (II) mit Dichloracetylchlorid kann bei den gleichen Bedingungen durchgeführt werden wie die Reaktion einer Verbindung der Formel (II) mit Dichloracetylchlorid, wie oben beschrieben, mit der Ausnahme, dass das Dichloracetylchlorid in einer Menge von 2 mol oder mehr zu einem Mol der Verbindung der Formel (II) gegeben wird. Die partielle Hydrolyse der resultierenden Verbindung der Formel (V) kann in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt werden. Beispiele für geeignete Katalysatoren sind tertiäre Alkylamine, wie. Triethylamin, Trimethylamin oder dergleichen; aromatische Amine, wie Pyridin, 4,4-Dimethylaminopyridin, Chinolin oder dergleichen; sekundäre Alkylamine, wie Diethylamin, Dimethylamin oder dergleichen; und anorganische Basen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumbicarbonat oder dergleichen. Vorzugsweise werden Pyridin und Kaliumbicarbonat verwendet. Beispiele für geeignete inerte Lösungsmittel zur Verwendung bei der Hydrolyse sind Wasser; niedere Alkohole, wie Ethanol, Methanol oder dergleichen; Ether, wie Dimethylether, Diethylether, Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran oder dergleichen; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform oder dergleichen; tertiäre Amine, wie Pyridin, Triethylamin oder dergleichen; oder ein Gemisch aus zwei oder mehreren der oben genannten Lösungsmittel. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von etwa 0 bis 100ºC, vorzugsweise Raumtemperatur bis 50ºC, über 1 bis 48 Stunden, vorzugsweise 2 bis 5 Stunden, durchgeführt.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind neue Verbindungen der Formel
worin R&sub1;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, X und die gepunktete Linie im Ring A wie oben im Zusammenhang mit der Formel (I) definiert sind. Die 11-Ketoverbindungen der Formel (Ic) können duch die Verfahrensweisen hergestellt werden, die oben zur Herstellung der entsprechenden 11β- Hydroxyverbindungen der Formel (I) beschrieben wurden. So wird ein Ausgangsmaterial entsprechend der Formel (II), das aber eine 11-Ketogruppe hat, mit Dichloracetylchlorid umgesetzt, um das entsprechende neue Zwischenprodukt der Formel (III) oder (V) zu ergeben, das jedoch eine 11-Ketogruppe hat. Dieses kann dann, wie oben für die 11β-Hydroxyverbindungen beschrieben, umgesetzt werden, um letztlich eine Verbindung der Formel (I) zu liefern, bei der Z für Carbonyl steht [d. h. eine Verbindung der Formel (Ic)]. Alle Reaktionsbedingungen sind wie vorstehend im Zusammenhang mit den entsprechenden Verfahren zur Herstellung der entsprechenden 11β-Hydroxyverbindungen der Formel (I) beschrieben. Auch erfolgt die Herstellung der Verbindungen der Formel (I), bei denen R&sub1; für eine Sulfinyl- oder Sulfonyl-enthaltende Gruppierung steht, oder bei denen R&sub3; für Hydroxy steht, im Allgemeinen als Endstufe im Syntheseschema in einer analogen Weise wie derjenigen, die für die entsprechenden 11β- Hydroxyverbindungen der Formel (I) angewendet wurde.
In ähnlicher Weise können die Verbindungen der Formel (I), bei denen Z für β- Chlormethylen steht, ohne weiteres durch Methoden hergestellt werden, die denjenigen analog sind, die zur Herstellung der Verbindungen verwendet, werden, bei denen Z für β- Hydroxymethylen oder Carbonyl steht.
Weiterhin können die 11-Ketoverbindungen der Formel (Ic) dadurch hergestellt werden, dass die entsprechenden 11β-Hydroxyverbindungen der Formel (I) mit einem Oxidationsmittel umgesetzt werden. Die Oxidation einer 11β-Hydroxyverbindung der Formel (I) zur Umwandlung dieser Verbindung in die entsprechende Verbindung der Formel (Ic) wird gewöhnlich in der Weise durchgeführt, dass ein Oxidationsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel verwendet wird. Das Lösungsmittel kann ein beliebiges herkömmliches Lösungsmittel, z. B. Wasser, eine organische Säure (z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure), ein Alkohol (z. B. Methanol, Ethanol), ein halogenierter Kohlenwasserstoff (z. B. Chloroform, Methylenchlorid) oder dergleichen, sein. Das Oxidationsmittel kann auch ein beliebiges herkömmliches Mittel sein, das dazu wirksam ist, eine Hydroxygruppe in eine Carbonylgruppe zu oxidieren, beispielsweise Pyridiniumchlorchromat, Chromtrioxid in Pyridin, Hydroperoxid, Dirhromsäure, Dichromate. (z. B. Natriumdichromat, Kaliumdichromat), Permangansäure, Permanganate (z. B. Natriumpermanganat, Kaliumpermanganat) oder dergleichen. Das Oxidationsmittel wird gewöhnlich in einer Menge von 1 mol oder mehr, vorzugsweise 1 bis 3 mol, pro Mol 11β- Hydroxyverbindung der Formel (I) eingesetzt. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von 0 bis 40ºC, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur, und über einen Zeitraum von etwa 6 bis 30 Stunden, durchgeführt.
Die neuen Verbindungen der Formel (Ic) sind nicht nur als steroidale entzündungshemmende Mittel einsetzbar, sondern auch als in vivo- oder in vitro-Vorläufer der entsprechenden 11β-Hydroxyverbindungen. Somit können die Verbindungen der Formel (I) in vitro reduziert werden, um die entsprechenden 11β-Hydroxyverbindungen der Formel (I) zu ergeben, wobei ein Reduktionsmittel verwendet wird, von dem bekannt ist, dass es dazu imstande ist, die 11- Oxogruppe in eine 11β-Hydroxygruppe ohne Modifizierung des Rests des Steroidausgangsmaterials zu reduzieren. Typischerweise ist eine mikrobiologische Reduktion vorteilhaft, um die gewünschte Umwandlung durchzuführen, obgleich auch eine chemische Reduktion möglich ist. Weiterhin können die Verbindungen der Formel (Ic) in geeignete Dosierungsformen (z. B. Retentionseinläufe) für die Behandlung von Zuständen, wie ulcerative Colitis, formuliert werden. Man nimmt an, dass in solchen Dosierungsformen die Verbindungen der Formel (Ic) durch Bakterien im Körper (z. B. im Colon) zu den hochaktiven 11β-Hydroxysteroiden mikrobiologisch reduziert werden, welche dann die gewünschte entzündungshemmende Antwort induzieren.
Die bevorzugten Verbindungen der Formel (Ic) sind solche, die Vorläufer der bevorzugten Verbindungen der Formel (I), bei denen Z für β-Hydroxymethylen steht, sind. Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (I) besteht aus solchen Verbindungen, bei denen X und R&sub1; wie oben im Zusammenhang mit der Formel (I) definiert sind, und die restlichen Strukturvariablen mit denjenigen in den entsprechenden Positionen von Cortison (d. h. R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; stehen jeweils für ein Wasserstoffatom, und die 1,2-Bindung ist gesättigt), von Prednison (d. h. R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; stehen jeweils für Wasserstoff, und die 1,2-Bindung ist ungesättigt), oder der 6α- und/oder 9α-Fluorverwandten davon, mit Einschluss der 16α-Methyl- und 16β-Methylverbindungen, wie Betamethason und Dexamethason, insbesondere wenn R&sub1; für unsubstituiertes C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder Chlormethyl steht, identisch sind. Von diesen Derivaten werden am meisten solche bevorzugt, bei denen X für Sauerstoff steht.
Die Ergebnisse von verschiedenen Aktivitätsstudien von repräsentativen Spezies der Erfindung, die unten im Detail diskutiert werden, belegen eindeutig die potente entzündungshemmende Aktivität und die minimale systemische Aktivität/Toxizität der Verbindungen der Formel (I). Im Hinblick auf diesen erwünschten therapeutischen Index, d. h. die Trennung der lokalen und systemischen Aktivitäten, können die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Behandlung von topischen oder anderen lokalisierten Entzündungszuständen verwendet werden, ohne dass die schwerwiegenden systemischen Nebenwirkungen hervorgerufen werden, die die bekannten natürlichen und synthetischen Glucocorticosteroide, wie Cortison, Hydrocortison, Hydrocortison-17α-butyrat, Betamethason-17-valerat, Triamcinolon, Betamethasondipropionat und dergleichen, typischerweise zeigen. Rezeptorbindungsuntersuchungen, die gleichfalls untenstehend diskutiert werden, zeigen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen ausgezeichnete Rezeptorbindungseigenschaften haben. Weiterhin zeigen die gleichfalls unten beschriebenen Vasokonstriktor-Tests beim Menschen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen potent und lang wirksam sind. Weitere Tests haben gezeigt, dass die Verbindungen der Formel (I) auch einen erwünschten Stabilitätswert haben.
Obgleich es nicht gewünscht wird, sich an irgendeine besondere Theorie zu binden, wird angenommen, dass die vorteilhaften Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen mit der Art und Weise, in der sie metabolisiert werden, in Verbindung stehen. Trotz der behinderten Natur der 17α-Dichloracetoxygruppe ist überraschenderweise gefunden worden, dass in vivo und bei Tests im Blut die 17α-Gruppe bevorzugt und rasch unter Erhalt des 17α-Hydroxy-17βcarbonsäurealkylesters hydrolysiert wird. Letzterer hydrolysiert dann unter Erhalt der nichttoxischen Cortiensäure oder eines Verwandten davon. Dies steht im Gegensatz zu dein Metabolismus der einfachen 17α-Alkanoyloxy-17β-carbonsäurealkylester, bei denen zuerst clie Hydrolyse der 17β-Gruppe erfolgt, was eine 17α-Alkanoyloxy-17β-carbonsäure ergibt, die dann einer intramolekularen Gruppenübertragungsreaktion der Acylgruppierung in die 17β-Position unterworfen sein könnte, wodurch ein reaktives Gemisch des Anhydrids gemäß folgendem Schema gebildet wird:

OHRÖDEM-TEST

Bei der Behandlung von Gruppen von Mäusen wurden ausgewählte Mengen der Testverbindung in Aceton, das 5% Crotonöl enthielt, aufgelöst. Dann wurden 50 ul der Lösung auf die Innenoberfläche des rechten Ohrs jeder Maus aufgebracht. Eine Kontrollgruppe von Mäusen wurde in gleicher Weise nur mit dem Träger, das heißt 5% Crotonöl in Aceton, hehandelt. 6 Stunden nach der Crotonöl-Exposition wurde die Dicke jedes Ohrs geniessen. Die Testergebnisse zeigten eine Hemmung der Schwellung von 37,4% bzw. 92,1% bei 10 ug/rnl- und 100 ug/ml-Dosen einer repräsentativen Verbindung gemäß der Erfindung, d. h. Methyl-17αdichloracetoxy-9α-fluor-11β-hydroxy-16α-methylandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carboxylat. Diese Ergebnisse unterschieden sich signifikant von den Kontrollwerten, p < 0,001, und sie zeigten, dass die repräsentative Verbindung gemäß der Erfindung eine potente lokale entzündungshemmende Aktivität hat.

HAUTGEWICHTSTEST

Männliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von etwa 210 g wurden mit Ether leicht anästhesiert, rasiert und in drei Bereichen auf jeder Lende mit intradermar einspritzter blauer Tinte markiert. Die Bereiche an jeder rechten Lende dienten als unbehandelte Kontrollen, während auf die Bereiche an jeder linken Lende topisch 0,1% N,N-Dimethylformamid (DMF)- Lösungen der ausgewählten Testverbindung aufgebracht wurden. Die behandelten Kontrolltiere erhielten täglich eine topische Verabreichung des Trägers (DMF) allein. Das Lösungsmittel und die Lösungen der Testverbindung (10 ul) wurden einmal täglich über 10 aufeinanderfolgende Tage aufgebracht, wobei erforderlichenfalls erneut rasiert wurde. Am elften Tag wurden die Tiere getötet, und ihre Häute wurden entfernt. Proben (plugs) mit einem Durchmesser von 16 mm wurden aus jedem Bereich herausgestanzt. Die Proben wurden sorgfältig abgekratzt, um subcutanes Fett und Muskeln zu entfernen, und sie wurden dann auf Filterpapier aufgebracht und gewogen. Die Ergebnisse sind in TABELLE I untenstehend angegeben. Die Hautatrophie ist eine bekannte Nebenwirkung, die mit topisch angewendeten entzündungshemmenden Steroiden einhergeht. Die Ergebnisse zeigen, dass die repräsentative Verbindung, obgleich sie als solche aktiver als Hydrocortison-17-butyrat ist, weniger Hautatrophie hervorruft. TABELLE 1 Etiekt auf das Haugewicht nach 10-tägiger topischer Behandlung der Ratte
a) Die Werte werden als prozentuale Verminderung der Kontrolle angegeben Signifikant verschieden von der Kontrollgruppe: *, p < 0,05; **, p < 0,01; ***, p < 0,001

GRANULOMBILDUNGSTEST

Die Testverbindung wurde in Aceton aufgelöst, und aliquote Teile mit variierenden Konzentrationen wurden in Baumwollpellets injiziert. Die Pellets wurden getrocknet, und dann wurde ein Pellet unterhalb der Haut jeder Testratte implantiert. Sechs Tage später wurden die Tiere getötet und das Granulationsgewebe (Granulom), das sich im und um das implantierte Pellet gebildet hatte, wurde entfernt, getrocknet und gewogen. Weiterhin wurden die Thymi und die Nebennierenrinden entfernt und gewogen. Die Fähigkeit einer Verbindung, die Granulombildung bei diesen Tests zu hemmen, ist eine direkte Anzeige für die lokale entzündungshemmende Aktivität. Somit gilt: je geringer das Gewicht des Granulationsgewebes ist, desto besser ist die entzündungshemmende Aktivität. Andererseits ist eine signifikante Verminderung des Thymusgewichts ein Anzeichen für einen signifikante systemische Aktivität. Umgekehrt ist es so, dass wenn eine Testverbindung im Vergleich zu der Kontrolle das Thymusgewicht nicht signifikant verringert, dies ein Anzeichen für das Fehlen (oder sehr minimale) systemische Nebenwirkungen ist.
Ein Test auf diese Art und Weise zeigte, dass eine repräsentative Verbindung der Erfindung, nämlich Methyl-17α-dichloracetoxy-9α-fluor-11β-hydroxy-16α-methylandrosta-1,4- dien-3-on-17β-carboxylat, eine signifikante lokale entzündungshemmende Aktivität bei einem relativ erheblich niedrigeren systemischen Effekt hatte.
Aus den beim oben beschriebenen Test erhaltenen Ergebnissen wurden die ED&sub5;&sub0;-Werte und die relativen Potenzen einer repräsentativen Verbindung gemäß der Erfindung und von bekannten Steroiden errechnet, und die erhaltenen Werte sind in untenstehender TABELLE 11 zusammengestellt. Einem der bekannten Steroide, nämlich Betamethasonvalerat, wurde ein Potenzwert von 100 beim ED&sub5;&sub0;-Wert zugeschrieben, und die Potenzen der anderen Verbindungen werden relativ hierzu ausgedrückt. Die ED&sub5;&sub0;-Werte sind die Dosen, die erforderlich sind, um eine 50%ige Verringerung des Gewichts des Granulationsgewebes zu erhalten.

THYMUSHEMMTEST

Es wurden mehrere weitere Untersuchungen durchgeführt, um die Effekte einer ausgewählten Verbindung gemäß der Erfindung und von bekannten Steroiden auf das Thymusgewicht von Ratten zu bestimmen, wenn die, Arzneimittel systemisch verabreicht wurden. Bei allen diesen Untersuchungen wurden männliche Sprague-Dawley-Ratten verwendet. Die Testverbindungen wurden in 0,5% CMC (Carboxymethylcellulose) suspendiert und einmal täglich über drei Tage subcutan injiziert. Am fünften Tag (48 Stunden nach der letzten Behandlung) wurden die Tiere getötet, und die Thymusgewichte wurden aufgezeichnet. Die Zunahmen des Körpergewichts wurden 24 Stunden nach der letzten Behandlung gemessen. Aus den Testergebnissen wurden die TED&sub4;&sub0;-Werte (die thymolytisch wirksamen Dosen, d. h. die Dosen, die zum Erhalt einer 40%igen Hemmung des Thymusgewichts erforderlich wären) und die relativen Potenzen einer repräsentativen Verbindung der Erfindung und von Referenzsteroiden errechnet. In untenstehender TABELLE II wurde der relativen Potenz des Referenzsteroids Betamethason- 17-valerat bei der TED&sub4;&sub0;-Dosis ein Wert von 100 zugeschrieben, und die Potenzen der anderen Verbindungen werden relativ hierzu ausgedrückt. Es wird ersichtlich, dass je höher die Hemmung der Thymusaktivität bei einer gegeben Dosis ist, desto toxischer die Verbindung ist.
Die ED&sub5;&sub0;-Werte, die beim lokalen Baumwollpellet-Granulomassay errechnet wurden, und die TED&sub4;&sub0;-Werte, die auf der Basis der oben beschriebenen Thymushemmtests errechnet wurden, wurden dazu verwendet, um die relative Potenz und einen therapeutischen Index für eine repräsentative Spezies der Erfindung im Vergleich zu bekannten Steroiden zu erhalten. Vergleiche untenstehende TABELLE 11, die eindeutig die potente entzündungshemmende Aktivität und die minimale systemische Toxizität einer repräsentativen Verbindung der vorliegenden Erfindung zeigt. TABELLE II Vergleich des lokalen Effekts und der systemischen Nebenwirkungen
Weitere repräsentative Verbindungen der Erfindung wurden einer Vielzahl von Stabilitäts- und Rezeptorbindungsuntersuchungen sowie Vasokonstriktionstests bei Menschen, wie untenstehend im Detail beschrieben, unterworfen.

STABILITÄTSUNTERSUCHUNGEN

Analytische Methode

Eine Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC)-Methode wurde für die quantitative Bestimmung der folgenden erfindungsgemäßen Verbindungen entwickelt:

Test- Verbindung Chemische Bezeichnung

A Methyl-17α-dichloracetoxy-11β-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on-17βcarboxylat
B Ethyl-17α-dichloracetoxy-11β-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on-17βcarboxylat
C Isopropyl-17α-dichloracetoxy-11β-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on-17βcarboxylat
D Chlormethyl-17α-dichloracetoxy-11β-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on-17βcarboxylat
Diese sind bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung mit der Formel (Ia), wie oben in der Beschreibung angegeben.
Eine Whatman-C-18-Säule (4,6 mm · 108 mm) wurde an ein Spectra-Physics- Komponentensystem, bestehend aus einer isokratischen SP 8810-Präzisionspumpe, einem Rheodyne 7125-Injektor (20 ul Injektionsvolumen), einem variablen Wellenlängendetektor SP 8450 UV/VIS (230 nm) und einem SP 4290-Integrator, angeschlossen. Das System wurde bei Umgebungstemperatur in Betrieb genommen. Die mobile Phase bestand aus Acetonitril, Essigsäure und Wasser (60 : 0,1 : 40). Bei einer Fließgeschwindigkeit von 1,0 nil/Minute waren die Retentionszeiten für die Testverbindungen 4,74 Minuten für die Verbindung A, 5,84 Minuten für die Verbindung B, 6,93 Minuten für die Verbindung C und 5,72 Minuten für die Verbindung D.
Die HPLC-Peakflächen und die Peakhöhen wurden als Maß für die Konzentration der Testverbindungen genommen und gegen die Zeit aufgetragen, um die Geschwindigkeiten des Verschwindens der Verbindungen zu bestimmen. Die Stabilität wurde dadurch bestimmt, dass die Geschwindigkeitskonstante der Pseudo-ersten-Ordnung (kobs in min&supmin;¹) oder die Halbwertszeit (t112 in min) des Verschwindens der Testverbindungen in dem Puffer gemessen wurde. Die kobs-Werte wurden aus der Steigung des log der Kurve des Verschwindens [kobs = Steigung x (-2,303)] bestimmt, und die t1/2-Werte der Testverbindung wurden aus der Gleichung t1/2 = 0,693/kobs errechnet.

Stabilität in Puffern

Die Stabilitäten der Testverbindungen A, B, C und D wurden in Pufferlösungen im pH- Bereich von 4,0 bis 9,0 bestimmt. Eine 0,1 ml-Portion jeder Verbindung bei einer Konzentration von 1 mM wurde mit 10 ml. Phosphatpuffer (hergestellt durch Kombinieren von 0,05 M NaH&sub2;PO&sub4; und 0,05 M Na&sub2;HPO&sub4; mit 0,05 M NaCl) vermischt, um eine Endkonzentration von 0,01 mM zu erhalten. Die Gemische wurden bei 37ºC inkubiert, und es wurden Proben abgenommen. Diese wurden in geeigneten Zeitintervallen in das HPLC-System injiziert. Die pH- Profile jeder Testverbindung sind in untenstehender TABELLE III angegeben. TABELLE III Stabilität, Halbwertszeit (t1/2, min) der Testverbindungen in wässeriger Phosphatpufferlösung (pH 7,40) bei 37ºC
*In zwei Tagen wurden keine Zersetzung beobachtet.

Stabilität in biologischen Medien

Ein aliquoter Teil mit 0,2 ml der Vorratslösung (1 mM) jeder der Testverbindungen A, B, C und D wurde zu 2 ml jedes biologischen Mediums (gesamtes heparinisiertes Rattenblut, 20% Rattenleberhomogenat und auf das 6-fache Volumen verdünntes Lungenhomogenat in isotonischem Puffer mit einem pH-Wert von 7,40, hergestellt durch Kombinieren von 0,05 M Na&sub2;HPO&sub4; und 0,05 M NaH&sub2;PO&sub4; mit 0,05 M NaCl), das in einem Wasserbad von 37ºC gehalten wurde, gegeben, um eine Endkonzentration von 0,1 mM in jedem biologischen Medium zu erhalten. Proben mit 0,1 ml wurden in geeigneten Zeitintervallen über 2 Stunden (bei 0, 3, 5, 10, 20, 40, 60, 90 und 120 Minuten) abgenommen und mit 0,2 ml Acetonitril, das 5%iges DMSO enthielt, vermischt. Jedes Gemisch wurde zentrifugiert, und der Überstand wurde in das HPLC- System injiziert. Die Stabilitäten (t1/2, Halbwertszeiten) der Testverbindungen im Rattenblut, Leberhomogenat und Lungenhomogenat sind in untenstehender TABELLE IV zusammengestellt. TABELLE IV Stabilität, Halbwertszeit (t1/2, min) der Testverbindunuen in wässriger Phosphatpufferlösung (pH 7,40) und verschiedenen biologischen Medien bei 37ºC

Stabilität in Cytosol

Um zu bestimmen, ob die erfindungsgemäßen Verbindungen während der Inkubationsperiode stabil sind, wurden die Testverbindungen A, B, C und D auf ihre Stabilität bei Inkubationsbedingungen, d. h. Raumtemperatur und 2 Stunden, für die Rezeptorbindungsuntersuchungen untersucht. Das gefrorene Cytosol, das für die Rezeptorbindungsuntersuchung hergestellt worden war, wurde in einem Wasserbad aufgetaut und mit 1 Teil Inkubationspuffer (10 mM Tris/HCl, 10 mM Natriummolybdat und 2 mM 1,4-Dithiothreitol), enthaltend eine 15 mM- Konzentration des Enzymhemmers Diisopropylfluorphosphat, verdünnt. Portionen (560 ul) des verdünnten Cytosols wurden in Zentrifugierungsröhrchen, enthaltend 80 ul-Portionen von bloßem Inkubationspuffer anstelle des Volumens des Tracers ([³H]triamcinolonacetonid), der für die Rezeptorbindungsuntersuchung (RBS) verwendet werden würde, 80 ul eine" Lösung von Δ¹-Cortiensäure (0,1 mM) in Puffer (die Endkonzentration der Δ¹-Cortiensäure in dem Inkubationsmedium betrug 10 nM) und 80 ul von 100.000 nM-Konzentrationen der Testverbindungen in Ethanol, gegeben, um eine Endkonzentration von 10.000 nM zu erhalten. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten. Proben mit 0,1 ml wurden in geeigneten Zeitintervallen (0, 0,5, 1, 1,5, 2 Stunden) entnommen und mit 0,2 ml Acetonitril, das 5% DMSO enthielt, vermischt. Jedes Gemisch wurde zentrifugiert, und der Überstand wurde in das HPLC- System injiziert. Die Stabilitäten (%, die nach der Inkubation zurückblieben) der Testverbindungen in Cytosol bei verschiedenen Bedingungen sind in TABELLE V zusammengestellt. TABELLE V Stabilität der Testverbindungen in dem Inkubationsmedium

WEITERE STABILITÄTS- UND METABOLISMUSUNTERSUCHUNGEN

Analytische Methode

Eine hochleistungsflüssigkeitschromatographische (HPLC) Methode bei Umgebungstemperatur wurde für die Bestimmung der folgenden Verbindungen entwickelt:
Eine Waters-NOVA-PAK-Phenylsäule wurde an ein Spectra-Physics-Komponentensystem, bestehend aus einer isokratischen SP 8810-Präzisionspumpe, einem Rheodyne 7125- Injektor (20 ul Injektionsvolumen), einem Wellenlängendetektor SP 8450 UV/VIS mit variabler Wellenlänge (betrieben bei 254 nm) und einem SP 4270-Integrator, angeschlossen. Die mobile Phase bestand aus Acetonitril, Wasser und Essigsäure im Volumenverhältnis von 40 : 60 : 0,1, und sie wurde mit einer Fliesgeschwindigkeit von 1 ml/Minute betrieben. Die Retentionszeiten der erfindungsgemäßen Verbindung B und ihrer Metaboliten F und H betrugen 6,32, 2,25 bzw. 1,66 Minuten. Die Retentionszeit der erfindungsgemäßen Verbindung J und ihrer Metaboliten L und M betrugen 8,64, 2,70 bzw. 2,45 Minuten. Die Retentionszeiten der erfindungsgemäßen Verbindung I und ihrer Metaboliten N und O betrugen 5,84, 2,70 bzw. 1,81 Minuten. Die Retentionszeit der Cortiensäure betrug 1,00 Minute.

Stabilität in Human- oder Rattenplasma

Es wurde frisch gesammeltes Human- oder Rattenplasma verwendet. Ein aliquoter Teil von 10 mM der Testverbindung in Ethanollösung wurde zu vorgewärmtem (37ºC) gegeben, um eine Endkonzentration von 100 uM zu erhalten. Zu geeigneten Zeitintervallen wurden Proben (0,1 ml) entfernt und mit 0,2 ml einer 5%igen Dimethylsulfoxid/Acetonitril-Lösung vermischt.
Die Gemische wurden zentrifugiert, und die Überstände wurden durch HPLC analysiert. Die Geschwindigkeitskonstante der Pseudo-ersten-Ordnung des Verschwindens der Verbindung in den biologischen Medien wurde durch eine lineare Regressionsanalyse von der Auftragung der log-Peakfläche und der Peakhöhe gegen die Zeit bestimmt.
Die Stabilität wurde durch die Geschwindigkeitskonstante der Pseudo-ersten-Ordnung (k, h&supmin;¹) und der Halbwertszeit (t1/2, h) des Verschwindens der Testverbindung in den Medien bestimmt. Die Ergebnisse sind in den untenstehenden TABELLEN VI und VII zusammengestellt. TABELLE VI Stabilität der erfindungsgemäßen Verbindungen in Humanplasma bei 37ºC TABELLE VII Stabilität der erfindungsgemäßen Verbindungen in Rattenplasma bei 37ºC
Die kinetischen Werte, die erzeugt wurden, indem das Verschwinden der erfindungsgemäßen Verbindungen durch HPLC-Analyse verfolgt wurde, zeigten eine Bildung aller erwarteter Metaboliten, d. h. der entsprechenden Verbindungen der Formel (VII), bei denen R&sub1;&sub3; für H steht (H, L, N), und solchen, bei denen R&sub2;&sub3; für H steht (F, M, O), sowie der fnalen Metaboliten, bei denen R&sub1;&sub3; für H steht und R&sub2;&sub3; für H steht (Cortiensäure und die entsprechende 9α- Fluor-16α-methylsäure).

REZEPTORBINDUNGSUNTERSUCHUNGEN

Materialien

Nichtmarkierte Chemikalien wurden von der Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO) erhalten. Die radioaktiv markierte Verbindung, 1,2,4-[³H]-Triamcinolonacetonid (45 Ci/mmol), wurde von der New England Nuclear (Boston, MA) gekauft. Die Lösungsmittel für die mobilen Phasen waren von der HPLC-Qualität und ACS-zertifiziert.

Vorrichtungen

Für die Rezeptorbindungsassays wurden die folgenden Vorrichtungen verwendet: T- Linien-Laboratoriumshomogenisator (Talboys Engineering Corp., Emerson, NJ); Virtis 45- Homogenisator (The Virtis Co., Gardiner, NY); Beckman L8-70 M-Ultrazentrifuge mit T-170- Rotor (Palo Alto, CA); Fischer-Mikrozentrifuge, Modell 235 C (Fischer Scientific Co., Fairlawn, NJ); Beckman LS 500 TD, Flüssigszintillationszähler (Fullerton, CA).

Herstellunz des Cytosols

Männliche Sprague-Dawley-Ratten, jeweils mit einem Gewicht von 150 bis 200 g, wurden nach der Adrenalektomie 6 Tage lang eingesetzt. Die Ratten wurden durch Abschlagen des. Kopfes getötet. Unmittelbar nach der Resektion der Lungen wurde das Gewebe in Eis eingefroren. Das Cytosol wurde unter Anwendung einer geringen Modifizierung der vorstehend beschriebenen Methode (Dahlberg, 1984) hergestellt. Nach der Zugabe von 6 Volumina eiskaltem Inkubationspuffer (10 mM Tris/HCl, 10 mM Natriummolybdat und 2 mM 1,4-Dithiothreitol) wurde das Gewebe mit dem Virtis 45-Homogenisator bei voller Geschwindigkeit über 4 Zeiträume von 10 Sekunden, mit einer 10-sekündigen Abkühlungsperiode zwischen jeder Stufe, homogenisiert. Das Homogenat wurde bei 35.000 g 1 Stunde lang bei 4ºC in einier Beckman- Ultrazentriftuge L8-70M, ausgestattet mit einem T170-Rotor, zentrifugiert. Portionen (5 ml) des Cytosols wurden in flüssigem Stickstoff eingefroren und bei -80ºC gelagert.

Bindungsuntersuchungen

Die folgenden Verbindungen der Erfindung A, B, C und D und ihre möglichen Metaboliten E, F, G und H wurden in diesen Studien untersucht:
Die repräsentativen Verbindungen gemäß der Erfindung (A, B, C und D), ihre Metaboliten (E, F, G und H), Dexamethason und Triamcinolonacetonid wurden jeweils in absolutem Ethanol zu einer Konzentration von 1 mM aufgelöst und mit 40% Ethanol in Wasser zu verschiedenen Konzentrationen im Bereich von 300.000 nM bis 10 nM verdünnt. Das Cytosol wurde in einem Wasserbad aufgetaut und mit 1 Teil Inkubationspuffer, enthaltend eine 15 mM-Konzentration von Diisopropylfluorphosphat, verdünnt. Portionen (140 ul) des verdünnten Cytosols wurden in Zentrifugierröhrchen, enthaltend 20 ul-Portionen einer Stammlösung von [³H]-Triamcinolonacetonid im Inkubationspuffer (die Endkonzentration des Tracers in jedem Inkubationsmedium betrug 10 nM), 20 ul einer Lösung von Δ¹-Cortiensäure (0,1 mM) in Puffer (die Endkonzentration von Δ¹-Cortiensäure im Inkubationsmedium betrug 10 nM) und 20 ul verschiedener Konzentrationen des Konkurrenten (erfindungsgemäße Verbindungen A, B, C und D, ilhre Metaboliten E, F, G und H, Dexamethason und Triamcinolonacetonid) in Ethanol gegeben. Nach einer 2-stündigen Inkubationsperiode bei Raumtemperatur (24ºC) wurde ungebundenes Steroid durch Zugabe einer 2%igen Suspension von Aktivkohle in dem Inkubationspuffer (400 ul) entfernt, Das Gemisch wurde 5 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert und dann mit etwa 10.000 g 3 Minuten lang in der Mikrozentrifuge zentrifugiert. Die Radioaktivität (cpm) in dem Überstand (400 ul) wurde durch Flüssigkeitsszintillationszählung bestimmt. Die nichtspezifische Bindung wurde in Gegenwart von nichtmarkiertem Dexamethason (10&supmin;&sup6;) bestimmt. Sie war in allen Fällen weniger als 10% der Gesamtbindung.
Der IC&sub5;&sub0;-Wert des untersuchten Steroids (Konzentration des Konkurrenten, die erforderlich war, um 50% des gebundenen [³H]-Triamcinolonacetonids zu verdrängen) und der Steigungsfaktor der resultierenden Konkurrenzkurve wurde durch ein nichtlineares Kurvenanpassungsverfahren unter Verwendung des NON-LIN-Moduls der Macintosh-SYSTAT-Version bestimmt. Die Werte sind an die folgende logistische Funktion angepasst:
B = T - T·CN/(CN + IC&sub5;&sub0;N) + NS
worin B = CPM in Gegenwart des Konkurrenten, T = CPM in Abwesenheit des Konkurrenten, C = Konkurrentenkonzentration, N = Hügelsteigungsfaktor und NS = cpm bei nichtspezifischen Bindungsbedingungen. Der resultierende IC&sub5;&sub0;-Wert wurde in die relative Bindungsaffinität (RBA) unter Verwendung von Dexamethason (RBA = 100) als Referenzstandard transformiert:
RBA(X) = IC&sub5;&sub0; (Dexamethason)/IC&sub5;&sub0;(X)·100.
Die Rezeptorbindungsaffinitäten (RBA) der repräsentativen Verbindungen gemäß der Erfindung A, B, C und D und ihrer angenommenen Metaboliten E, F, G und H für den Rattenlungen-Glucocorticoidrezeptor sind in untenstehender TABELLE VIII zusammengestellt. TABELLE VIII Relative Bindungsaffinitäten (RBAs) der Testverbindungen
a Relative Bindungsaffinität, bezogen auf Dexamethason (RBA = 100).
Bei einer weiteren repräsentativen Verbindung der Erfindung, Methyl- 17α-dichloracetoxy-9α-fluor-11β-hydroxy-16α-methylandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carboxylat, wurde geunden, dass sie einen RBA-Wert von 495 hatte, als sie auf diese Art und Weise getestet wurde. Es wurde vorher schon gefunden, dass Loteprednoletabonat einen RBA-Wert von 420 hat. Demgegenüber wurde gefunden, dass die Verbindungen der Formel (VI), bei denen R&sub1;&sub2; für Ethyl steht und R&sub2; für Niedrigalkanoyl steht, d. h., die gut bekannten Alkyl-17α-alkanoyloxy-17βcarboxylat-Analogen der erfindungsgemäßen Verbindungen, RBA-Werte von weniger als 1 haben.

Effekt der Δ¹-Cortiensäure aufdie Rezeptorbindungsaffinitäten

Bei der repräsentativen Verbindung gemäß der Erfindung B wurde die Rezeptorbindungsaffinität mit und ohne Δ¹-Cortiensäure in der Inkubationslösung bestimmt, um den Effekt der Δ¹-Cortiensäure auf die Rezeptorbindung zu untersuchen. Die Ergebnisse sind in untenstehender TABELLE IX zusammengestellt.

TABELLE IX

Vergleich der Rezeptorbindungsaffinitäten (RBA) zwischen "mit" und "ohne" Δ¹- Cortiensäure in der Rezeptorbindungsuntersuchung der Verbindung B

Bedingungen Rezeptorbindungsaffinität

Mit Δ¹-Cortiensäure 204
Ohne Δ¹-Cortiensäure 181
Es wurde schon gefunden, dass Loteprednoletabonat ohne Δ¹-Cortiensäure einen RBA- Wert von 152 hat, während gefunden wurde, dass der RBA-Wert mit Δ¹-Cortiensäure 420 beträgt. Im Gegensatz zu Loteprednoletabonat binden die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht an Transcortin. Daher sind die erfindungsgemäßen Verbindungen für die gewünschte enzymatische Deaktivierung stärker verfügbar, was seinerseits das Fehlen von unerwünschten Nebenwirkungen verstärkt.

WEITERE REZEPTORBINDUNGSUNTERSUCHUNGEN

Es wurden weitere Untersuchungen zur Bestimmung der relativen Rezeptorbindungsaffinitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen, von anderen Verbindungen der obigen Formel (VII) und gut bekannten entzündungshemmenden Steroiden durchgeführt, wobei die Methoden angewendet wurden, die oben bei den REZEPTORBINDUNGSUNTERSUCHUNGEN beschrieben wurden. Die gut bekannten getesteten Steroide waren Dexamethason, Triamcinolonacetonid, Fluormetholon und Betamethason-17-valerat. Die getesteten Verbindungen gemäß der Erfindung waren A, B, C und D, I und J, wie oben angegeben. Zu Vergleichszwecken wurde auch die folgende Verbindung mit der Formel (VII) getestet:
Die Ergebnisse werden in untenstehender TABELLE X angegeben. TABELLE X Relative Rezeptorbindungaffinitäten (RBA) der Testverbindungen
* Mittelwert ± SA von 3-5 Ergebnissen.

VASOKONSTRIKTIONSTEST BEIM MENSCHEN

Die Testverbindungen (10 mM) wurden in einer Ethanol/Propylenglykol (9/1)-Lösung aufgelöst, und 50 ul der Gemische wurden auf kreisförmige Pflaster (patches) mit einem Durchmesser von 8 mm aufgebracht. Nach dem Abdampfen des Ethanols wurden die Pflaster auf den Vorderarm eines Freiwilligen aufgebracht und 3 Stunden lang mit einem wasserundurchlässigen Film bedeckt. Die Intensität der Vasokonstriktion wurde 1, 8, 17 und 24 Stunden nach der Entfernung der Pflaster bestimmt.
Die Bewertungsskala für die Vasokonstriktionsaktivität war wie folgt: 0, normal Haut; 1, geringe Blässe mit ungenauem Umriss; 2, Blässe mit mindestens zwei umrissenen Ecken; 3, gleichmäßige Blässe mit einem klaren Umriss der Anwendungsstellen; 4, sehr intensive Blässe. TABELLE XI Vasokonstriktionsaktivität von Dexamethason, Loteprednoletabonat und verschiedenen Verbindungen der Formel (Ia)
Da das Ausmaß der Blässe sowohl von der eigenen Potenz der Testverbindung als auch von der Menge der Verbindung, die die Wirkungsstelle erreicht, abhängt, kann die Schlussfolgerung gezogen werden, dass die repräsentativen Verbindungen der Erfindung potente und langwirkende topische entzündungshemmende Mittel mit guten Permeationseigenschaften sind.

WEITERE VASOKONSTRIKTIONSTESTS BEIM MENSCHEN

Methode 1

Die Testverbindungen (0,1-10 mM) wurden in einer Ethanol/Propylenglykol (911)- Lösung zum Erhalt eines klaren Gemisches aufgelöst. Die Gemische in Mengen von 50 ul wurden auf kreisförmige Pflaster (patches) (8 mm Durchmesser) aufgebracht. Nach dsm Abdampfen des Ethanols wurden die Pflaster auf den Vorderarm eines Freiwilligen aufgebracht und 3 Stunden lang mit einem wasserundurchlässigen Film bedeckt. Die Intensität der Vasokonstriktion (Skala 0-4) wurde zu verschiedenen Zeiten nach Entfernung der Pflaster gemessen. Die Bewertungsskala für die Vasokonstriktionsaktivität war wie folgt: 0, normale Haut; 1, geringe Blässe mit ungenauem Umriss; 2, Blässe mit mindestens zwei umrissenen Ecken; 3, gleichmäßige Blässe mit einem klaren Umriss der Anwendungsstellen; 4, sehr intensive Blässe. Die Hauttests (2-4 Tests mit jeder Verbindung) wurden bei der gleichen Person durchgeführt. Die Ergebnisse sind in den untenstehenden TABELLEN XII und XIII zusammengestellt.

Methode 2

Die Testverbindungen (0,1-5 mM) wurden in einer Ethanol/Propylenglykol (9/1)- Lösung aufgelöst. Die Gemische in Mengen von 20 ul wurden auf kreisförmige Pflaster (patches), (Durchmesser 1/4 Inch) aufgebracht. Die Pflaster wurden auf den Vorderarm eines Freiwilligen aufgebracht und 3 Stunden lang mit einem wasserundurchlässigen Film bedeckt. Die Vasokonstriktionsaktivität wurde durch das Auftreten einer Blässe zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Entfernung der Pflaster bestimmt. Die Tests wurden mit der gleichen Person durchgeführt, und die Ergebnisse wurden nach 2-4 Beobachtungen erhalten. Die Ergebnisse sind in der untenstehenden TABELLE XIV zusammengestellt.
Dexamethason, Betamethason-17-valerat und Loteprednoletabonat wurden als Referenzverbindungen zu Vergleichszwecken verwendet. Es wurden auch die folgenden Verbindungen der obigen Formel (VII) getestet:
Die Verbindungen A, B, C und D sind erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (Ia). Die Verbindungen I, J und K sind erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (Ib). Die Verbindung P ist eine 17α-nichthalogenierte Alkanoyloxyverbindung, die zu Vergleichszwecken ausgewählt wurde. TABELLE XII Vasokonstriktionsaktivität nach 3 und 20 Stunden (Methode 1) 3 Stunden 20 Stunden TABELLE XIII Vasokonstriktionsaktivität nach 24 Stunden, mit einer 1-stündigen Re-Occlusion nach 20-21 Stunden (Methode 1) 24 Stunden TABELLE XIV Unter Verwendung der Methode 2 bestimmte Vasokonstriktionsaktivtät zu verschiedenen Zeitpunkten 4 Stunden 8 Stunden TABELLE XIV, Fortsetzung Unter Verwendung der Methode 2 bestimmte Vasokonstriktionsaktivtät zu verschiedenen Zeitpunkten 10-22 Stunden 24 Stunden
In der obigen TABELLE XIV bedeutet "-", dass ein negatives Ergebnis erlhalten wurde. In anderen Tabellen hierin bedeutet "-", dass nicht getestet wurde.
Das Testen der Humanvasokonstriktion wurde als Index für die perkutane Absorption, die Aktivität und die Bioverfügbarkeit von Glucocorticoiden verwendet. Es wurden erfindungsgemäße Verbindungen, strukturell damit verwandte Verbindungen und gut bekannte entzündungshemmende Mittel verglichen. Die oben in TABELLE XII angegebenen Ergebnisse zeigen, dass 3 Stunden und 20 Stunden nach Entfernung des Pflasters repräsentative Verbindungen der Erfindung der Formel (I) eine Vasokonstritionsaktivität zeigten, die derjenigen von Betamethason-17-valerat gleich oder größer war.
Eine einstündige Re-Occlusion 20 Stunden nach Entfernung des Pflasters ergab ein ausgeprägtes Wiederauftreten von Blässe auf der Haut. Erneut zeigten, wie in obiger TABELLE XIII gezeigt wird, repräsentative Verbindungen der Erfindung der Formel (I) eine Vasokonstriktionsaktivität, die derjenigen von Betamethason-17-valerat gleich oder größer war.
In der obigen Tabelle XIV wurden die Resultate eines einfacheren Verfahrens zur Beurteilung der Vasokonstriktionsaktivität verwendet, worin nur "positive" (Blässe konnte beobachtet werden) oder "negative" (es konnte keine Blässe nachgewiesen werden) Resultate aufgezeichnet wurden. Wieder zeigten repräsentative Verbindungen der Erfindung der Formel (I) die gleiche oder bessere Aktivität wie Betamethason-17-valerat.
Die Tabellen XII, XIII und XIV zeigten auch, dass, wenn die charakteristische 17α- Dichloracetoxygruppe in den Verbindungen der Formel (I) durch eine 17α-Propionyloxygruppe ersetzt wird, die lokale entzündungshemmende Aktivität stark verringert wird. Diese Tabellen zeigen auch, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen im Allgemeinen dann ihre größte Aktivität zeigen, wenn die 17β-Gruppe ein Ethyl- oder Methylester ist.
Die Verbindungen der Formel (I) können mit geeigneten nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägern kombiniert werden, um pharmazeutische Präparate zur Verwendung bei der Behandlung von topischen oder anderen lokalisierten Entzündungen zu schaffen. Offensichtlich sind im Hinblick auf ihrem Mangel an systemischer Aktivität die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht für eine Behandlung von Krankheitsbildern vorgesehen, bei denen eine systemische adrenocorticale Therapie angezeigt ist, z. B. bei einer adrenocorticalen Insuffizienz. Als Beispiele für Entzündungszustände, die mit pharmazeutischen Präparaten, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung und ein oder mehrere pharmazeutische Träger, behandelt werden können, können die Folgenden genannt werden: dermatologische Störungen, wie atopische Dermatitis, Akne, Psoriasis oder Kontaktdermatitis; allergische Zustände, wie Bronchialasthma; Augen- und Ohrenerkrankungen mit Einschluss von akuten und chronischen allergischen und entzündlichen Reaktionen (z. B. entzündlichen Augenerkrankungen, wie Blepharitis, Konjunktivitis, Episkleritis, Skleritis, Keratitis, Anterior uveitis und sy npathische Ophthalmie); Erkrankungen des respiratorischen Trakts; Entzündungen des Mundes, des Zahnfleischs und/oder des Rachens, wie Gingivitis oder orale Aphthe; Entzündungen der Nasenschleimhaut, beispielsweise solche, die durch Allergien hervorgerufen werden; Entzündungen der oberen und unteren Därme, wie ulcerative Colitis; mit Arthritis einhergehende Entzündungen und anorektale Entzündungen, Pruritus und Schmerzen, die im Zusammenhang mit Hämorrhoiden, Proktitis, Cryptitis, Fissuren auftreten, postoperative Schmerzen und Pruritus ani. Solche Präparate können lokal als prophylaktische Maßnahme gegen Entzündungen und Gewebeabstoßung, die im Zusammenhang mit Transplantationen auftreten, angewendet werden.
Naturgemäß variiert die Auswahl der Träger und der Dosierungsformen entsprechend den jeweiligen Zuständen, für die das Präparat verabreicht werden soll.
Beispiele für verschiedene Typen von Präparaten für die topische/lokale Verabreichung sind Salben, Lotionen, Cremes, Pulver, Tropfen (z. B. Augen-, Ohren- oder Nasentropfen), Sprays (z. B. solche für die Nase oder den Rachen), Suppositorien, Retentionseinläufe, kaubare oder lutschbare Tabletten oder Pellets (beispielsweise zur Behandlung von aphthösen Geschwüren) und Aerosole. Salben und Cremes können beispielsweise mit wässrigen oder öligen Grundlagen unter Zugabe von geeigneten Verdickungs- und/oder Gelierungsmitteln und/oder Glykol formuliert werden. Solche Basen können beispielsweise Wasser und/oder Öle, wie flüssiges Paraffin, oder Pflanzenöle, wie Arachisöl oder Rhizinusöl, oder ein glykolisches Lösungsmittel, wie Propylenglykol oder 1,3-Butandiol, einschließen. Verdickungsmittel, die entsprechend der Natur der Grundlage verwendet werden können, schließen Weichparaffin, Aluminiumstearat, Cetostearylalkohol, Polyethylenglykole, Wollfett, hydriertes Lanolin und Bienenwachs und/oder Glycerylmonostearat und/oder nichtionische Emulgatoren ein.
Die Löslichkeit des Steroids in der Salbe oder Creme kann durch Einarbeitung eines aromatischen Alkohols, wie Benzylalkohol, Phenylethylalkohol oder Phenoxyethylalkohol, verstärkt werden.
Lotionen können mit einer wässrigen oder öligen Grundlage formuliert werden, und sie schließen im Allgemeinen ein oder mehrere der folgenden Substanzen, nämlich Emulgatoren, Dispergierungsmittel, Suspendierungsmittel, Verdickungsmittel, Lösungsmittel, Färbemittel und Geruchsstoffe ein. Pulver können unter Zuhilfenahme einer beliebigen geeigneten Pulvergrundlage, z. B. Talk, Lactose oder Stärke, gebildet werden. Tropfen können mit einer wässrigen Base, die auch ein oder mehrere Dispergierungsmittel, Suspendierungsmittel oder Solubilisierungsmittel etc., umfasst, formuliert werden. Spraypräparate können z. B. als Aerosole unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, z. B. Dichlordifluormethan oder Trichlorfluormethan, formuliert werden.
Zerstäubte oder pulverförmige Präparate können für die orale Inhalation bei der Behandlung von Asthma, wie im Stand der Technik gut bekannt ist, hergestellt werden. Lösungen und Suspensionen können für die orale oder rektale Verabreichung zur Verwendung bei der Behandlung von Entzündungen der Därme verwendet werden, wie beispielsweise genauer in den folgenden Beispielen beschrieben wird. Parenterale/injizierbare Präparate können für die Direktinjektion in Gelenke bei der Behandlung von Arthritis nach Methoden hergestellt werden, die dem Fachmann auf dem Gebiet von parenteralen Zubereitungen gut bekannt sind.
Der Anteil des Wirkstoffs in den erfindungsgemäßen Präparaten variiert in Abhängigkeit von der genau verwendeten Verbindung, dem Typ des hergestellten Präparates und den jeweiligen Krankheitsbildern, für die das Präparat verabreicht werden soll. Das Präparat enthält im Allgemeinen etwa 0,0001 bis etwa 5,0 Gew.-% Verbindung der Formel (I). Topische Präparate enthalten im Allgemeinen etwa 0,0001 bis 2,5%, vorzugsweise 0,01 bis 0,5%, und sie werden einmal täglich, oder wie erforderlich, verabreicht. Weiterhin können auch allgemein gesprochen die erfindungsgemäßen Verbindungen in topische oder andere lokale Präparate eingearbeitet werden, die im Wesentlichen wie solche derzeit verfügbare Typen von Präparaten formuliert sind, und die bekannte Glucocorticosteroide in ungefähr den gleichen (oder im Falle der wirksamsten Verbindungen der Erfindung proportional niedrigeren) Dosierungen im Vergleich zu den bekannten hochaktiven Mitteln, wie Methylprednisolonacetat und Beclomethasondipropionat, oder in erheblich niedrigeren Dosierungen im Vergleich zu weniger bekannten Mitteln, wie Hydrocortison, enthalten.
So kann beispielsweise ein Inhalationspräparat, das für die Asthmabehandlung geeignet ist, als Dosierungs-Aerosol-Einheit hergestellt werden, das eine repräsentative Verbindung der Erfindung, wie Ethyl-17α-dichloracetoxy-11β-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on-11-17β-carboxylarboxylat oder Methyl-17α-dichloracetoxy-9α-fluor-11β-hydroxy-16α-methylandrosta-1,4-dien-3-on- 17β-carboxylat, enthält. Dies erfolgt nach den dem Fachmann für pharmazeutische Präparate gut bekannten Verfahrensweisen. Eine derartige Aerosol-Einheit kann eine mikrokristalline Suspension der vorgenannten Verbindungen in geeigneten Treibmitteln (z. B. Trichlorfluormethan und Dichlordifluormethan) mit Ölsäure oder einem anderen geeigneten Dispergierungsmittel enthalten. Jede Einheit enthält typischerweise 1 bis 10 mg des vorgenannten Wirkstoffs, und es werden ungefähr 5 bis 50 Mikrogramm bei jeder Betätigung freigesetzt. Ein anderes Beispiel für ein erfindungsgemäßes pharmazeutisches Präparat ist ein Schaumpräparat, das für die Behandlung einer weiten Vielzahl von entzündlichen anorektalen Störungen geeignet ist. Es wird anal oder perianal angewendet, und es enthält 0,05% bis 0,1% einer Verbindung der Formel (I), wie Ethyl-17α-dichloracetoxy-11β-hydroxyandrosta-1,4-dien- 3-on-17β-carboxylat oder Methyl-17α-dichloracetoxy-9α-fluor-11β-hydroxy-16α-methylandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carboxylat, und 1% eines Lokalanästhetikums, wie Pramoxinhydrochlorid, in einer mucoadhäsiven Schaumgrundlage aus Propylenglykol, ethoxyliertem Stearylalkohol, Polyoxyethylen-10-stearylether, Cetylalkohol, Methylparaben, Propylparaben, Triethanolamin und Wasser, mit inerten Treibmitteln.
Ein weiteres erfindungsgemäßes pharmazeutisches Präparat ist eine Lösung oder Suspension, die zur Verwendung als Retentionseinlauf geeignet ist. Eine Einzeldosis davon enthält typischerweise 20-40 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie Ethyl-17α-dichloracetoxy-11β-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carboxylat oder Methyl-17α-dichlorac-dichboracetoxy-9α-fluor-11β-hydroxy-16α-methylandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carboxylat, zusammen mit Natriumchlorid, Polysorbat 80 und 1 bis 6 Unzen Wasser (das Wasser wird kurz vor dem Gebrauch zugesetzt). Die Suspension kann als Retentionseinlauf oder als kontinuierlicher Tropf mehrmals wöchentlich bei der Behandlung von ulcerativer Colitis verabreicht werden.
Weitere erfindungsgemäße pharmazeutische Präparate werden in den folgenden Beispielen beschrieben.
Ohne weitere Erklärungen kann angenommen werden, dass der Fachmann unter Verwendung der vorstehenden Beschreibung die vorliegende Erfindung in ihrem vollsten Umfang ausführen kann. Die folgenden Beispiele werden daher lediglich als illustrativ und nicht als einschränkend des Rests der Beschreibung und der Ansprüche in irgendeiner Weise angesehen.
In den folgenden Synthesebeispielen waren alle Nicht-Steroidchemikalien und Lösungsmittel, die verwendet wurden, von der Reagensqualität. Alle Schmelzpunkte wurden unter Verwendung eines Fisher-Johns-Schmelzpunkt-Gerätes bestimmt, und sie sind unkorrigiert. Die 300 MHz-¹H-NMR-Werte wurden unter Verwendung eines Varian T-90-, QE-300- oder Varian Unity-300-Spektrometers erhalten. Sie sind als Teile pro Million (δ), bezogen auf Tetramethylsilan, angegeben. Die Elementaranalysen wurden von Atlantic Microlab, Inc., Atlanta, Georgia US, durchgeführt. Die Massenspektren wurden unter Verwendung eines Kratos MFC 500- Instruments und von Fast Atom Bombardment (FAB) erhalten. Die Dünnsrhichtchromatographie (TLC) wurde unter Verwendung von Merck DC-Aluminiumfolienplatten, die zu einer Dicke von 0,2 mm mit Silicagel 60, enthaltend einen Fluoreszenz (254)-Indikator, beschichtet worden waren, durchgeführt. Das Silicagel (Teilchengröße 32-63) wurde von Selecto Scientific bezogen.

BEISPIEL 1

Zu einer Lösung von Prednisolon (15 g, 0,04 mol) in Tetrahydrofuran (120 ml) und Methanol (30 ml) bei Raumtemperatur wird eine warme (ungefähr 50ºC) Lösung von Natriummetaperiodat (25,7 g, 0,12 mol) in Wasser (100 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann bei vermindertem Druck eingeengt, um Tetrahydrofuran und Methanol zu entfernen. Der Feststoff wird mit 50 ml Wasser verrührt, durch Filtration getrennt, mehrmals mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 50ºC 3 Stunden lang getrocknet. Das Produkt, 11β-17α-Dihydroxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carbonsäure 1 (das auch als Δ¹-Cortiensäure bezeichnet werden kann) wird als weißes Pulver mit ungefähr 94% Ausbeute (13,5 g) erhalten. Es hat einen Schmelzpunkt von 231-232ºC.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ (ppm): 5,51 (s, 1, CH=CH), 1,41 (s, 3, 19-CH&sub3;), 0,92 (s, 18- CH&sub3;). Elementaranalyse: Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub6;O&sub5;: C, 69,36; H, 7,51. Gefunden: C, 69,31; H, 7,56. Das Produkt hat die Strukturformel:

BEISPIEL 2

Der Ersatz von Prednisolon, das in Beispiel 1 verwendet wurde, durch eine äquivalente Menge der unten aufgelisteten Ausgangsmaterialien und im Wesentlichen die Wiederholung der Verfahrensweise, wie dort angegeben, lieferte die angegebenen Produkte:

AUSGANGSMATERIAL PRODUKT

Fluorcortison 9α-Fluor-11β-,17α-dihydroxyandrost-4-en-3-on-17βcarbonsäure, Fp. 250-253ºC
Betamethason 9α-Fluor-11β-,17α-dihydroxy-16β-methylandrosta-1,4- dien-3-on-17β-carbonsäure, Fp. 248-249ºC
Dexamethason 9α-Fluor- 11β-,17α-dihydroxy-16α-methylandrosta-1,4- dien-3-n-17β-carbonsäure, Fp. 275-278,5ºC
Hydrocortison 11β-,17α-Dihydroxyandrost-4-en-3-on-17β-carbonsäure, Fp. 231-234ºC (d. h. Cortiensäure)

BEISPIEL 3

Der Ersatz von Prednisolon, das in Beispiel 1 verwendet wurde, durch eine äquivalente Menge der unten aufgelisteten Ausgangsmaterialien und im Wesentlichen die Wiederholung der Verfahrensweise, wie dort angegeben, lieferte die, angegebenen Produkte:

AUSGANGSMATERIAL PRODUKT

Cortison 17α-Hydroxyandrost-4-en-3,11-dion-17β-carbonsäure
Chlorprednison 6α-Chlor-17α-hydroxyandrosta-1,4-dien-3,11-dion-17β-carbonsäure
Flumethason 6α,9α-Difluor-11β-,17α-dihydroxy-16α-methylandrosta-1,4-dien-3- on-17β-carbonsäure
Fluprednisol 6α-Fluor-11β-,17α-dihydroxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carbonsäure
Meprednison 17α-Hydroxy-16β-methylandrosta-1,4-dien-3,11-dion-17β-carbonsäure
Methylprednisolon 11β-,17α-Dihydroxy-6ct-methylandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carbonsäure
Paramethason 6α-Fluor-11β-,17α-dihydroxy-16α-methylandrosta-1,4-dien-3-on- 17β-carbonsäure
Prednison 17α-Hydroxyandrosta-1,4-dien-3,11-dion-17β-carbonsäure
Triamcinolon 9α-Fluor- 11β-,16α,17α-trihydroxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β- carbonsäure
Isoflupredon 9α-Fluor-11β-,16α,17α-dihydroxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β- carbonsäure
6a,9α-Difluorprednisolon 6a,9α-Difluor-11β-,17α-dihydroxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β- carbonsäure
Beclomethason 9α-Chlor-11β-,17α-dihydroxy-16β-methylandrosta-1,4-dien-3-on- 17β-carbonsäure
9α-Chlor-6α-fluor- 16α-9α-Chlor-6α-fluor-11β-,17α-dihydroxy-16α-methylandrosta-1,4- methylprednisolon dien-3-on-17β-carbonsäure
9α-Fluor-6α-methyl- 9α-Fluor-11β-,17α-dihydroxy-6α-methylandrosta-1,4-dien-3-onprednisolon 17β-carbonsäure
Dichlorison 9α, 11β-Dichlor-17α-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carbonsäure
9α-Chlor-16α-methyl- 9α-Chlor-11β-,17α-dihydroxy-16α-methylandrosta-1,4-dien-3-onprednisolon 17β-carbonsäure

BEISPIEL 4

11β-,17α-Dihydroxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carbonsäure 1 (3,12 g, 9,0 mmol) wird in einer Lösung von Natriumbicarbonat (7,56 g, 90 mmol) in Wasser (100 ml) aufgelöst. Methylenchlorid (100 ml) wird zugesetzt, und danach wird Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (1,0 g) zugegeben. Das Gemisch wird heftig gerührt, und Dichloracetylchlorid (1,51 g, 17 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) wird tropfenweise im Verlauf von 5 Minuten zugesetzt. Es wird ungefähr 5 Stunden lang weitergerührt, und dann wird die organische Phase abgetrennt und nacheinander mit einer wässrigen 5%igen Natriumbicarbonatlösung, Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumthiosulfatlösung gewaschen. Die organische Lösung wird auf Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das resultierende rohe Feststoffprodukt wird durch Chromatographie gereinigt, wobei mit auf das Volumen bezogen 1 : 100 Methanol : Methylenchlorid eluiert wird.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ (ppm): 1,00 (s, 18-CH&sub3;), 1,42 (s, 19-CH&sub3;), 4,30 (m, 11-CH), 5,93 (s, 4-CH), 6,24 (m, 2-CH), 6,87 (s, COCHCl&sub2;), 7,30 (m, 1-CH=C). FAB-Massenspektrum: 457 (M&spplus;). Elementaranalyse: Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub6;O&sub6;Cl&sub2;: C, 57,77; H, 5,69, Cl, 15,54. Gefunden: C, 56,58; H, 5; 83, Cl, 15,14. Das Produkt, 17α-Dichloracetoxy-11β-hydroxyandrosta-1,4-dien-3- on-17β-carbonsäure 4, hat die Strukturformel:

BEISPIEL 5

Der Einsatz einer äquivalenten Menge von 9α-Fluor-11β-,17α-dihydroxy-16αmethylandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carbonsäure für die im BEISPIEL 4 verwendete 11β-,17α- Dihydroxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carbonsäure und im Wesentlichen die dort angegebenen Verfahrensweise liefert 17α-Dichloracetoxy-9α-fluor-11β-hydroxy-16α-methylandrosta-1,4- dien-3-on-17β-carbonsäure 5 mit der Strukturformel:
Die Reinigung des Rohprodukts durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 10 : 100 Methanol : Methylenchlorid lieferte 5 mit einer Ausbeute von 90%. MS: 490,7 ([M + H]), 510,7 ([M + Na])

BEISPIEL 6

Nach der allgemeinen Verfahrensweise des BEISPIELS 4 und unter entsprechendem Einsatz der Reaktanten werden die folgenden neuen Zwischenprodukte gemäß der Eindung erhalten:
Die Verbindungen 6-1 bis 6-4 oben können wie folgt bezeichnet werden:
6-1 : 17α-Dichloracetoxy-11β-hydroxyandrost-4-en-3-on-17β-carbonsäure
6-2 : 17α-Dichloracetoxy-9α-fluor-11β-hydroxyandrost-4-en-3-on-17β-carbonsäure
6-3 : 17α-Dichloracetoxy-9α-fluor-11β-hydroxy-16β-methylandrosta-1,4-dien-3-on-17βcarbonsäure
6-4 : 17α-Dichloracetoxy-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-16α-methylandrosta-1,4-dien-3-on- 17β-carbonsäure

BEISPIEL 7

Nach der allgemeinen Verfahrensweise des BEISPIELS 4 und unter Ersatz der entsprechenden Reaktanten wurden die folgenden neuen Zwischenprodukte gemäß der Erfindung erhalten:
Die Verbindungen 7-1 bis 7-15 können wie folgt bezeichnet werden:
7-1: 17α-Dichloracetoxyandrosta-4-en-3,11-dion-17β-carbonsäure
7-2: 17α,-Dichloracetoxy-6α-fluor-11β-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carbonsäurbon
7-3 : 17α-Dichloracetoxy-16β-methylandrosta-1,4-dien-3,11-dion-17β-carbonsäure
7-4 : 17α-Dichloracetoxy-6α-fluor-11β-hydroxy-16α-methylandrosta-1,4-dien-3-on-17βcarbonsäure
7-5 : 17α-Chlor-17α-Dichloracetoxyandrosta-1,4-dien-3,11-dion-17β-carbonsäure
7-6 : 16α,17α-Bis(dichloracetoxy)-9α-fluor-11β-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carbonsäure
7-7 : 6α-Chlor-17α-dichloracetoxyandrosta-1,4-dien-3,11-dion-17β-carbonsäure:
7-8 : 17α-Dichloracetoxy-11β-hydroxy-6α-methylandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carbonsäure
7-9 : 17α-Dichloracetoxy-9α-fluor-11β-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carbonsäure
7-10 : 17α-Dichloracetoxy-6α,9α-difluor-11β-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carbonsäure
7-11 : 9α-Chlor-17α-dichloracetoxy-11β-hydroxy-16β-methylandrosta-1,4-dien-3-on-17βcarbonsäure
7-12 : 9α-Chlor-17α-dichloracetoxy-6α-fluor-11β-hydroxy-16α-methylandrosta-1,4-dien-3- on-17β-carbonsäure
7-13 : 17 α-Dichloracetoxy-9α-fluor-11β-hydroxy-6α-methylandrosta-1,4-dien-3-cin-17βcarbonsäure
7-14 : 9α,11β-Dichlor-17α-dichloracetoxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carbonsäure
7-15 : 9α-Chlor-17α-dichloracetoxy-11β-hydroxy-16α-methylandrosta-1,4-dien-3-on-17βcarbonsäure

BEISPIEL 8

17α-Dichloracetoxy-11β-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carbonsäure 4 (0,23 g, 0,5 mmol) wird in einer Lösung von Natriumbicarbonat (0,2 g, 2,34 mmol) in Wasser (50 ml) aufgelöst. Methylenchlorid (50 ml) wird zugesetzt, und anschließend wird Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (0,2 g) zugegeben. Das Gemisch wird heftig gerührt, während Methyliodid (0,16 g, 1,12 mmol) in Methylenchlorid (1 ml) tropfenweise im Verlauf von 5 Minuten zugesetzt wird. Es wird ungefähr 5 Stunden lang weitergerührt, und dann wird die organische Phase abgetrennt und nacheinander mit einer wässrigen 5%igen Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumthiosulfatlösung gewaschen. Die organische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das resultierende rohe Feststoffprodukt wird durch Chromatographie gereinigt, wobei mit auf das Volumen bezogen 1:200 Methanol : Methylenchlorid eluiert wird. Das Produkt wird mit einer Ausbeute von 85% (0,2 g) erhalten. Die weitere Reinigung durch Umkristallisation aus einem Gemisch aus n-Hexan und Diethylether liefert Methyl-17α-dichloracetoxy-11β-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carboxylat 8, das bei 115-117ºC schmilzt und die folgende Strukturformel hat:
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): 1,02 (s, 18-CH&sub3;), 1,40 (s, 19-CH&sub3;), 3,75 (s, COOCH&sub3;), 4,51 (m, 11-CH), 5,93 (s, 4-CH), 6,24 (m, 2-CH), 6,85 (s, COCHCl&sub2;), 7,30 (m, 1-CH=C). FAB- Massenspektrum: 471 (M&spplus;). Elementaranalyse: Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub8;O&sub6;Cl&sub2;: C, 58,60; H, 5,94, Cl, 15,07. Gefunden: C, 58,64; H, 6,15, Cl, 14,73.

BEISPIEL 9

Die allgemeine Verfahrensweise des BEISPIELS 8, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge von Ethyliodid anstelle von dem dort verwendeten Methyliodid, liefert Ethyl-17α-dichloracetoxy-11β-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carboxylat 9, das bei 208- 210ºC schmilzt und die folgende Strukturformel hat:
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): 1,05 (s, 18-CH&sub3;), 1,27 (t, CH&sub2;CH&sub3;), 1,37 (s, 19-CH&sub3;), 4,25 (s, COOCH&sub2;), 4,51 (m, 11-CH), 5,93 (s, 4-CH), 6,24 (m, 2-CH), 6,85 (s, COCHCl&sub2;), 7,30 (m, I-CH=C). FAB-Massenspektrum: 485 (M&spplus;). Elementaranalyse: Berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub0;O&sub6;Cl&sub2;: C, 59,38; H, 6,19, Cl, 14,64. Gefunden: C, 59,48; H, 6,26, Cl, 14,72.

BEISPIEL 10

Die Wiederholung der allgemeine Verfahrensweise des BEISPIELS 8, jedoch unter Verwendung ein äquivalenten Menge von Isopropyliodid anstelle von dem dort verwendeten Methyliodid, liefert Isopropyl-17α-dichloracetoxy-11β-hydroxyandrosta-1,4-diLen-3-on-17βcarboxylat 10, das bei 222-223ºC schmilzt, und die folgende Strukturformel hat:
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): 1,01 (s, 18-CH&sub3;), 1,22 (d, CH(CH&sub3;)&sub2;), 1,39 (s, 19-CH&sub3;), 4,25 (s, COOCH), 4,51 (m, 11-CH), 5,93 (s, 4-CH), 6,24 (m, 2-CH), 6,86 (s, COCHCl&sub2;), 7,32 (m, 1- CH=C). FAB-Massenspektrum: 499 (M&spplus;). Elementaranalyse: Berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub2;O&sub6;Cl&sub2;: C, 60,12; H, 6,41, Cl, 14,23. Gefunden: C, 59,99; H, 6,49, Cl, 14,31.

BEISPIEL 11

Die Wiederholung der allgemeine Verfahrensweise des BEISPIELS 8, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge von Chlormethyliodid anstelle von dem dort verwendeten Methyliodid, liefert Chlormethyl-17α-dichloracetoxy-11β-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on- 17β-carboxylat 11, das bei 122-123ºC schmilzt und die folgende Strukturformel hat:
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): 0,98 (s, 18-CH&sub3;); 1,36 (s, 19-CH&sub3;), 4,45 (m, 11-CH), 5,76 (ABq, CH&sub2;Cl), 5,95 (s, 4-CH), 6,24 (m, 2-CH), 6,89 (s, COCHCl&sub2;), 7,28 (m, 1-CH=C). FAB- Massenspektrum: 505 (M&spplus;). Elementaranalyse: Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub7;O&sub6;Cl&sub3;: C, 54,65; H, 5,35, Cl, 21,09. Gefunden: C; 54,61; H, 5,41, Cl, 20,94.
Das gleiche Produkt wird mehr bevorzugt nach der untenstehend beschriebenen Verfahrensweise hergestellt:
17α-Dichloracetoxy-11β-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carboxylat 4 (0,024 mol) wird in Wasser (100 ml), enthaltend Natriumbicarbonat (9,90 g), aufgelöst. Es wird Methylenchlorid (80 ml) zugesetzt, und anschließend wird Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (0,47 g, 1,18 mol) zugegeben. Chlormethylchlorsulfat (4,75 g, 0,029 mol) in Methylenchlorid (20 ml) wird tropfenweise im Verlauf von 30 Minuten unter heftigem Rühren zugegeben. Nach 2- stündigem Rühren wird die organische Phase abgetrennt, auf Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wodurch rohes Chlormethyl-17α-dichloracetoxy-11β- hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carboxylat 11 erhalten wird. Nach der Reinigung durch Chromatographie und Umkristallisation, wie in BEISPIEL 8 beschrieben, schmilzt das Produkt bei 122-123ºC.

BEISPIEL 12

Die Wiederholung der allgemeinen Verfahrensweise des BEISPIELS 8, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge von 17α-Dichloracetoxy-9α-fluor-11β-hydroxy-16αmethylandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carbonsäure 5 anstelle der dort verwendeten 17α-Dichloracetoxy-11β-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carbonsäure 2, liefert Methyl-17-dichloracetoxy-9α-fluor-11β-hydroxy-16α-methylandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carboxylat 12 mit der Strukturformel:
Das Produkt ist durch einen Schmelzpunkt von 248-251ºC weiter charakterisiert.

BEISPIEL 13

Nach der allgemeinen Verfahrensweise des BEISPIELS 8 und Einsatz der entsprechenden Reaktanten werden die folgenden Verbindungen erhalten:
Die vorstehenden Verbindungen können wie folgt bezeichnet werden:
13-1: Ethyl-17α-dichloracetoxy-9α-fluor-11ß-hydroxy-16α-methylandrosta-1,4-dien-3-
on-17ß-carboxylat
13-2: Isopropyl-17α-dichloracetoxy-9α-fluor-11β-hydroxy-16α-methylandrosta-1,4- dien-3-on-17β-carboxylat
13-3: Chlormethyl-17α-dichloracetoxy-9α-fluor-11β-hydroxy-16α-methylandrosta-1,4- dien-3-on-17β-carboxylat
13-4: Methyl-17α-dichloracetoxy-11β-hydroxyandrost-4-en-3-on-17β-carboxylat
13-5: Ethyl-17α-dichloracetoxy-11β-hydroxyandrost-4-en-3-on-17β-carboxylat
13-6: Isopropyl-17α-dichloracetoxy-11β-hydroxyandrost-4-en-3-on-17β-carboxylat
13-7: Chlormethyl-17α-dichloracetoxy-11β-hydroxyandrost-4-en-3-on-17β-carboxylat
13-8: Methyl-17α-dichloracetoxy-9α-fluor-11β-hydroxyandrost-4-en-3-on-17β-carboxylat
13-9: Ethyl-17α-dichloracetoxy-9α-fluor-11β-hydroxyandrost-4-en-3-on-17β-carboxylat
13-10: Isopropyl-17α-dichloracetoxy-9α-fluor-11β-hydroxyandrost-4-en-3-on-17βcarboxylat
13-11: Chlormethyl-17α-dichloracetoxy-9α-fluor-11β-hydroxyandrost-4-en-3-on-17βcarboxylat
13-12: Methyl-17α-dichloracetoxy-9α-fluor-11β-hydroxy-16β-methylandrost-1,4-dien- 3-on-17β-carboxylat
13-13: Ethyl-17α-dichloracetoxy-9α-fluor-11β-hydroxy-16β-methylandrosta-1,4-dien-3- on-17β-carboxylat
13-14: Isopropyl-17α-dichloracetoxy-9α-fluor-11β-hydroxy-16β-methylandrosta-1,4- dien-3-on-17β-carboxylat
13-15: Chlormethyl-17α-dichloracetoxy-9α-fluor-11β-hydroxy-16β-methylandrosta-1,4- dien-3-on-17β-carboxylat
13-16: Methyl-17α-dichloracetoxy-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-16α-methylandrosta-1,4- dien-3-on-17β-carboxylat
13-17: Ethyl-17α-dichloracetoxy-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-16α-methylandrosta-1,4- dien-3-on-17β-carboxylat
13-18: Isopropyl-17α-dichloracetoxy-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-16α-methylandrosta- 1,4-dien-3-on-17β-carboxylat
13-19: Chlormethyl-17α-dichloracetoxy-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-16α-methylandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carboxylat
13-20: Methyl-17α-dichloracetoxyandrost-4-en-3,11-dion-17β-carboxylat
13-21: Ethyl-17α-dichloracetoxyandrost-4-en-3,11-dion-17β-carboxylat
13-22: Isopropyl-17α-dichloracetoxyandrost-4-en-3,11-dion-17β-carboxylat
13-23: Chlormethyl-17α-dichloracetoxyandrost-4-en-3,11-dion-17β-carboxylat
13-24: Methyl-17α-dichloracetoxy-6α-fluor-11β-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on-17βcarboxylat
13-25: Ethyl-17α-dichloracetoxy-6α-fluor-11β-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on-17βcarboxylat
13-26 : Isopropyl-17α-dichloracetoxy-6α-fluor-11β-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on-17βcarboxylat
13-27: Chlormethyl-17α-dichloracetoxy-6α-fluor-11β-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on- 17β-carboxylat
13-28: Methyl-17α-dichloracetoxy-16β-methylandrosta-1,4-dien-3,11-dion-17β-carboxylat
13-29: Ethyl-17α-dichloracetoxy-16β-methylandrosta-1,4-dien-3,11-dion-17β-carboxylat
13-30: Isopropyl-17α-dichloracetoxy-16β-methylandrosta-1,4-dien-3,11-dion-17βcarboxylat
13-31: Chlormethyl-17α-dichloracetoxy-16β-methylandrosta-1,4-dien-3,11-dion-17βcarboxylat
13-32: Methyl-17α-dichloracetoxy-6α-fluor-11β-hydroxy-16α-methylandrosta-1,4-dien- 3-on-17β-carboxylat
13-33: Ethyl-17α-dichloracetoxy-6α-fluor-11β-hydroxy-16α-methylandrosta-1,4-dien-3- on-17β-carboxylat
13-34: Isopropyl-17α-dichloracetoxy-6α-fluor-11β-hydroxy-16α-methylandrosta-1,4- dien-3-on-17β-cärboxylat
13-35: Chlormethyl-17α-dichloracetoxy-6α-fluor-11β-hydroxy-16α-methylandrosta-1,4- dien-3-on-17β-carboxylat
13-36: Methyl-17α-dichloracetoxyandrosta-1,4-dien-3,11-dion-17β-carboxylat
13-37: Ethyl-17α-dichloracetoxyandrosta-1,4-dien-3,11-dion-17β-carboxylat
13-38: Isopropyl-17α-dichloracetoxyandrosta-1,4-dien-3,11-dion-17β-carboxylat
13-39: Chlormethyl-17α-dichloracetoxyandrosta-1,4-dien-3,11-dion-17β-carboxylat
13-40: Methyl-16a,17α-bis(dichloracetoxy)-9α-fluor-11β-hydroxyandrosta-1,4-dien-3- on-17β-carboxylat
13-41: Ethyl-16a,17α-bis(dichloracetoxy)-9α-fluor-11β-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on- 17β-carboxylat
13-42: Isopropyl-16a,17α-bis(dichloracetoxy)-9α-fluor-11β-hydroxyandrosta-1,4-dien-3- on-17β-carboxylat
13-43: Chlormethyl-16a,17α-bis(dichloracetoxy)-9α-fluor-11β-hydroxyandrosta-1,4- dien-3-on-17β-carboxylat
13-44: Methyl-6α-chlor-17α-dichloracetoxyandrosta-1,4-dien-3,11-dion-17β-carboxylat
13-45: Ethyl-6α-chlor-17α-dichloracetoxyandrosta-1,4-dien-3,11-dion-17β-carboxylat
13-46: Isopropyl-6α-chlor-17α-dichloracetoxyandrosta-1,4-dien-3,11-dion-17β-carboxylat
13-47: Chlormethyl-6α-chlor-17α-dichloracetoxyandrosta-1,4-dien-3,11-dion-17βcarboxylat
13-48: Methyl-17α-dichloracetoxy-11β-hydroxy-6α-methylandrosta-1,4-dien-3-on-17βcarboxylat
13-49: Ethyl-17α-dichloracetoxy-11β-hydroxy-6α-methylandrosta-1,4-dien-3-on-17βcarboxylat
13-50: Isopropyl-17α-dichloracetoxy-11β-hydroxy-6α-methylandrosta-1,4-dien-3-on- 17β-carboxylat
13-51: Chlormethyl-17α-dichloracetoxy-11β-hydroxy-6α-methylandrosta-1,4-dien-3-on- 17β-carboxylat
13-52: Methyl-17α-dichloracetoxy-9α-fluor-11β-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on-17βcarboxylat
13-53: Ethyl-17α-dichloracetoxy-9α-fluor-11β-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on-17βcarboxylat
13-54: Isopropyl-17α-dichloracetoxy-9α-fluor-11β-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on-17βcarboxylat
13-55: Chlormethyl-17α-dichloracetoxy-9α-fluor-11β-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on- 17β-carboxylat
13-56: Methyl-17α-dichloracetoxy-6α,9α-difluor-11β-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on- 17β-carboxylat
13-57: Ethyl-17α-dichloracetoxy-6α,9α-difluor-11β-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on-17βcarboxylat
13-58: Isopropyl-17α-dichloracetoxy-6α,9α-difluor-11β-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on- 17β-carboxylat
13-59: Chlormethyl-17α-dichloracetoxy-6α,9α-difluor-11β-hydroxyandrosta-1,4-dien-3- on- 1 7ß-carboxylat
13-60: Methyl-9α-chlor-17α-dichloracetoxy-11β-hydroxy-16β-methylandrosta-1,4-dien- 3-on-17β-carboxylat
13-61: Ethyl-9α-chlor-17α-dichloracetoxy-11β-hydroxy-16β-methylandrosta-1,4-dien-3- on-17β-carboxylat
13-62: Isopropyl-9α-chlor-17α-dichloracetoxy-11β-hydroxy-16β-methylandrosta-1,4- dien-3-on-17β-carboxylat
13-63: Chlormethyl-9α-chlor-17α-dichloracetoxy-11β-hydroxy-16β-methylandrosta-1,4- dien-3-on-17β-carboxylat
13-64: Methyl-9α-chlor-17α-dichloracetoxy-6α-fluor-11β-hydroxy-16α-methylandrosta- 1,4-dien-3-on-17β-carboxylat
13-65: Ethyl-9α-ehlor-17α-dichloracetoxy-6α-fluor-11β-hydroxy-16α-methylandrosta- 1,4-dien-3-on-17β-carboxylat
13-66: Isopropyl-9α-chlor-17α-dichloracetoxy-6α-fluor-11β-hydroxy-16α-methylandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carboxylat
13-67: Chlormethyl-9α-chlor-17α-dichloracetoxy-6α-fluor-11β-hydroxy-16α-methylandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carboxylat
13-68: Methyl-17α-dichloracetoxy-9α-fluor-11β-hydroxy-6α-methylandrosta-1,4-dien-3- on-17β-carboxylat
13-69: Ethyl-17α-dichloracetoxy-9α-fluor-11β-hydroxy-6α-methylandrosta-1,4-dien-3- on-17β-carboxylat
13-70 : Isopropyl-17α-dichloracetoxy-9α-fluor-11β-hydroxy-6α-methylandrosta-1,4-dien- 3-on-17β-carboxylat
13-71: Chlormethyl-17α-dichloracetoxy-9α-fluor-11β-hydroxy-6α-methylanelrosta-1,4- dien-3-on-17β-carboxylat
13-72: Methyl-9α,11β-dichlor-17α-dichloracetoxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carboxylat
13-73: Ethyl-9α,11β-dichlor-17α-dichloracetoxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carboxylat
13-74: Isopropyl-9α,11β-dichlor-17α-dichloracetoxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carboxylat
13-75: Chlromethyl-9α,11β-dichlor-17α-dichloracetoxyandrosta-1,4-dien-3-on-17βcarboxylat
13-76: Methyl-9α-chlor-17α-dichloracetoxy-11β-hydroxy-16α-methylandrosta-1,4-dien- 3-on-17β-carboxylat
13-77: Ethyl-9α-chlor-17α-dichloracetoxy-11β-hydroxy-16α-methylandrosta-1,4-dien-3- on-17β-carboxylat
13-78: Isopropyl-9α-chlor-17α-dichloracetoxy-11β-hydroxy-16α-methylandrcosta-1,4- dieri-3-on-17β-carboxylat
13-79: Chlormethyl-9α-Chlor-17α-dichloracetoxy-11β-hydroxy-16α-methylamdrosta-1,4- dien-3-on-17β-carboxylat
13-80: n-Propyl-17α-dichloracetoxy-11β-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carboxylat
13-81: n-Butyl-17α-dichloracetoxy-11β-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carboxylat
13-82: n-Propyl-17α-dichloracetoxy-9α-fluor-11β-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on-17βcarboxylat
13-83: n-Butyl-17α-dichloracetoxy-9α-fluor-11β-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on-17βcarboxylat
13-84: n-Propyl-17α-dichloracetoxy-6α,9α-difluor-11β-hydroxyandrosta-1,4-dien-3- 17β-carboxylat
13-85: n-Butyl-17α-dichloracetoxy-6α,9α-difluor-11β-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on- 17β-carboxylat
13-86: n-Propyl-17α-dichloracetoxy-6α-fluor-11β-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on-17βcarboxylat
13-87: n-Butyl-17α-dichloracetoxy-6α-fluor-11β-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-cmn-17βcarboxylat
13-88: n-Propyl-16α,17α-bis(dichloracetoxy)-9α-fluor-11β-hydroxyandrosta-1,4-dien-3- on-17β-carbbxylat
13-89: n-Butyl-16α,17α-bis(dichloracetoxy)-9α-fluor-11β-hydroxyandrosta-1,4-dien-3- on-17β-carboxylat
13-90: n-Propyl-9α,11β-dichlor-17α-dichloracetoxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carboxylat
13-91: n-Butyl-9α,11β-dichlor-17α-dichloracetoxyandrostä-1,4-dien-3-on-17β-carboxylat
13-92: n-Propyl-17α-dichloracetoxy-9α-fluor-11β-hydroxy-6α-methylandrosta-1,4-dien- 3-on-17β-carboxylat
13-93: n-Butyl-17α-dichloracetoxy-9α-fluor-11β-hydroxy-6α-methylandrosta-1,4-dien-3- on-17β-carboxylat

BEISPIEL 14

Die Produkte des BEISPIELS 4 und des BEISPIELS 5, die Verbindungen 4 bzw. 5, werden jeweils zuerst mit Diethylchlorphosphat und dann mit CH&sub3;SNa in Chloroform, ungefähr 6 Stunden lang, umsetzen gelassen. Inder ersten Stufe werden die folgenden Zwischenprodukte erhalten:
und die folgenden Verbindungen der Formel (I) werden in der zweiten Stufe erhalten:
Wenn die Produkte des BEISPIELS 6 und diejenigen des BEISPIELS 7 nach der obigen zweistufigen Verfahrensweise behandelt werden, dann werden die entsprechenden Verbindungen der Formel:
erhalten.

BEISPIEL 15

17α-Dichloracetoxy-11β-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carbonsäurbonsäure, (7,00 mmol) wird mit 7,00 ml 1M methanolischer Natriumhydroxidlösung behandelt, und dann werden 500 ml Ethylether zur Bewirkung einer Ausfällung zugesetzt. Der Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt und in einem evakuierten Exsikkator über Nacht getrocknet, um das gewünschte Salz, d. h. Natrium-17α-dichloracetoxy-11β-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on-17βcarboxylat, zu erhalten. Das Salz wird in 40 ml Hexamethylphosphoramid aufgelöst, und es wird 1 Äquivalent Chlormethylmethylsulfid langsam zugegeben. Es bildet sich rasch ein Niederschlag von Natriumchlorid. Das Reaktionsgemisch wird ungefähr eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerüht und dann mit Ethylacetat auf ein Gesamtvolumen von 200 ml verdünnt und nacheinander mit 3%iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum zu einem Öl eingeengt, und das Öl wird auf Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat, Chloroform und Essigsäure als Elutionsmittel chromatographiert. Das chromatogrphierte Produkt wird aus einem Gemisch aus Ethylether und Hexan kristallisiert, wodurch Methylthiomethyl-17α-dichloracetoxy-11β-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carboxylat erhalten wird, das durch die Sturkturformel:
charakterisiert ist.
Zu einer Lösung von Methylthiomethyl-17α-dichloracetoxy-11β-hydroxyandrosta-1,4- dien-3-on-17β-carboxylat (1 mmol) iri 2 ml Dichlormethan wird m-Chlorperoxybenzoesäure (2 mmol Persäure) gegeben. Es erfolgt eine exotherme Reaktion, die sich rasch legt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtration entfernt, und das Filtrat wird im Vakuum eingeengt, wodurch Methylsulfonylmethyl-17α-dichloracetoxy-11β-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carboxylat mit der Strukturformel:
erhalten wird.
Die Wiederholung der im vorstehenden Absatz beschriebenen Vefahrensweise, jedoch unter Verwendung von nur 1 mmol m-Chlorperoxybenzoesäure, liefert Methylsulfinylmethyl- 17α-dichloracetoxy-11β-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carboxylat.

BEISPIEL 16

Die Wiederholung der Verfahrensweise des ersten Absatzes des BEISPIEILS 15, jedoch unter Einsatz einer äquivalenten Menge eines der unten angegebenen Ausgangsmaterialien für die dort verwendete 17α-Dichloracetoxy-11β-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carbonsäure, liefert die angegebenen Produkte.

AUSGANGSMATERIAL PRODUKT

17α-Dichloracetoxy-9α-fluor-11β-hydroxy- 16α-methylandrosta-1,4-dien-3-on-17β- carbonsäure
16a,17α-Bis(dichloracetoxy)-9α-fluor-11β- hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β- carbonsäure
17α-Dichloracetoxy-9α-fluor-11β- hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β- carbonsäure
17α-Dichloracetoxy-6α,9α-difluor-11β- hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β- carbonsäure
9α,11β-Dichlor-17α-dichloracetoxyandrosta- 1,4-dien-3-on-17β-carbonsäure
Methythiomethyl-17α-dichloraceiLoxy-9α- fluor-11β-hydroxy-16α-methylandrosta-1,4- dien-3-on-17β-carboxylat
Methylthiomethyl-16α,17α-bis(dichloracetoxy)-9α-fluor-11β-hydroxyaridrosta-1,4- dien-3-on-17β-carboxylat
Methylthiomethyl-17α-dichloracetoxy-9α difluor-11β-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on-17βcarboxylat
Methylthiomethyl-17α-dichloracetoxy-9α dichloracetoxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β17β-carboxylat
Methylthiomethyl-9α,11β-dichlor-17α fluor-11β-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β- carboxylat

BEISPIEL 17

Die Oxidation der einzelnen im BEISPIEL 16 erhaltenen Produkte entsprechend der im zweiten Absatz des BEISPIELS 15 angegebenen Verfahrensweise liefert:
Methylsulfonylmethyl-17α-dichloracetoxy-9α-fluor-11β-hydroxy-16α-methylandrosta- 1,4-dien-3-on-17β-carboxylat;
Methylsulfonylmethyl-16a,17α-bis(dichloracetoxy)-9α-fluor-11β-hydroxyandrosta-1,4- dien-3-on-17β-carboxylat;
Methylsulfonylmethyl-17α-dichloracetoxy-9α-fluor-11β-hydroxyandrosta-1,4-dien-3- on-17β-carboxylat;
Methylsulfonylmethyl-17α-dichloracetoxy-6α,9α-difluor-11β-hydroxyandrosta-1,4- dien-3-on-17β-carboxylat; bzw.
Methylsulfonylmethyl-9α,11β-dichlor-17α-dichloracetoxyandrosta-1,4-dien-3-on-17βcarboxylat.

BEISPIEL 18

Die Oxidation der einzelnen im BEISPIEL 16 erhaltenen Produkte gemäß der im dritten Absatz des BEISPIELS 15 angegebenen Verfahrensweise liefert:
Methylsulinylmethyl-17α-dichloracetoxy-9α-fluor-11β-hydroxy-16α-methylandrosta- 1,4-dien-3-on-17β-carboxylat;
Methylsulfinylmethyl-16a,17α-bis(dichloracetoxy)-9α-fluor-11β-hydroxyandrosta-1,4- dien-3-on-17β-carboxylat;
Methylsulfinylmethyl-17α-dichloracetoxy-9α-fluor-11β-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on- 17β-carboxylat;
Methylsulfinylmethyl-17α-dichloracetoxy-6α,9α-difluor-11β-hydroxyandrosta-1,4-dien- 3-on-17β-carboxylat; bzw.
Methylsulfinylmethyl-9α,11β-dichlor-17α-dichloracetoxyandrosta-1,4-dien-3-on-17βcarboxylat.

BEISPIEL 19

Zu einer Lösung von 3 Gramm Chlormethyl-17α-dichloracetoxy-11β-hydroxyandrosta- 1,4-dien-3-on-17β-carboxylat in 100 ml Acetonitril wird ein 10 : 1 Molverhältnis von AgF zu Steroid gegeben, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur 12 Tage lang gerührt, während die Reaktionssysteme von Licht abgeschirmt sind. Danach wird das Reaktionsgemisch filtriert, und der Feststoff auf dem Filter wird gründlich mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat und die Ethylacetatlösung werden kombiniert, das Gemisch wird gewaschen und auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel werden abdestilliert, wodurch ein rohes kristallines Produkt erhalten wird. Das Produkt wird einer präparativen Dünnschichtchromatographie (Silicagel 60F254, Merck) unter Verwendung eines Gemisches von Chloroform und Methanol (15 : 1) als Elutionslösungsmittel unterworfen. Dann wird das Produkt aus einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und n-Hexan umkristallisiert, wodurch Fluormethyl-17α-dichloracetoxy-llßhydroxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carboxylat erhalten wird.

BEISPIEL 20

Nach der allgemeinen Verfahrensweise des BEISPIELS 19 und unter Einsatz der geeigneten Reaktanten werden die folgenden Verbindungen erhalten:
Die vorstehenden Verbindungen können wie folgt bezeichnet werden:
20-1: Fluormethyl-17α-dichloracetoxy-9α-fluor-11β-hydroxy-16α-methylandrosta-1,4- dien-3-on-17β-carboxylat
20-2: Fluormethyl-17α-dichloracetoxy-9α-fluor-11β-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on- 17β-carboxylat
20-3: Fluormethyl-17α-dichloracetoxy-6α,9α-difluor-11β-hydroxyandrosta-1,4-dien-3- on-17β-carboxylat
20-4: Fluormethyl-16α,17α-bis(dichloracetoxy)-9α-fluor-11β-hydroxyandrosta-1,4- dien-3-on-17β-carboxylat
20-5: Fluormethyl-17α-dichloracetoxy-9α-fluor-11β-hydroxy-16β-methylandrosta-1,4- dien-3-on-17β-carboxylat
20-6: Fluormethyl-17α-dichloracetoxy-9α-fluor-11β-hydroxy-6α-methylanelrosta-1,4- dien-3-on-17β-carboxylat
20-7: Fluormethyl-9α,11β-dichlor-17α-dichloracetoxyandrosta-1,4-dien-3-on-17βcarboxylat

BEISPIEL 21

In ein Gemisch von 9α-Fluor-11β,17α-dihydroxy-16α-methylandrosta-1,4-dien-3-on- 17β-carbonsäure (1 g, 2,64 mmol, 1 Äquivalent) und Silbercyanid (0,78 g, 5,83 mmol, 2 Äquivalente) in 10 ml HMPA (Hexamethylphosphoramid, Aldrich) wurde Dichloracetylchlorid (1,42 g, 9,63 mmol, 3,6 Äquivalente) in einer Portion bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wurde in einem Ölbad bei 80ºC 12 Minuten lang gerührt. Dann wurde das Gemisch tropfenweise unter Rühren zu einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (200 ml) gegeben, wodurch ein Niederschlag gebildet wurde. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und in Tetrahydrofuran aufgelöst. Die Tetrahydrofuranlösung wurde filtriert, um unlösliches, festes AgCN zu entfernen. Das Filtrat wurde auf etwa 10 ml eingeengt und durch Verdünnung mit 200 ml einer gesättigten wässrigen NaCl-Lösung ausgefällt. Der gesammelte Niederschlag (1,29 g, 100% Ausbeute) zeigte einen einzigen TLC-Flecken mit 13 : 100 MeOH/CHl&sub2;Cl&sub2;. Dieser Niederschlag könnte direkt, ohne irgendwelche Reinigung, für die nächste Stufe verwendet werden. Die farblose, reine Verbindung, 17α-Dichloracetoxy-9α-fluor-11β-hydroxy-16αmethylandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carbonsäure, könnte zur Analyse durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 13 : 100 MeOH/CH&sub2;Cl&sub2; hergestellt werden. Fp. 217-218ºC.
¹H-NMR (CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;): 0,96 (3H, d, 16-CH&sub3;), 1,12 (3H, s, 18-CH&sub3;), 1,55 (3H, s, 19-CH&sub3;), 2,59 (¹H, m, 6α-H), 2,65 (¹H, m, 6β-H), 3,42 (1H, m, 16β-H), 4,24 (1H, breites d, 11-H), 1,28, 1,76, 1,81, 1,84, 2,12, 2,16, 2,22 und 2,40 (8H, m, weiteres H am Ring), 6,03 (1H, s, 4-H), 6,25 (1H, d, 2-H), 6,43 (1H, s, CHCl&sub2;), 7,33 (1H, d, 1-H) ppm.

BEISPIEL 22

Zu einem Gemisch von 17α-Dichloracetoxy-9α-fluor-11β-hydroxy-16αmethylandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carbonsäure (0,80 g, 1,63 mmol), Natriumbicarbonat (0,69 g, 8,2 mmol, 5 Äquivalente) und Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (0,11 g, 0,32 mmol, 0,2 Äquivalente) in 25 ml Wasser und 25 ml Methylenchlorid wurde Iodethan (0,54 g, 3,5 mmol, 2,1 Äquivalente) in 5 ml Methylenchlorid bei Raumtemperatur unter heftigem Rühren gegeben. Das Gemisch wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen. Die Entfernung des Lösungsmittels lieferte ein Rohprodukt, das durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 3,5 : 100 und 13 : 100 MeOH/Methylenchlorid gereinigt wurde, wodurch Ethyl-17α-dichloracetoxy-9αfluor-11β-hydroxy-16α-methylandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carboxylat (154 mg, 22,6%), Fp. 234-236ºC. MS: 518,1 ([M + H]) erhalten wurde.

BEISPIEL 23

Zu einem Gemisch von 11β,17α-Dihydroxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carbonsäure (1,09 g, 3,14 mmol, 1 Äquivalent), NaHCO&sub3; (2,64 g, 31,4 mmol, 10 Äquivalente), Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (0,31 g, 0,91 mmol, 0,3 Äquivalent) in Methylenchlorid und Wasser (jeweils 150 ml) wurde Dichloracetylchlorid (6,28 mmol, 2 Äquivalente) in 5 ml Methylenchlorid bei Raumtemperatur unter heftigem Rühren gegeben. Das Gemisch wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen. Die Entfernung des Lösungsmittels ergab ein Rohprodukt, das durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 10 : 100 Methanol/Methylenchlorid gereinigt wurde, wodurch reines 17α-Dichloracetoxy-11β-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carbonsäure in 95%iger Ausbeute erhalten wurde.

BEISPIEL 24

Zu einem Gemisch von 17α-Dichloracetoxy-11β-hydroxyandrosta-1,4-dion-3-on-17β- carbonsäure (3,24 g, 7.09 mmol, 1 Äquivalent), Natriumbicarbonat (2,96 g, 35,4 mmol, 5 Äquivalente) und Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (2,96 g, 8,72 mmol, 1,2 Äquivalente) in 60 ml Methylenchlorid und 60 ml Wasser wurde Ethyliodid (2,21 g, 14,17 mmol, 2 Äquivalente) in 5 ml Methylenchlorid bei Raumtemperatur unter heftigem Rühren gegeben. Das Gemisch wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen, auf Natriumsulfat getrocknet und unter Rotation eingedampft, wodurch ein Rohprodukt erhalten wurde. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 2,1 : 100 Methanol/Methylenchlorid gereinigt, wodurch als reine Verbindung Ethyl-17α-dichloracetoxy-11β-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β- carboxylat (1,89 g, 54,9% Ausbeute) erhalten wurde, Fp. 207-208ºC. MS: 484 ([M&spplus;]).

BEISPIEL 25

Zu einem Gemisch von ungereinigter 17α-Dichloracetoxy-9α-fluor-11β-hydroxy-16αmethyhndrosta-1,4-dien-3-on-17β-carbonsäure (1 g, 2,0 mmol, 1 Äquivalent), hergestellt gemäß BEISPIEL 21, und wasserfreiem K&sub2;CO&sub3; (0,72 g, 5,21 mmol, 2,61 Äquivalente) in Hexamethylphosphoramid (12 ml) wurde Methyliodid (3,8 g, 26,8 mmol, 13,4 Äquivalente) bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Zu dem Gemisch wurde gesättigte wässrige NaCl-Lösung (200 ml) unter Rühren gegeben, wodurch ein Niederschlag erhalten wurde. Der Niederschlag wurde in Methanol (200 ml) aufgelöst. Die Methanollösung wurde durch Verdünnen mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung (200 ml) ausgefällt. Der Niederschlag wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel (150 g) mit 3 : 100 Methanol/Methylenchlorid gereinigt, wodurch reines Methyl-17α-dichloracetoxy-9α-fluor-11β- hydroxy-16α-methylandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carboxylat (0,95 g, 92% Ausbeute, berechnet auf der Basis des Ausgangsmaterials des BEISPIELS 21, d. h. 9α-Fluor-11β-,17α-dihydroxy- 16α-methylandrosta-1,4-dien-3on-17β-carbonsäure) erhalten wurde. Eine Probe zur Elementaranalyse wurde durch Auflösen des Produkts in Methylenchlorid, Filtern der Lösung und Eindampfen unter Erhalt eines Feststoffes, der dann aus einem Gemisch aus Methylenchlorid und Hexan kristallisiert wurde, erhalten. Fp. 252-253ºC.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 1,01 (3H, d, 16-CH&sub3;), 1,09 (3H, s, 18-CH&sub3;), 1,56 (3H, s, 19-CH&sub3;), 2,43 (1H, m, 6α-H), 2,63 (1H, m, 6β-H), 3,38 (1H, m, 16β-H), 3,75 (3H, s, CO&sub2;CH&sub3;), 4,41 (1H, breites d, 11-H), 1,36, 1,64, 1,69, 1,72, 1,85, 2,18, 2,21 und 2,38 (8H, m, weiteres H am Ring), 5,94 (1H, s, CHCl&sub2;), 6,13 (1H, s, 4-H), 6,35 (1H, d, 2-H), 7,22 (1H, d, 1-H) ppm.
Als die oben beschriebene Reaktion unter Verwendung von gereinigter 17α- Dichloracetoxy-9α-fluor-11β-hydroxy-16α-methylandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carbonsäure durchgeführt wurde, war die Reaktionsausbeute quantitativ.

BEISPIEL 26

Zu einem Gemisch von 17α-Dichloracetoxy-9α-fluor-11β-hydroxy-16α-methylandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carbonsäure (0,50 g, 1,02 mmol, 1 Äquivalent) und K&sub2;CO&sub3; (0,36 g; 2,60 mmol, 2,6 Äquivalente) in Hexamethylphosphoramid (10 ml) wurde Chlormethyliodid (1,18 g, 6,69 mmol, 6, 6 Äquivalente) bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann zu 200 ml wässriger gesättigter NaCl-Lösung gegeben. Durch die wässrige Lösung wurden Luftbläschen hindurchgeblasen, um die Bildung eines Niederschlags anzuregen. Der Niederschlag wurde in Methanol (10 ml) aufgelöst und zu einer gesättigten wässrigen NaCl-Lösung (200 ml) gegeben. Der gebildete Niederschlag wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel (47 g) mit 3 : 100 Methanol/Methylenchlorid gereinigt, wodurch reines Chlormethyl-17α-dichloracetoxy-9α-fluor-11β-hydroxy-16α-methylandrosta-1,4- dien-3-on-17β-carboxylat (0,29 g, 53% Ausbeute) erhalten wurde (dieses schmolz bei 228- 229ºC (Zersetzung).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 1,01 (3H, d, 16-CH&sub3;), 1,16 (3H, s, 18-CH&sub3;), 1,56 (3H, s, 19-CH&sub3;), 2,42 (¹H, m, 6α-H), 2,64 (1H, m, 6β-H), 3,42 (1H, m, 16β-H), 4,45 (1H, m, breites d, 11-H), 1,35, 1,63, 1,73, 1,78, 1,83, 1,88, 2,22 und 2,37 (8H, m, weiteres H am Ring), 5,56 und 5,94 (2H, 2d, CH&sub2;Cl), 5,96 (¹H, s, CHCl&sub2;), 6,14 (¹H, s, 4-H), 6,37 (¹H, d, 2-H), 7,23 (1H, d, 1-H) ppm. Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub8;ClFO&sub6;: C, 53,60; H, 5,25. Gefunden: C, 53,81; H, 5,56.

BEISPIEL 27

Salbe

Verbindung der Formel (I), z. B. Ethyl- 0,05% Gew./Gew.
oder Isopropyl-17α-dichloracetoxy-11β- hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β- carboxylat oder Methyl-17α-dichlor- acetoxy-9α-fluor-11β-hydroxy-16α- methylandrosta-1,4-dien-3-on-17β- carboxylat
Flüssiges Paraffin 10,0% Gew./Gew.
Weißes Weichparaffin 89,95% Gew./Gew.

Pellet segen aphthösen Ulcus

Verbindung der Formel (I), z. B. 0,1 g
Isopropyl oder Ethyl-17α-dichloracetoxy-11β- hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β- carboxylat oder Methyl-17α-dichlor- acetoxy-9α-fluor-11β-hydroxy-16α- methylandrosta-1,4-dien-3-on-17β- carboxylat
Lactose 69,90 mg
Akaziengummi 3,00 mg
Magnesiumstearat 0,75 mg

Retentionseinlauf

Verbindung der Formel (I), z. B. Ethyl- 0,001% Gew./Vol.
oder Isopropyl-17α-dichloracetoxy-11β- hydroxyarldrosta-1,4-dien-3-on-17β- carboxylat oder Methyl-17α-dichlor- acetoxy-9α-fluor-11β-hydroxy-16α- methylandrosta-1,4-dien-3-on-17β- carboxylat
Tween 80 0,05% Gew./Vol.
Ethanol 0,015% Gew./Vol.
Propylparaben 0,02% Gew./Vol.
Methylparaben 0,08% Gew./Vol.
Destilliertes Wasser q.s. 100 Volumina

Augentropfen

Verbindung der Formel (I), z. B. 0,05% Gew./Gew.
Isopropyl oder Ethyl-17α-dichloracetoxy- 11β-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β- carboxylat oder Methyl-17α-dichlor- acetoxy-9α-fluor-11β-hydroxy-16α- methylandrosta-1,4-dien-3-on-17β- carboxylat
Tween 80 2,5% Gew./Vol.
Ethanol 0,75% Gew./Vol.
Benzalkoniumchlorid 0,02% Gew./Vol.
Phenylethanol 0,25% Gew./Vol.
Natriumchlorid 0,60 Gew./Vol.
Wasser zur Injektion q.s. 100 Volumina

BEISPIEL 28

Salbe

Verbindung der Formel (I), z. B. 0,1% Gew./Gew.
Isopropyl-oder Ethyl-17α-dichloracetoxy- 11β-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β- carboxylat oder Methyl-17α-dichlor- acetoxy-9α-fluor-11β-hydroxy-16α- methylandrosta-1,4-dien-3-on-17β- carboxylat
Flüssiges Paraffin 10,0% Gew./Gew.
Weißes Weichparaffm 89,9% Gew./Gew.

Pellet gegen aphthösen Ulcus

Verbindung der Formel (I), z. B. 0,15 mg
Isopropyl- oder Ethyl-17α-dichlor- acetoxy-11β-hydroxyandrosta, 1,4-dien- 3-on-17β-carboxylat oder Methyl-17α- dichlor-acetoxy-9α-fluor-11β-hydroxy- 16α-methylandrosta-1,4-dien-3-on-17β- carboxylat
Lactose 60,85 mg
Akaziengummi 3,00 mg
Magnesiumstearat 0,75 mg

Retentionseinlauf

Verbindung der Formel (I), z. B. 0,001% Gew/Vol.
Isopropyl- oder Ethyl-17α-dichlor- acetoxy-11β-hydroxyandrosta, 1,4-dien- 3-on-17β-carboxylat oder Methyl-17α- dichlor-acetoxy-9α-fluor-11β-hydroxy- 16α-methylandrosta-1,4-dien-3-on-17β- carboxylat
Tween 80 0,05% Gew./Vol.
Ethanol 0,015% Gew./Vol.
Propylparaben 0,02% Gew./Vol.
Methylparaben 0,08% Gew./Vol.
Destilliertes Wasser q.s. 100 Volumina

Augentropfen

Verbindung der Formel (I), z. B. 0,1% Gew./Vol.
Isopropyl oder Ethyl-17α-dichloracetoxy- 11β-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β- carboxylat oder Methyl-17α-dichlor- acetoxy-9α-fluor-11β-hydroxy-16α- methylandrosta-1,4-dien-3-on-17β- carboxylat
Tween 80 2,5% Gew./Vol.
Ethanol 0,75% Gew./Vol.
Benzalkoniumchlorid 0,02% Gew./Vol.
Phenylethanol 0,25% Gew./Vol.
Natriumchlorid 0,60 Gew./Vol.
Wasser zur Injektion q.s. 100 Volumina

BEISPIEL 29

Augentropfen

Verbindung der Formel (I), z. B. 0,5% Gew./Gew.
Isopropyl oder Ethyl-17α-dichloracetoxy- 11β-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β- carboxylat oder Methyl-17α-dichlor- acetoxy-9α-fluor-11β-hydroxy-16α- methylandrosta-1,4-dien-3-on-17β- carboxylat
Povidon 0,6% Gew./Vol.
Benzalkoniumchlorid 0,02% Gew./Vol.
Natriumedetat U. S. P. 0,10% Gew./Vol.
Glycerin U. S. P. 2,5% Gew./Vol.
Tyloxapol 3,0% Gew./Vol.
Natriumchlorid 0,3 Gew./Vol.
Natrium-γ-aminobutyrat 1,0% Gew./Vol.
Steriles destilliertes Wasser q.s. 100 Volumina
Die oben angegebenen Bestandteile werden miteinander kombiniert. Dann wird der pH- Wert überprüft und erforderlichenfalls durch Alkalischmachen mit Natriumhydroxid oder Ansäuern mit Salzsäure auf 5,0-5,5 eingestellt.

Claims

1. Verbindung mit der Formel

wobei:

R&sub1; ein unsubstituiertes C&sub1;-C&sub4; Alkyl oder ein C&sub1;-C&sub4; Alkyl ist, das einen Substituenten aufweist aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Fluor, C&sub1;-C&sub4; Allcoxy, C&sub1;-C&sub4; Alkylthio, C&sub1;-C&sub4; Alkylsulfinyl oder C&sub1;-C&sub4; Alkylsulfonyl;

R&sub3; Wasserstoff, α-Hydroxy, β-Hydroxy, α-Methyl, β-Methyl, =CH&sub2;, oder

ist

R&sub4; Wasserstoff, Fluor oder Chlor ist;

R&sub5; Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl ist;

X -O- oder -S- ist;

Z Carbonyl, β-Hydroxymethylen oder β-Chlormethylen ist;

und die gepunktete Linie in Ring A angibt, daß die 1,2-Bindung gesättigt oder ungesättigt ist.

2. Verbindung nach Anspruch 1, mit einer oder mehreren der folgenden Eigenschaften:

(a) R&sub3; ist Wasserstoff, α- Methyl, β-Methyl; α-Hydroxy, β-Hydroxy,

α-OCOCHCl&sub2; oder β-OCOCHCl&sub2;;

(b) R&sub4; ist Wasserstoff oder Fluor;

(c) R&sub5; ist Wasserstoff oder Fluor;

(d) R&sub1; ist ein unsubstituiertes C&sub1;-C&sub4; Alkyl oder Chlormethyl;

(e) X ist -O-;

(f) Z ist β-Hydroxymethylen;

(g) die 1,2-Bindung ist nicht gesättigt.

3. Verbindung nach Anspruch 1, mit der Formel

wobei R&sub1;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und die gepunktete Linie so sind, wie in Anspruch 1 definiert:

4. Verbindung nach Anspruch 3, wobei R&sub3; Wasserstoff, α-Methyl, β-Methyl, α-Hydroxy, β-Hydroxy, α-OCOCHCl&sub2; oder β-OCOCHCl&sub2; ist, R&sub4; Wasserstoff oder Fluor ist und R&sub5; Wasserstoff, Fluor oder Methyl ist.

5. Verbindung nach Anspruch 3 oder 4, wobei die 1, 2 Bindung ungesättigt ist.

6. Verbindung nach Anspruch 1, mit der Formel

wobei R&sub1;&sub1; unsubstituiertes C&sub1;-C&sub4; Alkyl oder Chlormethyl ist.

7. Verbindung nach Anspruch 6, bei der es sich um:

Methyl 17α-dichloracetoxy-11β-hydraxyandrosta-1,4-dien-3-on-17βcarboxylat;

Ethyl 17α-dichloracetoxy-11β-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on-17βcarboxylat;

Isopropyl 17α-dichloracetoxy-11β-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β- carboxylat; oder

Chlormethyl 17α-dichloracetoxy-11β-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on- 17β-carboxylat handelt.

8. Verbindung nach Anspruch 1, mit der Formel

wobei R&sub1;&sub1; unsubstituiertes C&sub1;-C&sub4; Alkyl oder Chlormethyl ist; R&sub3;&sub1; α-CH&sub3; oder β-CH&sub3; ist; R&sub4;&sub1; Wasserstoff oder Fluor ist; und R&sub5;1 Wasserstoff oder Fluor ist.

9. Verbindung nach Anspruch 8, bei der es sich um:

Methyl 17α-dichloracetoxy-9α-fluoro-11β-hydroxy-16α-methylandrosta- 1,4-dien-3-on-17β-carboxylat;

Ethyl 17α-dichloracetoxy-9α-fluoro-11β-Hydroxy-16α-methylandrosta- 1,4-dien-3-on-17β-carboxylat; oder

Chlormethyl 17α-dichloracetoxy-9α-fluoro-11β-hydroxy-16α-meahylandrosta-1,4-dien-3-an-17β-carboxylat handelt.

10. Verbindung mit der Formel

wobei:

R&sub3; Wasserstoff, α-Hydroxy, β-Hydroxy, α-Methyl, β-Methyl, =CH&sub2; oder

ist;

R&sub4; Wasserstoff, Fluor oder Chlor ist;

R&sub5; Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl ist;

Z Carbonyl; β-Hydroxymethylen oder β-Chlormethylen ist;

11. Verbindung nach Anspruch 10, wobei Z β-Hydroxymethylen und/oder wobei R&sub4; Wasserstoff oder Fluor und R&sub5; Wasserstoff, Fluor oder Methyl ist.

12. Verbindung nach Anspruch 10 mit der Formel

wobei Z wie in Anspruch 10 definiert ist.

13. Verbindung nach Anspruch 10 mit der Formel

wobei Z ist wie in Anspruch 10 definiert; R&sub3;&sub1; α-CH&sub3; oder β-CH&sub3; ist; R&sub4;&sub1; Wasserstoff oder Fluor ist; und R&sub5;&sub1; Wasserstoff oder Fluor ist.

14. Verbindung nach Anspruch 12, die 17α-Dichloracetoxy-11βhydroxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carbonsäure ist.

15. Verbindung nach Anspruch 13, wobei Z β-Hydroxymethylen ist.

16. Verbindung nach Anspruch 15, die 17α-Dichloracetoxy-9α-fluoro-11β- hydroxy-16α methylandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carbonsäure ist.

17. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1-9 in einer entzündungshemmend wirkenden Menge und einen nicht toxischen pharmazeutisch akzeptablen Träger dafür, geeignet für topische oder andere lokale Anwendung.

18. Ophthalmologische Zusammensetzung enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1-9 in einer entzündungshemmend wirkenden Menge und einen nicht toxischen ophthahnologischen Träger dafür.

19. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 17, formuliert als Salbe, Lotion oder Creme.

20. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 17, formuliert als Puder.

21. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 17, formuliert als Drops oder als Spray.

22. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 17, formuliert als Suppositorium oder Retentionsklistier oder Schaum.

23. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 17, formuliert als kau- oder schluckbare Tablette oder Pellet.

24. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 17, formuliert als Aerosol.

25. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 17, formuliert als zerstäubte oder gepulverte Formulierung für orale Inhalation.

26. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 17, formuliert als Lösung oder Suspension.

27. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 17, formuliert für eine parenteral oder aud andere Weise injizierbare Verabreichung.

28. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-9, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von topischer oder anderer lokaler Entzündungen.

29. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-9, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von opthalmologischen Entzündungen.

30. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-9, bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung dermatologischer Entzündungen.

31. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-9, bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von otitischen Entzündungen.

32. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-9, bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Asthma.

33. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-9, bei der Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Entzündungen des Mundes, des Zahnfleisches oder der Kehle.

34. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-9, bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Entzündungen der Nasenschleimhaut.

35. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-9, bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Entzündungen des oberen oder unteren Darms.

36. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-9, bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von mit Arthritis zusammenhängenden Entzündungen.

37. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-9, bei der Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von anorektalen Entzündungen.

38. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-9, zur Verwendung in der Thetapie.