JP2000509716A - アンドロステン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、抗炎症活性を持つ新規なアンドロステン誘導体、これを含有する薬剤組成物、および炎症の治療においてこれを温血動物に投与する方法を提供する。この有効成分は、17α−ジクロロアセトキシ−11β−ヒドロキシアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸アルキルエステルおよび関連のアンドロステン類である。

Description

【発明の詳細な説明】 アンドロステン誘導体 発明の技術分野 本発明は、抗炎症活性を持つ新規なアンドロステン誘導体、該誘導体を含有す る薬剤組成物、これらの誘導体の製造に有用な新規な化学的中間体、および炎症 の治療においてこれらの誘導体を哺乳類に投与する方法に関する。背景技術 強力なグルココルチコイドの局所(topical)または他の局部的(local)投与は、 クッシング様の徴候、下垂体−副腎抑制、皮膚萎縮、免疫抑制および創傷治癒の 阻害といった重大な有毒作用を生ずることがある。アレルギーおよび白内障を含 む別の種類の有毒な応答がこの種の薬剤の長期使用により起こってきた。 グルココルチコステロイド類の眼への投与は別の問題を提起する。眼に組み込 まれている保護メカニズムのため、眼に投与された薬剤の量のごく少量しか眼の 内部の目標部位に到達しない；一般に、全投与量の90％以上は一般循環系にたど り着くことになろう。このことが今度は上述した種類の重大な全身性の副作用を 生ずることになる。さらに、この種の薬剤を眼に使用する場合には、より深刻で 特異的な副作用がある。それは眼内圧(IOP)の上昇である。実際、コルチコステ ロイドが誘発する慢性または急性緑内障が1960年代の初めから報告されてきた。 一般に、炎症を抑制するのにコルチコステロイドは局所的にしか必要とされない 。しかし、吸収されたステロイドが上記の重大な副作用の原因となる。房水流出 経路(aqueous outflow pathway)と隣接組織のグリコサミノグリカン(GAG)に及ぼ すコルチコステロイドの作用が、グルココルチコイドが誘発する眼圧上昇の進展 に重要であると考えられている。 以上より、全身性活性を持たず、従ってこの種の薬剤に付随する深刻な全身性 の副作用を生ずることがない、強力な局部的抗炎症性ステロイドが強く求められ ている。 天然のグルココルチコステロイド類と、それらの市販の誘導体の多くは、21− ヒドロキシ置換基を有するΔ⁴およびΔ^1,4プレグネン類である。しかし、多くの 抗炎症性のΔ⁴およびΔ^1,4アンドロステン類も文献には記載されている。例えば 、1972年１月18日に特許されたAnnerらの米国特許第3,636,010号には「良好な抗 炎症および胸腺崩壊(thymolytic)活性」を有するΔ⁴およびΔ^1,4−16α−メチル −６α，９α−ジフルオロ−11β,17α−ジヒドロキシ−３−オキソ−アンドロ スタジエン−17−カルボン酸のエステル類が記載されている。しかし、胸腺崩壊 活性は全身性活性を意味するものである。 1970年代と1980年代初期に、望ましくない副作用に対してより望ましい比率で 抗炎症活性を有すると説明されているアンドロステン誘導体を記載した特許がい くつか発行された。それらは、英国特許明細書第1,384,372号；Phillipsらの米 国特許第3,828,080号；Phillipsらの米国特許第3,856,828号；Phillipsらの米国 特許第4,093,721号；英国特許出願GB 2,014,579号；Edwardsの米国特許第4,188, 385号；Alvarezの米国特許第4,198,403号；およびEdwardsの米国特許第4,263,28 9号を含む。これらの特許のΔ⁴およびΔ^1,4３−オキソアンドロステン誘導体は 、６，９，11および16位置に各種置換基を持つことがあり、典型的には17α−ヒ ドロキシまたは17α−アルカノイルオキシ置換基を有する。17β位の基は、カル ボン酸アルキルエステル、カルボン酸ハロアルキルエステル、またはチオカルボ ン酸アルキルエステルとさまざまである。英国特許明細書第1,578,243号および その対応米国特許であるKalvodaらの米国特許第4,285,937号にも、アンドロスタ ジエン−17−カルボン酸類およびそれらのエステル類が記載されている。Kalvod aらの化合物は、米国特許第4,285,937号には、次式で示されるアンドロスタジエ ン17−カルボン酸の新規なエステル類として示されている。 上記式中、Ｒ’は遊離ヒドロキシル基または炭素数７以下のカルボン酸でエステ ル化されたヒドロキシル基を意味し、Ｒ”はα位もしくはβ位のメチル基または メチレン基を意味し、ＲはＨまたはClであり、ＸとＹはそれぞれ水素、塩素また はフッ素原子を意味するが、但し、これらの置換基の少なくとも一つはこれらの ハロゲンの１種であり、ＲがClである場合には、ＹはClまたはＦのみ、ＸはClの みであり、ＲがＨである場合には、アンドロスタジエン−17−カルボン酸エステ ル基は11より多い炭素原子を含有しない（炭素数が11以下である）。これらの化 合物は、著しく低い全身性副作用と結びついた著しい抗炎症活性を示し、皮膚科 用途に特に適していると説明されている。このステロイド17−カルボン酸のエス テルは、非置換か、または塩素、フッ素、臭素、ヒドロキシル、低級アルコキシ もしくは低級アルカノイルオキシで置換された、脂肪族、芳香脂肪族および複素 環型の炭素数1〜10のアルコールから誘導され；これらのアルコールは低級アル カノール類（メタノール、エタノール、イソプロパノール等）を包含すると説明 されている。17−エステル基はまた、クロロメトキシカルボニル、フルオロメト キシカルボニルまたは２−クロロもしくは２−フルオロエトキシカルボニルであ ってもよい。エステル化されたヒドロキシ基Ｒ’は、非置換か、またはハロゲン 原子、ヒドロキシルもしくは低級アルコキシ基で置換された、飽和または不飽和 C₁〜C₇カルボン酸から誘導されると説明され；Ｒ’の例として、ホルミルオキシ 、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、バレリルオキシ、ジエチ ルアセトキシ、カプロイルオキシ、クロロアセトキシ、クロロプロピオニルオキ シ、オキシプロピオニルオキシもしくはアセトキシプロピオニルオキシの名前が 挙がっている。しかし、Kalvodaらが開示している２位が非置換の化合物の具体 例は、９α−クロロ−６α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−３− オキソ−17α−プロピオニルオキシアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン 酸メチルだけである。実際、Kalvodaらが開示した具体的化合物は全て17α−プ ロピオニルオキシ化合物である。Kalvodaらの化合物はin vivoで加水分解して酸 を遊離することが予測され、この酸から17α−エステルが誘導されることを考え ると、Kalvodaらが17α−ヒドロキシル基を誘導化するのに好んだ酸がプロピオ ン酸であることは意外ではない。プロピオン酸のラットでのLD₅₀は経口で4.29 g/kgにすぎないことが知られている。やはり基本的に無毒である酢酸は、ラット でのLD₅₀が経口で3.53g/kgである。これに対して、クロロ酢酸のラットでの経口 LD₅₀は76mg/kgであり、これは比較的高い毒性である。 より最近になって、最小限の全身性活性で強力な抗炎症活性を有する化合物を 提供する研究成果として、ソフトステロイドが開発された。これらの化合物は、 任意に６、９および16位に各種置換基を有していてもよい、Δ⁴およびΔ^1,417α −アルコキシ−11β−ヒドロキシ−３−オキソアンドロステン類および関連する 11−置換化合物を含み、これらは17β−カルボン酸のエステルまたはチオエステ ルである。これらの17α−エーテル類は、Bodorの米国特許第4,710,495号に記載 されている。好ましい化合物は17α−アルコキシ−11β−ヒドロキシアンドロス ト−４−エン−３−オン−17β−カルボン酸のハロアルキルエステル類であると 指摘されている。 最小限の全身性活性で強力な抗炎症活性を有すると説明されている別の系統の ソフトステロイドは、Bodorの米国特許第4,996,335号の17α−カーボネート類で ある。この種の化合物は、好適態様として、任意に６α−および／もしくは９α −フッ素ならびに16α−もしくは16β−メチル置換基を有していてもよい、17α −アルコキシカルボニルオキシ−11β−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３ −オン−17β−カルボン酸ハロアルキルエステルおよび対応するΔ^1,4化合物を 含む。これらの化合物の１例は、17α−エトキシカルボニルオキシ−11β−ヒド ロキシアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸クロロメチル であり、これはロテプレドノールエタボネート(lotepredonol etabonate)と呼ば れ、その臨床開発は既に終了し、最終的なFDAの認可を待っている。 しかしながら、全身性活性は最小限または皆無でありながら強力な局部的抗炎 症活性を有する新規な抗炎症性ステロイドが、この技術分野では今なお強く求め られている。発明の要約 本発明は、抗炎症活性を有する新規なアンドロステン誘導体を提供する。この 誘導体は次の構造式を有する。式中、 Ｒ₁はC₁〜C₄アルキルであり、これは非置換であるか、またはクロロ、フルオ ロ、C₁〜C₄アルコキシ、C₁〜C₄アルキルチオ、C₁〜C₄アルキルスルフィニルおよ びC₁〜C₄アルキルスルホニルよりなる群から選ばれた１つの置換基を有し； Ｒ₃は水素、α−ヒドロキシ、β−ヒドロキシ、α−メチル、β−メチル、 Ｒ₄は水素、フルオロまたはクロロであり； Ｒ₅は水素、フルオロ、クロロまたはメチルであり； Ｘは−Ｏ−または−Ｓ−であり； Ｚはカルボニル、β−ヒドロキシメチレンまたはβ−クロロメチレンであり； 環Ａの点線は、1,2-結合が飽和または不飽和であることを意味する。 このグループの化合物の中で下記のサブグループが好ましい。 （1）Ｒ₃がＨ、Ｒ₄がＨまたはＦ、そしてＲ₅がＨ、ＦまたはＣＨ₃である化合 物； （2）Ｒ₃がα−ＣＨ₃またはβ−ＣＨ₃、Ｒ₄がＨまたはＦ、そしてＲ₅がＨ、Ｆ またはＣＨ₃である化合物； （3）Ｒ₃がα−ＯＨ、β−ＯＨ、α−ＯＣＯＣＨＣｌ₂またはβ−ＯＣＯＣＨ Ｃｌ₂、Ｒ₄がＨまたはＦ、そしてＲ₅がＨ、ＦまたはＣＨ₃である化合物。 本発明の特に好ましい化合物は、下記の構造上の特徴の１もしくは２以上を有 する(I)式で示される化合物である。 （1）Ｒ₁が非置換のC₁〜C₄アルキルまたはクロロメチルである、特にＲ₁が非 置換アルキルである場合、最も特にＲ₁がメチルまたはエチルである場合； （2）Ｘが−Ｏ−である； （3）Ｚがβ−ヒドロキシメチレンである； （4）1,2-結合が不飽和である； 以上の場合で、特にＲ₃、Ｒ₄およびＲ₅の各基は、前節で述べた好ましい種類の 基である場合である。 本発明の特に好ましい誘導体の１グループは、次の構造式を有する。 式中、Ｒ₁₁は、メチル、エチル、イソプロピルまたはクロロメチルであり、特に Ｒ₁₁はメチル、エチルまたはイソプロピルである。 （I）式で示されるアンドロステン誘導体は、極めて強力な局部的抗炎症剤で あるが、全身性活性を持たない。従って、本発明の化合物は、多くの既知のグル ココルチコステロイドの使用に付随する深刻な全身性副作用を伴わずに、炎症症 状の局部的（例、局所）治療に使用することができる。さらに、本発明の化合物 は、その優れた受容体結合特性および血管収縮特性のために、顕著な安全性プロ ファイルを有する新規種類の安全かつ効果的なステロイド性抗炎症剤となる。発明の詳細な説明 ここおよび本明細書を通して用いた一般用語に含まれる各種の基に関して、次 の定義および説明が適用可能である。 アルキル基は、上記の炭素数を有する直鎖または分岐鎖の基でよい。同様に、 アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルおよびアルキルスルホニルの 各基のアルキル基部分も、直鎖または分岐鎖でよい。 （I）式に含まれるアルキル基の具体例としては、これがＲ₁基の全体をなすか 、Ｒ₁基の一部をなすかにかかわらず、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ ロピルおよびｎ−ブチルが挙げられる。 アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルおよびアルキルスルホニル 基は、それぞれ下記種類のものであり、ここでアルキルは前述した定義および例 示のものである。 −Ｏ−アルキル −Ｓ−アルキル −ＳＯ−アルキル および −ＳＯ₂−アルキル （I）式で包含される化合物の全てが本質的に本発明の目的を満足させるが、 それでも、上の「発明の要約」欄に述べた好ましい置換基を有するもののように 、或るグループの化合物が好ましい。（I）式で示される化合物の特に好ましい グループは、上の「発明の要約」欄に(Ia)式を有する化合物として既に説明した 。 また別の特に好ましいグループの化合物は、16α−メチルまたは16β−メチル 置換基を有する(I)式で示される化合物からなり、特にＺ、ＸおよびＲ₁が(I)式 について定義した通りであり、残りの構造変動因子が、デキサメタゾン、ベタメ タゾン、フルメタゾンまたはパラメタゾンの対応位置におけるものと同一である 化合物であり、特にＲ₁が非置換C₁〜C₄アルキルまたはクロロメチル、最も特に Ｒ₁が非置換C₁〜C₄アルキルである場合である。この好ましい化合物のグループ の中で、特に興味あるのは次式で示される化合物である。 式中、Ｒ₁₁は(Ia)式について定義した通りであり、Ｒ₃₁はα−ＣＨ₃またはβ− ＣＨ₃、Ｒ₄₁はＨまたはＦ、そしてＲ₅₁はＨまたはＦであり、特にＲ₁₁がメチル またはエチルである場合である。 別の好ましいグループの化合物は、Ｚ、ＸおよびＲ₁が(I)式について上で定義 した通りであり、残りの構造変動因子がヒドロコルチゾンの対応位置におけるも のと同一である（即ち、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅がいずれも水素原子で、1,2-結合が 飽和である）か、プレドニゾロンの対応位置におけるものと同一である（即ち、 Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅がいずれも水素原子で、1,2-結合が不飽和である）、(I)式で 示される化合物からなり、特にＲ₁が非置換C₁〜C₄アルキルまたはクロロメチル 、最も特にＲ₁が非置換C₁〜C₄アルキルである場合である。 別の好ましいグループの化合物は、前節で説明した化合物の６α−および／ま たは９α−フルオロ同類物からなる。このグループの中で、Ｚ、ＸおよびＲ₁が( I)式について定義した通りであり、残りの構造変動因子がフルオロコルチゾン、 トリアムシノロン、フルプレドニゾロン、イソフルプレドノンまたはジフルプレ ドネートの対応位置におけるものと同一である化合物、特にＲ₁が非置換C₁〜C₄ アルキルまたはクロロメチル、最も特にＲ₁が非置換C₁〜C₄アルキルである場合 の化合物、が特に好ましい。さらに別の興味ある化合物は、Ｚ、ＸおよびＲ₁が( I)式について定義した通りであり、Ｒ₃が の対応位置におけるものと同一である化合物であり、特にＲ₁が非置換C₁〜C₄ア ルキルまたはクロロメチル、最も特にＲ₁が非置換C₁〜C₄アルキルである場合で ある。 ここで特に興味あるさらに別のアンドロステン誘導体は、６α−メチル置換基 を有する(I)式で示される化合物であり、特にＺ、ＸおよびＲ₁が(I)式について 定義した通りであり、残りの構造変動因子がフルオロメトロンまたはメチルプレ ドニゾロンの対応位置におけるものと同一であるもの、特にＲ₁が非置換C₁〜C₄ アルキルまたはクロロメチル、最も特にＲ₁が非置換C₁〜C₄アルキルである場合 である。 前の３節に示した各グループの化合物において、Ｘが酸素である化合物が特に 好ましい。最も特に好ましいのは、Ｚがβ−ヒドロキシメチレンであり、Ｘが酸 素であり、そしてＲ₁が非置換C₁〜C₄アルキルまたはクロロメチル、特に非置換C₁ 〜C₄アルキル（特に、メチル、エチルまたはイソプロピル）である、上に示し たグループに包含される化合物である。 Ｚがβ−ヒドロキシメチレンである(I)式の化合物が一般に好ましいが、Ｚが β−クロロメチレンであるか、またはＺがカルボニルである特定の誘導体も、か なり興味ある化合物である。これらの化合物は、1,2-結合、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およ びＺがジクロリゾン（ここでＺはβ−クロロメチレンである）の対応部分と同一 であるか、または1,2-結合、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＺがプレドニソン、クロロプ レドニソンまたはコルチゾン（その全てでＺはカルボニルである）の対応部分と 同一であるものを含む。前述したように、最も興味ある誘導体は、Ｒ₁がC₁〜C₄ 非置換アルキルまたはクロロメチルであるものである。 (I)式で示される化合物は一般に公知方法により製造することができ、好適な 方法は目的とする最終生成物における各置換基の種類に依存する。 Ｚがβ−ヒドロキシメチレンであり、Ｘが酸素である(I)式の化合物の製造に 一般に有用な方法の１つは、次式で示されるステロイド性出発物質を利用する。 式中、Ｒ₄、Ｒ₅および環Ａの点線は(I)式について定義した通りであり、そして Ｒ₃'は水素、α−メチル、β−メチル、α−ＯＨ、β−ＯＨまたは＝ＣＨ₂であ る。（この出発物質は、次式で示される対応する21−ヒドロキシプレグネノロン を、適当な有機溶媒中、室温または加熱温度下でＮａＩＯ₄により処理すること により都合よく調製することができる。 式中、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₃'および環Ａの点線は上記と同じ意味である。）本発明のこ の方法によれば、(II)式で示される出発物質を、塩化メチレン、クロロホルムま たはテトラヒドロフラン等の適当な不活性有機溶媒中、好ましくは適当な酸受容 体（例、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウムまた は他の適当な塩基）の存在下、無水条件下にてジクロロアセチルクロリド(Cl₂CH COCl)と反応させる。時間および温度は決定的な因子ではないが、反応を０℃な いし室温の温度で約１〜６時間行うのが好都合である。得られた新規な17β−カ ルボン酸17α−ジクロロアセテートは次式で示される。 式中、Ｒ₄、Ｒ₅および環Ａの点線は上記と同じ意味でり、そしてR₃”は、Ｈ、α −ＣＨ₃、β−ＣＨ₃、α−ＯＣＯＣＨＣｌ₂、β−ＯＣＯＣＨＣＩ₂または＝ＣＨ₂ である。(II)式の出発物質中のＲ₃'がα−ＯＨまたはβ−ＯＨである場合には 、16位と17位の両方にジクロロアセテート基が生成する［即ち、(II)式のＲ₃'が Ｏ Ｈである場合、得られた(III)式の中間体におけるＲ₃"はα−またはβ−ＯＣＯ ＣＨＣｌ₂となる］のを確保するのに十分なジクロロアセチルクロリドを一般に 使用する。所望により、16α−または16β−ＯＣＯＣＨＣｌ₂基をその後に、例 えば重炭酸ナトリウム水溶液による加水分解または塩酸メタノール溶液による処 理を利用した選択的加水分解により除去して、16−ヒドロキシ基を再生すること ができる。或いは、出発物質中に16α−または16β−ヒドロキシ基が存在する場 合、これをトリメチルシリルエーテルまたはトリフルオロアセチルエステルの形 成により保護することができ、16−保護中間体をその後に上記のアシル化反応を 受けさせることができ、得られた16−保護17β−カルボン酸17α−ジクロロアセ テートは次いで周知の方法で処理して保護基を脱離させることができ、対応する 16−ヒドロキシ17β−カルボン酸17α−ジクロロアセテートが得られる。 前節に説明したようにして17α置換基を導入する場合、得られた中間体の精製 に時間がかかる場合があることが判明した。これは、(III)式で示される目的と する中間体と不純物のＲ_f値が非常に近い場合があるためである。しかし、(II) 式の出発物質を、シアン化銀の存在下、ヘキサメチルホスホルアミド(HMPA)中で 加熱しながらジクロロアセチルクロリドと反応させると、ほとんど不純物を含ま ずに目的の中間体を高収率で（場合によってはほとんど定量的に）得ることがで き、この中間体を容易に精製することができるか、またはさらに精製せずに次工 程に使用できるようになる。この反応は約80℃で、例えば10〜15分程度の短時間 で都合よく行うことができる。 上述した17α−置換基の導入の後、得られた(III)式の新規な中間体は、ハロ ゲン化アルキルＲ₁-Hal[例、CH₃I、C₂H₅I)(CH₃)₂CHI]との処理、またはＲ₁がハ ロアルキルである場合にはハロゲン化ハロアルキル［例、ClCH₂I］もしくはクロ ロ硫酸ハロアルキルHal−ＳＯ₃Ｒ₁［例、ClSO₃CH₂Cl］との処理により、対応す る(I)式の化合物に容易に転化される。最終生成物においてＲ₁がアルコキシ置換 アルキルまたはアルキルチオ置換アルキルである場合には、ハロゲン化アルコキ シアルキルまたはハロゲン化アルキルチオアルキルを(III)式の中間体と反応さ せることができる。反応順序のこの工程は、塩化メチレン等の適当な溶媒中、室 温で約1〜24時間行うのが好都合である。 前節で述べた反応は、層間移動触媒としての硫酸水素テトラブチルアンモニウ ム(TBA)の存在下に重炭酸ナトリウム中でハロゲン化アルキルを用いて実施した が、最終生成物は低い総合収率でしか得られない。さらに、不純物と目的生成物 との分離に時間がかかる。しかし、(III)式の中間体をHMPA中のシアン化銀法に より製造し、この中間体を室温でHMPA中、炭酸カリウムの存在下でヨウ化アルキ ルと反応させると、総合収率は90％付近まで著しく上昇する。実際、(III)式の 中間体を精製形態で使用すると、第２工程ではほとんど定量的な収率を得ること ができる。この反応は、反応完結まで続けさせる（通常は約1.5〜２時間）。 Ｒ₁がスルフィニルまたはスルホニル含有基である(I)式の化合物は、対応する チオステロイドの酸化により製造することができる。例えば、Ｒ₁がアルキルチ オアルキルである(I)式の化合物を、クロロホルムのような適当な溶媒中、0℃〜 25℃で1〜24時間、１当量のｍ−クロロペルオキシ安息香酸と反応させるとＲ₁が アルキルスルフィニルアルキルである(I)式の対応化合物を得ることができ、２ 当量のｍ−クロロペルオキシ安息香酸と反応させるとＲ₁がアルキルスルホニル アルキルである(I)式の対応化合物を得ることができる。 Ｒ₃がα−またはβ−ヒドロキシである(I)式の化合物を製造したい場合には、 Ｒ₃がα−またはβ−ＯＣＯＣＨＣｌ₂である(I)式の対応化合物を適当な溶媒中 で部分的に酸加水分解することにより、この化合物を製造することができる。温 和な反応剤（例、重炭酸ナトリウム水溶液またはメタノール中のシュウ酸）の使 用が望ましい。或いは、既に上述したように、16−ジクロロアセテートから16− ヒドロキシ化合物への加水分解は、この合成スキームのより早い段階で、16,17- ビス（ジクロロアセテート）基の導入後に行うこともできる。例えば16−および 17−ジクロロアセテート基を持つ(III)式の中間体の選択的加水分解により対応 する16−ヒドロキシ17−ジクロロアセテートにした後、上述したようにして対応 する(I)式の化合物に転化させる。 Ｚがβ−ヒドロキシメチレンであり、Ｘが酸素またはイオウである(I)式の化 合物を製造するのに使用できる、本発明の化合物の別の可能な製造方法は、上の (III)式17β−カルボン酸17α−ジクロロアセテート中間体を利用する。この方 法によれば、(III)式の中間体を、まず温和な塩化アシル形成剤（例、ジエチル クロロホスフェートまたは塩化オキサリル）で処理して、次式で示される対応す る新規な酸塩化物（酸クロリド）を生成させ、 （式中、Ｒ₃”、Ｒ₄、Ｒ₅および環Ａの点線は上記と同じ意味）、続いて次に不 活性溶媒（例、CHCl₃、THF、アセトニトリルまたはDMF)中、約０℃から溶媒の沸 点までの温度で、Ｒ₁ＸＭ'［式中、Ｒ₁およびＸは上記と同じ意味であり、Ｍ’ は水素またはＭであり、ここでＭは適当な金属、例えば、アルカリ金属（ナトリ ウムまたはカリウムのような）、アルカリ土類金属／２もしくはタリウムまたは ＮＨ₄である］により約１〜６時間処理して、(I)式の対応化合物を生成させる。 Ｍ’が水素である式Ｒ₁ＸＭ’で示される化合物を使用する場合には、トリエチ ルアミンのような酸掃去剤を反応系に存在させることが好ましい。この２工程か らなる方法は、第１工程で生成した(IV)式の酸クロリドを単離せずに、同じ溶媒 中で非常に都合よく行うことができる。この方法は、ＸがＳである(I)式の化合 物を製造したい場合に特に価値がある。 相対的溶解度に基づくハロゲン交換反応を用いて、(I)式の17β−カルボン酸 クロロアルキルエステルを対応するフルオロアルキルエステル誘導体に転化させ ることができる。この反応にはフッ化銀を使用することができ、反応は適当な有 機溶媒（例、アセトニトリル）中で行われる。この反応はＲ₁がフルオロメチル またはフルオロエチルである化合物の製造に特に有用である。 (II)式のステロイド系出発物質を調製する原料となる21−ヒドロキシプレグネ ノロンは、市販品を得ることができるか、または既知の方法により調製すること ができる。同様に、上述した各種の方法で使用する非ステロイド系の出発物質も 市販品を得ることができるか、または既知の化学的手順により調製することがで きる。 また、上の(II)式の出発物質をジクロロアセチルクロリドと反応させて、式 （式中、Ｒ₃"、Ｒ₄、Ｒ₅および環Ａの点線は上記と同じ意味）で示される中間体 を得た後、これを、(V)式で示される化合物を単離するか単離せずに、部分加水 分解により上の(III)式の対応中間体に転化させることができる。この(II)式の 出発物質とジクロロアセチルクロリドとの反応は、ジクロロアセチルクロリドを (II)式の化合物１モルに対して２モルまたはそれ以上の量で使用する点を除いて 、上述した(II)式の化合物とジクロロアセチルクロリドとの反応と同じ条件下で 行うことができる。得られた(V)式の化合物の部分加水分解は、触媒の存在下、 不活性溶媒中で行うことができる。適当な触媒としては、トリエチルアミン、ト リメチルアミン等の第三級アルキルアミン；ピリジン、4,4−ジメチルアミノピ リジン、キノリン等の芳香族アミン；ジエチルアミン、ジメチルアミン等の第二 級アルキルアミン；ならびに水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、重炭酸カリウ ム等の無機塩基等が挙げられる。好ましくは、ピリジンおよび重炭酸カリウムを 使用する。加水分解に使用するための適当な不活性溶媒の例としては、水；エタ ノール、メタノール等の低級アルコール；ジメチルエーテル、ジエチルエーテル 、ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル；塩化メチ レン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素；ピリジン、トリエチルアミン等の 第三級アミン；または上記溶媒の２種以上の混合溶媒が挙げられる。この反応は 、通常は約０〜100℃、好ましくは室温ないし50℃の温度で、１〜48時間、好 ましくは２〜５時間行われる。 さらに別の側面において、本発明は次式で示される新規化合物を提供する。 式中、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｘおよび環Ａの点線は上の(I)式に関して定義した 通りである。(Ic)式で示される11−ケト化合物は、対応する(I)式の11β−ヒド ロキシ化合物の製造について上で説明した方法により製造することができる。即 ち、11−ケト基を持つ以外は(II)式に対応する出発物質をジクロロアセチルクロ リドを反応させて、11−ケト基を持つ以外は(III)式または(V)式に対応する、対 応の新規中間体を得た後、この中間体を次いで11β−ヒドロキシ化合物について 上に説明したようにして反応させて、最終的にＺがカルボニルである(I)式の化 合物［即ち、(Ic)式の化合物］を得ることができる。反応条件はすべて、対応す る(I)式の11β−ヒドロキシ化合物の対応する製造方法に関して既に説明した通 りである。また、Ｒ₁がスルフィニルまたはスルホニル含有基であるか、Ｒ₃がヒ ドロキシである(Ic)式の化合物の製造は、対応する(I)式の11β−ヒドロキシ化 合物に対して用いたのと類似の方法で、一般に合成スキームの最終工程として行 う。 同じように、Ｚがβ−クロロメチレンである(I)式の化合物は、Ｚがβ−ヒド ロキシメチレンまたはカルボニルである化合物の製造に用いたのと類似の方法に より容易に製造することができる。 また、(Ic)式の11−ケト化合物は、対応する(I)式の11β−ヒドロキシ化合物 を酸化剤と反応させることにより製造することができる。(I)式の11β−ヒドロ キシ化合物を対応する(Ic)式の化合物に転化させるための酸化反応は、通常は適 当な溶媒中で酸化剤を用いて行われる。溶媒は任意の慣用の溶媒、例えば、水、 有機酸（例、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸）、アルコール（例、メタノール、 エタノール）、ハロゲン化炭化水素（例、クロロホルム、塩化メチレン）、等で よい。酸化剤も、ヒドロキシ基をカルボニル基に酸化させるのに有効な任意の慣 用のものでよく、例えば、ピリジニウムクロロクロメート、ピリジン中の三酸化 クロム、過酸化水素、二クロム酸、二クロム酸塩（例、二クロム酸ナトリウム、 二クロム酸カリウム）、過マンガン酸、過マンガン酸塩（例、過マンガン酸ナト リウム、過マンガン酸カリウム）等でよい。酸化剤は、(I)式の11β−ヒドロキ シ化合物１モル当たり１モル以上、好ましくは１〜３モルの量で通常は使用する 。酸化反応は通常は０〜40℃、好ましくはほぼ室温で約６〜30時間行う。 (Ic)式の新規化合物は、ステロイド系抗炎症剤として有用であるだけでなく、 対応する11β−ヒドロキシ化合物のin vivoまたはin vitro前駆体としても有用 である。例えば、ステロイド系出発物質の残りの部分は変化させずに11−オキソ 基を11β−ヒドロキシ基に還元できることが知られている還元剤を用いて、(Ic) 式の化合物をin vitroで還元して、対応する(I)式の11β−ヒドロキシ化合物を 得ることができる。典型的には、この目的とする転化を行うには微生物学的還元 がが有利であるが、化学的還元も可能である。さらに、(Ic)式の化合物を、潰瘍 性大腸炎のような症状の治療に適した剤形（例、停留浣腸剤）に処方してもよい 。このような剤形では、(Ic)式の化合物は体内（例、結腸内）の細菌により微生 物学的に還元されて高活性の11β−ヒドロキシステロイドとなり、これが所望の 抗炎症応答を引き出すものと考えられる。 (Ic)式の好ましい化合物は、Ｚがβ−ヒドロキシメチレンである(I)式の好ま しい化合物の前駆体となるものである。(Ic)式の化合物の特に好ましいグループ は、ＸとＲ₁が(I)式に関して上に定義した通りであり、残りの構造変動因子がコ ルチゾンの対応位置におけるのと同一（即ち、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅がそれぞれ水 素で、1,2-結合が飽和）またはプレドニゾロンの対応位置におけるのと同一（即 ち、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅がそれぞれ水素で、1,2-結合が不飽和）であるか、また はベタメタゾンおよびデキサメタゾン等の16α−メチルおよび16β−メチル化合 物を含む、それらの６α−および／もしくは９α−フルオロ同類物からな り、特にＲ₁が不飽和C₁〜C₄アルキルまたはクロロメチルである場合である。こ の種の誘導体の中で最も特に好ましいのはＸが酸素であるものである。 以下に詳述する本発明の代表的種類の化合物の各種活性の検討結果は、(I)式 の化合物の強い抗炎症活性と最小の全身性活性／毒性を明らかに示している。こ の望ましい治療指数、即ち、局部的活性と全身性活性の分離、のために、本発明 の化合物は局所または他の局部的な炎症症状の治療に使用することができ、コル チゾン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン・17α−酪酸、ベタメタゾン・17 −吉草酸、トリアムシノロン、ベタメタゾン・ジプロピオン酸などの既知の天然 および合成グルココルチコステロイド類が典型的に示す深刻な全身性副作用を引 き起こすことがない。やはり後述する受容体結合の検討は、本発明の化合物が優 れた受容体結合特性を有することを実証している。さらに、やはり後述するヒト の血管収縮試験は、本発明の化合物の作用が強力で、長期作用性であることを示 している。他の試験では、(I)式の化合物が望ましいレベルの安定性もまた発揮 することを示した。 いかなる特定の理論にも拘束されることを望んでいないが、本発明の化合物の 有利な特性は、それらが代謝される様式に関係すると考えられる。17α−ジクロ ロアセトキシ基のヒンダードの（束縛された）性質にもかかわらず、意外にも、 in vivoおよび血液中での試験において、17α−ジクロロアセトキシ基は優先的 かつ急速に加水分解を受けて、17α−ヒドロキシ−17β−カルボン酸アルキルエ ステルとなり、これが次いで加水分解して無毒なコルチエン酸(cortienic acid) またはその同類物を生ずることが判明した。これは、単純な17α−アルカノイル オキシ−17β−カルボン酸アルキルエステルでは、17β基の加水分解が最初に起 きて17α−アルカノイルオキシ−17β−カルボン酸を生じ、これがアシル部分の 17β位への分子内転位（基の移動）を受けて、次のスキームに従って反応性の混 合無水物を形成するという代謝と相反するものである。 耳浮腫試験 処置群のマウスでは、選択した量の試験化合物を５％のハズ油を含有するアセ トンに溶解させた。その後、この溶液50μＬを各マウスの右耳の内側表面に塗布 した。対照群のマウスは、ビヒクルのみ、即ち、アセトン中の５％ハズ油で全く 同じように処置した。ハズ油での攻撃から６時間後に各耳の厚さを測定した。試 験結果は、本発明の１つの代表的化合物、即ち、17α−ジクロロアセトキシ−９ α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチルアンドロスタ−1,4−ジエン− ３−オン−17β−カルボン酸メチルの10μｇ/mLおよび100μｇ/mLの用量で、そ れぞれ37.4％および92.1％の腫張（はれ）抑制を示した。これらの結果は対照値 とは有意に異なり(ｐ＜0.001)、本発明の代表的化合物が強力な局部的抗炎症活 性を有することが実証された。 皮膚重量試験 体重約210ｇの雄性Sprague-Dawley系ラットをエーテルで軽く麻酔し、剃毛し 、両側の側腹部にそれぞれ３カ所づつ青インクを皮内注射することによりマーク した。右の側腹部のマーク部分を未処置の対照とし、各左側のマーク部分に選択 した試験化合物の0.1％N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)溶液を局所投与した。 処置した対照動物は、ビヒクル(DMF)のみの局所投与を毎日受けた。溶媒および 試験化合物溶液(10μＬ)は10日間続けて１日に１回塗布し、必要に応じて再剃毛 した。11日目に動物を致死させ、その皮膚をはぎ取り、各マーク部分から直径16 mmのプラグ(plug)を穴あけにより取り出した。これらのプラグを慎重な削り取っ て皮下の脂肪と筋肉を除去した後、濾紙上ですいとらせ、秤量した。結果を次の 表Ｉに示す。皮膚萎縮は、局所塗布された抗炎症性ステロイドに付随する既知の 副作用の１つである。結果は、本発明の代表的化合物は、ヒドロコルチゾン・17 酪酸より本質的に活性が高いにもかかわらず、皮膚萎縮をより少ししか引き起こ さないことを示している。 肉芽腫形成試験 試験化合物をアセトンに溶解させ、変化させた濃度の一定量を綿ペレットに注 入した。このペレットを乾燥させた後、１ペレットを各試験ラットの皮膚の下に 埋め込んだ。６日後、試験動物を致死させ、埋め込んだペレット内とその周囲に 生成していた肉芽組織（肉芽腫）を取り出し、乾燥させ、秤量した。さらに、胸 腺と副腎を取り出し、秤量した。ある化合物が本試験で肉芽腫形成を阻害する能 力は、局部的抗炎症活性の直接的な指標となる。即ち、肉芽組織の重量が小さい ほど抗炎症活性がよい。一方、胸腺重量の有意な減少は、有意の全身性活性の指 標である。逆に、試験化合物が対照と比べて胸腺重量の有意な減少を生じない場 合には、これは全身性副作用が欠如している（または非常に少ない）ことを示し ている。 このようにして試験したところ、本発明の代表的な化合物、即ち、17α−ジク ロロアセトキシ−９α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチルアンドロス タ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸メチルは、有意な局部的抗炎症 活性を示すと同時に、全身性作用は相対的にずっと低かった。 上に説明した試験で得られた結果から、本発明の代表的化合物および従来のス テロイドのED₅₀および相対的効力を算出した。結果を次の表IIに示す。従来のス テロイドの１つ、即ち、ベタメタゾン・吉草酸のED₅₀レベルでの効力値を100と し、この効力に対する相対値として残りの化合物の効力を表示する。ED₅₀は、肉 芽組織の重量の50％減少を得るのに必要な用量である。 胸腺抑制試験 本発明の選択した化合物と従来のステロイドを全身投与した場合にラットの胸 腺重量に及ぼす作用を調べるため、さらにいくつかの試験を行った。これらの各 試験では、雄性Sprague-Dawley系ラットを使用した。試験化合物を0.5% CMC（カ ルボキシメチルセルロース）液中に懸濁させ、３日間毎日１回づつ皮下注射した 。５日目（最後の処置から48時間後）に、試験動物を致死させ、胸腺重量を記録 した。最後の処置から24時間後に体重増加を測定した。試験結果から、本発明の 代表的化合物および参照用ステロイドのTED₄₀(胸腺崩壊有効用量、即ち、胸腺重 量の40％阻害を得るのに必要な用量)と相対的効力を算出した。下の表IIでは、 参照用ステロイドのベタメタゾン17−吉草酸のTED₄₀量での相対的効力を100とし 、この効力に対する相対値として残りの化合物の効力を表示する。一定用量での 胸腺活性の阻害が高いほど、その化合物の毒性が高いことは当然である。 上述した局部的綿ペレット肉芽腫の試験で算出されたED₅₀の値および胸腺阻害 試験に基づいて算出されたTED₄₀の値を用いて、従来のステロイドに比較した本 発明の代表的種類の化合物についての相対的な効力および治療指数を求めた。下 の表IIを参照されたい。この表は、本発明の代表的化合物の強い抗炎症活性と最 小の全身毒性を明らかに示している。 別の本発明の代表的化合物を、以下に詳述するように、多様な安定性試験およ び受容体結合試験、ならびにヒト血管収縮試験に付した。 安定性の検討 分析方法 本発明の下記化合物の定量のために高速液体クロマトグラフィー(HPLC)法を開 発した：試験化合物 化 学 名 Ａ 17α−ジクロロアセトキシ−11β−ヒドロキシアンドロスタ−1,4 −ジエン−３−オン−17β−カルボン酸メチル Ｂ 17α−ジクロロアセトキシ−11β−ヒドロキシアンドロスタ−1,4 −ジエン−３−オン−17β−カルボン酸エチル Ｃ 17α−ジクロロアセトキシ−11β−ヒドロキシアンドロスタ−1,4 −ジエン−３−オン−17β−カルボン酸イソプロピル Ｄ 17α−ジクロロアセトキシ−11β−ヒドロキシアンドロスタ−1,4 −ジエン−３−オン−17β−カルボン酸クロロメチル これらは、本明細書で先に述べた(Ia)式で示される本発明の好ましい化合物で ある。 SP 8810精密アイソクラチックポンプ、Rheodyne 7125注入器(注入容量20μＬ) 、SP 8450 UV/VIS可変波長検出器（230nm）、およびSP 4290積分器からなるSpec tra-Physicsコンポーネントシステムに、Whatman C-18カラム（4.6mm×108mm） を接続した。このシステムを室温で操作した。移動相はアセトニトリル、酢酸お よび水(60:0.1:40)から構成した。1.0mL/minの流量で、試験化合物の保持時間は 、化合物Ａが4.74分、化合物Ｂが5.84分、化合物Ｃが6.93分、化合物Ｄが5.72分 であった。 試験化合物の濃度の尺度としてHPLCピーク面積およびピーク高さを用い、その 化合物の消失速度を評価するために、時間に対してプロットした。安定性は、緩 衝液中での試験化合物の消失の擬一次速度定数（k_obs、単位:min^-1）または半減 期（t_1/2、単位:min）を測定することにより求めた。ｋ_obsは、消失曲線の対数 の傾斜から決定し［ｋ_obs−傾斜×(-2.303)］、試験化合物のｔ_1/2は、式ｔ_1/2 ＝0.693／ｋ_obsから算出した。緩衝液中での安定性 試験化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤの安定性を4.0〜9.0のpH範囲の緩衝液中で試 験した。１mMの濃度の各化合物の0.1mLずつを10mLのリン酸緩衝液（0.05M NaH₂P O₄および0.05M Na₂HPO₄を0.05M NaClと混合することにより作製）と混合 して、0.01mMの最終濃度にした。この混合物を37℃でインキュベーションし、適 当な時間間隔で試料を採取し、HPLCシステムに注入した。各試験化合物のpHプロ ファイルを次の表IIIに示す。 *２日間では分解が観測されなかった。生物学的媒質中での安定性 試験化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤのそれぞれの原液（1mM）0.2mLずつを、37℃ の水浴中に保持されている生物学的媒質（ヘパリン加ラット全血、20％ラット肝 ホモジネート、および0.05M Na₂HPO₄および0.05M NaH₂PO₄を0.05M NaClと混合し て作製したpH7.40の等張緩衝液で６倍希釈した肺ホモジネート）の各２mLに添加 して、各試験媒質中で0.1mMの最終濃度を得た。２時間の間の適当な時間間隔（ ０、３、５、10、20、40、60、90、および120分）で0.1mLの試料を採取し、５％ DMSOを含有するアセトニトリル0.2mLと混合した。各混合物を遠心分離し、上清 をHPLCに注入した。ラット血液、肝ホモジネート、および肺ホモジネート中での 試験化合物の安定性（ｔ_1/2,半減期）を下の表IVに示す。 サイトゾル中での安定性 本発明の化合物がインキュベーション期間中に安定に存在できることを調べる ため、試験化合物Ａ、Ｂ,Ｃ、およびＤを、受容体結合試験用のインキュベーシ ョン条件（室温および２時間）でのそれらの安定性について調査した。受容体結 合試験用に調製された凍結サイトゾルを水浴中で解凍し、酵素阻害剤のフルオロ リン酸ジイソプロピルを15mM濃度で含有するインキュベーション緩衝液（10mM T ris/HCl，10mMモリブデン酸ナトリウム、および２mM 1,4−ジチオトレイトール ）１部（同量）で希釈した。受容体結合試験(RBS)で使われることになるトレー サー（[³H]トリアムシノロンアセトニド）の量の代わりのブランクのインキュベ ーション緩衝液80μＬ、緩衝液中のΔ¹-コルチエン酸（0.1mM）の溶液80μＬ(イ ンキュベーション媒質中のΔ¹-コルチエン酸の最終濃度は10nMになった)、およ び10,000nMの最終濃度を生ずるようにエタノール中100,000nM濃度にした試験化 合物80μＬを入れた遠心管に、上記の希釈したサイトゾルの一部(560μＬ)を加 えた。この混合物を室温に２時間保持した。適当な時間間隔（０、0.5、１、1.5 、２時間）で0.1mLの試料を採取し、５％DMSOを含有するアセトニトリル0.2mLと 混合した。各混合物を遠心分離し、上清をHPLCに注入した。サイトゾル中の試験 化合物の異なる条件での安定性（インキュベーション後の残留％）を表Ｖに示す 。 さらなる安定性と代謝の検討 分析方法 下記化合物の測定のために室温で操作する高速液体クロマトグラフィー(HPLC) 法を開発した： SP 8810精密アイソクラチックポンプ、Rheodyne 7125注入器（注入容量20μＬ )、SP 8450 UV/VIS可変波長検出器（254nmで操作）、およびSP 4270積分器から なるSpectra-Physicsコンポーネントシステムに、Waters NOVA-PAK フェニルカ ラムを接続した。移動相は、40:60:1の体積比のアセトニトリル、水および酢酸 からなり、１mL/minの流量で操作した。本発明の化合物Ｂおよびその代謝産物Ｆ およびＨの保持時間は、それぞれ6.32、2.25および1.66分であった。本発明の化 合物Ｊおよびその代謝産物ＬおよびＭの保持時間は、それぞれ8.64、2.70および 2.45分であった。本発明の化合物Ｉおよびその代謝産物ＮおよびＯの保持時間は 、それぞれ5.84、2.70および1.81分であった。コルチエン酸の保持時間は1.00分 であった。ヒトまたはラット血漿中での安定性 新たに採取したヒトまたはラット血漿を使用した。エタノール中10mMの試験化 合物の一定量を、予め加温した（37℃）血漿に添加して100μＭの最終濃度にし た。適当な時間間隔で試料(0.1mL)を取り出し、５％ジメチルスルホキシド／ア セトニトリル溶液0.2mLと混合した。混合物を遠心分離し、上清をHPLCで分析し た。生物学的媒質中での化合物の消失の擬一次速度定数を、時間に対する対数ピ ーク面積およびピーク高さのプロットからの直線回帰解析により求めた。 安定性を上記媒質中の試験化合物の消失の擬一次速度定数（ｋ、hr^-1）および 半減期（ｔ_1/2、hr）により評価した。結果を下の表VIおよびVIIにまとめる。 HPLCにより本発明の化合物の消失を追跡することで得られた反応速度のデータ は、予測された代謝産物、即ち、（VII）式でＲ₁₃がＨである対応化合物（Ｈ、 Ｌ、Ｎ）およびＲ₂₃がＨであるもの（Ｆ、Ｍ、Ｏ）、ならびにＲ₁₃がＨでＲ₂₃も Ｈである最終的な代謝産物（コルチエン酸ならびに９α−フルオロ−16α−メチ ルの対応する酸）、の全ての生成を示した。 受容体結合の検討 材料 非ラベル化学薬品はSigma Chemical Co．（ミズーリ州セントルイス）から入 手した。放射性同位元素でラベルされた化合物である1,2,4-[³H]-トリアムシノ ロンアセトニド（45Ci/mmol）は、New England Nuclear(マサチューセッツ州ボ ストン)から購入した。移動相用の溶媒は、ACSが認証したHPLC用の等級のもので あった。装置 受容体結合検定に対して下記の器具を使用した：Ｔライン実験室用ホモジナイ ザー(Talboys Engineering Corp.,ニュージャージー州エマーソン)；Virtis 45 ホモジナイザー(The Virtis Co.，ニューヨーク州ガーディナー)；T-170ロータ ーを備えたBeckman L8-70M超遠心分離機(カリフォルニア州パロアルト)；Fische rマイクロ遠心分離機、235Ｃ型(Fischer Scientific Co.，ニュージャージー州 フェアローン)；Beckman LS 500 TD液体シンチレーションカウンター（カリフォ ルニア州フラートン）。サイトゾルの調製 各体重150〜200ｇの雄性Sprague-Dawley系ラットを副腎摘出から６日後に使用 した。ラットを断頭により致死させた。肺の切除後ただちに、その組織を氷中で 凍結させた。既報の方法（Dahlberg，1984）をやや修正して、次にようにサイト ゾルを調製した；体積で６倍量の氷冷インキュベーション緩衝液（10mM Tris/HC l，10mMモリブデン酸ナトリウム、および２mM1,4−ジチオトレイトール）を加え た後、Virtis 45ホモジナイザーの最高速度で、間に10秒の冷却時間を挟んで１ 回10秒ずつ４回、組織をホモジナイズした。得られたホモジネートを、T-170ロ ーターを備えたBeckman超遠心分離機L8-70Mにより、４℃、35,000ｇで１時間遠 心分離した。得られたサイトゾルを少し（5mL）ずつ液体窒素中で凍結させ、−8 0℃で保存した。結合試験 下記の本発明の化合物Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ、ならびにそれらの推定される代謝 産物Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨを本試験で検討した： 本発明の代表的化合物（Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤ）、それらの代謝産物（Ｅ、Ｆ 、Ｇ、およびＨ）、デキサメタゾン、ならびにトリアムシノロンアセトニドを、 それぞれ無水エタノールに溶解して1mM濃度とした後、40％エタノール水溶液で 希釈して、300,000nMないし10nMの範囲の各種濃度を得た。サイトゾルを水浴中 で解凍し、15mM濃度のフルオロリン酸ジイソプロピルを含有するインキュべーシ ョン緩衝液の１部（同量）で希釈した。インキュベーション緩衝液中の[³H]トリ アムシノロンアセトニドの原液20μＬ(各インキュベーション媒質中のトレーサ ーの最終濃度は10nM)、緩衝液中のΔ¹-コルチエン酸(0.1mM)の溶液20μL(インキ ュベーション媒質中のΔ¹-コルチエン酸の最終濃度は10nM)、およびエタノール 中の各種濃度の競合剤（本発明の化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤ；それらの代謝産 物Ｅ、Ｆ、Ｇ、およびＨ；デキサメタゾン；ならびにトリアムシノロンアセトニ ド)20μＬを入れた遠心管に、上記の希釈したサイトゾルの一部(140μＬ)を加え た。室温（24℃）で２時間のインキュベーション後、インキュベーション緩衝液 中の２％活性炭懸濁液(400μＬ)を添加して結合しなかったステロイドを除去し た。混合物を室温で５分間インキュベーションした後、マイクロ遠心分離機内で 約10,000ｇで３分間遠心分離した。上清(400μＬ)の放射能(cpm)を液体シンチレ ーションカウンターで測定した。非ラベルデキサメタゾン（10^-6）の存在下で非 特異的結合を測定したが、全ての例で全結合の10％未満であった。 検討したステロイドのIC₅₀値（結合した[³H]トリアムシノロンアセトニドの50 ％の置換に必要な競合剤の濃度）と、得られた競合曲線の勾配因子(slope facto r)を、Macintosh SYSTATバージョンのNON-LINモジュールを用いて非線形曲線フ ィッティングにより決定した。データを下記の論理関数に適合させた： Ｂ＝Ｔ−Ｔ×Ｃ^N／（Ｃ^N+IC₅₀ ^N）+NS、 式中、Ｂ＝競合剤の存在下でのcpm、Ｔ＝競合剤の不存在下でのcpm、Ｃ＝競合 剤濃度、Ｎ＝Hill勾配因子、およびNS＝非特異的結合条件下でのcpm。得られたI C₅₀の値を、次式により参照標準としてデキサメタゾン(RBA＝100)を用いた相対 結合親和性(RBA，relative binding affinity)に変換した： RBA（X）- IC₅₀(デキサメタゾン)／IC₅₀(X)×100。 ラットの肺グルココルチコイド受容体に対する本発明の代表的化合物Ａ、Ｂ、 Ｃ、およびＤ、ならびにそれらの推測される代謝産物Ｅ、Ｆ、Ｇ、およびＨの受 容体結合親和性(RBA)を次の表VIIIに示す。 ^aデキサメタゾン(RBA=100)に対する相対的結合親和性 本発明の別の代表的化合物、17α−ジクロロアセトキシ−９α−フルオロ−11 β−ヒドロキシ−16α−メチノレアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β − カルボン酸メチルは、このように試験した場合のRBAが495であることが判明した 。ロテプレドノールエタボネートのRBAは420であることが既に認められている。 これに対して、(VI)式でＲ₁₂がエチルでＲ₂が低級アルカノイルである化合物、 即ち、周知の17α−アルカノイルオキシ−17β−カルボン酸アルキル型の本発明 の化合物の類似物は、RBAが１未満であることが認められた。受容体結合親和性に対するΔ¹-コルチエン酸の影響 本発明の代表的化合物Ｂについて、受容体結合に対するΔ¹-コルチエン酸の影 響を検討するため、インキュベーション溶液中のΔ¹-コルチエン酸の存在下およ び不存在下で受容体結合親和性を調査した。結果を下の表IXに示す。 ロテプレドノールエタボネートについては、Δ¹-コルチエン酸の不存在下での RBAが152であるのに対し、Δ¹-コルチエン酸の存在下でのそのRBAは420であるこ とが既に判明している。ロテプレドノールエタボネートとは異なり、本発明の化 合物はトランスコルチン(transcortin)に結合しない。その結果、本発明の化合 物は望ましい酵素不活性化により利用され易く、そのためその望ましくない副作 用の欠如がさらに増強される。 別の受容体結合の検討 本発明の化合物の相対的な受容体結合親和性を評価するための別の検討を、上 の（VII）式で示される他の化合物と周知の抗炎症性ステロイドについて、上掲 の「受容体結合の検討」の欄で説明した方法を用いて行った。試験した周知のス テロイドは、デキサメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルオロメトロン およびベタメタゾン・17−吉草酸であった。試験した本発明の化合物は上記の化 合 物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＩおよびＪであった。比較のために、（VII）式で示される 下記の化合物も試験した。 結果は次の表Ｘに提示されている。 ＊３〜５回の結果の平均±SE ヒトの血管収縮試験 試験化合物(10mM)をエタノール／プロピレングリコール(９／１)溶液に溶解さ せ、この混合物50μＬを直径８mmの円形パッチに塗布した。エタノールが蒸発し た後、このパッチをボランティアの人間の前腕に貼りつけ、水不透過性のフィル ムで３時間覆った。パッチを取り外してから１、８、17および24時間後に血管収 縮の強さを判定した。 血管収縮活性の評価等級の尺度は次の通りであった：０，正常な皮膚；１，輪 郭が不明瞭なわずかな蒼白；２，少なくとも２つの角に輪郭が見られる蒼白；３ ，貼付位置の明瞭な輪郭があるより強い蒼白；４，非常に強い蒼白。 皮膚蒼白の程度は、試験化合物の薬効の固有の効力とその作用部位に到達した 化合物の量の両方に依存するので、本発明の代表的化合物は、良好な浸透性を有 する強力で長く作用する局所抗炎症剤であると結論づけることができる。 別のヒト血管収縮試験 方法１ 試験化合物(0.1〜10mM)をエタノール／プロピレングリコール(９／１)溶液に 溶解して透明な混合物を得た。この混合物の50μＬ量を、円形パッチ（直径８mm ）に塗布した。エタノールが蒸発した後、このパッチをボランティアの人間の前 腕に貼りつけ、水不透過性のフィルムで３時間覆った。パッチを取り外してから さまざまな時間経過後に、血管収縮の強さ（等級スケール０〜４）を判定した。 等 級スケールは次の通りであった：０，正常な皮膚；１，輪郭が不明瞭なわずかな 蒼白；２，少なくとも２つの角に輪郭が見られる蒼白；３，貼付位置の明瞭な輪 郭があるより強い蒼白；４，非常に強い蒼白。同じ人に複数の皮膚試験（各化合 物について２〜４回の試験）を行った。結果を次の表ＸIIおよびＸIIIに示す。方法２ 試験化合物(0.1〜5mM)をエタノール／プロピレングリコール(９／１)溶液に溶 解した。この混合物の20μＬ量を、円形パッチ（直径1/4インチ）に塗布した。 このパッチをボランティアの人間の前腕に貼りつけ、水不透過性のフィルムで３ 時間覆った。パッチを取り外してからさまざまな時間経過後に、蒼白の出現によ り血管収縮活性を判定した。試験は同じ人間について行い、結果を２〜４回の観 察から得た。結果を次の表ＸIVに示す。 比較用の参照化合物としてデキサメタゾン、ベタメタゾン・17吉草酸およびロ テプレドノールエタボネートを使用した。（VII）式の下記化合物も用いた。 化合物Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは(Ia)式の本発明の化合物である。化合物Ｉ、Ｊお よびＫは(Ib)式の本発明の化合物である。化合物Ｐは比較のために選んだ17α− 非ハロゲン化アルカノイルオキシ化合物である。 上の表ＸIVにおいて、「−」は陰性の結果が得られたことを意味する。本明細 書の他の表では「−」は試験しなかったことを意味する。 ヒト血管収縮試験は、グルココルチコイド類の経皮による吸収、活性および生 体利用性の指標として利用されてきた。本発明の化合物、構造的に関連する化合 物、および周知の抗炎症剤を比較した。上の表ＸIIに示した結果は、パッチ除去 後３時間および20時間で、(I)式の本発明の代表的化合物はベタメタゾン・17吉 草酸と同じか、それより高い血管収縮活性を示すことを示している。 パッチ除去後20時間に１時間の再吸収（再貼付）を行うと、皮膚に明らかな蒼 白の出現を生じた。この場合も、上の表ＸIIIに示すように、(I)式の本発明の代 表的化合物は、ベタメタゾン・17吉草酸と同じか、それより高い血管収縮活性を 示した。 表ＸIVでは、「陽性」（蒼白を認めることができた）または「陰性」（蒼白が 検出できなかった）の結果だけを記録するより単純な血管収縮活性の判断方法の 結果を用いた。この場合もやはり、(I)式の本発明の代表的化合物はベタメタゾ ン・17吉草酸と同じか、それより高い血管収縮活性を示した。 表ＸII、ＸIIIおよびＸIVはまた、(I)式の化合物の特徴的な17α−ジクロロア セトキシ基を17α−プロピオニルオキシ基で置換すると、局部的抗炎症活性が著 しく低下することも示している。これらの表はさらに、本発明の17α−ジクロロ アセトキシ化合物は、一般に17β基がエチルまたはメチルエステルである場合に 最も高い活性を示すことも示している。 (I)式の化合物は、適当な無毒の製薬に許容される担体と組合わせて、局所ま たは他の局部的炎症の治療に使用するための薬剤組成物を与えることができる。 本発明の化合物は、全身性活性を持たないので、全身的な副腎皮質治療が指示さ れる症状（例、副腎皮質不全）の治療には使われないことは当然である。本発明 の少なくとも１種の化合物と１種もしくは２種以上の製薬用担体とを含有する薬 剤組成物により治療することができる炎症症状の例としては、下記を挙げること ができる：アトピー性皮膚炎、ニキビ（ざ）、乾癬もしくは接触性皮膚炎のよう な皮膚疾患；気管支喘息のようなアレルギー状態；急性および慢性アレルギー性 および炎症反応を伴う眼および耳の疾患（例、眼瞼炎、結膜炎、上強膜炎、強膜 炎、角膜炎、前部ブドウ膜炎および交感性眼炎のような眼の炎症状態）；呼吸器 疾患；歯肉炎もしくは口内炎のような口、歯肉および／もしくは喉の炎症；鼻粘 膜の炎症、例えば、アレルギーにより起こるもの；潰瘍性大腸炎のような上部お よび下部腸管の炎症；関節炎に付随する炎症；ならびに肛門直腸の炎症、痔に伴 う掻痒および痛み、直腸炎、陰窩炎、裂溝、手術後の痛みおよび肛門掻痒。この ような組成物は、移植に関連して起こる炎症および組織拒絶に対する予防処置と して局部投与してもよい。 担体および剤形の選択は、当然ながら、その組成物の具体的な投与条件に応じ て変動しよう。 局所／局部的投与用の各種製剤の例としては、軟膏剤、ローション剤、クリー ム剤、散剤、滴下剤（例、眼、耳もしくは鼻への滴下剤）、スプレー剤（例、鼻 もしくは喉用）、座剤、停留浣腸剤、噛むか吸引可能な錠剤もしくはペレット剤 （例、アフタ性潰瘍の治療用）、およびエアロゾル剤が挙げられる。軟膏剤およ びクリーム剤は、例えば、適当な増粘剤および／もしくはゲル化剤および／もし くはグリコールを添加して、水性または油性基材を用いて処方することができる 。従って、このような基材としては、例えば水、ならびに／あるいは流動パラフ ィンもしくは落花生油やヒマシ油などの植物油といった油（オイル）、またはプ ロピレングリコールもしくは1,3−ブタンジオールのようなグリコール系溶媒を 挙げることができる。基材の性質に応じて使用しうる増粘剤は、ワセリン、ステ アリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、 羊毛脂、水素化ラノリンおよび蜜ろうならびに／またはモノステアリン酸グリセ リルならびに／またはノニオン系乳化剤を包含する。 軟膏剤またはクリーム剤中のステロイドの溶解度は、ベンジルアルコール、フ ェニルエチルアルコール、またはフェノキシエチルアルコールのような芳香族ア ルコールの混入により増大させてもよい。 ローション剤は、水性または油性基材を用いて処方することができ、一般に下 記成分、即ち、乳化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、溶媒、着色剤、および香料、 の１種もしくは２種以上を含有していよう。散剤は、任意の適当な粉末基材（例 、タルク、乳糖もしくは澱粉）を用いて形成することができる。滴下剤は、やは り１種もしくは２種以上の分散剤、懸濁剤または溶解剤等を含む水性基材を用い て処方できる。スプレー組成物は、例えば、適当な噴射剤（例、ジクロロジフル オロメタンまたはトリクロロフルオロメタン）を用いてエアロゾルとして処方す ることができる。 本技術分野では周知のように、喘息の治療における口内吸入用に霧状化（ネブ ライズド）または粉末化処方組成物を調製してもよい。例えば、後で実施例にて 詳述するように、腸管炎症の治療用の経口または直腸投与用の溶液剤または懸濁 液剤を調製してもよい。非経口処方の技術分野における当業者には周知の方法に 従って、関節炎の治療において間接に直接注射するための非経口／注射可能な処 方組成物を調製してもよい。 本発明に係る組成物における有効成分の割合は、使用する具体的な化合物の種 類、剤形の種類、およびその組成物を投与する症状の種類により変動しよう。処 方組成物は一般に約0.0001〜約5.0重量％の(I)式の化合物を含有していよう。局 所製剤は一般に0.0001〜2.5％、好ましくは0.01〜0.5％の有効成分を含有し、一 日に１回または必要に応じて投与されよう。また、一般的に言って、本発明の化 合物は、既知のグルココルチコステロイドを含有する現在利用可能な種類の組成 物と実質的に同様に処方された局所または他の局部的組成物中に、メチルプレド ニゾロン・酢酸およびベクロメタゾン・ジプロピオン酸のような既知の高活性の 薬剤と比べてほぼ同じ用量レベルで（または本発明の薬効が最も高い種類の化合 物の場合には、それに応じてより低い用量レベルで）、またはヒドロコルチゾン のような活性がより低い既知の薬剤と比べるとかなり低い用量レベルで、混入す ることができる。 例えば、喘息治療用に適した吸入用処方組成物は、製剤処方の技術分野の当業 者に周知の手法に従って、17α−ジクロロアセトキシ−11β−ヒドロキシアンド ロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸エチルまたは17α−ジクロ ロアセトキシ−９α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチルアンドロスタ −1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸メチルのような本発明の代表的化 合物を含有する用量を計量できるエアロゾルユニットとして製剤化することがで きる。このようなエアロゾルユニットは、オレイン酸または他の適当な分散剤と ともに、適当な噴射剤（例、トリクロロフルオロメタンおよびジクロロジフルオ ロメタン）中に上記化合物の微結晶性懸濁液を含有していてもよい。各ユニット は、典型的には、１〜10mgの上記有効成分を含有し、その約５〜50μｇが１回の 作動時に放出される。 本発明に係る薬剤組成物の別の例は、多様な炎症性肛門直腸疾患の治療に適し たフォーム剤（泡剤）である。これは、17α−ジクロロアセトキシ−11β−ヒド ロキシアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸エチルまたは1 7α−ジクロロアセトキシ−９α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル アンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸メチルのような(I)式 で示される化合物0.05〜0.1％と、塩酸プラモキシンのような局部麻酔剤１％と を、不活性噴射剤と一緒に、プロピレングリコール、エトキシル化ステアリル アルコール、ポリオキシエチレン−10−ステアリルアルコール、セチルアルコー ル、メチルパラベン、プロピルパラベン、トリエタノールアミン、および水から なる粘膜付着性のフォーム基材中に含有させたものでよく、肛門に、または肛門 を通して投与することができる。 さらに別の本発明に係る処方組成物は、停留浣腸剤として使用するのに適した 溶液または懸濁液である。その１回量は、典型的には17α−ジクロロアセトキシ −11β−ヒドロキシアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸 エチルまたは17α−ジクロロアセトキシ−９α−フルオロ−11β−ヒドロキシ− 16α−メチルアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸メチル のような本発明の化合物20〜40mgを、塩化ナトリウム、ポリソルベート80および １〜６オンスの水（水は使用直前に加える）と一緒に含有する。この懸濁液は、 潰瘍性大腸炎の治療に週に数回、停留浣腸剤として、または連続点滴により投与 することができる。 本発明に係る他の薬剤処方組成物は後述する実施例に例示されている。 これ以上詳述しなくとも、以上の説明を用いて、当業者は本発明をその最大程 度まで利用することができると思われる。従って、以下に述べる実施例は例示に すぎず、明細書の残りおよび特許請求の範囲をいかなる場合でも制限するもので はない。 以下の合成実施例では、使用した全ての非ステロイド系化学薬品および溶媒は 試薬用品質のものであった。全ての融点は、Fisher-Johns融点装置を用いて測定 した未補正の値である。300MHz ¹H-NMRのデータは、Varian T-90，QE-300または Varian Unity-300分光光度計を用いて得たものであって、テトラメチルシランに 対するppm(δ)として報告されている。元素分析はAtlantic Microlab社（米国ジ ョージア州アトランタ）により実施された。質量スペクトルは、Kratos MFC500 装置と高速原子衝撃(FAB)とを用いて得た。薄層クロマトグラフィー(TLC)は、蛍 光(254)指示薬を含有するシリカゲル60を0.2mm厚さに塗布したMerck DC−アルミ ニウム箔プレートを用いて行った。実施例１ テトラヒドロフラン(120mL)およびメタノール(30mL)にプロドニゾロン(15g，0 .04mol)をとかした室温の溶液に、温かい（約50℃）メタ過ヨウ素酸ナトリウム( 25.7g，0.12mol)の水(100mL)溶液を添加する。反応混合物を室温で５時間攪拌し 、次いで減圧濃縮して、テトラヒドロフランとメタノールを除去する。残留固体 を50mLの水と共に摩砕し、濾過により分離し、数回水洗し、50℃で３時間減圧乾 燥する。生成物の11β,17α−ジヒドロキシアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オ ン−17β−カルボン酸１（これはΔ¹-コルチエン酸と呼ぶこともできる）が、融 点231〜232℃の白色粉末として収率約94％(13.5g)で得られる。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm)：5.51(s，１，CH=CH)；1.41(s，3，19-CH₃)；0.92(s，18-CH₃)1。元素 分析:C₂₀H₂₆O₅に対する計算値：C，69.36：H，7.51。実測値：C，69.31；H，7.5 6。この生成物は次の構造式を有する。 実施例２ 実施例１で使用したプレドニゾロンの代わりに、等量の下に列挙した出発物質 のいずれかを使用し、実施例１に詳述した手順を実質的に繰り返すと、次に示す 生成物が得られる。 出発物質 生 成 物 フルドロコルチゾン ９α−フルオロ−11β,17α−ジヒドロキシアンドロスト −４−エン−３−オン−17β−カルボン酸、融点250〜 253℃ ベタメタゾン ９α−フルオロ−11β,17α−ジヒドロキシ−16β−メチ ルアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボ ン酸、融点248〜249℃ デキサメタゾン ９α−フルオロ−11β,17α−ジヒドロキシ−16α−メチ ルアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボ ン酸、融点275〜278.5℃ ヒドロコルチゾン 11β,17α−ジヒドロキシアンドロスト−４−エン−３− オン−17β−カルボン酸、融点231〜234℃（即ち、コル チエン酸） 実施例３ 実施例１で使用したプレドニゾロンの代わりに、等量の下に列挙した出発物質 のいずれかを使用し、実施例１に詳述した手順を実質的に繰り返すと、次に示す 生成物が得られる。 出発物質 生 成 物 コルチゾン 17α−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−3,11−ジ オン−17β−カルボン酸 クロロプレドニゾン ６α−クロロ−17α−ヒドロキシアンドロスタ−1,4 −ジエン−3,11−ジオン−17β−カルボン酸 フルメタゾン ６α,９α−ジフルオロ−11β,17α−ジヒドロキシ− １６α−メチルアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オ ン−17β−カルボン酸 フルプレドニゾロン ６α−フルオロ−11β,17α−ジヒドロキシアンドロ スタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸 メプレドニゾン 17α−ヒドロキシ−16β−メチルアンドロスタ−1,4 −ジエン−3,11−ジオン−17β−カルボン酸 メチルプレドニゾロン 11β,17α−ジヒドロキシ−６α−メチルアンドロス タ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸 パラメタゾン ６α−フルオロ−11β,17α−ジヒドロキシ−16α− メチルアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β −カルボン酸 プレドニゾン 17α−ヒドロキシアンドロスタ−1,4−ジエン−3,11 −ジオン−17β−カルボン酸 トリアムシノロン ９α−フルオロ−11β,16α,17α−トリヒドロキシア ンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボ ン酸 イソフルプレドノン ９α−フルオロ−11β,17α−ジヒドロキシアンドロ スタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸 ６α,９α−ジフルオロ ６α,9α−ジフルオロ−11β,17α−ジヒドロキシア プレドニゾロン ンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボ ン酸 ベクロメタゾン ９α−クロロ−11β,17α−ジヒドロキシ−16β−メ チルアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β− カルボン酸 ９α−クロロ−６α− ９α−クロロ−６α−フルオロ−11β,17α−ジヒド フルオロ−16α−メチ ロキシ−16α−メチルアンドロスタ−1,4−ジエン− ルプレドニゾロン ３−オン−17β−カルボン酸 ９α−フルオロ−６α− ９α−フルオロ−11β,17α−ジヒドロキシ−６α− メチルプレドニゾロン メチルアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β −カルボン酸 ジクロリゾン ９α,11β−ジクロロ−17α−ヒドロキシアンドロス タ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸 ９α−クロロ−16α− ９α−クロロ−11β,17α−ジヒドロキシ−16α−メ メチルプレドニゾロン チルアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β− カルボン酸 実施例４ 11β,17α−ジヒドロキシアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カル ボン酸1(3.12ｇ，9.0mmol)を、重炭酸ナトリウム(7.56ｇ，90mmol)の水(100mL) 溶液中に溶解させる。塩化メチレン(100mL)、次に硫酸水素テトラブチルアンモ ニウム(1.0ｇ)を添加する。この混合物を激しく攪拌し、塩化メチレン(10mL)中 のジクロロアセチルクロリド(1.51ｇ，17mmol)を５分間かけて滴下する。攪拌を 約５時間続けた後、有機相を分液し、順に５％重炭酸ナトリウム水溶液、水、お よび飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄する。この有機溶液を硫酸ナトリウム で乾燥し、減圧濃縮する。得られた粗製の固体生成物を、体積比1:100のメタノ ール：塩化メチレンで溶離するクロマトグラフィーにより精製する。 成物、17α−ジクロロアセトキシ−11β−ヒドロキシアンドロスタ−1,4−ジエ ン−３−オン−17β−カルボン酸４は下記構造式を有する。 実施例５ 実施例４で用いた11β,17α−ジヒドロキシアンドロスタ−1,4−ジエン−３− オン−17β−カルボン酸の代わりに、等量の９α−フルオロ−11β,17α−ジヒ ドロキシ−16α−メチルアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボ ン酸を使用して、実施例４に詳述した手順を実質的に繰り返すと、次の構造式を 有する17α−ジクロロアセトキシ−９α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16α− メチルアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸５が得られる 。 10：100のメタノール：塩化メチレンを用いたシリカゲルでのフラッシュクロ マトグラフィーにより粗生成物を精製すると、90％の収率で５が得られた。MS:4 90.7([M+H)，510.7([M+Na])。 実施例６ 実施例４の一般的手順に従って、そこで適当な反応成分に置換すると、下記の 本発明の新規な中間体が得られる。 上の化合物6-1ないし6-4は次のように命名することができる。 6-1: 17α−ジクロロアセトキシ−11β−ヒドロキシアンドロスト−４−エン −３−オン−17β−カルボン酸 6-2: 17α−ジクロロアセトキシ−９α−フルオロ−11β−ヒドロキシアンド ロスト−４−エン−３−オン−17β−カルボン酸 6-3: 17α−ジクロロアセトキシ−９α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16β −メチルアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸 6-4: 17α−ジクロロアセトキシ−６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ −16α−メチルアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボ ン酸 実施例７ 実施例４の一般的手順に従って、そこで適当な反応成分に置換すると、下記の 本発明の新規な中間体が得られる。 上の化合物7-1ないし7-15は次のように命名することができる。 7-1: 17α−ジクロロアセトキシアンドロスト−４−エン−3,11−ジオン− 17β−カルボン酸 7-2: 17α−ジクロロアセトキシ−６α−フルオロ−11β−ヒドロキシアン ドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸 7-3: 17α−ジクロロアセトキシ−16β−メチルアンドロスタ−1,4−ジエ ン−3,11−ジオン−17β−カルボン酸 7-4: 17α−ジクロロアセトキシ−６α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16 α−メチルアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸 7-5: 17α−ジクロロアセトキシアンドロスタ−1,4−ジエン−3,11−ジオ ン−17β−カルボン酸 7-6: 16α,17α−ビス（ジクロロアセトキシ）−９α−フルオロ−11β− ヒドロキシアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸 7-7: ６α−クロロ−17α−ジクロロアセトキシアンドロスタ−1,4−ジエ ン−3,11−ジオン−17β−カルボン酸 7-8: 17α−ジクロロアセトキシ−11β−ヒドロキシ−６α−メチルアンド ロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸 7-9: 17α−ジクロロアセトキシ−９α−フルオロ−11β−ヒドロキシアン ドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸 7-10: 17α−ジクロロアセトキシ−６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキ シアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸 7-11: ９α−クロロ−17α−ジクロロアセトキシ−11β−ヒドロキシ−16β −メチルアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸 7-12: ９α−クロロ−17α−ジクロロアセトキシ−６α−フルオロ−11β− ヒドロキシ−16α−メチルアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン− 17β−カルボン酸 7-13: 17α−ジクロロアセトキシ−９α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−６ α−メチルアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸 7-14: ９α,11β−ジクロロ−17α−ジクロロアセトキシアンドロスタ−1,4 −ジエン−３−オン−17β−カルボン酸 7-15: ９α−クロロ−17α−ジクロロアセトキシ−11β−ヒドロキシ−16α −メチルアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸 実施例８ 17α−ジクロロアセトキシ−11β−ヒドロキシアンドロスタ−1,4−ジエン− ３−オン−17β−カルボン酸４(0.23g，0.5mmol)を、重炭酸ナトリウム(0.2g，2 .34mmol)の水(50mL)溶液中に溶解させる。塩化メチレン(50mL)、次に硫酸水素テ トラブチルアンモニウム(0.2g)を添加する。この混合物を激しく攪拌しながら、 塩化メチレン(1mL)中のヨウ化メチル(0.16g，1.12mmol)を５分間かけて滴下する 。攪拌を約５時間続けた後、有機相を分液し、順に５％重炭酸ナトリウム水溶液 、水、および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄する。この有機溶液を硫酸ナ トリウムで乾燥し、減圧濃縮する。得られた粗製の固体生成物を、体積比1:200 のメタノール：塩化メチレンで溶離するクロマトグラフィーにより精製する。生 成物は85％の収率(0.2g)で得られる。ｎ−ヘキサンとジエチルエーテルとの混合 溶媒から再結晶してさらに精製すると、融点115〜117℃の、下記構造式で示され る、17α−ジクロロアセトキシ−11β−ヒドロキシアンドロスタ−1,4−ジエン −３−オン−17β−カルボン酸メチル８が得られる。 実施例９ 実施例８の一般的手順を繰り返すが、そこで用いたヨウ化メチルの代わりに、 等量のヨウ化エチルを使用すると、融点208〜210℃の、下記構造式で示される、 17α−ジクロロアセトキシ−11β−ヒドロキシアンドロスタ−1,4−ジエン−３ −オン−17β−カルボン酸エチル９が得られる。 実施例10 実施例８の一般的手順を繰り返すが、そこで用いたヨウ化メチルの代わりに、 等量のヨウ化イソプロピルを使用すると、融点222〜223℃の、下記構造式で示さ れる、17α−ジクロロアセトキシ−11β−ヒドロキシアンドロスタ−1,4−ジエ ン−３−オン−17β−カルボン酸イソプロピル10が得られる。 実施例11 実施例８の一般的手順を繰り返すが、そこで用いたヨウ化メチルの代わりに、 等量のヨウ化クロロメチルを使用すると、融点122〜123℃の、下記構造式で示さ れる、17α−ジクロロアセトキシ−11β−ヒドロキシアンドロスタ−1,4−ジエ ン−３−オン−17β−カルボン酸クロロメチル11が得られる。 同じ生成物を次に述べる手順に従って調製する方がより好ましい。 17α−ジクロロアセトキシ−11β−ヒドロキシアンドロスタ−1,4−ジエン−3 −オン−17β−カルボン酸４(0.024mmol)を、重炭酸ナトリウム(9.90g)を含有す る水(100mL)に溶解させる。塩化メチレン(80mL)、次に硫酸水素テトラブチルア ンモニウム(0.47g，1.18mmol)を添加する。激しく攪拌しながら、塩化メチレン( 20mL)中のクロロ硫酸クロロメチル(4.75g，0.029mmol)を30分間かけて滴下する 。２時間攪拌した後、有機相を分液し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発 乾固して、粗製の17α−ジクロロアセトキシ−11β−ヒドロキシアンドロスタ− 1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸クロロメチル11を得る。実施例８に 記載のようにクロマトグラフィーと再結晶による精製を行うと、生成物の融点は 122〜123℃となる。 実施例12 実施例８の一般的手順を繰り返すが、そこで用いた17α−ジクロロアセトキシ −11β−ヒドロキシアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸２ の代わりに、等量の17α−ジクロロアセトキシ−９α−フルオロ−11β−ヒド ロキシ−16α−メチルアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン 酸５を使用すると、下記構造式を有し、さらに248〜251℃の融点で特徴づけられ る、17α−ジクロロアセトキシ−９α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メ チルアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸メチル12が得ら れる。 実施例13 実施例８の一般的手順に従って、そこで適当な反応成分に置換すると、下記の 化合物が得られる。 上記化合物は次のように命名することができる。 13-1: 17α−ジクロロアセトキシ−９α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16 α−メチルアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン 酸エチル 13-2: 17α−ジクロロアセトキシ−９α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16 α−メチルアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン 酸イソプロピル 13-3: 17α−ジクロロアセトキシ−９α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16 α−メチルアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン 酸クロロメチル 13-4: 17α−ジクロロアセトキシ−11β−ヒドロキシアンドロスト−４−エ ン−３−オン−17β−カルボン酸メチル 13-5: 17α−ジクロロアセトキシ−11β−ヒドロキシアンドロスト−４−エ ン−３−オン−17β−カルボン酸エチル 13-6: 17α−ジクロロアセトキシ−11β−ヒドロキシアンドロスト−４−エ ン−３−オン−17β−カルボン酸イソプロピル 13-7: 17α−ジクロロアセトキシ−11β−ヒドロキシアンドロスト−４−エ ン−３−オン−17β−カルボン酸クロロメチル 13-8: 17α−ジクロロアセトキシ−９α−フルオロ−11β−ヒドロキシアン ドロスト−４−エン−３−オン−17β−カルボン酸メチル 13-9: 17α−ジクロロアセトキシ−９α−フルオロ−11β−ヒドロキシアン ドロスト−４−エン−３−オン−17β−カルボン酸エチル 13-10: 17α−ジクロロアセトキシ−９α−フルオロ−11β−ヒドロキシアン ドロスト−４−エン−３−オン−17β−カルボン酸イソプロピル 13-11: 17α−ジクロロアセトキシ−９α−フルオロ−11β−ヒドロキシアン ドロスト−４−エン−３−オン−17β−カルボン酸クロロメチル 13-12: 17α−ジクロロアセトキシ−９α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16 β−メチルアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン 酸メチル 13-13: 17α−ジクロロアセトキシ−９α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16 β−メチルアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン 酸エチル 13-14: 17α−ジクロロアセトキシ−９α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16 β−メチルアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン 酸イソプロピル 13-15: 17α−ジクロロアセトキシ−９α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16 β−メチルアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン 酸クロロメチル 13-16: 17α−ジクロロアセトキシ−６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキ シ−16α−メチルアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カ ルボン酸メチル 13-17: 17α−ジクロロアセトキシ−６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキ シ−16α−メチルアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カ ルボン酸エチル 13-18: 17α−ジクロロアセトキシ−６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキ シ−16α−メチルアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カ ルボン酸イソプロピル 13-19: 17α−ジクロロアセトキシ−６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキ シ−16α−メチルアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カ ルボン酸クロロメチル 13-20: 17α−ジクロロアセトキシアンドロスト−４−エン−3,11−ジオン− 17β−カルボン酸メチル 13-21: 17α−ジクロロアセトキシアンドロスト−４−エン−3,11−ジオン− 17β−カルボン酸エチル 13-22: 17α−ジクロロアセトキシアンドロスト−４−エン−3,11−ジオン− 17β−カルボン酸イソプロピル 13-23: 17α−ジクロロアセトキシアンドロスト−４−エン−3,11−ジオン− 17β−カルボン酸クロロメチル 13-24: 17α−ジクロロアセトキシ−６α−フルオロ−11β−ヒドロキシアン ドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸メチル 13-25: 17α−ジクロロアセトキシ−６α−フルオロ−11β−ヒドロキシアン ドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸エチル 13-26: 17α−ジクロロアセトキシ−６α−フルオロ−11β−ヒドロキシアン ドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸イソプロピル 13-27: 17α−ジクロロアセトキシ−６α−フルオロ−11β−ヒドロキシアン ドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸クロロメチル 13-28: 17α−ジクロロアセトキシ−16β−メチルアンドロスタ−1,4−ジエ ン−3,11−ジオン−17β−カルボン酸メチル 13-29: 17α−ジクロロアセトキシ−16β−メチルアンドロスタ−1,4−ジエ ン−3,11−ジオン−17β−カルボン酸エチル 13-30: 17α−ジクロロアセトキシ−16β−メチルアンドロスタ−1,4−ジエ ン−3,11−ジオン−17β−カルボン酸イソプロピル 13-31: 17α−ジクロロアセトキシ−16β−メチルアンドロスタ−1,4−ジエ ン−3,11−ジオン−17β−カルボン酸クロロメチル 13-32: 17α−ジクロロアセトキシ−６α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16 α−メチルアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン 酸メチル 13-33: 17α−ジクロロアセトキシ−６α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16 α−メチルアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン 酸エチル 13-34: 17α−ジクロロアセトキシ−６α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16 α−メチルアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン 酸イソプロピル 13-35: 17α−ジクロロアセトキシ−６α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16 α−メチルアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン 酸クロロメチル 13-36: 17α−ジクロロアセトキシアンドロスタ−1,4−ジエン−3,11−ジオ ン−17β−カルボン酸メチル 13-37: 17α−ジクロロアセトキシアンドロスタ−1,4−ジエン−3,11−ジオ ン−17β−カルボン酸エチル 13-38: 17α−ジクロロアセトキシアンドロスタ−1,4−ジエン−3,11−ジオ ン−17β−カルボン酸イソプロピル 13-39: 17α−ジクロロアセトキシアンドロスタ−1,4−ジエン−3,11−ジオ ン−17β−カルボン酸クロロメチル 13-40: 16α,17α−ビス（ジクロロアセトキシ）−９α−フルオロ−11β− ヒドロキシアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン 酸メチル 13-41: 16α,17α−ビス（ジクロロアセトキシ）−９α−フルオロ−11β− ヒドロキシアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン 酸エチル 13-42: 16α,17α−ビス（ジクロロアセトキシ）−９α−フルオロ−11β− ヒドロキシアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン 酸イソプロピル 13-43: 16α,17α−ビス（ジクロロアセトキシ）−９α−フルオロ−11β− ヒドロキシアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン 酸クロロメチル 13-44: ６α−クロロ−17α−ジクロロアセトキシアンドロスタ−1,4−ジエ ン−3,11−ジオン−17β−カルボン酸メチル 13-45: ６α−クロロ−17α−ジクロロアセトキシアンドロスタ−1,4−ジエ ン−3,11−ジオン−17β−カルボン酸エチル 13-46: ６α−クロロ−17α−ジクロロアセトキシアンドロスタ−1,4−ジエ ン−3,11−ジオン−17β−カルボン酸イソプロピル 13-47: ６α−クロロ−17α−ジクロロアセトキシアンドロスタ−1,4−ジエ ン−3,11−ジオン−17β−カルボン酸クロロメチル 13-48: 17α−ジクロロアセトキシ−11β−ヒドロキシ−６α−メチルアンド ロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸メチル 13-49: 17α−ジクロロアセトキシ−11β−ヒドロキシ−６α−メチルアンド ロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸エチル 13-50: 17α−ジクロロアセトキシ−11β−ヒドロキシ−６α−メチルアンド ロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸イソプロピル 13-51: 17α−ジクロロアセトキシ−11β−ヒドロキシ−６α−メチルアンド ロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸クロロメチル 13-52: 17α−ジクロロアセトキシ−９α−フルオロ−11β−ヒドロキシアン ドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸メチル 13-53: 17α−ジクロロアセトキシ−９α−フルオロ−11β−ヒドロキシアン ドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸エチル 13-54: 17α−ジクロロアセトキシ−９α−フルオロ−11β−ヒドロキシアン ドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸イソプロピル 13-55: 17α−ジクロロアセトキシ−９α−フルオロ−11β−ヒドロキシアン ドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸クロロメチル 13-56: 17α−ジクロロアセトキシ−６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキ シアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸メチル 13-57: 17α−ジクロロアセトキシ−６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキ シアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸エチル 13-58: 17α−ジクロロアセトキシ−６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキ シアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸イソプ ロピル 13-59: 17α−ジクロロアセトキシ−６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキ シアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸クロロ メチル 13-60: ９α−クロロ−17α−ジクロロアセトキシ−11β−ヒドロキシ−16β −メチルアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸 メチル 13-61: ９α−クロロ−17α−ジクロロアセトキシ−11β−ヒドロキシ−16β −メチルアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸 エチル 13-62: ９α−クロロ−17α−ジクロロアセトキシ−11β−ヒドロキシ−16β −メチルアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸 イソプロピル 13-63: ９α−クロロ−17α−ジクロロアセトキシ−11β−ヒドロキシ−16β −メチルアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸 クロロメチル 13-64: ９α−クロロ−17α−ジクロロアセトキシ−６α−フルオロ−11β− ヒドロキシ−16α−メチルアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン− 17β−カルボン酸メチル 13-65: ９α−クロロ−17α−ジクロロアセトキシ−６α−フルオロ−11β− ヒドロキシ−16α−メチルアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン− 17β−カルボン酸エチル 13-66: ９α−クロロ−17α−ジクロロアセトキシ−６α−フルオロ−11β− ヒドロキシ−16α−メチルアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン− 17β−カルボン酸イソプロピル 13-67: ９α−クロロ−17α−ジクロロアセトキシ−６α−フルオロ−11β− ヒドロキシ−16α−メチルアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン− 17β−カルボン酸クロロメチル 13-68: 17α−ジクロロアセトキシ−９α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−６ α−メチルアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン 酸メチル 13-69: 17α−ジクロロアセトキシ−９α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−６ α−メチルアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン 酸エチル 13-70: 17α−ジクロロアセトキシ−９α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−６ α−メチルアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン 酸イソプロピル 13-71: 17α−ジクロロアセトキシ−９α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−６ α−メチルアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン 酸クロロメチル 13-72: ９α,11β−ジクロロ−17α−ジクロロアセトキシアンドロスタ−1,4 −ジエン−３−オン−17β−カルボン酸メチル 13-73: ９α,11β−ジクロロ−17α−ジクロロアセトキシアンドロスタ−1,4 −ジエン−３−オン−17β−カルボン酸エチル 13-74: ９α,11β−ジクロロ−17α−ジクロロアセトキシアンドロスタ−1,4 −ジエン−３−オン−17β−カルボン酸イソプロピル 13-75: ９α,11β−ジクロロ−17α−ジクロロアセトキシアンドロスタ−1,4 −ジエン−３−オン−17β−カルボン酸クロロメチル 13-76: ９α−クロロ−17α−ジクロロアセトキシ−11β−ヒドロキシ−16α −メチルアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸 メチル 13-77: ９α−クロロ−17α−ジクロロアセトキシ−11β−ヒドロキシ−16α −メチルアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸 エチル 13-78: ９α−クロロ−17α−ジクロロアセトキシ−11β−ヒドロキシ−16α −メチルアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸 イソプロピル 13-79: ９α−クロロ−17α−ジクロロアセトキシ−11β−ヒドロキシ−16α −メチルアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸 クロロメチル 13-80: 17α−ジクロロアセトキシ−11β−ヒドロキシアンドロスタ−1,4− ジエン−３−オン−17β−カルボン酸ｎ−プロピル 13-81: 17α−ジクロロアセトキシ−11β−ヒドロキシアンドロスタ−1,4− ジエン−３−オン−17β−カルボン酸ｎ−ブチル 13-82: 17α−ジクロロアセトキシ−９α−フルオロ−11β−ヒドロキシアン ドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸ｎ−プロピル 13-83: 17α−ジクロロアセトキシ−９α−フルオロ−11β−ヒドロキシアン ドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸ｎ−ブチル 13-84: 17α−ジクロロアセトキシ−６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキ シアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸ｎ−プ ロピル 13-85: 17α−ジクロロアセトキシ−６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキ シアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸ｎ−ブ チル 13-86: 17α−ジクロロアセトキシ−６α−フルオロ−11β−ヒドロキシアン ドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸ｎ−プロピル 13-87: 17α−ジクロロアセトキシ−６α−フルオロ−11β−ヒドロキシアン ドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸ｎ−ブチル 13-88: 16α,17α−ビス（ジクロロアセトキシ）−９α−フルオロ−11β− ヒドロキシアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン 酸ｎ−プロピル 13-89: 16α,17α−ビス（ジクロロアセトキシ）−９α−フルオロ−11β− ヒドロキシアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン 酸ｎ−ブチル 13-90: ９α,11β−ジクロロ−17α−ジクロロアセトキシアンドロスタ−1,4 −ジエン−３−オン−17β−カルボン酸ｎ−プロピル 13-91: ９α,11β−ジクロロ−17α−ジクロロアセトキシアンドロスタ−1,4 −ジエン−３−オン−17β−カルボン酸ｎ−ブチル 13-92: 17α−ジクロロアセトキシ−９α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−６ α−メチルアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン 酸ｎ−プロピル 13-93: 17α−ジクロロアセトキシ−９α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−６ α−メチルアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン 酸ｎ−ブチル 実施例14 実施例４および５の生成物、即ち、それぞれ化合物２および４を別々に、まず ジエチルクロロホスフェートと、次にCH₃SNaと、クロロホルム中で約６時間反応 させる。第１工程では下記の中間体が得られ、 そして第２工程では、下記の(I)式の化合物が得られる。 実施例６の生成物および実施例７の生成物を上記の２工程法の手順に従って処 理すると、次式で示される対応化合物が得られる。 実施例15 17α−ジクロロアセトキシ−11β−ヒドロキシアンドロスタ−1,4−ジエン− ３−オン−17β−カルボン酸４(7.0mmol)を、1M水酸化ナトリウムメタノール溶 液7.00mLで処理した後、エチルエーテル500mLを加えて析出させる。析出した沈 殿を濾取し、排気デシケーターで一晩乾燥して、目的とする塩、即ち、17α−ジ クロロアセトキシ−11β−ヒドロキシアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−1 7β−カルボン酸ナトリウムを得る。この塩をヘキサメチルホスホルアミド40mL に溶解させ、１当量のクロロメチルメチルスルフィドを徐々に加える。塩化ナト リウムの沈殿がすぐに生成する。反応混合物を室温で約１時間攪拌した後、 酢酸エチルで全量が200mLになるように希釈し、順に３％重炭酸ナトリウム水溶 液と水で洗浄する。有機層を分液し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過する。濾 液を減圧濃縮して油状物にし、これを酢酸エチル、クロロホルムおよび酢酸を溶 離溶媒としてシリカゲルからクロマトグラフィー処理する。クロマトグラフィー で得た生成物をエチルエーテルとヘキサンとの混合溶媒から結晶化させて、17α −ジクロロアセトキシ−11β−ヒドロキシアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オ ン−17β−カルボン酸メチルチオメチルを得る。これは下記構造式で示される化 合物である。 ジクロロメタン２mL中の17α−ジクロロアセトキシ−11β−ヒドロキシアンド ロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸メチルチオメチル(1mmol)の 溶液に、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（過酸２mmol)を加える。発熱反応が起 こるが、これはすぐに静まる。反応混合物を室温で１時間攪拌する。析出した沈 殿を濾別し、濾液を減圧濃縮して、下記構造式で示される17α−ジクロロアセト キシ−11β−ヒドロキシアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボ ン酸メチルスルホニルメチルを得る。 すぐ上の節に説明した手順を繰り返すが、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸を１ mmolしか使用しないと、17α−ジクロロアセトキシ−11β−ヒドロキシアンドロ スタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸メチルスルフィニルメチルが 得られる。実施例16 実施例15の第１節の手順を繰り返すが、17α−ジクロロアセトキシ−11β−ヒ ドロキシアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸の代わりに 、等量の下に列挙した出発物質のいずれかを使用すると、記載の生成物が得られ る。 実施例17 実施例16で得られた各生成物を実施例15の第２節で説明した手順に従って酸化 すると、それぞれ下記生成物が得られる。 17α−ジクロロアセトキシ−９α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチ ルアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸メチルスルホニル メチル 16α,17α−ビス（ジクロロアセトキシ）−９α−フルオロ−11β−ヒドロキ シアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸メチルスルホニル メチル 17α−ジクロロアセトキシ−９α−フルオロ−11β−ヒドロキシアンドロスタ −1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸メチルスルホニルメチル 17α−ジクロロアセトキシ−６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシアンド ロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸メチルスルホニルメチル ９α,11β−ジクロロ−17α−ジクロロアセトキシアンドロスタ−1,4−ジエン −３−オン−17β−カルボン酸メチルスルホニルメチル 実施例18 実施例16で得られた各生成物を実施例15の第３節で説明した手順に従って酸化 すると、それぞれ下記生成物が得られる。 17α−ジクロロアセトキシ−９α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチ ルアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸メチルスルフィニ ルメチル 16α,17α−ビス（ジクロロアセトキシ）−９α−フルオロ−11β−ヒドロキ シアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸メチルスルフィニ ルメチル 17α−ジクロロアセトキシ−９α−フルオロ−11β−ヒドロキシアンドロスタ −1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸メチルスルフィニルメチル 17α−ジクロロアセトキシ−６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシアンド ロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸メチルスルフィニルメチル ９α,11β−ジクロロ−17α−ジクロロアセトキシアンドロスタ−1,4−ジエン −３−オン−17β−カルボン酸メチルスルフィニルメチル 実施例19 アセトニトリル100mL中の17α−ジクロロアセトキシ−11β−ヒドロキシアン ドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸クロロメチル3ｇの溶液に 、AgF：ステロイド＝10：１のモル比でフッ化銀を加え、反応系を光から遮蔽し ながら混合物を室温で12日間攪拌する。その後、反応混合物を濾過し、フィルタ ー上の固体を酢酸エチルで十分に洗浄する。濾液と酢酸エチル溶液を合わせ、得 られた混合液を水と飽和塩化ナトリウム水溶液とで洗浄し、無水硫酸ナトリウム で乾燥する。溶媒を留去すると粗製の結晶性生成物が得られる。この生成物を、 溶離溶媒としてクロロホルムとメタノール(15：1)の混合溶媒を用いた分取薄層 クロマトグラフィー(シリカゲル60F254、Merck)に付す。その後、生成物をテト ラヒドロフランとｎ−ヘキサンとの混合溶媒から再結晶させると、17α−ジクロ ロアセトキシ−11β−ヒドロキシアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β −カルボン酸フルオロメチルが得られる。 実施例20 実施例19の一般的手順に従うが、適当な反応成分に置換すると、下記化合物が 得られる。上記化合物は次のように命名できる。 20-1: 17α−ジクロロアセトキシ−９α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16 α−メチルアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン 酸フルオロメチル 20-2: 17α−ジクロロアセトキシ−９α−フルオロ−11β−ヒドロキシアン ドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸フルオロメチ ル 20-3: 17α−ジクロロアセトキシ−６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキ シアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸フルオ ロメチル 20-4: 16α,17α−ビス（ジクロロアセトキシ）−９α−フルオロ−11β− ヒドロキジアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン 酸フルオロメチル 20-5: 17α−ジクロロアセトキシ−９α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16 β−メチルアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン 酸フルオロメチル 20-6: 17α−ジクロロアセトキシ−９α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−６ α−メチルアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン 酸フルオロメチル 20-7: ９α,11β−ジクロロ−17α−ジクロロアセトキシアンドロスタ−1,4 −ジエン−３−オン−17β−カルボン酸フルオロメチル 実施例21 HMPA（ヘキサメチルホスホルアミド、Aldrich）10mL中の９α−フルオロ−11 β,17α−ジヒドロキシ−16α−メチルアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン− 17β−カルボン酸(1ｇ，2.64mmol,１当量）とシアン化銀(0.78ｇ，5.83mmol，2 当量)との混合物に、ジクロロアセチルクロリド(1.42ｇ，9.63mmol，3.6当量)を 室温で一度に加えた。この混合物を80℃の油浴で12分間攪拌した。その後、混合 物を飽和塩化ナトリウム水溶液(200mL)に攪拌しながら滴下すると、沈殿が析出 した。沈殿を濾取し、テトラヒドロフラン中に溶解させた。テトラヒドロフラン 溶液を濾過して、不溶性固体のAgCNを除去した。濾液を約10mLまで濃 縮し、飽和NaCl水溶液200mLで希釈して沈殿させた。集めた沈殿（1.29g，収率10 0％）は13：100 MeOH／CH₂Cl₂で単一のTLCスポットを示した。この沈殿を何ら精 製せずに次工程にそのまま使用することができた。分析用に13：100 MeOH／CH₂C l₂を用いたシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより無色の純粋な化合 物の17α−ジクロロアセトキシ−９α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メ チルアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸、融点217 実施例22 水25mLおよび塩化メチレン25mL中の17α−ジクロロアセトキシ−９α−フルオ ロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチルアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−1 7β−カルボン酸(0.80ｇ，1.63mmol)、重炭酸ナトリウム(0.69g，8.2mmol,５当 量）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム(O.11ｇ，0.32mmol，0.2当量）の 混合物に、室温で激しく攪拌しながら、塩化メチレン５mL中のヨードエタン(0.5 4g，3.5mmol，2.1当量)を加えた。得られた混合物を室温で５時間攪拌した。有 機層を分液し、飽和NaCl水溶液で洗浄した。溶媒を除去して粗生成物を得、これ を3.5:100および13:100のMe0H/塩化メチレンを用いたシリカゲルのフラッシュク ロマトグラフィーにより精製して、17α−ジクロロアセトキシ−９α−フルオロ −11β−ヒドロキシ−16α−メチルアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17 β−カルボン酸エチル（154mg，22.6％）、融点234〜236℃を得た。MS：518.1（ [M+H]）。 実施例23 塩化メチレンおよび水（各150mLずつ）中の11β,17α−ジヒドロキシアンドロ スタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸(1.09g，3.14mmol，１当 量）、NaHCO₃（2.64g，31.4mmol，10当量）、硫酸水素テトラブチルアンモニウ ム(0.31g，0.91mmol，0.3当量)の混合物に、室温で激しく攪拌しながら、塩化メ チレン５mL中のジクロロアセチルクロリド(6.28mmol，２当量)を加えた。得られ た混合物を室温で５時間攪拌した。有機層を分液し、飽和NaCl水溶液で洗浄した 。溶媒を除去して粗生成物を得、これを10:100のメタノール／塩化メチレンを用 いたシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、純粋な17α− ジクロロアセトキシ−11β−ヒドロキシアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン −17β−カルボン酸を95％の収率で得た。 実施例24 塩化メチレン60mLおよび水60mL中の17α−ジクロロアセトキシ−11β−ヒドロ キシアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸(3.24ｇ，7.09mm ol，１当量)、重炭酸ナトリウム(2.96g，35.4mmol，５当量)および硫酸水素テト ラブチルアンモニウム(2.96g，8.72mmol，1.2当量)の混合物に、室温で激しく攪 拌しながら、塩化メチレン５mL中のヨウ化エチル(2.21g，14.17mmol，２当量)を 加えた。得られた混合物を室温で５時間攪拌した。有機層を分液し、飽和NaCl水 溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発させて粗生成物を得た。この 粗生成物を2.1:100のメタノール／塩化メチレンを用いたシリカゲルのフラッシ ュクロマトグラフィーにより精製して、純粋な化合物として17α−ジクロロアセ トキシ−11β−ヒドロキシアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カル ボン酸エチル（1.89g，収率54.9％）、融点207〜208℃を得た。MS：484.8([M⁺]) 。 実施例25 ヘキサメチルホスホルアミド(12mL)中の実施例21で調製した未精製の17α−ジ クロロアセトキシ−９α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチルアンドロ スタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸(1g，2.0mmol，１当量)と無水 K₂CO₃（0.72g，5.21mmol，2.61当量）との混合物に、室温でヨウ化メチル(3.8g ，26.8mmol，13.4当量)を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪 拌した。この混合物を飽和NaCl水溶液(200mL)に攪拌しながら添加すると、沈殿 が析出した。この沈殿をメタノール(200mL)に溶解させた。メタノール溶液を飽 和NaCl水溶液(200mL)で希釈して沈殿を析出させた。沈殿を3:100のメタノール／ 塩化メチレンを用いたシリカゲル(150g)のフラッシュクロマトグラフィーにより 精製して、純粋な17α−ジクロロアセトキシ−９α−フルオロ−11β−ヒドロキ シ−16α−メチルアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸メ チル（0.95g，収率は実施例21の出発物質、即ち、９α−フルオロ−11β,17α− ジヒドロキシ−16α−メチルアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カ ルボン酸、に基づいて92％）を得た。この生成物を塩化メチレンに溶解し、溶液 を濾過して蒸発乾固させ、得られた固体を塩化メチレンとヘキサンとの混 上に説明した反応を、精製した17α−ジクロロアセトキシ−９α−フルオロ− 11β−ヒドロキシ−16α−メチルアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β −カルボン酸を用いて実施すると、反応収率は定量的であった。 実施例26 ヘキサメチルホスホルアミド(10mL)中の17α−ジクロロアセトキシ−９α−フ ルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチルアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オ ン−17β−カルボン酸(0.50g，1.02mmol，１当量)とK₂CO₃（0.36g，2.60mmol，2 .6当量）との混合物に、室温でヨウ化クロロメチル(1.18g，6.69mmol，6.6当量) を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌した後、飽和NaCl水溶液200mLに 投入した。沈殿の析出を助長するため、水溶液中に気泡を吹き込んだ。析出した 沈殿をメタノール(10mL)に溶解して、飽和NaCl水溶液(200mL)に加えた。析出し た沈殿を3:100のメタノール／塩化メチレンを用いたシリカゲル （47g）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、純粋な17α−ジクロ ロアセトキシ−９α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチルアンドロスタ −1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸クロロメチル(0.29g,収率53％) 実施例27 軟膏剤 （I）式の化合物、例えば、17α−ジクロロアセトキシ− 0.05% w/w 11β−ヒドロキシアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オ ン−17β−カルボン酸エチルもしくはイソプロピルまた は17α−ジクロロアセトキシ−９α−フルオロ−11β− ヒドロキシ−16α−メチルアンドロスタ−1,4−ジエン −３−オン−17β−カルボン酸メチル 流動パラフィン 10.0% w/w 白色ワセリン 89.95% w/wアフタ性潰瘍ペレット剤 （I）式の化合物、例えば、17α−ジクロロアセトキシ− 0.1mg 11β−ヒドロキシアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オ ン−17β−カルボン酸イソプロピルもしくはエチルまた は17α−ジクロロアセトキシ−９α−フルオロ−11β− ヒドロキシ−16α−メチルアンドロスタ−1,4−ジエン −３−オン−17β−カルボン酸メチル 乳糖 69.90mg アラビアゴム 3.00mg ステアリン酸マグネシウム 0.75mg停留浣腸剤 （I）式の化合物、例えば、17α−ジクロロアセトキシ− 0.001% w/v 11β−ヒドロキシアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オ ン−17β−カルボン酸エチルもしくはイソプロピルまた は17α−ジクロロアセトキシ−９α−フルオロ−11β− ヒドロキシ−16α−メチルアンドロスタ−1,4−ジエン −３−オン−17β−カルボン酸メチル Tween 80 0.05% w/v エタノール 0.015% w/v プロピルパラベン 0.02% w/v メチルパラベン 0.08% w/v 蒸留水 十分量で100体積点眼剤 （I）式の化合物、例えば、17α−ジクロロアセトキシ− 0.05% w/v 11β−ヒドロキシアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オ ン−17β−カルボン酸イソプロピルもしくはエチルまた は17α−ジクロロアセトキシ−９α−フルオロ−11β− ヒドロキシ−16α−メチルアンドロスタ−1,4−ジエン −３−オン−17β−カルボン酸メチル Tween 80 2.5% w/v エタノール 0.75% w/v 塩化ベンザルコニウム 0.02% w/v フェニルエタノール 0.25% w/v 塩化ナトリウム 0.60% w/v 注射用蒸留水 十分量で100体積 実施例28 軟膏剤 （I）式の化合物、例えば、17α−ジクロロアセトキシ− 0.1% w/w 11β−ヒドロキシアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オ ン−17β−カルボン酸イソプロピルもしくはエチルまた は17α−ジクロロアセトキシ−９α−フルオロ−11β− ヒドロキシ−16α−メチルアンドロスタ−1,4−ジエン −３−オン−17β−カルボン酸メチル 流動パラフィン 10.0% w/w 白色ワセリン 89.9% w/wアフタ性潰瘍ペレット剤 （I）式の化合物、例えば、17α−ジクロロアセトキシ− 0.15mg 11β−ヒドロキシアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オ ン−17β−カルボン酸イソプロピルもしくはエチルまた は17α−ジクロロアセトキシ−９α−フルオロ−11β− ヒドロキシ−16α−メチルアンドロスタ−1,4−ジエン −３−オン−17β−カルボン酸メチル 乳糖 60.85mg アラビアゴム 3.00mg ステアリン酸マグネシウム 0.75mg停留浣腸剤 （I）式の化合物、例えば、17α−ジクロロアセトキシ− 0.001% w/v 11β−ヒドロキシアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オ ン−17β−カルボン酸イソプロピルもしくはエチルまた は17α−ジクロロアセトキシ−９α−フルオロ−11β− ヒドロキシ−16α−メチルアンドロスタ−1,4−ジエン −３−オン−17β−カルボン酸メチル Tween 80 0.05% w/v エタノール 0.015% w/v プロピルパラベン 0.02% w/v メチルパラベン 0.08% w/v 蒸留水 十分量で100体積点眼剤 （I）式の化合物、例えば、17α−ジクロロアセトキシ− 0.1% w/v 11β−ヒドロキシアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オ ン−17β−カルボン酸イソプロピルもしくはエチルまた は17α−ジクロロアセトキシ−９α−フルオロ−11β− ヒドロキシ−16α−メチルアンドロスタ−1,4−ジエン −３−オン−17β−カルボン酸メチル Tween 80 2.5% w/v エタノール 0.75% w/v 塩化ベンザルコニウム 0.02% w/v フェニルエタノール 0.25% w/v 塩化ナトリウム 0.60% w/v 注射用蒸留水 十分量で100体積 実施例29 点眼剤 （I）式の化合物、例えば、17α−ジクロロアセトキシ− 0.5% w/v 11β−ヒドロキシアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オ ン−17β−カルボン酸イソプロピルもしくはエチルまた は17α−ジクロロアセトキシ−９α−フルオロ−11β− ヒドロキシ−16α−メチルアンドロスタ−1,4−ジエン −３−オン−17β−カルボン酸メチル ポビドン 0.6% w/v 塩化ベンザルコニウム 0.02% w/v エデト酸ナトリウム(U.S.P.) 0.10% w/v グリセリン(U.S.P.) 2.5% w/v チロキサポール（U.S.P.) 3.0% w/v 塩化ナトリウム 0.3% w/v γ−アミノ酪酸ナトリウム 1.0% w/v 滅菌蒸留水 十分量で100体積 上記成分を混合した後、pHを検査し、必要なら水酸化ナトリウムで塩基性化す るか、塩酸で酸性化して、pHを5.0〜5.5に調整する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ， ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，Ｎ Ｚ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ， ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下記一般式で示される化合物。 式中、 Ｒ₁はC₁〜C₄アルキルであり、これは非置換であるか、またはクロロ、フルオ ロ、C₁〜C₄アルコキシ、C₁〜C₄アルキルチオ、C₁〜C₄アルキルスルフィニルおよ びC₁〜C₄アルキルスルホニルよりなる群から選ばれた１つの置換基を有し； Ｒ₃は水素、α−ヒドロキシ、β−ヒドロキシ、α−メチル、β−メチル、 Ｒ₄は水素、フルオロまたはクロロであり； Ｒ₅は水素、フルオロ、クロロまたはメチルであり； Ｘは−Ｏ−または−Ｓ−であり； Ｚはカルボニル、β−ヒドロキシメチレンまたはβ−クロロメチレンであり； 環Ａの点線は、1,2-結合が飽和または不飽和であることを意味する。 ２．下記の特徴の１または２以上を有する、請求の範囲第１項記載の化合物。 （a）Ｒ₃が水素、α−メチル、β−メチル、α−ヒドロキシ、β−ヒドロキ シ、α−ＯＣＯＣＨＣｌ₂またはβ−ＯＣＯＣＨＣｌ₂であり； （b）Ｒ₄が水素またはフルオロであり； （c）Ｒ₅が水素またはフルオロであり； （d）Ｒ₇が非置換C₁〜C₄アルキルまたはクロロメチルであり； （e）Ｘが−Ｏ−であり； （f）Ｚがβ−ヒドロキシメチレンであり； （g）1,2-結合が不飽和である。 ３．次式で示される、請求の範囲第１項記載の化合物。 式中、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅および点線は請求の範囲第１項と同じ意味であり、 特にＲ。が水素、α−メチル、β−メチル、α−ヒドロキシ、β−ヒドロキシ、 α−ＯＣＯＣＨＣｌ₂またはβ−ＯＣＯＣＨＣｌ₂であり、Ｒ₄が水素またはフル オロであり、Ｒ₅が水素、フルオロまたはメチルである場合であり、最も特に1,2 -結合が不飽和である場合である。 ４．次式で示される、請求の範囲第１項記載の化合物。 式中、Ｒ₁₁は非置換C₁〜C₄アルキルまたはクロロメチルである。 ５．下記である請求の範囲第４項記載の化合物。 17α−ジクロロアセトキシ−11β−ヒドロキシアンドロスタ−1,4−ジエン− ３−オン−17β−カルボン酸メチル； 17α−ジクロロアセトキシ−11β−ヒドロキシアンドロスタ−1,4−ジエン− ３−オン−17β−カルボン酸エチル； 17α−ジクロロアセトキシ−11β−ヒドロキシアンドロスタ−1,4−ジエン− ３−オン−17β−カルボン酸イソプロピル；または 17α−ジクロロアセトキシ−11β−ヒドロキシアンドロスタ−1,4−ジエン− ３−オン−17β−カルボン酸クロロメチル。 ６．次式で示される、請求の範囲第１項記載の化合物。 式中、Ｒ₁₁は非置換C₁〜C₄アルキルまたはクロロメチルであり；Ｒ₄₁は水素ま たはフルオロであり；そしてＲ₅₁は水素またはフルオロである。 ７．下記である請求の範囲第６項記載の化合物。 17α−ジクロロアセトキシ−９α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチ ルアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸メチル； 17α−ジクロロアセトキシ−９α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチ ルアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸エチル；または 17α−ジクロロアセトキシ−９α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチ ルアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸クロロメチル。 ８．下記一般式で示される化合物。式中、 Ｒ₃は水素、α−ヒドロキシ、β−ヒドロキシ、α−メチル、β−メチル、 Ｒ₄は水素、フルオロまたはクロロであり； Ｒ₅は水素、フルオロ、クロロまたはメチルであり； Ｚはカルボニル、β−ヒドロキシメチレンまたはβ−クロロメチレンであり； 環Ａの点線は、1,2-結合が飽和または不飽和であることを意味する。 ９．Ｚがβ−ヒドロキシメチレンであるか、および／またはＲ₄が水素もしく はフルオロで、Ｒ₅が水素、フルオロまたはメチルである、請求の範囲第８項記 載の化合物。 10．次式で示される請求の範囲第８項記載の化合物。 式中、Ｚは請求の範囲第８項と同じ意味である。 11．次式で示される請求の範囲第８項記載の化合物。 式中、Ｚは請求の範囲第８項と同じ意味であり；Ｒ₃₁はα−ＣＨ₃またはβ− ＣＨ₃であり；Ｒ₄₁は水素またはフルオロであり；そしてＲ₅₁は水素またはフル オロである。 12．17α−ジクロロアセトキシ−11β−ヒドロキシアンドロスタ−1,4−ジエ ン−３−オン−17β−カルボン酸である、請求の範囲第10項記載の化合物。 13．Ｚがβ−ヒドロキシメチレンである請求の範囲第11項記載の化合物。 14．17α−ジクロロアセトキシ−９α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16α− メチルアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸である、請求 の範囲第13項記載の化合物。 15．抗炎症有効量の請求の範囲第１項記載の化合物と、そのための局所または 他の局部的投与に適した薬剤に許容される無毒な担体とからなる薬剤組成物、特 に抗炎症有効量の請求の範囲第１項記載の化合物と、そのための無毒な眼科用に 許容される担体とからなる眼科用薬剤組成物。 16．局所または他の局部的炎症の治療用、特に眼の炎症の治療用の薬剤の製造 における請求の範囲第１項記載の化合物の使用。