JP2020523357A - 強力な抗炎症ソフトコルチコステロイド化合物およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2017年6月13日に出願した米国特許仮出願第62/518,922号、2017年9月15日に出願した米国特許仮出願第62/559,201号および2017年9月22日に出願した米国特許仮出願第62/562,099号の利益を主張し、これらはすべて、その全体が参照により本明細書中に援用され、依拠される。
強力なソフトコルチコステロイド、それらを含む薬学的組成物、および抗炎症剤として使用するための方法。また、プロピオン酸フルチカゾンおよび同様のコルチコステロイドをソフトにして、強力であるがより安全な代替物に到達するための方法。
強力な糖質コルチコイドの局部的適用または他の局所的適用は、クッシング様顔貌、下垂体副腎抑制、皮膚萎縮、免疫抑制および創傷治癒阻害などの重篤な有毒作用を生じさせることがある。アレルギーおよび白内障をはじめとした他の種類の毒性反応は、このタイプの薬物を長期間使用したことに起因する。
17β−クロロメチルエステルのエステル切断によって加水分解的に不活性化されるエタボン酸ロテプレドノール(LE;4)によって代表される、コルチエン酸に基づく第1世代の「ソフト」コルチコステロイドとは対照的に、EDでは、加水分解は、17β−エステルにおいて切断せず、主に、17α−ジクロロアセチル官能基において切断する。それにもかかわらず、対応する17α−OH−代謝産物は、不活性であるので、ソフトドラッグの要件を満たす。
上で述べたように、17α−ジクロロアセチル官能基を有する、Δ1−コルチエン酸に基づく第2世代のソフトステロイド(エチプレドノールジクロアセテート)は、主に、17β−エステルではなく17α−ジクロロアセテートにおいて加水分解されると見られる。動物種によっては、両方のエステル官能基が加水分解されることがあり、これは、これらの化合物の「ソフト」な性質に対して強い影響を及ぼす。これに反して、EDは、LEよりもいくらか強力である(約200対160のRRBA)。驚くべきことに、6αおよび9αおよび16α−メチルまたはβ−メチル置換における、効力を増強させる通常のFまたはClは、第1世代のLEファミリーの化合物での状況とは異なって、さらにより強力であるがよりソフトなコルチコステロイドをもたらし得る。したがって、この新しいえり抜きのクラスのステロイドの合成およびその特性の調査に着手し、それについてここで報告する。
本明細書中で使用される「ソフトにする」という表現は、高い局所的/局部的なコルチコステロイド活性を維持しつつ、前記コルチコステロイド化合物における[例えば、(II)におけるような]酸化的に代謝可能な構造基を容易に加水分解可能な構造基で置換することによって、抗炎症コルチコステロイドの全身性のコルチコステロイド活性/毒性(または副作用)を低下させることを意味する。特に、「ソフトにする」という表現は、対応する(I)または(III)を得るために、17α−OCOR基を17α−ジクロロアセトキシ(17α−OCOCHCl2)基で置換しつつ、それぞれ化合物(II)または(IV)の6α位、9α位および16α位に効力を高める置換を保持するコルチコステロイド化合物[上記の(I)または(III)]を合成することを意味する。
(a)希釈血液1:5
(b)無希釈
**マイトジェンによって誘発されるPBMC増殖の阻害
***LPSで刺激された全血細胞のTNF−α産生の阻害(nMを単位とするIC50)
(c)ヒト血漿中でのプレインキュベーションなし
(d)一晩プレインキュベーション
MSED=統計学的に有意な最小有効量(マンホイットニーのU検定)
**アセチルコリン最大量に対する相対的反応として計測された気道過敏症
***気管支肺胞洗浄液
ND=測定されず
30℃のテトラヒドロフラン(600ml)とメタノール(220ml)との混合物中の(70g,0.194mol)のプレドニゾロンに、温かい(50℃の)水(550ml)中のメタ過ヨウ素酸ナトリウム(120g,0.561mol)の溶液を25分間にわたって加えた。その反応混合物を室温で2時間撹拌した。有機溶媒を真空中で除去した。沈殿物を濾過により回収し、水で2回洗浄し、乾燥させずに、0.25N水酸化ナトリウム水溶液(880ml)に溶解した。不溶性の不純物を濾過により除去し、透明の溶液を塩化メチレンで2回洗浄し、pH=1になるまで0.5N塩酸(550ml)で酸性化した。沈殿物を濾過により回収し、水で3回洗浄し、一定の重量まで40℃で乾燥させた。収量:63.7g(95%)、白色結晶性粉末。Mp230℃(decomp.)。
実施例2:17α−ジクロロアセトキシ−11β−ヒドロキシアンドロスタ−1,4−ジエン−3−オン−17β−カルボン酸(2)
実施例4:9α−フルオロ−11β,17α−ジヒドロキシ−16β−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボン酸(6)
実施例6:17−α−ジクロロアセトキシ−9α−フルオロ−16β−メチル−11β−ヒドロキシ−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボン酸(8)
実施例7:17α−ジクロロアセトキシ−6α,9α−ジフルオロ(difloro)−16β−メチル−11β−ヒドロキシ−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボン酸(9)
実施例8:メチル17α−ジクロロアセトキシ−9α−フルオロ−16β−メチル−11β−ヒドロキシ−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボキシレート(10)
実施例9:エチル17α−ジクロロアセトキシ−9α−フルオロ−16β−メチル−11β−ヒドロキシ−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボキシレート(11)
実施例11:2−ヒドロキシエチル17α−ジクロロアセトキシ−9α−フルオロ−16β−メチル−11β−ヒドロキシ−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボキシレート(13)
実施例12:メチル6α,9α−ジフルオロ−17α−ジクロロアセトキシ−16β−メチル−11β−ヒドロキシ−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボキシレート(14)
実施例13:エチル6α,9α−ジフルオロ−17α−ジクロロアセトキシ−16β−メチル−11β−ヒドロキシ−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボキシレート(15)
実施例15:2−ヒドロキシエチル6α,9α−ジフルオロ−17α−ジクロロアセトキシ−16β−メチル−11β−ヒドロキシ−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボキシレート(17)
実施例18:S−フルオロメチル17α−ジクロロアセトキシ−6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオエート(25)
実施例19:S−クロロメチル17α−ジクロロアセトキシ−6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオエート(26)
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上で述べたように、17α−ジクロロアセチル官能基を有する、Δ1−コルチエン酸に基づく第2世代のソフトステロイド(エチプレドノールジクロアセテート)は、主に、17β−エステルではなく17α−ジクロロアセテートにおいて加水分解されると見られる。動物種によっては、両方のエステル官能基が加水分解されることがあり、これは、これらの化合物の「ソフト」な性質に対して強い影響を及ぼす。これに反して、EDは、LEよりもいくらか強力である(約200対160のRRBA)。驚くべきことに、6αおよび9αおよび16α−メチルまたはβ−メチル置換における、効力を増強させる通常のFまたはClは、第1世代のLEファミリーの化合物での状況とは異なって、さらにより強力であるがよりソフトなコルチコステロイドをもたらし得る。したがって、この新しいえり抜きのクラスのステロイドの合成およびその特性の調査に着手し、それについてここで報告する。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
式(I)を有する化合物:
であって、式中、各Xは、独立して、FまたはClであり、Yは、OまたはSである、化合物。
(項目2)
S−フルオロメチル17α−ジクロロアセトキシ−6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオエート、S−クロロメチル17α−ジクロロアセトキシ−6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオエート、フルオロメチル17α−ジクロロアセトキシ−6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボキシレートおよびクロロメチル17α−ジクロロアセトキシ−6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボキシレートからなる群より選択される、項目1に記載の化合物。
(項目3)
抗炎症有効量の項目1および2のいずれか1項に記載の化合物と、局部的適用または他の局所的適用に適した、前記化合物用の薬学的に許容され得る非毒性キャリアとを含む、薬学的組成物。
(項目4)
抗炎症有効量の項目1および2のいずれか1項に記載の化合物と、前記化合物用の眼科的に許容され得る非毒性キャリアとを含む、眼科用組成物。
(項目5)
炎症反応を示している温血動物の内部または表面の炎症を軽減するための方法であって、前記方法は、抗炎症有効量の項目1および2のいずれか1項に記載の化合物または項目3に記載の組成物を前記動物に投与する工程を含み、前記投与は、炎症反応が限局性であるとき、局所投与であるか、または前記投与は、前記炎症反応が局部的であるとき、局部投与である、方法。
(項目6)
眼の炎症反応を示している温血動物の眼(単数もしくは複数)における炎症を軽減するための方法であって、前記方法は、抗炎症有効量の項目1および2のいずれか1項に記載の化合物または項目4に記載の組成物を前記動物の眼(単数もしくは複数)に投与する工程を含む、方法。
(項目7)
鼻の炎症反応を示している温血動物における鼻の粘膜の炎症を軽減するための方法であって、前記方法は、抗炎症有効量の項目1および2のいずれか1項に記載の化合物または項目3に記載の組成物を前記動物に経鼻的に投与する工程を含む、方法。
(項目8)
肺または気管支において炎症反応を示している温血動物における喘息またはCOPDを軽減するための方法であって、前記方法は、抗炎症有効量の項目1および2のいずれか1項に記載の化合物または項目3に記載の組成物を前記動物に経口吸入によって投与する工程を含む、方法。
(項目9)
腸の炎症反応を示している温血動物において上部腸管または下部腸管の炎症を軽減するための方法であって、前記方法は、抗炎症有効量の項目1および2のいずれか1項に記載の化合物または項目3に記載の組成物を前記動物に投与する工程を含み、前記投与は、直腸投与または経口投与である、方法。
(項目10)
耳の炎症反応を示している温血動物の耳(単数もしくは複数)における炎症を軽減するための方法であって、前記方法は、抗炎症有効量の項目1および2のいずれか1項に記載の化合物または項目3に記載の組成物を前記動物の耳(単数もしくは複数)に投与する工程を含む、方法。
(項目11)
関節炎の炎症反応を示している温血動物の関節(単数もしくは複数)における炎症を軽減するための方法であって、前記方法は、抗炎症有効量の項目1および2のいずれか1項に記載の化合物または項目3に記載の組成物を前記関節(単数もしくは複数)に注射する工程を含む、方法。
(項目12)
皮膚の炎症反応を示している温血動物の皮膚の炎症を軽減するための方法であって、前記方法は、抗炎症有効量の項目1および2のいずれか1項に記載の化合物または項目3に記載の組成物を前記動物に経皮的に投与する工程を含む、方法。
(項目13)
口、歯肉または咽喉の炎症反応を示している温血動物の口、歯肉または咽喉の炎症を軽減するための方法であって、前記方法は、抗炎症有効量の項目1および2のいずれか1項に記載の化合物または項目3に記載の組成物を前記動物に経口的に投与する工程を含む、方法。
(項目14)
式(II)の17α−アルキルカルボニルオキシ置換コルチコステロイド化合物
(式中、各Xは、独立して、FまたはClであり、Yは、OまたはSであり、Rは、C 1 −C 3 アルキルである)をソフトにするためのプロセスであって、前記式(II)の化合物は、局所的または局部的なコルチコステロイド活性ならびに全身性のコルチコステロイド活性を有し、前記プロセスは、式(II)における17α−OCOR基が17α−ジクロロアセトキシ(17α−OCOCHCl 2 )基に置き換えられた対応するコルチコステロイド化合物を合成して、結果として生じる式(I)のソフトコルチコステロイド化合物
(式中、XおよびYは各々、上記の式(II)で定義されたとおりである)を得る工程を含み、前記式(I)の化合物は、対応する式(II)の化合物と比べて実質的に等価な局所的または局部的なコルチコステロイド活性を有するが、対応する式(II)の化合物と比べて実質的に低下した全身性のコルチコステロイド活性を有する、プロセス。
(項目15)
前記結果として生じる式(I)のソフトコルチコステロイド化合物が、S−フルオロメチル17α−ジクロロアセトキシ−6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオエート、S−クロロメチル17α−ジクロロアセトキシ−6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオエート、フルオロメチル17α−ジクロロアセトキシ−6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボキシレートおよびクロロメチル17α−ジクロロアセトキシ−6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボキシレートからなる群より選択される、項目14に記載のプロセス。
(項目16)
式(III)を有する化合物:
であって、式中、各X’は独立してH、FまたはClであるが、但し、少なくとも1つのX’はFまたはClであり、YはOまたはSであり、波線はαまたはβ配置を示す、化合物。
(項目17)
2−ヒドロキシエチル17α−ジクロロアセトキシ−6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16β−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボキシレートおよび2−ヒドロキシエチル17α−ジクロロアセトキシ−9α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16β−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボキシレートからなる群より選択される、項目16に記載の化合物。
(項目18)
抗炎症有効量の項目16および17のいずれか1項に記載の化合物と、局部的適用または他の局所的適用に適した、前記化合物用の薬学的に許容され得る非毒性キャリアとを含む、薬学的組成物。
(項目19)
抗炎症有効量の項目16および17のいずれか1項に記載の化合物と、前記化合物用の眼科的に許容され得る非毒性キャリアとを含む、眼科用組成物。
(項目20)
炎症反応を示している温血動物の内部または表面の炎症を軽減するための方法であって、前記方法は、抗炎症有効量の項目16および17のいずれか1項に記載の化合物または項目18に記載の組成物を前記動物に投与する工程を含み、前記投与は、前記炎症反応が限局性であるとき、局所投与であるか、または前記投与は、前記炎症反応が局部的であるとき、局部投与である、方法。
(項目21)
眼の炎症反応を示している温血動物の眼(単数もしくは複数)における炎症を軽減するための方法であって、前記方法は、抗炎症有効量の項目16および17のいずれか1項に記載の化合物または項目19に記載の組成物を前記動物の眼(単数もしくは複数)に投与する工程を含む、方法。
(項目22)
鼻の炎症反応を示している温血動物における鼻の粘膜の炎症を軽減するための方法であって、前記方法は、抗炎症有効量の項目16および17のいずれか1項に記載の化合物または項目18に記載の組成物を前記動物に経鼻的に投与する工程を含む、方法。
(項目23)
肺または気管支において炎症反応を示している温血動物における喘息またはCOPDを軽減するための方法であって、前記方法は、抗炎症有効量の項目16および17のいずれか1項に記載の化合物または項目18に記載の組成物を前記動物に経口吸入によって投与する工程を含む、方法。
(項目24)
腸の炎症反応を示している温血動物において上部腸管または下部腸管の炎症を軽減するための方法であって、前記方法は、抗炎症有効量の項目16および17のいずれか1項に記載の化合物または項目18に記載の組成物を前記動物に投与する工程を含み、前記投与は、直腸投与または経口投与である、方法。
(項目25)
耳の炎症反応を示している温血動物の耳(単数もしくは複数)における炎症を軽減するための方法であって、前記方法は、抗炎症有効量の項目16および17のいずれか1項に記載の化合物または項目18に記載の組成物を前記動物の耳(単数もしくは複数)に投与する工程を含む、方法。
(項目26)
関節炎の炎症反応を示している温血動物の関節(単数もしくは複数)における炎症を軽減するための方法であって、前記方法は、抗炎症有効量の項目16および17のいずれか1項に記載の化合物または項目18に記載の組成物を前記関節(単数もしくは複数)に注射する工程を含む、方法。
(項目27)
皮膚の炎症反応を示している温血動物の皮膚の炎症を軽減するための方法であって、前記方法は、抗炎症有効量の項目16および17のいずれか1項に記載の化合物または項目18に記載の組成物を前記動物に経皮的に投与する工程を含む、方法。
(項目28)
口、歯肉または咽喉の炎症反応を示している温血動物の口、歯肉または咽喉の炎症を軽減するための方法であって、前記方法は、抗炎症有効量の項目16および17のいずれか1項に記載の化合物または項目18に記載の組成物を前記動物に経口的に投与する工程を含む、方法。
(項目29)
局部的適用または他の局所的適用に適した薬学的組成物の調製における、式(I)を有する化合物:
(式中、各Xは、独立して、FまたはClであり、Yは、OまたはSである)の使用であって、前記薬学的組成物は、抗炎症有効量の前記化合物と、前記化合物用の薬学的に許容され得る非毒性キャリアとを含む、使用。
(項目30)
眼科用組成物の調製における、式(I)を有する化合物:
(式中、各Xは独立してFまたはClであり、YはOまたはSである)の使用であって、前記眼科用組成物は、抗炎症有効量の前記化合物と、前記化合物用の眼科的に許容され得る非毒性キャリアとを含む、使用。
(項目31)
前記化合物が、S−フルオロメチル17α−ジクロロアセトキシ−6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオエート、S−クロロメチル17α−ジクロロアセトキシ−6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオエート、フルオロメチル17α−ジクロロアセトキシ−6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボキシレートおよびクロロメチル17α−ジクロロアセトキシ−6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボキシレートからなる群より選択される、項目29および30のいずれかに記載の使用。
(項目32)
炎症反応を示している温血動物の内部または表面の炎症の軽減において使用するための、局部的適用または他の局所的適用に適した薬学的組成物であって、前記薬学的組成物は、抗炎症有効量の式(I)を有する化合物:
(式中、各Xは独立してFまたはClであり、YはOまたはSである)と、前記化合物用の薬学的に許容され得る非毒性キャリアとを含み、前記炎症反応は、限局性または局部的である、薬学的組成物。
(項目33)
前記炎症反応が、
鼻の炎症反応;
肺または気管支における炎症反応;
腸の炎症反応;
耳の炎症反応;
関節炎の炎症反応;
皮膚の炎症反応;および
口、歯肉または咽喉の炎症反応
からなる群より選択される、項目32に記載の薬学的組成物。
(項目34)
前記化合物が、S−フルオロメチル17α−ジクロロアセトキシ−6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオエート、S−クロロメチル17α−ジクロロアセトキシ−6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオエート、フルオロメチル17α−ジクロロアセトキシ−6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボキシレートおよびクロロメチル17α−ジクロロアセトキシ−6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボキシレートからなる群より選択される、項目32および33のいずれかに記載の薬学的組成物。
(項目35)
眼の炎症反応を示している温血動物の眼(単数もしくは複数)における炎症の軽減において使用するための、抗炎症有効量の式(I)を有する化合物:
(式中、各Xは、独立して、FまたはClであり、Yは、OまたはSである)と、前記化合物用の眼科的に許容され得る非毒性キャリアとを含む、眼科用組成物。
(項目36)
前記化合物が、S−フルオロメチル17α−ジクロロアセトキシ−6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオエート、S−クロロメチル17α−ジクロロアセトキシ−6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオエート、フルオロメチル17α−ジクロロアセトキシ−6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボキシレートおよびクロロメチル17α−ジクロロアセトキシ−6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボキシレートからなる群より選択される、項目35に記載の眼科用組成物。
(項目37)
式(IV):
(式中、各X’は、独立して、H、FまたはClであるが、但し、少なくとも1つのX’は、FまたはClであり、Yは、OまたはSであり、Rは、C 1 −C 3 アルキルであり、波線は、αまたはβ配置を示す)における17α−OCOR基を17α−ジクロロアセトキシ(17α−OCOCHCl 2 )基で置き換えることによって、式(III)のソフトコルチコステロイド化合物:
(式中、X’およびYは各々、上記の式(IV)で定義されたとおりである)を生成するための、式(IV)の17α−アルキルカルボニルオキシ置換コルチコステロイド化合物の使用であって、前記式(IV)の化合物は、局所的または局部的なコルチコステロイド活性ならびに全身性のコルチコステロイド活性を有し、前記式(III)の化合物は、式(IV)の対応する化合物と比べて実質的に等価な局所的または局部的なコルチコステロイド活性を有するが、式(IV)の対応する化合物と比べて実質的に低下した全身性のコルチコステロイド活性を有する、使用。
(項目38)
前記式(III)のソフトコルチコステロイド化合物が、2−ヒドロキシエチル17α−ジクロロアセトキシ−6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16β−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボキシレートおよび2−ヒドロキシエチル17α−ジクロロアセトキシ−9α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16β−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボキシレートからなる群より選択される、項目37に記載の使用。
(項目39)
局部的適用または他の局所的適用に適した薬学的組成物の調製における、式(III)を有する化合物:
(式中、各X’は独立してH、FまたはClであるが、但し、少なくとも1つのX’はFまたはClであり、YはOまたはSであり、波線はαまたはβ配置を示す)の使用であって、前記薬学的組成物は、抗炎症有効量の前記化合物と、前記化合物用の薬学的に許容され得る非毒性キャリアとを含む、使用。
(項目40)
眼科用組成物の調製における、式(III)を有する化合物:
(式中、各X’は独立してH、FまたはClであるが、但し、少なくとも1つのX’はFまたはClであり、YはOまたはSであり、波線はαまたはβ配置を示す)の使用であって、前記眼科用組成物は、抗炎症有効量の前記化合物と、前記化合物用の眼科的に許容され得る非毒性キャリアとを含む、使用。
(項目41)
前記化合物が、2−ヒドロキシエチル17α−ジクロロアセトキシ−6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16β−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボキシレートおよび2−ヒドロキシエチル17α−ジクロロアセトキシ−9α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16β−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボキシレートからなる群より選択される、項目39および40のいずれかに記載の使用。
(項目42)
炎症反応を示している温血動物の内部または表面の炎症の軽減において使用するための、局部的適用または他の局所的適用に適した薬学的組成物であって、前記薬学的組成物は、抗炎症有効量の式(III)を有する化合物:
(式中、各X’は独立してH、FまたはClであるが、但し、少なくとも1つのX’はFまたはClであり、YはOまたはSであり、波線はαまたはβ配置を示す)と、前記化合物用の薬学的に許容され得る非毒性キャリアとを含み、前記炎症反応は、限局性または局部的である、薬学的組成物。
(項目43)
前記炎症反応が、
鼻の炎症反応;
肺または気管支における炎症反応;
腸の炎症反応;
耳の炎症反応;
関節炎の炎症反応;
皮膚の炎症反応;および
口、歯肉または咽喉の炎症反応
からなる群より選択される、項目42に記載の薬学的組成物。
(項目44)
化合物が、2−ヒドロキシエチル17α−ジクロロアセトキシ−6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16β−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボキシレートおよび2−ヒドロキシエチル17α−ジクロロアセトキシ−9α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16β−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボキシレートからなる群より選択される、項目42および43のいずれかに記載の薬学的組成物。
(項目45)
眼の炎症反応を示している温血動物の眼(単数もしくは複数)における炎症の軽減において使用するための、抗炎症有効量の式(III)を有する化合物:
(式中、各X’は独立してH、FまたはClであるが、但し、少なくとも1つのX’はFまたはClであり、YはOまたはSであり、波線はαまたはβ配置を示す)と、前記化合物用の眼科的に許容され得る非毒性キャリアとを含む、眼科用組成物。
(項目46)
前記化合物が、2−ヒドロキシエチル17α−ジクロロアセトキシ−6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16β−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボキシレートおよび2−ヒドロキシエチル17α−ジクロロアセトキシ−9α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16β−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボキシレートからなる群より選択される、項目45に記載の眼科用組成物。
Claims (46)
- 式(I)を有する化合物:
- S−フルオロメチル17α−ジクロロアセトキシ−6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオエート、S−クロロメチル17α−ジクロロアセトキシ−6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオエート、フルオロメチル17α−ジクロロアセトキシ−6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボキシレートおよびクロロメチル17α−ジクロロアセトキシ−6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボキシレートからなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
- 抗炎症有効量の請求項1および2のいずれか1項に記載の化合物と、局部的適用または他の局所的適用に適した、前記化合物用の薬学的に許容され得る非毒性キャリアとを含む、薬学的組成物。
- 抗炎症有効量の請求項1および2のいずれか1項に記載の化合物と、前記化合物用の眼科的に許容され得る非毒性キャリアとを含む、眼科用組成物。
- 炎症反応を示している温血動物の内部または表面の炎症を軽減するための方法であって、前記方法は、抗炎症有効量の請求項1および2のいずれか1項に記載の化合物または請求項3に記載の組成物を前記動物に投与する工程を含み、前記投与は、炎症反応が限局性であるとき、局所投与であるか、または前記投与は、前記炎症反応が局部的であるとき、局部投与である、方法。
- 眼の炎症反応を示している温血動物の眼(単数もしくは複数)における炎症を軽減するための方法であって、前記方法は、抗炎症有効量の請求項1および2のいずれか1項に記載の化合物または請求項4に記載の組成物を前記動物の眼(単数もしくは複数)に投与する工程を含む、方法。
- 鼻の炎症反応を示している温血動物における鼻の粘膜の炎症を軽減するための方法であって、前記方法は、抗炎症有効量の請求項1および2のいずれか1項に記載の化合物または請求項3に記載の組成物を前記動物に経鼻的に投与する工程を含む、方法。
- 肺または気管支において炎症反応を示している温血動物における喘息またはCOPDを軽減するための方法であって、前記方法は、抗炎症有効量の請求項1および2のいずれか1項に記載の化合物または請求項3に記載の組成物を前記動物に経口吸入によって投与する工程を含む、方法。
- 腸の炎症反応を示している温血動物において上部腸管または下部腸管の炎症を軽減するための方法であって、前記方法は、抗炎症有効量の請求項1および2のいずれか1項に記載の化合物または請求項3に記載の組成物を前記動物に投与する工程を含み、前記投与は、直腸投与または経口投与である、方法。
- 耳の炎症反応を示している温血動物の耳(単数もしくは複数)における炎症を軽減するための方法であって、前記方法は、抗炎症有効量の請求項1および2のいずれか1項に記載の化合物または請求項3に記載の組成物を前記動物の耳(単数もしくは複数)に投与する工程を含む、方法。
- 関節炎の炎症反応を示している温血動物の関節(単数もしくは複数)における炎症を軽減するための方法であって、前記方法は、抗炎症有効量の請求項1および2のいずれか1項に記載の化合物または請求項3に記載の組成物を前記関節(単数もしくは複数)に注射する工程を含む、方法。
- 皮膚の炎症反応を示している温血動物の皮膚の炎症を軽減するための方法であって、前記方法は、抗炎症有効量の請求項1および2のいずれか1項に記載の化合物または請求項3に記載の組成物を前記動物に経皮的に投与する工程を含む、方法。
- 口、歯肉または咽喉の炎症反応を示している温血動物の口、歯肉または咽喉の炎症を軽減するための方法であって、前記方法は、抗炎症有効量の請求項1および2のいずれか1項に記載の化合物または請求項3に記載の組成物を前記動物に経口的に投与する工程を含む、方法。
- 式(II)の17α−アルキルカルボニルオキシ置換コルチコステロイド化合物
- 前記結果として生じる式(I)のソフトコルチコステロイド化合物が、S−フルオロメチル17α−ジクロロアセトキシ−6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオエート、S−クロロメチル17α−ジクロロアセトキシ−6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオエート、フルオロメチル17α−ジクロロアセトキシ−6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボキシレートおよびクロロメチル17α−ジクロロアセトキシ−6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボキシレートからなる群より選択される、請求項14に記載のプロセス。
- 式(III)を有する化合物:
- 2−ヒドロキシエチル17α−ジクロロアセトキシ−6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16β−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボキシレートおよび2−ヒドロキシエチル17α−ジクロロアセトキシ−9α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16β−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボキシレートからなる群より選択される、請求項16に記載の化合物。
- 抗炎症有効量の請求項16および17のいずれか1項に記載の化合物と、局部的適用または他の局所的適用に適した、前記化合物用の薬学的に許容され得る非毒性キャリアとを含む、薬学的組成物。
- 抗炎症有効量の請求項16および17のいずれか1項に記載の化合物と、前記化合物用の眼科的に許容され得る非毒性キャリアとを含む、眼科用組成物。
- 炎症反応を示している温血動物の内部または表面の炎症を軽減するための方法であって、前記方法は、抗炎症有効量の請求項16および17のいずれか1項に記載の化合物または請求項18に記載の組成物を前記動物に投与する工程を含み、前記投与は、前記炎症反応が限局性であるとき、局所投与であるか、または前記投与は、前記炎症反応が局部的であるとき、局部投与である、方法。
- 眼の炎症反応を示している温血動物の眼(単数もしくは複数)における炎症を軽減するための方法であって、前記方法は、抗炎症有効量の請求項16および17のいずれか1項に記載の化合物または請求項19に記載の組成物を前記動物の眼(単数もしくは複数)に投与する工程を含む、方法。
- 鼻の炎症反応を示している温血動物における鼻の粘膜の炎症を軽減するための方法であって、前記方法は、抗炎症有効量の請求項16および17のいずれか1項に記載の化合物または請求項18に記載の組成物を前記動物に経鼻的に投与する工程を含む、方法。
- 肺または気管支において炎症反応を示している温血動物における喘息またはCOPDを軽減するための方法であって、前記方法は、抗炎症有効量の請求項16および17のいずれか1項に記載の化合物または請求項18に記載の組成物を前記動物に経口吸入によって投与する工程を含む、方法。
- 腸の炎症反応を示している温血動物において上部腸管または下部腸管の炎症を軽減するための方法であって、前記方法は、抗炎症有効量の請求項16および17のいずれか1項に記載の化合物または請求項18に記載の組成物を前記動物に投与する工程を含み、前記投与は、直腸投与または経口投与である、方法。
- 耳の炎症反応を示している温血動物の耳(単数もしくは複数)における炎症を軽減するための方法であって、前記方法は、抗炎症有効量の請求項16および17のいずれか1項に記載の化合物または請求項18に記載の組成物を前記動物の耳(単数もしくは複数)に投与する工程を含む、方法。
- 関節炎の炎症反応を示している温血動物の関節(単数もしくは複数)における炎症を軽減するための方法であって、前記方法は、抗炎症有効量の請求項16および17のいずれか1項に記載の化合物または請求項18に記載の組成物を前記関節(単数もしくは複数)に注射する工程を含む、方法。
- 皮膚の炎症反応を示している温血動物の皮膚の炎症を軽減するための方法であって、前記方法は、抗炎症有効量の請求項16および17のいずれか1項に記載の化合物または請求項18に記載の組成物を前記動物に経皮的に投与する工程を含む、方法。
- 口、歯肉または咽喉の炎症反応を示している温血動物の口、歯肉または咽喉の炎症を軽減するための方法であって、前記方法は、抗炎症有効量の請求項16および17のいずれか1項に記載の化合物または請求項18に記載の組成物を前記動物に経口的に投与する工程を含む、方法。
- 局部的適用または他の局所的適用に適した薬学的組成物の調製における、式(I)を有する化合物:
- 眼科用組成物の調製における、式(I)を有する化合物:
- 前記化合物が、S−フルオロメチル17α−ジクロロアセトキシ−6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオエート、S−クロロメチル17α−ジクロロアセトキシ−6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオエート、フルオロメチル17α−ジクロロアセトキシ−6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボキシレートおよびクロロメチル17α−ジクロロアセトキシ−6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボキシレートからなる群より選択される、請求項29および30のいずれかに記載の使用。
- 炎症反応を示している温血動物の内部または表面の炎症の軽減において使用するための、局部的適用または他の局所的適用に適した薬学的組成物であって、前記薬学的組成物は、抗炎症有効量の式(I)を有する化合物:
- 前記炎症反応が、
鼻の炎症反応;
肺または気管支における炎症反応;
腸の炎症反応;
耳の炎症反応;
関節炎の炎症反応;
皮膚の炎症反応;および
口、歯肉または咽喉の炎症反応
からなる群より選択される、請求項32に記載の薬学的組成物。 - 前記化合物が、S−フルオロメチル17α−ジクロロアセトキシ−6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオエート、S−クロロメチル17α−ジクロロアセトキシ−6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオエート、フルオロメチル17α−ジクロロアセトキシ−6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボキシレートおよびクロロメチル17α−ジクロロアセトキシ−6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボキシレートからなる群より選択される、請求項32および33のいずれかに記載の薬学的組成物。
- 眼の炎症反応を示している温血動物の眼(単数もしくは複数)における炎症の軽減において使用するための、抗炎症有効量の式(I)を有する化合物:
- 前記化合物が、S−フルオロメチル17α−ジクロロアセトキシ−6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオエート、S−クロロメチル17α−ジクロロアセトキシ−6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオエート、フルオロメチル17α−ジクロロアセトキシ−6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボキシレートおよびクロロメチル17α−ジクロロアセトキシ−6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボキシレートからなる群より選択される、請求項35に記載の眼科用組成物。
- 式(IV):
- 前記式(III)のソフトコルチコステロイド化合物が、2−ヒドロキシエチル17α−ジクロロアセトキシ−6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16β−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボキシレートおよび2−ヒドロキシエチル17α−ジクロロアセトキシ−9α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16β−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボキシレートからなる群より選択される、請求項37に記載の使用。
- 局部的適用または他の局所的適用に適した薬学的組成物の調製における、式(III)を有する化合物:
- 眼科用組成物の調製における、式(III)を有する化合物:
- 前記化合物が、2−ヒドロキシエチル17α−ジクロロアセトキシ−6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16β−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボキシレートおよび2−ヒドロキシエチル17α−ジクロロアセトキシ−9α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16β−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボキシレートからなる群より選択される、請求項39および40のいずれかに記載の使用。
- 炎症反応を示している温血動物の内部または表面の炎症の軽減において使用するための、局部的適用または他の局所的適用に適した薬学的組成物であって、前記薬学的組成物は、抗炎症有効量の式(III)を有する化合物:
- 前記炎症反応が、
鼻の炎症反応;
肺または気管支における炎症反応;
腸の炎症反応;
耳の炎症反応;
関節炎の炎症反応;
皮膚の炎症反応;および
口、歯肉または咽喉の炎症反応
からなる群より選択される、請求項42に記載の薬学的組成物。 - 化合物が、2−ヒドロキシエチル17α−ジクロロアセトキシ−6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16β−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボキシレートおよび2−ヒドロキシエチル17α−ジクロロアセトキシ−9α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16β−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボキシレートからなる群より選択される、請求項42および43のいずれかに記載の薬学的組成物。
- 眼の炎症反応を示している温血動物の眼(単数もしくは複数)における炎症の軽減において使用するための、抗炎症有効量の式(III)を有する化合物:
- 前記化合物が、2−ヒドロキシエチル17α−ジクロロアセトキシ−6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16β−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボキシレートおよび2−ヒドロキシエチル17α−ジクロロアセトキシ−9α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16β−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボキシレートからなる群より選択される、請求項45に記載の眼科用組成物。
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