DK165880B - Androstan-17beta-carboxylsyreestere, fremgangsmaade til fremstilling heraf samt farmaceutisk praeparat indeholdende samme - Google Patents
Androstan-17beta-carboxylsyreestere, fremgangsmaade til fremstilling heraf samt farmaceutisk praeparat indeholdende samme Download PDFInfo
- Publication number
- DK165880B DK165880B DK138486A DK138486A DK165880B DK 165880 B DK165880 B DK 165880B DK 138486 A DK138486 A DK 138486A DK 138486 A DK138486 A DK 138486A DK 165880 B DK165880 B DK 165880B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- group
- carboxylic acid
- methyl
- atom
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- PBXJGQQGODZSQR-CWQDBKDDSA-N (8r,9s,10s,13s,14s,17s)-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-17-carboxylic acid Chemical class C1CCC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC21 PBXJGQQGODZSQR-CWQDBKDDSA-N 0.000 title claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 24
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 11
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 6
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 6
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 6
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 5
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 5
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000003676 Glucocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 3
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000008309 hydrophilic cream Substances 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 3
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 3
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N (2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;(z)-octadec-9-enoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N 0.000 description 2
- YVRGKFXJZCTTRB-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl ethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC(C)Cl YVRGKFXJZCTTRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 2
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008308 lipophilic cream Substances 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- KJRCEJOSASVSRA-UHFFFAOYSA-N propane-2-thiol Chemical compound CC(C)S KJRCEJOSASVSRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960005078 sorbitan sesquioleate Drugs 0.000 description 2
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 2
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PRFRVONNQLGQSQ-RUCQZENMSA-N (8S,9S,10S,13S,14S,17S)-2-hydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-10,13-dimethyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound OC=1C(C=C2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@H](C(CO)=O)[C@]4(CC[C@@H]3[C@]2(C=1)C)C)=O PRFRVONNQLGQSQ-RUCQZENMSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXJCCZJOIKIAD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyethoxy)hexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCOC IQXJCCZJOIKIAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKRZYVQFKUXDEZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromoethyl ethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC(C)Br RKRZYVQFKUXDEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGKKDGMMKSOGLM-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl acetate Chemical compound CC(Cl)OC(C)=O CGKKDGMMKSOGLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 11-deoxycorticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 0.000 description 1
- WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006012 2-chloroethoxy group Chemical group 0.000 description 1
- PTINMKIBBSJQMM-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl n,n-diethylcarbamate Chemical compound CCN(CC)C(=O)OCCCl PTINMKIBBSJQMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DARWLDOSIAZDME-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobutan-2-yl hydrogen carbonate Chemical compound CC(Cl)C(C)OC(O)=O DARWLDOSIAZDME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N 5α-Androstane Chemical compound C([C@@H]1CC2)CCC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CCC[C@@]2(C)CC1 QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 229940122601 Esterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- YAVWDJDEOLOYQO-UHFFFAOYSA-N OOOOOOOOOO Chemical compound OOOOOOOOOO YAVWDJDEOLOYQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTYZCUMXOXNVSI-UHFFFAOYSA-N OOOOOOOOOOOOOOOOOO Chemical compound OOOOOOOOOOOOOOOOOO RTYZCUMXOXNVSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKPDWECBUAZOHP-AFYJWTTESA-N Paramethasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MKPDWECBUAZOHP-AFYJWTTESA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- FEROCCAEIIKMJT-OMPPIWKSSA-N [2-[(8s,9r,10s,11s,13s,14s,16r,17r)-9-fluoro-11,17-dihydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethyl] pentanoate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CCCC)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FEROCCAEIIKMJT-OMPPIWKSSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229940023913 cation exchange resins Drugs 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229950009789 cetomacrogol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- DBWAFSOUGKJFPC-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol;heptane Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl.CCCCCCC DBWAFSOUGKJFPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011210 chromatographic step Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N cyclohex-2-enone Chemical compound O=C1CCCC=C1 FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- VBBRYJMZLIYUJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopropanone Chemical compound O=C1CC1 VBBRYJMZLIYUJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- DEFUSPNGFCCTEU-UHFFFAOYSA-N dicyclohexylmethanol Chemical compound C1CCCCC1C(O)C1CCCCC1 DEFUSPNGFCCTEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOZFJMRPUVMHEW-UHFFFAOYSA-N dioctyl sulfate Chemical compound CCCCCCCCOS(=O)(=O)OCCCCCCCC OOZFJMRPUVMHEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002329 esterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960003469 flumetasone Drugs 0.000 description 1
- WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N flumethasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- SQYNKIJPMDEDEG-UHFFFAOYSA-N paraldehyde Chemical compound CC1OC(C)OC(C)O1 SQYNKIJPMDEDEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003868 paraldehyde Drugs 0.000 description 1
- 229960002858 paramethasone Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000012958 reprocessing Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- PNYYBUOBTVHFDN-UHFFFAOYSA-N sodium bismuthate Chemical compound [Na+].[O-][Bi](=O)=O PNYYBUOBTVHFDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical class CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0038—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 with an androstane skeleton, including 18- or 19-substituted derivatives, 18-nor derivatives and also derivatives where position 17-beta is substituted by a carbon atom not directly bonded to a further carbon atom and not being part of an amide group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
- C07J3/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom the carbon atom being part of a carboxylic function
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
i
DK 165880 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte anti-inflammatoriske og anti-al lergi ske androstan-17;8-carboxylsyreestere, fremgangsmåde til fremstilling heraf samt farmaceutisk præparat indeholdende samme.
5
Farmaceutiske præparater, der indeholder forbindelserne, kan bruges til behandling af inflammatoriske, allergiske, musko-skeletale og dermatologiske tilstande.
10 Det er kendt, at visse glucocorticosteroider (GCS), såsom de i handelen forekommende lægemidler.triamcinolonacetonid, betametason-17/Nvalerat og dexametason-21-valerat, kan bruges til lokal behandling af betændelsessygdomme på huden (eksemer, psoriasis), men de er ikke særligt egnede til behandling af allergiske eller inflammato-15 riske tilstande i åndedrætsvejene (fx astma og rhinitis) eller i tarmen (ulcerativ kolitis, Morbus Crohn).
Med lokal clucocorticoidterapi opnås der imidlertid kliniske fordele i forhold til en systemisk behandling (fx med glucocorticoid-tab-20 letter), især med hensyn til nedsættelse af uønskede glucocorticoid-virkninger uden for det sygdomsangrebne område. For at opnå sådanne kliniske fordele ved fx alvorlig sygdom i åndedrætsvejene må gluco-corticosteroiderne have en hensigtsmæssig farmakologisk profil. De skal således udvise høj naturlig glucocorticoid-aktivitet på påfø-25 ringsstedet men må tillige undergå en hurtig inaktivering ved fx hydrolyse i måleorganet eller efter optagelse i det almindelige kredsløb for at nedsætte tendensen til systemiske bivirkninger på andre organer i det behandlede individ.
30 De hidtil kendte glucocorticosteroider er ikke i besiddelse af nogen sådan helt tilfredsstillende profil ved behandling af sygdomme i fx luftvejene.
Fra DK fremlæggelsesksrift nr. 132.894 kendes der ganske vist 35 3-oxo-17a-acyloxyandrost-4-en-17/J-carboxylsyreestere med den almene formel: 2
DK 165880B
. o./ . 9° i* I 3*
^J--__OCOR
hvor X betegner et hydrogen, chlor- eller fluoratom, 1 /
10 R betegner en hydroxygruppe i /1-konfiguration eller (når X
i / betegner et chloratom) R kan også betegne et chloratom i /)-konfiguration, 2' R betegner et hydrogenatom, en methylengruppe eller en methylgruppe (enten i a- eller ^-konfiguration), 15 R betegner et hydrogenatom, en alkylgruppe indeholdende 1 til 3 carbonatomer eller en phenylgruppe, 4' R bl.a. betegner en C2_4 lavere alkylgruppe substitueret med en acyloxygruppe med 2-5 carbonatomer, og - betegner en enkelt eller dobbelt binding, 20
Disse kendte androsten-170-carboxylsyreestere angives at have antiinflammatorisk virkning ved såvel indre som topisk (lokal) administration, idet navnlig virkningen ved topisk administration 25 angives sædvanligvis at være stor.
Idet antiinflammatoriske virkning er direkte relateret til et glucocorticoids bindingsaffinitet til glucocorticoidreceptorer, der forekommer i forbindelse med celler, som forekommer i menneskeligt 30 og animalsk væv, er der med den foreliggende opfindelse imidlertid nu blevet tilvejebragt hidtil ukendte androstan-17)3-carboxylsyreestere, som må forventes at have en bedre antiinflammatorisk virkning end ovennævnte kendte forbindelser, idet de udviser større bindingsaffinitet til glucocorticoidreceptorer end disse kendte forbinde!-35 ser, jvf. de sammenlignende afprøvningsresultater i den efterfølgende tabel.
De hidtil ukendte androstan-17/l-carboxyl syreestere er ifølge opfindelsen ejendommelige ved, at de har den almene formel I: 3
DK 165880B
O
4 5 II 6
O-CR ITOC-Y-R I
0=C 2
V OR
V r2 5 H0 Ϊ2 10 eller er en stereoisomer komponent deraf, hvor X* betegner et chlor-, brom- eller fluoratom, 2 X betegner et hydrogen-, chlor-, brom- eller fluoratom, 15 2 R betegner en a- eller ^-methylgruppe, betegner et hydrogenatom eller en acylgruppe afledt af en carboxylsyre med 1-8 carbonatomer, 20 R4 betegner et hydrogenatom eller en Cj_5 alkylgruppe, c R betegner et hydrogenatom eller en Cj_5 alkylgruppe, 25 Y betegner enten CR7R8, 0, S eller NR9, hvor R7, R8 og R9 er udvalgt blandt hydrogen og ligekædede og forgrenede carbonhy-dridgrupper med 1-8 kul stofatomer, R8 betegner en phenylgruppe; en Cj_g alkylgruppe, som er substi-30 tueret med mindst ét halogenatom; et mættet eller umættet carbocyklisk ringsystem indeholdende 3-10 atomer i ringsystemet; en methylgruppe, som eventuelt er substitueret med én eller to alicycliske 3-, 4-, 5- eller 6-ledede ringsystemer eller med én eller to ligekædede eller forgrenede al kyl- eller 35 alkenyl grupper med 1-18 kulstofatomer; en 4-nitrobenzylgruppe; eller Y og R8 udgør sammen med den nabostillede carbonyl gruppe en acetylgruppe, og betegner en enkeltbinding eller en dobbeltbinding.
DK 165880B
. 4
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse metaboliseres endvidere hurtigt efter optagelse i det generelle blodkredsløb, hvorved tendensen til systemiske bivirkninger på andre organer i det behandlede individ nedsættes, og hvorfor forbindelserne er særligt 5 velegnede til lokal applikation på det sygdomsramte område, herunder til inhalation i åndedrætsorganerne.
C
Fortrinsvis er gruppen R i formel I en alkylgruppe med 1-5 kulstofatomer, med fordel methyl, ethyl, propyl, isopropyl eller isobutyl, 10 eller en allyl-, methallyl-, cyclopropylmethyl-, cyclobutyl- eller cyclopentylgruppe.
1 2 X og/eller X er fortrinsvis et fluoratom eller chloratom.
3 15 R er fortrinsvis en acetyl-, propionyl-, butyryl- eller valeroyl-gruppe.
7777 Repræsenterer især en dobbeltbinding.
20 I gruppen R4 -o-c-o- I5
R
25 4 5 foretrækkes de forbindelser, hvor R = H, og R = methyl, eller hvor R4 = methyl, og R5 = H.
En foretrukken gruppeforbindelse med formel I, der har særlig god" farmakologisk aktivitet, indbefatter følgende estere af 9a-fluor-30 ll)3-hydroxy-16j3-methyl-3-oxo-17a-propionyloxy-androsta-l,4-dien- 17/J-carboxylsyre og 9a-chlor-ll^-hydroxy-16j8-methyl-3-oxo-17a- propionyloxy-androsta-l,4-dien-17/3-cårboxylsyre: l'-ethoxycarbonyl- oxyethyl, 1'-isopropoxycarbonyloxyethyl, 1'-propoxycarbonyloxyethyl, 1'-cyclopropylmethoxycarbonyloxyethyl, 1'-cycl obutoxycarbonyloxy- 35 ethyl, Γ-isobutoxycarbonyloxyethyl, Γ-cyclopentoxycarbonyloxyethyl, r-(2-chlorethoxy)-carbonyloxyethyl og Γ-acetoxyethyl.
Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af de 5
DK 165880B
hidtil ukendte androstan-170-carboxylsyreestere, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 5's kendetegnende del angivne.
Endelig angår opfindelsen en anvendelse af androstan-17/?-carboxylsy-5 reestrene ifølge opfindelsen til fremstilling af eller i farmaceutiske præparater som angivet i krav 4, 6 og 9.
Epimerer stammende fra det asymmetriske centrum i estergruppen i formel I udgør et yderligere træk ved opfindelsen, og opfindelsen 10 omfatter fremstilling af sådanne epimerer såvel som blandinger deraf.
Epimererne har praktisk talt identiske opløselighedsegenskaber. Det har følgelig været umuligt at adskille og isolere dem fra en epimer-15 blanding ved konventionelle metoder til opsplitning af stereoisome-rer, fx ved fraktioneret krystallisation.
Epimererne kan imidlertid adskilles på basis af forskellig bevægelighed på den stationære fase i et kromatografisk system. Adskil-20 leisen kan udføres fx på silika eller særligt tværbundne dextrange-ler af typen Sephadex® LH, fx Sephadex® LH-20, med et passende organisk opløsningsmiddel som elueringsmiddel. Som elueringsmiddel på en Sephadex® LH-20 kolonne har der med held været anvendt et halogeneret carbonhydrid såsom chloroform eller en blanding af 25 heptan-chloroform-ethanol i forholdene 0-50:50-100:10-1, fortrinsvis en 20:20:1 blanding. I disse ligefasede kromatografi systemer er epimererne arbitrært blevet betegnet henholdsvis A og B svarende til den rækkefølge, hvori de elueres fra kolonnen.
30 170-Carboxylsyre-udgangsforbindelser, der anvendes ved fremstillingen af androstan-17/J-carboxylsyreforestren ifølge opfindelsen, kan fremstilles ved, at man eliminerer 21-carbonatomet fra en behørig 21-hydroxy-3,20-dioxopregn-4-en eller -pregna-l,4-dien. Dette opnås let ved hvilke som helst i teknikken kendte metoder såsom anvendelse 35 af natriumhypobromat, natriumbismutat, natriumperiodat eller oxygen (luft) i alkalisk opløsning. Fortrinsvis udføres oxidationen med periodsyre i et opløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran/HgO og fortrinsvis ved stuetemperatur. Egnede 21-hydroxy-3,20-dioxopregn- 4-ener og -pregna-l,4-diener indbefatter kendte forbindelser såsom
DK 165880 B
6 betamethason, dexamethason, paramethason, beklomethason, flumethason og lignende forbindelser.
Forestringen af 17a!-hydroxygruppen kan udføres på kendt måde, fx ved 5 omsætning af moder-17a!-hydroxyforbindelsen med en behørig carboxylsyre eller et reaktivt derivat deraf såsom et syreanhydrid, et syrehalogenid eller en orthoester i nærværelse af en passende syrekatalysator og et opløsningsmiddel og ved temperaturer på fra 20 til 100°C. Egnede carboxylsyrer og reaktive derivater deraf indbe-10 fatter fx eddikesyre, propionsyre, smørsyre og de tilsvarende syreanhydrider, syrehal ogenider og orthoestere. Egnede opløsningsmidler er blandt andet ikke-hydroxyl i ske opløsningsmidler såsom methylenchlorid, chloroform og benzen, medens egnede syrekatalysatorer blandt andet er p-toluen-sulfonsyre, sul fosal icylsyre, per-15 chlorsyre og stærkt sure kationbytterharpikser.
Til fremstilling af 17a-esterne af de 17/l·carboxyl syrer, der kan anvendes ved fremstilling af 17/?-carboxyl syreesterne ifølge opfindelsen, foretrækkes det ofte at behandle moder- 17a-hydroxy-17j8-20 carboxylsyren med et behørigt syreanhydrid eller syrehalogeriid til dannelse af det blandede anhydrid af androstan-17/J-carboxylsyren og carboxyl syreesteren af udgangs-syreanhydridet eller -syrehal ogeni -det, hvilken reaktion hensigtsmæssigt udføres ved forhøjet temperatur, hvorpå det resulterende anhydrid solvolyseres under sure 25 betingelser (fx under anvendelse af vandig eddikesyre) eller under basiske betingelser (fx under anvendelse af vandig pyridin eller en sekundær amin såsom diethylamin i acetone).
17/}-Carboxylsyreesterne ifølge opfindelsen kan fremstilles ved en 30 hvilken som helst af følgende fremgangsmåder.
Esterne kan fremstilles ved, at man omsætter 170-carboxylsyren i form af et salt, fx et alkalimetalsalt eller et tetraethyl ammoniumel ler tetrabutylammoniumsalt med en ester med formlen 35 R4 0 I .
Z-C-O-C-Y-R5 I5 R 5
DK 165880 B
7 hvor Y, R6, R4 og R5 har de foran angivne betydninger, og Z er et halogenatom, fortrinsvis et chlor- eller bromatom, eller en funktionelt ækvivalent gruppe såsom en sulfonyloxygruppe. Reaktionen udføres i et inert organisk opløsningsmiddel som fx acetone, methyl -5 ethylenketon, dimethyl formamid, dimethylsulfoxid, methylenchlorid eller chloroform og ved en tempeartur mellem O og 100eC. Reaktionen kan også udføres i nærværelse af en kronether.
17/?-Carboxyl syreesterne ifølge opfindelsen kan bruges til forskel-10 lige former for lokal administration i afhængighed af betændelsesstedet, fx perkutan, parenteral eller til lokal administration i åndedrætsvejene ved inhalation. Et vigtigt formål med udformningen af præparaterne er at opnå optimal biotilgængelighed af den virksomme steroid-bestanddel. Til perkutane præparater opnås dette med 15 fordel, hvis steroidet er opløst med høj termodynamisk aktivitet i bærematerialet. Dette opnås ved anvendelse af et passende system af opløsningsmidler omfattende egnede glycoler, såsom propylenglycol eller 1,3-butandiol, enten som sådanne eller i kombination med vand.
20 Det er også muligt at opløse steroidet enten fuldstændigt eller delvis i en lipofil fase ved hjælp af et overfladeaktivt middel som sol ubi 1 i seringsmiddel. De perkutane præparater kan være salver, cremer af olie-i-vand-typen eller af vand-i-olietypen eller en lotion. I emulsionens bærervæsker kan det system, som omfatter den 25 opløste virksomme bestanddel, udgøre såvel den disperse fase som den kontinuerlige fase. Steroidet kan også være til stede i nævnte præparater som et mikroniseret fast stof.
Aerosoler med steroider under tryk er beregnet til oral eller nasal 30 inhalation. Aerosol systemet udformes på en sådan måde, at enhver afgiven dosis indeholder 10-1000 /xg, fortrinsvis 20-250 /xg af det virksomme steroid. De mest aktive steroider anvendes i den nedre del af dosisområdet. Det mikroniserede steroid består af partikler, som er væsentligt mindre end 5 /mi, og de er suspenderet i en drivmiddel-35 blanding ved hjælp af et dispergeringsmiddel såsom sorbitantrioleat, oliesyre, lecithin eller natriumsaltet af dioctylsulforavsyre.
Opfindelsen skal belyses nærmere af de efterfølgende eksempler. Alle de anførte massespektra er opnået ved kemisk
DK 165880 B
8 ioniserings-massespektrometri, og de er alle i overensstemmelse med forbindelsernes molekylvægte. Renheden af hver epimer er bestemt på et HPLC-system (højeffektiv væskekromatografi) under anvendelse af en juBondapak Cjg kolonne (300 x 3,9 mm indvendig diameter) ved en 5 strømningshastighed på 1,0 ml/minut og med ethanol/vand i et forhold mellem 35:65 og 65:35 som den mobile fase.
De i tabel 1 anførte forbi ndel iser blev fremstillet, isoleret og renset på analog måde med den fremgangsmåde, der er beskrevet i 10 eksemplerne 1-5.
Eksempel 1 r-Ethoxvcarbonvloxvethvl-9Q'-f1uor-llg-hvdroxv-165-methvl-3-oxo-15 17o;-propionv1oxvandrosta-1.4-dien-17fl-carboxvlat
En blanding af 4,0 g betamethason i 45 ml tetrahydrofuran og 7,0 g periodsyre opløst i 25 ml vand omrøres ved stuetemperatur i 2 timer.
Der tilsættes 40 ml vand, og det organiske opløsningsmiddel elimine-20 res under nedsat tryk. De resulterende krystallinske bundfald opsamles ved filtrering, vaskes med vand og tørres til frembringelse af 4,0 g 9a-fluor-110,17a-dihydroxy-160-methyl-3-oxoandrosta-l,4-di en-170-carboxylsyre.
25 Syren suspenderes i 80 ml methylenchlorid, og der tilsættes 4,1 ml triethylamin og 3,5 ml propionylchlorid ved 0°C. Efter omrøring ved 0°C i 80 minutter fortyndes reaktionsblandingen med methylenchlorid og vaskes successivt med 3% natriumbicarbonat, 2N saltsyre og vand, hvorpå den tørres og inddampes i vakuum.
30
Det faste stof behandles med 3,0 ml di ethyl amin i 130 ml acetone i 90 minutter ved stuetemperatur. Efter afdampning af det organiske opløsningsmiddel tilsættes der vand, og blandingen ekstraheres med ethyl acetat. Syrning med 2N saltsyre og ekstraktion med ethyl acetat 35 giver efter oparbejdning på sædvanlig måde 3,8 g 9a-fluor-110-hydroxy- 16£-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17/S-car-boxylsyre som et hvidt krystallinsk fast stof.
9
DK 165880B
Modifikation 1
En blanding af 2,5 g 9a-fluor-ll)3-hydroxy-16)3-methyl-3-oxo-17a-pro-pionyloxyandrosta-l,4-dien-17/?-carboxylsyre, 800 mg kaliumbicarbo-5 nat, 10,5 mg 18-krone-6 og 1,2 g α-chlorethyl-ethylcarbonat i 50 ml dimethyl formamid omrøres ved 80eC i 3 timer. Reaktionsblandingen fortyndes med 200 ml 10%s natriumchlorid og ekstraheres med 3 x 100 ml methylenchlorid. Den organiske fase vaskes successivt med 100 ml 5%s natriumbicarbonat og 3 x 75 ml vand, tørres og inddampes i 10 vakuum.
Kromatografering på "Sephadex"® LH-20 med chloroform giver den epimere blanding af den i overskriften angivne forbindelse.
15 Et yderligere kromatografi trin på "Sephadex" LH-20 med heptan/chlo-roform/ethanol 20:20:1 giver de rene epimerer med god renhed i henhold til HPLC-analyse.
Epimer A: 1,14 g (72%) smp. 187-190‘C [a]p5 = +86,7* 20 (c = 0,2, CH2C12) HPLC-analyse af epimer A: 99,3% MS-CI (CH4): MH+ = 551; M+ + 29 = 579 CH, , i NMR (1H): 6,71 ppm, kvartet (-0-CH-0) 25 Epimer B: 1,27 g (80%) smp. 218-221*C [o;]25 = +0,9* (c = 0,2, CH2C12) HPLC-analyse af epimer B: 99,2% MS-CI (CH4): MH+ = 551; M+ + 29 - 579 CH, 30 , I 3 NMR (aH): 6,81 ppm, kvartet (-0-CH-0)
Modifikation 2 25 Ved at gennemføre forestringstrinnet ved 80*C i 3 timer, men uden tilstedeværelse af 18-krone-6, opnåedes der et udbytte på 84% af epimerblandingen af den i overskriften angivne forbindelse. I øvrigt var betingelserne identiske med dem i modifikation 1.
DK 165880 B
i 10 :
Modifikation 3
En blanding af 435 mg 9a-fluor-llj3-hydroxy-15j3-methyl-3-oxo-17a!-pro-pionyloxyandrosta-l,4-dien-17£-carboxylsyre, 111 mg kaliumbicarbonat 5 og 209 mg a-bromethyl-ethylcarbonat i 50 ml acetonitril omrøres ved 40°C i 5 timer. Opløsningsmidlet afdampes i vakuum, og remanensen opløses i methylenchlorid. Den organiske fase vaskes successivt med 5%s natriumbicarbonat og vand, tørres og inddampes i vakuum. Kromatografisk oparbejdning, som i modifikation 1 giver de rene epimerer A 10 (155 mg) og B (170 mg) af r-ethoxycarbonyloxyethyl-9a-fluor-ll/3-hy- droxy-16^-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17jS-carb-oxylat.
Reaktionen kan ligeså godt udføres i et hvilket som helst andet 15 aprot opløsningsmiddel såsom dimethyl formamid eller dimethyl sul foxid.
Modifikation 4 20 En blanding af 250 mg 9a-fluor-llj3-hydroxy-160-methyl-3-oxo-17a-pro-pionyloxyandrosta-l,4-dien-17Æ-carboxylsyre, 69 mg kaliumbicarbonat, 102 mg α-chlorethyl-ethylcarbonat og 240 mg lithiumbromid i 25 ml acetone til bagesval edes i 17 timer. Under anvendelse af oparbejdningsproceduren i modifikation 1 vandtes epimerblandingen af l'-e-25 thoxycarbonyl oxyethyl -9or-fl uor-ll/J-hydroxy-16/?-methyl -3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17/J-carboxylat i en mængde på 20 mg.
Modifikation 5 30 Til 475 mg af kaliumsaltet af 9a-fluor-lljS-hydroxy-16j3-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-170-carboxylsyre i 20 ml methylen-chlorid og 10 ml vand sattes der 340 mg tetrabutylammoniumhydrogen-sulfat under omrøring. pH reguleredes til 7 med 2M natriumhydroxid.
Den organiske fase afdampedes. Remanensen opløstes i 50 ml acetone, 35 og der tilsattes 150 mg α-chlorethyl-ethylcarbonat. Opløsningen omrørtes i 5 timer ved 50°C. Acetonen fjernedes under vakuum, og remanensen ekstraheredes med n-butylacetat, hvorpå den organiske fase vaskedes med 3%s natriumbi carbonat og to gange med vand, tørredes og inddampedes. Under anvendelse af samme kromatografiske 11
DK 165880 B
fremgangsmåde som i modifikation 1 vandtes der de rene epimerer (81 mg A, 83 mg B) af den i overskriften angivne forbindelse.
Modifikation 6 5
Til en opløsning af 451 mg 9a-fluor-ll/5-hydroxy-16/5-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17)3-carboxylsyre, 152 mg 1,5-di-azabicyclo[5.4.0]undecen-5 i 10 ml benzen sattes der 152 mg a-chlor-ethyl-ethylcarbonat i 5 ml benzen. Opløsningen omrørtes under 10 tilbagesvaling i 6 timer og derefter natten over ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet fjernedes under vakuum, og remanensen opløstes i methylenchlorid, vaskedes med natriumbicarbonat og to gange med vand, tørredes og inddampedes. Under anvendelse af samme kromatografiske fremgangsmåde som i modifikation 1 vandtes de rene epimerer 15 (48 mg A, 55 mg B) af den i overskriften angivne forbindelse.
Eksempel 2 1' - Isopropyl carbamoyl oxvethvl -9tt-fluor-Ili3-hydroxy-16fl-methyl -3-oxo-20 17tt-proDionv1oxvandrosta-1.4-dien-17g-carboxvlat
Ved behandling af 1,4 g 9a-fluor-llj3-hydroxy-16/?-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-170-carboxylsyre med 450 mg kaliumbi-carbonat i 695 mg Γ-chlorethyl isopropylcarbamat (fremstillet ud fra 25 α-chl orethyl chlorformi at og isopropy'lamin i di ethyl ether) i 30 ml dimethyl formamid ved 80eC i 3 timer og under anvendelse af samme oparbejdningsmetode som i eksempel 1 vandtes der 110 mg epimer A (smp. 210-214T; HPLC: 99,7%; NMR (1H): 6,69 ppm (kvartet, -0-CH(CH3)-0-); MS-CI (CH4): MH+ 564, M+ + 29 = 592) og 28 mg epimer B 30 (smp. 183-186*C; HPLC: 99,9%; NMR (^): 6,81 ppm (kvartet, 0-CH(CH3)-0-); MS-CI (CH4): MH+ 564, M+ + 29 = 592) af l'-isopropyl-carbamoyloxyethyl-9a-fl uor-ll/3-hydroxy-16^-methyl-3-oxo-17tt-propio-nyloxyandrosta-l,4-dien-17]8-carboxyl at.
35 12
DK 165880B
Eksempel 3 l'-DiethvIcarbamovloxvethvI-gtt-fluor-llg-hvdroxv-lSfi-methvl-3-oxo- 17o;-propionv1 oxvandrosta-1.4-dien-17B-carboxvlat 5
Omsætning af 1,1 g 9a-fluor-ll^-hydroxy-16i8-methy1-3-oxo-17a-propi-onyloxyandrosta-l,4-dien-17/5-carboxylsyre med 10 g kaliumbicarbonat og 825 mg 1'-chlorethyl-diethylcarbamat (fremstillet ud fra α-chlorethyl-chlorformi at og diethylamin i di ethyl ether) i 20 ml dimethyl-10 formamid ved stuetemperatur i 48 timer og under anvendelse af samme oparbejdningsmetode som i eksempel 1 gav 120 mg epimer A (smp. 184-187eC; HPLC: 99,8%; NMR (1H): 6,71 ppm (kvartet, -0-CH(CH3)-0-); MS-CI (CH4): MH+ 606, M+ + 29 = 634) og 104 mg epimer B (smp. 156-160°C; HPLC: 99,8%; NMR (*Η): 6,81 ppm (kvartet, -0-CH(CH3)-0); 15 MS-CI (CH4): MH+ 606, M+ + 29 = 634) af l'-diethylcarbamoyloxyethyl-9a-fluor-ll/J-hydroxy-16j8-methyl-3-oxo-17o!-propionyloxyandrosta-l,4-d i en -17 j3 -carboxyl at.
Eksempel 4 20 l'-Acetvloxvethvliden-ga-fluor-llB-hvdroxy-lSfl-methyl-S-oxo-Uo:- propionvloxvandrosta-1.4-dien-17g-carboxv1at
Behandling af 1,2 g 9a-fluor-ll)8-hydroxy-16)3-methyl-3-oxo-17a-propi-25 onyloxyandrosta-l,4-dien-17/5-carboxylsyre med 1,2 g kaliumbicarbonat og 1,2 g α-chlorethyl acetat (fremstillet ud fra acetylchlorid, paraldehyd og zinkchlorid under nitrogen ved -10°C i 2 timer) i 40 ml dimethyl formamid ved 50°C i 20 timer og under anvendelse af samme oparbejdningsmetode som i eksempel 1 førte til 391 mg epimer A 30 (HPLC: 99,7%; NMR {h): 6,79 ppm (kvartet, -0-CH(CH3)-0-); MS-CI (CH4): MH+ 521, M+ + 29 = 549) og 393 mg epimer B (smp. 211-212eC; HPLC: 99,8%; NMR (JH): 6,93 ppm (kvartet, -0-CH(CH3)-0-); MS-CI (CH4): MH+ 521, M+ + 29 = 549) af l'-acetyloxyethyl-Ba-fluor-llØ-hydroxy-16/J-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17/l-carb-35 oxylat.
Eksempel 5 13
DK 165880B
r-IsoDropv1thiocarbonvloxvethv1-9Q!-fluor-llg-hvdroxv-16g-methv1-3-oxo-17tt-proDionvloxvandrosta-l.4-dien-17g-carboxvlat 5
Behandling af 1,0 g 9a-fluor-llj8-hydroxy-16^-methyl-3-oxo-17a-propi-onyloxyandrosta-l,4-dien-17/J-carboxylsyre med 350 mg kaliumbicarbo-nat og 600 mg a-chlorethyl-5-isopropylthiocarbonat (fremstillet ud .fra α-chlorethyl-chlorformiat og 2-propanthiol (i pyridin og di-10 ethylether)) i 20 ml dimethyl formamid ved stuetemperatur i 48 timer og under anvendelse af samme oparbejdningsmetode som i eksempel 1 førte til 14 mg epimer A (NMR (*H): 6,92 ppm (kvartet, -0-CH(CH3)- 0-); MS-CI (CH4): MH+ = 581, M+ + 29 = 609) og 18 mg epimer B (NMR (1H): 6,98 ppm (kvartet, -0-CH(CH3)-0-); MS-CI (CH4): MH+ = 581) af 15 1' - i sopropyl thiocarbonyl oxyethyl -9a-fl uor-1 l/J-hydroxy-ie/l-methyl - 3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-170-carboxylat.
20 25 30 35
u DK 165880 B
Ό G) : J5 C O 0) CDCDNniOVVHNr« f“J **.·». V- ^ s-«*5 vever-f-r-'r-vD^r^rs.
i-P
TJg* Otf'iV^^NNODCa ow _ mmiovci^iDvoor^r* Ζ5» ininininiAiAiAinintn ftO^OkAO\ffk9^(AO\0\ » oooooooooo
tø bbCuCLiCutuCLiD-tCLipU
•hh I r-'r^i-iiHiSi-tmcrvrom ijflj i π M v v rn ίη v
•he SSSSSSSSffS
Qj £ COCOOOOOOOf-<»M
p n «Nfsmnnrnnmrnn w i! υυυυυουυυυ •n —*
CN
m ΜΗ OOO
CM Q · O O n NO O
/—., o N 0 *v - w Ηλ νιΛ *7/ I« OO m O mo V - 0 oo cy*or-ocD©®in®© \& + +1 + +1 + +1 + + + +
« I
? l-r^ ; -H O O
I UL< æno^ffiCDinicNaitt O^U O 0j t i i i i t ( i i i
ιΓΟ E U r^cotneovoNCDMvDiA
I /V» V WO σ»*-4ΓΠΟΓ^*0·ΐΛ0^ΐΛΟ
0 Λ v ii-HNfHNi-iNi-lr-ii-HCN
"i Q... Γ~ u i 33 tC / o u—u y\ e 1 \ ·* <β<η<(ο<ιΐι<β ’ O-U 7 V «
O ( ) \ CN
>" V'1· I—I J·»·* X CN CN
\ '’v jo I <">«·> cn cn n O ,-' <. “L i asx cNCNsess . æ / >\ K uu--uuuu iH ^ / \\ MMCNCNnnBii — — V\ / SXKXSXBBXffi
, V\/ UUOUUCJUUUU
Ή V / CN CN — -· CN CN CN CN
S \' gggggggg m °
EH
cnfOfornnrnmmriin <o ssssssssss: * ouoououuuo
CNCNCNNNCNCNCNNN
SXSSSSSSBSS
UUUUCJUUUUU
oooooooooo
UUUCJUOUOUU
G) s ve ft C2.C2.C1C2.C1C2.C2.C2.C1C1 cn * X r
SSSXSSSSSS
r-t
X
EutuEKfcGubEuEufoEK« (0 · X U lOAiO^itjSiODig.a
QJC VDVOP- r'-COCOffvØiOO
1—4
DK 165880 B
15 Ό 0)
•C
C
υ od
j μ t^eDiDi''«+niHiDiDi''«rDi.HeooinininiDr~c»cM
OiDtO\OtOtOiOiOi^OfO)O^OiOt9tDiOtQiDtOtffiffi co co t*— i" Is n- c» ν η h γ*·* ^ r^· ^ fs
l+J >> ·.».*»* tk 'n...K
f-tDi 'e,krioiDiDio©ovkriDionnininr'fkCocoeoeo 0 W nnr-r-'C't''Oicrio©t'~t^inincoooinin<ci<cir'r'· Σ > ~ id vd m in m in in- ιηιοιοιηιηισιοιηιηνοιοιηιηιηιη σι σι
O O Pi Cl Η H
Uj h O O f· f-4 oioioinoiciftoioioicioinnfkfaoo σι σι σι σι ΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟθΗ·~ίΗΗ2ζθΟΟΟ Μ bibbbtMtMhhbihtubUUUUbbhlMbb, ro •-«•-<·-ι>-ΐ'-ΐ'-ιηηιηιη·-<'-<ν>ιοεοεοοοσισιηη -··-· ιηιη'Γ'τΊ·»Γ'Τ'β,'Τ'»'>τ'ΤΓηηΓησ>'ί,τΓσιΠ'ϊ'·«τ n <y χχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχ π ιλιληγ^ι-ιηπιμμμη·—4βιοισιθι^*^ι*>ηΗΗ g* w nnnnnnnnnnnncMCMCMCMnnnnnn 1 ο oouooooouoooouoouououu •λ —- _ Ν Ο ιλ (Ν rH ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Γ·~ ο ο <μ Q . η r- ο 00 in ο in ο m cm Ο η Ο ηο » ο ο _“ 6 Μ * ID ‘ -σι - 00 *· -V in . in σι ·. . in
t > ρ» * σι Ο co * in 'no in - I i<* * id 'οσιη K
Hfifi Γ^ηοοοη-ηη-ηοοοΓ-η t^c^innnrHooo •_» .ϋ'-' + + ++1 +1+ + + +1++ + + + + +1 + , o r- o cm n id o 00 CM o id o . ©«Tf'i-iot-iC'-incM.-iiDDiinineom cm in cm σι in a n i i i i i i i i i i i i i i i ι ι ι ι i cm ι σιΐηιηη-ηοίΝ^σι^τοοΓΊηοον ι ο ο σι cm mn Γ'ηΡ'Οίηοοηασιο^βηιοιοσι η σι σι η t" aii-Cr-tlM—llMlMlM—ICMi-li-ICMCMr-CiH p, ^ 14 0) J, <n<cQ<(n<m<mccn<m<cti<a3<rt<ta a ω cm cm η η* * x x
XX cm cm o U CM
u u — — n it no ID ID CM CM* *****-.-» 02! id X X ηην'τιηιηηη <-i rH χ «r X cm cm u U — — ~ — — — X X n no U χ XX'—'— CM CM CM CM CM CM o O —I —l <M CM X ID m in n n
UUXXXXXXXX'- — OOXX ®U X X X X — — UUUUUUUUUUOUOOO (M ID io U U CM CM CM CM— — — — — — CM CM CM CM cm CM CM X Ο O CM CM
XXXXXXXXBBXXXXXXXO XX
uoouuuuuuuooouuoo oo
η n X X
o o nnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnn XXXXXXXXXXXXXXXXXXXX^^ ™ OOUOUOOUUUUOOOUOUOUO cm cm
« CMCMIMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMfMCMCMCMXX
xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxuo uouuouuuuuoouuouoooo — — oooooooooooooooooooooo oooouoooououoooououuou
V
S
ID
n OQeGQdeeQOQeGClClQQQQCIQQ g aj ™ .μ x BBXBBBBXXXBXXXXXXXBBXX ω >1 Ο. “ Λ bbbhhkhhhhhhhhlMhbhkkkb Φ
G
• Ή 5 ο βΛιΰΛ*Λ*β.0*β.0ιΰΛ«ί.0*Λ«ί,0ιΰ.Οιβ<Ο ^
s tj •HrHiNfMnn^r^'inin^^or^r'Ooooa^cnooi-ifH
^ HHHHHHHHHHHHHHHrlHHNNNN *}C
U DK 165880 B
Ό
<D
•C
C
H2 r'r',,'®'r'lDOU’ir~r»CD(DiDroror'-Lnr-tDr~æ 2! Ξ'Ξ'Ξ*ΞίΞ'Ξ'σ'σ'σ'σ'σ'σ'σ'σ'σ'σ'σ'εησ\σ'σ\ >**<* σισ>σ>σ\σΛσ\σ\£τ>σ>σισ\σ\σ»αισλσ^σ\σ\σ\σ\σ\ '‘l “i w> 'Χ t ° β β, 16 Ί ri, Η Η Η Η ^ μ ^ η Λ» »!i5^^DæaiNNr't'HHn'riH'^^" om fjjojoininr't^vovoeeioveæoocnwooæaicn υ ra _ ιη_ιη inintnininininininmininintnininmintn _ _ _ _ 0> ΙΛ 0\»0\ftilSieiciBCiOlO\ e* ^ J® J* S' J* ° ° ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο
ΡΡΡΡΡΡΟ ri Ci ti (i Η ΗΗΗΗΗΗΗΗΗ ν fafei&ihbifohhfoAliiUUUUUOOUOCJ
*5 mmr-mcncofoeoco©©<*oi.-iririri,-i ri %η μ η ri — — s « xxxxxxxxxxxxxxxsxxxk-s •ii C (NCS)r^a>airiria>aiOOa>(J\OOririOOriri o, μ fotoriririrororirirororirirorororororoi*ir> ε o uuuuuuouuuuuuuuuuouuu W Hi •H <— 0 0 ri 0 0000 OOOOOOmoo en 0 ΙΟ ti ri Η 0 N (1 i Η ro ri o o in ro » to in sco m D . u »in »»** »»»•»»,-ι·» oo» f—, ©in·-« » i λ ιη t m i ΐί-ΐΝίΟΡΊΟΟΓ'ΟσίΓΟίΟΜ * II X CD O ID ri © IN lONDMOirtHHO ri ri •JL> wU + ' +1 + 1 +|+ + + + + +_ + + o r- η o i r' \o ro
*e f— riOirio\rt>mrirro\cniD in ri co ro tD ro • li I I I · I I I I I I I I I I I I I
Q| in CD I riCOlDr»riO\OOvDC\^f | ri CM t~- (N ri O
EU in ID ClriOrinfiOTTæCDOO m ri ri r~ oo ro C00 ri ri ririririCMririfiririri ri ri ri ri ri ri kl
0) A
E <e + <A<A<A«<A<A*a;A<A<m<A
< . O.
U
* * ri (N
«o ro ri ri fi ri ri ri ri XXcororiCiXx
m co — — U O--~ OO
fy· co co ro co co « cocorororotoririciriro ro — —» X S S X X ro co x xxxxxxxxxxxxx OUUUUXXUUUUOUUUOUOU u u “ — “ ri ri u u ri ri — - n ri n ci — — — — ri ri XXXXX'-' — XXXXXXXXX.XXSKX UUUUUUUUOOUUUUUOUUUOU .
ro ro X X
o o
ro ro rorororororororoforororororororororo -» ->· xxxxxxxxxxxxxxxxxs ro riri UUUUUOUUUUUOUUUUUU
pi XXX riririciriririririririririririririri O U xxxxxxxxxxxxxxxxxx ww uuuuuuuuuouuuuuuuu oo oooooooooooooooooo uo uuooouuoouuuuuoouo s e i . 0} id g q & b 8 o β ϋ o ΰ Beecicaacaacaeci +> ri tn >1 ri U) X XXXXXXXbfohbXXXXXXXXXX tj,
C
H ririf-trir-tririririri*1*^ x hhUtbhhCuCuh hCnUUUUVUUUUV *-> . +> S* β Λ ιβΛΟΛΒΛιΟΛβΛιΟΛιΟΛιβΛιΟΛ ω Λ ” ririrt^'rminioiDr-r-ooooffteiooririCiri c riririririririririciciririririrorororororo * 17
DK 165880B
<D
XJ
C
V 4> J u CU (N 00 κ * * V£> 00 <h σ» 1+1 N I** H (J1 h h
SS- H »H
A ? t£> tn tn co co
^ O O
«H s g ΰ g 5 5 AH » « ε o ® ® ω iu ·*) n ” U u i "* 1 . ri ff» £ o, i i 2 f> ευ *° ® i æ & £ £
o=u „ O M
O os \ >+ Μ I Q.. /~ i U_V /!_ » o-u 7 \ ΓΜ O \ / \ ni * * (1) \ *7 Ό 7\| 7m n O *7 Λ ci s: æ
« * L \ HH
EH \\ / ® x
M
o
co co SS SS
„ o o
Pi CM CM
SS SS O O
o o υ u 0) s i « «
H
^ s® § tn
Hx >* ” h h tn tn
• C
J3 n* * Λ \H
ω c n n ^ u m ro * 18
DK 165880B
Eksempel 34
Fremstilling af l'-ethoxvcarbonvloxvethvl-9-0!-chlor-llg-hvdroxy-168-methvl-3-oxo-17tt-DroDionvloxv-androsta-4-en-178-carboxvlat
En blanding af r-ethoxycarbonyloxyethyl-9a-chlor-llj8-hydroxy-I6^-5 methyl-3-oxo-17a-propionyloxy-androsta-l,4-dien-17/l-carboxyl at (1,0 g; eksempel 28b) og 5% Pd/BaSO^ (330 mg) i acetone (100 ml) blev hydrogeneret ved omgi vel sestemperatur og -tryk i 30 min. Fjernelse af katalysatoren ved filtrering og afdampning af opløsningsmidlet blev efterfulgt af en kromatografisk procedure på 10 Sephadex® LH-20 med heptan:chloroform:ethanol (20:20:1) som elue-ringsmiddel. Den rene epimer blev isoleret (580 mg, 58%); HPLC: 99,9%; MS-CI (CH4): MH+:569, M+ + 29 = 597.
Eksempel 35 15
Fremstillng af 1'-dievelohexvlmethoxvcarbonv1oxvethvl-9tt-fluor-118-hvdroxv-16g-methv1-3-oxo-17o!-propionvloxvandrosta-1.4-dien-178-carboxvlat 20 Det chlorerede udgangsmateriale /to-chlorethyl di cyclohexylmethylcar-bonat blev syntetiseret ved blanding af dicyclohexylcarbinol (4,8 g) med 1-chlorethylchlorformiat (4,3 g) i tør diethylether (50 ml) og pyridin (2,5 g). Synteseproceduren til fremstilling af slutproduktet blev udført i analogi med eksempel 2. Den kromatografiske procedure 25 gav epimer A (HPLC: 97,8%; MS-CI (CH4): MH+ = 701, M+ + 29 = 729) og epimer B (HPLC: 82,5%; MS-CI (CH4): MH+ = 701, M+ + 29 = 729).
Eksempel 36 30 Fremstilling af r-cvclohexenv1oxvcarbonvloxvethvl-9Q!-fluor-118-hv-droxv-168-methvl-3-oxo-17o!-propionvloxv-androsta-L4-dien-17g-car-boxvlat
Udgangsmaterialet blev fremstillet ved reduktion af cyclohexenon 35 (1,5 g) med NaBH4 (0,3 g) i ethanol/vand (1:1) efter oparbejdning af en omsætning af 1-chlorethylchlorformiat i tør diethylether og pyridin. Ovenstående forbindelse blev fremstillet, isoleret og
DK 165880 B
19 renset på analog måde med den i eksempel 1-5 beskrevne procedure.
Epimer A: HPLC: 97,5%; MS-CI (CH-): MH+ = 603, M+ + 29 = 631, Epimer B: (HPLC: 97,8%; MS-CI (CH4): MH? = 603, M+ + 29 = 631.
5
Eksempel 37
Pharmaceutiske præparater 10 Følgende eksempler belyser nærmere præparater beregnet til forskellige topiske administrationsformer. Mængden af aktivt steroid i de perkutane præparater er sædvanligvis 0,001-0,2 vægt%, fortrinsvis 0,01-0,1 vægt%.
15
Præparat 1. salve mikroniseret steroid 0,025 g flydende paraffin 10,0 g hvid blød paraffin indtil 100,0 g 20
Præparat 2. salve steroid 0,025 g propylenglycol 5,0 g sorbitan-sesquioleat 5,0 g 25 flydende paraffin 10,0 g hvid blød paraffin indtil 100,0 g
Præparat 3. olie-i-vand creme steroid 0,025 g 30 cetanol 5,0 g glycerylmonostearat 5,0 g flydende paraffin 10,0 g "Cetomakrogol"® 1000 2,0 g citronsyre 0,1 g 35 natriumcitrat 0,2 g propylenglycol 35,0 g vand indtil 100,0 g 20
DK 165880B
Præparat 4, olie-i-vand creme mikroniseret steroid 0,025 g hvid blød paraffin 15,0 g flydende paraffin 5,0 g 5 cetanol 5,0 g sorbimakrogolstearat 2,0 g sorbitanmonostearat 0,5 g sorbinsyre 0,2 g citronsyre 0,1 g 10 natriumcitrat 0,2 g vand indtil 100,0 g
Præparat 5, vand-i-olie creme steroid 0,025 g 15 hvid blød paraffin 35,0 g flydende paraffin 5,0 g sorbitansesquioleat 5,0 g sorbinsyre 0,2 g citronsyre 0,1 g 20 natriumcitrat 0,2 g vand indtil 100,0 g
Præparat 6. lotion steroid 0,25 mg 25 isopropanol 0,5 ml carboxyvinylpolymer 3 mg
NaOH efter behov vand indtil 1,0 g 30 Præparat 7, suspension til in.iektion mikroniseret steroid 0,05-10 mg natriumcarboxymethylcel lul ose 7 mg
NaCl 7 mg polyoxyethylen (20) sorbitan-25 monooleat 0,5 mg phenylcarbinol 8 mg sterilt vand indtil 1,0 ml
DK 165880 B
21
Præparat 8, aerosol til oral og nasal inhalation mi kroni seret steroid 0,1 vægt% sorbitantrioleat 0,7 vægt% trichlorfluormethan 24,8 vægt% 5 dichlortetrafluormethan 24,8 vægt% dichlordifluormethan 49,6 vægt%
Præparat 9, opløsning til forstøvning steroid 7,0 mg 10 propylenglycol 5,0 g vand indtil 10,0 g
Præparat 10. pulver til inhalation en gelatinekapsel fyldes med en 15 blanding af mikroniseret steroid 0,1 mg lactose ' 20 mg
Pulver inhaleret ved hjælp af et inhalationsapparat.
Farmakologi
Affiniteten af de nve androstan-17g-carboxv1svreestere til qlucocor- ticoid-receptoren 25
Alle 17/3-carboxylsyresteroider ifølge den foreliggende opfindelse er fysiologisk aktive forbindelser. Affiniteten af de omhandlede nye androstan-17/5-carboxylsyreestere til glucocorticoid-receptoren har været anvendt som model til bestemmelse af den anti-inflammatoriske 30 styrke. Forbindelsernes receptoraffiniteter er sammenlignet med budesonid ([22R,S]-16a,17a-buty1idendioxy-ll/l,21-dihydroxypregna- l,4-dien-3,20-dion), et højaktivt glucocorticoid med et gunstigt forhold mellem lokale og systemiske virkninger (Thaién og Brattsand,
Arzneim.-Forsch. 29, 1687-1690 (1979)).
35
Hanrotter af stammen Sprague-Dawley og med en alder på 1-2 måneder brugtes under hele undersøgelsen. Thymus fjernedes og anbragtes i iskold fysiologisk saltopløsning. Vævet homogeniseredes i en Potter Elvehjem-homogenisator i 10 ml puffer indeholdende 20 mM Tris pH
DK 165880 B
22 7,4, 10% v/r glycerol, 1 mM EDTA, 20 mM NaMoO^ og 10 mM mercapto-ethanol. Homogenisatet centrifugeredes i 15 minutter ved 20.000 x g. Portioner på 230 μ! af den ovenstående væske fra 20.000 x g blev inkuberet i ca. 24 timer ved 0eC med 100 μΐ phenyl methyl sulfonylflu-5 orid (en esterase-inhibitor; slutkoncentration 0,5 mM), 20 μΐ 3 umærket konkurrent og 50 μΐ H-mærket dexamethason (slutkoncentration 3 nM). Bundet og frit steroid adskiltes ved inkubering af blandingen med 60 μΐ 2,5%s v/r aktivt kul og 0,25% v/r dextran T70 suspension i 20 nM Tris pH 7,4, ImM EDTA og 20 nM NaMoO^ i 10 10 minutter ved 0eC. Efter centrifugering ved 500 x g i 10 minutter taltes 230 μΐ af den ovenstående væske i 10 ml "Insta-gel" i et Packard scintillationsspektrofotometer. De ovenstående væsker blev inkuberet med a) [ H]-dexamethason alene, b) [H]-dexamethason plus 3 et 1000 ganges overskud af umærket dexamethason og c) [ H]-dexame-15 thason plus 0,03-300 ganges "overskud" af konkurrenten. Den uspecifikke binding bestemtes, når et 1000 ganges overskud af umærket 3 dexamethason sattes til det [ H]-mærkede dexamethason.
Den aktivitet, der var bundet til receptoren i nærværelse af konkur-20 renten, divideret med den radioaktivitet, der var bundet til receptoren i fravær af konkurrenten, multipliceret med 100, giver den procentuelle specifikke binding af umærket konkurrent. For hver koncentration af en konkurrent er procenten af specifikt bundet radioaktivitet stillet op mod logaritmen til koncentrationen af 25 konkurrenten. Kurverne er sammenlignet med det 50%s specifikke bindingsniveau og referencer til budesonid, hvortil der er tilskrevet en relativ bindingsaffinitet (RBA) på 1.
Relative bindingsaffiniteter (RBA) til glucorticoid-receptorer for 30 undersøgte forbindelser ifølge opfindelsen i forhold til den for
Budesonid.
Forbindelse ifølge eksempel nr. . RBA
35
Budesonid 1 1 (epimer B) 0,80 2 (epimer B) 0,47 (korrigeret) 3 (epimer B) 0,14 (korrigeret) 23
DK 165880B
4 (epimer B) 0,69 6b 0,42 7b 0,95 8b 1,50 5 9b 0,39 10b 1,45 (korrigeret) 13b 1,3 14b 1,2 15b 0,54 10 16b 0,51 19b 0,53 22b 0,77 24b 0,55 26b 0,45 15 28b 1,0 32b 0,28 (korrigeret)
Yderligere afprøvede forbin- 20 delser ifølge eksempel nr. RBA , 3 (epimer A) 0,21 11b 0,19 25 12b 0,8 17b 0,30 18b 1,1 20b 0,18 21b 0,37 30 25b 0,40 27b 1,26 29b 0,58 30b 1,2 31b 0,99 35 33b 0,28 4 (epimer B) 0,69 (gentagelse) 58* 0,12 5 24
DK 165880 B
•k sammenligningsforbindelse ifølge eksempel 58 i DK fremlæggelsesskrift nr. 132894 10 15 20 25 30 35
Claims (10)
1. Androstan-17j5-carboxyl syreestere, kendetegnet ved, at de har den almene formel I: O
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 10 X* betegner et fluor- eller chloratom, 2 X betegner et fluor- eller chloratom, «5 15. betegner en acetyl-, propionyl, butyryl- eller valeroylgruppe, 4 5 R /R betegner hydrogen/methyl eller methyl/hydrogen, Y betegner 0, 20 C R betegner en al kylgruppe med 1-5 carbonatomer, og betegner en dobbeltbinding.
3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den har formlen: CH,0 I Ί C00 - CHOCOCH2CH3 30 0 K° \ ---0CCH2CH3 1—0*3 *"
35 I ^ ci
4. Forbindelse ifølge krav 1, 2 eller 3 til anvendelse som anti-inflammatorisk lægemiddel. DK 165880 B 27
4. II 6 O-CR RJOC-Y-R° i °“\ 0R1 2 3 10 ho y2 1 : 2 X 15 eller er en stereoisomer komponent deraf, hvor X* betegner et chlor-, brom- eller fluoratom, 20 ? X betegner et hydrogen-, chlor-, brom- eller fluoratom, 2 R betegner en a- eller j3-methylgruppe, 25. betegner et hydrogenatom eller en acylgruppe afledt af en carboxylsyre med 1-8 carbonatomer, 2 3 R betegner et hydrogenatom eller en Cj_g al kyl gruppe, 26 DK 165880B eller to alicycliske 3-, 4-, 5- eller 6-ledede ringsystemer eller med én eller to ligekædede eller forgrenede al kyl- eller alkenylgrupper med 1-18 kulstofatomer; en 4-nitrobenzylgruppe; eller Y og R® udgør sammen med den nabostiIlede carbonylgruppe 5 en acetyl gruppe, og betegner en enkeltbinding eller en dobbeltbinding.
5, Fremgangsmåde til fremstilling af androstan-17/J-carboxylsyreestere med den almene formel'I: O 5 0-CR4R50C-Y-R6 0=C 3 \ PR Η°Γπ/2 1 10 (l lY : 2 yr 1® eller er en stereoisomer komponent deraf, hvor X* betegner et chlor-, brom- eller fluoratom, 2 X betegner et hydrogen-, chlor-, brom- eller fluoratom, 20 2 R betegner en a- eller j3-methylgruppe, 3 R betegner et hydrogenatom eller en acylgruppe afledt af en carboxylsyre med 1-8 carbonatomer, 25 4 R betegner et hydrogenatom eller en Cjg alkylgruppe, 5 R betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe, 30. betegner enten CR^R®, 0, S eller NR^, hvor R^, R® og R® er udvalgt blandt hydrogen og ligekædede og forgrenede carbonhy-dridgrupper med 1-8 kul stofatomer, R6 betegner en phenylgruppe; en Cj_g alkylgruppe, som er substi-35 tueret med mindst ét halogenatom; et mættet eller umættet carbocyklisk ringsystem indeholdende 3-10 atomer i ringsystemet; en methylgruppe, som eventuelt er substitueret med én eller to alicycliske 3-, 4-, 5- eller 6-ledede ringsystemer eller med én eller to ligekædede eller forgrenede al kyl- eller 28 DK 165880B alkenyl grupper med 1-18 kul stofatomer; en 4-nitrobenzylgruppe; C eller Y og R udgør sammen med den nabostillede carbonyl gruppe en acetylgruppe, og 5 """ betegner en enkeltbinding eller en dobbeltbinding. kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel: OH 10 q4 3 \ OR H0 ^ V R2 rrP-^ 15 • 2 eller et salt deraf med en base omsættes med en forbindelse med 20 formlen: R4 0 I « Z-C-O-C-Y-R6 I5 R 25 i hvilke formler X*, X2, R2, R^, R4, R^, R®, Y og har de ovenfor angivne betydninger, og Z betegner et halogenatom eller en funktionelt ækvivalent gruppe. 30
5 25 DK 165880B
6. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det som virksom bestanddel indeholder en forbindelse som angivet i krav 1, 2 eller 3. 35
7· Farmaceutisk præparat ifølge krav 6, kendetegnet ved, at det har dosisenhedsform.
8. Farmaceutisk præparat ifølge krav 6 eller 7, kendetegnet ved, at det indeholder den virksomme bestanddel sammen med en farmaceutisk acceptabel bærer. 5 29 DK 165880 B
9. Anvendelse af en forbindelse som angivet i krav 1, 2 eller 3 til fremstilling af et farmaceutisk præparat, der som virksom bestanddel indeholder en mængde af en sådan forbindelse.
10 15 20 25 35
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8501692A SE8501692D0 (sv) | 1985-04-04 | 1985-04-04 | Novel androstane-17beta-carboxylic acid esters |
| SE8501692 | 1985-04-04 | ||
| SE8502932A SE8502932D0 (sv) | 1985-06-13 | 1985-06-13 | Novel androstane-17beta-carboxylic acid esters |
| SE8502932 | 1985-06-13 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK138486D0 DK138486D0 (da) | 1986-03-25 |
| DK138486A DK138486A (da) | 1986-10-05 |
| DK165880B true DK165880B (da) | 1993-02-01 |
| DK165880C DK165880C (da) | 1993-06-21 |
Family
ID=26658930
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK138486A DK165880C (da) | 1985-04-04 | 1986-03-25 | Androstan-17beta-carboxylsyreestere, fremgangsmaade til fremstilling heraf samt farmaceutisk praeparat indeholdende samme |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4804656A (da) |
| EP (1) | EP0200692B1 (da) |
| JP (1) | JPH0764869B2 (da) |
| KR (1) | KR860008207A (da) |
| CN (1) | CN86102263A (da) |
| AR (1) | AR243535A1 (da) |
| AT (1) | ATE67210T1 (da) |
| AU (1) | AU594330B2 (da) |
| CA (1) | CA1278293C (da) |
| CS (1) | CS266580B2 (da) |
| DE (1) | DE3681334D1 (da) |
| DK (1) | DK165880C (da) |
| EG (1) | EG18042A (da) |
| ES (1) | ES8800261A1 (da) |
| FI (1) | FI86190C (da) |
| GR (1) | GR860901B (da) |
| HU (1) | HU200782B (da) |
| IE (1) | IE58309B1 (da) |
| IL (1) | IL78144A0 (da) |
| MY (1) | MY102057A (da) |
| NO (1) | NO165679C (da) |
| NZ (1) | NZ215587A (da) |
| PH (2) | PH22578A (da) |
| PL (1) | PL148734B1 (da) |
| PT (1) | PT82339B (da) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5256408A (en) * | 1990-06-12 | 1993-10-26 | Insite Vision Incorporated | Aminosteroids for ophthalmic use |
| US5252319A (en) * | 1990-06-12 | 1993-10-12 | Insite Vision Incorporated | Aminosteroids for ophthalmic use |
| US5209926A (en) * | 1990-06-12 | 1993-05-11 | Insite Vision Incorporated | Aminosteroids for ophthalmic use |
| US5124154A (en) * | 1990-06-12 | 1992-06-23 | Insite Vision Incorporated | Aminosteroids for ophthalmic use |
| US5652363A (en) * | 1995-10-05 | 1997-07-29 | C.D. Searle & Co. | Pyrido-1,4-oxazinylalkyl-benzamide derivatives |
| SI0876392T1 (en) * | 1995-12-29 | 2000-12-31 | Glaxo Group Limited | Lactone derivatives of 17.beta.-carboxy, carbothio and amide androstane derivatives |
| JP2000513380A (ja) * | 1997-06-30 | 2000-10-10 | グラクソ、グループ、リミテッド | 化合物 |
| US6818787B2 (en) | 2001-06-11 | 2004-11-16 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| US8048917B2 (en) | 2005-04-06 | 2011-11-01 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| US7232924B2 (en) | 2001-06-11 | 2007-06-19 | Xenoport, Inc. | Methods for synthesis of acyloxyalkyl derivatives of GABA analogs |
| US7186855B2 (en) | 2001-06-11 | 2007-03-06 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3828080A (en) * | 1972-01-20 | 1974-08-06 | Glaxo Lab Ltd | Androstane-17beta-carboxylic acids and processes for the preparation thereof |
| GB1438940A (en) * | 1972-07-19 | 1976-06-09 | Glaxo Lab Ltd | 17beta-haloalkoxycarbonyl-17alpha-oxysteroids |
| GB1517278A (en) * | 1974-08-30 | 1978-07-12 | Glaxo Lab Ltd | Alkyl and haloalkyl androsta-1,4,15-triene and-4,15-diene-17beta-carboxylates |
| CH628355A5 (de) * | 1976-02-24 | 1982-02-26 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung neuer androstadien-17beta-carbonsaeuren und ihrer ester und salze. |
| US4198336A (en) * | 1978-04-05 | 1980-04-15 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Chemical process for preparing androsta-4-ene 17α-carboxylic acids |
| US4188385A (en) * | 1978-04-05 | 1980-02-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Thioetianic acid derivatives |
| US4710495A (en) * | 1980-07-10 | 1987-12-01 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Soft steroids having anti-inflammatory activity |
| SE449106B (sv) * | 1980-07-10 | 1987-04-06 | Otsuka Pharma Co Ltd | Steroid med anti-inflammatorisk verkan samt komposition innehallande denna |
| ZA814440B (en) * | 1980-07-10 | 1982-10-27 | Otsuka Pharma Co Ltd | Soft steroids having anti-inflammatory activity |
| ZA817929B (en) * | 1980-12-22 | 1982-10-27 | Upjohn Co | 5alpha-and 5beta-androstane-17beta-carboxylates |
| US4607028A (en) * | 1983-08-18 | 1986-08-19 | Ciba-Geigy Corporation | Novel carboxylic acid esters |
-
1986
- 1986-03-14 IL IL78144A patent/IL78144A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-03-24 PH PH33572A patent/PH22578A/en unknown
- 1986-03-25 FI FI861274A patent/FI86190C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-03-25 DK DK138486A patent/DK165880C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-03-26 AR AR86303485A patent/AR243535A1/es active
- 1986-04-01 DE DE8686850113T patent/DE3681334D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-01 EP EP86850113A patent/EP0200692B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-01 AT AT86850113T patent/ATE67210T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-02 NZ NZ215587A patent/NZ215587A/xx unknown
- 1986-04-02 AU AU55566/86A patent/AU594330B2/en not_active Ceased
- 1986-04-02 CS CS862327A patent/CS266580B2/cs unknown
- 1986-04-03 CA CA000505743A patent/CA1278293C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-03 IE IE87886A patent/IE58309B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-04-03 JP JP61075678A patent/JPH0764869B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-03 HU HU861424A patent/HU200782B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-04-03 US US06/847,933 patent/US4804656A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-03 KR KR1019860002522A patent/KR860008207A/ko not_active Application Discontinuation
- 1986-04-03 ES ES553674A patent/ES8800261A1/es not_active Expired
- 1986-04-03 NO NO861312A patent/NO165679C/no unknown
- 1986-04-04 PL PL1986258776A patent/PL148734B1/pl unknown
- 1986-04-04 GR GR860901A patent/GR860901B/el unknown
- 1986-04-04 PT PT82339A patent/PT82339B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-04-04 CN CN198686102263A patent/CN86102263A/zh active Pending
- 1986-04-30 EG EG184/86A patent/EG18042A/xx active
-
1987
- 1987-09-28 MY MYPI87001993A patent/MY102057A/en unknown
-
1988
- 1988-06-13 PH PH37056A patent/PH25535A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0570454B1 (en) | Novel steroids | |
| DE69224982T2 (de) | Neue steroid-ester | |
| EP0902789B1 (en) | Androstene derivatives | |
| JPS6337120B2 (da) | ||
| JPS6069019A (ja) | 局所抗炎症用薬剤組成物 | |
| CS209919B2 (en) | Method of making the esters of the 4-halogen-9-fluor-3-oxo-androst-4-en and 4-halogen-9-fluor-3-oxoandrosta -1,4-dien-17beta-thiocarboxyl acid | |
| DK165880B (da) | Androstan-17beta-carboxylsyreestere, fremgangsmaade til fremstilling heraf samt farmaceutisk praeparat indeholdende samme | |
| JPH0533714B2 (da) | ||
| JPS6411037B2 (da) | ||
| KR850001208B1 (ko) | 17α-아실옥시-5β-코르티코이드 및 17α-아실옥시-5α-코르티코이드의 제조방법 | |
| NO791142L (no) | Corticosteroid antiinflammatoriske midler | |
| DK168601B1 (da) | 16,17-Acetalsubstituerede pregnan-21-syrederivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutisk præparat indeholdende sådanne forbindelser samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et lægemiddel | |
| DK167150B1 (da) | 16,17-acetalsubstituerede androstan-17beta-carboxylsyrer | |
| JPS6214557B2 (da) | ||
| JPH0419238B2 (da) | ||
| JPS6112698A (ja) | １７‐（置換チオ）‐１７‐（置換ジチオ）アンドロステン類 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |