NO791142L - Corticosteroid antiinflammatoriske midler - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår cyklopentanofenan-trenderivater og visse nye forbindelser oppnådd som mellomprodukter. Mer spesielt angår oppfinnelsen nye sammensetninger og fremgangsmåter hvor man bruker forbindelser med følgende formel:

hvor

R1"*" er hydroksy,

■ 1 2

X og X er fluor,

ol6 -4- 1

R er metyl,

17 . • R er hydrogen eller C„ til C/- lineær eller grenet acyl-l6 17

gruppe, eller R og OR til sammen kan være radikalet

hvor R er hydrogen eller C. til Cr lineær eller grenet alkyl-i| lb ,

gruppe og R er den samme eller forskjellig fra R som definert

ovenfor, eller er Cntil CV lineær-eller grenet alkoksygruppe

3 ' 1» 1 b

eller hvor R og R sammen med karbonatomet i nevnte radikal er en Cu til C q heterocyklisk alkylgruppe med et heterocyklisk atom som er oksygen;

Y er valgt fra gruppen bestående av metyl, halogenmetyl

og radikalet -CH2OC(0)R,. hvor R er C1til Cg lineær eller

grenet alkylgruppe;

Z er en C„ til C lineær eller grenet acyloksygruppe,

17 . ■ hydroksy eller halogen, eller Z og OR ^til sammen er radikalet

3 it"

hvor R og R er som definert ovenfor, og A er en dobbelt-

binding. De foreliggende sammensetninger inneholder nye forbindelser med formel III slik at når Z uavhengig er en C~til Crj lineær eller grenet acyloksy eller er en hydroksygruppe, så er Y valgt.fra gruppen bestående av halogenmetyl eller radikalet -CH2OC(0)R hvor R er som definert ovenfor, under den forutsetning at når Y er metyl, så er Z halogen.

En foretrukken undergruppe.av forbindelser innen-

for den gruppe som er definert med formel III, er forbindel-

sene hvor Z er hydroksy, halogen valgt fra gruppen bestående av klor og brom, eller en C0til C^. lineær eller grenet acyloksy, 17 .

og R er en C~til C,. lineær eller grenet acylgruppe eller

<17><i o i6 Z

OR tatt enten sammen med R eller med Z danner radikalet

hvor, fortrinnsvis R^ er en C til.Cj. lineær eller grenet alkylgruppe, og R er den samme som R eller er en C^ til Cj. lineær eller grenet alkoksygruppe. Spesielt foretrukne forbindelser med formel III er de hvor Y er metyl, eller radikalet -CH?OC(0)R hvor R er en C, til Cu lineær eller grenet alkylgruppe og OR sammen med Z danner radikalet

hR voer r R e3n er en til C, till in Ce u ær lienelælr er eglrleenr et greanlekt okasylgkyrulpgpreup. peAnogdre

spesielt foretrukne forbindelser med formel III er de hvor Y

er metyl, klormétyl eller radikalet -CH2OC(0)R-. hvor R er en C. til Cu lineær eller grenet alkylgruppe, Z er acetoksy eller

17

klor og R er en C ? til Cj, lineær eller grenet acylgruppe. Spesielt foretrukket er også forbindelser med formel III hvor

1S11

Y er metyl, Z er klor og R ' og OR . til sammen danner radikalet

3 4 • . • hvor R er den samme som R-og er en til Cj. lineær eller grenet alkylgruppe.

I tillegg til dette angår oppfinnelsen forbindelser fremstilt som mellomprodukter ved fremstillingen av forbindelser med formel III og som har lignende farmakologisk aktivitet. Disse nye mellomproduktene er angitt Ved følgende formler:

hvor A, X<1>, X<2>, R<11>,- R<l6>, R<17>og Y er som definert, ovenfor,

■ 21 ..

og R er en C^til Cg lineær eller grenet alkylgruppe eller en Cj. til CQ heterocyklisk alkylgruppe med et heterocyklisk

17 21

atom som er oksygen, eller hvor OR og OR<21>til sammen er radikalet

hvor R er som definert tidligere og R er en C til C^lineær ejler grenet alkoksygruppe, under den forutsetning at når R<17>er hydrogen, så er Y valgt fra gruppen bestående av halogenmetyl og radikalet -C^OCCOjR hvor R er som definert tidligere. En foretrukken undergruppe av forbindelser innen-for gruppen definert ved formel II, er de forbindelser hvor R 17er 1e6 n C„ ti17l C,, lineær eller grenet acylgruppe eller de hvor R og OR til sammen danner radikalet fortrinnsvis hvor R og R er de samme, og en C^til C^lineær eller grenet alkylgruppe. Spesielt.foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse med formel II, er de hvor Y er valgt fra gruppen bestående av metyl, klormetyl, brommetyl 17 16 17' og acetoksymetyl og R er acetoksy eller hvor R og OR til, sammen danner radikalet

3 i)

hvor R og R er de samme og fortrinnsvis metyl.

Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen som 17 21

er definert ved formel I, er de hvor OR og OR til sammen danner radikalet

hvor R^ er en C, til C,. lineær eller grenet alkylgruppe og R er en C, til C,.. lineær eller grenet alkoksygruppe eller l6 17 hvor R . og OR til sammen danner radikalet og hvor R er den samme som R og en C, til Ci. lineær eller 21 .. grenet alkylgruppe, og hvor R er en C^ til C^lineær eller grenet alkylgruppe eller en C^ til C^q heterocyklisk alkylgruppe med et heterocyklisk atom som er oksygen. Spesielt 17 21 foretrukne forbindelser med formel I er de hvor OR<17>og OR , danner radikalet

l| ...

og hvor R er en C. til C,. lineær eller grenet alkoksygruppe eller hvor OR<16>og OR 17 danner radikalet

3 4 21

hvor R er den samme som R og er metyl eller hvor R indi-viduelt er metyl eller tetrahydropyran-2-yl.

De foreliggende fremgangsmåter fremgår lettere av den etterfølgende beskrivelse sett i samband med den ved-lagte tegning hvor: Figur 1 viser en foretrukken syntesevei for forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse.

Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser som er vist på figur 1, dvs. med formlene I, II og III samt frem-

gangsi<n>åter for deres fremstilling.

Når det gjelder tegningene på figur 1, så er R , X<1>,X2,R<1>6,R17,R<21>, Y, Z og A som definert, tidligere.

Foretrukne utgangsforbindelser for fremstilling av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, er de steroider av preg-nenserien som har formel A som vist på figur 1. Nærværet av karbonylgruppen ved C-20 aktiverer tilsynelatende C-21 atomet i tilstrekkelig grad til at dette kan inngå i ytterligere reaksjoner. I nærvær av svakt sterke baser kan således forskjellige grupper innføres i C-21-stillingen. Slike grupper innbefatter alkylidengruppen som kan oppstå ved en kondensa-sjon av et passende aldehyd eller keton ved C-21-stillingen slik at man får fremstilt en intermediær alkohol, typisk fulgt av en spontan dehydrering. Ved fremstillingen av forbindelser ifølge oppfinnelsen med formel I,, dvs. reaksjons-21 17

trinn 1 hvor OR og OR til sammen danner radikalet

og hvor R er som definert tidligere, og R er den samme som R^ eller en C, til CV lineær eller grenet alkoksygruppe, 21 .

eller hvor R er en C-. til C/- lineær eller grenet alkylgruppe

l6 17

og R og OR til sammen danner radikalet

hvor R er den samme eller forskjellig fra R og er som definert tidligere, så adderes en karbonylreaktant i nærvær av en base til C-21-stillingen på forbindelsen A. Skjønt de karbonylreaktanter man kan bruke her kan innbefatte alifatiske ketoner, såsom aceton, metyletylketon, 3-pentanon og lignende, cykloalifatiske ketoner såsom cykloheksanon, cyklo-pentanon og lignende, eller aromatiske ketoner såsom propio-fenon, benzofenon og lignende, så er aldehyder de foretrukne reaktanter for kondensasjonen med forbindelser med formel II.

Spesielt foretrukket for fremstilling av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse.er en reaksjon mellom forbindelse A

og formaldehyd, slik at man får dannet et C-21 metylenisk pregnen, slik det er illustrert ved-forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse med formel I. I de tilfeller hvor det tidligere nevnte C-21-mellomproduktet blir isolert, så vil en ytterligere reaksjon med organiske karboksylsyrer og klorider og. lignende gi 21a-karboksylater, dvs. forbindelse med formel II, hvor Y er radikalet -CHgOCtCOR hvor R er som definert tidligere.

Reaksjonen mellom formaldehyd og forbindelsen

med formel A utføres i et ikke-reaktivt polart organisk'- opp-løsningsmiddel, typiske tidsrom fra-2 til 24 timer ved temperaturer mellom 60 og 120°C. Foretrukket er oppløsningsmidlet som er protiske, f.eks. vandige oppløsninger av metanol,

'etanol og lignende. Skjønt man kan bruke en rekke basekata-lysatorer for å fremme adderingen av karbohylreaktantene til forbindelsene med formel A, så bør man unngå baser med meget

lav pKtø ettersom dette lett kan frembringe uønskede sidereak-sjoner i andre stillinger pa. steroidkjernen. Som sådan er

■natriumbikarbonat den mest foretrukne katalysator.

Forbindelser ifølge oppfinnelsen med formel I

kan lett omdannes til forbindelser med formel II ved en syre-katalysert hydrering ved dobbeltbindingen i den C-21 mety-

leniske gruppen (se reaksjonstrinn 2). De resulterende,

typisk ustabile, men isolerbare, 21-hydroksy-mellomproduktene,

i visse tilfeller betegnet, som hemiacetaler (ikke vist), vil lett miste vann, hvorved man får 21-metyl-20,21-dioner, dvs.

17 21

forbindelser med formel II. Hvor OR og OR'til sammen danner radikalet

3 4

og hvor R er som definert ovenfor, og R er en C^til C^lineær eller grenet alkoksygruppe, så gir reaksjonen forbin-17 . •

deiser med formel II, hvor R er en txl cg lmeær eller grenet acylgruppe. Når de ovennevnte forbindelser med formel

I omsettes med en.hypohalbgensyre, så får man fremstilt de tilsvarende, typisk ustabile, men isolerbare,'21-hydroksy-hålogenhydriner. Disse forbindelser lar seg også lett de-hydrere til forbindelser ifølge oppfinnelsen hvor Y er

17 21

halogenmetyl. I tilfeller hvor OR og OR til sammen danner radikalet

hvor R er som definert ovenfor, og R er en C, til Cg lineær ■eller grenet alkoksygruppe, så vil reaksjonen i nærvær av et 17 samoppløsnm<g>smiddelgi forbindelser med formel II, hvor R er en C~til Cg lineær eller grenet acylgruppe. En utskift-ning av 21a-halogenidet ved et anion av et alkali eller jordalkalimetallkarboksylatsalt i et passende oppløsningsmiddel gir en 21a-karboksylisk ester, dvs. forbindelser med formel II hvor Y er radikalet -CH2OC(0)R hvor R er som definert tidligere . Når man gjennomfører hydreringsreaksjonen slik det er angitt ovenfor i figur 1, trinn 2, så vil en vandig organisk oppløsningsmiddelholdig oppløsning av nevnte 21-mety-lenforbindelse med formel I og en syrekatalysator bli oppvarmet til mellom 20 og.120°C, fortrinnsvis 20 til 80°C i tidsrom fra 10 minutter til 48 timer, fortrinnsvis 30 minutter til 24 timer. Man kan bruke en rekke syrekatalysatorer såsom', organiske karboksylsyrer som paratoluensulfonsyre, eddiksyre og lignende. Fortrinnsvis bruker man 70$ maursyre som den organiske karboksylsyren. Videre kan man bruke uorganiske mineralsyrer såsom svovelsyre, saltsyre og lignende, fortrinnsvis fortynnet svovelsyre { 10% HgSO^i vann) for å katalysere reaksjonen i trinn 2, hvor Y er metyl i formel II. I nevnte, hypohalogensyrereaksjon er det ikke nødvendig å tilsette andre katalysatorer. Man vil imidlertid ofte bruke en hypohalogen-syre eller en reagens som utvikler en slik syre, i nærvær av en sterk mineralsyre såsom 5$ svovelsyre. Hydreringsreaksjonen som er vist ved trinn 2 på figur 1 av nevnte C-21 metylenpregna-1,4-diener er generelt angitt i Tanabe et al, Chem. Pharm. Bull., 23 (11) 2728-2734 (1975) og i de etterfølgende eksempler.

Alternativt kan forbindelser ifølge oppfinnelsen med formel II, hvor Y er metyl lett fremstilles ved å reagere 21-aldehydet (figur I, trinrt 6) ved en såkalt innsetnings-

reaksjon med diazometan i et inert organisk oppløsningsmiddel. Overraskende vil man da oppnå 21-metylpregna-l,4-diene-20,21-dionet. Reaksjonen utføres fordelaktig i dietyleter ved temperaturer fra 0°C til 25°C i tidsrom fra 30 minutter til 48 timer.

20,21-diohpregnadiener vist på figur 1 med formel

II lar seg lett omdanne til forbindelser ifølge oppfinnelsen

med formel III, hvor Yer metyl, halogenmetyl eller radikalet

-CH20C(0)R, hvor R er som definert tidligere, og Z er hydroksy ved en selektiv reduksjon av C-21 ketogruppeh. Denne reduk-

sjon utføres fortrinnsvis ved en ikke-katalytisk teknikk hvor man bruker natriumborhydrid i et protisk oppløsningsmiddel såsom metanol i tidsrom fra -30 minutter til 3 timer ved tem- f peraturer fra 0 til 20°C. Det skal imidlertid bemerkes at man kan bruke en rekke andre reduksjonsmidler som er tilstrek-

kelig selektive til å gi reduksjon av C-21-ketogruppen. Som eksempler kan nevnes litiumaluminiumhydrid, litium-tri-t-butoksyaluminiumhydroksyd, kaliumborhydrid, litiumborhydrid, natriumtrimetoksyborhydrid, diboran, aluminiumisopropoksyd i alkohol og lignende, i denne reaksjonen som er vist på

figur 1, trinn 3.

Forbindelser ifølge oppfinnelsen hvor Y er

hydroksy og R er metyl, dvs. l6-metyl-21-hydroksypregnadiener,

kan omdannes til sine analoge 21-estere, 17-oL,21-ortoestere og 17-O/j21-ketaler som vist på figur 1, trinn -4 og som er

angitt i US patent nr. 3-116.289 eller 3.280.159- Kort beskrevet blir en 16,21-dimetyl-17,21-hydroksy-pregna-l,4-

dienene behandlet med et gem-dimetoksy C^til Cg lineært eller grenet alkan (for å danne 17- *,21-ketalet), et C2til Cg karboksylsyreklorid, karboksylsyre eller karboksylsyreanhydrid (for å danne 21-esteren) eller en ortoester (for å danne 17-06, 21-ortoesteren), typisk i nærvær av en syrekatalysator. En mer komplett beskrivelse av denne fremgangsmåten for fremstil-

ling og isolering av forbindelser ifølge foreliggende oppfin-

21

neise med formel III, hvor R er en C2 til Cg lineær eller

17 21 . grenet acylgruppe eller hvor OR og OR til sammen danner, radikalet

hvor R er en C, til Cr lineær eller grenet alkylgruppe og Rner en C, til1 Crline0ær eller grenet alkoksygruppe og hvor l6 l6 17 R er metyl eller hvor R og OR til sammen danner radikalet

hvor R er hydrogen, C-. til Cr lmeær eller grenet alkylgruppe, 4 1 b 3 og hvor R er den samme eller forskjellig fra R som definert ovenforteller er en C-, til Cr lineær eller grenet alkoksygruppe 3 4 . b . ■. eller hvor R og R til sammen med karbonatomet i nevnte radikal er en Cj, til C^ heteroc-yklisk alkylgruppe med et heterocyklisk atom som er oksygen, er angitt i de etterfølgende eksempler. Forbindelser ifølge oppfinnelsen med formel Illiii hvor Z er halogen,, kan syntetiseres fra forbindelsene med formel (Ill)ii hvor Z til sammen med OR 17 danner, radikalet

hvor R er som definert tidligere, og R er en C^til C^lineær eller grenet alkoksygruppe, ved en reaksjon med triarylmetyl-halogenid, fortrinnsvis trifenylmetylklorid i et inert. organisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis et inert ikke-polart, organisk oppløsningsmiddel som métylenklorid. (figur I, reaksjonstrinn 5). Typisk vil denne reaksjon utføres ved romtemperatur ved 50°C i tidsrom fra 30 minutter til 48 timer. Forbindelser fremstilt ved denne reaksjonen er forbindelser-med formel III 17 .

hvor Z er halogen og R er en C^ til Cg lineær eller grenet acylgruppe. Ved en alternativ fremgangsmåte kan man fremstille

forbindelser med formel Illiii hvor Z er halogen, men hvor R og OR til sammen danner radikalet . ■

3 4 hvor R og R er som definert tidligere, ved først å erstatte 21-hydroksyforbindelsen, dvs. forbindelser med formel Uli hvor Z er hydroksy, med en gruppe som er en avspaltende gruppe. Forskjellige lettforskyvbare eller avspaltende grupper av denne type er velkjente, og er fortrinnsvis tosyl-(para-toluen-sulfonyl) og mesyl-(metansulfonyl)grupper. Selve innsetningen av en avspaltende gruppe istedenfor hydroksygruppen i steroid-reaksjonene og i generelle organiske reaksjoner er i detalj beskrevet i Fieser og Fieser, Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons Inc., 1967, f.eks. s. 662 og i de etter-følgende eksempler. Reaksjonen med nevnte 21-avspaltende gruppe-substituerte pregna-1,4-diener kan utføres ved for-høyede temperaturer. Reaksjonen utføres fortrinnsvis mellom 75 og 175°C, fortrinnsvis 120 til l40°C i fra 30 ".minutter til 48 timer i et inert polart organisk oppløsningsmiddel. Oppløs-ningsmidlet velges slik at man får oppløst både pregnadienet og halogenkilden, typisk et halogenidsalt såsom natriumklorid, kaliumklorid, litiumbromid, litiumjodid og lignende, fortrinnsvis litiumklorid.

Alternativt' kan forbindelser ifølge oppfinnelsen med formel Illii hvor Z er radikalet 0C(0)R hvor R er som definert ovenfor, fremstilles fra forbindelser med formel Uli ved en enkel forestringsreaksjon, fortrinnsvis ved å-, bruke et syreklorid i nærvær av en syreakseptor. Slike for-estringer er velkjente og er f.eks. beskrevet i Steroid Reactions, C. Djerassi, Ed., Holden-Day Inc., 1963 og er illustrert i de etterfølgende eksempler.

De foreliggende forbindelser erkarakterisert vedsin effektivitet som topikale anti-inflammatoriske midler. Det er imidlertid velkjent at forbindelser.av denne type ofte gir uønsket systemisk aktivitet. Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er overraskende sterke topikale anti-inflamma toriske midler men har liten eller ingen systemisk aktivitet. Spesielt har de foreliggende forbindelser lav systemisk aktivitet i rotter, slik dette kan måles ved hj-plp av standard-prøver, f.eks. i den såkalte rotte tymoltiske prøve. Ikke desto 'mindre har de høy topikal aktivitet hoe mennesker slik dette kan måles ved den såkalte Stoughton-McKenzie prøve (menneske-blodkarforsnevringsprøve). Til tross for at man kan få systemiske effekter såsom adrenal atrofi, mineral-kortikoide effekter og kollagenforstyrrelser når man har store doser av de foreliggende forbindelser over lange perioder,

så vil det gunstige aktivitetsforholdet 11om topikal og systemisk aktivitet for de foreliggende forbindelser gjøre det mulig å bruke så små doser at disse systemiske effekter blir nedsatt til et absolutt minimum. Denne kombinasjon av høy topikal anti-inflammatorisk aktivitet koplet med negli-sjerbar systemisk aktivitet, gjør at de foreliggende forbindelser er meget godt egnet for lindring av inflammatoriske lidelser..

Foreliggende oppfinnelse angår videre en fremgangsmåte for å behandle symptomer som er forbundet med inflammatoriske lidelser eller sykdommer, og denne fremgangsmåten innbefatter at man tilfører en effektiv mengde av en forbindelse valgt fra de som er angitt ved formlene I, II

og III, eller et farmasøytisk preparat som inneholder slike forbindelser som en aktiv ingrediens.

Videre angår oppfinnelsen farmasøytiske preparater som kan brukes ved behandling av inflammatoriske sykdommer og lidelser. Disse preparater inneholder en effektiv mengde av en forbindelse valgt fra de som er angitt ved formlene I, II og III i blanding med et farmasøytisk akseptabelt ikke-toksisk bærestoff eller fortynningsmiddel.

Egnede bærestoffer. eller fortynningsmidler for topikal påføring av steroider ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter kremer, salver, emulsjoner, oppløsninger og lignende. F.eks. vil en egnet salve for topikal påføring av de foreliggende forbindelser inneholde fra 15 til 45 % av en mettet fettalkohol med fra 16 til 24 karbonatomer såsom cetyl-alkohol, stearylalkohol, behenylalkohol og lignende, og fra .

45 til 85 vektprosent av et glykoloppløsningsmiddel såsom

propylenglykol,.polyetylenglykol, dipropylenglykol og blan-

dinger av slike. Salven kan videre inneholde fra 0 til 15 vektprosent av et mykningsmiddel såsom polyetylenglykol, 1,2,6-heksantriol, sorbitol,- glyserol og lignende, og fra 0 til 15 vektprosent av et koplingsmiddel såsom en metet fettsyre med fra 16 til 24 karbonatomer, f.eks. stearinsyre, palmitinsyre, behemsyre, et fettsyreamid såsom oléamid,

palmitamid, stearamid, behenamid og en ester av en fettsyre med fra 16 til 24 karbonatomer såsom sorbitolmbnostearat, polyetylenglykolmonostearat, polypropylenglykol eller den tilsvarende monoester av andre fettsyrer såsom oljesyre og palmitinsyre, og fra 0 til 20 vektprosent av et inntrengnings-middel såsom dimetylsulfoksyd, dimetylacetamid, dimetylform-

amid og lignende.

Konsentrasjonen av steroidet i. de farmasøytiske preparater som er egnet for topikal anvendelse vil variere avhengig av steroidets spesielle aktivitet og den tilstand og pasient som skal behandles. Vanligvis vil preparatene inneholde fra 0,005 til 1 vektprosent av det aktive steroid.

I foreliggende- beskrivelse og etterfølgende krav

er følgende definisjoner angitt:

Den bølgede linjen som brukes i de angitte formler indikerer at substituenten knyttet til disse stillinger kan enten være i otr eller ^-konfigurasjon.

Den stiplede linjen som er brukt i de angitte

formler indikerer at substituenten knyttet til disse stillinger er i cO-konfigurasjon.

Den heltrukne linjen som brukes i formlene indi-

kerer at substituenten som er festet til disse posisjoner er 1 p-konfigurasjon.

Med begrepet "C^til Cg lineær eller grenet alkylgruppe" forstås alifatiske hydrokarboner med fra 1 til 6 karbonatomer samt alle deres isomerer. Typiske slike grupper er metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.-butyl, n-amyl, 2-metylbutyl og lignende. På lignende måte vil begrepet "C^

til C^lineær eller grenet alkylgruppe" definere slike alifatiske hydrokarboner med fra 1 til .4 karbonatomer.

Med begrepet "C^til C^lineær eller grenet alkoksygruppe" forstås de estere som brukes i vanlig steroidkjemi og som har fra 2 til 7 karbonatomer, som f.eks. radikalet -0-C=0, dvs. som er avledet fra alkanoliske eller fenylkarboksyliske syrer. Typiske acyloksygrupper uttrykt som esteren, innbefatter f.eks. acetat, propionat, butyrat, valerat, benzoat og lignende.

Med begrepet "C2til Cg lineær eller grenet acylgruppe" betegner de alifatiske hydrokarboner som har radikalet =C=0 og som har fra 2 til 6 karbonatomer. Typiske acylgrupper er acetyl, propionyl, n-butyroyl og lignende.

Med begrepet "C^til C^.heterocyklisk alkylgruppe

med et heterocyklisk atom som er oksygen" forstås mettede heterocykliske grupper med fra 4 til 9 karbonatomer inneholdende et oksygenheteroatom, dvs. tetrahydrofuran, pyran og lignende eventuelt substituert med grupper som metyl,.etyl og lignende.

Forbindelser med formel III hvor Y og Z ikke er identiske eksisterer i to epimeriske former, dvs. 21(R)-og 21(S)-former. All nomenklatur, formler og i diskusjoner refe-rerer seg til begge former og blandinger av disse, hvis intet annet er angitt. I visse av de etterfølgende eksempler er det angitt rene epimeriske forbindelser, men deres absolutte konfigurasjon er ukjente, dvs. om de er rene OC- eller rene $-epimeriske forbindelser. Som sådan er forbindelser identifi-

sert som Epimer A eller Epimer B betegner en ren epimerisk form, men ukjent med.hensyn til konfigurasjon. '

Eksempel 1

6- o(, 9- tf- dif luor- ll- <2), 17- 0!', 21- trihydroksy- l6- c^- metyl- 21- metylen-pregna- 1, 4- dien~ 3, 20- dion- 17, 21- metyl- ortoacetat.

a) . En blanding av 6-a-,9-a-difluor-ll-/3,17-co,21-trihydroksy-l6-cG-metylpregna-l, 4-dien-3,20-dion (flumetason)

(1 g) og 0,5 g paratoluensulfonsyremonohydrat i 20 ml trimetyl-'ortoacetat og 30 ml benzen ble langsomt destillert ved 90°C

for å fjerne vannet azeotropisk inntil en tynnsjiktskromatografi-prøve viste at intet utgangsmateriale var til stede. Reaksjonsblandingen ble fordampet til tørrhet, residuet utrørt i benzen og filtrert. Materialet ble isolert ved filtrering og omkrystallisert fra metanol/metylenklorid hvorved man fikk 6-ct,9-c^ dif luor-11- /3,17 - 21-trihydroksy-l6-c^metylpregna-l, 4-dien-3,20-dion-17,21-metyl-ortoacetat (0,42 g).

b) Mellomproduktet 17,21-ortoacetatet fra del a),

150 mg, ble oppløst i en oppløsning av 10 ml etanol og 2,5 ml

37% vandig formaldehyd og behandlet med 50 mg natriumbikarbo-

nat ved 80°C i 16 timer under nitrogen. Blandingen ble helt over i isvann og bunnfallet oppsamlet ved filtrering og vasket med vann-. Råmaterialet ble underkastet preparativt tynnsjiktskromatografi, 2% metanol/klorform, og man isolerte en forbin-

delse som ble identifisert som det angitte 21-metylenaddukt,

75 mg, smeltepunkt 2l8-222°C fra aceton/heksan).

På lignende måte fikk man ved å anvende trietyl-ortopropionat istedenfor trimetyl-ortoacetat, følgende forbindelser: 6-oo,9-*-dif luor-ll-A,17-^,21-trihydroksy-l6-o6-metyl-21-metylenpregna-l,4-dien-3,20-dion-17, 21-etyl-orto-propionat, smeltepunkt 234-237°C.

På lignende måte fikk man ved å bruke 6-<x,9~o-dif luor-11-/9,17-a, 21-trihydroksy-l6-o^metyl-pregna-l, 4-dien-3,20-dion-17,21-acetonid istedenfor ortoacetatet fra eksempel la), fremstilt: 6-^,9-a-difluor-ll-/3,17-a, 21-trihydroksy-l6-cXr-metyl-21-metylenpregna-l,4-dien-3,20-dion-17,21-acetonid, smeltepunkt 223"226°C (dek.).

Eks. empel 2

6- q, 9 - ci- di f luor- 11-/ 3, 16- 0C, 17- al, 21- tet rahydroksy- 2 Imet ylen-pregna- 1, 4- dien- 3, 20- dion- l6, 17- acetonid- 21- metyleter.

250 mg kaliumbikarbonat ble tilsatt en oppløsning

av 6-00,9-cC-difluor-ll-/3,l6-o0,17-t7^21-tetrahydroksypregna-l, 4-dien-3,20-dion-l6 ,17-acetonid-21-jTietyleter (f luocinolon-acetonid-21-metyleter), 2.50 mg, i 20 ml etanol og 10 ml for-

malin. Blandingen ble under nitrogen holdt på 90-100°C i 16 timer, hvoretter noe av oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordampning og vann tilsatt. Råproduktet ble frafiltrert,

tørket og renset ved preparativ tynnsjiktskromatografi, to gangers utvikling med J>% metanolisk kloroform. Man fikk således 115 nig som smeltet ved 235-242°C av det angitte pro-

dukt .

På lignende måte fikk man fremstilt følgende forbindelser ved å bruke en annen pregnadien-21-alkyleter: 6-a,9-<X.-difluoT-ll-/3,l6-ail7-<xs2l-tetrahydroksy- 21-metylenpregna-l,4-dien-3,20-dion-l6,17-a.cetonid-21-tetra-hydropyran-2-yl-eter, smeltepunkt 208-210°C, stivner og

smelter igjen ved 280-285°C.-

Eksempel 3

6- gl, 9- gQ- dif luor- 11-/ 3, 17- 00- di hydroksy- l6- o6, 21- dime ty lpregna-1, 4- dien- 3, 20, 21- trion- 17- acetat

En oppløsning av 6-o639-o0-difluor-ll-^,17-å, 21-trihydroksy-l6-o0-metyl-21-metylenpregna-l,4-dien-3,20-dion-. 17 , 21-metyl-ortoacetat fra eksempel 1, 650 mg, i 40 ml vandig eddiksyre ble holdt på 90°C i en time under en nitrogenatmos-

fære. Etter at mesteparten av eddiksyren var fordampet, ble vann tilsatt, og blandingen avkjølt i is. Det resulterende faste råprodukt ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og vakuumtørket. Produktet ble underkastet preparativ tynnsjiktskromatografi ved hjelp av 2,5$ metanol i kloroform. c Etter omkrystallisering av det innvunne materialet fra aceton

og heksan fikk man 370 mg av det forønskede produkt, smelte-

punkt 300°C......

Hvis man bruker l6-metyl-17,21-acetonidet fra. eksempel 1 istedenfor 17i21-ortoacetatet i ovennevnte reak-

sjon, så får man fremstilt: 6-ct,9-a-difluor-ll-/3,17-Ordihydroksy-l6-oo,21-dimetylpregna-l,4-dien-3,20,21-trion, smeltepunkt l89-193°C.

Eksempel 4 6- ol, 9- Q^- di fluor- 11-/ 3, 16- 0C, 17- o0- trihydroksy- 21- metylpregna-1, 4- dien- 3, 2 0, 2l- trion- 16, 17- acetonid. 40 mg 6-ct,9-o^difluor-ll-/3Jl6-<5t517-00,21-tetra-hydroksy-21-metylenpregna-1,4-dien-3,20-dion-l6,17-acetonid-21-tetrahydropyran-2-yl-eter ble oppløst i 5 ml etanol og man tilsatte ..20 mg para-toluensulfonsyre-monohydrat. Etter en times røring ved romtemperatur ble vann tilsatt, og etanolen fjernet ved vakuumdestillasjon. Råproduktet ble frafiltrert, vasket med vann og vakuumtørket. Produktet ble renset ved preparativ tynnsj ikt skromatograf i ved hj>elp av 12% aceton i benzen, og man fikk 10 mg rent produkt, smeltepunkt'2'99-301°C.

Den ovennevnte forbindelse ble også fremstilt ved

å bruke 6-oo,9-a^difluor-ll-p,l6-a,17-a.,21-tetrahydroksy-21-metylpregna-1, 4-dien-3,20-dion-l6 ,17-acetonid-.21-alkyl eller cykloheteroalkyletere slik det er vist i eksempel 2 som sub-strat, i denne fremgangsmåten.

Eksempel 5 21a- klor- 6- a, 9-^- dif luor- ll-/ 3, 17- °^ dihydroksy- l6- c( j 21- dimetyl-, pregna- l, 4- di en- 3 , 20, 2 l- t ri on- 17- acetat.

En nylig fremstilt blanding av 5%' vandig natrium-hypoklorit, 1 ml, 2 ml t-butanol og 2 ■ml IN svovelsyre ble tilsatt en oppløsning av 6- oU3 9-øO-dif luor-ll-/3,17-<^21-trihydroksy-l6-(X/-metyl-21-metylenpregna-l, 4-dien-3,2 0-dion-17,21-metyl-ortoacetat (eksempel 1) (125 mg)- i 3 ml t-butanol.

Etter 10 minutter ble vann.tilsatt, og produktet frafiltrert

og tørket. Etter preparativ tynnsjiktskromatografi (to gangers. eluering i 12,5$ aceton i benzen) fikk man ■v.48 mg rent 21a-klor-6-a,, 9-ct-difluor-ll-/3,17-<^dihydroksy-l6-OLl,21-dimetyl-pregna-1,4-dien-3,20,21-trion-17_acetat, smeltepunkt 260-26l°C.

Ved å bruke 16,17-acetonidet i eksempel 2 isteden-

for ortoacetatet i ovennevnte reaksjon, får man fremstilt 21a-klor-6-0/,9-^-difluor-ll-/3,l6-oC, 17-o^trihydroksy-21-metylpregna-1,4-dien~3,20,2l-trion-16,17-acetonid, smeltepunkt 228-233°C (dekomponering).

Ved å bruke 17,21-acetonidet fra eksempel 1 istedenfor ovennevnte 17,21-ortoacetat, får man fremstilt 21a-klor-6-00,9-gC- di fluor-11-/3, i7-cWihydroksy-l6,21-dimetyl-pregna-1,4-dien-3,20,21-trion, smeltepunkt 206-207°C.

Eksempel 6 . 21a- brom- 6- <x, 9- oC- difluor- ll-/ 3, 17- oC- dihydroksy- l6- q, 21- dimetyl-pregna- 1, 4- dien- 3, 20, 2l- trion- 17- acetat.

239 mg N-bromsuccinimid i 15 ml t-butanol og 12 ml vandig. IN svovelsyre ble tilsatt en oppløsning av 6-ct, 9~ <X~ di fluor-11-/3,21-trihydroksy-l6-cc-metyl-21-metylenpregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-metyl-ortoacetat (fra eksempel 1) i

15 ml t-butanol. 200 ml vann ble tilsatt etter 10 minutter,

og etter avkjøling ble råproduktet frafiltrert. Det ble renset ved preparativ tynnsjiktskromatografi (to gangers utvikling i 2% metanol i kloroform), deretter fulgt av en utkrystallisering fra aceton og heksan,. smeltepunkt' 232-234°C . (dekomponering) .

Eksempel 7

21a- klor- 6- ft, 9- lfA- dif luor- ll- lf, 17-^, 21- trihydroksy- l6- ocs 21-dimetylpregna- 1, 4- dien~ 3, 20- dion- 17- acetat, Epimer B.

155 mg 21a-klor-6-<x,9-c6-difluor-ll-/3,17-ck-dihydroksy-l6-cc, 21-dimetylpregna-l, 4-dien~3,20,21-trion-

17-acetat (eksempel 6) i en metylenklorid/metanolblånding

(2:1, 15 ml) ved -20°C ble tilsatt 5 rng natriumborhydrid i 1 ml metanol og hele blandingen reagert i 30 minutter. Etter tilsetning av et par dråper eddiksyre for å ødelegge et over-

skudd av reagens, ble oppløsningsmidlene fjernet ved destilla-

sjon, og residuet oppløst i etylacetat. Etter vandig vasking-

og tørking av oppløsningen ble oppløsningsmidlet fjernet. Den rene forbindelsen ble oppnådde ble preparativ tynnsjiktskromatografi (4% metanol i kloroform), smeltepunkt 242-244°C (dekomponering).

På lignende måte fikk man fremstilt de følgende forbindelser ved å bruke 3,20,21-trionene fra- eksemplene 4-7: 6-a,, 9-co-di f luor-11-/3,17-cx-, 2 l-t rihydroksy-16-oir-21-dimetylpregna-l,4-dien-3,20-dion-17-acetat, Epimer B,

smeltepunkt 232-236°C, stivner, smelter igjen ved 26l-267°C,

6-«,,9-o^-difluor-11-/3-16-ot, 17-0C, 21-tetrahydroksy-21-metylpregna-l,4-dien-3,20-dion-l6,17-acetonid, smeltepunkt 234-238°C og

6-00, 9-cWifluor-ll-/3,17~c</, 21-trihydroksyTl6,21-dimetylpregna-1,4-dien-3,20-dion, Epimer A, smeltepunkt 2l4-

2l8°C, Epimer B, smeltepunkt 196-197°C.

Eksempel 8

6- d, 9- ct- dif luor- 11-/ 3, 17- Ql, 2 la- trihydroksy- l6- a, 21- dimety lp regna-l, 4- dien- 3, 20, 21- trion- 17, 21a- bis^ acetat

250 mg natriumacetat ble tilsatt en oppløsning av

den angitte 21a-brom-17-acetoksyforbindelse fra eksempel 7,

140 mg, i 10 ml dimetylformamid, og blandingen ble .hensatt over natten ved romtemperatur. Etter fortynning med vann ble produktet ekstrahert med etylacetat og deretter vasket med vann, tørket over natriumsulfat og hvor oppløsningsmidlet ble fjernet ved vakuumdestillasjon. Den rene forbindelsen på 20 mg ble fremstilt ved preparativ tynnsjiktskromatografi ved tre gangers utvikling med 3,5% metanol i kloroform. Produktet ble utkry-

stallisert fra aceton-heksan, smeltepunkt 240-242°C (dekomponering) .

Eksempel 9

^ la- klor- e- a^- a- difluor- ll- p^ lT- o^^ l- trihydroksy- lS- CX^ l-dimetylpregna- l, 4- dien- 3, 20- dion- 17, 21- bis- acetat, Epimer B

130 mg 21a-klor-6-a,,9-ct-difluor-ll-/3Ji7-0',-21-trihydroksy-l6-c0,21-dimetylpregna-l, 4-dien-3,20-dion-17-

acetat fra eksempel 8 ble oppløst i en blanding av 4 ml pyridin og 1 ml eddiksyreanhydrid. Etter en time ble isvann tilsatt, og det utfelte produkt vasket og tørket. Den forønskede forbindelsen ble oppnådd ved preparativ tynnsjiktskromatografi (1,5% metanol i kloroform), smeltepunkt 224-229°C.

Ved å bruke de estere som er vist i eksempel 8

fikk man på lignende måte fremstilt de følgende forbindelser: 6-«/,9-<X-difluor-ll-/i,17-o6,21-<:>brihydroksy-l6-oC,21-dimetylpregna-l,4-dien-3,20-dion-17,21-bis-acetat, Epimer B, smeltepunkt 237"239°C og

6-0/,9-ot-dif luor-ll-/3,16-00,17-cv, 21-tetrahydroksy-21-metylpregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-acetat,

Epimer A, smeltepunkt 288-293°C og Epimer B, smeltepunkt 193-197°C, stivner og smelter igjen ved 240-242°C.

Eksempel 10

6- oi , 9- o^ difluor- ll-/ 3, 17- oc1, 21, 21a- tetra- hydroksy- l6- o6, 21-dimetylpregna- 1, 4- dien~ 3, 2 0- dion- 17, 21- metyl- ortoacetat- 21a-acetat..

a) lg flumetason ble oppvarmet med 300 mg p-toluensulfonsyre og. 20 ml trimetyl-ortoacetat i benzenoppløsning slik

det er angitt i eksempel 1, og dette gir rent 6-ct,9-oCrdifluor-11-p, 17-cv, 21-trihydroksy-l6-ck-metylpregna-l, 4-dien-3,20-dion-17,21-metyl-ortoacetat i et 85% vekt/vekt-utbytte.

b) 820 mg 6-0^9-oC-difluor-ll-/3,17-co,21-trihydroksy-l6-oc^métylpregna-l, 4-dien-3 ,2 0-di on-17,21-metyl-ortoacetat

(del a) og 400 mg natriumbikarbonat i 50 ml metanol og 50 ml formalin ble holdt på 65°C i 12 timer. Vann ble tilsatt, og mesteparten av metanolen fjernet. Råproduktet ble frafiltrert og tørket. Produktet, 6-<%,9-<x-difluor-ll-/3,17-ct-,21,21a-tetra-hydroksy-l6-cti 21-dimetylpregna-l, 4-di en-3,20-dion-17,21-metyl-ortoacetat ble renset ved preparativ tynnsjiktskromatografi

( 3% metanol i kloroform, to gangers utvikling) og utkrystallisering fra aceton/heksan, smeltepunkt 293_296°C.

c) 6-a,, 9-a-di f luor-ll-/3,17-^,21,21a-tetrahydroksy-l6-oo,21-dimetylpregna-l,4-dien-3,20-dion-17,21-metyl-ortoacetat (del b) (175 mg) ble i 15 timer omsatt med 1 ml eddiksyreanhydrid i 5 nil pyridin. Reaksjonsblandingen ble helt

.over i vann og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble

tørket med natriumsulfat og oppløsningsmidlet fjernet ved fordampning. Det forønskede produkt ble oppnådd ved preparativ tynnsj iktskromatografi ( J>% metanol i kloroform, 3 gangers utvikling), smeltepunkt 178-l84°C.

Eksempel 11

6- o^, 9- c<- dif luor- 11-/ 3, 17- co, 21- trihydroksy- l6- oo, 21- dimetylpregna-1, 4- dien- 3, 20- dion- 17, 21- metyl- ortoacetat ( Epimer A).

En oppløsning av 190 mg 6- oi} 9-ot-dif luor-ll-/3,17-(X/, 21-trihydroksy-l6-oo} 21-dimetylpregna-l, 4-di en-3., 20-dion (Epimer A) og 40 mg para-toluensulfonsyre-monohydrat i 10 ml trimetyl-ortoacetat og 30 ml benzen ble langsomt destillert

(75°C) for å fjerne vannet-azeotropisk inntil tynnsjiktskromatografi viste at reaksjonen var fullstendig. Mesteparten av oppløsningsmidlet ble så fjernet ved vakuumdestillasjon. Etylacetat ble tilsatt residuet, og oppløsningen vasket med fortynnet natriumbikarbonat og deretter med vann. Etter tørking over natriumsulfat og fordampning til tørrhet, ble råproduktet renset ved preparativ tynnsj iktskromatografi ( J>% metanol i kloroform). Etter utkrystallisering fra aceton og heksan fikk man 100 mg av det forønskede produkt med et smeltepunkt på 210-211°C.

Eksempel 12 21- klor- 6- oo, 9- o^- difluor- 11-/ 3, 17- Q>dihydroksy- l6o6, 21- dimetyl-pregna- l , 4- dien~ 3, 20- dion- 17- acetat ( Epimer A).

En oppløsning av 400 mg tritylklorid i 5 ml metylen-klorid ble tilsatt 110 mg (Epimer B;. eksempel 12) av 6- cL, 9- cb-dif luor-llp, 17-°6, 21-trihydroksy-l6-coj 21-dimety lpregna-1, 4-dien-3,20-dion-17,21-metyl-ortoacetat. Etter oppvarming til 40°C

i en time ble oppløsningsmidlet fjernet, og residuet påsatt preparativ tynnsjiktskromatografiplater og utviklet to ganger med 2% metanol i kloroform. Det rensede forønskede produkt

ble så omkrystallisert fra aceton/heksan, smeltepunkt 243-246°C.

På lignende måte kunne man. ved å bruke 21-metyl-17,21-ortoesteren fra eksempel 12 få fremstilt følgende forbindelse: 21-klor-6-aJ9-oo-dif luor-ll-/3,17-^dihydroksy-l6-oc, 21-dimetylpregna-l ,4-dien-3 ,20-dion-17-propionat, smeltepunkt 225-227°C (dekomponering). Eksempel 13 21- klor- 6- a/, 9- o^ difluor- ll-/ 3, l6- a, 17- oo- trihydroksy- 21metylpregna- 1, 4- dien- 3, 20- dion- l6, 17- acetonid. a) . En oppløsning av 123 mg 6-oo, 9-o^-dif luor-ll-/3,16- ' 17- °o, 21-tetrahydroksy-21-metylpregna-l ,4-dien-3,20-dion-l6,17-acetonid i 3 ml pyridin ble omsatt med 0,1 ml metan-sulfonylklorid ved 0°C. Etter 10 minutter^ble blandingen helt over i isvann og ekstrahert med kloroform. Kloroform-oppløsningen av det urene 21-mesyloksy-6-oc,9-co-difluor-11-0,-16-cC, l7-Ou-trihydroksy-21-metylpregna-l, 4-dien-3 ,20-dion-16,17-acetonid ble vasket med isvann, tørket med natriumsulfat og vakuumdestillert for å fjerne oppløsningsmidlene., hvorved man fikk et fast råprodukt. b) 500 mg litiumklorid ble tilsatt oppløsningen av nevnte 21-mesyloksy-6-oc,9-a-difluor-11-/9, 16-&, 17-<a>-trihydroksy-21-metylpregna-l, 4-dien-3,20-dion-l6,17-acetonid fra trinn a.) 1 5 ml dimetylformamid. Etter at oppløsningen var holdt i

2 timer ved 130°C.ble noe dimetylformamid fjernet ved destil-lasjon, og blandingen helt over i isvann. Det forønskede produkt ble frafiltrert, vasket med vann og tørket under vakuum. Blandingen av C-21-epimerene ble skilt ved preparativ tynnsjiktskromatografi ( 15% aceton i benzen), 44 mg

Epimer B, smeltepunkt 300°C+ (dekomponering), 47 mg Epimer A, smeltepunkt 300+°C (dekomponering).''

Eksempel 14 6- Qi/, 9- oc^ dif luor- ll-/ 3, 17- cc, 17- oo- trihydroksy- 21- metylpregna- l, 4-dien- 3, 20, 21- trion- l6, 17- acetonid.

I en 200 ml kolbe tilsatte man 470 mg 6-a59-oc-dif luor-ll-p, 16- ob, 1J-&-trihydroksypregna-1,4-dien-3,20-dion- 21-aldehydhydrat og holdt dette på 110°C under høyvakuum (0,1 mm Hg) en time, hvorved man frigjorde det frie aldehyd.

Dette ble utrørt i 100 ml tørr eter ved romtemperatur, og man tilsatte 25 ml av en oppløsning av diazometan i eter (fremstilt fra 0,5 g N-nitrosometylurea ved standard fremgangsmåter). Oppløsningen ble rørt i to døgn, hvoretter reaksjonen var fullstendig. Blandingen ble fordampet til tørrhet og residuet omkrystallisert tre ganger fra aceton/heksan, hvorved ga 200 mg av det rene produkt, smeltepunkt 299_30"1°C.

Eksempel 15

Ved fremstillingen av hver av de følgende preparater ble ingrediensene med unntak av propylenglykol blandet ved 80-85°C, og denne blanding ble så blandet med propylen-

glykol ved en temperatur på 90-95°C. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur under god røring. _

0,25 g 21a-klor-6o6,9a-difluor-ll/3,17(X,21-trihydroksy-l6ct, 21-dimetylpregna-l, 4-dien-3,20-dron-17 ,21-bis-acetat ble blandet med 100 g av blanding A, hvorved man fikk en meget effektiv anti-inflammatorisk blanding. Steroidet ble oppløst i 680 g propylenglykol ved 90-95°C. Denne blandingen ble så blandet med de andre ingrediensene ved 80-85°C. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur med god røring, blandet med den gjenværende del av propylenglykolen ved 45°C, hensatt

og utluftet over natten, forsiktig blandet og fylt i beholdere.

Eksempel 16

I dette eksempel brukte man hannmus som var 21

døgn gamle, og disse ble påført inflammerte ører ved hjelp av krotonolje. Rottene ble bedøvet med eter og prøvematerialet påsatt venstre øre på følgende måte: 0,05 ml av væsken inneholdende forbindelsen i oppløsning ble påsatt den indre overflaten av-øret, og 0,05 ml av samme væske ble påført den ytre overflaten. Væsken besto av 20% pyridin, 5% destillert vann,

75% dietyleter og 1% krotonolje. Kontrollgruppen av rotter fikk bare selve oppløsningen, og denne tjener som en stimulans for inflammatoriske tilstander. Ettersom det middel som frem-bringer inflammasjonen og den aktive ingrediens er gitt sam-tidig, vil denne'prøven gi en indikasjon på midlets evne til å hindre utvikling av inflammering, ikke midlets evne til å

hemme en tidligere indusert inflammering. Begge ørene ble fjernet seks timer etter at midlet var påsatt, og et stykke ./' med lik størrelse ble tatt ut fra hvert øre ved hjelp av et-korkbor. Ørestykkene ble så veiet.

Vektøkningen av det stykke som var tatt fra det inflammerte øret i forhold til det høyre kontrolløret, tjente som en kontroll på prøvens effektivitet.

Prøve for tymolytisk aktivitet

Hannrotter som.veide fra 700-800 g fikk tilført prøve forbindelsen subkutinøst i 0,5 ml karboksymetylcellulose (CMC) daglig i to døgn (for å bestemme den tymolytiske aktiviteten). Om morgenen den tredje dag (ved time 0) fikk rottene prøveforbindelsen den tredje gang hvoretter man i poten på

høyre bakfot injiserte 0,05 ml av en 1% oppløsning av karra-genan. Dette vil inflammere poten. Rottene ble obdusert etter fire timer, og begge bakpotene ble fjernet og veiet separat. Tymuskjertelen ble også fjernet og veiet. For å bestemme tymolytisk aktivitet beregnet man tymus-forholdet (mg tymusvekt/g kroppsvekt).

Vanligvis vil den anti-inflammatoriske aktiviteten være parallell til den tymolytiske aktiviteten. I den føl-

gende tabell, er det angitt data for topikal og tymolytisk aktivitet for flere forbindelser ifølge oppfinnelsen.

Eksempel 17

Seks Swiss-Webster mus (Simonsen) som hver veide ca. 25 gram ble subkutinøst injisert med en oppløsning av 6a, ga-difluor-ll/Sjieaj^^-trihydroksy^l-metylpregna-l^-dien-3,20, 21-trion-l6 ,17-acetonid i karboksymetylcellulose med en konsentrasjon på 10 ml/kg. Dosen var 25 mg/kg eller ca. 0.625 mg/mus. Musene ble observert daglig for mortalitet i 21 døgn.. En mus døde. LD^Qer følgelig mer enn 25 mg/kg.

Man brukte den samme fremgangsmåten for å finne LD5Qfor metyl-6a,96\-difluor-ll/3,170c,21-trihydroksy-l6ct-mety 1-21-metylenpregnå-l,4-dien-3,20-dion-17,21-metyl-ortoacetat. Man fant at LD^q for denne .forbindelsen var mer enn 25 mg/kg.

Claims (1)

1. Kjemisk forbindelse, karakterisert ved formelen

hvor R <11> er hydroksy, 1 2 X og X er fluor, Dl6 , n R er metyl, 17 .. ■ ■ R er uavhengig hydrogen eller en C ? til Cg lineær eller grenet acylgruppe eller16 1 T R og OR til sammen danner radikalet

hvor R er hydrogen, en C, til CV lineær eller grenet alkyl-4 1 ■ > 3 gruppe og hvor R er den samme eller forskjellig fra R som definert ovenfor, eller en C. til Cc lineær eller grenet alkoksygruppe eller hvor R og R tatt sammen med karbonatomet i nevnte radikal er en C^ til C^ heterocyklisk alkylgruppe med et heterocyklisk atom som er oksygen; 21 ... ■ R er uavhengig en C^ til Cg lineær eller grenet alkylgruppe eller Ci . til CQ heterocyklisk alkylgruppe med et hetero-17 21 " . cyklisk atom som er oksygen, eller hvor OR og OR til sammen er radikalet

hvor R er som definert ovenfor, og R er en C^ til C^ lineær eller grenet alkoksygruppe; og A er en dobbeltbinding. '2. Kjemisk forbindelse,' karakterisert ved formelen

hvor R"^ er hydroksy, 1 2 X og X er fluor, R^ er metyl, R er hydrogen eller en C 2 til Cg lineær eller grenet acylgruppe, eller R 16 og OR 17 til sammen danner radikalet

hvor R^ er hydrogen, en C. til CV lineær eller grenet alkyl- H 1 b . 3 gruppe, og hvor R er den samme eller forskjellig fra R som definert ovenfor, eller er en C. til Cr lineær eller 3 1 4 ? grenet alkoksygruppe eller hvor R og R til sammen med karbonatomet i nevnte radikal er en C^ til C^ heterocyklisk alkylgruppe med et heterocyklisk atom som er oksygen; Y er valgt fra gruppen, bestående av metyl, halogenmetyl og radikalet -CH2 OC(0)R hvor R er en C^ til Cg lineær eller grenet alkylgruppe, og A er en dobbeltbinding; under den forutsetning at når R 17 er hydrogen, så er Y valgt fra gruppen bestående av halogenmetyl og radikalet -CH2 0C(0)R hvor R er som definert tidligere. 3. Kjemisk forbindelse., karakterisert ved formelen

hvor R <1> " <1> " er hydroksy, X <1> og X <2> er fluor, R1^ er metyl, 17 • R er hydrogen eller en C„ til Cr lineær eller grenet acyl- 1 f , 17 gruppe eller R og OR til sammen danner radikalet

3 . • hvor R er hydrogen / en C, til CV lineær- eller grenet alkyl-4 .. 3 gruppe og R er den samme eller forskjellig fra R som definert ovenfor, eller er en C, til C^ lineær eller grenet 31 4 . alkoksygruppe eller hvor R og R til sammen med karbonatomet i nevnte radikal er en C^ til C^ heterocyklisk alkylgruppe med et heterocyklisk atom som er oksygen, Y er valgt fra gruppen bestående av metyl, halogenmetyl og radikalet -CH"2 OC(0)R hvor R er en C-^ til Cg lineær eller grenet alkylgruppe, Z er uavhengig valgt fra gruppen bestående av C~ til C7 ' lineær eller grenet 1a7 cyl.oksygruppe, hydroksy eller halogen eller hvor Z og OR til sammen danner radikalet

hvor R er som definert ovenfor <p> g R er en C^ til Cg lineær eller grenet alkoksygruppe under den forutsetning at når Z uavhengig er en C2 til C^ lineær eller grenet acyloksygruppe eller hydroksy, så. er Y valgt fra gruppen bestående av halogenmetyl og radikalet -CH2 OC(0)R hvor R er som definert ovenfor, under den ytterligere forutsetning, at når Y er metyl, så er Z halogen.4. Farmasøytisk preparat som. kan brukes for behandling av inflammatoriske lidelser, karakterisert ved å inneholde et farmasøytisk akseptabelt ikke-toksisk bærestoff eller fortynningsmiddel i blanding med en effektiv mengde av en forbindelse med følgende formel

hvor R11 er hydroksy, 12 X og X er fluor, R er metyl, 17 R er hydrogen eller en C„ til Cr lineær eller grenet. l6 17 acylgruppe, eller R og OR til sammen danner radikalet

hvor R^ er hydrogen, C, til Cr lineær eller grenet alkyl-4 • . 3 gruppe og hvor R er den samme eller forskjellig fra R som definert ovenfor, eller er en C, til CV lineær eller 3 1 4 6 grenet alkoksygruppe eller hvor R og R sammen med karbon- atomet i nevnte radikal er en C^ til C^ heterocyklisk alkylgruppe med et heterocyklisk atom som er oksygen; R 21er uavhengig valgt fra gruppen bestående av C til Cg lineære eller grenete alkylgrupper eller en C^ til C^ heterocyklisk alkylgruppe med et' heterocyklisk atom som er 17 21 oksygen, eller hvor OR og OR til sammen danner radikalet

3 • H .. hvor R^ er som definert ovenfor, og R er en C^ til Cg lineær eller grenet alkoksygruppe, og A er en dobbeltbinding. 5. Farmasøytisk preparat for behandling av inflammatoriske lidelser, karakterisert ved å innbefatte et farmasøytisk akseptabelt ikke-toksisk bærestoff eller fortynningsmiddel i blanding med en effektiv mengde av en forbindelse med følgende formel

hvor R- er hydroksy, 1 2 X og X er fluor, R er metyl, 17 . , R er hydrogen eller en C0 til Cr lineær eller grenet acylgruppe, eller hvor R l6 og OR 17' til sammen danner radikalet

hvor R^ er hydrogen, en C-, til Cr lineær eller grenet alkylgruppe og hvor R er den samme eller forskjellig fra R som definert ovenfor, eller er en C, til Cr lineær eller grenet definert ovenfor, eller er 3 XH . ° eller grenet alkoksygruppe eller hvor R og R til sammen med karbonatomet i nevnte radikal danner en C^ til C^ heterocyklisk alkylgruppe med et heterocyklisk atom som er oksygen," Y er valgt fra gruppen bestående av metyl, halogenmetyl og radikalet -CH~2OC(0)R hvor R er en C1 til Cg lineær eller grenet alkylgruppe; og A er en dobbeltbinding, under den fbr-utsetning at når R 17 er hydrogen, så er Y valgt fra gruppen bestående av halogenmetyl og radikalet'-CH^OC(0)R hvor R er som definert tidligere. 6. Farmasøytisk preparat for behandling av inflammatoriske lidelser, karakterisert ved å innbefatte et farmasøytisk akseptabelt ikke-toksisk bærestoff eller fortynningsmiddel i blanding med en effektiv mengde av en forbindelse med formelen:

hvor R <11> er hydroksy, 1 2 X og X er fluor, R er metyl, 17 . R er hydrogen eller en C0 til CV lineær eller grenet 1 6 1 7 acylgruppe, eller hvor R og OR til sammen danner radikalet

hvor R er hydrogen, C-, til C/- lineær eller grenet alkylgruppe, 4 .. 3 og hvor R er den samme eller forskjellig fra R som definert ovenfor, eller er en C, til C c lineær eller grenet alkoksy-3 1 4 ° gruppe eller hvor R og R til sammen med karbonatomet i nevnte radikal er en C^ til C^ heterocyklisk alkylgruppe med et heterocyklisk atom som er oksygen; Y er valgt fra gruppen bestående av metyl, halogenmetyl og radikalet -CH2 OC(0)R hvor R er en C1 til Cg lineær eller grenet alkylgruppe; Z er en C„ til C7 lineær eller grenet acyloksygruppe, ' 17 hydroksy eller halogen, eller Z og OR , til sammen danner radikalet

hvor R er som definert ovenfor, og R er en C^ til Cg lineær eller grenet alkoksygruppe, og A er en dobbeltbinding og under den forutsetning at når Y er metyl, så er Z halogen. 7. Fremgangsmåte for å lindre symptomer forbundet med inflammatoriske lidelser, karakterisert ved at man tilfører en effektiv mengde av en forbindelse med formelen

hvor B.^ er hydroksy, 12 X og X er fluor, R"^ er metyl, 17 '" R er hydrogen eller en C„ til CV lineær eller grenet l6 17 acylgruppe, eller R og OR til sammen danner radikalet

hog vohr voR r 3 R er 4 ehyr drdoegn ensa, mmCe , 1 etil.l ler Cr f ol^rinskeæj .er lelil. g le• r f rga reR n3 et som aldkeylfig•nrueprpte, ovenfor, eller er en C, til Cr lineær eller grenet alkoksy-3 4. gruppe og hvor R og R til sammen med karbonatomet i nevnte radikal er en C^ til Cg heterocyklisk alkylgruppe med et heterocyklisk atom som er oksygen; R er uavhengig en C^ til Cg lineær eller grenet alkylgruppe eller Cj . til CQ heterocyklisk alkylgruppe med et y 17 21 . heterocyklisk atom som er oksygen, eller OR .og OR <21> til sammen er radikalet

hvor R 3 er som definert ovenfor, og R 4 er en C til Cj. alkoksygruppe og A er en dobbeltbinding. 8. Fremgangsmåte for å lindre symptomer forbundet med inflammatoriske lidelser, karakterisert ved at man tilfører en effektiv mengde av en forbindelse med formelen

hvor R er hydroksy, X <1> og X2 er fluor, R er metyl, R 17 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, C0 til Cr l6 17 lineære eller grenede acylgrupper eller hvor R og OR til sammen danner radikalet

hvor R^ er hydrogen, C, til CV lineær eller grenet alkylgruppe, 4 .. 3 og hvor R er den samme eller forskjellig fra R som definert ovenfor, eller er en Cn til Cr lineær eller grenet alkoksy-3 • 4 . gruppe, eller hvor R og R til sammen med karbonatomet i nevnte radikal er en C^ til Cg heterocyklisk alkylgruppe med et heterocyklisk atom som er oksygen; Y er valgt fra gruppen bestående av metyl, halogenmetyl og radikalet -CH^OCCOR hvor R er en C^ til Cg lineær eller grenet alkylgruppe; og A er en dobbeltbinding. 9. Fremgangsmåte for å lindre symptomer forbundet med inflammatoriske lidelser, karakterisert ved at man tilfører en effektiv mengde av en forbindelse med formelen

hvor R <11> er hydroksy, 12 X og X er fluor, R"^ er metyl, R er hydrogen eller en C0 til Cr lineær eller grenet acylgruppe, eller R l6 og OR 17 til sammen danner radikalet

hvor R"^ er hydrogen, en C, til Cr lineær eller grenet alkyl-4 1 ° . 3 gruppe og hvor R er den samme eller forskjellig fra R som . definert ovenfor, eller er en Cn til Cr lineær eller grenet 3 '14 . alkoksygruppe eller hvor R og R til sammen med karbonatomet i nevnte radikal er' en C^ til C^ heterocyklisk alkylgruppe med etheterocyklisk atom som er oksygen; Y er valgt fra gruppen bestående av metyl, halogenmetyl og radikalet -CH2 OC(0)R hvor R er C- L til Cg lineær eller grenet alkylgruppe; Z er en Cp til C„ lineær eller grenet acyloksygruppe, .hydroksy eller halogen, eller hvor Z og OR 17' til sammen er radikalet

hvor R er som definert ovenfor og R er en til lineær eller grenet alkoksygruppe, og A er en dobbeltbinding, under den forutsetning at når Z er en C~ til C7 lineær eller grenet acyloksygruppe eller en hydroksygruppe, så er Y valgt fra gruppen bestående av halogenmetyl ;og radikalet -CHgOCCOjR hvor R er som definert ovenfor, og under den ytterligere forutsetning at når Y er metyl, så er Z halogen. 10. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser valgt fra gruppene representert ved følgende formler:

hvor R1"1" er hydroksy, . 1 2 X og X er fluor, R"^ er metyl, 17 • R er hydrogen eller en C0 til CV lineær eller grenet l6 17 acylgruppe eller R og OR til sammen danner radikalet

hvor R er hydrogen, C, til Cr lineær eller grenet alkyl-R <3> 4 1 b ..3 alkyl- gruppe og R er den samme eller forskjellig fra R som definert ovenfor, eller er en Cn til CV lineær eller grenet alkoksygruppe eller hvor R og■R til sammen med karbonatomet til nevnte radikal er en Ch til CQ heterocyklisk alkylgruppe y 17 21 med et heterocyklisk atom som er oksygen, eller OR og OR til sammen danner radikalet

hvor R 3 er som definert ovenfor, og R 4 er en C^ til C^ lineær eller grenet alkoksygruppe; Y er valgt fra gruppen bestående av metyl, halogenmetyl og radikalet -CH"20C(0)R hvor R er en C2 til Cg lineær eller grenet alkylgruppe, Z er en C^ til C7 lineær eller grenet acyloksygruppe, hydroksy eller halogen, 17 eller Z og OR til sammen kan danne radikalet

hvor R 3 og R 4 er som definert ovenfor, og A er en dobbeltbinding, karakterisert ved at mana) behandler en forbindelse med formelen

hvor R , X , X , R , R , R og A er som definert ovenfor, med formaldehyd i nærvær av en base, hvorved man får fremstilt en forbindelse med formel (I); eller b) behandle forbindelsen med formel (I) med en vandig oppløsning av en uorganisk mineralsyre eller organisk karboksylsyre for derved å få fremstilt forbindelsen med formel (II) hvor Y er metyl eller alternativt behandle forbindelsen med formel (I) med en vandig oppløsning av et halogen valgt fra gruppen bestående av klor og brom, hvorved man får fremstilt forbindelsen med formel (II) hvor Y er halogenmetyl eller alternativt behandle forbindelsen med formel (II) hvor Y er halogenmetyl med en forbindelse med formel MOC(0)R hvor M er et alkali eller alkalijordmetall, og R er som definert ovenfor-, hvorved man får fremstilt forbindelsen med formel (II) hvor Y er radikalet -CH"2OC(0)R hvor R er som definert ovenfor; eller c) behandler forbindelsen med formel (II) med natriumborhydrid for derved å få fremstilt forbindelsen med formel (III) hvor Z er hydroksy; eller d) behandler forbindelsen med formel (III) hvor Z er hydroksy, med en C, til Cg lineær eller grenet organisk karboksylsyre, syreklorid eller syréanhydrid, for derved å få fremstilt en forbindelse med formel (III) hvor Z er C2 til C7 lineær eller grenet acyloksygruppe, eller alternativt behandler forbindelsen med formel (III) hvor Z er hydroksy, først med et sulfonisk syreklorid og så med et alkali eller alkalijordmetallhalogenid, for derved å få fremstilt en forbindelse med formel (III) hvor Z er halogen; eller e) behandler en forbindelse med formel (III) hvor Z og OR 17tas sammen med et tritylhalogenid for derved å få fremstilt en forbindelse med formel (III) hvor Z ér halogen; ellerf) behandler en forbindelse med formelen

hvor A, X1,X 2, R <11> ,R 16 ogR<17> er.som definert tidligere, med diazometan ved temperaturer fra 0 til 25°C i tidsrom fra 30 minutter til 48 timer hvorved man får fremstilt en forbindelse med formel (II).