SU942601A3 - Способ получени кортикостероидов - Google Patents
Способ получени кортикостероидов Download PDFInfo
- Publication number
- SU942601A3 SU942601A3 SU792747303A SU2747303A SU942601A3 SU 942601 A3 SU942601 A3 SU 942601A3 SU 792747303 A SU792747303 A SU 792747303A SU 2747303 A SU2747303 A SU 2747303A SU 942601 A3 SU942601 A3 SU 942601A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- alpha
- diene
- difluoro
- beta
- linear
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
- C07J71/0031—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals at positions 16, 17
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Изобретение относится к способу получения кортикостероидов общей формулы r4 - водород, линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода;
R1 I
r5” - водород, линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, линейная или разветвленная алкоксигруппа с 1-6 атомами углерода, или R^CH^COR, где OR 6 и 0R° вместе образуют где R1-y-C=O иЬи -CHYZ-,
R*^- - метил;
R% - водород, линейный или разветвленный ацил с 2-6 атомами углерода, или r9-m OR* вместе -°ч X с ’
-0Z R5
Г '
где r4 имеет указанные значения, a R·’ - линейная или разветвленная алкоксигруппа с 1-4 атомами углерода, У - водород, метил, хлорметил, бромметил или труппа CHqOC(=O)r1 где R7 - линейный или разветвленный алкил с 2-6 ат.омами углерода, Z - ацилоксигруппа с 1-7 атомами углерода, гидроксил, галоген, или Z и 0R® вместе
где R4 и R^ имеют указанные значения, обладающих фармакологической актив„ 10 НОСТЬЮ.
Известен способ получения d-метиленкарбонильных соединений, заключающийся в том, что карбонильное соединение подвергают конденсации с формальдегидом в присутствии основа- 15 ния Н ].
Использование известной реакции позволяет получать не описанные в литературе кортикостероиды общей формулы 1. 20
Цель изобретения - способ получения новых фармакологически активных кортикостероидов общей формулы I.
Поставленная цель достигается тем, что в способе получения кортикостеро- 23 идов общей формулы 1, заключающемся в том,, что соединение общей формулы
| Ch7or6 i L 30 | ||
| НО- | C=0 . . JL — OR3 | |
| 11 | ||
| г | ||
| F j | 1 35 | |
| X | ||
| F | ||
| где A , R5h | Rfe | имеют указанные выше |
значения, подвергают взаимодействию 40 с формальдегидов в присутствии основания и полученное соединение общей формулы I, где йи - группа CHq==COR^ выделяют или обрабатывают водным раствором кислоты для получения соедине- 45 ний общей формулы 1? где R1- СОУ, У - метил, или водным раствором хлора или брома для получения соединений общей формулы 1,(где R1 - СОУ, а У - хлорметил или бромметил, кото- 50 рые в случае необходимости подвергают взаимодействию с соединением общей формулы |РСООМ (III) где И - щелочной или щелочноземельный 55 металл, a R*1 имеет указанные значения для получения соединений общей формулы I, где R1 - СОУ, а У - группа
СН^ОС( =0)R7, где R 7 имеет указанные значения, которые выделяют или обрабатывают боргидридом натрия для получения соединений общей формулы I, где· R1^ - СНУ2, а 2 - гидроксил, которые выделяют или обрабатывают карбоновой кислотой, хлорангидридом или ангидридом ее для получения соединений общей формулы 1, где - СНУ2, а 2 - ацилоксигруппа, или последовательно хлорангидридом сульфоновой кислоты, галогенидом щелочного или щелочноземельного металл^ для получения соединений общей формулы I, где CHZy, a Z - галоген, или соединение общей формулы 1, где Й^ - СНУ2., а 2 и 0R-’ имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с трифенилгалоидметаном для-получения соединений общей формулы I, где R1 - СНУ2, а 2 - галоген, или соединение общей формулы I, где R'’- СОУ, а У - водород, подвергают взаимодействию с диазометаном при температуре от 0 до 25°С, в течение 30 мин - 48 ч для получения соединения общей формулы 1, где R1 - СОУ, а У - метил, с последующим выделением целевых продуктов известными методами.
I
Реакцию формальдегида с соединением общей формулы II проводят в среде нереакционноспособного полярного органического растворителя, обычно при температуре 6О-12О°С. Предпочтительно в качестве растворителя используют протонные растворители, например водные растворы метанола, этанол и т.п..Хотя разнообразные основные катализаторы могут использоваться для промотирования присоединения карбонильных реагентов к соединениям общей формулы 11, следует избегать использования оснований с низким значением рК, поскольку они могут вызывать нежелательные реакции в других положениях стероидных ядер. Бикарбонат натрия является наиболее предпочтительным основным катализатором для использования в этой реакции. Когда соединения формулы I реагируют с гйпогалоидными кислотами, образуются соответствующие, обычно неустойчивые, но способные выделяться 21-гидроксигалогидрины. Такие соединения также легко дегидратируются 'с образованием предлагаемых соединений, в которых У - галоидметил. Замещение 21-а-галоида анионом щелочного или щелочноземельного карбоксилата в соответствующем растворителе приводит к получению 21-а-карбонового эфира.
При осуществлении реакции гидратации водный раствор органического 5 растворителя, содержащий 21-метиленовое соединение формулы I, и кислотный катализатор нагревают при температуре 20-120°С, предпочтительно при 20-80,°. Для проведения этой реакции 10 могут использоваться разнообразные кислотные катализаторы, например органические карбоновые кислоты, такие как паратолуолсульфоновая кислота, уксусная кислота и т.п. 15
В качестве органической карбоновой кислоты используют 70%_ную муравьиную кислоту. Неорганические минеральные кислоты, такие как серная кислота, соляная кислота и т.п., предпочтительде но разбавленная серная кислота (100 HQSO4 в воде) могут использоваться для катализирования реакции в том случае, когда У - метил в формуле 1. В реакции с использованием гипогало- 25 идной кислоты необязательно добавлять какие-либо другие каталитические соединения. Однако обычно гипогалоидную кислоту или раствор, генерирующий гипогалоидную кислоту, используют в при-jQ сутствии сильной минеральной кислоты, такой как 5%~ный раствор серной кислоты.
20-21-Дион-прегнадиены могут быть легко превращены в соединения форму- 35 лы I, в которой У - метил, галометил или радикал -СН^ОС(=О)R7, в которой имеет ранее указанные значения, a Z - гидроксил, в результате селективного восстановления С-21 кетогруппы. Предпочтительно такое восстановление осуществляют борогидридом натрия в протонном растворителе, таком как метанол, при 0-20°С.
Кортикостероиды общей формулы I <5 характеризуются высокой эффективностью в качестве местных противовоспалительных агентов. Эти соединения обладают незначительной или совсем не обладают системной активностью. Несмотря на то, что такие системные эффекты, как адренальная атрофия, минерал кортикоидные эффекты и коллагенные растройства, могут иметь место при применении больших дозировок соединений общей формулы I в течение 55 продолжительного периода времени, благоприятное соотношение местной и системной активности таких соединений позволяет применять такие небольшие дозировки, что указанные системные эффекты сводятся к минимуму.
Пример 1. 6-альфа, 9 альфа*· дифтор- 1 1 бета, 17 альфа, 21-тригидрокси-16 альфа-метил-21-метиленпрегна-1,4-диен-3,2 0-дион-17“21-метилортоацетат.
a) смесь 6 альфа, 9 альфа-дифтор-1Гбета, 17 альфа, 21-тригидрокси-16 альфа-метилпрегна-1 ,4-диен-3,20-диона (1 г) и моногидрата паратолуолсульфокислоты (0,5 г) в триметилортоацетате (20 мл) и бензоле (30 мл), медленно перегоняют (90°С, баня) с целью азеотропного удаления воды до тех пор, пока,согласно данным тонкослойной хроматографии, не обнаруживается отсутствие исходного соединения. Реакционную смесь выпаривают досуха, остаток отрабатывают бензолом и фильтруют. Полученное вещество выделяют фильтрацией и перекристаллизовывают из смеси метанол/хлористый метилен с образованием 6 альфа, альфа-дифтор-11 бета, 17 альфа, 21-тригидрокси-16 альфа-метилпрегна-1,4-диен-3,20-дион-17,21-метил ортоацетата (0,42 г);
b) промежуточный 17,21 ортоацетат из стадии (а) (150 мг) растворяют в растворе этанола (10 мл) и водного 37%-ного формальдегида (2,5 мл) и обрабатывают бикарбонатом натрия (50 мг) при 80°С в течение 16 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и полученный в результате осадок собирают и промывают водой. Сырой продукт подвергают препаративной тонкослойной хроматографии (2% метанол/хлороформ) и выделяют соединение, которое идентифицируют как 21-метиленовый аддукт (75 мг), т.пл. 218-222°С из смеси ацетон/гексан.
Заменяя триметилортоацетат на триэтилортопропионат, получают 6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 17 альфа, 21-тригидрокси-1б-альфа-метил-21-метиленпрегна-1,4-диен-3,2 0-дион-17,21-этил-ортопропионат, т.пл. 234-237°С.
Заменяя ортоацетат (примера 1 а) на 6 альфа, 9 альфа-дифтор-11-бета, 17 альфа, 21-тригидрокси-1б альфа-метилпрегна- 1 ,4-диен-3,20-дион-17;21~ ацетонид получают 6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 18 альфа, 21-тригидрокси-16 альфа-метил-21-метиленпрег на-1,4-диен-3,20-дион-17,21-ацетонид, т.пл. 223“226°С (разл.).
Пример 2.6 альфа-9 альфа-дифтор-11 бета, 16 альфа-17 альфа-21-тетрагидрокси-21-метиленпperна-
- 1 ,4-диен-3,20-диен-16,17~ацетонид-21-метиловый эфир.
Бикарбонат калия (250 мг ) добавляют в раствор 6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 16 альфа, 17. альфа, 1 21-тетрагидроксипрегна-1,4-диен· 3,20-дион-16,17“ацетонид-21-метиловому эфиру (250 мг) в этаноле (20 мл) и формалине (10 мл). Полученную смесь нагревают в атмосфере азота при 90- 1
100°С в течение 16 ч, после чего часть оастворителя удаляют выпариванием и добавляют воду. Сырой продукт фильтруют, сушат и очищают препаративной· тонкослойной хроматографией, про-2 водя проявление дважды 3%~метанола в хлороформе, получают 115 мг продукта, т.пл. 235-242°С.
Аналогичным образом при использовании другого прегнадиен-21-алкилового 2 эфира получают 6 альфа, 9 альфа-дифтор- 11 бета, 16 альфа, 17 альфа-21-тетрагидрокси-21-метиленпрегна-1,4-диен-3,20-дион-16,17“ацетонид-21-тетрагидропиран-2-иловый эфир, т.пл, 3ι 208-210°С, после вымораживания, т.пл. 280-285°С.
Пример 3.6 альфа, 9'альфа-дифтор-11 бета, 17-альфа-дигидрокси-16 альфа, 21-диметилпрегна-1 ,4-диен-з· -3,20,21-трион-17~ацетат.
Раствор 6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 17 альфа, 21-тригидрокси-
- 16 альфа-метил-21-метиленпрегна-
-1 ,4-диен-3,20-дион-1б,21-метилорто- 4| ацетат (пример 1)650 мг в 40 мл 50% водного раствора уксусной кислоты нагревают при 90°С в течение 1 ч в атмосфере азота. После выпаривания основной части уксусной кислоты добавля-45 ют воду и смесь охлаждают на льду. Полученный твердый сырой продукт собирают , промывают водой и сушат в вакууме. Это вещество подвергают препаративной тонкослойной хроматографии 50 элюируя системой 2,5% метанол-хлороформ. После перекристаллизации вещества из смеси ацетон-гексан получают 370 мг продукту (т.пл. 300°С).
сс
Заменяя 17,21-ортоацетат на 1б-метил-17,21-ацетонид (пример 2) получают 6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 17 альфа-ди гидрокси 16 альфа-21-ди- I метилпрегна-1,4-диен-3,20-трион, т.пл. 189-193°С.
Пример 4.6 альфа, 9 альфа-дифтор- 11 бета, 16· альфа, 17 альфа-тригидрокси-21 метилпрегнат1 ,4-диена-3,20,21-трион-16,17“ацетонид.
альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, альфа, 17 альфа, 21-тетрагидрокси-21 метиленпрегна 1,4-диен-З,20-дион-16,17-ацетонид-21-тетрагидропиран-2-иловый эфир (40 мг) растворяют в этаноле (5 мл) и добавляют 20 мг моногидрата пара-толуолсульфокислоты. После часового перемешивания при комнатной температуре добавляют воду и удаляют этанол вакуумной дистилляцией. Сырой продукт отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме. Полученный продукт очищают препаративной тонкослойной хроматографией (12% ацетона в бензоле), получают 10 мг чистого продукта (т.пл. 299“301°С).
Указанное выше соединение также получают при использовании 6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 16 альфа, альфа, 21-тетрагидрокси-21-метилпрегна-1,4-диен-З ,20-дион-16,17 ацетонид-21-алкила или циклогетероалкиловых эфиров (пример 2).
Пример 5. 2.1а-хлор-6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 17 альфа-дигидрокси 16 альфа-21-диметилпрегна-1,4-диен-З,20,21-трион-17 ацетат.
Свежеприготовленную смесь 5% водного раствора гипохлорита натрия (1 мл), трет.-бутанола (2 мл) и 1 н. серной кислоты (2 мл) добавляют к раствору 6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 17 альфа-21-тригидрокси-16 альфа-метил-21-метиленпрегна 1 ,4-диен-3,20-дион-17,21-метилортоацетата (125 мг) в трет.-бутаноле (3 мл). Через 10 мин добавляют воду и полученный продукт отфильтровывают и сушат. После препаративной тонкослойной хроматографии (двойное проявление в смеси 12,5% ацетона в бензоле )получают 48 мг чистого 21 а-хлор-6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 17 альфа-дигидрокси-16 альфа, 21 диметилпрегна 1,4-диен-З,20,21-трион-17 ацетата, т.пл. 2бО-2б1°С.
Замена ортоацетата на 16,^“ацетонид приводит к получению 21а-хлор-6 альфа, 9 альфа-11 бета, 16 альфа, 17 альфа-тригидрокси-21-метилпрегна- 1,4-диен-З,20,2 1-трион-16,1/“ацетонида, т.пл. 228-233°С (разл.).
Замена 17,21-ортоацетата на 17,21-ацетонид примера 1 приводит к получению 21 а-хлор-6 альфа, 9 альфа-дифтор- 11 бета, 17 альфа-дигидрокси-1б,21-диметилпрегна-1,4-диен-З,20,21 триона, т.пл. 20б-207°С.
Пример 6. 21а-бром-6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 17 альфа-, дигидрокси-16 альфа-21~диметилпрегна-
- 1,4-диен-З,20,21-трион-17“ацетат.
N-бромсукцинимид (239 мг) в третбутаноле (15 мл) и водном растворе 1 н. серной кислоты (12 мл) добавляют к раствору 6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 17 альфа, 21-тригидоок- is си-16-альфа-метил-21-метиленпрегна-
- 16,4-диен-3,20-дион-17,21-метил ортоацетата (пример 1) в трет, бутаноле (15 мп). Через 10 мин добавляют воду (200 мл) и после охлаждения отфильт- 20 ровывают сырой продукт. Его очищают препаративной тонкослойной хроматографией (проявляя дважды в среде 2% метанола в хлороформе), после чего перекристаллизовывают из смеси ацетон/гек-?5 сан, т.пл. 232-234°С (разл.).
Пример 7· 21а~хлор~6-альфа, 9 альфа-дифтор-11 бетон, 17 альфа, 21-тригидрокси-16 альфа, 21-диметилпрегна-1,4-диен-3,20-дион-17-ацетат, 30 эпимер В.
К 21 а-хлор-6· альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 17~альфа-дигидрокси-16 альфа, 21-диметилпрегна 1,4-диен-З ,20 ,2 1-трион- 1 7~ ацетату (155 мг) 35 (пример 6) в смеси хлористый метиленметанол (2:1,15 мл) при -20°С добавляют боргидрид натрия (5 мг) в метаноле (1 мл), время реакции 30 мин. После добавления нескольких капель уксусной кислоты для разрушения избытка реагента растворители удаляют дистилляцией и остаток переносят в этилацетат. После промывания водой и сушки раствора растворитель удаляют. Чистое соединение получают препаративной тонкослойной хроматографией (4% метанола в хлороформе), т. пл. 242-244°С (разл.).
Аналогичным образом, используя 50 3,20,21-трионы примеров 4-7, получают следующие соединения:
альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, '17 альфа, 21-тригидрокси- 16 альфа-21-диметилпрегна-1,4-диен-3,2О-ди- 55 он-17“ацетат, эпимер В, т.пл. 23223б°С, после вымораживания, т.пл. < 2б1-2б7°С.
2601 10
6-альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета-16 альфа, 17 альфа, 21-тетрагидрокси-21-метилпрегнана 1,4-диен-3,20-дион-16,17~ацетонид, т.пл. 234-238°С и ’5 6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, альфа, 17 альфа, 21-тригидрокси-16,21-диметилпрегна-1,4-диен-3,20дион. Эпимер А, т.пл. 214-218°С. Эпимер В, т.пл. 19б-197°С.
Пример 8.6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 17,21а-тригидрокси-16 альфа-21-диметилпрегна-1,4 -диен-3,20,21-трион-17,21а-бис-ацетат.
Ацетат натрия (250 мг) добавляют к раствору 21а-бром-17“ацетокси соединения примера 6 (140 мг) в диметилформамиде (10 мл) и полученную смесь оставляют на ночь при комнатной температуре. После разбавления водой продукт экстрагируют этилацетатом, который затем промывают водой, сушат сульфатом натрия и удаляют растворитель вакуумной дистилляцией. Чистое соединение (20 мг) получают тонкослойной хроматографией остатка, трижды элюируют 3,5% метанола в хлороформе, после чего перекристаллизовывают из смеси ацетон-гексан, т.пл. 240-242°С (разл.).
Пример 9. 21а-хлор-6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 17 альфа, 21-тригидрокси-16 альфа, 21-диметилпрегна-1,4-диен-3,20-дион-17,21-бисацетат.
Эпимер В. 21а-хлор-6 альфа, 9 альфа-дифтор- 1 1 бета, 17 альфа, 21-тригидрокси- 16 альфа, 21-диметилпрегна, 1,4-диен-З,20-дион-17-ацетат (130 мг) из примера 7 растворяют в смеси пиридина (4 мл) и уксусного ангидрида (1 мл). Через час добавляют ледяную воду и осажденный продукт промывают и сушат. Полученный материал очищают препаративной тонкослойной хроматографией (1,5% метанола в хлороформе), т.пл. 224-229°С.
Аналогичным образом, используя эфиры, описанные в примере 7, получают следующие соединения:
альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, альфа, 21-тригидрокси-16 альфа, 21-диметилпрегна-1,4-диен-З,20-дион-17,21-бис-ацетат. Эпимер В, т.пл.237“ 239°С, И 6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 16 альфа, 17 альфа, 21-тетрагидрокси-21-метилпрегна-1,4-диен-3,20-дион-16,17-ацетат-21-ацетат. Эпимер А, т.пл. 288-293°С и эпимер В, и 942
т.пл. 193-197°С, после вымораживания т.пл. 240-242°С.
Пример 10. 6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 17 альфа, 21, 21а-тетрагидрокси-1б альфа-, 21-диметилпреГна-!,4-диен-З,20-дион, 21-метил-ортоацетат-21а-ацетат.
a) Флуметазон (1 г) нагревают с п-толуолсульфокислотой (300 мг) и три— метилертоацетатом (20 мл) в растворе 1 бензола, как описано в примере 1, получают чистый 6 альфа, 9 альфа-ди фтор-11 бета, 17 альфа, 21-тригидрокси-16 альфа-метилпр.егна-1 ,4-диен-3,£0-дион-17,21-метилортоацетат с 1 85% выходом.
b) 6 альфа·, 9 альфа-дифтор-11 бета, 17 альфа, 21-тригидрокси-16 альфа-метилпрегна-1,4-диен-3,20-дио|4-17,21-метил ортоацетат (820 мг) и 2 бикарбонат натрия (400 мг) в метаноле (50 мл) и формалине (50 мл) нагревают при 65°С в течение 12 ч. Добавляют воду и большую часть метанола удаляют. Сырой твердый продукт от-2 фильтровывают и сушат. Полученный альфа, 9 альфа-дифтор-11-бета, 17 альфа, 21,21а-тстрагидрокси~1б альфа, 21-диметилпрегна-1,4-диен-З,20-дион-17,21-метилортоацетат очищают з препаративной тонкослойной хроматографией (3% метанола в хлороформе, двойное проявление) и перекристаллизацией из смеси ацетон/гексан, т.пл. 29-3“ 296°С.
c) 6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 17 альфа, 21,21а-тетрагидрокси-16 альфа, 21-диметилпрегна-1,4-диен-З ,20-дион-17,21-метил-ортоацетат (175 мг) обрабатывают в течение 15 ч уксусным ангидридом (1 мл) в пиридине (5 мл). Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Полученный экстракт сушат сульфатом натрия и растворитель удаляют выпариванием, продукт получают препаративной тонкослойной хроматографией в 3%-ном метаноле в хлороформе, тройное проявление, т.пл. 178-184°С.
Пример 11. 6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 17 альфа, 21-тригидрокси-16 альфа, 21-диметилпрегна-1,4-диен-3,20-дион-17,21-метилортоацетат (Эпимер А).
Раствор 6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 17 альфа, 21-тригидрокси-16 альфа, 21-диметилпрегна-1,4-диен-3,20-диона (Эпимер А), 190 мг (пример 7) и моногидрата пара-толуол601 12 сульфокислоты (40 мг) в тримечил ортоацетате (10 мл) и бензоле (30 мл) медленно перегоняют ( баня, 75°С) с целью азеотропной отгонки воды до тех , пор, пока тонкослойный хроматографический анализ не показал, что реакция завершилась. Большую часть оставшегося растворителя затем удаляют вакуумной дистилляцией. К остатку до» бавляют этилацетат и раствор промывают разбавленным раствором бикарбоната натрия и затем водой. После сушки раствора сульфатом натрия и выпариванием досуха сырой продукт очищают преί паративной тонкослойной хроматографией (3% метанол в хлороформе), после перекристаллизации из смеси ацетон-гексан получают 100 мг желаемого продукта, т.пл. 210-211°С.
> Пример 12. 21-хлор-6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 17 альфа-дигидрокси-16 альфа, 21-диметилпрегна-1,4-диен-З,20-дион-17“ацетат (Эпимер А).
Раствор триэтилхлорида (400 мг) в хлористом метилене (5 мл) добавляют к 6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 17 альфа, 21-тригидрокси 16 альфа, 21-диметилпрегна-1,4-диен~3,20-дионI -17,21-метил ортоацетату (Эпимер В?
(.110 мл, пример 11). После нагревания при 40°С в течение 1 ч растворитель удаляют, остаток наносят на пластины для тонкослойной хроматографии и дважды проявляют в 2% метаноле в хлороформе. Полученный очищенный продукт перекристаллизовывают из смеси ацетон/гексан, т.пл. 243-246°С.
Аналогичным образом, используя
21-метил-17,21-ортоэфир, описанный в примере 12, получают 21-хлор-6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета^ 17 альфа-дигидрокси-16 альфа, 21-диметилпрегна- 1,4-диен-З,20-дион-17“пропионат, т.пл. 225-227°С. 0
Пример 13· 21-хлор-6 альфа, альфа-дифтор-11 бета, 16 альфа, альфа-тригидрокСи-21-метилпрегна— 1,4-диен-3,20-дион 16,17~ацетонид.
а) Раствор 6 альфа, 9 альфа-дифтор- 11 бета, 16 альфа, 17 альфа: 21-тетрагидрокси-21-метил-прегна-1,4-диен-З,20-дион-16,1/-ацетонида (123 мг) в пиридине (3 мл) обрабатывают метансульфонил хлоридом (0,1 мл) при 0°С. Через 10 мин реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют хлороформом. Хлороформный !
раствор сырого 21-мезилокси-6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 16 альфа, 17 альфа-тригидрокси-21-метилпрегна- 1,4-диен-3,20-дион-16,17ацетонида промывают ледяной водой, сушат суль- 5 фатом натрия и перегоняют в вакууме, получая твердый остаток.
Ь) Хлористый литий (500 мг) добавляют к раствору 21~мезилокси-6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 16 альфа, 17 альфа-тригидрокси-21-метилпрегна-1,4-диен-3,20-дион-16,17~ацетонида в диметр лформамиде (5 мл). После нагревания в течение 2 ч при 130°С некоторое количество диметилформамида удаляют дистилляцией и реакционную смесь выливают в ледяную воду. Полученный продукт фильтруют, промывают водой и сушат в вакууме, образовавшуюся смесь С-21, эпимеров разделяют препаративной тонкослойной хроматографией (15% ацетон в бензоле), получают 44 мг эпимера В., т.пл. 300°С . (разл.) и 47 мг эпимера А, т.пл. 300°С (разл.).
Пример 14. 6 альфа, 9 альфа-дифтор- 11 бета, 16 альфа, 17~альфа-три гидрокси-21-метилпрегна-1,4-диен-3,20,21-трион-16,17“ацетонид.
В 200 мл колбе нагревают при 100°С в высоком вакууме (0,1 мм рт.ст.) в течение 1 ч 470 мг 6 альфа, 9 альфа-дифтор- 11 бета, 16 альфа, 17 альфа-три гидрокси-пре гна-1,4-диен-3,20-дион-21-альдегидгидрата, выделяющийся свободный альдегид обрабатывают 100 мл сухого эфира при комнатной температуре и добавляют 25 мл раствора диазометана в эфире, полученного из 0,5 г N-нитрозо-М-метилмочевины. Полученный раствор перемешивают в течение двух дней. Реакционную смесь выпаривают досуха и остаток перекристаллизовывают трижды из смеси ацетонгексан, получают 200 мг чистого продукта, т.пл. 299“301°С.
Claims (1)
1. Вейганд-Хильгетаг. Методы экспримента в органической химии. М., Хими , 1968, с. 807.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/893,631 US4181720A (en) | 1978-04-05 | 1978-04-05 | Corticosteroid antiinflammatory agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU942601A3 true SU942601A3 (ru) | 1982-07-07 |
Family
ID=25401834
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU792747303A SU942601A3 (ru) | 1978-04-05 | 1979-04-04 | Способ получени кортикостероидов |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4181720A (ru) |
| EP (1) | EP0004765B1 (ru) |
| JP (1) | JPS54132563A (ru) |
| AU (1) | AU4558479A (ru) |
| DE (1) | DE2961648D1 (ru) |
| DK (1) | DK136679A (ru) |
| ES (3) | ES479268A1 (ru) |
| FI (1) | FI791086A (ru) |
| GR (1) | GR71692B (ru) |
| IL (1) | IL56973A0 (ru) |
| IT (1) | IT1165656B (ru) |
| NO (1) | NO791142L (ru) |
| PL (1) | PL118660B1 (ru) |
| PT (1) | PT69406A (ru) |
| SU (1) | SU942601A3 (ru) |
| ZA (1) | ZA791634B (ru) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5446177A (en) * | 1984-12-28 | 1995-08-29 | Alcon Laboratories, Inc. | Anti-inflammatory compounds for ophthalmic use |
| DK0650496T3 (da) * | 1990-11-13 | 1999-06-14 | Alcon Lab Inc | Anti-inflammatoriske forbindelser til oftalmisk anvendelse |
| FR2692267B1 (fr) * | 1992-06-11 | 1995-05-19 | Roussel Uclaf | Nouveau procédé de préparation de composés stéroïdes 20-céto 21alpha-hydroxy et intermédiaires. |
| EP2147679B1 (en) | 2001-07-25 | 2014-06-25 | Raptor Pharmaceutical, Inc. | Compositions for blood-brain barrier transport |
| WO2006116718A2 (en) | 2005-04-28 | 2006-11-02 | Proteus Biomedical, Inc. | Pharma-informatics system |
| US8795627B2 (en) | 2007-03-21 | 2014-08-05 | Raptor Pharmaceuticals Inc. | Treatment of liver disorders by administration of RAP conjugates |
| JP5564517B2 (ja) | 2009-02-20 | 2014-07-30 | ティーオー − ビービービー ホールディング ベスローテン フェンノートシャップ | グルタチオンをベースとする薬物送達システム |
| CN102458374A (zh) | 2009-05-06 | 2012-05-16 | 实验室护肤股份有限公司 | 包含活性剂-磷酸钙颗粒复合物的皮肤递送组合物及其使用方法 |
| US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
| CN116023425B (zh) * | 2023-03-28 | 2023-06-20 | 南京师范大学 | 曲安西龙衍生物及其医药用途 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3031375A (en) * | 1960-01-22 | 1962-04-24 | Pfizer & Co C | 17 beta-(halo-hydroxy-propanoyl)-pregnene derivatives |
| US3093665A (en) * | 1960-01-22 | 1963-06-11 | Pfizer & Co C | 17beta-pyruvoyl-substituted pregnene derivatives |
| US3234095A (en) * | 1963-06-19 | 1966-02-08 | Pfizer & Co C | 21-methyl and 21-hydroxymethyl steroid compounds |
| DD119586A5 (ru) * | 1973-12-21 | 1976-05-05 | ||
| US4011315A (en) * | 1975-07-07 | 1977-03-08 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 21-acetals and mixed acetals of steroidal 21-aldehydes, intermediates and methods of preparation |
-
1978
- 1978-04-05 US US05/893,631 patent/US4181720A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-03-29 AU AU45584/79A patent/AU4558479A/en not_active Abandoned
- 1979-03-29 IL IL56973A patent/IL56973A0/xx unknown
- 1979-03-29 PT PT69406A patent/PT69406A/pt unknown
- 1979-03-31 GR GR58749A patent/GR71692B/el unknown
- 1979-04-02 EP EP79300541A patent/EP0004765B1/en not_active Expired
- 1979-04-02 DE DE7979300541T patent/DE2961648D1/de not_active Expired
- 1979-04-02 FI FI791086A patent/FI791086A/fi not_active Application Discontinuation
- 1979-04-03 DK DK136679A patent/DK136679A/da unknown
- 1979-04-04 PL PL1979214673A patent/PL118660B1/pl unknown
- 1979-04-04 ES ES479268A patent/ES479268A1/es not_active Expired
- 1979-04-04 IT IT67710/79A patent/IT1165656B/it active
- 1979-04-04 NO NO791142A patent/NO791142L/no unknown
- 1979-04-04 SU SU792747303A patent/SU942601A3/ru active
- 1979-04-05 JP JP4041579A patent/JPS54132563A/ja active Pending
- 1979-04-05 ZA ZA791634A patent/ZA791634B/xx unknown
- 1979-09-01 ES ES484100A patent/ES484100A1/es not_active Expired
- 1979-09-01 ES ES484101A patent/ES484101A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS54132563A (en) | 1979-10-15 |
| IT7967710A0 (it) | 1979-04-04 |
| ES484101A1 (es) | 1980-04-16 |
| EP0004765B1 (en) | 1981-12-30 |
| FI791086A (fi) | 1979-10-06 |
| AU4558479A (en) | 1979-10-18 |
| PL214673A1 (pl) | 1979-12-17 |
| PL118660B1 (en) | 1981-10-31 |
| GR71692B (ru) | 1983-06-21 |
| ES484100A1 (es) | 1980-04-16 |
| DE2961648D1 (en) | 1982-02-18 |
| DK136679A (da) | 1979-10-06 |
| IL56973A0 (en) | 1979-05-31 |
| ZA791634B (en) | 1980-11-26 |
| US4181720A (en) | 1980-01-01 |
| EP0004765A3 (en) | 1979-10-31 |
| ES479268A1 (es) | 1979-12-01 |
| IT1165656B (it) | 1987-04-22 |
| NO791142L (no) | 1979-10-08 |
| EP0004765A2 (en) | 1979-10-17 |
| PT69406A (en) | 1979-04-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5565588A (en) | 9-alpha-hydroxy steroids, process for their preparation, process for the preparation of the corresponding 9(11)-dehydro derivatives and pharmaceutical preparations containing said steroids | |
| FI80888C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande steroida karboxylsyraestrar. | |
| SU942601A3 (ru) | Способ получени кортикостероидов | |
| EP0100874A2 (de) | Neue 6,16-Dimethylkortikoide, ihre Herstellung und Verwendung | |
| US3682983A (en) | Preparation of {66 {11 {11 -17 ethinyl steroids | |
| JPS5931800A (ja) | １９−チオ−アンドロスタン誘導体 | |
| CA1159049A (en) | Process for the preparation of 6-halo-pregnanes | |
| US5053404A (en) | Novel steroid derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| CS250695B2 (en) | Method of pregnane derivatives production | |
| Slavikova et al. | 3α-Fluoro Analogues of" Allopregnanolone" and Their Binding to GABA A Receptors | |
| US2562030A (en) | Production of 17-hydroxy 20-keto steroid compounds | |
| US3493563A (en) | Process for the production of intermediates for triamcinolone and related compounds | |
| US4011315A (en) | 21-acetals and mixed acetals of steroidal 21-aldehydes, intermediates and methods of preparation | |
| US3096350A (en) | 6, 16alpha-dimethyl-delta1, 4, 6-pregnatriene-17alpha-ol-3, 20-dione and esters thereof | |
| US2813882A (en) | delta-3, 20-diketo-17-hydroxy-11, 21-bis oxygenated-pregnadiene compounds and processes of preparing the same | |
| JPS6220196B2 (ru) | ||
| EP0546875B1 (fr) | Nouveau procédé de préparation de dérivés 20-oxo 17alpha,21-dihydroxylés du pregnane et nouveaux intermédiaires | |
| HU182775B (en) | Process for preparing new 3-chloro-pregnane derivatives | |
| US3499015A (en) | 13-ethyl-6-oxygenated steroids | |
| US3088952A (en) | 1beta-cyano derivatives of delta4-3-keto pregnenes | |
| CS208494B2 (en) | Method of making the alcylesters of the 4-halogen-3-oxoandrosta-1,4-dien-17 beta-cyrboxyl acid | |
| US2859212A (en) | 21-aldo steroids | |
| AP157A (en) | Novel steroid derivatives. | |
| FI70718C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara kortikoider | |
| JPS5842198B2 (ja) | ２−ブロム−６β，９α−ジフルオル−１１β，１７，２１−トリオキシ−１，４−プレグナジエン−３，２０−ジオン−１７，２１−アセトニドの製造方法 |