JPS5842198B2 - ２−ブロム−６β，９α−ジフルオル−１１β，１７，２１−トリオキシ−１，４−プレグナジエン−３，２０−ジオン−１７，２１−アセトニドの製造方法 - Google Patents
２−ブロム−６β，９α−ジフルオル−１１β，１７，２１−トリオキシ−１，４−プレグナジエン−３，２０−ジオン−１７，２１−アセトニドの製造方法Info
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- JPS5842198B2 JPS5842198B2 JP55127853A JP12785380A JPS5842198B2 JP S5842198 B2 JPS5842198 B2 JP S5842198B2 JP 55127853 A JP55127853 A JP 55127853A JP 12785380 A JP12785380 A JP 12785380A JP S5842198 B2 JPS5842198 B2 JP S5842198B2
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は優れた消炎活性を有する新規なステロイドであ
る２−ブロム−６β、９α−ジフルオル１１β、１７．
２１−トリオキシ−１，４−プレグナジェン−３，２０
−ジオン−１７，２１−アセトニドの製造方法に関する
ものである。
る２−ブロム−６β、９α−ジフルオル１１β、１７．
２１−トリオキシ−１，４−プレグナジェン−３，２０
−ジオン−１７，２１−アセトニドの製造方法に関する
ものである。
局所的投与および／または全身的投与を行った際に消炎
活性を有する多数のステロイドが知られており、これら
の内若干のものは全く満足できる消炎活性を示す。
活性を有する多数のステロイドが知られており、これら
の内若干のものは全く満足できる消炎活性を示す。
しかし不幸にもこれらのステロイドはすべて望ましくな
い副作用を示す傾向がある。
い副作用を示す傾向がある。
例えばこれらのステロイドはこれを投与した被検者にお
けるミネラルのバランスを乱すことがある。
けるミネラルのバランスを乱すことがある。
例えばこれらのステロイドはカリウムおよび／またはナ
トリウムのバランスを減少することがあり、また副腎機
能に悪影響を及ぼすことがある。
トリウムのバランスを減少することがあり、また副腎機
能に悪影響を及ぼすことがある。
従ってこれらのステロイドの適用は注意して行う必要が
ある。
ある。
本発明の目的は極めて優れ、好ましくは既知のステロイ
ドの大部分またはすべてより高度の消炎活性を有し、か
つ好ましくは副作用そのものを測定した場合、特に治療
比、即ち所望の消炎活性を達成するのに必要な有効投与
量対望ましくなし幅１１作用を示す最小投与量の比とし
て測定した場合に、副作用を極めて僅かかまたは全く示
さない新規なステロイドの製造方法を得んとするにある
。
ドの大部分またはすべてより高度の消炎活性を有し、か
つ好ましくは副作用そのものを測定した場合、特に治療
比、即ち所望の消炎活性を達成するのに必要な有効投与
量対望ましくなし幅１１作用を示す最小投与量の比とし
て測定した場合に、副作用を極めて僅かかまたは全く示
さない新規なステロイドの製造方法を得んとするにある
。
本発明においては２−ブロム−６β、９α−ジフルオル
−１１β、１７．２ｌ−ｔ−リオキシ−１゜４−プレグ
ナジェン−３，２０−ジオン−１７゜２１−アセトニド
が極めて優れた消炎活性を示すと同時に既知のステロイ
ド化合物の望ましくない副作用を全く示さないかまたは
少くとも最小にすることを確かめた。
−１１β、１７．２ｌ−ｔ−リオキシ−１゜４−プレグ
ナジェン−３，２０−ジオン−１７゜２１−アセトニド
が極めて優れた消炎活性を示すと同時に既知のステロイ
ド化合物の望ましくない副作用を全く示さないかまたは
少くとも最小にすることを確かめた。
本発明に係る新規な化合物は次の一般式：
１．４−プレグナジェン−３，２０−ジオン類において
２−ブロムと６β−フルオルとを組合せた本発明に係る
化合物は新規な化合物で、上述のように優れた消炎活性
を示し、副作用は僅かであるかまたは無視できる程度で
ある。
２−ブロムと６β−フルオルとを組合せた本発明に係る
化合物は新規な化合物で、上述のように優れた消炎活性
を示し、副作用は僅かであるかまたは無視できる程度で
ある。
本発明に係る新規な化合物は優れた消炎活性を示す。
この活性は普通の投与方法例えば局所的および全身的投
与方法で投与した際に現れる。
与方法で投与した際に現れる。
若干の化合物は局所的に投与した際に最良の結果を示し
、他の化合物は全身的に投与した際に、例えば好ましく
は経口投与した際に最良の結果を示す。
、他の化合物は全身的に投与した際に、例えば好ましく
は経口投与した際に最良の結果を示す。
本発明に係る好適な化合物は極めて高度の活性を示すか
ら、既知の消炎活性を示すステロイドの場合に有用な投
与量より少量でよい。
ら、既知の消炎活性を示すステロイドの場合に有用な投
与量より少量でよい。
従来の投与量においても本発明に係る好適な化合物は既
知の消炎活性を示すステロイドと較べて副作用は極めて
小さく、普通副作用を全く示さない。
知の消炎活性を示すステロイドと較べて副作用は極めて
小さく、普通副作用を全く示さない。
本発明に係る化合物は広範囲の炎症状態の治療、例えば
人間および有用な家畜の皮膚、目および耳の炎症状態並
びに接触皮膚炎および他のアレルギー性反応の治療に有
用で、また有用な抗リウマチ様関節炎特性を有する。
人間および有用な家畜の皮膚、目および耳の炎症状態並
びに接触皮膚炎および他のアレルギー性反応の治療に有
用で、また有用な抗リウマチ様関節炎特性を有する。
本発明に係る治療剤は本発明に係る化合物および製剤上
許容できる液体または固体の担体を含有する。
許容できる液体または固体の担体を含有する。
治療剤には治療上許容することができかつ有効な濃度の
本発明に係る化合物を使用することができる。
本発明に係る化合物を使用することができる。
選定した投与方法に応じて適当な治療剤を作ることｂ３
できる。
できる。
適当な治療剤としては、経口投与用の先側、錠剤、カプ
セル剤、水薬、シロップ削またはエリキシル：天然およ
び台底の副腎皮質ステロイドホルモンの注射薬を作るの
に使用されるタイプの液剤；および局所塗布剤例えば軟
膏、乳剤およびローション剤がある。
セル剤、水薬、シロップ削またはエリキシル：天然およ
び台底の副腎皮質ステロイドホルモンの注射薬を作るの
に使用されるタイプの液剤；および局所塗布剤例えば軟
膏、乳剤およびローション剤がある。
また本発明に係る治療剤には抗生物質、殺菌剤または他
の活性物質を含有させることができる。
の活性物質を含有させることができる。
局所的消炎活性を、綿の小球で誘発された肉芽腫の試験
において綿の小球に直接本発明に係る化合物を被着させ
ることにより、ラットについて評価した。
において綿の小球に直接本発明に係る化合物を被着させ
ることにより、ラットについて評価した。
本発明に係る新規な化合物は極めて高い濃度（４０ミク
ログラム／小球）においても胸腺および体重増加に対し
望ましくない副作用を示すことなく顕著な消炎活性を示
す。
ログラム／小球）においても胸腺および体重増加に対し
望ましくない副作用を示すことなく顕著な消炎活性を示
す。
本発明に係る化合物は０．００２〜０．１ミクログラム
／小球程度の少ない投与量において綿の小球で誘発され
た肉芽腫を抑制するが、既知の消炎剤であるフルオシフ
ロン−１６，１フーアセトニドは０．５〜２ミクログラ
ム／小球の投与量において上述と同一の効果を示す。
／小球程度の少ない投与量において綿の小球で誘発され
た肉芽腫を抑制するが、既知の消炎剤であるフルオシフ
ロン−１６，１フーアセトニドは０．５〜２ミクログラ
ム／小球の投与量において上述と同一の効果を示す。
また全身的消炎活性を、綿の小球で誘発された肉芽腫の
試験において本発明に係る化合物を８日間経口投与する
ことにより、ラットについて評価した。
試験において本発明に係る化合物を８日間経口投与する
ことにより、ラットについて評価した。
本発明に係る化合物は０．０１〜０．１１ｎ９／に９体
重の投与量において活性を示す。
重の投与量において活性を示す。
これと同一の試験条件においてベタメタシン（アルコー
ルまたはフォスフェート）は約０．０５〜０．１ ｍＩ
？／ｋｇ体重の投与量において活性を示すが、ヒドロコ
ーチシンアセテートおよびメチルプレドニソロンは１０
〜５０■／に９体重の投与量において活性である。
ルまたはフォスフェート）は約０．０５〜０．１ ｍＩ
？／ｋｇ体重の投与量において活性を示すが、ヒドロコ
ーチシンアセテートおよびメチルプレドニソロンは１０
〜５０■／に９体重の投与量において活性である。
本発明に係る化合物のこの試験において副腎重量に対し
抑制作用を全く示さず、またチモール活性（ｔｈｙｍｏ
ｌ １ｔｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ）または体重減少活性
は最も活性な既知のステロイドの示す値より小さい。
抑制作用を全く示さず、またチモール活性（ｔｈｙｍｏ
ｌ １ｔｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ）または体重減少活性
は最も活性な既知のステロイドの示す値より小さい。
本発明に係る１７．２１−アセトニドは、次式で表わさ
れる２−ブロム ６β、９α ジフルオ ルー１１β、１７．２１−トリオキシ−１，４プレグナ
ジェン−３，２０−ジオンと、２．２−ジメトキシプロ
パンとを反応させることにより生成する。
れる２−ブロム ６β、９α ジフルオ ルー１１β、１７．２１−トリオキシ−１，４プレグナ
ジェン−３，２０−ジオンと、２．２−ジメトキシプロ
パンとを反応させることにより生成する。
すなわち、本発明に係る１７．２１−アセトニドは、対
応するジオールを所要のアルデヒドまたはケトン中（ま
たはこのアルデヒドまたはケトンが固体である場合には
有機溶媒中）に懸濁または溶解した懸濁液または溶液を
酸触媒（例えば過塩素酸、ｐ−ｔ−ルエンスルホン酸ま
たは塩酸）で処理し、次いで酸を中和し、生成する１７
．２１−アセトニドを回収することによって製造するこ
とができる。
応するジオールを所要のアルデヒドまたはケトン中（ま
たはこのアルデヒドまたはケトンが固体である場合には
有機溶媒中）に懸濁または溶解した懸濁液または溶液を
酸触媒（例えば過塩素酸、ｐ−ｔ−ルエンスルホン酸ま
たは塩酸）で処理し、次いで酸を中和し、生成する１７
．２１−アセトニドを回収することによって製造するこ
とができる。
反応は約１５〜６０℃で行うのが好ましい。
普通反応は約１〜１８時間で完結する。１７．２１−ア
セトニドは酸触媒を使用して対応するジオールと脂肪族
、脂環式またはアリール脂肪族アルデヒドまたはケトン
との間で交換反応させることにより生成する。
セトニドは酸触媒を使用して対応するジオールと脂肪族
、脂環式またはアリール脂肪族アルデヒドまたはケトン
との間で交換反応させることにより生成する。
反応は２０〜１００℃で好ましくは還流下に有機溶媒中
で行うのが最良である。
で行うのが最良である。
既知化合物（１）から出発して９，１１−不飽和化合物
（＠を製造し、この化合物から本発明方法の出発物質で
あるジオール（７Ｊａ）すなわち（Ａ″つを経由して本
発明の目的化合物（Ｇ）を生成する適当な反応系の１例
を次式に示す。
（＠を製造し、この化合物から本発明方法の出発物質で
あるジオール（７Ｊａ）すなわち（Ａ″つを経由して本
発明の目的化合物（Ｇ）を生成する適当な反応系の１例
を次式に示す。
式中のＡｃはアセチル基、Ｍはメチルホニル基、Ｒ′１
およびＲ′２は同一または異なるアシルオキシ基を示す
。
およびＲ′２は同一または異なるアシルオキシ基を示す
。
上式に示す反応系を実施する適当な方法を以下に説明す
る。
る。
先ず既知の出発原料である１１α、１７α、２１トリオ
キシ−４−プレグネン−３，２０−ジオン−２トアセテ
ート（Ｉ）をケタール化して３−ケタール（［）を生成
する。
キシ−４−プレグネン−３，２０−ジオン−２トアセテ
ート（Ｉ）をケタール化して３−ケタール（［）を生成
する。
エチレングリコールはｐ−トルエンスルホン酸またはピ
リジン塩酸塩の存在下に好適なケクール化削である。
リジン塩酸塩の存在下に好適なケクール化削である。
ケタールの形成は二重結合４，５位から５，６位への移
動を伴う。
動を伴う。
化合物（■）の５（６）位の二重結合を過酸（過安息香
酸またはモノ過フタル酸または他の既知のエポキシ化剤
）でエポキシ化すると対応する５α。
酸またはモノ過フタル酸または他の既知のエポキシ化剤
）でエポキシ化すると対応する５α。
６β−エポキシド（ｌ［）が生成する。
このエポキシ化反応ではα−エポキシドとβ−エポキシ
ドとの混合物が生威し、この混合物は再結晶により分離
することができる。
ドとの混合物が生威し、この混合物は再結晶により分離
することができる。
α−エポキシド（Ｉ）を次の工程で使用する。
この工程はエポキシド開環反応で、この反応において１
１α、１７α、２１−Ｎオキシ−３，３−エチレン−ジ
オキシ−５α、６ｄ。
１α、１７α、２１−Ｎオキシ−３，３−エチレン−ジ
オキシ−５α、６ｄ。
オキシド−プレグナン−２０−オン・２１−アセテート
（■）を弗化水素酸と反応させて対応する６β−フルオ
ル−５α、１ｌｃｔ、１７Ｃｔ、２１−テトラオキシ−
プレグナン−３，２０−ジオン・２１−アセテート（Ｉ
Ｖ）を生成する。
（■）を弗化水素酸と反応させて対応する６β−フルオ
ル−５α、１ｌｃｔ、１７Ｃｔ、２１−テトラオキシ−
プレグナン−３，２０−ジオン・２１−アセテート（Ｉ
Ｖ）を生成する。
化合物（ＩＶ）の緩和された臭素化によって２α−ブロ
ム−６β−フルオル−５α、１１Ｃｔ、１７ｃｔ。
ム−６β−フルオル−５α、１１Ｃｔ、１７ｃｔ。
２１−テトラオキシ−プレグナン−３，２０−ジオン・
２１−アセテート（■）を生成する。
２１−アセテート（■）を生成する。
この段階における２α−臭素原子の導入によって６β−
弗素原子の形態（Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ）が固定
されるので、以降の反応においてその形態は安定である
。
弗素原子の形態（Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ）が固定
されるので、以降の反応においてその形態は安定である
。
化合物（Ｖ）にメタンスルホニルクロリドを添加すると
２α−ブロム−６β−フルオル−５ｃｔ。
２α−ブロム−６β−フルオル−５ｃｔ。
１１α、１７α、２１−テトラオキシ−プレグナン−３
，２０−ジオン−１１−メシレート・２１アセテート（
ＶＩ）が生成する。
，２０−ジオン−１１−メシレート・２１アセテート（
ＶＩ）が生成する。
メシレーｔ−（ＶＩ）を無水酢酸および過塩素酸で処理
すると２Ｃｔ−ブロム−６β−フルオル−５α。
すると２Ｃｔ−ブロム−６β−フルオル−５α。
１１α、１７α、２１−テトラオキシ−プレグナン−３
，２０−ジオン・１１−メシレート・５゜１７．２１−
トリアセテート（恥カ生成し、化合物（鴇は塩基として
酢酸カリウムまたは酢酸ナトリウムを含有する酢酸中で
臭素化すること１こより２．２−ジブロム−６β−フル
オル−１１α。
，２０−ジオン・１１−メシレート・５゜１７．２１−
トリアセテート（恥カ生成し、化合物（鴇は塩基として
酢酸カリウムまたは酢酸ナトリウムを含有する酢酸中で
臭素化すること１こより２．２−ジブロム−６β−フル
オル−１１α。
１７α、２１−トリオキシ−４−プレグネン−３゜２０
−ジオン・１１−メシレート・１７，２１ジアセテート
（■つに転化する。
−ジオン・１１−メシレート・１７，２１ジアセテート
（■つに転化する。
高温のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中のある金属ハロ
ゲン化物、特に塩化リチウムと臭素との組合せが、化合
物（■′）を脱臭化水素して対応するトリエン化合物で
ある２−ブロム−６β−フルオル−１７α、２１−ジオ
キシ−１、４、９（１１）プレグナトリエン−３，２０
−ジオン・１７゜２１−ジアセテート（ＶＩ［）に転化
する際に特に有効である。
ゲン化物、特に塩化リチウムと臭素との組合せが、化合
物（■′）を脱臭化水素して対応するトリエン化合物で
ある２−ブロム−６β−フルオル−１７α、２１−ジオ
キシ−１、４、９（１１）プレグナトリエン−３，２０
−ジオン・１７゜２１−ジアセテート（ＶＩ［）に転化
する際に特に有効である。
Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−ホルムピペリ
ジンのような他のアミド溶媒をＮ。
ジンのような他のアミド溶媒をＮ。
Ｎ−ジメチルホルムアミドの代りに使用することもでき
る。
る。
また別法としてＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中の過剰
量のリチウムを脱臭素化剤として使用することもできる
。
量のリチウムを脱臭素化剤として使用することもできる
。
化合物（ＶＷ） （Ｂ ； Ｒ’１＝ Ｒ’２＝ ０Ｃ
ＯＣＩ（３） ト次亜臭素酸との反応によって対応する
９ｃｔ−ブロム化合物（■）（Ｃ；Ｒ′１＝Ｒ′２＝Ｏ
ＣＯＣＨ３）が生成する。
ＯＣＩ（３） ト次亜臭素酸との反応によって対応する
９ｃｔ−ブロム化合物（■）（Ｃ；Ｒ′１＝Ｒ′２＝Ｏ
ＣＯＣＨ３）が生成する。
この９α−ブロム化合物はアセトン中で炭酸カリウムと
反応して９β、１１β−オキシド化合物（Ｘ）を生成す
る。
反応して９β、１１β−オキシド化合物（Ｘ）を生成す
る。
化合物（Ｘ）（Ｄ；Ｒ′１＝Ｒ′２−０ＣＯＣＨ３）と
弗化水素酸との反応によって２−ブロム−６β、９α−
ジフルオル−１１β。
弗化水素酸との反応によって２−ブロム−６β、９α−
ジフルオル−１１β。
１７α、２１−トリオキシ−１，４−プレグナジェン−
３，２０−ジオン・１７．２１−ジアセテ−） （Ｘ［
）（Ａ′／； Ｒ’１＝Ｒ’２＝ＯＣＯＣＨ３） が生
威し、この化合物（ＸＩ）は加水分解して対応するアル
コール（’Ａａ ） （Ａ”’Ｘ ＸＩ ： Ｒ’１＝
Ｒ’２ ＝ＯＨ） ’、こ転化する。
３，２０−ジオン・１７．２１−ジアセテ−） （Ｘ［
）（Ａ′／； Ｒ’１＝Ｒ’２＝ＯＣＯＣＨ３） が生
威し、この化合物（ＸＩ）は加水分解して対応するアル
コール（’Ａａ ） （Ａ”’Ｘ ＸＩ ： Ｒ’１＝
Ｒ’２ ＝ＯＨ） ’、こ転化する。
化合物（Ｍ）（Ａ″；Ｒ′１＝Ｒ′２−０ＣＯＣＨ３）
の６β位の弗素原子は次の実験的観察に基き安定な形態
であると考えられる： ２−ブロム−６β、９α−フルオル−１ｉｃｔ。
の６β位の弗素原子は次の実験的観察に基き安定な形態
であると考えられる： ２−ブロム−６β、９α−フルオル−１ｉｃｔ。
１７α、２１−トリオキシ−１，４−プレグナジェン−
３，２０−ジオン・１７，２１−ジアセテート（Ａ）（
Ａ″；Ｒ′１＝Ｒ′２＝ＯＣＯＣＨ３）の乾燥塩化水素
による異性化をクロロホルム中で０℃において２時間試
みたが粗生成物の旋光分散曲線は変化しなかった。
３，２０−ジオン・１７，２１−ジアセテート（Ａ）（
Ａ″；Ｒ′１＝Ｒ′２＝ＯＣＯＣＨ３）の乾燥塩化水素
による異性化をクロロホルム中で０℃において２時間試
みたが粗生成物の旋光分散曲線は変化しなかった。
再結晶の結果出発化合物（ｘＩ）（ｋ！′； Ｒ’１＝
Ｒ’２＝ＯＣＯＣＨ３）とすべての点で同一な純粋な生
成物を得た。
Ｒ’２＝ＯＣＯＣＨ３）とすべての点で同一な純粋な生
成物を得た。
対応する１７α、２１−ジオール（Ｍ ａ）をｐトルエ
ンスルホン酸の存在下に２，２−ジメトキシ−プロパン
で処理すると１７．２１−アセトニド（Ｇ）が生成する
。
ンスルホン酸の存在下に２，２−ジメトキシ−プロパン
で処理すると１７．２１−アセトニド（Ｇ）が生成する
。
次に本発明を次の参考例および実施例につき説明する。
参考例 １
８ｇの１１ｃｔ、１７ｃｔ、２１−トリオキシ−４プレ
グナジェン−３，２０−ジオン−２１−アセテート（Ｉ
）と、２００−のベンゼンと、８０ｍＡ’のエチレング
リコールと、４．８ｇのピリジン塩酸塩との混合物を水
分離装置内でかきまぜながら８時間還流させた。
グナジェン−３，２０−ジオン−２１−アセテート（Ｉ
）と、２００−のベンゼンと、８０ｍＡ’のエチレング
リコールと、４．８ｇのピリジン塩酸塩との混合物を水
分離装置内でかきまぜながら８時間還流させた。
反応完結後に、２００ＴｒＬｌの５β重炭酸ナトリウム
水溶液を添加した。
水溶液を添加した。
次いで結晶が現われるまでこの混合物を濃縮し、次いで
冷水中に注いだ。
冷水中に注いだ。
生成した沈澱をｐ別し、中性になるまで水洗し、乾燥し
た。
た。
この残留物をクロロホルムおよびエチルエーテルから晶
出された結果、６ｇの１１α、１７α、２１−１−リオ
キシー３，３エチレン−ジオキシ−５−プレグネン−２
０−オン−２１−アセテート（■）を得た。
出された結果、６ｇの１１α、１７α、２１−１−リオ
キシー３，３エチレン−ジオキシ−５−プレグネン−２
０−オン−２１−アセテート（■）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）３５６５，３５４０，３４５０（幅があ
る）。
る）。
１７５５ 、１７３０ 、１２２ｏｃｒｒＬ−１分析結
果：Ｃ２５Ｈ３６０７の計算値（φ）Ｃ６６，９４；Ｈ
８，０９ 実測値（φ） Ｃ６７，０７； Ｈ８，１５参考例 ２ ８ｇの過モノフタル酸を６０−のエーテルに溶解した溶
液を１．５時間にわたって６ｇの１１α。
果：Ｃ２５Ｈ３６０７の計算値（φ）Ｃ６６，９４；Ｈ
８，０９ 実測値（φ） Ｃ６７，０７； Ｈ８，１５参考例 ２ ８ｇの過モノフタル酸を６０−のエーテルに溶解した溶
液を１．５時間にわたって６ｇの１１α。
１７α、２１−）リオキシー３，３−エチレンジオキシ
−５−プレグネン−２０−オン−２１アセテート（■）
をクロロホルムに溶解した溶液に一３０℃において添加
した。
−５−プレグネン−２０−オン−２１アセテート（■）
をクロロホルムに溶解した溶液に一３０℃において添加
した。
−３０℃に３時間維持した後に、有機相を酸が存在しな
くなるまで５β重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。
くなるまで５β重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。
次いでこの溶液を水洗、乾燥、蒸発した。
残留物をメタノールから晶出させた結果４．５ｇの１１
α、１７α。
α、１７α。
２１−トリオキシ−３，３−エチレン−ジオキシ−５（
Ｚ、６α−オキシド−プレグナン−２０−オン−２１−
アセテート（１）を得た。
Ｚ、６α−オキシド−プレグナン−２０−オン−２１−
アセテート（１）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）３５８５，３５４０，３４８５（幅があ
る）。
る）。
１７６０．１７３２，１２３０ｃＩｒＬ−’分析結果”
Ｃ２５Ｈ３６０８の計算値（饅）Ｃ６４，６３；Ｈ７
，８１ 実測値（φ） Ｃ６４，７８； Ｈ７，８２参考例 ３ ４．５ｇの１１α、１７α、２ｌ−ｔ−リオキシ−３，
３−エチレン−ジオキシ−５α、６α−オキシド−プレ
グネン−２０−オン−２１−アセテート（■）をかきま
ぜながら約１．５時間にわたって４５１ｒＬｌの冷却し
た（−６５℃）７０φ弗化水素酸水溶液に添加した。
Ｃ２５Ｈ３６０８の計算値（饅）Ｃ６４，６３；Ｈ７
，８１ 実測値（φ） Ｃ６４，７８； Ｈ７，８２参考例 ３ ４．５ｇの１１α、１７α、２ｌ−ｔ−リオキシ−３，
３−エチレン−ジオキシ−５α、６α−オキシド−プレ
グネン−２０−オン−２１−アセテート（■）をかきま
ぜながら約１．５時間にわたって４５１ｒＬｌの冷却し
た（−６５℃）７０φ弗化水素酸水溶液に添加した。
添加完了後にこの溶液ヲ６０℃で０．５時間かきまぜ、
次いで６５０−の水中に注いだ。
次いで６５０−の水中に注いだ。
固体生成物を４０（７の酢酸エチルに溶解し、この溶液
を酸が存在しなくなるまで重炭酸ナトリウム水溶液で洗
浄し、次いで中性になるまで水洗し、最後に硫酸ナトリ
ウム上で乾燥した。
を酸が存在しなくなるまで重炭酸ナトリウム水溶液で洗
浄し、次いで中性になるまで水洗し、最後に硫酸ナトリ
ウム上で乾燥した。
溶媒を除去した結果融点１９８〜２０１℃の粗生成物を
得た。
得た。
アセトン−軽油から１回晶出させた結果３ｇの６β−フ
ルオル−５α、１１α、 １７ｃｔ。
ルオル−５α、１１α、 １７ｃｔ。
２１−テトラオキシ−プレグナン−３，２０−ジオン−
２１−アセテート（ＴＶ）融点２０５〜７℃をを得た。
２１−アセテート（ＴＶ）融点２０５〜７℃をを得た。
〔α）、＋ ３６° （Ｃ１，０ジオキサン中）λ
（メタノール）２９０ｍμ（ε１０４）ａＸ ＩＲ（ＫＢｒ）３６４０．３４４０（幅がある）、１７
４５゜１７３０．１７０５，１２３０ｃＩｒＬ−１分析
結果” Ｃ２３Ｈ３３ＦＯ７の計算値（φ）ε６２．
７１；Ｈ７，５５； Ｆ ４．３１ 実測値（悌） Ｃ６２，８３； ｆ（７，５２；Ｆ４．
４５ 溶離液としてクロロホルム−メタノール（９９：１）を
使用しカラムクロマトグラフィーによりフロリシル（登
録商標名、ＦＬＯＲＩＳＩＬ ）（比１：５０）上で粗
生成物を精製した結果、２２３〜４℃の融点を有する６
β−フルオル−５ｃｔ、１１ｄ。
（メタノール）２９０ｍμ（ε１０４）ａＸ ＩＲ（ＫＢｒ）３６４０．３４４０（幅がある）、１７
４５゜１７３０．１７０５，１２３０ｃＩｒＬ−１分析
結果” Ｃ２３Ｈ３３ＦＯ７の計算値（φ）ε６２．
７１；Ｈ７，５５； Ｆ ４．３１ 実測値（悌） Ｃ６２，８３； ｆ（７，５２；Ｆ４．
４５ 溶離液としてクロロホルム−メタノール（９９：１）を
使用しカラムクロマトグラフィーによりフロリシル（登
録商標名、ＦＬＯＲＩＳＩＬ ）（比１：５０）上で粗
生成物を精製した結果、２２３〜４℃の融点を有する６
β−フルオル−５ｃｔ、１１ｄ。
１７α、２１−テトラオキシ−プレグナン−３゜２０−
ジオン−２１−アセテート（ＩＶ）を得た。
ジオン−２１−アセテート（ＩＶ）を得た。
福ａｘ（メタノール）２９０ｍμ（ε９７）〔α〕汁＋
５１°（Ｃ１，０クロロホルム中）参考例 ４ ２ｇの酢酸ナトリウムと６β−フルオル−５ｃｔ。
５１°（Ｃ１，０クロロホルム中）参考例 ４ ２ｇの酢酸ナトリウムと６β−フルオル−５ｃｔ。
１１α、１７α、２１−テトラオキシ−プレグナン−３
，２０−ジオン−２１−アセテート（■）を１００ｍＡ
！のジオキサンに溶解し、この溶液を２５〜３０℃にか
きまぜながらこれに４ｇの臭素を５０ｒＩＬｌのジオキ
サンに溶解した溶液を約２〜３分にわたって滴下した。
，２０−ジオン−２１−アセテート（■）を１００ｍＡ
！のジオキサンに溶解し、この溶液を２５〜３０℃にか
きまぜながらこれに４ｇの臭素を５０ｒＩＬｌのジオキ
サンに溶解した溶液を約２〜３分にわたって滴下した。
臭素の添加が完了した後に反応混合物を１５００ｙｄの
冷５多塩化ナトリウム水溶液中に注いだ。
冷５多塩化ナトリウム水溶液中に注いだ。
１時間かきまぜた後に、８．５ｇの白色結晶生成物をＰ
別し、水洗、乾燥した。
別し、水洗、乾燥した。
アセトン−メタノール−クロロホルム（１：１０：２０
）から晶出された結果６ｇの２ｃｔ−ブロム−６β−フ
ルオル−５α、１１α、１７α、２１−テトラオキシ−
プレグナン−３，２０−ジオン−２１−アセテート（■
）が生威し、これは融点１３９〜１４０℃（分解）であ
った。
）から晶出された結果６ｇの２ｃｔ−ブロム−６β−フ
ルオル−５α、１１α、１７α、２１−テトラオキシ−
プレグナン−３，２０−ジオン−２１−アセテート（■
）が生威し、これは融点１３９〜１４０℃（分解）であ
った。
〔α〕Ｄ＋４９°（Ｃ１，０ジオキサン）λｍａｘ（メ
タノール）２８８ｍμ（ε１２４）ＩＲ（ＫＢｒ）３５
３０，３４３０，３２５０（幅がある）。
タノール）２８８ｍμ（ε１２４）ＩＲ（ＫＢｒ）３５
３０，３４３０，３２５０（幅がある）。
１７６０．１７２０，１２２０ＣｒｆＬ−’分析結果：
Ｃ２３Ｈ３２ＢｒＦＯ７の計算値（鉤Ｃ５３，１８：
Ｈ６，２０： Ｂｒ １５．３８ ；Ｆ３．６５ 実測値（係） Ｃ５２，９３； Ｈ６，３６；Ｂｒ １
５．５９ ： Ｆ ３．４４ 参考例 ５ １０ｇの２α−ブロム−６β−フルオル−５α。
Ｃ２３Ｈ３２ＢｒＦＯ７の計算値（鉤Ｃ５３，１８：
Ｈ６，２０： Ｂｒ １５．３８ ；Ｆ３．６５ 実測値（係） Ｃ５２，９３； Ｈ６，３６；Ｂｒ １
５．５９ ： Ｆ ３．４４ 参考例 ５ １０ｇの２α−ブロム−６β−フルオル−５α。
１１α、１７ｃｔ、２１−テトラオキシ−プレグナン−
３，２０−ジオン−２１−アセテート（Ｙ）を５０ｍ１
のピリジンに溶解した溶液を一５℃でかきまぜながら、
これに８ｇのメタンスルホニルクロリドを約１５分にわ
たって滴下した。
３，２０−ジオン−２１−アセテート（Ｙ）を５０ｍ１
のピリジンに溶解した溶液を一５℃でかきまぜながら、
これに８ｇのメタンスルホニルクロリドを約１５分にわ
たって滴下した。
添加完了後に、混合物を約０℃に維持しながら１．５時
間かきまぜ１次いで４００ｙｄの冷水および２００ｍ１
のジクロルエタン中に注いだ。
間かきまぜ１次いで４００ｙｄの冷水および２００ｍ１
のジクロルエタン中に注いだ。
この混合物を４Ｎ硫酸水溶液によってｐｎ３．５の酸性
にし、１時間かきまぜた。
にし、１時間かきまぜた。
生成物をＰ別、水洗、乾燥して９ｇの２ａ−ブロム−６
β−フルオル−５ｃｔ、１１α。
β−フルオル−５ｃｔ、１１α。
１７α、２１−テトラオキシ−プレグナン−３゜２０−
ジオン−１１−メシレート−２１−アセテート（Ｖｌ）
を得た。
ジオン−１１−メシレート−２１−アセテート（Ｖｌ）
を得た。
ベンゼンから晶出させた結果融点１２２〜３℃（分解）
の白色固体を得た。
の白色固体を得た。
〔αＪＤ＋４７°（Ｃ１，０ジオキサン中）福ａｘ（エ
タノール）２８８ｍμ（ε１１９）ＩＲ（ＫＢｒ）３５
６０．３５２０（幅がある）、１３３０゜１２３０．１
１７０ｃｒｒＬ−１ 分析結果：Ｃ２４Ｈ３４ＢｒＦＯ９Ｓの計算値（饅）Ｃ
４８，２４； Ｈ５，７３： Ｂｒ １３．３７ ；Ｆ
３．１７ ； Ｓ ５．３６ 実測値（饅） Ｃ４８，４４； ）Ｉ ５．６０ ；Ｂ
ｒ １３．５２ ； Ｆ ２．０６ ； Ｓ ５．４５
参考例 ６ ７５Ｔｌｌの無水酢酸および０．５ｒｒＬｌの７０％過
塩素酸を４５０ｍ１の酢酸エチルに溶解した溶液に１０
ｇの２α−ブロム−６β−フルオル−５α、１１ｃｔ。
タノール）２８８ｍμ（ε１１９）ＩＲ（ＫＢｒ）３５
６０．３５２０（幅がある）、１３３０゜１２３０．１
１７０ｃｒｒＬ−１ 分析結果：Ｃ２４Ｈ３４ＢｒＦＯ９Ｓの計算値（饅）Ｃ
４８，２４； Ｈ５，７３： Ｂｒ １３．３７ ；Ｆ
３．１７ ； Ｓ ５．３６ 実測値（饅） Ｃ４８，４４； ）Ｉ ５．６０ ；Ｂ
ｒ １３．５２ ； Ｆ ２．０６ ； Ｓ ５．４５
参考例 ６ ７５Ｔｌｌの無水酢酸および０．５ｒｒＬｌの７０％過
塩素酸を４５０ｍ１の酢酸エチルに溶解した溶液に１０
ｇの２α−ブロム−６β−フルオル−５α、１１ｃｔ。
１７α、２１−テトラオキシ−プレグナン−３゜２０−
ジオン−１１メシレート−２１−アセテート（Ｖｌ）を
添加した。
ジオン−１１メシレート−２１−アセテート（Ｖｌ）を
添加した。
この混合物を３０℃に０．５時間維持し、次いで５幅重
炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。
炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。
硫酸ナトリウム上で脱水した後に酢酸エチル溶液を真空
下に蒸発して乾燥させた。
下に蒸発して乾燥させた。
残留物をメタノールから晶出させた結果約９ｇの２αブ
ロム−６β−フルオル−５α、１１に１：、１７α。
ロム−６β−フルオル−５α、１１に１：、１７α。
２１−テトラオキシ−プレグナン−３，２０−ジオン−
１１−メシレート−５，１７，２１−）リアセテート（
期カ生成し、この化合物は融点１３１〜２℃（分解）で
あった。
１１−メシレート−５，１７，２１−）リアセテート（
期カ生成し、この化合物は融点１３１〜２℃（分解）で
あった。
〔α〕Ｄ−１１．７°（Ｃ１，０クロロホルム中）λ
（メタノール）２８５ｍμ（ε１０４）ＩＲ（ＫＢｒ
）１７４０（幅がある）、１３７０．１２３０（幅があ
る） 、 ｌ １７Ｑｃｍ Ｉ ＮＭＲ（ＣＤＣ１１３−ＴＭＳ）６０ｍＩ（ｚにおける
Ｈｚ３３５゜３０７（ｔ−リプレツツのダブレット、１
．Ｃ−６Ｈ）３０４〜２９０（ｍ、２．Ｃ−２Ｈおよび
Ｃ−１１Ｈ）３００．２８４，２７８，２６２（ダブレ
ソツのダブレット、２．−ＣＨ２０Ａｃ）２２４，２１
０（ｄ、１．Ｃ−４Ｈα）１８４（Ｓ、３，０８Ｏ２Ｃ
Ｈ３）１２４（Ｓ、６゜２０Ａｃ）１２０（Ｓ、３，０
Ａｃ）９４．９０（ｄ、３，１９ＣＨ３（６βＦにより
分かれている））、４８（Ｓ、３゜１８ＣＨ３） 分析結果： Ｃ２６Ｈ３ｇ Ｂ ｒＦＯｌｌ Ｓの計算
値（悌）Ｃ４９，３４： Ｈ５，６２： Ｂｒ １１．
７２ ：Ｆ ２．７９ ； Ｓ ４．７０ 実測値（饅） Ｃ４９，１３； Ｈ５，４３；Ｂｒ １
２．０３ ： Ｆ ２．６５ ； Ｓ ４．５７参考例
７ ６．８９の２α−ブロム−６β−フルオル−５α。
（メタノール）２８５ｍμ（ε１０４）ＩＲ（ＫＢｒ
）１７４０（幅がある）、１３７０．１２３０（幅があ
る） 、 ｌ １７Ｑｃｍ Ｉ ＮＭＲ（ＣＤＣ１１３−ＴＭＳ）６０ｍＩ（ｚにおける
Ｈｚ３３５゜３０７（ｔ−リプレツツのダブレット、１
．Ｃ−６Ｈ）３０４〜２９０（ｍ、２．Ｃ−２Ｈおよび
Ｃ−１１Ｈ）３００．２８４，２７８，２６２（ダブレ
ソツのダブレット、２．−ＣＨ２０Ａｃ）２２４，２１
０（ｄ、１．Ｃ−４Ｈα）１８４（Ｓ、３，０８Ｏ２Ｃ
Ｈ３）１２４（Ｓ、６゜２０Ａｃ）１２０（Ｓ、３，０
Ａｃ）９４．９０（ｄ、３，１９ＣＨ３（６βＦにより
分かれている））、４８（Ｓ、３゜１８ＣＨ３） 分析結果： Ｃ２６Ｈ３ｇ Ｂ ｒＦＯｌｌ Ｓの計算
値（悌）Ｃ４９，３４： Ｈ５，６２： Ｂｒ １１．
７２ ：Ｆ ２．７９ ； Ｓ ４．７０ 実測値（饅） Ｃ４９，１３； Ｈ５，４３；Ｂｒ １
２．０３ ： Ｆ ２．６５ ； Ｓ ４．５７参考例
７ ６．８９の２α−ブロム−６β−フルオル−５α。
１１α、１７α、２１−テトラオキシ−プレグナン−３
，２０−ジオン−１１−メシレート−５゜１７．２１−
ＭＪアセテート（■）を水蒸気浴上で９０℃において３
３０ＴＬｌの無水酢酸に溶解した。
，２０−ジオン−１１−メシレート−５゜１７．２１−
ＭＪアセテート（■）を水蒸気浴上で９０℃において３
３０ＴＬｌの無水酢酸に溶解した。
１５．３ｇの酢酸ナトリウム（１００℃で乾燥）を６０
ＴｒＬｌの酢酸中に溶解した溶液を９０℃において添加
し１次いで直ちに１．７５ｇの臭素を２５縦の酢酸に溶
解した溶液を１０ツトで添加した。
ＴｒＬｌの酢酸中に溶解した溶液を９０℃において添加
し１次いで直ちに１．７５ｇの臭素を２５縦の酢酸に溶
解した溶液を１０ツトで添加した。
臭素の色ｂ４−消失するまで（全体で約３分間）９０’
Ｃで加熱を続けた。
Ｃで加熱を続けた。
次いでこの溶液をできるだけすみやかに常温まで冷却し
、冷水中に注いだ。
、冷水中に注いだ。
固体生成物をＰ別し、十分に水洗し、恒量になるまで乾
燥した結果、約６．５ｇの２，２−ジブロム−６β−フ
ルオル−１１α、１７α、２１−トリオキシ４−プレグ
ネンニ３，２０−ジオン−１１−メシレート−１７，２
１−ジアセテート（■′）を得た。
燥した結果、約６．５ｇの２，２−ジブロム−６β−フ
ルオル−１１α、１７α、２１−トリオキシ４−プレグ
ネンニ３，２０−ジオン−１１−メシレート−１７，２
１−ジアセテート（■′）を得た。
メタノールから晶出された結果融点１４０〜２℃（分解
）の白色固体を得た。
）の白色固体を得た。
λ （メタノール）２４２〜３ｍμ（ε１００００）
ａＸ ＩＲ（ＫＢｒ）１７４５，１７３０，１６９７，１６２
５゜１３４０．１２３０，１１７０ｃｆｒＬ−’〔α）
Ｄ、１８°（Ｃ１，０クロロホルム中）ＮＭＲ（ＣＤＣ
１１３−ＴＭＳ）６０ｍＨｚにおけるＨｚ３６２゜３５
８（ｄ、１．Ｃ−４ｆ（）３２８，２７８（トリプレツ
ツのダブレット、１．Ｃ−６Ｈ）３２０〜２９０（ｍ、
ｌ。
ａＸ ＩＲ（ＫＢｒ）１７４５，１７３０，１６９７，１６２
５゜１３４０．１２３０，１１７０ｃｆｒＬ−’〔α）
Ｄ、１８°（Ｃ１，０クロロホルム中）ＮＭＲ（ＣＤＣ
１１３−ＴＭＳ）６０ｍＨｚにおけるＨｚ３６２゜３５
８（ｄ、１．Ｃ−４ｆ（）３２８，２７８（トリプレツ
ツのダブレット、１．Ｃ−６Ｈ）３２０〜２９０（ｍ、
ｌ。
Ｃ−１１Ｈ）３０２，２８６，２８０，２６４（ダブレ
ツツのダブレット、２．−ＣＨ２０Ａｃ）２２８，２１
２゜２０４．１５８ （ダブレツッのダブレット、２
．Ｃ−ＩＨｃｔおよびＨβ）１９０（Ｓ、３．−０８０
２ＣＨ３）１３０（Ｓ、３．０Ａｃ）１２８（Ｓ、３，
０Ａｃ）１０８゜１０４（ｄ、３，１９ＣＨ３（６βＦ
によって分れている）５２（Ｓ、３，１８ＣＨ３） 分析結果： Ｃ２６Ｈ３３Ｂｒ２ ＦＯｇ Ｓの計算
値（係）Ｃ４４，５８： Ｈ４，７５； Ｂｒ ２２．
８２ ：Ｆ ２．７１ ； Ｓ ４．５８ 実測値（％） Ｃ４４，６３； Ｈ４，８１；Ｂｒ ２
２．６９ ： Ｆ ２゜８４ ； Ｓ ４．３８参考例
８ ７０７１Ｌｌのジメチルホルムアミドと、１４ｇの炭酸
リチウムと、７ｇの臭化リチウムとの混合物を１００℃
においてかきまぜながらこれに７ｇの２゜２−ジブロム
−６β−フルオル−１１α、１７α。
ツツのダブレット、２．−ＣＨ２０Ａｃ）２２８，２１
２゜２０４．１５８ （ダブレツッのダブレット、２
．Ｃ−ＩＨｃｔおよびＨβ）１９０（Ｓ、３．−０８０
２ＣＨ３）１３０（Ｓ、３．０Ａｃ）１２８（Ｓ、３，
０Ａｃ）１０８゜１０４（ｄ、３，１９ＣＨ３（６βＦ
によって分れている）５２（Ｓ、３，１８ＣＨ３） 分析結果： Ｃ２６Ｈ３３Ｂｒ２ ＦＯｇ Ｓの計算
値（係）Ｃ４４，５８： Ｈ４，７５； Ｂｒ ２２．
８２ ：Ｆ ２．７１ ； Ｓ ４．５８ 実測値（％） Ｃ４４，６３； Ｈ４，８１；Ｂｒ ２
２．６９ ： Ｆ ２゜８４ ； Ｓ ４．３８参考例
８ ７０７１Ｌｌのジメチルホルムアミドと、１４ｇの炭酸
リチウムと、７ｇの臭化リチウムとの混合物を１００℃
においてかきまぜながらこれに７ｇの２゜２−ジブロム
−６β−フルオル−１１α、１７α。
２１−トリオキシ−４−プレグネン−３，２０−ジオン
−１１−メシレート−１７，２１−ジアセテート（■′
）を添加した。
−１１−メシレート−１７，２１−ジアセテート（■′
）を添加した。
次いでこの反応混合物を１３０℃において窒素雰囲気下
に０．５時間還流させ、冷却し、次いで冷水中に注いだ
。
に０．５時間還流させ、冷却し、次いで冷水中に注いだ
。
生成した沈澱を沢別し、水洗、乾燥した。
残留物をアセトンから晶出させた結果、４．８ｇの融点
２７０〜１℃（分解）の２−ブロム−６β−フルオル−
１７α。
２７０〜１℃（分解）の２−ブロム−６β−フルオル−
１７α。
２１−ジオキシ−１，４，９（’１１）−プレグナトリ
エン−３，２０−ジオン−１７，２１−ジアセテート（
４）を得た。
エン−３，２０−ジオン−１７，２１−ジアセテート（
４）を得た。
〔α’）Ｄ ８８．５°（Ｃ１，０クロロホルム中）
λｍａｘ（メタノール）２４６〜７ｍμ（ε１２７５０
）ＩＲ（ＫＢｒ）１７４０（幅がある）、１６７５，１
６４５゜１６００ 、１２３０ＣｒｒＬ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３−ＴＭＳ）６０ｍＨｚにおけるＨｚ
４５２（Ｓ、１．Ｃ−ＩＨ）３７６．３７２（ｄ、１
．Ｃ−４Ｈ）３４２〜３３２（ｍ、１．Ｃ−１１Ｈ）３
３４，２８６（ト リプレットのダブレット、ＬＣ−６
Ｈ）３０２，２８４゜２８０．２６２（ダブレツツのダ
ブレット、２゜ＣＨ２０Ａｃ）１３０（Ｓ、３，０Ａｃ
）１２３（Ｓ、３゜０Ａｃ）９４．９２（ｄ、３，１９
ＣＨ３（６βＦによって分れている））４５（’ Ｓ
、 ３ 、１８Ｃ）（３）分析結果： Ｃ２５Ｈｚ ８
Ｂ ｒ ＦＯ６の計算値（係）Ｃ５７，３７； Ｈ５，
３９： Ｂｒ １５．２７ ；Ｆ３．６３ 実測値（％） Ｃ５７，５３； Ｈ５，６１；Ｂｒ １
５．０３；Ｆ３．７１ 参考例 ９ ７．１ｇの１，３−ジブロム−５，５−ジメチル−ヒダ
ントインを暗所において常温でかきまぜながら０．５時
間にわたって１０．９の２−ブロム６β−フルオル−１
７（Ｚ、２１−ジオキシ−１゜４’、９（１１）−プレ
グナトリエン−３，２０ジオン−１７，２１−ジアセテ
ート（４）を２００−のテトラヒドロフランおよび１０
−の水中の１ｇの７０袈過塩素酸に懸濁させた懸濁液に
添加した。
λｍａｘ（メタノール）２４６〜７ｍμ（ε１２７５０
）ＩＲ（ＫＢｒ）１７４０（幅がある）、１６７５，１
６４５゜１６００ 、１２３０ＣｒｒＬ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３−ＴＭＳ）６０ｍＨｚにおけるＨｚ
４５２（Ｓ、１．Ｃ−ＩＨ）３７６．３７２（ｄ、１
．Ｃ−４Ｈ）３４２〜３３２（ｍ、１．Ｃ−１１Ｈ）３
３４，２８６（ト リプレットのダブレット、ＬＣ−６
Ｈ）３０２，２８４゜２８０．２６２（ダブレツツのダ
ブレット、２゜ＣＨ２０Ａｃ）１３０（Ｓ、３，０Ａｃ
）１２３（Ｓ、３゜０Ａｃ）９４．９２（ｄ、３，１９
ＣＨ３（６βＦによって分れている））４５（’ Ｓ
、 ３ 、１８Ｃ）（３）分析結果： Ｃ２５Ｈｚ ８
Ｂ ｒ ＦＯ６の計算値（係）Ｃ５７，３７； Ｈ５，
３９： Ｂｒ １５．２７ ；Ｆ３．６３ 実測値（％） Ｃ５７，５３； Ｈ５，６１；Ｂｒ １
５．０３；Ｆ３．７１ 参考例 ９ ７．１ｇの１，３−ジブロム−５，５−ジメチル−ヒダ
ントインを暗所において常温でかきまぜながら０．５時
間にわたって１０．９の２−ブロム６β−フルオル−１
７（Ｚ、２１−ジオキシ−１゜４’、９（１１）−プレ
グナトリエン−３，２０ジオン−１７，２１−ジアセテ
ート（４）を２００−のテトラヒドロフランおよび１０
−の水中の１ｇの７０袈過塩素酸に懸濁させた懸濁液に
添加した。
添加する間に懸濁液は薄くなり始め、４５分の全反応時
間後に全出発原料が溶解した。
間後に全出発原料が溶解した。
更に２時間経過した後に、ＫＪ−デン粉紙ｂＳ青色にな
らなくなるまで１０饅亜硫酸ナトリウム溶液をかきまぜ
ながら添加した。
らなくなるまで１０饅亜硫酸ナトリウム溶液をかきまぜ
ながら添加した。
生成した溶液を１００ｍＡ！の冷水中に緩徐に添加した
。
。
生成物（■）をｐ過し、含水状態で次の反応に使用した
。
。
アセトン−ヘキサンから更に晶出させることにより分析
上純粋な２．９α−ジブロム−６β−フルオル−１１β
。
上純粋な２．９α−ジブロム−６β−フルオル−１１β
。
１７α、２１−トリオキシ−１，４−プレグナジェン−
３，２０−ジオン−１７，２１−アセテート（時を得た
。
３，２０−ジオン−１７，２１−アセテート（時を得た
。
これを常温において真空乾燥した結果融点は２０８〜１
０℃（分解）であった。
０℃（分解）であった。
〔α）Ｄ’１８．２°（Ｃ１，０クロロホルム中）λｍ
ａｘ（メタノール）２４８ｍμ（ε１０２５０）ＩＲ（
ＫＢｒ）３５２０，１７５５，１７４０，１７１０゜１
６７５．１６４０，１６０５，１２３０．ｃｍ−’分析
結果：Ｃ２５Ｈ２ｇ Ｂｒ２ ＦＯ７の計算値（φ）Ｃ
４８，４１： Ｈ４，７１； Ｂｒ ２５．７６ ；
Ｆ３．０６ 実測値（φ） Ｃ４８，７４； Ｈ４，６５；Ｂｒ ２
５．６０ ： Ｆ ３．３１ 参考例 １０ ４０ｒｆＬｌの１４φ炭酸カリウム水溶液を２０℃にお
いてかきまぜながら２０分にわたって含水生成物（ＴＤ
２，９α−ジブロム−６β−フルオル−１１β。
ａｘ（メタノール）２４８ｍμ（ε１０２５０）ＩＲ（
ＫＢｒ）３５２０，１７５５，１７４０，１７１０゜１
６７５．１６４０，１６０５，１２３０．ｃｍ−’分析
結果：Ｃ２５Ｈ２ｇ Ｂｒ２ ＦＯ７の計算値（φ）Ｃ
４８，４１： Ｈ４，７１； Ｂｒ ２５．７６ ；
Ｆ３．０６ 実測値（φ） Ｃ４８，７４； Ｈ４，６５；Ｂｒ ２
５．６０ ： Ｆ ３．３１ 参考例 １０ ４０ｒｆＬｌの１４φ炭酸カリウム水溶液を２０℃にお
いてかきまぜながら２０分にわたって含水生成物（ＴＤ
２，９α−ジブロム−６β−フルオル−１１β。
１７α、２ｌ−）−リオキシー１，４−プレグナジェン
−３，２０−ジオン−１７，２１−ジアセテート（例９
において１（Ｂｉ’の生成物（Ｖ［）から得た）を２０
０−のアセトンに溶解した溶液に添加した。
−３，２０−ジオン−１７，２１−ジアセテート（例９
において１（Ｂｉ’の生成物（Ｖ［）から得た）を２０
０−のアセトンに溶解した溶液に添加した。
この溶液を４時間かきまぜた。
かきまぜながら氷水を添加した。
氷水の添加によって晶出が急速に起った。
生成物２−ブロム−６β−フルオル１７α、２１−ジオ
キシ−９β、１１β−オキシド−１，４−プレグナジェ
ン−３，２０−ジオン−１７、２１−ジアセテート（’
Ｘ）をＰ別、水洗、乾燥した結果融点は２４１〜２℃（
分解）になり、これをベンゼン−シクロヘキサンから晶
出させた結果融点は２４８〜９℃に上昇した。
キシ−９β、１１β−オキシド−１，４−プレグナジェ
ン−３，２０−ジオン−１７、２１−ジアセテート（’
Ｘ）をＰ別、水洗、乾燥した結果融点は２４１〜２℃（
分解）になり、これをベンゼン−シクロヘキサンから晶
出させた結果融点は２４８〜９℃に上昇した。
〔α）Ｄ−８８，４°（Ｃ０，５クロロホルム中）ＩＲ
（ＫＢｒ）１７５５，１７４０（幅がある）、１６７０
゜１６４０．１６００，１２３０（幅がある）ｍ−を 分析結果： Ｃ２５Ｈ２ｇＣ２５Ｈ２め計算値（φ）
Ｃ５５，６７； Ｈ５，２３； Ｂｒ １４．８１
：Ｆ３．５２ 実測値（饅） Ｃ５５，８０； Ｈ５，１５；Ｂｒ １
４．７２ ； Ｆ ３．４５ 参考例 １１ 電磁かきまぜ機を取付けたポリエチレンフラスコ内で１
００ｍ１の７０φ弗化水素酸水溶液を一１０℃に冷却し
た。
（ＫＢｒ）１７５５，１７４０（幅がある）、１６７０
゜１６４０．１６００，１２３０（幅がある）ｍ−を 分析結果： Ｃ２５Ｈ２ｇＣ２５Ｈ２め計算値（φ）
Ｃ５５，６７； Ｈ５，２３； Ｂｒ １４．８１
：Ｆ３．５２ 実測値（饅） Ｃ５５，８０； Ｈ５，１５；Ｂｒ １
４．７２ ； Ｆ ３．４５ 参考例 １１ 電磁かきまぜ機を取付けたポリエチレンフラスコ内で１
００ｍ１の７０φ弗化水素酸水溶液を一１０℃に冷却し
た。
次いでかきまぜながら１５分で１０ｇの２−ブロム−６
β−フルオル−１７α。
β−フルオル−１７α。
２１−ジオキシ−９β、１１β−オキシド−１゜４−プ
レグナジェン−３，２０−ジオン−１７゜２１−ジアセ
テート（Ｘ）を添加した。
レグナジェン−３，２０−ジオン−１７゜２１−ジアセ
テート（Ｘ）を添加した。
０．５時間後に反応混合物を水およびアンモニア中で沈
澱させた。
澱させた。
固体生成物をＰ別、水洗し、恒量になるまで乾燥した結
果、約９．５ｇの２−ブロム−６β。
果、約９．５ｇの２−ブロム−６β。
９α−ジフルオル−１１β、１７α、２１−トリオキシ
−１，４−プレグナジェン−３，２０−ジオン−１７，
２１−ジアセテート（ＸＩ）を得た。
−１，４−プレグナジェン−３，２０−ジオン−１７，
２１−ジアセテート（ＸＩ）を得た。
ベンゼンから晶出させた結果７ｇの純粋な生成物を得た
。
。
この生成物はシリカゲル上のＴＬＣ（６：３：２ＣＨＣ
Ｊ？３−アセトン−シクロヘキサン）によって均一であ
ることが分った。
Ｊ？３−アセトン−シクロヘキサン）によって均一であ
ることが分った。
融点は２９０〜２℃（分解）であった。
〔α〕Ｄ−３６°（Ｃ１，Ｏクロロホルム中）’ｍａｘ
（メタノール）２４６ｍμ（ε１２５００）ＩＲ（ＫＢ
ｒ）３５２０，１７５８．１７３３，１７０５゜１６８
０．１６５０，１６１０．１２３陣−〇ＮＭＲ（ジメチ
ル−ｄ６スルホキシドーＴＭＳ）６０ｍＨｚにおけるＨ
ｚ４７１（Ｓ、１．Ｃ−ＩＨ）３９３゜３８９（ｄ、１
．Ｃ−６Ｈ）３４１，３３５（ｄ、１．Ｃ−１１０Ｈ）
２８９（Ｓ、２．ＣＨ２０Ａｃ）２７０〜２４０（ｍ、
１．Ｃ−１１Ｈ）１２７（Ｓ、３，０Ａｃ）１２２（Ｓ
。
（メタノール）２４６ｍμ（ε１２５００）ＩＲ（ＫＢ
ｒ）３５２０，１７５８．１７３３，１７０５゜１６８
０．１６５０，１６１０．１２３陣−〇ＮＭＲ（ジメチ
ル−ｄ６スルホキシドーＴＭＳ）６０ｍＨｚにおけるＨ
ｚ４７１（Ｓ、１．Ｃ−ＩＨ）３９３゜３８９（ｄ、１
．Ｃ−６Ｈ）３４１，３３５（ｄ、１．Ｃ−１１０Ｈ）
２８９（Ｓ、２．ＣＨ２０Ａｃ）２７０〜２４０（ｍ、
１．Ｃ−１１Ｈ）１２７（Ｓ、３，０Ａｃ）１２２（Ｓ
。
３．０Ａｃ）９９．９６（ｄ、３，１９ＣＨ３（６βＦ
により分れている））５６（Ｓ、３，１８ＣＨ３）Ｍ、
Ｓ、（７０ｅ、ｖ、、イオン供給源温度２１０℃、直接
試料導入）ｍ／’ｅにおけるイオン５５８１５６０（Ｍ
＋、Ｃ２５Ｈ２ｇＢｒＣ２５Ｈ２，５４０１５４２゜５
３８１５４０．５１８１５２０，４９８１５００，４８
３／４８５゜４７８／４８０，４５８／４６０，３９７
／３９９，３７７／３７９゜３５９／３６１，３５７／
３５９，３３９／３４１，３１７／３１９゜３１５／３
１７，２９９／３０１，２７８，２１７／２１９゜２１
２／２１４，１９９／２０１，１６５，１４７．１３９
゜１２１．１０９，１０１，９１，７９．７３（基準ピ
ーク）。
により分れている））５６（Ｓ、３，１８ＣＨ３）Ｍ、
Ｓ、（７０ｅ、ｖ、、イオン供給源温度２１０℃、直接
試料導入）ｍ／’ｅにおけるイオン５５８１５６０（Ｍ
＋、Ｃ２５Ｈ２ｇＢｒＣ２５Ｈ２，５４０１５４２゜５
３８１５４０．５１８１５２０，４９８１５００，４８
３／４８５゜４７８／４８０，４５８／４６０，３９７
／３９９，３７７／３７９゜３５９／３６１，３５７／
３５９，３３９／３４１，３１７／３１９゜３１５／３
１７，２９９／３０１，２７８，２１７／２１９゜２１
２／２１４，１９９／２０１，１６５，１４７．１３９
゜１２１．１０９，１０１，９１，７９．７３（基準ピ
ーク）。
６９．６０．５５
分析結果：Ｃ２，Ｈ２９ＢｒＦ２０７の計算値（φ）Ｃ
５３，６７； Ｈ５，２２； Ｆ ６．７９ ；Ｂｒ１
４．２８ 実測値（φ） Ｃ５３，２７； Ｈ５，２２；Ｆ ；
６．８０ ； Ｂｒ １４．３２参考例 １２ １０ｇの２−ブロム−６β、９α−ジフルオル−ｉｉβ
、１７α、２１−）リオキシー１，４プレグナジェン−
３，２０−ジオン−１７，２１−ジアセテート（ｘＩ）
を２００ｍｌ！０：）メタ／−／ｌ／性１饅水酸化カリ
ウム溶液に懸濁させて懸濁液を窒素雰囲気下に０℃で３
時間かきまぜた。
５３，６７； Ｈ５，２２； Ｆ ６．７９ ；Ｂｒ１
４．２８ 実測値（φ） Ｃ５３，２７； Ｈ５，２２；Ｆ ；
６．８０ ； Ｂｒ １４．３２参考例 １２ １０ｇの２−ブロム−６β、９α−ジフルオル−ｉｉβ
、１７α、２１−）リオキシー１，４プレグナジェン−
３，２０−ジオン−１７，２１−ジアセテート（ｘＩ）
を２００ｍｌ！０：）メタ／−／ｌ／性１饅水酸化カリ
ウム溶液に懸濁させて懸濁液を窒素雰囲気下に０℃で３
時間かきまぜた。
次いで冷水を添加し、メタノールを真空下に除去し、酢
酸で酸性にし、Ｐ遇することによって、７ｇの２−ブロ
ム−６β、９α−ジフルオル−１１β、１７α。
酸で酸性にし、Ｐ遇することによって、７ｇの２−ブロ
ム−６β、９α−ジフルオル−１１β、１７α。
２１−トリオキシ−１，４−プレグナジェン−３゜２０
−ジオン（Ｘｌａ）を得た。
−ジオン（Ｘｌａ）を得た。
融点は２２３〜２２７℃（分解）で、ジクロルエタンか
ら晶出させることによって２２８〜２３０℃に上昇した
。
ら晶出させることによって２２８〜２３０℃に上昇した
。
〔α’：ｌＤ ５．６°（Ｃ１，０ジオキサン中）’
ｍａｘ（メタノール）２４６ｍμ（ε１１７００）ＩＲ
（ＫＢｒ）３４３０（幅がある）、１７１５，１６７０
゜１６４５．１６００ｃｒｒＬ−’ ＮＭＲ（ジメチル−ｄ６スルホキシドーＴＭＳ）６０ｍ
ＨｚにおけるＨｚ４７０（Ｓ、１．Ｃ−ＩＨ）３９２゜
３８８（’ｄ、１．Ｃ−４Ｈ）３４８，２９８（）リプ
レツツのダブレット、１．Ｃ−６Ｈ）３２７，３２２（
ｄ。
ｍａｘ（メタノール）２４６ｍμ（ε１１７００）ＩＲ
（ＫＢｒ）３４３０（幅がある）、１７１５，１６７０
゜１６４５．１６００ｃｒｒＬ−’ ＮＭＲ（ジメチル−ｄ６スルホキシドーＴＭＳ）６０ｍ
ＨｚにおけるＨｚ４７０（Ｓ、１．Ｃ−ＩＨ）３９２゜
３８８（’ｄ、１．Ｃ−４Ｈ）３４８，２９８（）リプ
レツツのダブレット、１．Ｃ−６Ｈ）３２７，３２２（
ｄ。
１、Ｃ−１１０Ｈ）３１６（Ｓ、１．Ｃ−１７０Ｈ）２
８０゜２７６．２７０，２６６．２６１，２５７，２５
０，２４６（ジューチリウム交換によってカルチットに
なるオクツプレット、２．ＣＯＣＨ２０Ｈ）９９．９６
（ｄ。
８０゜２７６．２７０，２６６．２６１，２５７，２５
０，２４６（ジューチリウム交換によってカルチットに
なるオクツプレット、２．ＣＯＣＨ２０Ｈ）９９．９６
（ｄ。
３．１９Ｃ’Ｅ（３（６βＦにより分れている））４８
（Ｓ。
（Ｓ。
３ 、１８Ｃ）Ｉ３）
Ｍ、Ｓ、（７０ｅ、ｖ、イオン供給源温度２１０℃、直
接試料導入）ｍ／ｅにおけるイオン４７４／４７６（Ｍ
＋、Ｃ２１ＢｒＦ２０．）４５６／４５８，４４４／４
４６゜４２７／４２９，４１４／４１６，３９４／３９
６゜３７９／３８１．３５９／３６１．３１７／３１９
゜３１５／３１７，２１９／２２１，２１７／２１９（
基準ピーク）、２１２／２１４，１９９／２０１．１３
９゜１０９．９５，６７．５５ 分析結果” Ｃ２１Ｈ２Ｓ Ｂ ｒＦ２０ｓの計算値
（φ）Ｃ５３，０６； Ｈ５，３０； Ｂｒ １６．８
１ ：Ｆ７．９９ 実測値（悌） Ｃ５３，１５； Ｈ５，３０；Ｂｒ １
６．７３ ： Ｆ ８．０５ 実施例 ５．９の２−ブロム−６β、９α−ジフルオル−１１β
、１７α、２１−トリオキシ−１，４−プレグナジェン
−３，２０−ジオン（ＸＩａ）（Ｘ［、Ｒ１’＝Ｒ，、
’＝ＯＨ）を１０１Ｌｌのジメチルホルムアミドおよび
３７ｒｒＬｌの２．２−ジメトキシプロパンに溶解した
溶液を０．０２５９のｐ−ｔ−ルエンスルホン酸と共に
１１５℃で６時間加熱した。
接試料導入）ｍ／ｅにおけるイオン４７４／４７６（Ｍ
＋、Ｃ２１ＢｒＦ２０．）４５６／４５８，４４４／４
４６゜４２７／４２９，４１４／４１６，３９４／３９
６゜３７９／３８１．３５９／３６１．３１７／３１９
゜３１５／３１７，２１９／２２１，２１７／２１９（
基準ピーク）、２１２／２１４，１９９／２０１．１３
９゜１０９．９５，６７．５５ 分析結果” Ｃ２１Ｈ２Ｓ Ｂ ｒＦ２０ｓの計算値
（φ）Ｃ５３，０６； Ｈ５，３０； Ｂｒ １６．８
１ ：Ｆ７．９９ 実測値（悌） Ｃ５３，１５； Ｈ５，３０；Ｂｒ １
６．７３ ： Ｆ ８．０５ 実施例 ５．９の２−ブロム−６β、９α−ジフルオル−１１β
、１７α、２１−トリオキシ−１，４−プレグナジェン
−３，２０−ジオン（ＸＩａ）（Ｘ［、Ｒ１’＝Ｒ，、
’＝ＯＨ）を１０１Ｌｌのジメチルホルムアミドおよび
３７ｒｒＬｌの２．２−ジメトキシプロパンに溶解した
溶液を０．０２５９のｐ−ｔ−ルエンスルホン酸と共に
１１５℃で６時間加熱した。
この反応混合物を冷却し、次いで１０饅重炭酸ナトリウ
ム溶液およびクロロホルム中に溶解した。
ム溶液およびクロロホルム中に溶解した。
次いでこのクロロホルム溶液を水洗、乾燥、蒸発した。
残留物をアセトンから晶出させた結果４ｇの２−ブロム
−６β、９α−ジフルオル−１１β、１７（Ｚ、２１ト
リオキシ−１，４−プレグナジェン−３゜２０−ジオン
−１７，２トアセトニド（Ｇ）を得た。
−６β、９α−ジフルオル−１１β、１７（Ｚ、２１ト
リオキシ−１，４−プレグナジェン−３゜２０−ジオン
−１７，２トアセトニド（Ｇ）を得た。
この融点は２３０〜１°Ｃ（分解）であった。〔α〕Ｄ
−１°（Ｃ１，Ｏクロロホルム中）λｍ ａ ｘ （メ
タノール）２４５〜６（ε１２１００）ＩＲ（ＫＢｒ）
３３４０（幅がある）、１７２０，１６７０゜１６４５
．１６００ｃｒｆＬ−１ 分析結果： Ｃ２４Ｈ２ｇ ＢｒＦ２０５の計算値（
φ）Ｃ５５，９３； Ｈ５，６７； Ｂｒ１５．５０
；Ｆ７．３７ 実測値（係）Ｃ５６，０７；Ｈ５，７２；Ｂｒ １５．
３７ ： Ｆ ７．５０
−１°（Ｃ１，Ｏクロロホルム中）λｍ ａ ｘ （メ
タノール）２４５〜６（ε１２１００）ＩＲ（ＫＢｒ）
３３４０（幅がある）、１７２０，１６７０゜１６４５
．１６００ｃｒｆＬ−１ 分析結果： Ｃ２４Ｈ２ｇ ＢｒＦ２０５の計算値（
φ）Ｃ５５，９３； Ｈ５，６７； Ｂｒ１５．５０
；Ｆ７．３７ 実測値（係）Ｃ５６，０７；Ｈ５，７２；Ｂｒ １５．
３７ ： Ｆ ７．５０
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次式： で表わされる２−ブロム−６β、９α−ジフルオル−１
１β、１７．２１−１−リオキシー１，４−プレグナジ
ェン−３，２ｏ−ジオン−１７，２１−アセトニドを製
造するに当り、次の一般式：で表わされる２−ブロム−
６β、９α−ジフルオル−１１β、１７．２１−１−リ
オキシー１，４−プレグナジェン−３，２０−ジオンと
２，２−ジメトキシプロパンとを酸触媒の存在下に反応
させることを特徴とする２−ブロム−６β、９α−ジフ
ルオルー１１β、１７，２１−トリオキシ−１゜４−プ
レグナジェン−３，２０−ジオン−１７゜２１−アセト
ニドの製造方法。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8928/74 | 1974-02-27 | ||
| GB8928/74A GB1499822A (en) | 1974-02-27 | 1974-02-27 | 2-bromo-6beta-fluoropregna-1,4-diene-3,20-diones |
| GB29984/74 | 1974-07-05 | ||
| GB32945/74 | 1974-07-25 | ||
| GB49982/74 | 1974-11-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5673098A JPS5673098A (en) | 1981-06-17 |
| JPS5842198B2 true JPS5842198B2 (ja) | 1983-09-17 |
Family
ID=9862030
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP55127853A Expired JPS5842198B2 (ja) | 1974-02-27 | 1980-09-13 | ２−ブロム−６β，９α−ジフルオル−１１β，１７，２１−トリオキシ−１，４−プレグナジエン−３，２０−ジオン−１７，２１−アセトニドの製造方法 |
| JP57181240A Pending JPS5877900A (ja) | 1974-02-27 | 1982-10-15 | ２−ブロム−６β−フルオル−１，４−プレグナジエン−３，２０−ジオン類の製造方法 |
| JP57181239A Pending JPS5877898A (ja) | 1974-02-27 | 1982-10-15 | ２−ブロム−６β−フルオル−１，４−プレグナジエン−３，２０−ジオン類の製造方法 |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57181240A Pending JPS5877900A (ja) | 1974-02-27 | 1982-10-15 | ２−ブロム−６β−フルオル−１，４−プレグナジエン−３，２０−ジオン類の製造方法 |
| JP57181239A Pending JPS5877898A (ja) | 1974-02-27 | 1982-10-15 | ２−ブロム−６β−フルオル−１，４−プレグナジエン−３，２０−ジオン類の製造方法 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (3) | JPS5842198B2 (ja) |
| AT (1) | AT359212B (ja) |
| AU (1) | AU499811B2 (ja) |
| BR (1) | BR7501192A (ja) |
| CS (1) | CS197245B2 (ja) |
| IL (1) | IL46751A (ja) |
| PL (1) | PL101803B1 (ja) |
| ZA (1) | ZA75851B (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63130272U (ja) * | 1987-02-17 | 1988-08-25 | ||
| US5613866A (en) * | 1992-09-08 | 1997-03-25 | Oki Electric Industry Co., Ltd. | Card receiver electrically for contacting a card medium having a plurality of electrical connecting terminals |
-
1975
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