JPS5877898A - ２−ブロム−６β−フルオル−１，４−プレグナジエン−３，２０−ジオン類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 零発＃４Ｆｉ優れた消炎活性を有する新規なステロイド
でらる２−ブロム−６β−フルオル−１，４−プレグナ
ジェン−３，ｚＯ−ジオン類の製造方法に関するもので
ある。

局所的投与および／ま九は全身的投与を行った際に消炎
活性を有する多数のステロイドが知られており、これら
の内着干のものけ全く満足できる消炎活性を示す。しか
し不幸にもこれらのステロイドはすべて望ましくない副
作用を示す傾向がある。例えばこれらのステロイドにこ
れ？投与し±壁検者におけるミネラルのバランスを乱す
ことがある。例えばこれらのステロイドはカリウムおよ
び／ｉたはナトリウムのバランスを減少することがあり
、また副腎機能に悪影響を及ぼすことがある。従ってこ
れらのステロイドの適用は注意して行う必要がある。

本発明の目的は極めて優れ、好ましくは既知のステロイ
ドの大部分またはすべてより高度の消炎活性を有し、か
つ好ましくは副作用そのものを測定した場合、特に治療
比、即ち所望の消炎活性を達成するのに必要な有効投与
量対望ましくない副作用を示す最小投与量の比として測
定した場合に、副作用を極めて僅かかまたは全く示さな
い新規なステロイドの製造方法を得んとするにある。

本発明においては２−ブロム−６β−フルオル−１，４
−プレグナジェン−８，２０−ジオン類、％に２−ブロ
ム−６β、９α−ジフルオル−１１β、１６゜１７．２
１−テトラオキシ−１，４−プレグナジェン−８，２０
−ジオンの１６．ｌ？−ジオキシ−２１−エステルおよ
び１７−オキシ−１６，２１−ジエステルが極めて優れ
た消炎活性を示すと同時に、既知のステロイド化合物の
望ましくない副作用を全く示さないかまたは少くとも最
小にし、かつ、同様な治療剤に形成できることを確かめ
た。

本発明に係る新規な化合物は次の一般式：％式％ （ （式中のＲ′はアシルオキシ基、Ｒ”は水酸基、Ｒ。

１　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
！は水酸基またはアシルオキシ基を示す）で表わされる
。

’）ｆｊｋボン学のアシル基においてエステル化（ｅｓ
ｔｓｒｉｒｙｌｎｇ　）基として適当な脂肪族基の例と
しては好ましくけ７個以下の炭素原子を有するアルキル
基およびアルケニル基がある。４個以下の炭素原子を有
するアルキル基、特にメチル基、エチル基およびプロピ
ル基が特に好ましい。脂環式基の例としてはｌｓ〜８個
の炭素原子を有するシクロアル中ル基、例えばシクロペ
ンチル基およびシクロヘキシル基がある。アリール脂肪
族基の例としては、フェニルアルキル基例えば上述のよ
うなアルキル基を有するもの、例えばベンジル基がある
。

アリール基の例としてはフェニル環を有する基、例えば
未蓋換フェニル基がある。

Ｈｒ、およびＲ８がアシルオキシ基を示す場合には、ア
シル基は無機酸例えば硫階もしくは燐酸の残基、または
有機陵例えばスルホン酸または脂肪族、脂環式、芳香族
、アリール脂肪族および複素環式カルボン酸、チオカル
ボン酸およびアミノカルボン学を包含するカルボン酸の
残基な示すことができる。カルボン酸としてはギ学、酢
酸１．クロル酢酸、トリフルオル酢酸、プロピオン学、
酪酸、吉草酸、トリメチル酢酸、ジエチル酢酸、カプロ
ン学、クロトン学、エナント酸、カプリル酸、カプリン
酸、パルミチ７１１、ウンデカ／ＩＩ、ウンデシレン酸
、シュウ酸、コハク酸、グルタル酸、ピメリン酸、酒石
醗、マレイン酸、乳酸、カルバミン酸、グリシン、アル
コキシカルボン酸、ヘキサヒドロ安息香酸、シクロペン
チルプロピオン酸、シクロヘキシル酢酸、シクロヘキシ
ル酪酸、安息香酸、フタル酸、フェニル酢１！、フェニ
ルプロピオン酸、フラン−２−カルボン酸、ニコチンｍ
およびイノニコチン酸が好ｔしい。スルホン酸としては
メタンスルホン醗およびトルエンスルホン酸が好ましい
。

特に好ましいアシル基は、酢酸、トリメチル酢酸、プロ
ピオン酸、β−フェニルプロピオン酸、α−フェニルプ
ロピオン酸、吉草酸およびジカルボン酸例えばコハク酸
のアシル基である。

Ｒ’１におけるアシル基が上述のもの、特に上述の好適
なカルボン階残基を示すのが好ましいことが多い、この
理由けｚｌ−エステルが％に優れた生物学的活性を示す
からである。Ｒ′がアシルオキシ基を示す場合ＫＦｉ、
アシル基はポリカルボン酸エステルの残基あるいは水溶
性塩の形轄のまたはこの形ＷＡＫ転化できる無ＩＩ！酸
残基を示すのが特に好ましい。

１．４−プレグナジェン−８，２０−ジオン類において
！−ブロムと６β−フルオルとを組合せた本発明に係る
化合物は新規な化合物で、上述のように優れた消炎活性
を示し、副作用は僅かであるかまたは無視できる程度で
ある。

本発明に係る新規な化合物は優れた消炎活性を示す。こ
の活性は普通の投与方法例えば局所的および全身的投与
方法で投与した際に現れる。葦干の化合物は局所的に投
与した際に最良の結果を示し、他の化合物は全身的に投
与した際に、例えば好ましくＦｉ経口投与した際に最良
の結果を示す。

本発明に係る好適な化合物は極めて高度の活性な示すか
ら、既知の消炎活性を示すステロイドの場合に有用な投
与量より少量でよい。従来の投与量においても本発明に
係る好適な化合物は既知の消炎活性を示すステロイドと
較べて副作用は極めて小さく、普通副作用を全く示さな
い。

本発明に係る化合物は広範囲の炎症状態の治療、例えば
人聞および有用な家畜の皮膚、目および耳の炎症状態並
びに接触皮膚炎および他のアレルギー性反応の治療に有
用で、また有用な抗リウマチ様関節炎特性を有する。

本発明に係る治療剤は本発明に係る化合物および製剤上
許容できる液体または固体の担体を含有する。治療剤に
は治療上許容することができかつ有効な濃度の本発明に
係る化合物を使用することができる。選定した投与方法
に応じて適当な治療剤を作ることができる。適当な治療
剤としては、経口投与用の火剤、錠剤、カプセル剤、水
薬、シロップ剤ま＋ｈエリキシル；天然および合成の副
剤およびローション剤がある。また本発明に係る治療剤
には抗生物質、Ｒ画側または他の活性物質を含有させる
ことができる。

局所的消炎活性を、綿の小球で誘発された肉芽腫の試験
において綿の小球にｊｆ接木本発明係る化合物を被着さ
せることにより、ラット（ｃつ（八で評価した。本発明
に係る新規な化合物Ｖｉすべて極めて高い濃度（４０ミ
クログラム／小球）においてもＩＩ線および体重増加に
対し望ましくない６１作用を示すことなく顕著な消炎活
性を示す。本発明に係る極めて活性な化合物は０．００
２〜０．ｌミクログラム／小球種変の少ない投与量【お
いて綿の小球で誘発された肉芽腫を抑制するが、既知の
消炎剤である？ルオシノロンー１６．１？−アセトニド
はｏ、卜４ｔ　ｐ　ｏグラム／小球の投与量において上
述と同一の効果を示す０本発明に係る活性化合物の他の
ものは０．１〜！ンクログラム／小球の投与量において
活性であるが、ベータメタシン（ｂｅｔａ　−ｍｅｔｈ
ｔｓｏｎｏ　）　−１フーバレレートＦｉＩＳ　５−２
０ミクログラム／小球の投与量Ｋ＞いて活性である。本
発明に係る化合物の若干の他のものＦｉｚミクログラム
／小球より多量の投与量において活性を示す。

ヒドロコーチシンアセテ−）ｄ約１００−４００ミクロ
グラム／小球において同一の活性を示す。

また全身的消炎活性を、綿の小球で誘発された肉芽腫の
試験において本発明に係る化合物を８日間経口投与する
ことにより、ラットにっｌｘ７評価した。本発明に係る
極めて活性な化合物ＦｉＯ，０１〜０．１ｗＩＩ／ｋＦ
体重の投与量において活性を示す。

コレと同一の試験条件においてベータメタシン（了ｋ　
コ−ｋ　ｔ　タｕフォスフェー）　）　ｉ！約０．０５
〜０．１シ一体重の投与量において活性を示すが、ヒド
ロコーチシンアセテートおよびメチルプレドニンロンは
ｌＯ〜５０４／に＠体重の投与量において活性である。

本発明に係る化合物の大部分はこの試験において副腎重
量に対し抑制作用を全く示さず、またチモール活性（ｔ
ｈｙｍｏｌｌｔｉｏ　ａｏｔｉｖｉｔｙ　）　ｔたは体
重減少活性は最も活性な既知のステロイドの示す値より
小さい。

上述の式（Ｋ）においてＲ’０．Ｒ１およびＲ３のいず
れかまたはいずれもが水着基を示す化合物は対応するア
シルオキシ化合物を加水分解することにより製造するこ
とができる。加水分解は膳性条件下例えば次亜塩素−の
ような酸の存在下、またはアルカリ性条件下例えば水酸
化ナトリウムまたは炭酔ナトリウムのようなアルカリの
存在下に、水性溶媒、有機溶媒ま念は水性有機溶媒例え
ば低級アルコール中で、０〜１００℃において、好まし
くＦｉａ流下に行うことができる。

上述の式（Ｋ）においてＲ’　　Ｒ’およびＲ８の内の
１、！ １個以上がアシルオキシ基を示す化合＄は、対応するヒ
ドロキシ化合物をエステル化することにより製造するこ
とができる。エステル化はピリジンまたは他の適当な有
機溶媒好ましくは塩基性溶媒中で適当な拳ハライドまた
は酸無水物と反応させることにより製造することができ
る。この反応は有機溶媒中で０〜１００℃において好ま
しぐに還流下に行うのが最良である。エステル化Ｕ１６
位または２１位で最も良く行われ、普通１１位および１
７位の水酸基は反応空費化しない。１７位の場合には鉱
酔を触媒とし、酸無水物を使用する必要がある。

本発明に係る１６．１？−ジオキシ−２１＝エステルは
次式： （式中Ｒ′、は上述のものと同一のものを示す）で表わ
され、次式： （式中のＲ′、は上述のものと同一のもの、Ｒ’、　ｔ
’ｉ　Ｒ’、と同−ｔ＋は異なるアシルオキシ基を示す
）で表わされる！−ブロムー６／、９α−ジフルオル−
１１！、１フ、！ｌ−）リオキシー１．４−プレグナジ
ェン−８，！０−ジオン・ｌ？、２１−ジエステルをジ
メチルホルムアミド中で１２０〜１８０℃において無水
酢酸カリウムと反応させて次式： ％式％ （式中のＲ′は上述のものと同一のものを示す）で表ワ
されるｚ−ブロム−６β、９α−ジフルオルー１１／、
　ｆｉｌ−ジオ＊’／−１，４，１６（１’７）−プレ
グナトリエン−ｓ、　ｓｏ　−ジオン−２１−エステル
ヲ生成し１次いで式（１）で表わされる化合物を酸性有
機溶液中で過マンガン酸カリウムのような酸化剤で処理
することにより生成する０ 本発明に係る１７−オ中シー１６．２１−ジエステルは
１次式： ％式％ （式中のＲ′□は上述のものと同一のもの、Ｒ，ｕ　Ｒ
’１と同一または異なるアシルオキシ基を７ｐす）で表
わされ、この化合物は式Ｆで表わされる化合物をメタノ
ール性水酸化カリウム溶液で処理して次式で表わされる
化合物を生成し、次いで式Ｆ゛で表わされる化合物をピ
リジン中で所要の酸Ｉ・ライドまたは酸無水物と反応さ
せることにより生成する。

また本発明に係る１フーオキシー１６．２１−ジエステ
ルは、式１で表わされる化合物をピリジン中で低級脂肪
−無水物と反りさせることによっても生成する。

出発物質である１７．２１−ジエステル（Ｍ）（Ａ・。

Ｒ′＝　Ｒ′＝　０ＯＯＯＨ，）　カら本発明の目的化
合物（Ｘ■）１　　　　怠 （Ｆ　；　Ｒ’、＝　０ＯＯＯＨ，）　ｓｐ　ヨび（Ｘ
ＶＩ）　（Ｆ’　；　Ｒ’、＝ＯＣＯＣＨ，）を生成す
る適当な反応系を次式に示す。

Ｃ！Ｈ，Ｒ’、 言 Ｏ １１１ １１１ （１″；　Ｒｉ＝Ｒ，＝ＯＯＯＯＨ８）ＯＨ１Ｒ”。

Ｏ ＯＨＯＨ ３ Ｃ０ ｘｖ１八 （Ｆ゛） 化合物（Ｍ）（ム’　；　Ｒ’、＝　Ｒ’、　＝　０Ｃ
ＯＯＨ，）は高温ジメチルホルムアミド中の無水酢酸カ
リウムと反応してｚ−ブロム−６β、９α−ジフルオル
−１ｌβ。

２１−ジオキシ−１，４，１６−ブレグナトリエンー２
１−７セテート（ＸＩｖ）　（Ｅ　ｉ　Ｒ＝　０ＣＯＣ
Ｈ８）　全生成する。

化合物（ＸＩＶ）　（Ｋ　ｉ　Ｒ’　＝　０ＣＯＣＨ，
＞　Ｆｉ過マンガン酸カリウムで雪化されて対応する２
−ブロム６β。

９α−ジフルオル−１１／、　１６α、　ｌ？α、！ｌ
−テトラオキシー１．４−プレグナジェン−８，８Ｏ−
ジオｙ−２１−７＊ｆ−ト（Ｘ■）　（Ｆ　；　Ｒ′＝
ｏｃｏｏｕ８）を形成し、この化合物（Ｘ■）は加水分
解して対応するアルコール（ＸＶＩａ）（Ｆ’）（ＸＮ
Ｉ、Ｒ′１＝ＯＨ）Ｋ転化する。

２１位の水酔基のエステル化はビリジンノ存在下に無水
酢鞭のような低級脂肪−無水物または好ましくは酢酸ク
ロリドのような低級脂肪−クロリドによって行うのが好
都合である。ピリジンは同時に溶媒として作用する。

また化合物（Ｘ■）＼ηの１６位のＯ）Ｉ基のエステル
化はピリジンの存在下に低級脂訪階無水物によって行う
ことができる。ピリジンは同時に溶媒として作用する。

次に本発明を実施例について説明する。

実施例　ｌ ？ｔの！−ブロムー６／、９α−ジフルオル−１１７、
１７ａ、＄１−　トリ＃キシー１．４−プレグナジェン
−８，！０−ジオンー１７．ｔ’ｌ−ジアセテート（Ｍ
）と、？　Ｏｍ／のジメチルホルムアミドと、８．５ｔ
の無水酢酸カリウムとの混合物を音素雰囲気下［１１０
℃で５時間還流させた。次いでこの反応混合物を冷却し
、冷水中に注いだ。生成した沈澱をＦ別、水洗、乾憧し
た。残留物をアセトン−ヘキサンから晶出した結果５ｔ
の２−ブロム−６β。

９α−ジフルオルー１１β、　１１−ジオ＄シー　１．
４゜１６−ブレグナト１ツエン−８，ｚＯ−ジオン−２
１−−ｒ＊チー　）　（ＮＹ）を得た。この融点はｓ５
フ〜８℃（分解）であった。

〔α〕Ｄ＋８４°（０１，０クロロホルム中）ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）　８５２０．　１？８０．　１６８０．　１６４
０．　１６００゜ｌｌ５８８　、　１２２０ｏ＋＋　” λｆｆ１ｌＬｘ（メタノール）　２４２〜Ｂ　ａｍ　（
ｔ　２１５００　）分析結果：　Ｃ！８　Ｈ２ｓ　Ｂ　
ｒＦ　２０５の計算値（＠　ａ　５５．８２　；ＨＪＯ
４ｒ　　Ｂｒ　１６，００　　：　　Ｆ　？、６１実測
値（４）（３５５，２１ｉ　Ｈ４，８１１１；　Ｂｒ１
６．　ｔ、５ｉＦ　７，４９ 実施例　２ ８．５２の過マンガン酸カリウムを７５講／のアセトン
に溶解した溶液を、５ｔの２〜ブロム−６β。

９α−ジノルオル−１１β、ｌ−ジオキシ−１，４゜１
６−ブレグナトリエンー８．ｚＯ−ジオン−Ｚｌ−アセ
テ−）　（ＸＩＶ）ｔ−１５０ｎ／のアセトンおよび１
．１％／のギ酸に溶解した溶液に添加した。この反厄混
合物ｆ−５℃で５分間カ為きまぜ、次いでこれに５０ｒ
ＩＬｌの１０４　ＮａｇＳＯｓ水溶液を添加した。

この混合物をセライト（商品名・０ｅｌｉｔｅ　）で炉
遇し、生成した淡黄色ｐ液を真空濃縮し、次いで冷水中
に注いだ。アセトン−へキサンから晶出させた後に固体
生成物をデ別した結果４．６　ｆの２−ブロム−６！、
９α−ジフルオル−１１／、　１６α、１７α。

ｚｌ−テトラオキシ−１，４−プレグナジェン−８，１
０−ジオン−２１−アセテート（Ｘ■）１得た。

この融点Ｆｉ２２５〜７℃（分解）であつ九。

〔α）　ｖ−ｌａｏ（Ｃ１，０ジオキサン中）λ　　（
メタノール）　２４５〜６　ｆｉ＃　（＃　１２０００
　）−１買 ＩＲ（ＫＢｒ）　８４４０　（幅がある）、　　１７４
５．１７８Ｌ　　１６７２゜１６４５　、１６０５　、
　ｌ！ＩＳＯａｍ−１ＨＭＲ（ジメチル−６６スルホキ
シドー　ＴＭｆ３　）　６ＢｍＨｚ　ｆｃおけるＨ篤４
フ２　（Ｓ、　１．０−ＩＨ）　８９２．８８８　（６
゜１、０−４Ｈ）　８４８．２９８　（）リプＬ／ツ７
（７）ダプレッ　ト　、　　　１．　　６−６１’１８
ｇ？、　　　８８２（６，１，Ｃ−１１０Ｈ）　１５２
８．８ｆｆｉ８　（６，ｌ、　Ｃ１−１６０Ｈ）　８１
２．２９６゜！１９！ｌ、　ｆｉり６（グブレツツノダ
ブｌ／７ト、２．ＯＨ。

０ムＯ）！９０（８，１，Ｃ−１７ＯＨ）２９０〜！８
０　（ｍ。

１、０−１６Ｈ）１６６〜！！１４０（９１％、　１．
０−１１Ｈ）　１２６（Ｓ＝　８−　（）ｊＬｏ　）　
９８．９５　（＋５．８．１９０Ｈ８（６βＦＫより分
かれている））　６１（８，Ｌ　１８０Ｈ，）分析結果
：　Ｏｓ　ｎ　Ｈｔｔ　Ｂ　ｒ　Ｆ　ｓ　Ｏ７の計算値
（１）　Ｃ５１，７９；Ｈ２１，１０；　Ｆ　？、１２
　　；　　Ｂｒ　１４，９８実測値（１Ｇ　５２．０５
　Ｊ　Ｈ５，０２；　Ｆ　７４５　；Ｂｒ　１６．１Ｂ 実施例　８ １ｏｔの２−ブロム６β、９α−ジフルオル−１１β、
１６α、ｌ？α、２１−テトラオキシ−１，４−プレグ
ナジェン−８，２０−ジオン−２１−アセテート（Ｘ■
）を９００　ｍｌのメタノール性１繋水酸化カリウム溶
液に懸濁させ、この懸濁液を窒素雰囲気下に０℃で８時
間かきまぜた。次いで冷水を添加し、メタノールを真空
下に除去し、酢醸で醗性にし、炉遇することによって、
　　　　２−プａムー６β。

９α−ジフルオル−１１β、１６α、ｌ？α、２１−テ
トラオキシ−１，４−プレグナジェン−８，２０−ジオ
ン（ＸＷ＆　）を得た。

融点２０８〜ｌ　０℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）　８４６０　（幅がある）、１月、６，
１６７０，１６４５゜１６０５国−１ 分析結果：　Ｏｓ　、Ｈｓ　ｓ　Ｂ　ｒ　Ｆ　ｓ　Ｏａ
の計算値（４）　０５１．８８　；Ｈ５，１８；　　Ｂ
ｒ　１６．８６　　；　　Ｆ　　？、８７実測値％０５
１，５１　；　Ｈ５，１０；　Ｂｒ　１６，１５　；Ｆ
　　？、８１ 〔α〕Ｄ　　’０Ｑ（０１，０ジオキサン中）λ、、、
（）　Ｉ／−Ａ−）　！４６〜？　ＷＬμ（ａ　１１４
００　）実施例　４ ｂ　ｍｌの無水酢酸を３０　ＷＬ／のピリジンとｌＯｆ
の２−ブｏムーｅ／、ｇａ−ジフルオル−１１β、　１
６α、　ｌ？α、ｚｌ−テトラオキシ−１，４−プレグ
ナジェン−８，！Ｏ−ジオンー３１−アセテート（Ｘ■
）との混合物に滴下した。生成し九混合物を常温に１．
５時ｒ＃Ｒ維持し、次いで漱しくかきまぜながら５００
ｇ＆ｌの冷水中に注いだ。約０．５時間後にＰ別し、十
分冷水で洗浄し、恒量になるまで乾燥し、次すでメタノ
ール−水から晶出させた結果、約９．５２の２−プ胃ム
ー６β１９α−ジフルオルー１１β、１６α、１７Ｅ、
ｆｉｌ−テトラオキシ−１，４−プレグナジェン−８，
ｚＯ−ジオン−１６，！ｌ−ジアセテート（Ｘ■）ｔ−
得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）８１Ｓ７０，８５００　（幅がある）、
　　１７６０．１７８６（幅がある）、１６７０，１６
４５，１ｅ１０５，１２４０（幅がある）帰一１ 分析結果”　ＣｕＨＨＢｒＦ２０Ｂの計算値（４）　ｃ
　ａｓ、ｔｓ　　ｉＨ５，０８ｉ　　Ｂｒ　　１８，８
９　　；　　Ｆ　　ｆｌ、６０実測値（＠　Ｃ５２，０
７；　Ｈ５，１０ｉ　Ｂｒ　１４，０７　；Ｆ　　６，
７０ 融点　２８８〜４０℃（分解） λ　　（メタノール）　２４６　ｒｒｕｓ　（ｔ　１１
９００　）目ａｘ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　次式： ％式％ （式中のＨＨはアシルオキシ基を示す）で表わされる２
   −ブロム−６β、９α−ジフルオルー１１β、１６．１
   ７．２１−テトラオ命シー１．４−プレグナジェン−８
   ，ｚＯ−ジオン、・１６．　ｌ？−ジオキシ−２１−エ
   ステルを製造するに蟲り、次式： （式中の肴ハ上述のものと同一のもの、Ｒ１ははＲ′１
   と同一または異なるアシルオキシ基を−示す）で表わさ
   れる２−ブロム−６β、９α−ジフルオルー１１β、　
   １？、　ｌ−）リオキシー１．４−プレグナジェン−８
   ，ｚＯ−ジオン−ｌフ、２１−ジエステルをジメチルホ
   ルムアミド中で１２０〜１８０℃において無水酢酸カリ
   ウムと反応させて次式： ％式％ （式中のＲ’１Ｆｉ上述のものと同一のものを示す）で
   表わされる２−ブロム−６β、９α−ジフルオル−１１
   β、　１１−ジオ＊シー　１．４．１６（１？）−プレ
   グナトリエン−ｅ、　ｇｏ−ジオン−１１１−エステル
   を生威し、次いで式Ｅで表わされる化合物を酸性有機溶
   液中で酸化剤で処理することを特徴とする２−ブロム−
   ６／、Ｑα−ジフルオル−１１β、　１６．　ｌ？、　
   ！ｌ−テト５オキシー１．４−プレグナジェン−Ｒ，Ｚ
   Ｏ−ジオン・１６、１？−ジオ中シー２１−エステルの
   製造方法。 ｉ　次式： ％式％ （式中のＲ１，およびＲ８は−−または異なるアシルオ
   キシ基を示す）で表わされるＳ−ブロム−６β、９α−
   ジフルオル−１１β−１６，ｌ？。 ｚｌ−テトラオキシ−１，４−プレグナジェン−８、ｚ
   Ｏ−ジオｙ−１７−オキンー１６．２１−ジエステルを
   製造するに当り、次式； （式中のＲ’１ｎ上述のものと同一のもの、Ｒ′２は１
   ７と同一または異なるアシルオキシ基を示す）で表わさ
   れる２−ブロム−６β、９α−ジフルオル−１１β、１
   ７．２１−）ジオキシ−１，４−プレグナジェン−８，
   ｚＯ−ジオン・１７゜２１−ジエステルなジメチルホル
   ムアミド中で１１０〜１８０℃において無水酢酸カリウ
   ムと反応させて次式： ％式％ （式中のＲ′、は上述のものと同一のものを示す）で表
   ワサれる２−ブロム−６β、９α−ジフルオルー１１β
   、　２１−ジオキシ−１，４，１６（１？）−プレグナ
   トリエン−８，ｚＯ−ジオン−２１〜エステルを生成し
   、次いで弐Ｅで表わされる化合物【酸性有機溶液中で酸
   化剤で処理して次式： ％式％ （式中の１７は上述のものと同一のものを示す）で表わ
   される２−ブロム−６β、９α−ジフルオに−１１／、
   　１９．１１−　）リオ＄シー１．４−プレグナジェン
   −８，２０−ジオン・１６．　ｌ？　−ジオキシ−１１
   −エステルを生成し、次いで式！で表わされる化合物を
   メタノール性水酸化カリウム溶液で処理して次式： で表わされる化合物を生成し、次いで式Ｆ′で表わされ
   る化合物をピリジン中で所要の酸ノ・ライドまた＃ｉ階
   無水物と反応させることを特徴とする！−プａムー６β
   、９α〜ジフルオル−１１β、　１６．１？、　１１−
   テトラオキシ−１，４−プレグナジエン−８，ｚＯ−ジ
   オン・１７−オキシ−１６，１１−ジエステルの製造方
   法。 龜　次式： ＯＨ，Ｒ′、 ０ （式中のＲ′およびＲ，ｌｄ同一または異なるアシルオ
   キシ基を示す）で表わされる２−ブロム−６β、９α−
   ジフルオルー１１β−１６．ｌフ。 ２１−テトラオキシ−１，４−プレグナジェン−８，２
   ０−ジ、ｔ７・１？−オ＊シー１６．ｇｌ−ジエステル
   を製造するに当り１次式 ％式％ （式中のＲ′１は上述のものと同一のもの、Ｒ′。 ＦｉＲ’１と同一を九は異なるアシルオキシ基を示す）
   で表わされる２−ブロム−６β、９α−ジフルオル−１
   １β、１７．２１−）ジオキシ−１，４−プレグナジェ
   ン−８，２０−ジオン・ｌ？。 Ｓｌ−ジエステルをジメチルホルムアミド中で１３０〜
   １８０℃において無水酢学カリウムと反応させて次式： ％式％ （式中の肴は上述のものと同一のものを示す）で表わさ
   れる２−ブロム−６β、９α−ジフルオルー１１β、！
   ｌ−ジオキシ−１，４，１６（１？）−プレグナトリエ
   ン−８，２０−ジオン−２１−エステルを生成し、次い
   で式Ｅで表わされる化合物を酸性有機溶液中で酸化剤で
   処理して次式： ％式％ ０沖のＲ′、は上述のものと同一のものを示す）で表わ
   される２−ブロム−６β、９α−ジノルオル−１１β、
   １フ、ＳＬ−トリオキシ−１，４−プレグナジェン−８
   ，２０−ジオン・１６．１？−ジオキシ−８１−エステ
   ルを生成し、次いで式Ｆで表わされる化合物をピリジン
   中で低級脂肪酸無水物と反応させることを特徴とする３
   −ブロムー〇β、９α−ジフルオル−１１β、１６゜１
   ？、！ｌ−テトラオキシー１．４−プレグナシｚｙ−８
   ，１０−ジオ７　・ｌ？−、ｔ−？シー　１６．１１−
   ジエステルの製造方法。