JPS6153297A - ９ａ―フルオル―又はクロル―コルチコステロイドエステル類の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規９α−フルオル−又はクロル−コルチコス
テロイドエステル類及びそれらを包含するコルチコステ
ロイドエステル類の製造法及びか＼るコルチコステロイ
ドエステル類を有効成分とする医薬組成物に関するもの
である。

従来の技術及び問題点 コルチコステロイド類が抗炎症活性を有することは古く
から知られている。この抗炎症活性はコルチコステロイ
ドの１７−位及び２１−位にエステル官能基を導入する
ことによって著しく増大され得ることも同様に知られて
いる。

従来技術に従うか＼るエステル化されたコルチコステロ
イト９の製造法は三つの主要な群に分けることができる
。

第一の方法は１１−位を保護することなくエステル化す
ることによる方法である。この方法は英国特許第７３７
，２９１号明細書に例示されている。この方法は１１−
置換基がヒドロキシル基でおる場合には所要の１７．２
１−ジアシル化生成物について特異性を欠くという難点
がある。

第二の一般的方法はエステル化に先立って１１ヒドロキ
シル基な保表する方法である。トリノーロアセチル基、
トリメチルシリルエーテル基、テトラヒドロビラン−２
′−イル基及び硝酸エラチャによる保独法はそれぞれ英
国特許第１．０９７．１６５号。

同第１，２２７，９９２号及び同第１．０８２．５７３
号及び米国特許第４．０２４．＋３１号明細書に提案さ
れている。それに続くエステル化は押々の方法によって
達成することができる。最良のエステル化法は欧州特許
′　　第７２　、２００　　号明細書に記載されている
。これらの方法はいずれも１１位保設基の導入及びその
後の該保設基の脱離を必要とするために幾分工程が長く
なるという難点がある。

最後の一般的方法は１１位を保護することなく製造し得
る＋　７　、２１−オルトエステルの酸加水分解及びそ
れに続く２１位のアシル化によるものでおる。しかしな
がら、これに必要なトリアルキルオルトエステル反応剤
は製造が困難でありゃ１つ通常商業的に人手し得ないも
のであり、しかもこの酸加水分解はしばしばＩ７−モノ
エステル及び２１−モノエステルと一定しない量の１７
．２１−ジヒドロキシ出発物質との混合物を与える。こ
の方法は英国特許第９９６．０７９号、同第９９６．０
８０号。

同第１．０４３．３４７号、同第１．０４７．５１８号
及び同第１．０４７．５１９号明細書に記載されて１ハ
る。

本発明によれば、式： （式中、Ｙ　＊　Ｒ２＋　Ｒ３及びＣ１′７？−Ｃ２は
後記の意６負を有する）の化合物を塩化水素又はフッ化
水禦と反応させることを特徴とする式： （式中、ＹはＨｇ　２又はＱＲであり；Ｒ４及びＲ２は
炭ぶ数２〜６個のアシル基又はベンゾイル基を表わしか
つＲ１及びＲ２は同一分子中で同一でも異なってもよい
ものであり：Ｒ３はα−又はβ−配位のいずれでもよい
メチル基又はフッ素であり；Ｘは塩素又はフッ素であり
セしてＣ１−−−−Ｃ２結合は飽和でも不飽和でもよい
）の９α−フルオル−又はクロル−１７，２１−ジヒド
ロキシ−コルチフステロイドの１７．２１−ジアジレー
ト及び９α−フルオル−又バクロルー１７−ヒドロギシ
ーコルチコステロイドの１７−アシレートの製造法が提
供される。

９．１１−エポキシドの塩素化又はフッ素化法それ自体
は文献、たとえば米国特許第４．１５４．７４８号及び
英国特許第１．２９６．４５８号明細書に記載されて既
知であるが、今般本発明者等はこの方法を式（ＩＩ）の
出発物質に適用し得ること、しかもそれによって大部分
は文献未収載でかつ他の既知のコル。

チコステロイドエステルと比較して顕著に優れた抗炎症
活性をもつステロイドエステルを製造し得ることを見出
した。

式： （式中、Ｙ及びＲ２は前記の意義を有する）のコルチコ
ステロイドエステルは本発明の方法によって製造するこ
とができる。これらのコルチコステロイドエステルのう
ち４種類の１ヒ合物以外のすべての化合物は新規であり
、これらの新規化合物は本発明の別の一発明な措成する
。既知の４程の化合物は上記式中、Ｙが塩水でかつＲ２
がグロピオニル基である化合物；Ｙ及びＲ２がともにプ
ロピオニル基である化合物；Ｙがアセチル基でありかつ
Ｒ２がプロピオニル基である化合物；及びＹがアセチル
基でありかつＲ２がノ々レリル基である化合物である。

本発明方法における出発物質は既知の方法で製造し得る
。たとえば対称郊ノエステルを必要とする場合には式： （式中、Ｒ３は前記の意義を有する）の化合物のソエス
テル化によって製造し得る。非対称型１７．２１−ジエ
ステルを必要とする場合には、式（■「）の化合物の２
１−アシレートを出発物質として使用し得る。別法とし
て、１７．２１−オルトエステルを製造し、ついで酸加
水分解により１７−モノエステルを製造し、ついでそれ
を２１−位でアシル化するという方法も採用し得る。こ
の方法によれば対称型及び非対称型１７．２１−ジエス
テルの両方を製造することができる。

さらに別法として、式： のｆヒ合物を上記した方法のいずれかによってジアシル
化し、ついでその場で次亜臭素酸を生成し得る試薬（た
とえば過塩素酸の存在におけるＮ−プロモーアセトアミ
ド）と反応させて９α−プロモー１１β−ヒドロキシ化
合物を生成させ、ついでたとえばｒＪ￥酸カリウムを使
用するエポキシ化からなる方法を用いることもできる。

Ｙが塩素で４５る式（ｎ）の化合物を製造するためには
、式（１ｎ）の化合物を２１−メシレートに転化し、つ
いで塩化リチウムのようなアルカリ金属塩化物と反応き
せ、さらについでＩ７−位をアシル化するという方法を
用い得る。別法としては、２１−クロル基の導入に先立
って１７．２１−オルトエステルを経由して１７−位に
エステル官能基を導入することができる。

出発物質は有機溶剤又は有機溶剤の混合物に溶解する。

本発明に使用される溶剤はヅメチルホルムアミド、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、アセトンのようなケトン
、クロロホルムのようなへロｒン化炭化水素及び炭素数
１〜３個の低級アルコールを包含する。この溶液をつい
で一６０°Ｃ〜０°Ｃの範囲、好ましくＦｉ−３０６Ｃ
〜−５°Ｃの範囲の温度に冷却する。

フッ化水素又は塩化水素はステロイド出発物質の溶解に
使用した溶剤と同一でも異なってもよい有機溶剤中に又
は水に熔解する。濃度は約３５〜約７５重量／重量％の
範囲が好ましい。

冷却後、この酸溶液をステロイド溶液に温度が選定され
た反応温度以上に高くならないようにゆつくシ添加する
。添加後、反応混合物を−６０”Ｃ〜＋２０°Ｃ（７）
範囲、好ましくは一２０°Ｃ〜＋１ｏ０Ｃの範囲の制御
された温度において攪拌する。

反応完結後、反応混合物を該反応混合物とは混和性であ
るが所要の生成物を溶解しない冷たい非ｎＪ剤で処理す
る。好ブしい非溶剤の一例は水及び氷の混合ｑ工１でお
る。さらに、この非溶剤は反応混合物への添加前に塩基
と混合することができる。

有用な塩基の一群は炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、アンモニア？ｔり液及びトリエチルアミンのような
有機アミンを包含する。塩基の量は沈澱後の混合物のｐ
Ｈが３〜７の範囲であるように計算される。ｐＨが７以
上では遊＋ｌ；ｉ！塩基が存在して１７−位及び／又は
２１−位エステル官能基の加水分解又は加浴歿、分１−
了を惹起すおそれがある。

別法として、塩基は所要の生成物の沈澱後に添加するこ
ともできる。

いずれの場合にも、沈澱の温度は酌試薬の中和工程中に
認め得るほど上昇しないように制御すべきである。この
温度は好才しくは実際の沈禮工程の間０°Ｃ以下又は約
Ｏ０Ｃに保持すべきである。生成物（まついで供用の手
段、たとえばｆ過及びそれに続く乾燥によって回収する
ことができる。

かくして、式ＣＩ）の化合物は良好な収率及び純度で、
しかもエステル官能基の加水分解を惹起しないという利
点を伴って製造することができる。

本発明の新規化合物は驚くほど高い抗炎症活性をもつこ
とが認められた。たとえば、ラットの足の水腫試験にお
いて、本発明の化合物の大部分はペタメタシン　１７−
バレレートの水準と同等又はより良好な活性を示すこと
が認められた。より具体的に例示すれば、９α−クロル
−１！β。

１７α、２１−）ジヒドロキシ−１６α−メチルグレグ
ナー−１，４−ジオン−３，２０−ジオンの１７−プロ
ピオネート　２１−ブチレート及び１７．２１−ジアジ
レートはベタメタシン　１７−バレレートの水準よシも
数倍高い活性を示した。

同様に、アーカイグス　オプ　ダーマトロソー（Ａｒｃ
ｈ、Ｄｅｒｍ、　　）、８６．６〇ｇ　−６１０（１９
６２）にエイ。

ダプリュ、マツケンノー（Ａ、Ｗ、　Ｍｃｋｅｎｚｉｅ
　）及びアール、ビー、ストラフトン（Ｒ，Ｂ、　Ｓｔ
ｏｕｇｈｔｏｎ）によって最初に述べられた血管収縮試
験において、本発明の新規化合物の数種、特に前述した
９α−タロルー１１β、１７α、２１−トリヒドロキシ
−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０
−ジオン　１７−プロピオネート　２１−フチレートハ
ベタメタゾン　１７−バレレートの水率よシも高い活性
をもつことが示された。

本発明の方法によって製造し得る化合物のあるものはそ
れ自体新規であり、本発明の別の一発明を構成する。こ
れらは９α−クロル−１１β。

１７α、２１−トリヒドロキシ−１６α−メチルブレブ
ナ−１，４−・ジエン−３，２０−ノオンのつぎに示す
１７．２１−ジアジレート：１７．２１−ノアセテート １７−アセテート　２１−プロピオネート１７−アセテ
ート　２１−ブチレート １７−アセテート　２１−パｔル−ト ！７−アセテート　２１−ベンゾエート１　’７−グロ
ビオネート　２１−ブチレート１７−プロピオネ−１・
　２１−バレレート１７−プロピオネート　２１−ベン
ゾエート１７−ブチレート　２１−アセテート １７−ブチレート　２１−プロピオネート１７．２１−
ジアジレート １７−ブチレート　２１−バレレート １７−ブチレート　２１−ベンゾエート１７−バレレー
ト　２１−アセテート １７−バレレート　２１−プロピオネート１７−バレレ
ート　２１−ブチレート １７．２１−ソノぐレレート １７−バレレート　２１−ベンゾエート及び ９α−フルオル−Ｉ　Ｉβ、＋７α、２１−）ジヒドロ
キシ−１６α−メチルグレグナー１，４−ジエン−３，
２〇−ジオン　１７−７０ロピオネート　２＋−ブチレ
ート９α−フルオル−１１β、１７α、２１−トリヒド
ロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３
，２〇−ジオン　１７−バレレート　２１−ブチレート
を包含する。

本発明の生成物は当朶者に周知である薬学的に許容し得
る賦形剤及び稀釈剤と混合する際、局部施用される局所
製剤において活性である。したがって本発明は本発明の
新規化合物及び不活性な薬学的に許容し得る担体を含有
してなる医薬組成物を包含する。

医薬組成物の代表的な剤型はクリーム、ローション、軟
膏１点眼薬及び経口吸入用スプレーである。活性成分の
含量は具体的な製剤に応じて左右されるが、一般に０．
００　ｌ　ｗ／ｗ　％　〜０．５　ｗ／’ｗ　％　、　
　より好吐しくけ０．０１〜０．２５　ｗ／ｗ％の範囲
である０本発明の生成物を用いて調製される製剤はコル
チコステロイドに感広性の皮膚病の局所処理に使用する
ことができ、か＼る皮膚病は乾癖、湿疹。

神経皮＠炎、脂漏性皮膚炎、接触皮膚炎、アトピー件皮
府炎及び量線・疹を包含し得る。

実施例 つぎに本発明を実施例によって説明するが、本発明は何
等これらの実施例によって限定されるものではない。実
施例中に示す紫外線吸収値（Ｕ、Ｖ。

で示す）はすべて８１％　によるものである。

ｃｒｎ 実施例１　９α−フルオル−；１β、１７α、２１−ド
リヒドロキシー１６α−メチルル グナー１，４−ノニン−３，２ｏ−ジオン　１７．２１
−ジグロ？オネートの製造 方法人； ソメチルホルムアセド中のフッ化水素の溶液（６６，５
％ニア０ｄ）を氷塩浴中で一１３°Ｃに冷却した。９β
、１１β−エポキシ−１７α。

２１−ジヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４
−ジエン−３，２０−ジオン　＋　７．２１−ジグロピ
オネート（ｌｏ、ｏ、９：２０．６ミリモル）を、反応
混合物を絶えず攪拌しつつ１５分間で添加すると温度は
一１０’ｃ１で上昇した。

攪拌を３時間４０分続け、その間温度を一１００Ｃ±２
°Ｃに保持した。ついで反応混合物をアンモニア溶液（
３２％；５５ｍ）を含む氷／水（２６２，５ｄ　）中で
沈澱させた。ついでｐＨをアンモニア溶液（３２％）を
用いて６〜７に調整し、固形物をｄ−コ別し、水で十分
に洗６条しセして５０　’　Ｃで乾燥した。かくして９
α−フルオル−１１β・１７α、２１−）ジヒドロキシ
−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０
−ジオン１７．２１−ジグロピオネート１０．１，９（
理論収率の９７φ）を得た。

メタノールから再結晶してつぎの分析用試料を得た。

ｍ、ｐ、　　＝　２０３−２０４°Ｃ 〔α〕。＝　３１．２°（ノオキサン）Ｕ、Ｖ、　　＝
　３１１　　（２３ｇ　　−２４０ｎｍ〕　（メタノー
ル）方法Ｂニ ジメチルホルムアミド中のフッ化水素の溶液（６６，５
％　；　３７．５ｒ＋／　）を氷塩浴中で一１０°Ｃに
冷却しそしてアセトン（１２，５ｍｅ）を添加した。９
α、ＩＩβ−エポキシ−１７，２１−ジヒドロキシ−１
６α−メチルブレブナ−１，４−ジエン−３，２０−ジ
オン　１７．２＋　−ジグロピオネート（５，０，９：
　ｌ　０．３ミリモル）を連続的攪拌下、温度を５°Ｃ
±２°Ｃに保持するような茶件で添加した。この温度を
１時間３０分保持し、その後に反応混合物をアンモニア
溶液（３２％：２９．５ｍ／）を含有する氷／水（１３
１，２５ｍＺ　）　　中で沈澱させた。

ついで−をアンモニア溶液（３２％）を用いて６〜７に
調整し、生成物をｒ過し、水で十分に洗滌しそして５０
℃で乾燥して９α−フルオル−１１β、１７α、２１−
）ジヒドロキシ−１６α−メチルルグナー１，４−ジエ
ン−３，２０−′ジオン　１７．２１−ジグロピオネー
ト５．１．９（理論収率の９８％）を得た。メタノール
から再結晶化して分析用試料を得た。

ｍ、ｐ、　＝　２０２−２０５°Ｃ 〔α〕。＝　＋　　３１．６°〔ノオキサン〕Ｕ、Ｖ、
　　＝　　３１ｇ　　Ｃ２４２−３ｎｍ　　］　　Ｃｙ
Ｌり／−ル）実施例２９α−フルオル−１１β、１７α
、２１−ドリヒドロキシー１６α−メチルブレブナ−１
，４−ツエン−３，２０−ジオン　１７−グロピオネー
ト　２１−アセテートの製造 ジメチルホルムアミド中のフッ化水素の溶液（６６，５
係；０．７５ｄ）を−５°Ｃに冷却しそしてアセトン（
０，２５ｍ／）を添加した。９β、１１β−エポキシ−
１７α、２１−ジヒドロキシ−＋６α−メチルプレグナ
−１，４−ジエン−３，２０−ジオン　Ｉ７−プロピオ
ネート　２１−アセテート（１００１ηＳ０．２１ミリ
モル）を攪拌下かつ温度を００Ｃ〜５°Ｃの範囲に保持
しつつ添加した。１時間３０分後、反応混合物をアンモ
ニア溶液（２５％：０．７５ｍｇ）を含有する氷／水（
５−）中で沈殿させそして混合物の−をアンモニア溶液
（２５％）を用いて６〜７に調整した。固形物をｆ過し
、水で十分に洗滌しそして３５°Ｃで乾燥して７２．８
■の収量を得た。メタノールからの再結晶によって分析
用試料を得た。

ｍ、ｐ、　＝　１９４−５°Ｃ Ｕ、Ｖ、＝　３１２　　（２３Ｂ　　−９ｎｍ　］　　
（＃’／−ル）実施例３ 実施例２の方法を用いて９α−フルオル−１１β、１７
α、２１−トリヒドロキシ−１６α−メチルブレブナ−
１，４−ジエン−３，２０−ジオンのつぎの１７．２１
−ノアシレートを製造した。

Ｉ７−ブチレート　２１−アセテート ｍ、Ｐ−＝　１６９−　１７２°Ｃ １７−プロピオネート　２１−ブチレートｍ−ｐ、＝　
２００−　１’ｃ １７−バレレート　２１−アセテート ｍ、ｐ、＝　１６５−６°Ｃ Ｕ、Ｖ、＝　２９１　　（２３ｇ−９ｎｍ、）（メｌ／
−ル）１７．２１−ジパレレート ｍ−ｐ−＝　１９６−７°Ｃ １７−バレレート　２１−ブチレート ｍ、ｐ、＝　１５５−６°Ｃ Ｕ、Ｖ、＝　２７８　　［２３８ｎｍ）（メタ、／−ル
）実施例４９α−フルオル−ＩＩβ、１７α、２１−ト
リヒドロキシ−１６α−メチルブレブナ−１，４−ツエ
ン−３，２０−ジオン　１７−バレレート　２１−プロ
ピオネートの製造 ジメチルホルムアミド中のフッ化水素の溶液（６６，５
％：３４）を−５°ＣＫ冷却しそしてジオキサン（Ｉａ
ｔ）を添加し、ついで連続的攪拌下、温度な０℃に保持
しつつ９β、１１β−エポキシ−１７α、２１−ジヒド
ロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３
，２０−ジオン　Ｉ７−バレレート　２１−プロピオネ
ート（０，４，９：０．７ｇミリモル）を添加した。１
時間３０分後、反応混合物をアンモニア溶液（２５％：
３ｄ）を含有する氷／水（２０ｄ）中で沈澱させた。得
られる混合物を中和しそして固形物をｆ過し、水で十分
に洗滌しそして３５°Ｃで乾燥した。９α−フルオル−
１１β、１７α、２＋−トリヒドロキシ−＋６α−メチ
ルブレブナ−１，４−ゾエンー３．２０−ジオン　１７
−パレレー）　　２１−プロピオネートの収量は０．３
８９　（理論値の９１．４チの収率）であった。

分析用試料はつぎの分析値を有していた。

ｍ、ｐ、　＝　１４６−８°Ｃ ［Ｊ、Ｖ、＝　２９９　　Ｃ２３９ｎｍ　）（メタノー
ル）実施例５９α−クロル−１１β、＋７α、２１−ド
リヒドロキシ−１６α−メチルブ レブナ−１，４−ジエン−３，２０− ジオン　１７−プロピオネート　２１ −ベンゾエートの製造 ９β、１１β−エポキシ−１７α、２１−ジヒドロキシ
−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０
−ジオン　１７−７’ロピオネート２１−ベンゾエート
（４００り；　０．７８５ミリモル）を予め一５°Ｃに
冷却、保持されたジメチルホルムアミド中の塩化水素の
溶液（５０％：　４　ｍｌ　）に攪拌下にゆっくり添加
した。反応混合物を−５６ｃ−ｏ　Ｏｃで２時間３０分
間攪拌し、ついでアンモニア溶液（２５チ；３−）を含
む氷／水（４〇−）中で沈澱させた。得られた混合物を
ついで中和し、固形物をｆ過し、水洗しそして３５°Ｃ
で乾燥した。収量は４１０〜（理論収率の９６係）であ
った。

ｍ−ｐ、”　２４５−６０Ｃ 〔α〕。　＝　＋　　６１．５°（ジオキサン）Ｕ、Ｖ
、　＝＝　４６８　　〔２３４ｎｍ　　］　　（メタノ
ール）実施０１（６ 実施例５の方法を用いて９α−りａルー１ｊβ１７α、
２１−）リヒドロキシー１６α−メチルプレグナ−１，
４−ジエン−３，２ｏ−フォノのつぎの１７．、；）ｌ
−ジアジレートを８！遺した。

１７．２１−ノアセデート Ｉｎ、ｐ、　＝　７４０−２°Ｃ 〔α）ｏ＝＋ｓｓ、ｓｏ（ソオキ→ル）Ｕ、’／、＝　
３＋２　　（２４０ｎｍ　　］　　Ｃメタノール）１７
−アセテート　２１−プロピオネートｍ、ｐ、　：　２
２２−３°Ｃ 〔α）、＝　＋　５５．５°（ジオキサン）Ｕ、Ｖ、＝
　３０３　　Ｃ２３？−２４０ｎｍ）Ｃｌり／−ル）１
７−アセテート　２１−ブチレート ｒ１１．ｒ）−＝　２００−　１００ 〔α］ｏ＝　＋　　５３．６°（ジオキサン）ＬＪ、Ｖ
、＝　　２９８　　Ｃ２４０ｎｍ’Ｊ　　（メタノール
）１７−アセテート　２１−バレレート ｎ１．ｐ、＝　２１５　−６°Ｃ 〔α）＝＋５３．９°（ジオキサン） Ｕ、Ｖ、＝　２９Ｉ　　Ｃ２３９−２４０ｎｍ］　（メ
タノール）１７−アセテート　２１−ベンゾエートｍ、
ｐ、　　＝　２４３−４°Ｃ（分解）〔α〕ｏ＝＋　ｂ
ｒ、７°（ジオキサン）Ｕ、Ｖ、　　＝＝　４８３　　
（２３３ｎｍ〕（メタノール）１７−プロピオネート　
２１−ブチレートｍ−Ｐ−”　２３１　−２°Ｃ 〔α〕。＝　＋　５４．２°（ジオキサン）ｕ、ｖ、　
　＝＝　　２８８　　Ｃ２４０ｎｍ　　］　　ＣＪり／
−ル）＋７−７’ロビオネート　２１−バレレート””
Ｐ・　”　２２７−　ｇｏＣ 〔α］　　　＝　＋　５５．０’（ジオキサン）Ｕ、Ｖ
、　　＝　　２８０　　Ｃ２３Ｂ−９ｎｍ〕（メタノー
ル）１７−プロピオネート　２１−（ンゾエートｍ−ｐ
−＝　２４５−６°Ｃ（分解） 〔α）、＝　＋　　６１．５°（ジオキサン）Ｕ、Ｖ、
＝　４６８　　Ｃ２３４ｎｍ　）Ｃｌり／−ル）１７−
ブチレート　２１−アセテート ｍ、ｐ−＝＝　２１２−３°Ｃ しα］　、＝　　＋５２．５°（ジオキサン）Ｕ、Ｖ、
　　＝　　２５７４　　Ｃ２３ｑ−２４０ｎｍ〕＜メタ
ノール）１７−ブチレート　２１−プロピオネートｍ−
ｐ−：　２２０−　１’ｃ 〔α〕Ｄ＝＋５５．５°（ジオキサン）Ｕ、Ｖ、　　＝
　２８７［２３’？−２４０ｎｍ）（メタノール）１７
．２１−ソブチレート ｍ、ｐ、　　＝　２１９−２２０°Ｃ 〔α〕。＝　＋　　５３．３°（ジオキサン）Ｕ、Ｖ、
　　＝−２８１（２３９−２４０ｎｍ〕（メタノール）
１７−ブチレート　２Ｉ−バレレート ｍ−ｐ、　　＝＝　ｌ’？３−４°Ｃ （ｃ？３　つ＝　＋５４．４°（ジオキサン）Ｕ−Ｖ、
＝　２７４　　（２３ｇ−９ｎｍ）Ｃメタ）−ル）１７
−ブチレート　２１−ベンゾエートｍ、ｐ、　　＝　２
１’？　−２２０°Ｃ〔α］２５＝　＋　　５９．０’
（ジオキサン）Ｕ、Ｖ、　　＝　４５６　　（２３３−
４ｎｍ　］　Ｃメタ／−ル）１７−バレレート　２ｊ−
アセテート ｍ−ｆ’　　＝　２０１−２’Ｃ Ｕ、Ｖ、　　＝　　２８３　　Ｃ２３９−２４０ｎｍ〕
　（メタノール〕１７−パレレート　２１−プロピオネ
ートｍ、ｐ、　　＝　１８１　−２°Ｃ 〔α〕。：　＋　５４．３°（ジオキサン）Ｕ、Ｖ、　
　＝　２８２　　Ｃ２３９ｎｍ］　　（メタノール）１
７−バレレート　２１−２チレ一ト ｍ、ｐ、＝　１９９−２００００ 〔α］ｏ−＋５１．４°（ジオキサン）Ｕ、Ｖ、　　＝
　　２７５　　（２４０ｎｍ　〕Ｃｙｌり／−ル）１７
．２１−ジアレ−ト ｍ−１）・＝　１６５−６Ｑｃ 〔α］Ｄ　＝　　＋５２．２°（ノオキ・ナン）Ｕ、Ｖ
、　　＝　　２６６　　Ｃ２３９−２４０ｎｍ）（メタ
ノール）１７−バレレート　２Ｉ−ベンゾエートｍ、ｐ
、　　＝　１８７−　　！９０°Ｃ〔α〕。＝　　＋５
５．７°（ジオキサン）Ｕ、Ｖ、　　＝　　４４５　　
（２３３ｎｍ　〕Ｃｙｔｐ）−ル）実施例７　２１−ク
ロル−９α−フルオル−１１β。

Ｉ７α−ノヒドロキシー１６β−メチルグレグプ一一１
，４−ツエン−３，２０−ジオン　！７−フ０ロビオネ
ートの製造 出発物ＴＩとして２１−クロル−９β、１！β−エポキ
シ−１７α−ト≠−子ヒドロキシー１６Ａ−メチルグレ
グナ−１，４−ツエン−３，２０−ジオン　１７−７１
０ビオネートを用いて実施例１１方法Ａの条注を反復し
た。かく得られた生成物はつぎの分析値を有していた。

ｍ、ｐ、　＝　Ｉ’？７　８°Ｃ Ｕ、Ｖ、＝　　３４３　　（２３８−９ｎｍ　）（＃ｌ
ノール）実施例８９α−クロル−１１β、１７α、２１
−）リヒドロキンー１６β−メチルグレグナー１．４−
ツエン−３，２０−ジオン　１７゜２Ｉ−ジプロピオネ
ートの製造 出発物質として９β、Ｉ・Ｉβ−エポキシ−１７α、２
１−ジヒドロキシ−１６β−メチルダレグナー１．４−
ツエン−３，２０−ジオン　１７゜２１−ジプロピオネ
ートを用いて実施例５の東件を反復した。かく得られた
生成物はつぎの分析値を有していた。

ｍ、ｐ、　＝　２１１−３°Ｃ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｙ、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＣ＿１■Ｃ＿２は後記
   の意義を有する）の化合物を塩化水素又はフッ化水素と
   反応させることを特徴とする式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｙは塩素又はＯＲ＿１であり；Ｒ＿１及びＲ＿
   ２は炭素数２〜６個のアシル基又はベンゾイル基を表わ
   しかつＲ＿１及びＲ＿２は同一分子中で同一でも異なつ
   てもよいものであり；Ｒ＿３はα−又はβ−配位のいず
   れでもよいメチル基又はフッ素であり；Ｘは塩素又はフ
   ッ素でありそしてＣ＿１■Ｃ＿２結合は飽和でも不飽和
   でもよい）の９α−フルオル−又はクロル−１７，２１
   −ジヒドロキシ−コルチコステロイドの１７，２１−ジ
   アシレート及び９α−フルオル−又はクロル−１７−ヒ
   ドロキシ−コルチコステロイドの１７−アシレートの製
   造法。 ２、過剰の塩化水素又はフッ化水素を有機溶剤又は水と
   混合しそして反応温度を−６０℃〜＋２０°Ｃの範囲に
   制御することを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の
   製造法。 ３、反応温度を−２０℃〜＋１０℃の範囲に制御するこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第２項記載の製造法。 ４、反応の最終生成物を約０℃の温度で非溶剤と混合す
   ることによつて単離しかつ反応混合物の最終ｐＨを３〜
   ７の範囲に調整することを特徴とする特許請求の範囲第
   １項又は第２項記載の製造法。 ５、非溶剤が水及び氷でありかつｐＨを炭酸ナトリウム
   、炭酸水素ナトリウム、アンモニア溶液又は有機アミン
   によつて調整することを特徴とする特許請求の範囲第４
   項記載の製造法。 ６、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙは塩素又はＯＲ＿１であり；Ｒ＿１及びＲ＿
   ２は炭素数２〜６個のアシル基又はベンゾイル基であり
   かつＲ＿１及びＲ＿２は同一分子中で同一でも異つても
   よいものとする）をもつが、たゞしＹが塩素でかつＲ＿
   ２がプロピオニル基である化合物；Ｙ及びＲ＿２がとも
   にプロピオニル基である化合物；Ｙがアセチル基でかつ
   Ｒ＿２がプロピオニル基である化合物；及びＹがアセチ
   ル基でかつＲ＿２がバレリル基である化合物を除く、化
   合物。 ７、つぎの化合物： ９α−クロル−１１β，１７α，２１−トリヒドロキシ
   −１６α−メチルプレグナー−１，４−ジエン−３，２
   ０−ジオン　１７，２１−ジアセテート； ９α−クロル−１１β，１７α，２１−トリヒドロキシ
   −１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０
   −ジオン　１７−アセテート　２１−プロピオネート；
   ９α−クロル−１１β，１７α，２１−トリヒドロキシ
   −１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０
   −ジオン　１７−アセテート　２１−ブチレート；９α
   −クロル−１１β，１７α，２１−トリヒドロキシ−１
   ６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジ
   オン　１７−アセテート　２１−バレレート；９α−ク
   ロル−１１β，１７α，２１−トリヒドロキシ−１６α
   −メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン
   　１７−アセテート　２１−ベンゾエート；９α−クロ
   ル−１１β，１７α，２１−トリヒドロキシ−１６α−
   メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン　
   １７−プロピオネート　２１−アセテート；９α−クロ
   ル−１１β，１７α，２１−トリヒドロキシ−１６α−
   メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン　
   １７，２１−ジプロピオネート；９α−クロル−１１β
   ，１７α，２１−トリヒドロキシ−１６α−メチルプレ
   グナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン　１７−プロ
   ピオネート　２１−ブチレート；９α−クロル−１１β
   ，１７α，２１−トリヒドロキシ−１６α−メチルプレ
   グナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン　１７−プロ
   ピオネート　２１−バレレート；９α−クロル−１１β
   ，１７α，２１−トリヒドロキシ−１６α−メチルプレ
   グナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン　１７−プロ
   ピオネート　２１−ベンゾエート９α−クロル−１１β
   ，１７α，２１−トリヒドロキシ−１６α−メチルプレ
   グナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン　１７−ブチ
   レート　２１−アセテート；９α−クロル−１１β，１
   ７α，２１−トリヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ
   −１，４−ジエン−３，２０−ジオン　１７−ブチレー
   ト　２１−プロピオネート；９α−クロル−１１β，１
   ７α，２１−トリヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ
   −１，４−ジエン−３，２０−ジオン　１７，２１−ジ
   ブチレート； ９α−クロル−１１β，１７α，２１−トリヒドロキシ
   −１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０
   −ジオン　１７−ブチレート　２１−バレレート；９α
   −クロル−１１β，１７α，２１−トリヒドロキシ−１
   ６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジ
   オン　１７−ブチレート　２１−ベンゾエート；９α−
   クロル−１１β，１７α，２１−トリヒドロキシ−１６
   α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオ
   ン　１７−バレレート　２１−アセテート；９α−クロ
   ル−１１β，１７α，２１−トリヒドロキシ−１６α−
   メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン　
   １７−バレレート　２１−プロピオネート；９α−クロ
   ル−１１β，１７α，２１−トリヒドロキシ−１６α−
   メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン　
   １７−バレレート　２１−ブチレート；９α−クロル−
   １１β，１７α，２１−トリヒドロキシ−１６α−メチ
   ルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン　１７
   ，２１−ジバレレート； ９α−クロル−１１β，１７α，２１−トリヒドロキシ
   −１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０
   −ジオン　１７−バレレート　２１−ベンゾエート；９
   α−フルオル−１１β，１７α，２１−トリヒドロキシ
   −１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０
   −ジオン　１７−プロピオネート　２１−ブチレート；
   ９α−フルオル−１１β，１７α，２１−トリヒドロキ
   シ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２
   ０−ジオン　１７−バレレート　２１−ブチレート；か
   ら選んだ化合物。 ８、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｙは塩素又はＯＲ＿１であり；Ｒ＿１及びＲ＿
   ２は炭素数２〜６個のアシル基又はベンゾイル基を表わ
   しかつＲ＿１及びＲ＿２は同一分子中で同一でも異なつ
   てもよいものであり；Ｒ＿３はα−又はβ−配位のいず
   れでもよいメチル基又はフッ素であり；Ｘは塩素又はフ
   ッ素でありそしてＣ＿１■Ｃ＿２結合は飽和でも不飽和
   でもよい）の９α−フルオル−又はクロル−１７，２１
   −ジヒドロキシ−コルチコステロイドの１７，２１−ジ
   アシレート又は９α−フルオル−又はクロル−１７−ヒ
   ドロキシ−コルチコステロイドの１７−アシレートを薬
   学的に許容し得る担体とともに含有してなる抗炎症剤組
   成物。 ９、活性成分が特許請求の範囲第６項記載の化合物の一
   種である特許請求の範囲第８項記載の抗炎症剤組成物。 １０、活性成分が特許請求の範囲第７項記載の化合物の
   一種である特許請求の範囲第８項記載の抗炎症剤組成物
   。