KR850000769B1 - 스테로이드 에스테르의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

스테로이드 에스테르의 제조방법
본 발명의 스테로이드 에스테르의 새로운 제조방법에 관한 것이다.
코티코스테로이드는 항염작용을 하는 것으로 오래전부터 알려진 것이다. 특히 17위, 또는 17위와 21위에 에스테르 기능이 도입되면 상당한 항염효과를 증진시킬 수 있다는 것도 오래전부터 알려진 것이다.
에스테르화된 코티코스테로이드 또한 국부에 항염효과를 제공한다.
본 발명은 다음 구조식과 같은 화합물의 제조에 새롭고 효과적인 제조방법을 제공한다.
Figure kpo00001
여기에서
……는 2중결합이 존재할 수 있음을 나타내며
X는 하이드로겐, 클로라인 또는 플루오린이고
R1은 α나 β중 어느 것일수도 있는 하이드로겐, 플루오린, 클로라인 또는 메틸이며
R2는 할로겐, 옥소 또는 하이드록실,
R3는 하이드로겐, α-메틸 또는 β- 메틸이고,
R4는 구조식 RCO인 아씰기이며 여기서 R은 다음중의 하나이다.
i) 직쇄, 측쇄, 환(cyclic)일수도 있는 탄소수 1-16의 알킬기
ii) 탄소수 7-8인 아랄킬기
iii) 페닐기
R5는 하이드록실 또는 R6이며 여기서 R6는 하이드로겐, 하나 또는 2개의 할로겐원자 치환체, 도는 OR7이며 여기서
R7은 R'CO구조식을 가지는 아씰기이며, R'는 같은 분자내의 R과 같거나 다를수도 있는 것으로 다음중의 하나이다.
i) 직쇄, 측쇄, 환(cyclic)일수도 있는 탄소수 1-16인 알킬기
ii) 탄소수 7-8인 아랄킬기
iii) 페닐기
따라서 본 발명은 일반적인 한개의 제조방법으로 베타메타손, 덱사메타손, 베클로메타손, 클로로베타솔, 프레디니솔론, 하이드로코티손에스테르 제조방법을 포함한다.
이러한 호합물을 제조하기 위한 적합한 제조방법중의 알려진 선행기술은 세가지로 나눌 수 있다.
첫째는 11위에 아무런 보호없이 17위에 에스테르기능을 직접 도입하는 것이다.
이러한 방법은 Huang-Minlon et al. in J. Amer. Chem. Soc. 74, 5394-96(1952), 영국특허 737,291호 와 1,070,751호 미국특허 3,721,687호에 설명되어있다.
아씰화는 P-톨루엔설포닉에시드와 같은 강산 촉매존재하에서 저급지방족카르복실산 무수물과 함께 행하였다.
하이드록실의 에스테르화의 순서는 1차 하이드록실, 2차, 3차 순인것은 잘 알려진 것이다.
이와같은 방법으로는 11, 77, 21- 트리하이드록시스테로이드의 경우%가 각기다른 21- 모노에스테르, 11, 21-디에스테르와 11, 17, 21-트리에스테르의 혼합물이 만들어진다.
필요로 하는 생성물의 분리는 비록 적합한 제조방법인 발견된다 할지라도 경제적으로 실행하기 어려운 것이다.
더구나, 11, 17, 21-트리에스테르의 반응하지않은 11-에스테르의 선택적 분리법은 현재까지 알리지지 않은 것이다.
둘째방법은 에스테르기능의 도입전에 관능기를 보호하는 것을 포함한다. 11-하이드록실기능의 일반적인 보호기는 트리할로아세테이트, 트리메틸실릴에레르, 테트라하이드로피란-(2'일)에테르와 나이트레이트 에스트르이다.
이들중 트리할로아세테이트는 라이치스타인의 미국특허 제2,800,489에 처음으로 소개되었고 영국특허 제1,097,165호와 미국 특허 제4,024,131호에서 사용된 바 있다.
트리메틸실릴에테르는 영국특허 제1,227,992호에 사용되었으며 예비방법으로 추출기술이 포함되었으나 수율이 특히 좋지 않았다.
테트라하이드로피란(2'일)에테르기는 미국특허 제4,024,131호에 기술되어있으며 예비방법으로 비슷한 추출을 사용하였다.
나이트레이트에스테르의 보호는 영국특허 제1,082,573에 처음으로 기술되었으며 이후에 영국특허 제1,158,492에 다시 기술되었다.
후에 알려진것이지만 이러한 기술사상은 17-나이트테이트에스테르의 형성때문에 특히 21-데옥시스테로이드에는 이용할 수 없었다.
종래에는 11-하이드록실기나 기타 민감한기들을 보호하여 반응시켰으나 현재에는 17위를 아씰화함으로서 반응시킬 수 있다.
사용된 첫번째 공정은 영국 특허 제737,291화 같이 P-톨루엔 설포닉에시드와 같은 강산성촉매존재하에 카르복실릭에시드와 무수물을 사용하였다.
이러한 방법은 여러특허중에서 특히 영국특허 제1,158,492호와 제1,227,992호에서 많이 사용되었다.
이러한 방법들은 정해진시간상으로 온도 100℃이상에서 무수물과 17α-하이드록시-20-케토스테로이드를 가열하면서 아씰화합이 필요함으로 단점이 된다.
이러한 방법은 특히 민감한 관능기를 많이 포함하고 있는 스테로이드에 있어서는 광범위한 분해요인이 된다.
그러므로 이러한 방법은 지방족카르복실릭에시드나 시클로지방족 카르복실릭에시드를 트리플루오로 아세틱무수물과 함께 사용하는 것으로 대치되었으며 이러한 방법은 독일특허 제1,013,284호에 기술되었고 많은 특허중에서 영국특허 제1,391,712호와 제1,158,492호, 제1,227,992호에 사용되었다.
그러나 이러한 방법은 선행기술보다 다소 개량된 것이지만 이경우 반응혼합물을 80-90℃까지 가열해줄 필요가 있다. 영국특허 제1,097,165호에서 기술된 공정은 탄소수 1-9를 가지는 지방족카르복실릭에시드나 또는 시클로지방족 카르복실릭에시드와 트리플루오로아세틱무수물과 P-톨루엔설포닉에시드와 같은 강산성 촉매 존재하에서 상기 언급한 두가지 방법에 대하여 기술하였으며 이러한 방법은 아씰화 반응에 효과적이다.
이러한 혼합물들은 실온에서 행하기때문에 여타 선행기술보다 더욱 유용한 것이다.
그러나 이러한 방법은 필요한 시약의량이 막대하였다.
즉, 출발물질인 스테로이드 1당 10ml의 산, 트리플루오로아세틱무수물 4ml가 요하였다.
이러한 것은 공정상비용이 많이 들뿐아니라 순수상태로 요구하는 생성물을 분리할때 어려움이 있다.
그러므로 산의 과잉량을 제거하기위하여 혼합물을 증기증류하여야하며 생성물을 분리하기위해서는 컬럼크로마토그래피를 이용해야 한다.
17위 아씰화 반응후에 11위보호기를 선택적으로 제기할 필요가 있다.
트리플루오로아세테이트기는 영국특허 제1,391,712호와 미국특허 제4,024,131호에 기술된 것과 같이 실리카로 가용매 분해하여 제거할 수 있으며 또한 미국특허 제4,024,131호와 같이 소듐비카보네이트로 가수분해하는 방법, 영국특허 제1,097,164호와 같이 pKa 2.3-7.3인 산의 알칼리금속이나 알칼리토금속염을 이용한 가용매분해, 포루투갈 특허 제71,309호와 같이 소듐메톡사이드를 촉매로하여 제거할 수 있다. 테트라하이드로피란-(2'일)-에테르와 트리메틸실릴에테르 보호기는 산가수분해에 의하여 제거할 수 있으며 이때 11-나이트레이트에스테르는 아세틱에시드중에 아연을 필요로 한다. 트리플루오로아세테이트기의 제거에 있어서 pKa값 2.3-7.3의 산의 알칼리금속이나 알칼리토금속염이나 실리카를 사용하는 것은 적절한 방법이아니다. 이것은 반응의 불균일에 기인하여 생성물내에 반응하지 않은 출발물질을 남겨둠으로서 다른결과를 초래할 수 있다.
이러한 문제는 생성물과 출발스테로이드가 메탄을 매질중에서 가끔 결정이 공동으로 이루어지므로 소듐비카보네이트를 사용할때 생긴다.
촉매로 소듐메톡사이드를 이용하는 것이 선행기술 중에서 가장 바람직한 방법이나 여기에서도 반응매개변수(reaetion parameter)는 정확히 조절되어야 한다. 그렇지 않으면 에스테르 기능, 특히 21-위것들이 제거된다.
이것은 영국특허 제1,196,683호에 기술되어 있으며 여기에서 소듐메톡사이드는 11-클로로디플루오로 아세틸기뿐 아니라 21-아세테이트기도 제거한다.
유도체를 제도하느데 있어서 여타의 보호기는 문제점을 초래하고 있으나 그들은 후에 유용한 방법으로 제거된다.
본 발명의 화합물을 제조하기위한 일반적인 최종방법은 씨클릭 17α, 21-오르소디에스테르를 경유하는 것이다.
이러한 방법은 최초로 벨기에특허 제618,831호와 제619,180에 기술된 바 있으며 그후에 영국특허 제 1,043,347호와 1,047,518호에 기술되었다.
출발물질이 17α,21-디하이드록시-20-은 기초구조를 갖는 경우에 한하여 이용될 수 있는 이러한 방법들은 11-히드로실의 보호없이도 반응이 잘된다.
유감스럽게도 중간체인 씨클릭오르소디에스테르의산 가수 분해는 선택적이 아니며 반응조건에 민감하여 17-모노에스테르, 21-모노에스테르와 17,21-디하이드록시화합물을 부가적으로 생성한다.
이 방법에 의한 또다른 단점은 탄소수 6개이상의 산으로부터 유도하여 얻은 출발물질인 트리알킬오르소에스테르의 제조상에 어려움이 있다는 것이다.
본 발명은 17위의 아씰화 과정이 보다 간단하고 시약면에서 경제적이고 높은 수율과 순도가 좋고 11-트리플루오로아세트보호기의 제거가 아민이나 암모니아, 하이드라진중 어느것과도 반응함으로서 거의 화학양론적수율로 가장 간단하게 이루어질 수 있다는 것에 기초를 두고 있다.
본 발명에 의한 출발물질은 동종의 분야에서 숙달된 기술자들에게 널리 알려진 방법으로 제조될 수 있는 구조식(III)의 물질로
Figure kpo00002
여기에서 R8은 트리할로아세테이트, 옥소 또는 할로겐이다.
이러한 경우에 R8은 트리할로아세테이트이며 보다 우선적으로 트리플루오로아세테이트이고 이러한 보호기는 피리딘으로 11-하이드록시스테로이드를 용해한후, 테트라하이드로 푸란과 같은 비활성용매로 반응중에 희석하고 트리플루오르 아세틱무수물을 가하여 물에서 침전시키는 것과 같은 전형적인 방법에 의하여 요구하는 생성물을 분리시키는 방법으로 도입시킬 수 있다.
17 위의 아씰화는 카르복실릭에시드 무수물과 한쌍의 강산과 함께 행할 수 있다.
꼭 사용되는 무수물의 양은 출발스테로이드 1몰당 1.5몰 이상이다.
베타메타손 11-트리플루오로아세테이트 21-아세테이트(실시에 9a)에 17-벨리레이트기를 도입하는 경우에 발레릭무수물의 적합한 양은 0.76ml/gm이다.
이것은 영국특허 제1,097,165호의 실시예 4의 조건인 출발물질 gm당 발레릭에시드 10ml와 비교시 매우 유리한 것이다.
한쌍의 강산중의 하나는 트리할로아세틱에시드이어야하며, 트리플루오로아세틱에시드나 트리클로로아세틱에시드가 적합하다.
이 산 또한 출발물질인 스테로이드를 기준으로 1.5몰 이상 존재하여야 한다.
베타메타손 11-트리플루오로아세테이트 21-아세테이트에 17-벨리레이트기를 도입할 경우에, 적합한 트리풀루오로아세틱산의 적합한 량은 0.58ml/gm이다.
이것은 영국특허 제1,097,165 실시예 4에서 사용한 출발물질 gm당 트리플루오로아세틱무수물 4ml사용과 비교된다. 한쌍의 강산중 다른 하나는 촉매양만큼 사용하여 다양한 강산들중에서 선택할 수 있다.
선택할 수 있는 전형적인것으로는 P-툴루엔 설포닉에시드, 메탄설포닉에시드, 벤젠설포닉에시드, 피클록릭에시드, 하이드로클로릭에시드이다.
시약을 혼합하는 순서는 중요하지 않으나, 실제로 혼합하는 공정에 있어서는 반응조를 냉각하는 것이 바람직하다.
산무수물을 가할때 트리할로 아세틱에시드를 약 0℃로 냉각하는 것이 정상적이며 다음에 한쌍의 산중 두번째산, 마지막으로 스테로이드를 혼합하여 반응시킨다.
본 발명의 장점중의 하나인 현저한 특징은 본 공정에 사용된 시약의 당량에 대하여 선행기술보다 반응이 상당히 빠르다는 것이다.
다음의 표는 베타메타손 11-트리플루오로아세테이트 21-아세테이트에 17-벨리레이트를 도입하는 것에 관한 것이다.
(실시예 1 참조)
[표 1]
Figure kpo00003
여기에서
MTFAA/MSS는 출발스테로이드에 대한 트리플루오로아세틱무수물의 몰비,
MTFA/MSS는 출발스테로이드에 대한 트리플루오로아세틱무수물의 몰비
MVA/MSS는 출발스테로이드에 대한 발레릭에시드의 몰비
MAVA/MSS는 출발물질에 대한 발레릭무수물의 몰비이다.
반응속도의 증가는 반응혼합물의 부분적인 높은 유전상수에 기인하는 것으로 믿어진다.
이것은 비교적 낮은 유전상수의 비활성 희석제를 사용하면 반응이 진행되지 않는다는 것으로 판명되었다.
그러므로 아세토니트릴이나 니트로메탄의 존재하에서 에스테르화가 일어난다는 것이 판명되었고 테트라하이드로푸란, 디옥산, 클로로포름과 아세톤의 존재하에서 반응은 매우 느리고 6시간후 출발스테로이드의 대부분이 변하지 않은 상태로 회수되었다.
상술한 바와 같은 두가지의 희석제는 높은 유전상수를 가지고 있음은 주목할만한 것이다.
출발물질인 주조식(III)의 화합물에 있어서 R5는 대칭 17,21-디에스테르가 요구되기 때문에 하이드록실이며 전에 언급된 반응은 17,21-디하이드록시스테로이드에 따라 수행된다.
반응이 완결되었을때 분리방법은 출발물질과 요구하는 생성물에 따라 선택한다.
따라서 구조식(III)의 화합물에 있어서 R8이 옥소나 할로겐일때, 생성물은 물에 침전시키는 것과 같은 전형적인 방법에 의하여 얻어진다.
이것은 선행기술의 증기종류를 사용하는 방법과 비교되는 본 발명의 장점인 것이다.
이것은 기름과 같이 처치곤란한 침전물을 생성시키지 않고 초기에 사용된 과잉의 시약을 제거할 수 있다.
그러므로 본 발명에서 요구하는 최소량의 양으로도 신속하고 원활한 반응을 유도할 수 있을 뿐아니라 요구하는 생성물을 용이하게 얻을 수 있다.
물에 침전시키는 것과 같은 전형적인 방법으로 분리된 생성물에 있어서 R8이 트리할로아세테이트일때에는 11-트리할로-티세테이트 17-에스테르화 생성물을 얻는다.
트리플루오로아세테이트기는 약학적을 적합치 못하기 때문에 이것은 통상적으로 제거된다.
본 발명의 또 다른 특징은 아민이나 암모니아의 사용으로 인하여 생성된 11-하이드록실화합물의 분리를 직접할 수 있다는 것이다.
물이 존재하거나 존재하지 않거나간에 아민이나 암모니아는 11-트리플루오로아세테이트기를 선택적으로 제거하며 여기에 관한 거서은 후에 상세히 기술하기로 한다.
아민의 치환형태는 매우 중요한 것과 같이는 생각되지 않으나 피리딘과 같이 나이트로겐이 방향족환의 일부를 형성하는 아민화합물은 비활성적이므로 유용한 아민기로부터 제외된다.
유사한 2개의 공정에 의하여 요구하느 생성물을 분리하는 것은 가능하다. 따라서 아씰화 반응혼합물에 아민을 가할 수 있고 생성물은 물로 침전시키는 것과 같은 전형적인 방법으로 분리할 수 있다.
경우에 따라서 반응혼합물을 물과 아민혼합물을 사용하여 직접침전시킬 수도 있으나 암모니움하이드록사이드용액을 사용하여 침전시킬수도 있다.
사용된 아민이나 수산화 암모니움의 양은 과잉이여야하며 아씰화하고저하는 혼합물중의 여러산이나 산과 유사한 성분들을 완전중화하여야 한다.
예를들면 용해하는데 있어서 디옥산, 테트라하이드로푸란이나 디메틸포름아미드와 같은 비활성 희석제를 가하여 트리플루오로아세테이트기를 완전히 제거할 필요가 있다.
본 발명은 중간화합물을 분리하지 않고 요구하는 에스테르기를 도입할 수 있으며 트리플루오로아세테이트 보호기를 선택적을 제거할 수 있으며 필요료하는 두개의 분리반응을 행할 수 있게 한다.
11-트리플루오로아세틸 17-에스테르화스테로이드의 직접침전법은 상술한바 있으며 11-하이드록실 생성물을 얻기 위해서는 트리플루오로아세테이트기를 제거할 필요가 있다.
물의 존재유무에 구별없이 아민, 암모니아 또는 하이드라진의 사용은 거의 화학양론적 수율을 얻을 수 있다는 것을 알았다.
스테로이드는 요구에 따라 저급알콜, 적합하게는 메틸올이나 에탄올과 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드와 같은 비활성 희석제의 혼합물에 용해하였다.
다음에 아민을 미량 적합하게는 출발물질의 몰당 0.01-1.0몰을 가하였다.
반응은 실온에서 약 15분간에 걸쳐 순조롭게 완결되었다. 생성물은 물에 침전시키는 것과 같은 종래의 방법에 의하여 분리시킬 수 있다.
경우에 따라서 아민대신에 무수저급알콜에 암모니아가스를 혼합한 용액을 사용할 수 있다.
하이드라진은 구조식(I)에서 R5가 하이드로겐이나 할로겐이며 2개의 할로겐 치환체인 화합물에서는 제한적으로 사용된다.
이것은 별개의 문제라도 하더라도 반응은 아민을 사용할 경우와 같은 방법으로 진행된다.
구조식(I)에서 R5가 아씰기일경우에 하이드라진은 아민이나 암모니아보다 적합치 못하며 경우에 따라서는 부산물이 생성될 수 있다.
동종분야의 숙달된 기술자들에게 잘 알려진 바와같이 코티코스테로이드 17-모노에스테르는 특히 활성이 있다.
아민이나 암모니아를 사용하여 11-트리플루오로아세틸-17-에스테르-21-하이드록시스테로이드로 부터 11-트리플루오로 아세테이트기를 제거할 수 있는 공정이 본 발명의 특징인 것이다.
트리플루오로아세테이트기는 17-에스테르 기능에 있어서 상당히 안정된 효과를 가짐으로 트리플루오로아세테이트기를 제거하는 동안 21-에스테르가 거의 생성되지 않거나 미량이 생성되며 이와같은 에스테르화전환반응(transesterification)은 산성 또는 염기성 조건하에서도 이용될 수 있다는 것은 잘 알려진 사실이다.
이러한 11,17-디에스테르는 R5가 OR7이나 하이드록실인 구조식(III)의 화합물을 아씰화하고 강산으로 가용매분해함으로서 쉽게 제조될 수 있다는 것은 포르투갈특허 제71,309호에 상세히 설명되어 있다.
17-에스테르기에 대한 11-트리플루오로아세테이트기의 놀랄만한 안정효과의 또 다른 예는 11-트리플루오로아세틸 -17α 21-오르소디에스테르가 수용성아민이나 암모니아의 존재하에서 성공적으로 가수분해되어 처음에 17위가 에스테르화된 생성물을 만들어 낸다는 것이다. 같은 조건하에서 11-하이드록시 -17,21-오르소디에스테르가 상기 반응으로부터 변화됨이 없이 회수된다.
본 발명의 화합물들은 일부가 변경된 맥켄지 혈관수축테스트에 의하여 검사를 하였다.
실시예 23에서 주어진 구조식을 사용하여 제조된 크림(농도 0.05%. 용량 50mg)들을 20명의 건장한 지원자들의 등에 발라두었다.
크림을 바르기 위하여 사용된 살균가아제를 덮고 있는 내장테이프를 16시간후에 떼어내고 크림을 바른부위를 6시간 간격으로 관찰하였다.
결과는 놀랍게도 지시된 용량수준에서 베클로메타손 17,21-디아세테이트는 베타메타손 17-벨리레이트와 덱타메타손 17,21-디프로피오네이트와 같은 효능을 나타내었다. 전에는 몰랐던 스테로이드 역시 이검사에서 훌륭한 효능을 나타내었다.
본 발명의 생성물은 당분야의 기술자에게 잘알려진 바와같은 약제적을 적합한 부형제나 희석제와 혼합할 때 어떠한 제제형으로도 국부적으로 사용시효과가 있었다.
제제형의 종류로는 크림, 연고, 로숀, 아이드롭(eye-drop)이나 구강흡입분무액(Oral inhalation spary)이 있다. 유효성분의 용량은 실제적으로 제제형의 종류에 따르지만 일반적으로 0.001%w/w-0.5%w, 적합하게는 0.01%/w-0.25%w/w이다.
본 발명의 생성물로 제조된 제제형들은 건선, 습진, 신경성피부염, 지루성피부염, 접촉성피부염, 아토피성피부염, 간찰진(Intertrigo)와 같은 코티코스테로이드에 민감한 피부염에 사용될 수 있다.
더우기 실시예 2에서 제조된 21-데스옥시베타메타손 17-헵타노에이트는 특히 내근육주사액으로 오랜동안 효과가 있어 매우 적합하다.
다음의 실시예에서 본 발명을 구체적으로 설명한다.
[실시예 1]
베타메타손 11-트리플루오로아세테이트 17-벨리레이트21-아세테이트의 제조
본 발명의 아씰화의 조건이 선행기술의 조건보다 훨씬 다르다는 사실을 구체적으로 설명하기 위하여 4가지의 실험을 하였다.
첫번째의 실험은 영국특허 제1,097,165, 실시예 4와 같은 조건으로 하였고 두번째의 실험은 첫번째 실험에 사용된 베타메타손 11-트리플루오로아세테이트 21-아세테이트를 2배로 하여 실험하였다.
나머지 두가지의 실험은 본 발명의 조건으로 실시하였다.
시료는 정해진 시간간격으로 제거하고 물로 희석한후 클로로포름으로 추출하고 이를 수세한후 무수소듐설페이트위를 통과시켜 건조하였다.
각 반응의 과정은 박층클로마토그래피로 탐지하고 결과는 표1에 표시하였다.
이와같은 결과는 본 발명의 공정을 사용함으로써 적은량의 반응물로서 짧은 시간내에 반응이 완결되었다는 것을 명백히 하는 것이다.
[실시예 2]
21-데스옥시베타메타손 17-헵타노에이트의 제조
헵타노익무수물(8.40ml : 31.78mmol)과 트리클로로아세틱에시드(5.20g :31.82mmol)을 0℃에서 혼합한후 P-톨루엔설포닉에시드(0.50g)과 9α-플로오로-11β,17a-디하이드록시 -16β-메틸프리그나-1.4-디엔-3.20-디온 11-트리플루오로아세테이트(10.00g : 21.16mmol)을 가하였다.
혼합물을 40-45℃에서 4시간동안 저어준후에 실온으로 냉각한후 이소푸로필아민 50%수용액을 가하였다.
침전물은 여과하고 깨끗이 수세한후에 50℃에서 건조하여 21-데스옥시베타메타손 17-헵타노에이트 9.48g을 수득하였다.
메탄올로 재결정화하여 다음과 같은 특성을가지는 순수한 물질을 수득하였다. mp194-196℃, 고유광회전도(디옥산)+54.28。
[실시예 3]
덱사메타손 17-벨리레이트 21-아세테이트의 제조
발레릭무수물(3.9ml : 19.47mmol)을 먼저 냉각한 트리플루오로아세틱에시드(1.50㎖ :19.60mmol)에 가하고 다음에 벤젠설포닉에시드(250mg), 마지막으로 9α-플로오로-11β,17a-트리하이드록시-16β-메틸프리그나-1,4-디엔-3,20-디온 11-트리플루오로아세테이트 21-아세테이트(5.00g : 9.68mmol)를 가하였다.
25%의 암모니움 하이드록사이드를 가하기전에 혼합물을 40-45℃에서 2시간동안 저어주었다.
30분정도 저어준후 혼합물을 빙수 (ice cold water)에 부어 침전된 고체를 여과하여 선발하고 수세한후 50℃에서 건조하였다.
4.80g의생성물은 크로마토그래피로 측정한바 덱사메타손 17-벨리레이트 21-아세테이트와 동일한 것임을 알았다.
재결정하여 얻어진 생성물은 mp가 159℃이었다.
[실시예 4]
베클로메타손 17α, 21-디아세테이트의 제조
아세틱무수물(2.00ml : 21.16mmol), 트리플루오로아세틱에시드(2.000㎖ :26.13mmol)과 P-톨루엔설포닉에시드(0.25g)과 0℃에서 혼합하고 9α-클로로-11β,17α, 21-트리하이드록시-16β-메틸프리그나-1,4-디엔-3,20-디온 11-트리플루오로아세테이트(2.50g : 4.95mmol)을 가하였다.
혼합물을 40℃에서 95시간동안 저어준다음 0℃로 냉각한다음 테트라하이드로푸란(10ml)과 12.5%의암모니아 수용액(25ml)을 가하였다.
30분간 저어준후에 혼합물을 빙수 (ice cold water)에 부었다. 침전된 생성물을 여과하여 수세한후 50℃에서 건조하여 2.27g의 베클로메타손 17α, 21-디아세테이트르를 수득하였다.
메탄올로 재결정하여 얻어진 분석시료는 다음과 같은 분석결과를 나타내었다. mp228-231℃, 고유광회전도(클로로포름)+87.28。
[실시예 5]
9α,11β-디클로로-17α, 21-디하이드록시-16β-메틸프리그나-1.4-디엔-3,20-디온 17-벨리레이트 21-아세테이트의 제조
트리플루오로아세틱에시드(4.80㎖ :62.72mmol), 발레릭 무수물(4.80ml : 23.97mmol)과 메타설포닉에시드(0.400ml)를 0℃에서 혼합한후 9α,11β-디클로로-17α, 21-디하이드록시 16β-메틸프리그나-1,4-디엔-3,20-디온 21-아세테이트(7.50g : 15.98mmol)을 가하였다. 혼합물을 40℃에서 2시간동안 저어준다음 빙수에 천천히 부었다.
여과하여 침전물을 선별한다음 수세하고 50℃에서 건조하여 타이틀과 같은 화합물 8.90g을 수득하였다.
메탄올로 재결정하여 얻어진 순수한 시료는 고유광회전도(디옥산)가+110.53。 이였다.
CI질량 스펙트럼은 m/e 553(M+1)을 중심으로 하고 m/e 323을 베이스피크로 가지는 전형적인 분자이온 패턴을보였다.
[실시예 6]
21-데스옥시베타메타손 17-부티레이트의 제조
부티릭무수물(5.25ml : 32.19mmol), 트리클로로아세틱에시드(5.25㎖ :68.60
mmol)과 메탄설포닉에시드(0.45ml)를 0℃에서 혼합한후 9α-클로로-11β,17α-디하이드록시-16β-메틸프리그나-1,4-디엔-3,20-디온 11-트리플루오로아세테이트(7.50g : 15.34mmol를 가하였다.
반응혼합물을 40℃에서 150분간 저어준후에 테트라하이드로푸란(17.4ml)와 12.5% 암모니아수용액(43.5ml)의 혼합물에 부었다.
15분간 저어준후에 혼합물을 빙수에 부은후에 생성물을 여과하고 수세한후 50℃에서 건조하여 6.29g의 타이틀과 같은 화합물을 수득하였다.
얼음물과 같이 차가운 메탄올과 아세톤 혼합물로 세척하였다.
생산물은 다음과 같은 분석결과를 나타내었다. mp238-240℃, 고유광회전도(클로로포름)+102.72。
[실시예 7]
9α-클로로-17α-하이드록시-16β-메틸프리그나-1,4-디엔-3,11,20-트리온 17-부티레이트
트리클로로아세틱에시드(3.50㎖ :45.73mmol), 부티릭무수물(3.20㎖ : 19.62mmol), 메탄설포닉에시드(0.25ml)에 9α-클로로-17α-하이드록시-16β-메틸프리그나-1,4-디엔-3,11,20-트리온 (5.00g : 12.79mmol)을 가하여 40℃에서 2시간 저어준후에 빙수에부어 침전된 생성물을 메탄올 : 디클로로메탄 : 디-이소프로필에테르로 재결정하여 타이들과 같은 화합물을 5.27g수득하였다.
mp154-155℃, 고유광회전도(클로로포름))+198.83。
[실시예 8]
9α, 11β-클로로-17a-하이드록시-16β-메틸프리그나-1,4-디엔-3,20-디온 17-벨리레이트의 제조
발레릭무수물(4.80ml : 23.97mmol)을 냉각된 트리플루오로아세틱에시드(4.80ml, 62.72mmol)에 가하고 메타설포닉에시드(0.400ml)와 9α,11β-디클로로-17α,-디하이드록시 16β-메틸프리그나-1,4-디엔-3,20-디온(7.50g : 18.23mmol)을 순서적으로 가하였다.
온도를 40℃로 올려혼합물을 105분간동안 저어준후에 빙수에 천천히 부었다.
여과하여 얻어진 고체를 수세한후 포타슘하이드록사이드 펠리트위에서 진공건조하고즉시 메탄올로 재결정하여 타이틀과 같은 화합물 6.97g을 수득하였다.
모액을 농축함으로서 순수한 생성물을 얻을 수 있다. mp170-172℃, 고유광회전도(디옥산)+118.54。
[실시예 9]
베타메타손 17-벨리레이트 21-아세테이트의 제조
a)트리플루오로아세틱에시드(31.32ml : 0.409몰), 발레릭무수물(41.04ml : 0.205몰)과 P-톨루엔설포닉에시드(2.70g)을 0℃에서 혼합한다음 9α-플루오로-11β,17α,21-트리하이드록시-16β-메틸프리그나-1,4-디엔-3,20-디온 11-트리플루오로아세테이트 21-아세테이트(54.00g, 0.102몰)을 가하였다.
온도를 40℃로 올리고 혼합물을 85분간 저어주었다. 물과 혼합된 10%의 얼음같이 차가운 피리딘을 가하고 유상의 고체는 메탄올로 용해한후 빙수에서 침전물로 결정형 생성물을 수득하였다.
여과, 수세한후 50℃에서 건조하였다. 베타메타손 11-트리플루오로아세테이트 17-벨리레이트 21-아세테이트가 60.10g얻어졌다.
생성물은 자외선흡수가 235-237nm에서 메탄롤로 "T1" 242었다.
b) 베타손 11-트리플리오로아세테이트 19-벨리레이트 21-아세테이트는 다음과 같은일반적인 공정으로 베타메타손 17-벨리레이트 21-아세테이트로 전환시킬 수 있다.
출발물질을 용매로 선택된 시약과 혼합하고 주어진 온도에서 지정된 시간동안 저어준다.
빙수에서 침전물로 얻어진 생성물을 여과 수세한후 50℃에서 건조한다.
여러실험의 결과를 표2에 표시하였다.
[표 2]
Figure kpo00004
[실시예 10]
베타메타손 17-벨리레이트의 제조
a) 포루투갈 특허 제71,309호의 실시예 1에 따라 실시예9a와 같이 제조된 9α-플루오로-11β,17α,21-트리하이드록시-16β-메틸프리그나-1,4-디엔-3,20-디온 11-트리플루오로아세테이트 17-벨리레이트 21-아세테이트(45.00g)을 메탄설포닉에시드, (2.25ml)무수메탄올(135ml)과 혼합하여 수분이 없는 상태에서 18℃에서 45시간 저어준후 다시 18-25℃에서 23.5시간 저어주었다.
이 혼합 물을 빙수에 부어넣은후 침전된 고체를 여과하고 수세한후 50℃로 건조하여 베타메타손 11-트리플루오로아세테이트 17-벨리레이트 38.50g을 얻었다.
뜨거운 수용성메탄올로 재결정하여 얻어진 생성물의 mp는 174-177℃이다.
b) 다음에 베타메타손 11-트리플루오로아세테이트 17-벨리레이트는 다음과 같은 일반적인 공정에 의하여 베타메타손 17-벨리레이트로 전환시킬 수 있다.
출발물질을 무수메타놀하에서 선택된 시약과 혼합한후 주어진 온도에서 정해진 시간동안 저어주었다.
빙수에서 침전되어 얻어진 생성물을 여과 수세한후 50℃에서 건조하였다.
여러실험의 결과를 표3에 표시하였다.
[표3]
Figure kpo00005
[실시예 11]
9α-플루오로-11β,17α,21-디하이드록시-21,21-디요오도-16β-메틸프리그나-1,4-디엔-3,20-디온 17-베리레이트의 제조
a) 발레릭무수물(15.03ml, 75.04mmol)과 트리플루오로 아세틱에시드(13.20ml, 172.48mmol)을 0℃에서 혼합한 후 메탄설포닉에시드(1.25ml), 9α-플루오로-11β,17α,21-트리하이드록시-21,21-디-요오도-16β-메틸프리그나-1,4-디엔-3,20-디온 11-디메트리플루오로아세테이트 (25.00g, 34.52mmol)을 순차적으로 가하였다.
2시간동안 저어준다음 반응혼합물을 0.025M의 디소듐하이드로겐 포스파이트용액에 천천히 부었다. 수용액상은 따라버리고 침전물은 50%의 아세톤 : 메탄올로 용해하였다.
빙수에서 침전물이 생성된후에 여과, 수세하고 35℃에서 건조하여 27.55g을 수득하였다.
이와같은 불안전한 생성물의 분석시료는 소량의 P-톨루엔 설포닉에시드 존재하에 수용성 메탄올로부터 얻어졌다. 요오드의 함우량은 28.5%였다.
b) 상기생성물(3.00g)을 메탄올(18ml)로 용해하고 트리에틸아민(3ml, 21.54mmol)을 가한후에 혼합물을 실온에서 30분간 저어주었다.
빙수에 타이틀의 화합물이 침전되었으며 이를 여과, 수세한후 35℃에서 건조하였다. 요오드의 함유량은 23.7%였다.
[실시예 12]
21-데스옥시베타메타손 17-벨리레이트의 제조
a) 트리클로로아세틱에시드(2.60ml, 15.91mmol)과 바레릭무수물(3.18ml, 15.88mmol)을 0℃에서 혼합하고 P-톨루엔포닉에시드(250mg)과 9α-플루오로-11β,17α-디하이드록시-16β-메틸프리그나-1,4-디엔-3,20-디온 11-트리플루오로아세테이트 (5.00g, 1058mmol)을 순서적으로 가하였다.
혼합물을 40℃로 4시간 동안 유지하였다.
실온으로냉각시킨후 트리에틸아민(25ml)을 가하고 30분간 더 저어주엇다.
빙수에부어 얻어진 고체침전물을 여과하고 수세하여 50℃에서 건조하였다.
메탄올로 재결정하여 얻어진 분석시료의 mp는 216-218℃, 고유광회전도(디옥산)는 +62.17。이었다.
b) 상기 반응에서 트리에틸아민을 사용하지 않고 물에 침전된 물질을 사용하였을 때에는 21-데스옥시베타메타손 11-트리플루오로아세테이트 17-벨리레이트가 얻어진다.
c) 무수메탄올(24㎖)과 9α-플루오로-11β,17α-디하이드록시-16β 메틸프리그나-1,4-디엔-3,20-디온 11-트리플루오로아세테이트 17-벨리레이트(2.00g,3.59mmol) 혼합물을 24℃에서 15분간 100%의 하이드라진(0.400ml, 12.52mmol)으로 처리하였다.
반응혼합물을 빙수에 부어 침전된 생성물을 여과하고 수세, 건조하여 타이틀과 같은 화합물 1.56g을수득 하였다. mp212-215℃
[실시예 13]
덱사메타손 17,21-디프로피오네이트의 제조
트리플루오로아세틱에시드(2.11ml, 27.57mmol)을 0℃로 냉각하고 프로피오닉무수물(2.37ml,18.39mmol)을 가하고 메탄설포닉에시드(0.25ml), 9α-클로로-11β,17α,21-트리하이드록시 16α-메틸프리그나-1,4-디엔-3,20-디온 11-트리플루오로아세테이트 21-프로피오네이트(5.00g,9.18mmol)를 순서적으로 가하였다.
40-45℃에서 1시간 동안 저어준다음 혼합물을 디에틸아민 50%수용액에 부었다.
여과, 수세후 50℃에서 건조하여 mp204-206℃인 덱사메타손 17,21-디프로피오네이트 4.10g을 수득하였다.
mp는 수용성 메탄올로 재결정하여도 변하지 않았다.
[실시예 14]
베클로메타손 17-아세테이트의 제조
a) 트리에아틸민(0.200ml,1.43mmol)을메탄올(8ml) 네트라 하이드로푸란(8ml), 물(2ml)과 9α-클로로-11β-하이드록시-16β-메틸-1,4-17α,21(1'-메틸-1'-메톡시)메틸렌-디옥시-프리그나-1,4-디엔-3,20-디온 11-트리플루오로아세테이트(2.00g,3.56mmol)와 혼합된 용액에 가하였다. 밤새 저어준다음 혼합물을 빙수에 부어 침전된 생성물을 여과, 수세하여 50℃로 건조하여 타이틀과 같은 생성물을 1.50g얻었다.
메탄올로 재결정하여 얻어진 화합물의 mp는 221-223℃, 고유광회전도(디옥산)는 +106.36。였다.
b) 실시예 4의 반응혼합물을 선행기술과 같이 암모니아를 사용하지 않고 물로 침전시킬경우에는 베클로메타손 11-트리플루오로아세테이트 17,21-디아세테이트가 얻어졌다.
이 화합물을 포루투갈특허 제71,309호의 공정을 사용하여 무수 메탄올의 존재하에서 무수메탄설포닉에시드와 반응시키고 여기에 아민을 가하여 베클메타손 17-아세테이트를 얻었다.
메탄올로 재결정하여 얻은 분석시료의 고유광회전도(디옥산)는 +106.8。였다.
[실시예 15]
베클로메타손 17,21-디프로피오네이트의 제조
a) 트리플루오로아세틱에시드(1.20ml,15.68mmol)을 0℃로 냉각하고 프로피오닉무수물(1.512ml,11.73mmol), 메탄설포닉에시드(0.20ml), 9α-클로로-11β,17α,21-트리하이드록시 16β-메틸프리그나-1,4-디엔-3,20-디온 11-트리플루오로아세테이트 21-프리피오네이트(4.00g,7.13mmol)를 순서적으로 가하였다.
혼합물을 80℃로 가열하고 이 온도에서 저어주면 2.5시간 유지하였다.
빙수에 침전시킨후 생성물을 여과, 수세하고 50℃에서 건조하여 4.02g의 베클로메타손 11-트리플루오로아세테이트 17,21-디프로피오네이트를 수득하였다.
메탄올로 재결정하여 얻은 순수한 분석시료의 mp는 176-177℃ 였다.
b) 9α-클로로-11β,17α,21-트리하이드록시 16β-메틸프리그나 1,4-디엔-3,20-디온 11-트리플루오로아세테이트 17,21-디프리피오네이트(3.00g, 4.86mmol)를 메탄올(18ml)와 디옥산(12ml)에 용해한후에 모르포린(0.300ml, 3.48mmol)을 가하였다.
25℃에서 1시간 동안 저어준다음 반응혼합물을 50%수용성 아세틱에시드로 중화시키고 빙수에서 침전시켰다.
여과, 수세한후 50℃에서 건조하여 2.45g의 베클로메타손 17,21-디프로피오네이트를 얻었다.
아세톤으로 재결정시켰더니 미국 약전 XXh.p.i.c.에 나타난 생성물과 부합되었다.
[실시예 16]
21-데스옥시베타메타손 17-벨리레이트의 제조
a) 트리클로로아세틱에시드(27.00ml, 353mmol)과 바레릭무수물(13.50ml, 67.4mmol)을 0℃에서 제조하고 P-톨루엔설포닉에시드(1.80mg)과 9α-클로로-11β,17α-디하이드록시-16β-메타프리그나-1,4-디엔-3,20-디온 11-트리플루오로아세테이트 (18.00g, 36.8mmol)을 가하였다.
온도를 40℃로 올리고 2시간 동안 저어주면서 반응시켰다.
빙수에 침전된 생성물은 유상고체로 메탄올을 가하여 분쇄결정화하였다.
여과하고 50℃에서 건조하여 mp187-190℃인 21-데스옥시베클로메타손 11-트리플루오로아세테이트 17-벨리레이트 17.7g을 얻었다.
b) 상기의 생성물을 다음과 같은 공정으로 21-데스옥시베클로메타손 17-벨리레이트로 전환될 수 있다.
출발물질을 용매존재하에선택된 시약과 혼합하고 주어진 온도에서 일정시간 저어주었다.
빙수에서 침전되어 얻어진 생성물을 여과 수세하고 50℃에서 건조하였다.
여러 실험의 결과를 표4에서 표시하였다.
[표 4]
Figure kpo00006
[실시예 17]
클로베타솔 17-프로피오네이트의 제조
a) 트리클로로아세틱에시드(2.23ml, 29.14mmol)과 프로피오닉무수물(2.50ml, 19.40mmol)을 0℃에서 혼합하고 10%의 퍼클로릭에시드(0.272ml)와 21-클로로-9α-플루오로-11β,17α-디하이드록시-16β-메틸-프리그나-1,4-디엔-3,20-디온 11-트리플루오로아세테이트(4.90g, 9.67mmol)을 가하였다. 40-45℃에서 3시간 동안 저어준다음 빙수에 부여 침전된 고체생성물을 여과하고 수세한후 50℃에서 건조하였다. 5.15g의 클로베타소 11-트리플루오로아세테이트 17-프리피오네이트가 생성물로 얻어졌다.
b) 상기의 생성물(4.78g)을 메탄올(28.7g)에 서스펜드하고 트리에틸아민(1.195ml, 8.58mmol)을 가하였다.
이 혼합물을 25℃에서 30분간 저어준후에 50%의 수용성 아세틱에시드를 가하여 중화하였다.
침전된후에 생성물을 여과하고 수세한후 50℃에서 건조하여 3.72g을 얻었다.
메탄올로 재결정하여 얻어진 클로베타솔프로피오네이트 분석시료 mp는 200℃ 고유관회전도(디옥산)는 +99.21°였다.
c) a)과정에서 얻어진 생성물(100mg, 0.18mmol)을 무수메탄올로서 서스펜드하였다. 100%의 하이드라진(100㎕ : 3.13mmol)을 가한후 혼합물을 28℃에서 15분간 저어준다음 빙수에 부어 침전물을 얻었다.
생성된 침전물은 b)과정에서 얻어진 물질과 크로마토그래피 분석결과 동일한것이 발견되었다.
[실시예 18]
클로베타손 17-부티레이트의 제조
부티릭무수물(5.28ml, 32.37mmol), 트리플루오로아세틱에시드(2.376ml, 31.05mmol)을 0℃에서 혼합하고, 메탄설포닉에시드(0.200ml), 니트로메탄(20.0ml), 21-클로로-9α-플루오로-17α-하이드록시-16β-메틸프리그나-1,4-디엔-3,11,20-트리온 (4.00g, 9.78mmol)을 가하였다. 반응물을 40℃에서 3시간동안 저어준뒤 빙수에 천천히 부었다.
얻어진 유상고체를 여과하고 수세하여 건조후 3.71g의생성물을 얻었다.
메탄올로 재결정시켜 얻은 분석시료의 mp는 184-186℃, 고유광회전도(디옥산)는 +127.98°였다.
[실시예 19]
베타메타손 17-벤조에이트의 제조
9α-플루오로-11β-하이드록시-16β-메틸-17α,21(1'-페닐-1'-메톡시)메틸렌-디옥시-프리그나-1,4-디엔-3,20-디온 11-트리플루오로아세테이트 (3.00g, 4.94mmol)를 메탄올(12ml)테트라하이드로푸란(12ml)과 물(3ml)의혼합물로 용해시킨다음 트리에틸아민(0.300ml, 2.15mmol)을 가하였다. 밤새저어준다음 빙수에부어 침전시켜 얻어진 생성물을여과하고 수세, 50℃에서 건조하였다.
타이틀과 같은 화합물을 2.55g의 수율로 얻었다.
메탄올로 재결정하여 얻어진 순수한 분석시료의 mp는 225℃자외선흡수는 233-234nm에서
Figure kpo00007
555였다.
[실시예 20]
프리디니솔론 17-벨리레이트 21-아세테이트의 제조
a) 발레릭무수물(3.50ml, 17.48mmol)을 0℃에서 트리플루오로아세틱에시드(2.30ml,30.05mmol)와 혼합하고 메탄설포닉에시드(0.25ml),11β,17α,21-트리하이드록시 -프리그나-1,4-디엔-3,20-디온 11-트리플루오로아세테이트 21-아세테이트(5.00g, 10.03mmol)를 가하였다.
반응물을 25℃로 가열하고 1시간동안 저어준다음 빙수에 부어 유상고체를 얻었다.
이것을 메탄올로 용해하고 물에 침전시키켜 얻은 고체를 여과, 수세, 건조하여 프레디니솔론 11-트리플루오로아세테이트 17-벨리레이트 21-아세테이트 5.30g을 얻었다.
b) 무수메탄올(18ml)에 상기 생성물(3.00g, 5.15mmol)을 가한 혼합물에 트리에틸아민(2.40ml, 17.21mmol)을 가하여 24℃에서 5시간동안 반응시켰다.
빙수에 침전시킴으로서 얻어진 생성물을 여과, 수세, 건조하여 2.35g의 생성물을 수득하였으며 이 생성물의 자외선흡수는 메탄올로 241-243nm에서
Figure kpo00008
279였다.
[실시예 21]
9α-클로로-11β,17α,21-트리하이드록시 16β-메틸-프리그나-4-엔-3,20-디온 17,21-디프로피오네이트의 제조
타이틀의 생성물은 실시예 15의 베클로메타손 17,21, 디프로피오네이트의 제조방법을 이용하여 9α-클로로-11β,17α,21-트리하이드록시 16β-메틸프리그나-4-엔-3,20-디온 11-트리플루오로아세테이트 21-프로피오네이트로부터 제조된다.
[실시예 22]
6α-메틸프레디니솔론 17-부티레이트 21-아세테이트의 제조
타이틀의 물질은 6α-메틸프레디니솔론 17-부티레이트 21-아세테이트를 출발물질로 하여 실시예 6의 21-데스옥시베클로메타손 17-부티레이트이 제조와 유사한 방법으로 제조된다.
[실시예 23]
물과 혼합할 수 있는 크림의 형성
물과 혼합할 수 있는 클로베타솔 17-프로피오네이트크림의 제조는 다음과 같다.
1단계 : 세토스테아릴알콜(Lanette
Figure kpo00009
)18.0%, 에틸렌옥사이드를 약 12몰 포함한 세토스테아릴알콜(Eumulgin
Figure kpo00010
) 1.5%, 에틸렌옥사이드를 약 20몰 포함한 세토스테아릴알콜(Eumulgin
Figure kpo00011
) 1.5%, 카프릴릭/카프릭에시드트리글리세라이드(Myritol
Figure kpo00012
) 10.0%를 혼합하고 70℃에서 녹인다.
2단계 : 0.05%의 클로베타솔과 동량인 클로베타솔 17-프로피오네이트와 글리세롤 5.0%를 실온에서 서스펜드하고 볼밀로 분쇄한다.
3단계 : 메틸 4-하이드록시벤조에이트 0.3%를 두번증류한 증류수 63.65%로 비점에서 용해하고 70℃로 냉각하여 필요하면 용량을 맞춘다.
3단계의 혼합물 1/3을 70℃에서 저어주면서 1단계의 혼합물에 가했다.
다음에 2단계의 혼합물을 가하고 70℃에서 3단계 혼합물의 나머지를 가했다.
혼합물을 약 55℃에서 젤리형태가 될 때까지 저어주면서 서서히 냉각하였다.
저어주는 것은 실온에서 균일하게 될때까지 계속하였다. 이것의 pH 5.0-5.3이었다.
[실시예 24]
로숀형성
9,11-디클로로-17α-하이드록시-16β-메틸프리그나-1,4-디엔-3,20-디온 17-벨리레이트의 로숀형성은 다음과 같이 제조되었다.
1단계 : 세토스테아릴알콜(Lanette
Figure kpo00013
) 0.65%, 에틸렌글리콜스테아레이트(Cutina
Figure kpo00014
) 0.65%, 에틸렌옥사이드를 약 20몰 포함한 세토스테아릴알콜(Eumulgin
Figure kpo00015
) 0.93%, 파라핀액 1.95%를 혼합하고 70℃에서 녹였다.
2단계 : 원소테로이드 0.1%와 동량인 클로베타솔과 동량인 9,11-디클로로-17α-하이드록시-16β-메틸프리그나-1,4-디엔-3,20-디온-17-벨리레이트클로베타솔 17-벨리레이트글리세롤 B.P. 2.5%, 프로판-2-올 6.5%를 실온에서 서스펜드하고 볼밀로 분쇄하였다.
3단계 : 메틸 4-하이드록시벤조에이트 0.15%를 글리세롤 B.P. 2.5%, 두번증류한 증류수 84.05%에 가하여 비점에서 용해하고 70℃로 냉각한후 필요에 따라 용량을 맞춘다.
3단계의 혼합물 70℃에서 저어주면서 1단계의 혼합물을 가하였다.
다음에 2단계의 혼합물을 가하고 70℃에서 3단계 혼합물의 나머지를 가했다.
혼합물을 균일하게 저어주면서 냉각하였다.
[실시예 25]
연고형성
덱사메타손 17,21-디푸로피오네이트의 연고는 다음과 같이 제조할 수 있다.
고형바셀린 91.8%, 파라핀액 8.1%덱사메타손 0.1%와 동량인 덱사메타손 17,21-디푸로피오네이트.
바셀린을 50℃에서 저어주면서 녹이고 볼밀한 파라핀용액중에 덱사메타손 17,21-디푸로피오네이트 서스펜션을 가하였다.
튜브는 혼합물이 뜨겁고 액상일때 채웠다.
[실시예 26]
구강흡입분무액 형성
베클로메타손 17,21-디아세테이트의 분무액은 다음과 같이 제조할 수 있다.
미분말의 베클로메타손 17,21-디아세테이트 12.06mg, 리노레익에시드 10.00mg 플루오로트리클로로메탄 9990.00mg, 디클로로디플루오로메틸 15000.00mg.
리노레익에시드를 차거운 플루오로트리클로로메탄과 잘 혼합한후 미세분말의 스테로이드를 가하였다. 혼합은 균일한 혼합물이 얻어질때까지 계속하였다. 필요에 따라 플루오로트리클로로메탄을 증발시켜야 한다.
각 흡입기에 요구하는 양만큼 채우고 밸브를 닫은후 요구량만큼 디클로로디플루오로메탄을 펌핑하여 채웠다.
[실시예 27]
내근육 주사액 형성
21-데스옥시베타메탄손 17-헵타노에이트의 내근육 주사액의 형성은 다음과 같이 제조할 수 있다.
21-데스옥시베타메타손 17-헵타노에이트 1.298g, 참기름 100ml살균한 미세스테로이드를 살균한 참기름과 균일한 혼합물이 될때까지 혼합하였다. 각 앰플에 1ml씩 채웠다.

Claims (21)

  1. 구조식(I)의 코티코스테로이드의 제조방법
    Figure kpo00016
    여기에서는 2중 결합이 존재할 수 있음을 나타내며 X는 하이드로겐, 플루오린 또는 클로라인 R1은α나β일 수도 있는 하이드로겐, 플루오린, 클로라인 또는 메틸 R2는 할로겐, 옥소, 예를들면 캐토닉옥시겐, 또는 하이드록실 R3는 하이드로겐, α-메틸, β-메틸 R4는 구조식 ROC의 아씰기, R은 다음중의 하나이다.
    i)는 측쇄, 또는환(cyclic)일수도 있는 탄소수 1-16인 알킬기 ii) 탄소수 7-8일 아랄킬기 iii) 페닐기 R5는 하이드록실 또는 R6여기에서 R6은 하이드로겐, 할로겐, 두 개의 할로겐원자치환체, 또는 OR7이며 여기서 R7은R'CO구조식을 가지는 아씰기이며 R'는 같은 분자내의 R와 같거나 다를 수 있는 다음중의 하나이다.
    i) 직쇄, 측쇄 또는 환(cyclic)일수도 있는 탄소수 1-16인 알킬기 ii) 탄소수 7-8인 아랄킬기 iii) 페닐기
    이들은 구조식(III)의 화합무을 에스테르화한 것을 포함한다.
    Figure kpo00017
    여기에서 X,R1,R3와 R5는 상기 언급한것과 같으며 R8은 트리할로아세테이트, 할로겐 또는 옥소이다 : 17위 또는 17위나 21위에 구조식(III)중 R5가 하이드록실기일때, 위에말한 에스테르화 반응이 일어날려면, 한쌍의 강산과 함께, 17위 또는 17위나 21위에 도입될 수 있는 기를 포함하는 산무수물을 가하므로 행하여지며, 만일 필요하다면, 11-트리할로아세테이트 치환체를 즉시 제거하므로서 R2가 하이드록실, R5가 R6,X,R1,R3와 R4가 위에서와 같은 구조식(I)의 화합물을 만들수 있다. 또 R8가 할로겐이나 옥소이나 R5가 R6일때는 위에말한 에스테르화 반응후에 구조식(I)의 화합물을 분리한다.
    에스테르화로 구조식(IV)의 화합물을, 여기서 R5가 R6인(트리할로아세틸)
    Figure kpo00018
    경우, 반응에 의하여 11-트리할로아세테이트기를 제거하고 저급알콜 존재하에서, 유기아민(방향족환의 일부에 질소가 치환된 것과는 다른)이나, 적당한 무수용매에 암모니아를 용해한 것이나 암모니움하이드록사이드, 하이드라진을 함께 처리하면 R2가 하이드록실이고 R5가 R6이며 X,R1,R3와 R4가 구조식(I)과 같은 구조식(I)의 화합물을 만든다.
    구조식(V)의 화힙물로부터 11-트리할로아세테이트기를 제거하므로서
    Figure kpo00019
    여기서 X,R 과 R는 구조식(I)에서와 같으며 R9은 탄소수 1-3의 알킬기, R10은 다음중 어느하나를 포함하는 하이드로 카본기이며 i) 직쇄, 측쇄, 환(cyclic)일수도 잇는 탄소수 1-16의 알킬기 ii) 탄소수 7-8인 아랄킬기 iii) 페닐기 R2가 R5가 모두 하이드록실이고, R1,R3와 R4와 X가 구조식(I)에서와 같은 구조식(I)의 화합물을 만든다.
  2. 제1항에 있어서 R8이 트리할로아세테이트인 구조식(III)의 화합물은 구조식(II)의 화합물의 11-트리할로아세틸레이션으로 제조된다.
    Figure kpo00020
    여기에서 X,R1,R3와 R5는 구조식(I)에서 언급한것과 같다.
  3. 제1항에 또는 제2항에 있어서 트리할로아세테이트기는 트리플루오로아세테이트이다.
  4. 상기 언급된항에 있어서 스테로이드 1물을 에스테르화하기 위해서는 적어도 1.5몰의 산무수물을 사용한다.
  5. 상기 언급된항에 있어서 한쌍의 강산을 트리할로아세틸에시드와 P-톨루엔설포닉에시드, 메탄설포닉에시드, 벤젠설포닉에시드, 퍼클로릭에시드, 하이드로클로릭에시드 중에서 선택된 한가지산이 첨가된다.
  6. 제5항에 있어서 트리할로아세틱에시드는 트리플루오로아세틱에시드 또는 트리클로로아세틱에시드이다.
  7. 제5,6항에 있어서 1몰의 스테로이드를 에스테르화 하려면 적어도 1.5몰의 트리할로아세틱에시드가 사용되며, 산중하나는 적어도 촉매량 존재한다.
  8. 상기 언급된항에서 에스테르화는 0-80℃의 온도범위이다.
  9. 제8항에 잇어서 에스테르화는 20-60℃의 온도범위가 효과적이다.
  10. 상기 언급된항에서 에스테르화는 반응이 완결될때까지 1-24시간 행한다.
  11. 상기 언급된항중 후술된 구조식(III)의 화합물 에스테르화중 11-트리플루오로아세트기는 다음 공정중 어느 하나로 즉시 제거된다.
    a) 방향족환에 나이트로겐이만든 아민이 아닌 유기아민을 사용한후 물에 침전시킨다.
    b) a)항에 언급된 아민과 같은 유기아민과 물의 혼합물로처리 c) 암모니움하이드록사이드 용액으로 처리
  12. 제1항 내지 제11항중 어느항에 있어서 11-트리할로아세테이트기를 제거하기위하여 사용된 아민은 에틸아민, 시클로헥실아민, 이소푸로필아민, n-부틸아민, 벤질아민 또는 에탄올아민과 같은 1차아민이다.
  13. 제1항 내지 제11항중 어느항에 있어서 11-트리할로아세테이트기를 제거하기 위하여 사용된 아민은 디에틸아민, 디페닐아민, 모르포린, 피페리딘 또는 피로리딘과 같은 2차 아민이다.
  14. 제1항에 내지 제11항중 어느항에 있어서 11-트리할로아세테이트기를 제거하기 위하여 사용된 아민은 트리에틸아민, 트리에탄올아민 또는 에틸디 이소프로필아민같은 3차아민이다.
  15. 제1항 내지 제11항중 어느항에 있어서 11-트리할로아세아세테이트기를 제거하기 위하여 사용된 무수 암모니아는 무수저급알콜에 용해하였다.
  16. 제15항에 있어서 저급알콜은 메탄올 또는 에탄올이다.
  17. 제1항 내지 제16항중 어느항에 있어서 11-트리할로아세테이트기를 제거하기 위하여 사용된아민, 무수암모니아, 암모니움하이드록사이드 용액 또는 하이드라진은 화학양론적으로 촉매량이거나 약간 과량 사용한다.
  18. 상기 언급된 항중에서 11-트리할로아세테이트기의 제거는 -20℃내지 적당한 환류온도에서 행한다.
  19. 제18항에 있어서 온도는 10℃-25℃이다.
  20. 제1항에 명시된 바와같은 구조식(I)의 코티코스테로이드에스테르의 제조공정은 실시예에 기술된것과 같다.
  21. 제1항에 명시된 바와같은 구조식(I)의 코티코스테로이드에스테르는 제1항 내지 제20항중 어느항으로도 제조된다.
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