JPH07116215B2 - 新規なステロイド化合物 - Google Patents
新規なステロイド化合物Info
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- JPH07116215B2 JPH07116215B2 JP1099762A JP9976289A JPH07116215B2 JP H07116215 B2 JPH07116215 B2 JP H07116215B2 JP 1099762 A JP1099762 A JP 1099762A JP 9976289 A JP9976289 A JP 9976289A JP H07116215 B2 JPH07116215 B2 JP H07116215B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
- C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
- C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
- C07J7/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J7/0055—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
- C07J5/0076—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkyl group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
- C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規なステロイド誘導体に関し、更に詳細に
は医薬として有用なステロイド化合物に関する。
は医薬として有用なステロイド化合物に関する。
従来、抗炎症作用を有するステロイド誘導体が数多く知
られている。これらは慢性リウマチ疾患、皮膚疾患等の
治療に主に外用剤の形で用いられている。そして近年、
より強い局所抗炎症作用を有する物質の提供が望まれて
おり、吉草酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸デキサメ
タゾン、プロピオン酸クロベタゾール等、強い抗炎症作
用を有するステロイド誘導体が開発されている。
られている。これらは慢性リウマチ疾患、皮膚疾患等の
治療に主に外用剤の形で用いられている。そして近年、
より強い局所抗炎症作用を有する物質の提供が望まれて
おり、吉草酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸デキサメ
タゾン、プロピオン酸クロベタゾール等、強い抗炎症作
用を有するステロイド誘導体が開発されている。
〔発明が解決しようとする課題〕 しかしながら、上記誘導体は主作用である局所抗炎症作
用の強さとともに経皮吸収による全身的作用の強さも併
せ持ち、これが副作用として危惧されている。
用の強さとともに経皮吸収による全身的作用の強さも併
せ持ち、これが副作用として危惧されている。
従って、この副作用の乖離した、より選択性の高い局所
抗炎症作用を有するステロイド誘導体が切望されてい
る。
抗炎症作用を有するステロイド誘導体が切望されてい
る。
かかる実情において、本発明者らはデキサメタゾンの17
位及び21位におけるエステル誘導体を種々合成し、その
薬理作用を検討したところ、後記一般式（Ｉ）で表わさ
れる新規ステロイド化合物が強い局所抗炎症作用を有
し、しかも全身作用が極めて少なく、慢性リウマチ疾患
等の治療に有用であることを見出し、本発明を完成し
た。
位及び21位におけるエステル誘導体を種々合成し、その
薬理作用を検討したところ、後記一般式（Ｉ）で表わさ
れる新規ステロイド化合物が強い局所抗炎症作用を有
し、しかも全身作用が極めて少なく、慢性リウマチ疾患
等の治療に有用であることを見出し、本発明を完成し
た。
すなわち本発明は、次の一般式（Ｉ） 〔式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、水酸基又は基−
OCOR1（ここでR1はハロゲン原子もしくはシクロアルキ
ル基が置換することのある直鎖もしくは分枝鎖アルキル
基、シクロアルキル基又はアリール基を示す）を示す〕 で表わされるステロイド化合物を提供するものである。
OCOR1（ここでR1はハロゲン原子もしくはシクロアルキ
ル基が置換することのある直鎖もしくは分枝鎖アルキル
基、シクロアルキル基又はアリール基を示す）を示す〕 で表わされるステロイド化合物を提供するものである。
上記一般式（Ｉ）中、Ｒで示されるハロゲン原子として
は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、特に塩素又は臭素
が好ましい。
は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、特に塩素又は臭素
が好ましい。
R1で示される直鎖もしくは分枝鎖アルキル基としては、
炭素数１〜23、特に１〜15であるものが好ましい。かか
るアルキル基に置換することのあるハロゲン原子として
は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、特に塩素又は臭素
が好ましく、シクロアルキル基としては炭素数３〜６の
ものが好ましい。
炭素数１〜23、特に１〜15であるものが好ましい。かか
るアルキル基に置換することのあるハロゲン原子として
は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、特に塩素又は臭素
が好ましく、シクロアルキル基としては炭素数３〜６の
ものが好ましい。
また、R1で示される直鎖アルキル基の好ましい具体例と
しては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブ
チル基、ｎ−ノニル基、ｎ−ウンデカニル基、ｎ−トリ
デカニル基、ｎ−ペンタデカニル基等が、分枝鎖アルキ
ル基の好ましい具体例としては、イソプロピル基、イソ
ブチル基、sec−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソペンチ
ル基、ネオペンチル基、ｔ−ペンチル基、イソヘキシル
基等が、ハロゲノアルキル基の好ましい具体例として
は、３−クロロプロピル基、３−ブロモプロピル基、３
−フルオロプロピル基、４−クロロブチル基、４−ブロ
モブチル基、４−フルオロブチル基、５−クロロペンチ
ル基、５−ブロモペンチル基、５−フルオロペンチル
基、６−クロロヘキシル基、６−ブロモヘキシル基、６
−フルオロヘキシル基等が、シクロアルキルアルキル基
の好ましい具体例としては、２−シクロヘキシルエチル
基、２−シクロプロピルエチル基、２−シクロペンチル
エチル基、３−シクロプロピルプロピル基、３−シクロ
ペンチルプロピル基、３−シクロヘキシルプロピル基、
４−シクロプロピルブチル基、４−シクロペンチルブチ
ル基、４−シクロヘキシルブチル基、５−シクロプロピ
ルペンチル基、５−シクロペンチルペンチル基、５−シ
クロヘキシルペンチル基、６−シクロペンチルヘキシル
基等が、シクロアルキル基の好ましい具体例としては、
シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル
基、シクロヘキシル基等が、また、アリール基の好まし
い具体例としては、フェニル基、ナフチル基、２−メチ
ルフェニル基、４−メチルフェニル基、２−エチルフェ
ニル基、４−エチルフェニル基、２−メトキシフェニル
基、４−メトキシフェニル基、２−エトキシフェニル
基、４−エトキシフェニル基、２−アミノフェニル基、
４−アミノフェニル基、４−ジメチルアミノフェニル
基、２−ヒドロキシフェニル基、４−ヒドロキシフェニ
ル基、２−ニトロフェニル基、４−ニトロフェニル基、
２−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−ブ
ロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、２−フルオロ
フェニル基、４−フルオロフェニル基、2,6−ジクロロ
フェニル基、2,6−ジブロモフェニル基、ビフェニル基
等が挙げられる。
しては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブ
チル基、ｎ−ノニル基、ｎ−ウンデカニル基、ｎ−トリ
デカニル基、ｎ−ペンタデカニル基等が、分枝鎖アルキ
ル基の好ましい具体例としては、イソプロピル基、イソ
ブチル基、sec−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソペンチ
ル基、ネオペンチル基、ｔ−ペンチル基、イソヘキシル
基等が、ハロゲノアルキル基の好ましい具体例として
は、３−クロロプロピル基、３−ブロモプロピル基、３
−フルオロプロピル基、４−クロロブチル基、４−ブロ
モブチル基、４−フルオロブチル基、５−クロロペンチ
ル基、５−ブロモペンチル基、５−フルオロペンチル
基、６−クロロヘキシル基、６−ブロモヘキシル基、６
−フルオロヘキシル基等が、シクロアルキルアルキル基
の好ましい具体例としては、２−シクロヘキシルエチル
基、２−シクロプロピルエチル基、２−シクロペンチル
エチル基、３−シクロプロピルプロピル基、３−シクロ
ペンチルプロピル基、３−シクロヘキシルプロピル基、
４−シクロプロピルブチル基、４−シクロペンチルブチ
ル基、４−シクロヘキシルブチル基、５−シクロプロピ
ルペンチル基、５−シクロペンチルペンチル基、５−シ
クロヘキシルペンチル基、６−シクロペンチルヘキシル
基等が、シクロアルキル基の好ましい具体例としては、
シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル
基、シクロヘキシル基等が、また、アリール基の好まし
い具体例としては、フェニル基、ナフチル基、２−メチ
ルフェニル基、４−メチルフェニル基、２−エチルフェ
ニル基、４−エチルフェニル基、２−メトキシフェニル
基、４−メトキシフェニル基、２−エトキシフェニル
基、４−エトキシフェニル基、２−アミノフェニル基、
４−アミノフェニル基、４−ジメチルアミノフェニル
基、２−ヒドロキシフェニル基、４−ヒドロキシフェニ
ル基、２−ニトロフェニル基、４−ニトロフェニル基、
２−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−ブ
ロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、２−フルオロ
フェニル基、４−フルオロフェニル基、2,6−ジクロロ
フェニル基、2,6−ジブロモフェニル基、ビフェニル基
等が挙げられる。
本発明の化合物（Ｉ）は、例えば次のいずれかの方法に
より、公知のエステル化反応、デスオキシ化反応および
ハロゲン化反応を利用することにより製造することがで
きる。
より、公知のエステル化反応、デスオキシ化反応および
ハロゲン化反応を利用することにより製造することがで
きる。
一般式（Ｉ）においてＲが水酸基である化合物（I
a）の製造法 デキサメタゾン（II）にオルトシクロプロパンカルボン
酸トリアルキルを酸存在下反応させて分子内オルトエス
テル体（III）とし、次いで酸加水分解により17−エス
テル体（Ia）を得る。
a）の製造法 デキサメタゾン（II）にオルトシクロプロパンカルボン
酸トリアルキルを酸存在下反応させて分子内オルトエス
テル体（III）とし、次いで酸加水分解により17−エス
テル体（Ia）を得る。
（式中、Ｒ′は低級アルキル基を示す） 本方法において使用されるオルトシクロプロパンカルボ
ン酸トリアルキルとしては、オルトシクロプロパンカル
ボン酸トリメチル、オルトシクロプロパンカルボン酸ト
リエチル等が好ましい。酸としては、ｐ−トルエンスル
ホン酸、メタンスルホン酸等が使用される。
ン酸トリアルキルとしては、オルトシクロプロパンカル
ボン酸トリメチル、オルトシクロプロパンカルボン酸ト
リエチル等が好ましい。酸としては、ｐ−トルエンスル
ホン酸、メタンスルホン酸等が使用される。
また酸加水分解は、塩酸、酢酸、シュウ酸等の存在下、
−10℃〜室温の範囲で行われる。
−10℃〜室温の範囲で行われる。
一般式（Ｉ）においてＲが−OCOR1である化合物（I
b）の製造法 化合物（Ia）にカルボン酸（IV）又はその反応性誘導体
を反応させて17,21−ジエステル体（Ib）を得る。
b）の製造法 化合物（Ia）にカルボン酸（IV）又はその反応性誘導体
を反応させて17,21−ジエステル体（Ib）を得る。
本方法において用いられるカルボン酸（IV）の反応性誘
導体としては、酸ハロゲニド、酸無水物、混合酸無水物
等が挙げられる。反応は、ピリジン、トリメチルアミ
ン、トリエチルアミン等の第三級アミン；炭酸アルカ
リ、水酸化アルカリ、水素化アルカリ等の脱酸剤の存在
下行うのが好ましい。また上記反応は、適当な溶媒中で
行うことが好ましく、反応溶媒としては、エーテル、テ
トラヒドロフラン、トルエン、クロロホルム、ジクロル
メタン等の反応に関与しない溶媒が好ましい。
導体としては、酸ハロゲニド、酸無水物、混合酸無水物
等が挙げられる。反応は、ピリジン、トリメチルアミ
ン、トリエチルアミン等の第三級アミン；炭酸アルカ
リ、水酸化アルカリ、水素化アルカリ等の脱酸剤の存在
下行うのが好ましい。また上記反応は、適当な溶媒中で
行うことが好ましく、反応溶媒としては、エーテル、テ
トラヒドロフラン、トルエン、クロロホルム、ジクロル
メタン等の反応に関与しない溶媒が好ましい。
一般式（Ｉ）においてＲが水素原子である化合物
（Ic）の製造法 化合物（Ia）にスルホニルハライド誘導体（Ｖ）を反応
させて21−スルホネート誘導体（VI）とし、これをヨウ
素化し、還元することにより21−デスオキシ体（Ic）を
得る。
（Ic）の製造法 化合物（Ia）にスルホニルハライド誘導体（Ｖ）を反応
させて21−スルホネート誘導体（VI）とし、これをヨウ
素化し、還元することにより21−デスオキシ体（Ic）を
得る。
（式中、Ｘはハロゲン原子、R2はアルキル基又はアルキ
ル基が置換してもよいフェニル基を示す） 本方法において用いられるスルホニルハライド誘導体と
しては、メタンスルホン酸クロライド、ベンゼンスルホ
ン酸クロライド、トルエンスルホン酸クロライド等が挙
げられる。本反応はピリジン、トルメチルアミン、トル
エチルアミン等の第三級アミンの存在下行うのが好まし
い。また上記各反応は、適当な溶媒中で行うのが好まし
く、反応溶媒としては、エーテル、テトラヒドロフラ
ン、トルエン、クロロホルム、ジクロルメタン等の反応
に関与しない溶媒が好ましい。
ル基が置換してもよいフェニル基を示す） 本方法において用いられるスルホニルハライド誘導体と
しては、メタンスルホン酸クロライド、ベンゼンスルホ
ン酸クロライド、トルエンスルホン酸クロライド等が挙
げられる。本反応はピリジン、トルメチルアミン、トル
エチルアミン等の第三級アミンの存在下行うのが好まし
い。また上記各反応は、適当な溶媒中で行うのが好まし
く、反応溶媒としては、エーテル、テトラヒドロフラ
ン、トルエン、クロロホルム、ジクロルメタン等の反応
に関与しない溶媒が好ましい。
一般式（Ｉ）においてＲがハロゲン原子である化合
物（Id）の製造法 21−スルホネート誘導体（VI）にリチウムハライドを反
応させることにより、21−ハロ誘導体（Id）を得る。
物（Id）の製造法 21−スルホネート誘導体（VI）にリチウムハライドを反
応させることにより、21−ハロ誘導体（Id）を得る。
本方法において用いられるリチウムハライドとしては、
塩化リチウム、臭化リチウム等が挙げられる。本反応
は、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、100〜120℃で５
〜10時間攪拌して行われる。
塩化リチウム、臭化リチウム等が挙げられる。本反応
は、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、100〜120℃で５
〜10時間攪拌して行われる。
抗炎症作用 本発明化合物（Ｉ）の抗炎症作用について、体重130〜1
50gのウィスター系雄性ラットを１群６匹使用して全身
投与及び局所投与により試験を行い、その局所選択性に
ついて検討した。
50gのウィスター系雄性ラットを１群６匹使用して全身
投与及び局所投与により試験を行い、その局所選択性に
ついて検討した。
全身投与の場合には、被験化合物を１％アラビアゴム溶
液に懸濁して、ラット背部皮下に0.01、0.03、01および
0.3mg/kg（5ml/kg）を投与した。被験化合物投与60分
後、ラット右後肢の容積を足容積測定装置を用いて測定
し、次いで１％カラゲニン−生理食塩水の0.1mlを右後
肢足蹠皮下に注入し、３時間後における浮腫強度を測定
した。この値を、同様に被験化合物を含まない１％アラ
ビアゴム溶液および１％カラゲニン−生理食塩水を投与
した群について求めた浮腫強度と比較して浮腫抑制率を
求め、ED40値を算出した。
液に懸濁して、ラット背部皮下に0.01、0.03、01および
0.3mg/kg（5ml/kg）を投与した。被験化合物投与60分
後、ラット右後肢の容積を足容積測定装置を用いて測定
し、次いで１％カラゲニン−生理食塩水の0.1mlを右後
肢足蹠皮下に注入し、３時間後における浮腫強度を測定
した。この値を、同様に被験化合物を含まない１％アラ
ビアゴム溶液および１％カラゲニン−生理食塩水を投与
した群について求めた浮腫強度と比較して浮腫抑制率を
求め、ED40値を算出した。
また、局所投与の場合には、被験化合物を１％カラゲニ
ン−生理食塩水に懸濁して、ラット足蹠皮下に0.01、0.
03および1.0μg/paw（0.1ml/paw）を投与した。投与３
時間後における浮腫強度を、被験化合物を含まない１％
カラゲニン−生理食塩水を投与した対照群と比較して浮
腫抑制率を求め、ED40値を算出した。
ン−生理食塩水に懸濁して、ラット足蹠皮下に0.01、0.
03および1.0μg/paw（0.1ml/paw）を投与した。投与３
時間後における浮腫強度を、被験化合物を含まない１％
カラゲニン−生理食塩水を投与した対照群と比較して浮
腫抑制率を求め、ED40値を算出した。
得られたED40値の比をとり、局所選択性の指標とした。
＊） 数値が大きいほど局所選択性が高い。
以上の結果を第１表に示す。
以上のように本発明化合物（Ｉ）は、比較化合物（公
知）に比べて局所選択性の高いステロイド誘導体である
ことが明らかとなった。従って本発明化合物（Ｉ）は、
局所での効果が優れ、全身作用（副作用）が弱いので、
外用ステロイド剤として極めて有用である。
知）に比べて局所選択性の高いステロイド誘導体である
ことが明らかとなった。従って本発明化合物（Ｉ）は、
局所での効果が優れ、全身作用（副作用）が弱いので、
外用ステロイド剤として極めて有用である。
本発明化合物（Ｉ）は、通常用いられる外用剤用基剤等
に配合することにより、軟膏、クリーム、ローション、
パップ剤等の剤型の外用ステロイド剤とすることができ
る。
に配合することにより、軟膏、クリーム、ローション、
パップ剤等の剤型の外用ステロイド剤とすることができ
る。
以下、実施例を挙げて更に詳細に説明するが、本発明は
これらに限定されるものではない。
これらに限定されるものではない。
実施例１ デキサメタゾン 17α−シクロプロパンカルボキシレー
ト（９α−フルオロ−11β,17,21−トリヒドロキシ−16
α−メチルプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン 17
−シクロプロパンカルボキシレート，化合物番号１）の
合成： デキサメタゾン2.36g（6.01ミリモル）、オルトシクロ
プロパンカルボン酸トリメチル1.50g（10.3ミリモル）
およびｐ−トルエンスルホン酸30mgをジメチルホルムア
ミド6mlに溶解し、80℃にて８時間攪拌した。冷後、0.0
5mlのピリジンを加え、氷水中に注入しクロロホルムに
て抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。
クロロホルムを減圧留去し、残留物にメタノール60ml、
クロロホルム20mlおよび2N−シュウ酸水溶液1mlを加
え、室温にて７時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧
留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
にて精製して無色結晶の化合物１を1.56g（収率56.4
％）得た。
ト（９α−フルオロ−11β,17,21−トリヒドロキシ−16
α−メチルプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン 17
−シクロプロパンカルボキシレート，化合物番号１）の
合成： デキサメタゾン2.36g（6.01ミリモル）、オルトシクロ
プロパンカルボン酸トリメチル1.50g（10.3ミリモル）
およびｐ−トルエンスルホン酸30mgをジメチルホルムア
ミド6mlに溶解し、80℃にて８時間攪拌した。冷後、0.0
5mlのピリジンを加え、氷水中に注入しクロロホルムに
て抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。
クロロホルムを減圧留去し、残留物にメタノール60ml、
クロロホルム20mlおよび2N−シュウ酸水溶液1mlを加
え、室温にて７時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧
留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
にて精製して無色結晶の化合物１を1.56g（収率56.4
％）得た。
実施例２ 21−デスオキシデキサメタゾン 17α−シクロカルボキ
シレート（９α−フルオロ−11β,17−ジヒドロキシ−1
6α−メチルプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン 17
−シクロプロパンカルボキシレート，化合物番号２）の
合成： デキサメタゾン 17α−シクロプロパンカルボキシレー
ト0.92g（2.00ミリモル）を無水テトラヒドロフラン20m
lに溶解し、これにトリエチルアミン1.0ml（7.18ミリモ
ル）を加えた後、メタンスルホニルクロライド0.30ml
（3.87ミリモル）を滴下した。滴下後、室温にて８時間
攪拌し、溶媒を減圧留去した。残留物をクロロホルムに
転溶し、水洗後無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。クロ
ロホルムを減圧留去し、残留物をエーテルにて結晶化し
て無色結晶のデキサメタゾン17α−シクロプロパンカル
ボキシレート 21−メタンスルホネート0.864g（収率80
％）を得た。
シレート（９α−フルオロ−11β,17−ジヒドロキシ−1
6α−メチルプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン 17
−シクロプロパンカルボキシレート，化合物番号２）の
合成： デキサメタゾン 17α−シクロプロパンカルボキシレー
ト0.92g（2.00ミリモル）を無水テトラヒドロフラン20m
lに溶解し、これにトリエチルアミン1.0ml（7.18ミリモ
ル）を加えた後、メタンスルホニルクロライド0.30ml
（3.87ミリモル）を滴下した。滴下後、室温にて８時間
攪拌し、溶媒を減圧留去した。残留物をクロロホルムに
転溶し、水洗後無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。クロ
ロホルムを減圧留去し、残留物をエーテルにて結晶化し
て無色結晶のデキサメタゾン17α−シクロプロパンカル
ボキシレート 21−メタンスルホネート0.864g（収率80
％）を得た。
このメタンスルホネート体0.101g（0.189ミリモル）を
ジメチルホルムアミド5mlに溶解し、ヨウ化ナトリウム1
00mg（0.667ミリモル）を加えて30分還流攪拌した。反
応後、ジメチルホルアミドを減圧留去し、残留物に５％
メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液30mlを加え、室温にて30
分攪拌した。反応混液をクロロホルムにて抽出し、水洗
後無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。クロロホルムを減
圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにて精製して無色結晶の化合物２を53mg（収率63％）
得た。
ジメチルホルムアミド5mlに溶解し、ヨウ化ナトリウム1
00mg（0.667ミリモル）を加えて30分還流攪拌した。反
応後、ジメチルホルアミドを減圧留去し、残留物に５％
メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液30mlを加え、室温にて30
分攪拌した。反応混液をクロロホルムにて抽出し、水洗
後無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。クロロホルムを減
圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにて精製して無色結晶の化合物２を53mg（収率63％）
得た。
実施例３ デキサメタゾン 21−クロライド 17α−シクロプロバ
ンカルボキシレート（21−クロル−９α−フルオロ−11
β,17−ジヒドロキシ−16α−メチルプレグナ−1,4−ジ
エン−3,20−ジオン 17−シクロプロパンカルボキシレ
ート，化合物番号３）の合成： デキサメタゾン17α−シクロプロパンカルボキシレート
21−メタンスルホネート171mg（0.32ミリモル）をジ
メチルホルムアミド10mlに溶解し、塩化リチウム200mg
（9.09ミリモル）を加え120℃で７時間攪拌した。反応
後、ジメチルホルムアミドを減圧留去し、残留物をクロ
ロホルムに転溶し、水洗後無水硫酸ナトリウムにて乾燥
した。クロロホルムを減圧留去し、残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにて精製して無色結晶の化合
物３を0.105g（収率69.2％）得た。
ンカルボキシレート（21−クロル−９α−フルオロ−11
β,17−ジヒドロキシ−16α−メチルプレグナ−1,4−ジ
エン−3,20−ジオン 17−シクロプロパンカルボキシレ
ート，化合物番号３）の合成： デキサメタゾン17α−シクロプロパンカルボキシレート
21−メタンスルホネート171mg（0.32ミリモル）をジ
メチルホルムアミド10mlに溶解し、塩化リチウム200mg
（9.09ミリモル）を加え120℃で７時間攪拌した。反応
後、ジメチルホルムアミドを減圧留去し、残留物をクロ
ロホルムに転溶し、水洗後無水硫酸ナトリウムにて乾燥
した。クロロホルムを減圧留去し、残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにて精製して無色結晶の化合
物３を0.105g（収率69.2％）得た。
実施例４ デキサメタゾン 17α,21−ジシクロプロパンカルボキ
シレート（９α−フルオロ−11β,17,21−トリヒドロキ
シ−16α−メチルプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオ
ン 17,21−ジシクロプロパンカルボキシレート，化合
物番号４）の合成： デキサメタゾン 17α−シクロプロパンカルボキシレー
ト1.04g（2.26ミリモル）を無水テトラヒドロフラン20m
lに溶解し、これにトリエチルアミン1.0ml（7.18ミリモ
ル）を加えた後、シクロプロパンカルボニルクロライド
0.50g（4.78ミリモル）を滴下した。滴下後、室温にて
８時間攪拌し、溶媒を減圧留去した。残留物をクロロホ
ルムに転溶し、水洗後無水硫酸ナトリウムにて乾燥し
た。クロロホルムを減圧留去し、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにて精製して無色結晶の化合物
４を0.96g（収率80.7％）を得た。
シレート（９α−フルオロ−11β,17,21−トリヒドロキ
シ−16α−メチルプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオ
ン 17,21−ジシクロプロパンカルボキシレート，化合
物番号４）の合成： デキサメタゾン 17α−シクロプロパンカルボキシレー
ト1.04g（2.26ミリモル）を無水テトラヒドロフラン20m
lに溶解し、これにトリエチルアミン1.0ml（7.18ミリモ
ル）を加えた後、シクロプロパンカルボニルクロライド
0.50g（4.78ミリモル）を滴下した。滴下後、室温にて
８時間攪拌し、溶媒を減圧留去した。残留物をクロロホ
ルムに転溶し、水洗後無水硫酸ナトリウムにて乾燥し
た。クロロホルムを減圧留去し、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにて精製して無色結晶の化合物
４を0.96g（収率80.7％）を得た。
実施例５〜16 実施例１〜４の方法に準じ、化合物５〜16を得た。
化合物１〜16の分析結果等を第２表に示す。
フロントページの続き (72)発明者 倉石 忠幸 千葉県千葉市柏井町1656―３ 八千代台パ ークハイツＢ―２―104
Claims (1)
- 【請求項１】次の一般式（Ｉ） 〔式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、水酸基又は基−
OCOR1（ここでR1はハロゲン原子もしくはシクロアルキ
ル基が置換することのある直鎖もしくは分枝鎖アルキル
基、シクロアルキル基又はアリール基を示す）を示す〕 で表わされるステロイド化合物。
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|---|---|---|---|
| JP1099762A JPH07116215B2 (ja) | 1989-04-19 | 1989-04-19 | 新規なステロイド化合物 |
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| CA002014759A CA2014759C (en) | 1989-04-19 | 1990-04-18 | Novel steroid derivatives |
| ES90107415T ES2072939T3 (es) | 1989-04-19 | 1990-04-19 | Nuevos derivados de esteroides. |
| EP90107415A EP0393658B1 (en) | 1989-04-19 | 1990-04-19 | Novel steroid derivatives |
| DE69017938T DE69017938T2 (de) | 1989-04-19 | 1990-04-19 | Steroid-Derivate. |
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|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|
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| ES (1) | ES2072939T3 (ja) |
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| US5856535A (en) * | 1994-08-18 | 1999-01-05 | Magainin Pharmaceuticals, Inc. | Aminosterol ester compounds |
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| US5795885A (en) * | 1995-06-07 | 1998-08-18 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Method of inhibiting profileration of cells by administering an aminosterol compound |
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| US5840936A (en) * | 1995-06-07 | 1998-11-24 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Aminosterol compounds useful as inhibitors of the sodium/proton exchanger (NHE) |
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| US6596712B2 (en) | 1996-04-26 | 2003-07-22 | Genaera Corporation | Treatment of carcinomas using squalamine in combination with other anti-cancer agents or modalities |
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