JPS604200A - プレグナン系ステロイド化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はプレグナン系ステロイド化合物に関する。

従来、数多くのプレグナン系ステロイド化合物が体内外
の炎症の治療に使用されてきた。局所炎症の治療は皮膚
科学的診療の重要な部分を占め、局所に適用が可能で抗
炎症作用の強い化合物がめられているが、このような化
合物は副作用もまた強いという通弊がある。

全身作用を有するコルチコイドは、抗炎症作用が強いけ
れども、主として内分泌腺障害、カリウム排泄を伴うナ
トリウムの貯留２組織防衛反応の低下などの副作用もあ
る。これらの副作用により前感染効果、消化器潰瘍並び
に糖質。

蛋白質及び脂質の代謝障害などがおこるので、コルチコ
イドの投与は患者の全身的症状を観察しながら慎重に行
なわなければならない煩わしさがある。

本発明の目的は、すぐれた抗炎症作用を有しながら全身
作用の少ない新規のグレグナン系ステロイド化合物を提
供するにある。

本発明の化合物は、 （式中１、Ｘは水素原子またはハロゲン原子　Ｒ１は水
素原子、ハロゲン原子捷たけ低級アルコキシ基。

Ｒ２は低級アルキル基またはシクロアルキル基　’Ｒ３
はα配位才たはβ配位のメチル基もしくは水素原子、ｎ
は１〜４の整数、１位の二＝は単結合または二重結合を
示す。）で表わされるプレグナン系ステロイド化合物（
以下、化合物Ｉと称する。）である。

ここにおいて、Ｘが示すハロゲン原子はフッ素原子捷た
は塩素原子、望甘しくけフッ素原子であり、Ｒ′が示す
・・ロゲン原子はフッ素原子、塩素原子、臭素原子また
はヨウ素原子である。Ｒ１が示す低級アルコキシ基は炭
素数１〜３個のアルコキシ基、望ましくはメトキノ基で
ある。Ｒ２が示す低級アルキル基は分枝を有することが
ある炭素数１〜ルプロピル基、イソプロピル基、ノルマ
ルブチル基、イソブチル基など、丑たけ炭素数５〜６個
の７クロアルキル基である。

化合物Ｉはたとえば以下に示す方法にょシ製造すること
ができる。

（４）１７α位および２１位への置換基の導入による方
法 ■　有機溶媒（たとえばベンゼン、トルエン。

ジメチルホルムアミド、ジオキサン、塩化メチレン、ク
ロロホルム、酢酸エチルナト（７）単一または混合溶媒
）中、酸触媒（たとえばｐ−トルエンスルホン酸ナトノ
アリールスルポン酸：ピリジン塩酸など）　ｏ、　ｏ　
ｏ　１〜０．０５モルの存在下、化合物Ｉに対応する１
７α、２１−ジヒドロキシ−２０−ケトーステロイド１
モルにアルキルオルト−β−カルボメトキ／プロピオネ
ート（アルキル基は炭素数１〜４の低級アル千ル基が好
ましい。）１〜３モルを、４０〜１２０℃で約１〜５時
間反応させて閉環し、化合物■を得る。

■　化合物■を常法により分離精製するが、または分離
精製することなく、微量の水の存在下、有機溶媒（たと
えばメタノール、エタノール、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、酢−１Ｑ〜８０℃に保って開環し、化合物■
を得る。

■　アリールスルホン酸ハライド（たとえばｐ−トルエ
ンスルホン酸クロリドなど）モシクはアルキルスルホン
酸ハライド（たとえばメタンスルホン酸りａリドなど）
および酸受容体（たとえばピリジン、トリエチルアミタ
葛の存在下、公知の反応により２１−ヒドロキシ体の化
合物■を２１−スルホニル体の化合物■゛に変える。

■　水酸基を含まない有機溶媒（たとえば、−アセトン
、ジメチルホルムアミド、ベンゼン。

塩化メチレンなど）中、化合物■とハロゲンイオン供給
化合物（たとえばハロゲン化リチウム、ハロゲン化ナト
リウム、ハロゲン化カリウムなど）とを４０〜１２０℃
で１〜８時間反応させて化合物１ａ（式Ｉにおいて、Ｂ
］がハロゲン原子　Ｒ２がメチル基、ｎが２の化合物）
を得る。

次に本方法を部分構造式による反応式で示す。

（ｎ）　（ＩＩＩ） （ＩＶ） （Ｖ）　（ｌａ） （前記式中、Ｒ〃は炭素数が１〜４個の低級アルキル基
、Ａはアリールスルホニル基まタハアルキルスルホニル
基、ｙはハロゲン原子ヲ示す。） （）＋７２位への置換基の修飾による方法一般式Ｒ”Ｏ
Ｈ（式中Ｆ２′　は分枝を有することがある炭素数２〜
６個のアルキル基もしくは炭素数５〜６個の７クロアル
キル基を示す。）で表わされるアルコールまたはそれと
芳香族炭化水素（たとえば、ベンゼントルエンなど）と
の混合溶媒に化合物１ａを溶解し、酸触媒（たとえば硫
酸、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）を加えて６０
〜１２０℃に１〜６０時間保つことに」；り化合物Ｉｂ
（式１においてＲ１が・・ロゲン原子Ｒ２′　が本項前
記と同義、ｎが２の化合物）を得る。

次に本方法を部分構造式による反応式で示す。

（Ｉｂ） （前記式中、Ｒ２′　は本項前記と同義である。）（Ｃ
）１７α位への置換基の導入による方法１７α位に水酸
基があるほかは化合物Ｉと同じ構造を有する化合物■の
１１位の水酸基を公用の／リル化剤を用いてシリルオキ
シ基または置換シリルオキシ基に変えることによって保
護し、化合物■とする。

次い・でベンゼンまだはトルエン中、一般式Ｒ２００Ｃ
（ＣＨ２）ｎＣ００Ｈ（式中、Ｒ２は分枝を有すること
がある炭素数１〜６個のアルキル基または炭素数５〜６
個のシクロアルキル基、ｎは１〜４の整数を示す。）で
表わされるジカルボン酸モノエステルと無水トリフルオ
ロ酢酸とを０５〜２時間加熱還流し、冷接これに化合物
■と炭酸アルカリ金属を加え、１〜２０時間加熱還流し
て１７α位の水酸基をアシル化した化合物■ｎを得る。

アルコール中、化合物■を希塩酸などの酸で処理して１
１位の保護基をはずしてもとの水酸基にもどし、化合物
１゜（式ＩにおいてＲ２およびｎが本項前記と同義の化
合物）を得る。

１７α位への置換基を導入する際には、通常１１位の水
酸基の保題を必要とするが、後記実施例２９゜５１など
の如く、１１位の水酸基を保護することなく直ちに１７
位の水酸基のアシル化して化合物ＩＣを得ることができ
る場合もある。

次に不法を部分構造式による反応式で示す。

（式中、Ｒ’　Ｉ　Ｒ２，Ｒ３は前記と同義であり、２
はシリル基または置換シリル基を示す。） 化合物Ｉは、後記の試験例から明らかなように、局所適
用の効果を判定するコツトンペレット肉芽腫抑制試験に
おいて有効であるにもかかわらず、全身作用を示す体重
変化量、皮膚の厚み変化量及び臓器の重量変化などにお
いて有意的変化が認められない。この結果、化合物Ｉは
投与部位において抗炎症作用を発揮するが、投与部位を
経て血液中に移行するとすみやかに分解されてその全身
作用を失うに至ると解釈される。

従って、化合物１は全身作用の発現を考慮することなく
局所部位に適用可能な、極めて安全な抗炎症治療薬であ
り、特に、多量の投与を必要とする、皮膚及び粘膜の病
気、自然炎症及びアレルギー性耳鼻咽喉の病気、喘息、
気腫及び呼吸器繊維症などの治療に効果がある。

以下、試験例及び実施例を挙げて本発明を具体的に説明
する。

試験例　１ Ｗｉｎｔｅｒらの方法（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｐｈａ
ｒｍａｃＯ］−０ｇ７ａｎｄ　ＫＸｐｅｒｉｍｅｎｔａ
ｌ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ第１４１巻、第３６９ペ
ージ（１９６３年）〕により化合物１についてコツトン
ペレット肉芽腫抑制率（％）をめ、その抗炎症作用を調
べた。

また、同方法により、化合物Ｉについて胸腺退縮率（％
）をめ、その全身作用を調べた。

これらの結果を第１表に示す。

第　１　表 註） 被験薬Ａ、Ｂ、Ｏ，Ｄ、Ｊ　Ｆ、Ｇ、Ｈ，Ｊはそれぞれ
後記実施例１．４．３．　＋８．２０．．１９．．２１
．２３゜２４で製造した化合物Ｉである。

コントロールはベータメサゾン　１７−ノくレレートで
ある。

試験例　２ 前記試験例１で用いた被験薬Ａ及びＢ並びにコントロー
ルをそれぞれ０１重量％含有する軟膏を常法により調製
した。

体重１６０〜１８０グ、５〜７週齢の雄性ウィスター系
ラット８匹を１群とし、前記調製の各軟膏をそれぞれ別
個の群のラットにｉ　５０　を有事１００７．１日１回
塗布し、これを１４日間連用してラットの皮膚組織と表
皮の組織学的計測及び病理学的組織変化について観察し
た。

毒性試験については、被験薬の最終適用２４時間後にラ
ットをエーテル麻酔で放血死させて開腹し、各臓器の重
量を測定した。

これらの結果を第２表に示す。

実施例　１ １）　１７α−（β−カルボメトキン）プロピオニルオ
キシ−４−プレグネン−１１β、２１−ジ、ｔ−ルー　
３．　２０−　ジオン〔ヒドロコルチゾン＋７−（β−
カルボメトキシ）プロピオネート〕の製造： ヒドロコルチゾン３ｏｙ、トリメチルオルト−β−カル
ボメトキシプロピオネート２０　ｒ。

ベンゼン２５０ｍ７！、ジメチルホルムアミド２５−、
パラトルエンスルホン酸０．２９の混合物ヲ４時間加熱
還流した。反応終了後、ピリジン１ｍ、ｐ、１５３−１
５５℃ この結晶をメタノール２５’０ｒｎ７！に溶解し、５％
酢酸水溶液６５ｒｎｌを加え、６時間還流した。

反応液を減圧乾固し、酢酸エチルで抽出、水洗後、芒硝
にて乾燥した。酢酸エチルを減圧留去後、残渣油状物質
をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出溶媒：クロ
ロホルム−クロロホルム−メタノール−１ｏｏ１）によ
り精製し、ｍ、ｐ、８６−８９℃（含水メタノールより
再結晶）２）１７α−（β−カルホメトキン）プロピオ
ニルオキシ−２１−クロロ−４−プレグネン−１１β−
オール−３，２０−ジオン〔ヒドロコルチゾン　１７−
（β−カルボメトキシ）プロピオネニト　２１−クロリ
ド〕の製造： ヒドロコルチゾン　ｉ７−　（β−カルボメトキシ）プ
ロピオネート２９２をピリジン１５０ｍ７！に溶解し、
メタンスルホン酸クロライド１４２を冷時（０〜５．Ｃ
）滴下した。滴下後、冷時１，５時間攪拌した。反応液
を冷水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出し、１０％塩酸、水
で順次洗浄後芒ｍ、ｐ、１４４℃（アセトン−ｎ−へキ
サンより再結晶） ヒドロコルチゾン　１７−（β−カルボメトキシ）プロ
ビオネート２１−メタンスルホネート２８７をジメチル
ホルムアミド１２０ｍ１及びアセトニトリル１４０−に
溶解し、塩化リチウム２５２を加え、６５時間加熱還流
した。反応終了後、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルにて
抽出し、水洗後、芒硝にて乾燥した。溶媒を減圧留去後
得た微黄色油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒：クロロホルム−クロロホルム−メタノ
ール−１０：１）により精製し、エタノールより再結晶
し、無色プリズム晶１７９グ（収率７２％）を得た。

ｍ、ｐ、１５４〜１５５．５℃ ＮＭＲ（ＯＤＣ７３、２００ＭＨ２） δ＝０．９７（８，３Ｈ）、１．４５（ｓ、３Ｈ）。

３．７０（ｓ、３Ｈ）、４．２１（ｑ、２Ｈ）。

４．５２（ｍ、ｉＨ）、５．７１（ｓ、ＩＨ）実施例　
２ １）１７α−（β−カルボメトキシ）プロピオニルオキ
ソ−１，４−プレグナジエン−１１β、２１−ジオール
−５，２０−ジオン〔フレドニソロン１７−（β−カル
ボメトキノ）プロピオネート〕の製造： グレドニソロンｉｏｒ、トリメチルオルト−β−カルボ
メトキシプロピオネート８２．ベンセ：ｙ　２５０　ｍ
ｌ、　ハフ　）ルエンスルホン酸０１！ｉＩの混合物を
１０時間還流した。放冷後、ピリジン１　ｍｌを加えた
後、−反応液を減圧乾固した。残留物をメタ、ノール６
００−に溶解し、５％酢酸水溶液６０Ｔｄ！を加え３時
間還流した。メタノールを減圧留去後、水を加え、クロ
ロホルムで抽出、水洗し、芒硝にて乾燥した。クロロホ
ルムを留去した後、残渣−粘稠油をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィ−（溶出溶媒　クロロホルム−酢酸エチ
ル）により精製し、アセトン−イソプロピルエーテルよ
り再結晶し、無色針状結晶８６２（収率６６７％）を得
た。

ｍ、ｐ、１７３〜１７４℃ ２）１７α−（β−カルボメトキン）グロピオニルオキ
／−２１−クロロプレグナ−１，４−ジエン−１１β−
オール−６，２０−ジオン〔プレドニソロン　１７−（
β−カルボメトキシ）プロピオネート　２：１−クロリ
ド〕の製造。

プレドニソロン　１７−　（β−カルボメトキン）プロ
ピオネート８６グをピリジン１００７に溶解シ、メタン
スルホン酸クロライド２６３２を冷時（０〜５℃）滴下
した。滴下終了後、そのまま冷時１５時間攪拌した。反
応終了後、水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。抽出液
を１０％塩酸水、水で順次洗浄後芒硝にて乾燥した。

クロロホルムを留去し、粗結晶７４２（収率７４％）ヲ
得た。次いで、この２１−メタンスルホネートをジメチ
ルホルムアミド８０ゴに溶解し、塩化リチウム０８５２
を加え、３５時間加熱（浴温１２０−１２５℃）攪拌し
た。反応終了後、反応液を水に注ぎ、クロロホルムで抽
出した。抽出液を水洗、芒硝にて乾燥し７た。クロロポ
ルムを留去後、残渣−粘稠油をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒：クロにホルム）により精製し
、含水エタノールより再結晶して無色粉末性結晶５５２
（収率８５％）を得た。

ｍ、ｐ、２２１．５〜２２３℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３．２００　ＭＨ２）δ：０．９８（
ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｓ、３Ｈ）。

２．６２（ｓ、４Ｈ）、３．６８（Ｓ、３Ｈ）。

４．１９（ｓ、２Ｈ）、４．５３（ｍ、ＩＨ）。

６．０６（ｅ、ＩＨ）、６．３０（ｄ、ｄ、、ｉＨ）。

７．３５（ｄ、ＩＨ） 実施例　３ １）１７α、２ｌ−（１’−メトキシ−ろ′−カルボメ
トキ７）−プロビリデンジオキ７−９α−フルオロ−１
，４−フレブナジエン−１１β−オール−６，２０−ジ
オンの製造： デキサメサゾン５．６２をベンゼン２００−とジメチル
ホルムアミド６　ｍｌに溶解し、トリメチルオルト−β
−カルボメトキシ−プロピオネ−１１，５ｒ、　パラト
ルエンスルホン酸５０ｍ１を加え、１８時間加熱還流し
た。反応終了後、ピリジン０．５　ｙｄを加え、減圧乾
固した。桟面をメタノールより再結晶し、無色微細針状
晶５．６２（収率７６％）を得た。

ｍ、ｐ、２０９−２１２℃ ２）９α−フルオロ−１６α−メチル−１，４−プレグ
ナジェン１１β、　１７α、２１−トリオ−ルー３，２
０−ジオン１７−β−カルボメトキノプロピオネートの
製造゛ 前記針状晶５６７をメタノール５００ｍ１に溶解し、４
９２％酢酸３０ｍ１を加え、１６時間加熱還流した。反
応液を減圧乾固し、酢酸エチルで抽出、水洗後、芒硝に
て乾燥した。抽出液を減圧留去後、残置をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、クロロホルム−ク
ロロホルム−メタノール−１０：＋）により精製し、無
色針状晶４１ｇ（収率８５％）を得だ。

ｍ、ｐ、１４７〜１５０℃（ナセトンー石油エーテルよ
り再結晶） ３）９α−フルオロ−１１β−ヒドロキソ−１６α−メ
チル−１７α−（β−カルボメトギン）プロピオニルオ
キ／−２１−クロロプレグナ−１，４−ジエン−６，２
０−ジオンの製造：デキサメサゾン１７．−（β−カル
ボメトキン）プロピオネート４Ｄ２をピリジン７０ｍ１
Ｋ溶解しメタンスルホン酸クロライド３０７を冷時（Ｄ
−５℃）滴下した。滴下後、冷時４時間攪拌した。反応
液を冷水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出し、１０％塩酸、
水で順次洗浄後、芒硝にて乾燥した。酢酸エチルを減圧
留去後、無色エキ　ス４７７（収率９９％）を得た。

この無色エキス４７２をジノチルホルムアミド４０−、
アセトニトリル４０ｍ１の混合溶媒に溶解し、リチウム
クロリド２３７を加え、８時間加熱還流した。反応終了
後、反応液を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、水洗
後、芒硝にて乾燥した。溶媒を減圧留去後、得た微黄色
油状物質をエタノールより再結晶し、無色柱状晶５、２
６　ｙ　（収率７９５％）を得た。

ｍ、ｐ、　２１３−２１４℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、２００ＭＨ２） δ＝０．９０（ろＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ　）。

１．０５（３Ｈ，ｓ）、１５８（３Ｈ，ｅ）。

２．７０（４Ｈ，ｓ）、３．７０（ろＬ　５）１４．１
２（２Ｈ，ｓ）、４．５０（ｉＪ（、ｍ）。

６．２１　（ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ　）６．４０　（
ｉ　Ｈ，ａｄ、、Ｊ＝７　Ｈ２，２Ｈｚ　）。

７．３７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ） 実施例　４ ｉ）＋　／α−（β−カルボメトキ・／）プロピオニル
オキシフレｙ−）−−１，ｉ＋−ジエン−９α−フルオ
ロ−１６β−メチル−１１β、２１−ジオール−６，２
０−ジオン〔ベータメサゾン　１７−（β−カルボメト
キン）プロピオネート〕の製造； ベータメサゾン５０グ、トリメチルオル１・−β−カル
ボメトキシプロピオネートろ０７．ベンゼン９００＋＋
＋ｌ、ジメチルホルムアミド５０ｍ１！。

パラトルエンスルホン酸１２の混合物を６５１１．１１
間加熱還流した。反応終了後、ピリジノ１ｏｒｎＩ！ｍ
、ｐ、１９９〜２０１５℃ この結晶をメタノール１ｔに熱時溶解し、５％酢酸水溶
液１００−を加え、更に１５時間加８６％）を得た。

ｍ、ｐ、２２８〜２６０　℃ ２）１７α−（β−カルボメトキン）プロピオニルオキ
シプレグナ−１，４−ジエン−２１−クロロ−９α−フ
ルオロ−１６β−メチル−１１β−オール−３，２ｏ　
−ジオン〔ベータメサゾン１７−（β−カルボメトキシ
）プロピオネート　２１−クロリド〕の製造 ベータメサゾン１１７−（β−カルボメトキ７）プロピ
オネート４４７をピリジン５００　ｍｌ！に溶解し、メ
タンスルホン酸クロリド２０７を水冷下滴下した。反応
混合物を更に水冷下１５時間攪拌した後、氷水に注き、
酢酸エチルで抽出した。有機層を２Ｎ塩酸、水で順次洗
浄し、芒硝にて乾燥した。酢酸エチルを減圧留去し、無
色油状物ｓ　ｏ　ｙ’　（収率９８％）を得た。

この油状物５０７をジメチルホルムアミド２５０ｍ６．
　アセｌ−＝　トリル２５０　ｍｌに溶解し、塩化リチ
ウム１９６ｇを加え、窒素気流下、９時間加熱還流した
。反応終了後、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
、水洗後、芒硝にて率８２％）を得た。

ｍ、ｐ、２１３−２１５℃ ＮＭＲ（、ＣＤＣｌ３　、２００　ＭＨｚ　）δ：　ｔ
ｏ　１（８，５Ｈ：）、　１．３９　（ａ、Ｊ＝＝ｓＨ
ｚ、３Ｈ）。

１．５７（ｓ、　３Ｈ）、３．／１８（ｓ、３Ｈ）。

４．０８（８，２Ｈ）、４．４４（ｍ、＋Ｈ）。

６．４５（ｄ、、Ｊ＝２Ｈ２，ＩＨ）。

６．３５（ａｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、ＩＨ）。

７．２３（ｄ、Ｊ＝ＩＤＨｚ、１Ｈ）。

実施例　５ １）９α−フルオロ−１７α（β−カルボメトキシ）プ
ロピオニルオキシ−４〜プレグネン−１１β、２１−ジ
オルルー３．２０−　’；オン〔フルドコルチゾン　ｒ
７−（β−カル＊メ１４７）　フｌ：１ビオネート〕の
製造： フルドコルチゾン４５９をジメチルポルムアミド５ｒｎ
ｌ、ベンゼン１００＋＋＋７！の混合溶媒に溶解し、ト
リメチルオルト−β−カルボメトキングプロオネート５
−、バラトルエンスルポン酸ろ０ｍ２を加え、８時間加
熱還流した。反応終了後、ピリジン０１−を加え、減圧
濃縮し、淡黄色エキス４６２（収率７９，６％）を得た
。

このエキスをメタノール３００　ｍｌに溶解し、４９２
％酢酸５０ｄ！を加え、室温にて８時間攪拌した。反応
液を減圧乾固し、アセトン−エーテルよシ再結晶し、無
色針状晶３３７（収率７６７％）を得た。

ｍ、ｐ、＋　８　０−１　８　５　℃ ２）９α−フルオＣ１，−１７α−（β−カルボブトキ
シ）プロピオニルオキシ−２１−クロロ−４−プレグネ
ン−１１β−オール−６，２０−ジオン〔フルドコルチ
ゾン：１７−（β−カルボメトキシ）プロピオネート　
２１−クロリド〕の製造：フルドコルチゾン１１７−（
β−カルボメトキシ）プロピオネート１４りをピリジン
２０ｍに溶解し、水冷下メタンスルホン酸クロリド１．
０２を加え、０〜５℃にて一夜放置した。反応終了後、
氷水３００ｒｎｌに注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、水
洗後、芒硝にて乾燥した。溶媒を減圧留去し、フルドコ
ルチゾン　１７−（β−カルボメトキン）プロピオネー
ト　２１−メタンスルホネートｔ　２　ｔ　（収率７５
４％）を得た。

次いでこのメンル体１．２２をジメチルホルムアミド２
０ｍ７！、アセトニトリル２０−の混合溶媒に溶解し、
塩化リチウム１．１ｆを加え、６時間加熱還流した。反
応終了後、反応液を氷水５００−に注ぎ、クロロホルム
で抽出し、水洗し、芒硝にて乾燥した。溶媒を減圧留去
後、得た粗結晶をエタノールよシ再結晶し、無色プリズ
ム晶１グ（収率９３３％）を得た。

ｍ、ｐ、　＋７０−１７５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　、２００　ＭＢ２　）δ：０．９
７（３Ｈ，ｓ）、、１．５５（３Ｈ，ｓ）。

３．７０（３Ｈ，ｓ）、　４．４５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１
４Ｈ２）、４．２５（１Ｈ，ａ、　Ｊ＝＋４ａｚ）。

４．４０（ＩＨ，ｍ）、５．８１（ＩＨ，Ｓ）実施例　
６ １７α−（β−カルボエトキン）プロピオニルオキシ−
２１−クロロ−４−プレグネン−１１β−オール−３，
２０−ジオン〔ヒドロコルチゾン１７−（β−カルボエ
トキシ）プロピオネート２１−クロリド〕の製造二 ヒドロコルチゾン　＋７−（β−カルボメトキン）プロ
ピオネート２１１−クロリド３００■を無水エタノール
３０　ｍｌに加熱溶解し、濃硫酸３滴を加え１０時間還
流した。ピリジンを加え中和した後、減圧濃縮した。残
渣を含水エタノールより再結晶し、無色プリズム結晶２
７０　ｍｑ　（収率８７５％）を得た。

ｍ、ｐ、８０−８２℃ ＮＭＲ（Ｃ！ＤＣｔ３　、２００　ＭＨｚ　）δ：０．
９７　（Ｓ、３Ｈ）、１．２６　（ｔ、　Ｊ’＋７Ｈｚ
、３．Ｈ）。

１．４５（ｓ、３Ｈ）、４．＋５（ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ、
２Ｈ）。

４、１８　（ａ、、　：ｒ＝＋　５Ｈ２，＋Ｈ）。

４．２５（ｄ、Ｊ：１５Ｈｚ、ｊＨ）。

４．５２（ｍ、ｉＨ）、５．７１（ｅ、ｉＨ）実施例　
７ １７α−（、β−カルポーｎ−プロポキシ）プロピオニ
ルオキ７−２１−クロロ−４−グレクネンー１１β−オ
ール−３，２０−ジオン〔ヒドロコルチゾン、１’７−
（β−カルポーｎ−プロポキシ）プロピオネート　２１
−クロリド〕の製造：ヒドロコルチゾン（１７−（β−
カルボメトキシ）プロピオネート２１−クロリド５００
　ｍｇをｎ−プロパツール５０ｒｎｌに溶解し、濃硫酸
５滴を加えフコ後、４時間加熱還流した。反応終了後、
減圧下濃縮し、氷水中へ注いだ後、エーテルで抽出し、
水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、エーテルを留去し
、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ク
ロロホルム）で精製し、エーテル−ｎ−ヘキサンより再
結晶し、無色針状晶４２０■（収率７９４％）を得た。

ｍ、ｐ、１３４−１３６℃ ＮＭＲ（ＣＤＯＡ３．６０　ＭＨｚ　）δ：　０．９４
　（５Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７　Ｈｚ　）。

０．９６（３Ｈ，ｓ）、１．４６（３Ｈ，ｓ）。

２．６５（４Ｈ，ｓ）、４．２０（２Ｈ，ｓ）。

４．５５（ＩＨ，ｍ）、５．７３（ｊＨ，ｓ）実施例　
８ １７α−（β−カルボブトキシ）プロピオニルオキソ−
２１−クロロ−４−プレグネン−１１β−オール−５，
２０−ジオン〔ヒドロコルチゾン１７−（βカルボブト
キシ）プロピオネート　２１１−クロリド〕の製造： 前記実施例７においてｎ−プロパツールの代りにｎ−ブ
タノール３０ｒｎｌ、原料は７５０■を用い、反応時間
は３．５時間とし、同様に処理して、無色針状晶３２０
■（収率　４０　％）を得た。

ｍ、ｐ、７３〜７６℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，６０ＭＨ２） δ：　０．９２　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝３Ｈｚ　）。

０．９５（３Ｈ，ｓ）、４．４７（３Ｈ，ｓ）。

２．６５（４Ｈ，ｅ）、４．２２（２Ｈ，ｓ）。

４．５５（ＩＨ，ｍ）、４．６２（ＩＨ，ｂｒ−ｓ）実
施例　９ １７α−（β−カルボ／り口へキシルオキシ）プロビオ
ニルオキシ−２１−クロロ−４−プレグネン１１β−オ
ール−３，２０−ジオン〔ヒドロコルチゾン・１７−（
βカルボシクロへキシルオキシ）プロピオネート　２１
−クロリド〕の製造：前記実施例７において原料５３０
■を、ｎ−プロパツールの代すにシクロヘキサノー１レ
５時間とし、あとは同様に処理して無色針状晶１７０■
（収率２８．１％）を得た。

ｍ．ｐ，　９０−９３℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ！７３　、　６　０ＭＨｚ　）δ：０．
９６（３Ｈ，ｓ）、１．６２（５Ｈ２ｓ）。

２、５８（４Ｈ，ｓ）、４．１８（２Ｈ，ｓ）。

４、４７（ＩＨ，ｍ）、５．６８（ＩＨ，ｂｒ−ｓ）実
施例　１０ １７α−（β−カルボメトキン）プロビオニルオキシ−
２１−ブロモ−４−プレグネン−１１βーオール−３．
　２　０−ジオン〔ヒドロコルチゾン１７−（β−カル
ボメトキシ）プロピオネート　２．１−プロミド〕の製
造： ヒドロコルチゾン　＋７−（β−カルボメトキシ）プロ
ピオネート　２１−メタンスルホネート１０７をジメチ
ルホルムアミド２０−に溶解し、臭化リチウム１１６７
を加え、１００℃にて１時間攪拌した。反応終了後、氷
水中にあけ、クロロホルムで抽出し、水洗して、芒硝に
て乾燥後、溶媒を減圧下留去し、無晶形粉末９００■（
収率９２．８％）を得た。

ｍ．ｐ．＋　７　６−１　８　０℃ ＮＭＲ（　０ＤＣ１３　、　６　０　ＭＨｚ　）δ：０
．９７（３Ｈ，ｓ）、１．４５（５Ｈ，ｅ）。

２、６５（４Ｈ，Ｓ）、　３７ｏ（ｓｎ，Ｓ）。

４、０５（２Ｈ，ｅ）、４．５０（ＩＨ，ｍ）。

５、７３（ｉＨ，’Ｓ） 実施例　１１ １７α−（β−カルボメトキシ）プロピオニルオキノー
２１−ヨード−４−プレグネン−１１β−オール−３．
　２　０　−　ジオン〔ヒドロコルチゾン．１７（β−
カルボメトキシ）プロピオネート２１−アイオディド〕
の製造： ヒドロコルチゾン　１７−（β−カルボメトキシ）プロ
ピオネート２１−メタンスルホネー）　３．　Ｏ　ｆを
アセトン−３　０　０　ｄに溶解し、沃化ナトリウム９
２を加え、４０時間加熱還流した。反応終了後、１２、
５％のチオ硫酸ナトリウム溶液を加え、析出した結晶を
戸数し、アセトン−エーテルより再結晶し、淡黄色針状
晶１．　４　ｓ　ｔ　（収率４３３％）を得た。

ｍ，ｐ．１　２　０−１　２　３℃ ＮＭＲ（ＣＤ（！Ｌ３　、　６　［ＩＭＨ２）δ：０．
９７（３Ｈ，Ｓ）、ｔ４７（５ｎ，ｓ）。

２、６５（４Ｈ，８）、３．６８（３Ｈ，８）。

３、９５（２Ｈ，Ｓ）、４．５０（ＩＨ，ｍ）。

５、７２（ＩＨ，８）。

実施例　１２ １７α−（β−カルポットキシ）プロピオニルオキシ−
４−プレグネン−１１β−オール−ろ、２〇−ジオンの
製造： ４−プレグネン−１１β，１フαージオール−３、２０
−ジオン（無色針状晶ｍ．ｐ．＋２０−１２４℃）４０
０■をベンゼン１００ｍ１に溶解し、これを無水ベンゼ
ン１０−、コノ〜り酸モノメチルエステル１０７、無水
トリフルオロ酢酸ｉ　ｍｌの混合物へ炭酸すトリウム＋
　ｏ　ｏ　ｔｑと共に加えた後、８時間加熱還流した。

反応終了後、反応液を水洗し、芒硝にて乾燥後、減圧下
溶媒を留去した。残渣油状物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒　クロロホルム）により精製し
、含水エタノールより結晶化し、エーテルから再結晶し
、無色針状晶４１０ｍｙ（収率７４５％）を得た。

ｍ、ｐ、１２０−　＋　２４℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３．　’６０　ＭＨｚ　）δ　０．９
０（３Ｈ，Ｓ）、１．４５（３Ｈ，Ｓ）。

２．０６（３Ｈ，Ｓ）、２．６４（４Ｈ，Ｓ）。

３６３（ろＨ，ｓ）、４．５０（ＩＨ，ｍ）。

５．７０（ｉＨ，ｓ） 実施例　１３ １７α−（β−カルポエトキシグプロオニルオオキ）−
２１−クロロプレグナ−１，４−ジエン−１１β−オー
ル−５，２０−ジオン〔プレドニソロン。

１７−（β−カルボエトキン）プロピオネート２１１−
クロリド〕の製造： プレドニソロン：１７−（β−カルボメトキシ）プロピ
オネート２１１−クロリド９ロ０タノール６０ｍ１．に
溶解し、濃硫酸３滴を加え、１５時間還流した。ピリジ
ンを加え、中性にし７だ後、反応液を減圧乾固した。残
渣−粗生成物を７リカゲルノｌラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒：クロロホルム）に付し、含水エタノールよ
り再結晶し、無色結晶性粉末６５０■（収率６８％）を
得た。

ｍ．ｐ．　１　２　０　−　１　２　２℃ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃ１３　、　６　０　ＭＨｚ　）δ　０．９８（ｓ，３
Ｈ）、１．２３（ｔ，３Ｈ）。

１、４７（８，ろＨ）、２．６０（ｅ，４Ｈ）。

４、１０（ｑ，２Ｈ）、４．１８（ｓ，２Ｉ４）。

４、５０（ｍ，ＩＨ）、６．０５（ｓ，ＩＨ）。

６２９（ａ，ａ．、’＋ｎ）、　７３ｏ（ａ，ＩＨ）実
施例　１４ １７α−（β−カルボイノプロポキンプロピオニルオキ
シ）−２１−クロロプレグナ−１．４−ジエン−１１β
−オール−６、２０−ジオン〔プレドニソロン　１７−
（β−カルボイソプロポキシ）プロピオネート２１−ク
ロリド〕の製造：前記実施例１３においてエタノールの
代りにイソプロパツール８０ｍｆ！，原料はａ　ｏ　ｏ
　ｍｔｉを用い、反応時間を３８時間とし、あとは同様
に処理し、無色結晶性粉末ｓｓｏｍｇ（収率６５％）を
得た。

ｍ．ｐ，　１　６　４−１６　７℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１．３　、　６　０　ＭＨ２）δ：０．
９８（ｓ，３Ｈ）、１．２５（ｄ，６Ｈ）。

１４７（ｅ，３Ｈ）、２．５８（ｓ，４Ｈ）。

４、１８（ｓ，２Ｈ）、４．５７（ｍ，ＩＨ）。

５、００（ｑ，、ＩＨ）、６．０６（ｓ，１Ｈ）。

６３ｏ（ａ．ａＨ　、ｉＨ）、７．３２（ｄ，１Ｈ）実
施例　１５ １７α−（βーカルボイソブトキシグプロオニルオキシ
）−２１−クロロプレグナ−１．　４　−　ジエン−１
１β−オール−６、２０−ジオン〔プレドニソロン　＋
７−（β−カルポイソプトキ７）プロピオネート　２・
１−クロリド〕の製造。

前記実施例１６においてエタノールの代りにイソブタノ
ール６０−２原料は９　０　０　Ｔｑを用い、反応時間
は１６時間とし、同様に処理し、無色結晶性粉末４１０
ｍｇ（収率４２％）を得た。

ｍ．ｐ，　１　５　５−４　６　０℃ ＮＭＲ（ＣＤＯ７３　、　６　０　ＭＨ２　）６　０、
９４（ｄ，　６Ｈ）、０．９８（ｓ，３Ｈ）。

１、５０（ｓ，５Ｈ）、２．６４（ｓ，４Ｈ）。

３、８８（ｄ，２Ｈ）、４．２２（ｓ，２Ｈ）。

４６０（ｍ，ＩＨ）、　６．１０（ｓ，ＩＨ）。

６、３５（ｄＪ，、ＩＨ）、７．３６（ｄ，ｉＨ）実施
例　１６ １７α−（βーカルボンクロペントキ／プロピオニルオ
キシ）−２４−クロロプレ／’す−１．４−ジエーンー
１１βーオール−３，２０−ジオン〔プレドニソロン　
＋．７−（βーカルボ／クロペン＋ーキ／）プロピオネ
ート　２１−クロリド〕の製造：前記実施例１３におい
てエタノールの代りに／クロペンタノール２ｍｉ、Ｗ料
は５５０ｍｊ７を用い、トルエン（２５＋ｎ／り溶媒中
、反応時間は１５時間とし、同様に処理し、無色結晶性
粉末２３ｏｍｙＣ収率６８％）を得た。

ｍ、ｐ、＋５４−１５６℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　、　６０　ＭＨｚ　）δ：０．９
９（ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｓ、３Ｈ）。

２．５８（ｓ、４Ｈ）、４．２１　（ｓ、２Ｈ）。

４、ｓ７（ｍ、＋ｎ）、５．２０（ｍ、ＩＨ）。

６．０８（Ｓ、ＩＨ）、６３６（ａ、ａ、、ＩＨ）。

７６４（ａ、＋ｎ） 実施例　１７ ２１−ブロモ−１７α−（β−カルボメトキシ）プロピ
オニルオキ／−１，４−プレグナジェン−１１β−オー
ル−３゜２０〜ジオン〔プレドニソロン　１７−（β−
カルボメトキン）プロピオイ・−ト　２１−プロミド〕
の製造：プレドニソロン　１７−（β−カルボメトキン
）プロピオネート　２１−メタンスルホイ；−）１．Ｃ
１をジメチルホルムアミド２０ｍ１に溶解し、乾燥した
臭化リチウム０８５７を加え、２５時間加熱（浴温１２
０−１２５℃）攪拌した。反応終了後、前記実施例２と
同様に後処理を行ない無色結晶性粉末ｏ、　ｓ　３　ｙ
　（収率５５％）を得た。

ｍ、ｐ、　＋　９　１−１　９　４　℃ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３　、　６０　ＭＨｚ　）６０．９８（Ｓ、、５Ｈ）
、１．４７（Ｓ、３Ｈ）。

２．６２（ｓ、４Ｈ）、６．６６（ｓ、３Ｈ）。

４．０１（ｓ、２Ｈ）、４．５３（ｍ、１Ｈ）。

６．０３（Ｓ、＋ｎ）、６２ａ（ａ、ｄ、ＩＨ）。

７ｉ０（Ｊ、ＩＨ） 実施例　１８ １７α−（β−カルボエトキシ）プロピオニルオキ７−
２１−クロロ−９α−フルオロ−１６，Ｑ〜メチル−プ
レグナ−１，４−ジエン−１１β−オール−５，２０−
ジオン〔デキザメサゾン　１７−（β−カルボエトキシ
）プロピオネ〜１・２１−クロリド〕の製造： テキザメサゾン　１７−（β−カルボノトキ／）プロピ
オネート　２１−クロリド３００　ｍｇをエタノール５
０ｍ１に溶解し、濃硫酸５滴を加え、　約４時間加熱還
流した。反応液を減圧下濃縮し、氷水１００ｒｎｌ中に
注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。

この抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒：クロロポルム−クロロホルム−メタ
ノール−１０：　１　）Ｋ付Ｌ、１タノールより再結晶
して無色プリズム晶１００ｍｇ（収率３２５％）を得た
。

ｍ、ｐ、　ｉ　４　３−１　５　５　℃ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３　、６０　ＭＨｚ　）δ：　ｏ、ｑ　４　（３Ｈ，
ａ、　Ｊ＝６Ｈｚ　）。

１．０８　（３Ｈ，ｓ）、　１．１５　（３Ｈ，ｔ、Ｊ
　＝８Ｈｚ）。

１、５８　（３Ｈ，ｓ　）　２．６８　（４Ｈ，ｂｒ−
ｓ　）。

４．０５（＋ｎ、　ａ、　Ｊ＝１４Ｈｚ　）。

４．１４　（１Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１４Ｈｚ　）。

４．２５　（ＩＨ，ｍ）、　６．１７　（ＩＨ，ｄ、　
Ｊ＝２Ｈ２）。

６．３８（＋ｎ、ａａ、　Ｊ＝１０Ｈｚ’、２Ｈｚ）。

７．２５（ｉＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ） 実施例　１９ １７α−（β−カルボｎ−ブトキ７）プロピオニルオキ
シ−２イークロロ−９α−フルオロ−１６α−メチル−
プレグナ−１，４−ジエン−１１β−オール−６，２０
−ジオン〔デキサメザゾン　１７−（カルボｎ−ブトキ
シ）プロピオネート　２．１−クロリド〕の製造 前記実施例１８において、エタノールの代りにｎ−ブタ
ノール６０ゴ、原料は４００　ｍｑを用い、反応時間は
３時間として同様に処理し、無色針状晶１２ａｍｙ（収
率６０１％）を得た。

ｍ、ｐ、９１℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　、６０　ＭＨｚ　）δ　０．９０
　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈ２）。

０．９２　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝８Ｈｚ　）。

＋０７（３Ｈ，ｅ）、４．５５（３Ｈ，ｓ）。

２．６４　（４Ｈ，ｍ）、’　４．０７　（２Ｈ，ｂｒ
　−ｓ　）。

４．２０　（１Ｈ，ｍ）、　６．１７　（ｉＨ，ｄ、Ｊ
＝２Ｈｚ）。

６．３．８（ＩＨ，ａａ、　Ｊ＝１０Ｈｚ、　２Ｈ２）
。

７．２５（１Ｈ，ａ、Ｊ＝１０Ｈ２） 実施例　２０ １７α−（β−カルポシクロヘキシル）グロビオニルオ
キソ−２１−クロロ−９α−フルオロ−１６α−メチル
−プレグナ−１，４−ジエン−１１β−オール−３，２
０−ジオン〔デキサメサゾン］１７−（β−カルボ／ク
ロヘキシル）プロピオネート２１−クロリド〕の製造。

前記実施例１８においてエタノールの代りにシクロヘキ
サノール５ｍｆ！、ベンゼン３０ｍ１．の混合溶媒、原
料はｓ　ｏ　ｏ　ｒｎｙを用い、反応時間は８時間とし
て、同様処理し、無晶形粉末３０３〜（収率５４６％）
を得た。

ｍ、ｐ、ｉ　４１−１２０℃ ＮＭＲ（ＣＤＯＡ３．６０ＭＨｚ） δ：０．９０’（３Ｈ，ｄ、、　Ｊ＝６Ｈ２）。

１．０６（３Ｈ，ｓ）、１．５６（３Ｈ，ｓ）。

４．０８（２Ｈ，ｓ）、４．２２（ＩＨ，ｍ）。

６、１７　（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ＝２　Ｈｚ）。

６Ｊ８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、２Ｈｚ　）。

７．２５　（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ−１０Ｈ２）実施例　２１ １７α−（β−カルボエトキシ）プロピオニルオキジ−
２１−クロロ−９α−フルオロ−１６β−フチループレ
グナ−１，４−ジエン−１１β−オール−３，２０−ジ
オン〔γメサゾン　１７−（β−カルボエトキシ）プロ
ピオネート　２・１−クロリド〕の製造。

前記実施例４において得たウソメサゾン　１７−（β−
カルボメトキシ）プロピオネート　２１−クロリド１７
２をエタノール２４０−に熱時溶解し、濃硫酸０５−を
加え、２４時間加熱還流した。

反応終了後、減圧下溶媒を濃縮し、水を約５０−程度加
え、析出した結晶を炉取した。さらにこの粗結晶をエタ
ノールより再結晶し、無色針状晶１２６２（収率７２２
％）を得た。

ｍ、ｐ、１８５−１８７℃ ＮＭＲ（ＣＤ０Ｌ３　、２００　ＭＨｚ　）δ：　１．
００　（３Ｈ，ｓ　）、１．４０　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝４
Ｈｚ）。

ｔ５８（３Ｈ，ｓ）、４．０８（２Ｈ，θ）。

４．４４（ＩＨ，ｎ＋）、６．４５（ＩＪ（、ｄ、Ｊ＝
２Ｈ２）。

６３６　（Ｉ　Ｈ，ｅＬｄ、、Ｔ＝１０Ｈｚ、Ｊ＝２Ｈ
２）。

７．２５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ） 実施例　２２ １７α−（β−カルボプロポキン）プロピオニルオキジ
−２１−クロロ−９α−フルオロ−１６β−メチル−プ
レグナ−１，４−ジエン−１１β−オール−５，２０−
ジオン〔ベータメサゾン　１７−（β−カルボプロポキ
ン）プロピオネート２１−クロリド〕の製造： 前記実施例２１においてエタノールの代りにプロパノー
ル６０ｍ１！、原料は１０グを用い、反応時間を８時間
とし、同様に処理し、無色結晶性粉末６５０〜（収率６
０％）を得た。

ｍ、ｐ、９２−９５℃ ＮＭＲ（ＣＤ０４１　、２００　ＭＨｚ　）δ：０．９
２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）。

１．００（ｓ、　３Ｈ）、　１．３８（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ
、３Ｈ）。

１．５７（ｓ、３Ｈ）、４．０６（ｑ、２Ｈ）。

４．０７（ｅ、２Ｈ）、４４ｓ（ｍ、ＩＨ）。

６．１６（ｓ、ＩＨ）、６．３７（ａ、ａ、ＩＨ）。

Ｚ２ｘ（ａ、ＩＨ） 実施例　２３ １７α−（β−カルボイソププロルオオキ）プロピオニ
ルオキシプレグナ−１，４−ジエン−２１−クロロ−９
α−フルオロ−１６β−メチル−１１β−オール−５，
２０−ジオン〔ベータメサゾン１７−（β−カルボイン
ププロルオオキ）プロピオネート２１−クロリド〕の製
造： ベータメサゾン１Ｌ７１β−カルボメトキ７）プロピオ
ネート　２１１−クロリド１６．７１を濃硫酸１ｍ１Ｖ
存在下、２−プロパノール３０〇ｄ中で５２時間加熱還
流した。反応終了後、ピリジン１０ｍ１を加えた後、減
圧乾固し、残渣を酢酸エチルで抽出し、水洗し、芒硝で
乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をエタノールから結
晶化し、無色結晶性粉末１．２．５Ｆ（収率７１％）を
得た。

ｍ、１）、１５８〜１６１℃ ＮＭＲ’（ＣＤＣ４３，２００ＭＨｚ）δ：　ｔｏ　１
（Ｓ、３Ｈ）、ｔ２３（ａ、、Ｔ＝６Ｈ２，６Ｈ）。

１．５９（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）。

１．５７（Ｓ、３Ｈ）、４．０９（Ｓ、２’Ｈ）。

４．４５　（ｍ、　ＩＨ）　、　４．９９　（ｓｅｐｔ
ｅｔ、Ｊ＝６Ｈｚ＋ｉＨ）。

６、＋ｓ（ａ、Ｊ＝２Ｈｚ、ＩＨ）。

６２７（ａａ、Ｊ＝１０Ｈ２，２Ｈｚ、ＩＨ）。

１ｚ１（ｄ、Ｊ＝１０Ｈ２，ＩＨ） 実施例　２４ １７α−（β−カルボブトキシ）プロピオニルオキシ−
２１−クロロ−９α−フルオロ−１６β−メチル−プレ
グナ−１，４−ジエン−１１β−オール−６，２０−ジ
オン〔ベータメサゾン１７−（β−カルボブトキシ〔プ
ロピオネート　２．１−クロリド〕の製造。

前記実施例２１においてエタノールの代りにｎ−ブタノ
ール６０−２原料は５４０〜を用い、反応時間を１５時
間として同様に処理し、無色結晶性粉末３１０ｍｇ（収
率５３％）を得た。

ｍ、ｐ、８５−９１℃ ＮＭＲ（ＣＤ０Ｌ３　、　２００　ＭＨｚ　）δ：０．
９１（ｔ、Ｊ＝７Ｈ２，３Ｈ）。

１．３８（ｄ、Ｊ＝７Ｈ２，３Ｈ）。

４．５６（ｓ、３Ｈ）、４．０８（ｓａｎｄｑ、４Ｈ）
。

４．４６（ｍ、ＩＨ）、６．１７（ｓ、１Ｈ）。

６．３ａ（ａ、ａ、ＩＨ）、ｚ２ｓ（ａ、＋ｎ）。

実施例　２５ １７α−（β−カルボイノブ？キシ）プロピオニルオキ
ソ−２１−クロロ−９α−フルオロ−１６β−メチル−
プレグナ−１，４−ジエン−１１β−オール〜３．２０
−　ジオン〔ベータメサゾン　１７−（β−カルポイン
ブトキシ）プロピオネート２１−クロリド〕の製造二 前記実施例２１においてエタノールの代りにインブタノ
ール６０−１原料は５５０ｒｎｇを用い、反応時間は８
時間として同様に処理し、無色針状晶４７８〜（収率８
０．５％）を得た。

ｍ、ｐ、　９２−９８　℃ ＮＭＲ（Ｃ！ＤＯ４３、２００ＭＨ２，）δ　ｏ９ｏ（
ａ、Ｊ＝７Ｈ２，６Ｈ）。

１．００　（ｓ、３Ｈ）、１．３７　（ｄ、、Ｊ＝７Ｈ
ｚ、　３Ｈ）。

４．５６（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝７Ｈ２，２
Ｈ）。

４．０６（ｍ、３Ｈ）、４．４３（ｍ、ｆＨ）。

６．１４（ｓ、’Ｈ）、６．３６（ｄ、ｄ、ＩＨ）。

７１８（ｄ、１Ｈ） 実施例　２６ １７α−（β−カルボンクロペントキシ）フロピオニル
オキ／−２１−クロロ−９へ−フルオロー１６β−メチ
ル−プレグナ−１，４−ジエン−１１β−オール−６，
２０−ジオン〔ベータメサゾン１７−（β−カルボンク
ロペントキシ）プロピオネート２１−クロリド〕の製造
： 前記実施例２１においてエタノールの代りにシクロペン
タノール１２．原料は５５０■を用い、トルエン（５０
ｍｌ　）溶媒中、反応時間は１５時間とし、同様に処理
し、無色結晶性粉末４５０■（収率７４％）を得た′。

ｍ、ｐ、１８２−１８５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，２００ＭＨ２） δ：ｉ、００（８，３Ｈ）、ｉ、３ａ（ａ、Ｊ＝７Ｈｚ
、３ｎ）。

１．５６（ｓ、３Ｈ）、４．０７（ｅ、２Ｈ）。

４．４３（ｍ、ＩＨ）、５．１２（ｍ、ＩＨ）。

６．１５（ｓ、１’Ｈ）、６．３６（ｄ、ｄ、ＩＨ）。

７２１（ｄ、１Ｈ） 実施例　２７ １７α−（β−カルボシクロヘキサノキン）プロピオニ
ルオキソ−２１−クロロ−９α−フルオロ−１６β−メ
チル−プレグナ−４，４−＞エン−３，２０−ジオン〔
ベータメサゾン　１７−（β−カルボシクロヘキサノキ
シ）プロビオネー１−２１−クロリド〕の製造： 前記実施例２１においてエタノールの代りにフクロヘキ
サノール１２−９原料は５００ｍｇを用い、ベンゼン（
５０ｍ１）溶媒中反応時間を１２時間とし、同様に処理
し、無色針状晶１２０ｍｇ（収率２１Ｘ）を得た。

ｍ、ｐ、９７−１０１℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１１，２００ＭＨ２） δ：　１．００　（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝７
Ｈｚ、３Ｈ）。

１５５（ｓ、３Ｈ）、１．６２（ｓ、２Ｈ）。

４、ｏ７（ｍ、２Ｈ）、４４ｓ（ｍ、＋Ｈ）。

４．７２（ｍ、ＩＨ）、６．１５（ｓ、ＩＨ）。

６ろ７（ａ、ａ、ＩＨ）、；＋２ｏ（ａ、＋Ｈ）。

実施例　２８ １７α−（β−カルボメトキ／）プロピオニルオキシ−
２１−フルオロ−４−プレグネン−１１β−オール−３
，２０−ジオン〔ヒドロコルチゾン１７−（βカルボメ
トキン）プロピオネート　２１−フルオライド〕の製造 １）ヒドロコルチゾン　２１−フルオライド（無色針状
晶、ｍｐ　２１０−２１４℃）　７００　ｍ’ｉをピリ
ジン２　ｍｌに溶解し、水冷下、トリノチルシリルクＤ
　ＩＪド０．５７　ｍ１！を加えた後、２．５時間攪拌
した。反応終了後、氷水にあけ、ジクｏｏノタンで抽出
し、６Ｎ−硫酸、希塩酸、水で順次洗浄し、減圧下溶媒
を留去して得た粗結晶をアセトン−へキサンよシ再結晶
し、ヒドロコルチゾン＋　１−１−　ＩＪメチルシリル
エーテル　２１−フルオライドの無色釦状晶３００　ｍ
ｙ　（収率３５％）を得た。

ｍ、ｐ、２２５−２２８℃ ２）ヒドロコルチゾン　１１−　ト１））ｆルア１）　
ルｘ−テル　２１−フルオライドａ　ｏ　ｏ　ｍｙをベ
ンゼン７０ｍ１．に溶解し、これをモノメチルコハク酸
エステル１８２と無水トリフルオロ酢酸２　ｍｌとベン
ゼンｉＤｍとの混合物に滴下し、約６０分加熱還流した
。反応終了後、水洗し、芒硝にて乾燥後、減圧下溶媒を
留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶１８ニクロロホルム）に付し、エ
タノールより再結晶し、ヒドロコルチゾン　１１−トリ
メチルシリルエーテル−１７−（β−カルボメトキシ）
プロピネート２１−フルオライドの無色企１状晶４７ｏ
ｍｙ（収率４８３％）を得た。

ｍ、ｐ、６９−７４℃ ３）ヒドロコルチゾン　１１−１−リメチル７リルエ−
テル１７−（β−カルボメトキン）プロピオネート　２
１−フルオライド４００　ｍｇをメタノール１００　ｍ
７！に溶解し、１ｏ％塩酸を１−加えた後、５０〜６０
℃にて１時間攪拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去
し、析出した結晶をＦ取し、アセトン−ｎ−ヘキサノよ
り再結晶して無色針状晶２７０ｍｇ（収率５９％）を得
た。

ｍ、ｐ、　６　９　−７　４　℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、６０ＭＨｚ　） δ：１．０９（３Ｈ，ｓ）、１．４０（３Ｈ，ｓ）。

２．６１（４Ｈ，ｓ）、、３６５（３Ｈ，ｓ）。

４．４５（１Ｈ，ｍ）、４．７６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１８
Ｈ２）。

５．０６　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１８Ｈ２）。

５．６　ｓ　（１Ｈ，ｂｒ−ｓ　） 実施例　２９ １７α−（β−カルボメトキシ）プロピオニルオキシ−
２１−メトキン４−プレグネン−１１β−オール−３，
２０−ジオン〔ヒドロコルチゾン−１７（β−カルボメ
トキシ）プロピオネート　２１−メチルエーテル〕の製
造 ヒドロコルチゾン　２１−メチルエーテル（ｍｐ。

２３７−２４０℃無色針状晶）０７７を無水ベンゼン５
０ｍ１．　コハク酸モノメチルエステル１６７゜無水ト
リフルオロ酢酸＋　＋ｎｌの混合物に炭酸すｌ・リウム
０４７と共に加え、８時間加熱還流した。

反応終了後、反応液を水洗し、芒硝にて乾燥後減圧留去
した。残留油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
−（溶出溶媒　りＩ：Ｉｒｊホルム）により精製し、含
水エタノールにより結晶化し、無色結晶性粉末ｓｏｏｍ
ｇ（収率３２．８％）を得た。

ｍ、ｐ、７０−７５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　、６０　ＭＨ２）δ：０．９５（
３Ｈ，ｓ）、１．４５（３Ｈ，ｓ）。

２６５（４Ｈ，ｓ）、３ｉ５（３Ｈ，ｓ）。

３．６５（３Ｈ，ｅ）、４．４４（２Ｈ，ｓ）。

４．４５（ＩＨ，ｍ、）、　５．６３（ｉＨ，ｓ　）実
施例　３０ １７α−（カルボメトキ／）アセチルオギ／−２１−ク
ロ０−４−プレグネン−１１β−オール−３，２０−ジ
オン〔ヒドロコルチゾン　１７−（カルボメトキ／）ア
セチルオキ／−２１−クロライド〕の製造。

１）ヒドロコルチゾン　２１−クロリド２．０８Ｐをピ
リジンＩ　Ｏｍｅに溶解し、トリメチルンリルクＤ　Ｉ
）ド５　ｍｌを加え、水冷下１時間攪拌した。

反応終了後、メチルインブチルケトン１０〇−で抽出し
、１０％塩酸、水の順で洗浄し、芒硝にて乾燥後、減圧
上溶媒を留去し、アセトンーー、キザンより再結晶して
、ヒドロコルチゾンｉ　１−１リメチル／リルエーテル
２１−クロリド１．　ｓ　ａ　ｙ　（収率６３５％）を
得た。

２）ヒドロコルチゾン　１４−１−ＩＪツメルシリルエ
ーテル２１−クロリド１５７をマロン酸モノメチルエス
テル３ｍｅ、無水トリフルオｌ：Ｉ酢酸２００ｍ７！、
ベンセン２００　ｎｒｅの混合溶媒に加え、更に炭酸す
ｌ−ＩＪウム０．８７を徐々に加え、３０分加熱還流し
た。反応終了後、減圧上溶媒を留去し残渣をノリ力ゲル
力ラムクロマトグラフイー（溶出溶媒　クロロホルム）
にイ＝ｔ　Ｌ、ジクロ「ツメタン流出画分より得だ粗生
成物をメタノールより再結晶し、ヒドロコルチゾン　＋
１−１−リメを得た。

ｍ、ｐ、１６８−１７２℃ ３）ヒドロコルチゾン　１１−トリメチルゾリルエーテ
ル１フーカルポメトキシアセチルオギン２１−クロリド
４５０　Ｔｑをメタノール７０ｍ１に溶解し、１０％塩
酸１−を加え、４０−６０℃にて１時間加熱攪拌した。

反応終了後、減圧上溶媒を留去し、残渣をメタノールよ
シ再結晶し、ヒドロコルチゾン　１７−カルポメトキ７
アセヂルオキシ２１−クロリドの無色針状晶３４０　ｍ
ｇ（収率８７％）を得た。

ｍ、ｐ、２２４−２２８℃ ＮＭＲ（ｃＤｃｚ３．２００　ＭＨｚ　）δ：０．９８
（３Ｈ，ｓ）、１．６６（３Ｈ，ｓ）。

３．４５（２Ｈ，ｓ）、３．７８（３Ｈ，ｓ）。

４．２８（２Ｈ，Ｅｌ）、４．ｓ２（＋ｎ、ｍ）。

５．７２　（Ｉ　Ｈ，ｂｒ−ｓ　）。

実施例　３１ １７α−（δ−カルボエトキシ）バレリルオキシ−２１
−クロロ−４−プレグネン−１１β−オール−３，２０
−ジオン〔ヒドロコルチゾン　１７−（δ−カルポエト
キ／）ハレレー）２１−クロリド〕の製造。

ヒドロコルチゾン　２１−クロリドｉ、ｏｒ、無水ベン
ゼン５０彪、アジピン酸モノエチルエステル２．０４７
．無水トリフルオロ酢酸２ｒｎｌの混合物を１２時間加
熱還流した。反応終了後、反応液を水洗し、芒硝にて乾
燥後、減圧留去した。残渣油状物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒；得た。

ｍ、ｐ、５　５−５　８　℃ ＮＭＲ（ＯＤＣｔ３，６０ＭＨｚ） δ：０．９８（ｓ、３Ｈ）、１２５（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、
、５Ｈ）。

１．４６（８，３Ｈ）、４．１２（ｑ、Ｊ＝７Ｈ２，２
Ｈ）。

４．１７（Ｓ、２Ｈ’）、４．５０（ｍ、ｊＨ）。

５．７０（ｓ、ＩＨ） 前記実施例で生成した化合物Ｉの構造と融点を表にまと
めて次に示す。

注） 表中、Ｍｅはメチル基、Ｋｔ　はエチル基、ｎ−Ｐｒは
ノルマルプロピル基、１−Ｐｒはイノプロピル基、ｎ−
Ｂｕはノルマルブチル基、１−Ｂｕはイソブチル基、α
−Ｍｅはα位のメチル基、β−Ｍｅはβ位のメチル基を
示す。

特許出願人　大正製薬株式会社 代理人　弁理士　北　川　富　造

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １） （式中、又は水素原子または）・ロゲン原子　Ｒ１は水
   素原子、ノ・ロゲン原子または低級アルコキシ基　Ｒ２
   は低級アルキル基またはンクロアルキル基　Ｒ，ｌはα
   配位またはβ配位のメチル基もしくは水素原子、ｎは１
   〜４−の整数、１位の＝＝は単結合まだは二重結合を示
   す。）で表臂りされるプレグナン系ステロイド化合物。