JPS6411037B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野 本発明は、新規な抗炎症性ステロイド類及びこ
れを有効成分として包含する抗炎症剤に関する。 発明の開示 本発明は、抗炎症作用を有する新規なステロイ
ド類を提供するものであり、該ステロイド類は、
下記一般式（）で表わされる。 式中、R₁はC_1-6アルキル基、モノハロ−C_1-6
アルキル基、−CH₂COOR₆基（R₆はC_1-6アルキル
基）、−CH₂−Ｙ−（C_1-6アルキル）基（Ｙは−Ｓ
−、−SO−、−SO₂−又は−Ｏ−を示す）又は−
CH₂−OCOR₆（R₆は上記に同じ）を示す。 R₂はC_1-6アルキル基、C_3-8シクロアルキル基、
ベンジル基又はモノハロ−C_1-6アルキル基を示
す。 R₃は水素原子、α−メチル基、β−メチル基
又はα−OCOOR₆基（R₆は上記に同じ）を示す。 R₄は水素原子又は弗素原子を示す。 R₅は水素原子又は弗素原子を示す。 Ｚはカルボニル基又はβ−ヒドロキシメチレン
基を示す。 またＡ環における点線は１，２−位結合が飽和
又は不飽和結合であることを示す。 本発明は、更に上記一般式（）で表わされる
化合物の抗炎症性第４級アンモニウム塩をも提供
するものである。その詳細は後述する通りであ
る。 一般式（）で表わされるステロイド類及びそ
の第４級アンモニウム塩は、優れた抗炎症作用を
有し、抗炎症剤として有用であり、殊に強力な局
所抗炎症剤として有用である。 本明細書においては各基につき用いられる定義
及び説明は、以下のことを意味するものである。 R₁又はR₂の各基として及びR₁、R₂及びR₃の各
基の部分として、一般式（）に包含される
「C_1-6アルキル基」なる語は、炭素数１〜６の直
鎖状もしくは分枝状アルキル基、例えばメチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、
ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル基等を意味する。ま
た「モノハロ−C_1-6アルキル」なる語は、１個の
ハロゲン原子で置換された炭素数数１〜６の直鎖
状もしくは分枝状アルキル基を意味するものであ
り、「ハロゲン原子」は、塩素原子、臭素原子、
沃素原子及び弗素原子を含む。上記モノハロアル
キル具体例としては、クロロメチル、ブロモメチ
ル、フルオロメチル、１−フルオロエチル、１−
クロロエチル、２−クロロエチル、１−クロロプ
ロピル、３−クロロプロピル、１−クロロブチ
ル、１−クロロペンチル、１−クロロヘキシル、
４−クロロブチル基等を例示できる。また「C_3-8
シクロアルキル基」なる語は、炭素数３〜８のシ
クロアルキル基、即ちシクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチル及びシクロオクチル基を意味する。 一般式（）で表わされる化合物中、R₁がα
−ハロアルキル基である化合物は、容易に対応す
る第４級アンモニウム塩を形成し得、これも亦同
様に抗炎症剤として有用である。例えば上記所定
の一般式（）で表わされるハロアルキル誘導体
は、第３級アミン（Ｎ）又は不飽和アミン（〓
Ｎ）と容易に反応して、相当する第４級アンモニ
ウム塩となし得る。上記反応試薬は、通常ほぼ等
モル量用いられ、反応は不活性溶媒例えばエーテ
ル、アセトニトリル、CH₂Cl₂等の存在下、室温
乃至溶媒の還流温度下に、約２〜24時間を要して
行ない得る。溶媒を用いる代りに、二種の反応原
料を混合し、之等を室温もしくは20〜70℃下に２
〜24時間を要しても行ない得る。いずれの場合も
生成する結晶性塩はエーテル−エタノール混液等
から再結晶して精製することができる。 「不飽和アミン」なる語は３〜10員の含窒素不
飽和複素環及びその置換された誘導体を意味す
る。ここで不飽和結合数は連接二重結合を含まな
い最大数に相当するが、窒素原子は置換基として
水素原子を有しないものとする。上記定義の範囲
は次の例示化合物より明らかである。 １−メチルアジリジン、１−メチルピロール、
１−メチルイミダゾール、１−メチルピラゾー
ル、ピリジン、ピラゾリン、ピリミジン、ピリダ
ジン、２−メチルイソインドール、3H−インド
ール、キノリン、イソキノリン、フタラジン、キ
ノキサリン、キナゾリン、フエナジン、イソチア
ゾール、10−メチルフエノチアジン、イソオキサ
ゾール、フラザン 置換不飽和アミン誘導体には、１もしくはそれ
以上のアルキル基、−COO（アルキル）基又は−
OCO（アルキル）基を置換基として有する上記例
示の化合物が包含される。 また「第３級アミン」なる語は、窒素原子上に
水素原子を有しておらず、上記「不飽和アミン」
なる語によつて表わされる含窒素不飽和複素環を
除くアミン類を意味する。この第３級アミンの代
表例としては、好ましくは炭素数１〜８の、同一
又は相異なるアルキル基を有するトリアルキルア
ミン；各アルコキシ基が炭素数１〜８であるトリ
アルコキシアミン；第３級飽和環状アミン例えば
キヌクリジンもしくは置換キヌクリジン（３−ア
セトキシキヌクリジン等）；及び第２級飽和環状
アミンのＮ−置換誘導体例えばＮ−置換のモルホ
リン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジ
ン、ピペリジン、ピペラジン等（Ｎ−置換基は例
えばC_1-8アルキル基）であり、これらは更に任意
にメチル基等の他の置換基を有していてもよい。 好ましい第４級アンモニウム塩としては、例え
ば１，２−ジメチルピロリジン、３−アセトキシ
キヌクリジン、１−メチルピロリジン、トリエチ
ルアミン及びＮ−メチルイミダゾールから誘導さ
れるものを例示できる。特に好ましい第４級アン
モニウム塩は、上記で述べたアミンと、一般式
（）中Ｚがβ−ヒドロキシメチレン基であり且
つR₁がクロロメチル基である化合物特にR₂が
C_1-6アルキル基である化合物との反応により得ら
れる塩である。 一般式（）で表わされるすべての化合物は、
基本的に本発明の目的に安全なものであるが、好
ましい化合としては、上述した通りである。 他の好ましい群は、一般式（）中Ｚ、Ｘ、
R₁及びR₂が上記した基であり、残りの構造可変
部がハイドロコーチゾン（hydrocortisone、即ち
R₃、R₄及びR₅が夫々水素原子であり、１，２−
位が飽和である）のそれ又はプレドニゾロン
（prednisolone、即ちR₃、R₄及びR₅が夫々水素原
子であり、１，２−位が不飽和である）のそれと
同一である化合物、特に好ましい化合物として
は、前記の好ましい化合物においてR₁及びR₂が
同一基である化合物を挙げることができる。 また上記した化合物の6α−及び／又は9α−フ
ルオロ及び16α−又は16β−メチル同属体も好ま
しい。この化合物の中で特にＺ、Ｘ、R₁及びR₂
が上記した基で残りの構造可変部がフルドロコー
チゾン（fludrocortisone）、ベーターメタゾン
（betamethasone）及びデクサメタゾン
（dexamethasone）のそれらと同一である化合物
が好ましく、そのうちでもR₁及びR₂が第１の好
ましい群に属する化合物のそれらと同一基である
ものが最も好ましい。またこの群の中で興味のあ
る他の化合物はＺ、Ｘ、R₁及びR₂が上記した基
で残りの構造可変部がトリアムシノロン
（triamcinolone）、フルメタゾン
（flumethasone）、フルプレドニゾロン
（fluprednisolone）又はパラメタゾン
（paramethasone）のそれらと同一であり、特に
R₁及びR₂が第１の好ましい群に属する化合物の
それらと同一のものである。更に他の興味のある
化合物はＺ、Ｘ、R₁及びR₂が上記した基で、R₃
が

【式】で、他の構造可変部がトリアム シノロンであるもの、特にR₁及びR₂が第１の好
ましい群の化合物のそれらと同じであるものであ
る。 上記三つ群の各群において、最も好適な化合物
は、Ｚがβ−ヒドロキシメチレン基であり、R₂
がC_1-6アルキル基（特にメチル、エチル、プロピ
ル又はイソプロピル基）であり、またR₁がC_1-6
アルキル基、モノハロ−C_1-6アルキル基（特にク
ロロメチル基）又は−CH₂−Ｙ−（C_1-6アルキル）
基（但しＹは上述した基、特にC_1-6アルキルがメ
チル基）のものである。 一般式（）で表わされる化合物は、通常公知
の方法に準じて製造される。その方法は所望の最
終化合物の各種置換基に応じて適宜選択される。 上記一般式（）で表わされる本発明化合物の
うち、一般式 〔式中、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅及びＡ環の点線は
上記に同じ。〕 で表わされる化合物の製造は、例えば、ステロイ
ド性出発原料として下記一般式（）で表わされ
る化合物を用いて行なわれる。 〔式中R₄、R₅及びＡ環の点線は上記に同じ。
R₃′は水素原子、α−メチル、β−メチル又はα
−OH基を示す〕 上記一般式（）で表わされる化合物は、通常
対応する一般式 〔式中R₄、R₅、R₃′及びＡ環の点線は上記に同
じ。〕 で表わされる21−ヒドロキシプレグネノロン類
（21−hydroxypregnenolones）を適当な有機溶媒
中室温もしくはそれ以上の温度下にNaIO₄で処理
することにより得られる。 本発明の上記方法においては、一般式（）で
表わされる出発化合物を、無水条件下、適当な不
活性溶媒例えばジクロロメタン、クロロホルム又
はテトラヒドロフラン等の溶媒中で、R₂OCOCl
又はR₂OCOBr（R₂OHとCOCl₂又はCOBr₂との反
応により得られる、R₂は上記に同じ）で表わさ
れる化合物と反応させる。上記反応は、好ましく
は適当な酸受容体例えばトリエチルアミン、ピリ
ジン、炭酸カルシウム又は他の適当な塩基の存在
下に行なわれる。反応時間及び温度は特に制限は
ないが、通常反応は約０℃乃至室温下約１〜６時
間で有利に行なわれる。得られる新規な17β−カ
ルボン酸−17α−カルボネートは下記一般式
（）で表わされる。 〔式中R₂、R₃、R₄、R₅及びＡ環の点線は上記に
同じ。〕 一般式（）で表わされる出発原料として
R₃′がα−OHのものを用いる場合、充分量の
R₂OCOCl又はR₂OCOBrを用いることにより、16
−位及び17−位のカルボネートの形成が確実とな
る（即ち一般式（）におけるR₃′がOHの場合、
得られる一般式（）の中間体に和けるR₃はα
−OCOOR₆である）。 上記したように17α−置換基を導入後、得られ
る一般式（）で表わされる新規な中間体は、次
いでその対応する金属塩に変換される。該金属塩
は下記一般式（）で表わされる。 〔式中R₂、R₃、R₄、R₅及びＡ環の点線は上記に
同じ。Ｍは金属例えばナトリウム、カリウム等の
アルカリ金属、1/2アルカリ土類金属又はタリウ
ム或はNH₄を示す〕 上記一般式（）の新規な塩は、例えば一般式
（）のステロイドと水酸化物（MOH）又はア
ルコキシド（MOR）とを、適当な有機溶媒例え
ばエチルエーテル又はテトラヒドロフラン中で、
０℃乃至室温下に約0.5〜４時間反応させること
により得られる。 かくして得られる一般式（）の塩を、次いで
一般式R₁−Ｗ（式中R₁は上記に同じ。Ｗはハロゲ
ン原子を示す）で表わされる化合物と反応させる
ことにより、対応する所望の一般式（ａ）で表
わされる本発明化合物を収得できる。上記反応工
程は、通常室温下に約１〜24時間で、又は溶媒例
えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン等の沸
騰温度下に行なわれる。 上記ステロイドのR₁としてモノハロ−C_1-6ア
ルキル基を導入したい場合、例えば一般式（）
中のR₁がクロロメチル基である化合物を所望す
る場合、溶媒としてヘキサメチルリン酸アミドを
用い、低い温度（０−10℃）で且つR₁−Ｗ試薬
としてＷが沃素原子のもの例えばヨードクロロメ
タンを用いることにより、反応は容易に進行する
ことが判つた。またハロゲンを含まないR₁基が
望まれる場合、例えばR₁がアルキル又は−
CH₂COOR₆（R₆は上記に同じ）である場合、上記
の如き溶媒及びR₁−Ｗ試薬の使用制限は不必要
であり、上記Ｗは各種のハロゲンであつてよく
（好ましくは塩素もしくは臭素原子）また通常の
有機溶媒例えばジメチルホルムアミド、ジクロロ
メタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、
クロロホルム等が、必要に応じヘキサメチルリン
酸アミドに代替使用できる。更にR₁がスルフイ
ニル又はスルホニル基である一般式（ａ）の化
合物が望まれる場合、之等の基は通常R₁−Ｗを
用いる反応では導入できず、引き続き後述するよ
うに対応するチオステロイドから製造される。 R₁がスルフイニル又はスルホニル基含有基で
ある一般式（ａ）の化合物は、対応するチオス
テロイドの酸化により製造することができる。例
えば、一般式 〔式中、R₂、R₃、R₄、R₅及びＡ環の点線は上記
に同じ。R₈は−CH₂S−（C_1-6アルキル基）基を
示す。〕で表わされる化合物を、ｍ−クロロ過安
息香酸の１当量と、０〜25℃下１〜24時間、適当
な溶媒例えばクロロホルム中で反応させることに
より、R₁が−CH₂−SO−（C_1-6アルキル）基であ
る一般式（ａ）の化合物を得ることができる。
また上記においてｍ−クロロ過安息香酸の２当量
を用いれば、R₁が−CH₂−SO₂−（C_1-6アルキル）
基である一般式（ａ）の化合物が取得できる。 一般式（ａ）の化合物の他の製造方法におい
ては、上記合成工程で用いたと同一の一般式
（）で表わされる17α−ヒドロキシ−17β−カル
ボン酸が出発原料として利用できるが、この方法
は17α−OCOOR₂置換基の導入に先立つて又はむ
しろその後に17β−COOR₁基の形成が行なわれ
る。各基の導入には、基本的には上記したと同一
の非−ステロイド性試薬、反応条件等が採用され
る。かくして一般式（）の出発原料をまず
MOH又はMORと反応させて下記一般式（）
で表わされる対応する中間体を得る。 〔式中R₄、R₅、R₃′、Ｍ及びＡ環の点線は上記に
同じ〕 該中間体を次いでR₁W（R₁及びＷは上記に同
じ）で表わされる化合物と反応させて、下式で表
わされる対応する17β−カルボン酸エステルを得
る。 〔式中R₁、R₃′、R₄、R₅及びＡ環の点線は上記に
同じ。〕 上記化合物を次いでR₂OCOCl又はR₂OCOBr
（R₂は上記に同じ）と反応させることにより一般
式（ａ）で表わされる対応する17α−カーボネ
ートを収得できる。 化合物（）から化合物（）に至る反応の各
種条件は、上述した化合物（）から化合物
（）に至る反応のそれと同じである。同様に化
合物（）を化合物（）に変換する反応の条件
等は、化合物（）を一般式（ａ）に変換する
反応のそれらと同一であり、上記に詳述した通り
である。また化合物（）を一般式（ａ）に変
える反応の条件等も、化合物（）を化合物
（）に変える反応のそれらと実質的に同一であ
る。繰り返せば16−ヒドロキシ基を含有する出発
原料を用いる場合、一般式（ａ）の16，17−ジ
カーボネートが生成し、これは次いで必要ならば
選択的に加水分解されて対応する一般式（ａ）
の16−ヒドロキシ−17−カーボネートに変換され
得る。またR₁がスルフイニル−又はスルホニル
−含有基である一般式（ａ）の化合物は、通常
対応する一般式（ａ）のチオ基含有化合物の酸
化により得られ、その詳細は前記した通りであ
る。更にR₁がスルフイニル−又はスルホニル−
含有基（例えばR₁が−CH₂−SO−（C_1-6アルキ
ル）又は−CH₂−SO₂−（C_1-6アルキル）基）で
ある一般式（ａ）の化合物は、R₁がチオ−含
有基である対応する一般式（）の化合物の酸化
反応、好ましくはｍ−クロロ過安息香酸を用いた
酸化反応及びこれに引き続き得られるスルフイニ
ル又はスルホニル化合物への17α−OCOOR₂置換
基導入反応により収得される。 一般式（ａ）で表わされる本発明化合物の他
の製造方法においては、上記一般式（）の17β
−カルボン酸−17α−カーボネート中間体が用い
られる。この方法によれば、一般式（）の中間
体がまず温和な塩化アシル形成試薬例えばジエチ
ルクロロリン酸又は塩化オキサリルで処理され
て、下記一般式（）で表わされる対応する新規
な酸クロライドが生成する。 〔式中R₂、R₃、R₄、R₅及びＡ環の点線は上記に
同じ。〕 上記酸クロライドは引き続きR₁XM′（式中R₁及
びＸは上記に同じ。M′は水素原子又は上記Ｍを
示す）を用いて、不活性溶媒例えばCHCl₃、
THF、アセトニトリル又はDMF中、約０℃乃至
溶媒の沸点温度範囲で約１〜６時間処理され、こ
れにより対応する一般式（ａ）の化合物が収得
される。尚R₁MX′としてM′が水素原子を示す化
合物を用いる場合、反応系内に酸スカベンジヤー
例えばトリエチルアミンを存在させるのがよい。 上記方法における二つの段階は同一溶媒中で容
易に進行し、第１段階で生成する一般式（）の
酸クロライドは特に単離する必要はない。一般式
（ａ）の化合物の製造の他の好ましい態様にお
いては、上記した一般式（）の17α−ヒドロキ
シ−17β−カルボン酸エステルが用いられる。こ
の方法によれば一般式（）の中間体を、適当な
有機溶媒例えばトルエン、ベンゼン、CH₂Cl₂又
はアセトニトリル中、低温（−20℃乃至室温、好
ましくは０℃付近）下に約２時間（又は反応が完
結するまで）、ホスゲンと反応させる。溶媒及び
過剰量のホスゲンを留去して所望の新規な17α−
クロロカルボニルオキシ−17β−カルボン酸エス
テル中間体が得られる。これは下記一般式（）
で表わされる。 〔式中R₁、R₄、R₅及びＡ環は上記に同じ。R₃″は
水素原子、α−メチル、β−メチル又はα−
OCOCl基を示す 出発原料とする一般式（）の化合物のR₃′が
ヒドロキシ基である場合、16−位及び17−位への
クロロカルボニルオキシ基の形成を確実なものと
するために充分量のホスゲンが通常用いられる
（即ち一般式（）のR₃′がα−OHである場合、
得られる一般式（）の中間間体におけるR₃″は
α−OCOCl基である）。一般式（）の中間体
を、次いで不活性溶媒中、好ましくは酸スカベン
ジヤー例えばトリエチルアミンの存在下に
R₂OM′で示される化合物と反応させて、対応す
る一般式（）の化合物を得る。R₂OM′として
R₂OHで示されるアルコールを用いる場合、反応
方法は上述した化合物（）から化合物（）の
反応と同様である。またR₂OM′としてR₂OMで
示される化合物を用いる場合、反応方法は上述し
た化合物（）から化合物（ａ）の反応と同様
である。一般式（）の化合物におけるR₃″が
OCOCl基の場合、通常充分量のR₂OM′が用いら
れ、16−及び17α−置換基の両者共OCOOR₂基に
変換される。またこの合成工程の最終段階として
通常一般式（ａ）の16−ヒドロキシ及びスルフ
イニル−及びスルホニル−基含有化合物が生成す
る。 上記方法の変法として、ステロイド法17α−ヒ
ドロキシ−17β−カルボン酸（一般式（）の出
発原料）を上記したようにホスゲンと反応させる
ことができ、これにより下式で表わされる17α−
クロロカルボニルオキシ−17β−カルボン酸中間
体を収得できる。 〔式中R₃″、R₄、R₅及びＡ環は上記に同じ。〕 これを次いで前述したようにR₂OM′と反応さ
せて、対応する一般式（）の化合物を得る。こ
の新規な中間体は次いで対応する一般式（ａ）
の化合物に変換できる。スルフイニル及びスホニ
ル誘導体を最終工程で製造できる。 一般式（ａ）の化合物を製造するための他の
ひとつの方法では、上記一般式（）の17α−ヒ
ドロキシ−17β−カルボン酸エステルを用いる。
この方法によれば一般式（）の中間体を、式

【式】（これはホスゲンと２当量の R₂OHとから常法により製造される）のカーボネ
ートの過剰量と、酸触媒の存在下に反応させて、
対応する一般式（）の化合物を得る。R₂の性
質に応じて、

【式】試薬はまたカーボネ ート試薬の沸点での又は対応するR₂OHの沸点で
の溶媒としても機能し、該R₂OHは反応混合物か
ら通常除去されて反応を完結させ得る。また上記
試薬は適当な不活性有機溶媒例えばベンゼン、ト
ルエン等の芳香族炭化水素やジクロロメタン、ク
ロロホルム等のハロゲン化炭化水素等と併用され
てもよい。またこの方法の最終工程として一般式
（ａ）のスルフイニル及びスルホニル化合物が
通常製造される。これはR₁が硫黄原子を含む一
般式（）の中間体をまず酸化反応させ、次いで
得られる一般式（）のスルフイニル又はスルホ
ニル化合物を

【式】と反応させることに より得られる。 選択された一般式（ａ）の化合物を製造する
ための他のひとつの方法は、通常の方法により行
ない得る。例えばR₁又はR₂がハロゲン置換の一
般式（ａ）の化合物は、該ハロゲンを他のハロ
ゲンに置換するためのハロゲン交換反応に供する
ことができる。該反応の反応性はCl＜Br＜Ｉの
順である。また例えば一般式（ａ）の17β−カ
ルボン酸クロロアルキルと沃化アルカリ金属例え
ば沃化ナトリウムとの反応によれば対応する17β
−カルボン酸ヨードアルキルが収得できる。同様
にブロム化塩例えば臭化リチウムを17β−カルボ
ン酸クロロアルキルと反応させることにより対応
する17β−カルボン酸ブロモアルキルを収得でき
る。上記各反応に好適な溶媒はヘキサメチルリン
酸アミド、アセトン、エタノール、メチルエチル
ケトン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルム
アミド及びアセトニトリルから成る群から適宜選
択される。 同様にして相対的溶解性に基づくハロゲン交換
反応によつて、一般式（ａ）の17β−カルボン
酸クロロアルキル又は17β−カルボン酸ヨードア
ルキルを対応するフルオロアルキル誘導体に変換
できる。この反応には弗化銀が用いられ、また適
当な有機溶媒例えばアセトニトリル中で行なわれ
る。この反応は特にR₁がフルオロメチル又はフ
ルオロエチル基である化合物の製造に有利であ
る。 一般式（）のステロイド性出発原料を製造す
るための21−ヒドロキシプレグネノロン類は、商
業的に入手できるか又は公知の方法により製造で
きる。同様に上述した各種方法に利用される非−
ステロイド性出発原料も商業的に入手できるか常
法により製造できる。 また、一般式（）の出発原料を一般式
R₂OCOCl又はR₂OCOBr（R₂は上記に同じ）の化
合物と反応させることによつて、下式で表わされ
る中間体を収得できる。 〔式中R₂、R₃′、R₄、R₅及びＡ環の点線は上記に
同じ〕 上記化合物（XI）を単離するか又は単離するこ
となく次いで部分的加水分解して、対応する一般
式（）の中間体に変換する。 一般式（）の出発原料とR₂OCOCl又は
R₂OCOBrとの反応は、上記した一般式（）の
化合物とR₂OCOCl又はR₂OCOBrとの反応と同一
条件下に行なわれる。但し一般式（）の出発原
料１モルに対しR₂OCOCl又はR₂OCOBrは２モル
又はそれ以上用いられる。得られる一般式（XI）
の反応生成物の部分的加水分解は、不活性溶媒中
触媒の存在下に行なわれる。適当な触媒としては
トリエチルアミン、トリメチルアミン等のアルキ
ル第３級アミン；ピリジン、４，４−ジメチルア
ミノピリジン、キノリン等の芳香族アミン；ジエ
チルアミン、ジメチルアミン等のアルキル第２級
アミン；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、重
炭酸カリウム等の無機塩基等を利用できる。好ま
しくはピリジン及び重炭酸カリウムを使用でき
る。不活性溶媒としては、水；エタノール、メタ
ノール等の低級アルコール類；ジメチルエーテ
ル、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；ジ
クロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化
水素類；ピリジン、トリエチルアミン等の第３級
アミン類；又は之等の２もしくはそれ以上の混合
溶媒等を用い得る。反応は通常約０〜100℃、好
ましくは室温〜50℃の温度下１〜48時間、好まし
くは２〜５時間を要して行なわれる。 本発明はまた下式で表わされる新規な化合物を
も提供するものである。 〔式中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅及び環Ａにおける点
線は上記に同じ〕 上記一般式（ｂ）で表わされる11−ケト化合
物は、対応する一般式（ａ）の11β−ヒドロキ
シ化合物の製造につき前述した方法に従い製造す
ることができる。例えば11−ケト基を有する対応
する一般式（）の出発原料をR₂OCOCl又は
R₂OCOBrと反応させることにより、11−ケト基
を有する一般式（）に対応する新規な中間体が
得られる。これを次いでその金属塩に変換させ
る。これは11β−ヒドロキシ基に代り11−ケト基
を有する以外は一般式（）のそれに相当する。
次いで上記金属塩をR₁Wと反応させることによ
り、対応する一般式（ｂ）の化合物を得る。上
記方法におけるすべての反応条件は、対応する一
般式（ａ）の化合物の製造について前述したと
おりである。同様にR₁がスルフイニル−又はス
ルホニル−含有基である一般式（ｂ）の化合物
の製造は、対応する一般式（ａ）の化合物につ
き採用されたと同様の方法により、この工程の最
終段階で行なわれる。更に一般式（ａ）の化合
物の製造につき前述したすべての変法は、この一
般式（ｂ）の化合物の製造にも適用できる。こ
の場合単に用いられる11β−ヒドロキシステロイ
ドに代え対応する11−オキソ出発原料を用いれば
よい。例えば一般式（）、（）、（）、（）、
（）及び（XI）における11−ヒドロキシ基を、
11−オキソ基に変える以外は、前述した（）→
（）→（）→（ａ）；（）→（）→（
ａ）；（）→（）→（ａ）；（）→（）→
（ａ）；（）→（ａ）等の反応と同一操作が
採用できる。 また、一般式（ｂ）の化合物は、対応する一
般式（ａ）の化合物と酸化剤とを反応させるこ
とによつても製造できる。一般式（ａ）の化合
物を対応する一般式（ｂ）の化合物に変換する
酸化反応は、適当な溶媒中酸化剤を用いて行なわ
れる。溶媒としては通常のもの例えば水、有機酸
（蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等）、アルコール
（メタノール、エタノール等）、ハロゲン化炭化水
素（クロロホルム、ジクロロメタン等）等を用い
得る。酸化剤としてもヒドロキシ基をカルボニル
基に酸化する際に用いられる通常の各種のもの、
例えばクロロクロム酸ピリジニウム、三酸化クロ
ム−ピリジン液、過酸化水素、二クロム酸、二ク
ロム酸塩（二クロム酸ナトリウム、二クロム酸カ
リウム等）、過マンガン酸、過マンガン酸塩（過
マンガン酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム）
等を用い得る。酸化剤は通常一般式（ａ）の化
合物１モルに対して１モル以上、好ましくは１〜
３モル用いることができる。反応は通常０〜40
℃、好ましくは室温付近の温度下に約６〜30時間
行なわれる。 一般式（ｂ）の新規化合物は、それ自体抗炎
症活性を有すると共に、生体内（インビボ）又は
試験管内（インビトロ）において、対応する11β
−ヒドロキシ化合物の前駆体として有用である。
該一般式（ｂ）の化合物は、インビトロにおい
て、11−オキソ基を11β−ヒドロキシ基に還元す
るが、ステロイド性物質の他の部分は変化させな
い適当な公知の還元剤を用いて、還元される。上
記還元を行なうには、微生物による還元が有利で
あるが、化学的還元も亦可能である。更に一般式
（ｂ）の化合物は、例えば潰瘍性大腸炎等の処
置のために適当な投与形態例えば滞留注腸剤等に
調製されてもよい。之等の投与形態においては、
一般式（ｂ）の化合物は体内例えば結腸内でバ
クテリアにより微生物学的に還元されて、より活
性な11β−ヒドロキシステロイドとなり、これは
抗炎症作用を誘発する。 一般式（ｂ）中特に好ましい群には、R₁及
びR₂が一般式（ａ）におけるそれらと同じで
あり且つ残りの構造可変部がコーチゾン（即ち
R₃、R₄及びR₅の夫々が水素原子であり、１，２
−位結合が飽和）、プレドニソン（即ちR₃、R₄及
びR₅の夫々が水素原子であり、１，２−位結合
が不飽和）、又は之等の6α−及び／又は9α−フル
オロ及び16α−又は16β−メチル−同属体のそれ
らと同一であるものが包含され、特にR₁及びR₂
が前述した第１の好ましい化合物につき定義され
る基であるものは好適である。之等誘導体中の最
適なものは、R₂がC_1-6アルキル基及びR₁がC_1-6
アルキル、モノハロ−C_1-6アルキル（特にクロロ
メチル）又は−CH₂−Ｙ−（C_1-6アルキル）基
（特に−CH₂−Ｙ−CH₃基）のものである。 本発明各化合物につき行なつた各種の活性試験
の結果、以下の通り、本発明の一般式（）のス
テロイド類は強力な抗炎症活性及び最小限の全身
的活性／毒性を有することが確認された。この局
所活性と全身的活性との好ましい分離の点より、
本発明化合物は、局所炎症状態の処置に有効であ
り、公知の天然もしくは合成の糖質コルチコステ
ロイド類例えばコーチゾン、ハイドロコーチゾ
ン、ハイドロコーチゾン17α−ブチレート、ベー
ターメタゾン17−バレレート、トリアムシノロ
ン、ベーターメタゾンジプロピオネート等に見ら
れる如き重大な全身的の副作用を併なうおそれが
ない。 ＜胸腺退縮試験＞ 供試動物として体重約40〜45ｇの雌性スプラー
グ／ドウリユーラツトを用いる。各ラツトの各耳
の一方を、下記に示す本発明化合物の所定量を含
む溶液（エタノール／イソプロピルミリステート
又はアセトン／イソプロピルミリステート、90／
10）の総計25μで処理する。コントロールとし
て供試化合物を含まない上記液で同様に処理した
供試動物群を作成する。24時間後、全供試動物を
殺し計量し、またその胸腺を摘出して計量する。
結果を下記第１表に示す。胸腺重量はmg／100ｇ
ラツトとして示す。

【表】 胸腺重量における変化により全身的作用及びそ
の毒性を測定し得る。胸腺重量の減少が大きい程
全身的活性は強い。上記第１表より、ハイドロコ
ーチゾン即ち天然の糖質コーチコイドは、コント
ロールと対比して顕著な胸腺重量減少を惹起して
いることが明らかである。同一投与量での本発明
化合物における上記減少量はより低いものであ
り、このことから、本発明化合物はハイドロコー
チゾンに比し全身的作用がより低いことが判る。 ＜皮膚蒼白試験＞ マツケンジー型ヒト蒼白試験（Mckenzie−
typehuman blanching study）を、本発明化合
物、17α−エトキシカルボニルオキシ−11β−ヒ
ドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン−
17β−カルボン酸クロロメチルにつき、その蒼白
効果を調べるために行なつた。ヒトに蒼白を起す
化合物の作用は、その抗炎症活性と密接に関連す
ることが知られている。 供試化合物をエタノール／イソプロピルミリス
テート（90／10又は70／30）に溶かして0.03、
0.01、0.003、0.001及び0.0003M濃度の液を作成
する。各溶液の50μ部分標本を、アレルギー試
験に通常用いられる包帯のガーゼ部分に別々に適
用し、該包帯を前腕に施用する。その６時間後包
帯をとりはずす。包帯除去の１〜５時間後、供試
化合物の最も低濃度においても蒼白は観察され
た。 比較のためハイドロコーチゾンにつき同一試験
を行なつた所、ハイドロコーチゾン0.03M以下の
濃度において蒼白は観察されなかつた。更にこの
0.03Mハイドロコーチゾンに見られる蒼白は、
17α−エトキシカルボニルオキシ−11β−ヒドロ
キシアンドロスト−４−エン−３−オン−17β−
カルボン酸クロロメチルの0.001M使用の場合と
ほぼ同等であつた。 ＜耳浮腫試験＞ 供試動物として体重約150ｇのスプラーグ／ド
ウリユーラツトを用いる。供試化合物処理群にお
いては、供試化合物の所定量を、クロトン油５％
を含有するアセトンに溶解し、該溶液50μを供
試動物の右耳内面に施用する。対照群は同様にし
て賦形剤即ち５％クロトン油アセトン液のみで処
理する。クロトン油の塗布６時間後、各耳の一定
部分を、麻酔下で切除する。次にステロイド処置
の48時間後に、供試動物を殺し、胸腺及び副腎を
摘出して計量する。クロトン油により誘発された
耳浮腫に対する局所的ステロイド投与による抑制
効果の試験結果を下記第２表に示す。

【表】 上記第２表より用いられた本発明化合物即ち
17α−エトキシカルボニルオキシ−11β−ヒドロ
キシアンドロスト−４−エン−３−オン−17β−
カルボン酸クロロメチルは、クロトン油により惹
起される耳の浮腫（それによる重量増加）を実質
的に抑制することが明らかである。即ち該化合物
は実際に抗炎症活性を有することが判る。一方本
化合物は、ベーターメタゾン 17−バレレートと
は異なつて、コントロールと対比して胸腺重量の
有意な減少を惹起しない、即ち全身的作用をほと
んど示さないことが明らかである。 ＜肉芽腫形成試験＞ 供試化合物をアセトンに溶解し、作成された各
種濃度の被検液を綿薬球中に注入する。それらを
乾燥し次いで各供試動物（ラツト）の背部皮下の
左右に１個づつ埋込む。６日後供試動物を殺し、
埋込まれた綿球及びその周囲に形成される肉芽組
織（内芽腫）を摘出し、乾燥後計量する。また胸
腺及び副腎も摘出し計量する。この試験における
肉芽腫形成抑制に対する供試化合物の活性は、該
化合物の局所抗炎症活性を直接示すものである。
即ち肉芽組織重量が小さい程抗炎症活性は良好で
ある。一方胸腺重量の有意な減少は、有意な全身
系活性を示すものであり、逆に供試化合物がコン
トロールに比し胸腺重量減少をほとんど示さない
場合、これは全身的作用を欠くか又は非常に小さ
いことを意味する。 結果を下記第３表、第４表並びに第５−ａ及び
５−ｂ表に示す。

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】 上記第３表、第４表及び第５−ａ表より、本発
明の供試化合物は、公知のステロイドであるハイ
ドロコーチゾン17−ブチレート及びベーターメタ
ゾン 17−バレレートに比し、より少量の投与量
で優れた抗炎症活性を示すことが判る。一方公知
のステロイド類はすべき胸腺重量の激しい減少を
惹起し、非常に強力な全身的作用を具備するのに
対し、本発明の供試化合物は、胸腺重量の重大な
減少を惹起しないか、最小限の減少を引き起すの
みである。即ち本発明化合物は、公知のステロイ
ド性抗炎症剤に比し顕著に優れた治療インデツク
ス（即ち全身的作用からの局所抗炎症作用の分
離）を示すものが明らかである。 また上記第５−ｂ表からも本発明の供試化合物
は、優れた局所抗炎症作用を有することが判る。 上記第４表及び第５−ａ表に示す結果より、ま
た本発明化合物のED₄₀、ED₅₀、ED₆₀及び相対的
強度を算出することができ、これらを下記第６表
に示す。本発明化合物のひとつである11β−ヒド
ロキシ−17α−イソプロポキシカルボニルオキシ
アンドロスト−４−エン−３−オン−17β−カル
ボン酸クロロメチルの各EDにおける強度を１と
して、他の化合物の相対強度を求める。また
ED₄₀、ED₅₀及びED₆₀は、夫々肉芽腫重量を40
％、50％及び60％減少させるに要する化合物投与
量を意味する。

【表】

【表】

【表】 尚第６表中(1)は肉芽組織重量を40％抑制する投
与量、(2)は同じく50％抑制する投与量及び(3)は同
じく60％抑制する投与量であり、（ ）内数値は
95％信頼限界を示す。 ＜胸腺退縮試験＞ 医薬を全身系に投与する際の、ラツトにおける
胸腺重量に対する本発明化合物の効果を調べるた
めに、更に数種の試験を行なつた。之等の試験に
おいては、供試動物として雄性スプラーグ／ドウ
リユーラツトを用いた（各試験に用いたラツトの
平均体重は、後記に示す）。 供試化合物を0.5％CMC（カルボキシメチルセ
ルロース）中に懸濁させ、３日間１日１間皮下注
射する。５日目（最終投与の48時間後）、供試動
物を殺し、胸腺重量を計算する。体重増加を最終
投与の24時間後に測定しておく。試験結果を第７
表、第８表及び第９表に示す。また本発明の供試
化合物及び対照ステロイドについてのTED₄₀値、
TED₅₀値（胸腺組織退縮投与量（thymolytic
effective doses）即ち胸腺重量を夫々40％及び
50％抑制するに要する投与量）及び相対強度を第
10表に示す。第10表において、対照ステロイドと
するベーターメタゾン 17−バレレートについて
のTED₄₀及びTED₅₀を夫々１として、他の化合
物の相対強度を求める。即ち胸腺退縮効果が高い
程、該化合物は毒性が強いと言える。

【表】

【表】 尚第７表において供試動物としては、体重149
〜168ｇの雄性スプラーグ／ドウリユーラツトを
用いた。また各数値は（平均±S.E.）を示し＊は
Ｐ＜0.05を、＊＊はＰ＜0.01を、また＊＊＊はＰ
＜0.001を夫々示す。

【表】

【表】 尚第８表において供試動物としては、体重約
185ｇ（162〜209ｇ）の雄性スプラーグ／ドウリ
ユーラツトを用いた。また各数値は（平均±S.
E.）を示し、＊はＰ＜0.05を、＊＊はＰ＜0.01を、
また＊＊＊はＰ＜0.001を夫々示す。

【表】 尚第９表において供試動物としては、体重91〜
112ｇの雄性スプラーグ／ドウリユーラツトを用
いた。また各数値は（平均±S.E.）を示し、＊は
Ｐ＜0.05を、＊＊はＰ＜0.01を、また＊＊＊はＰ
＜0.001を夫々示す。

【表】 尚第10表中(a)は、100mg／Kg／日の投与量にお
いてさえ、胸腺重量の50％減少は認められないこ
とを示す。 ＜静脈内投与による胸腺退縮試験＞ 本発明化合物の胸腺退縮作用を、ベーターメタ
ゾン 17−バレレートのそれと対比して試験を行
なつた。この試験においては被験薬をラツトに静
脈内投与し、綿球肉芽腫形成試験を併用した。体
重約185ｇ（166〜196ｇ）の雄性スプラーグ／ド
ウリユーラツトを用いた。夫々30mgの二つの綿球
を殺菌し各供試動物の背部の皮下左右に各１個づ
つ埋込む。この日を埋込０日とする。供試化合物
を0.8％ポリソルベート80中に懸濁させ、綿球埋
込の翌日より３日間連続して１日１回静注した。
埋込５日に、供試動物を殺し、２つの綿球をその
夫々の肉芽腫と共に取り出し、50℃のオーブン中
で一夜乾燥し、計量する（乾燥肉芽腫重量）。胸
腺及び最終的体重をも記録する。結果を第11表に
示す。 この試験は、本発明ステロイドを静脈内に投与
したときの失活性を調べたものである。本供試化
合物とベーターメタゾン 17−バレレートとの局
所抗炎症の相対力価は第６表より283：0.7であ
る。これは本供試化合物がベーターメタゾン17−
バレレートよりも約400倍強い局所抗炎症活性を
有することを示しており、その本供試化合物を静
脈内に投与し、全身性抗炎症活性をベーターメタ
ゾン 17−バレレートと比較した。本供試化合物
による肉芽腫形成の抑制および胸腺の退縮はベー
ターメタゾン 17−バレレートよりも弱かつた。
この実験結果より、容易に代謝（失活）しない化
合物は、たとえばベーターメタゾン17−バレレー
トの場合の如く、全身性抗炎症活性を発現すると
考えられる。

【表】 尚第11表中各値は（平均±S.E.）を、＊はＰ＜
0.05を、＊＊はＰ＜0.01を、また＊＊＊はＰ＜
0.001を夫々示す。 局所綿球肉芽腫形成試験のED₅₀値（例えば上
記第６表に示す）及び胸腺退縮試験のTED₄₀値
（例えば上記第10表に示す）から、公知のステロ
イド類と対比して本発明各化合物の相対強度及び
治療インデツクスを求めた。結果は第12表の通り
であり、本発明化合物は、強力な抗炎症活性をも
つものであるが、全身性副作用が極めて弱いとい
うことが判る。

【表】

【表】 本発明の一般式（）の化合物は、適当な薬理
的に許容される担体と共に、局所炎症の治療用薬
理組成物とすることができる。本発明の化合物
は、全身性作用を有しない点より、勿論全身性副
腎皮質性治療が指示する病理状態例えば副腎皮質
不全等の治療を意図するものではない。本発明化
合物の少なくとも１種及び１もしくはそれ以上と
薬理担体を含む薬理組成物により治癒可能な炎症
状態の例としては次のようなものを挙げることが
できる。即ち例えばアトピー性皮膚炎、座瘡、乾
癬、接触性皮膚炎等の皮膚科学的疾患；例えば気
管支喘息等のアレルギー状態；急性及び慢性のア
レルギー及び炎症反応を含む眼及び耳の疾患；呼
吸系疾患；潰瘍性大腸炎；並びに直腸性炎症、痔
疾、直腸肛門炎、陰窩炎、亀裂、術後痛及び肛門
痒に関連する痒症及び痛み等を例示できる。
また本発明組成物は、移植により惹起される炎症
や組織拒否に対する予防診断剤として局所的にも
適用できる。 本発明組成物における担体及び投与形態の選択
は、該組成物が投与される条件等に応じて適宜に
行なうことができる。 局所投与に適した各種剤型としては、軟膏剤、
ローシヨン、クリーム、粉末、滴下剤（点眼又は
点耳剤）、噴霧剤（鼻及び咽喉用）、座剤、滞留注
腸剤、咀嚼もしくは吸入可能な錠剤もしくは顆粒
剤（アフタ性潰瘍治療用）及びエアゾール剤を例
示できる。軟膏剤及びクリームは、適当な増粘剤
及び／又はゲル化剤及び／又はグリコール類を添
加して水性基材もしくは油性基材と共に製剤化す
ることができる。上記基材としては例えば水及
び／又は液体パラフイン等の油もしくは落化生
油、ゴマ油等の植物性油或はプロピレングリコー
ル、１，３−ブタンジオール等のグリコール溶媒
等を例示できる。増粘剤は上記基材に応じて用い
られ、その例としては軟パラフイン、ステアリン
酸アルミニウム、セトステアリルアルコール
（cetostearyl alchol）、ポリエチレングリコール、
羊脂、水添ラノリン及び蜜ろう及び／又はモノス
テアリン酸グリセリル及び／又は非イオン性界面
活性剤を例示できる。 軟膏及びクリーム中のステロイドの溶解性を改
善するために、芳香族アルコール例えばベンジル
アルコール、フエニルエチルアルコール、フエノ
キシエチルアルコール等を用いることもできる。 ローシヨンは水性基材又は油性基材を用いて製
剤化され、これは通常１もしくはそれ以上の添加
剤即ち界面活性剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、
溶媒、着色剤及び香料を含んでいる。粉末は各種
の粉末基材を用いて調製される。粉末基材として
は例えばタルク、ラクトース又はスターチを例示
できる。滴下剤も亦１以上の分散剤、懸濁化剤又
は可溶化剤等を含む水性基剤を用いて調製され
る。噴霧剤は例えばジクロロジフルオロメタン、
トリクロロフルオロメタン等の適当な推進剤を用
いてエアゾールの形態に調製することができる。 本発明組成物における有効成分含有量は、用い
られる化合物、調製される剤型及び投与条件等に
応じて適宜に決定できる。通常製剤は一般式
（）の化合物を約0.0001〜約5.0重量％含むこと
ができる。局所投与用製剤は通常0.0001〜2.5重
量％、好ましくは0.01〜0.5重量％の一般式（）
の化合物を含んでおり、これは一日一回もしくは
必要時に投与され得る。また一般に本発明化合物
は、公知の糖質コルチコステロイド類を含む通常
の組成物と基本的に同様の局所投与用組成物の形
態に調製できる。この場合その投与レベルは、公
知の高活性な薬剤例えばメチル プレドニソロン
アセテート及びベクロメタゾンジプロピオネート
と対比して同様であるか又は本発明化合物中最も
強力なものの場合は任意に低くすることができ、
また公知の低活性な薬剤例えばヒドロコルチゾン
と対比すれば、かなり低い投与レベルとすること
ができる。 かくして喘息の治療用の適当な吸入剤は、本発
明化合物例えば17α−エトキシカルボニルオキシ
−11β−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３
−オン−17β−カルボン酸クロロメチルを含む計
量投与エアゾール単位形態に調製でき、その調製
は通常の方法に従い得る。かかるエアゾール単位
形態はまた例えばトリクロロフルオロメタン及び
ジクロロジフルオロメタン等の推進剤中に上記化
合物の微細結晶懸濁物及びオレイン酸又は他の適
当な分散剤を含んでいてもよい。各単位は上記有
効成分化合物の10mgを含んでおり、その約50μｇ
が各作動により放出される。本発明化合物中最も
強力なもののひとつである例えば17α−エトキシ
カルボニルオキシ−9α−フルオロ−11β−ヒドロ
キシ−16α−メチルアンドロスタ−１，４−ジエ
ン−３−オン−17β−カルボン酸クロロメチルを
用いる場合、各単位は該有効成分化合物の１mgを
含んでおり、各作動によりその約5μｇが放出さ
れる。 本発明の薬理組成物の他の例としては、各種の
炎症性直腸疾病の治療に適した泡沫を例示でき
る。これは肛門に又は肛囲に適用される。該泡沫
は、粘着性泡沫基剤例えばプロピレングリコー
ル、エトキシ化ステアリルアルコール、ポリオキ
シエチレン−10−ステアリルエーテル、セチルア
ルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、
トリエタノールアミン及び水等の基剤中に一般式
（）の化合物例えば17α−エトキシカルボニル
オキシ−11β−ヒドロキシアンドロスト−４−エ
ン−３−オン−17β−カルボン酸クロロメチルの
0.1％及び局所麻酔剤例えば塩酸プラモキシンの
１％を含んでおり、また不活性推進剤を含んでい
る。本発明化合物中より強力なそれを使用する場
合は、通常より少量の有効成分量が採用される。
例えば9α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−17α−
メトキシカルボニルオキシ−16α−メチルアンド
ロスタ−１，４−ジエン−３−オン−17β−カル
ボン酸クロロメチルは0.05％の濃度で用いるのが
よい。 本発明の他の薬理形態の例としては滞留注腸に
適した溶液乃至懸濁液を例示できる。その単位投
与形態は通常本発明化合物例えば17α−エトキシ
カルボニルオキシ−11β−ヒドロキシアンドロス
ト−４−エン−３−オン−17β−カルボン酸クロ
ロメチルの40mg（又はより強力な本発明化合物例
えば9α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−17α−イ
ソプロポキシカルボニルオキシ−16β−メチルア
ンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン−17β−
カルボン酸クロロメチル又は9α−フルオロ−11β
−ヒドロキシ−16α−メチル−17α−プロポキシ
カルボニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン
−３−オン−17β−カルボン酸クロロメチルの場
合にはそれらの夫々20mg）を、塩化ナトリウム、
ポリソルベート80及び１〜６オンス（約28.3〜
170ｇ）の水（水は用時添加される）と共に含有
している。上記懸濁液は、潰瘍性大腸炎の治療に
おいては毎週数回、連続的滴注により、又は滞留
腸注として投与される。 本発明の他の薬理形態は、後記する各実施例に
示す通りである。 上記記述より、更に詳述するまでもなく、当業
者は本発明内容のすべてを充分に利用できる所で
あり、従つて以下に述べる実施例は単に本発明を
例記するものであり、本発明は何らこれらに限定
されるものではない。 実施例 １ テトラヒドロフラン120ml及びメタノール30ml
にハイドロコーチゾン（15ｇ、0.04モル）を溶解
した溶液にに、室温下水100mlにメタ過ヨウ素酸
ナトリウム（25.7ｇ、0.12モル）を溶解した温溶
液（ほぼ50℃）を添加する。反応混合物を室温下
に２時間撹拌し、次いで減圧下に濃縮してテトラ
ヒドロフラン及びメタノールを留去する。得られ
る固体を水50mlを用いて粉砕し、過により分離
し、水洗し、真空下50℃にて３時間乾燥する。斯
くして生成物、11β，17α−ジヒドロキシアンド
ロスト−４−エン−３−オン−17β−カルボン酸
（即ちコルチエニツクアシツド）がほぼ96％の収
率（13.76ｇ）で得られる。融点231〜234℃ 該生成物は下記構造式で表わされる。 実施例 ２ 11β，17α−ジヒドロキシアンドロスト−４−
エン−３−オン−17β−カルボン酸（5w／ｖ％、
１モル）及びトリエチルアミン（４モル）をジク
ロロメタンに溶解した冷溶液にクロル蟻酸メチル
（3.9モル）の50w／ｖ％ジクロロメタン溶液を添
加する。反応混合物を室温に２時間放置する。生
成するトリエチルアミン塩酸塩の沈澱物を去
し、液を３％重炭酸ナトリウム、希（〜１％）
塩酸及び水を用いて洗浄する。有機層を分離し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、過する。液を真
空下に濃縮し、泡沫を次のステツプ（例えば下記
実施例３）に使用するか又はクロマトグラフにか
け結晶化して分析に供する。生成物は11β−ヒド
ロキシ−17α−メトキシカルボニルオキシアンド
ロスト−４−エン−３−オン−17β−カルボン酸
であり、クロマトグラフイー及び結晶化した後の
融点は198〜204℃である。 IR（KBr）cm^-13000〜2800（Ｃ−Ｈ） 1750、1735、1720（Ｃ＝Ｏ） 1650、1640（Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏ） 該生成物は下記構造式で表わされる。 クロル蟻酸メチルの代りに同量のクロル蟻酸エ
チルを用い、上記と同様に操作して17α−エトキ
シカルボニルオキシ−11β−ヒドロキシアンドロ
スト−４−エン−３−オン−17β−カルボン酸を
得る。クロマトグラフイー及び結晶化後の融点は
192〜195℃である。 IR（KBr）cm^-13500（11β−Ｏ−Ｈ） 3000〜2800（Ｃ−Ｈ） 1740（Ｃ＝Ｏ） 1630（Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏ） NMR（CDCl₃）δ6.4（ｂ、１、COOＨ） 5.67（ｓ、１、Ｃ＝ＣＨ） 4.43（ｂ、１、ＣＨOH） 4.13（ｑ、２、Ｊ＝7.5Hz、ＯCH₂ CH₃） 元素分析（C₂₃H₃₂O₇として） 計算値（％） C65.69 H7.67 実測値（％） C65.76 H7.74 クロロ蟻酸メチルの代りに同量のクロル蟻酸ブ
チルを用い、上記と同様に操作して17α−ブトキ
シカルボニルオキシ−11β−ヒドロキシアンドロ
スト−４−エン−３−オン−17β−カルボン酸を
得る。テトラヒドロフラン−ヘキサンから結晶後
のこの化合物の融点は164〜166℃である。 クロロ蟻酸メチルの代りに同量のクロロ蟻酸イ
ソプロピルを用い、上記と同様に操作して11β−
ヒドロキシ−17α−イソプロポキシカルボニルオ
キシアンドロスト−４−エン−３−オン−17β−
カルボン酸を得る。テトラヒドロフラン−ヘキサ
ンから結晶後のこの化合物の融点は144.5〜146.5
℃である。 実施例 ３ 11β−ヒドロキシ−17α−メトキシカルボニル
オキシアンドロスト−４−エン−３−オン−17β
−カルボン酸を等量の1N水酸化ナトリウムとメ
タノール中にて結合させ、この溶液をエチルエー
テルを用いて100倍に希釈する。得られる懸濁液
を１時間冷却する。次いで生成する結晶を過
し、排気デシケーター中で乾燥し、ヘキサメチル
リン酸アミド（10w／ｖ％）に溶解する。 酸塩即ち11β−ヒドロキシ−17α−メトキシカ
ルボニルオキシアンドロスト−４−エン−３−オ
ン−17β−カルボン酸ナトリウムを１モル含有す
る上記溶液を沃化クロロメチル４モルと結合させ
る。反応混合物を室温下に３時間維持し、次いで
酢酸エチルを用いて10倍に希釈する。希釈された
反応混合物を５％チオ硫酸ナトリウム、３％重炭
酸ナトリウム及び水を用いて洗浄する。有機層を
分離し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、過
する。液を真空下に濃縮し、泡沫とする。泡沫
を適当な溶媒（エチルエーテル又はテトラヒドロ
フラン／ヘキサン）から結晶化することにより精
製する。斯くして11β−ヒドロキシ−17α−メト
キシカルボニルオキシアンドロスト−４−エン−
３−オン−17β−カルボン酸クロロメチルを得
る。結晶化後の融点は171〜173℃である。 IR（KBr）cm^-13000〜2800（Ｃ−Ｈ） 1760、1748（Ｃ＝Ｏ） 1650（Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏ） NMR（CDCl₃）δ5.67（ｓ、１、Ｃ＝ＣＨ） 5.82、5.62（ABq、２、Ｊ＝5.5Hz、−OCH₂Cl） 4.47（ｂ、１、ＣＨOH） 元素分析（C₂₃H₃₁ClOとして） 計算値（％） C60.72 H6.87 Cl7.79 実測値（％） C60.50 H7.06 Cl7.50 生成物は下記構造式で表わされる。 上記で用いたステロイド性酸に代え同量の17α
−エトキシカルボニルオキシ−11β−ヒドロキシ
アンドロスト−４−エン−３−オン−17β−カル
ボン酸を用い、上記と同様に操作して、中間体と
して17α−エトキシカルボニルオキシ−11β−ヒ
ドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン−
17β−カルボン酸ナトリウムを、また最終生成物
として17α−エトキシカルボニルオキシ−11β−
ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン−
17β−カルボン酸クロロメチルを得る。最終化合
物の物性は以下の通りである。 結晶化後の融点197〜200℃ IR（KBr）cm^-13600〜3200（Ｏ−Ｈ） 3000〜2800（Ｃ−Ｈ） 1763、1740（Ｃ＝Ｏ） 1650（Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏ） NMR（CDCl₃）δ5.7（ｓ、１、Ｃ＝ＣＨ） 5.81、5.62（ABq、２、Ｊ＝５Hz、−OCＨ ₂Cl） 元素分析（C₂₄H₃₃ClO₇として） 計算値（％） C61.46 H7.09 実測値（％） C61.58 H7.08 上記で用いたステロイド性酸に代え同量の17α
−ブトキシカルボニルオキシ−11β−ヒドロキシ
アンドロスト−４−エン−３−オン−17β−カル
ボン酸を用い、上記と同様に操作して、中間体と
して17α−ブトキシカルボニルオキシ−11β−ヒ
ドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン−
17β−カルボン酸ナトリウムを、また最終生成物
として17α−ブトキシカルボニルオキシ−11β−
ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン−
17β−カルボン酸クロロメチルを得る。最終化合
物の物性は以下の通りである。 結晶化後の融点98〜100℃ IR（KBr）cm^-13600〜3300（Ｏ−Ｈ） 3000〜2800（Ｃ−Ｈ） 1765（O₂C＝Ｏ） 1735（OC＝Ｏ） 1650（Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏ） NMR（CDCl₃）δ5.80、5.60（ABq、２、Ｊ＝4.5
Hz、−OCＨ ₂Cl） 5.67（ｓ、１、Ｃ＝ＣＨ） 4.45（ｂ、１、ＣＨOH） 4.08（ｔ、２、Ｊ＝６Hz、O₂COCH₂ −CH₂） 元素分析（C₂₆H₃₇ClO₇として） 計算値（％） C62.77 H7.44 Cl7.14 実測値（％） C62.88 H7.23 Cl7.30 上記で用いたステロイド性酸に代え同量の11β
−ヒドロキシ−17α−イソプロポキシカルボニル
オキシアンドロスト−４−エン−３−オン−17β
−カルボン酸を用い、上記と同様に操作して、中
間体として11β−ヒドロキシ−17α−イソプロポ
キシカルボニルオキシアンドロスト−４−エン−
３−オン−17β−カルボン酸ナトリウムを、また
最終生成物として11β−ヒドロキシ−17α−イソ
プロポキシカルボニルオキシアンドロスト−４−
エン−３−オン−17β−カルボン酸クロロメチル
を得る。テトラヒドロフラン−ヘキサンから再結
晶化後の最終化合物の融点は183.5〜184.5℃であ
る。 上記で用いたステロイド性酸に代え17α−エト
キシカルボニルオキシ−11β−ヒドロキシアンド
ロスト−４−エン−３−オン−17β−カルボン酸
を用い、また沃化クロロメチルの代りに同量の塩
化ブチルを用い、５％チオ硫酸ナトリウムで洗浄
を行なわない以外は実質的に上記と同様に操作す
る。斯くして中間体として17α−エトキシカルボ
ニルオキシ−11β−ヒドロキシアンドロスト−４
−エン−３−オン−17β−カルボン酸ナトリウム
を、また最終生成物として17α−エトキシカルボ
ニルオキシ−11β−ヒドロキシアンドロスト−４
−エン−３−オン−17β−カルボン酸ブチルを得
る。アセトンから再結晶後の最終化合物の融点は
148〜149℃である。またクロマトグラフイー及び
結晶化後の最終化合物の物性は以下の通りであ
る。 IR（KBr）cm^-13600〜3200（Ｏ−Ｈ） 3000〜2800（Ｃ−Ｈ） 1750（2C＝Ｏ） 1670（Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏ） NMR（CDCl₃）δ5.64（ｓ、１、−Ｃ＝ＣＨ） 4.46（ｂ、１、ＣＨOH） 4.32〜4.95（ｍ、４、COOCＨ ₂CH₃、COOCＨ
₂CH₂−） 元素分析（C₂₇H₄₀O₇として） 計算値（％） C67.99 H8.39 実測値（％） C67.76 H7.47 実施例 ４ 17α−エトキシカルボニルオキシ−11β−ヒド
ロキシアンドロスト−４−エン−３−オン−17β
−カルボン酸（３ｇ、7.13ミリモル）を1M水酸
化ナトリウムメタノール溶液7.13mlで処理し、次
いでエチルエーテル500mlを加えて沈殿を生じさ
せる。沈殿物を過により分離し、一夜排気デシ
ケーター中で乾燥して所望の塩、即ち17α−エト
キシカルボニルオキシ−11β−ヒドロキシアンド
ロスト−４−エン−３−オン−17β−カルボン酸
ナトリウム2.71ｇ（6.12ミリモル）を黄色粉末と
して得る。該塩をヘキサメチルリン酸アミド40ml
に溶解し、クロロメチルメチルスルフイド（2.36
ｇ、24.5ミリモル）を徐々に加える。１分間以内
に反応混合物中に塩化ナトリウムの沈殿が生成す
る。反応混合物を室温下に１時間撹拌し、次いで
総量が200mlになるまで酢酸エチルが希釈し、３
％重炭酸ナトリウム及び水を用いて洗浄する。有
機層を分離し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥
し、過する。液を真空下に濃縮し、得られる
オイルを展開溶媒として酢酸エチル、クロロホル
ム及び酢酸を用いるシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーにかける。クロマトグラフイーにより得
られる生成物をエチルエーテルとヘキサンとの混
合溶媒から結晶化して白色粉末状結晶、融点133
〜136℃の17α−エトキシカルボニルオキシ−11β
−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン
−17β−カルボン酸メチルチオメチルを得る。該
生成物は下記構造式で表わされる。 ジクロロメタン２mlに17α−エトキシカルボニ
ルオキシ−11β−ヒドロキシアンドロスト−４−
エン−３−オン−17β−カルボン酸メチルチオメ
チル（0.48ｇ、１ミリモル）を溶解した溶液に、
ｍ−クロロ過安息香酸（0.4ｇ＝過酸0.34ｇに相
当、２ミリモル）を加える。発熱反応が起こる
が、すぐに止む。反応混合物を室温下に１時間撹
拌する。生成する沈殿物を過により取出し、
液を真空下に濃縮して、17α−エトキシカルボニ
ルオキシ−11β−ヒドロキシアンドロスト−４−
エン−３−オン−17β−カルボン酸メチルスルホ
ニルメチルを白色泡沫として得る。この化合物は
下記構造式で表わされる。 NMR（CDCl₃）δ5.07（ｓ、２、OCＨ ₂SO₂） 2.97（ｓ、３、SO₂CＨ ₃） ｍ−クロロ過安息香酸１ミリモルを用いる以外
は上記と同様に操作して、17α−エトキシカルボ
ニルオキシ−11β−ヒドロキシアンドロスト−４
−エン−３−オン−17β−カルボン酸メチルスル
フイニルメチルを得る。 実施例 5A 実施例１で用いたハイドロコーチゾンの代りに
同量の下記に示す出発物質を用い、上記と同様に
して下記化合物を得る。

【表】 実施例 5B 実施例１で用いたハイドロコーチゾンの代りに
同量の下記に示す出発物質を用い、上記と同様に
して下記化合物を得る。

【表】 ン β〓カルボン酸

【表】 実施例 6A 適当な出発物質を用い実施例２と同様に操作し
て下記第13表に示す本発明の新規中間体を得る。

【表】

【表】 化合物6A−１〜6A−15は以下の通り命名され
る。 6A−１：17α−ベンジルオキシカルボニルオキシ
−11β−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−
３−オン−17β−カルボン酸 6A−２：17α−エトキシカルボニルオキシ−9α
−フルオロ−11β−ヒドロキシアンドロスト−
４−エン−３−オン−17β−カルボン酸 6A−３：17α−エトキシカルボニルオキシ−9α
−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16β−メチル
アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン−
17β−カルボン酸 6A−４：17α−エトキシカルボニルオキシ−9α
−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル
アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン−
17β−カルボン酸 6A−５：9α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−17α
−イソプロポキシカルボニルオキシ−16α−メ
チルアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン
−17β−カルボン酸 6A−６：11β−ヒドロキシ−17α−イソブトキシ
カルボニルオキシアンドロスト−４−エン−３
−オン−17β−カルボン酸 6A−７：9α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−17α
−イソプロポキシカルボニルオキシ−ジエン−
３−オン−17β−カルボン酸 6A−８：11β−ヒドロキシ−17α−プロポキシカ
ルボニルオキシアンドロスト−４−エン−３−
オン−17β−カルボン酸 6A−９：9α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16α
−メチル−17α−プロポキシカルボニルオキシ
アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン−
17β−カルボン酸 6A−10：17α−シクロヘキシルオキシカルボニル
オキシ−11β−ヒドロキシアンドロスト−４−
エン−３−オン−17β−カルボン酸 6A−11：9α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−17α
−メトキシカルボニルオキシ−16α−メチルア
ンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン−17β
−カルボン酸 6A−12：17α−ｎ−ペンチルオキシカルボニルオ
キシ−9α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16α
−メチルアンドロスタ−１，４−ジエン−３−
オン−17β−カルボン酸 6A−13：17α−エトキシカルボニルオキシ−6α，
9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メ
チルアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン
−17β−カルボン酸 6A−14：17α−フエノキシカルボニルオキシ−
9α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチ
ルアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン−
17β−カルボン酸 6A−15：17α−（２−クロロエトキシカルボニル
オキシ）−9α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−
16α−メチルアンドロスタ−１，４−ジエン−
３−オン−17β−カルボン酸 実施例 6B 適当な出発物質を用い実施例２と同様に操作し
て下記第14表に示す本発明の新規中間体を得る。

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、R₁はC_1-6アルキル基、モノハロ−C_1-6
   アルキル基、−CH₂COOR₆基（R₆はC_1-6アルキル
   基）、−CH₂−Ｙ−（C_1-6アルキル）基（Ｙは−Ｓ
   −、−SO−、SO₂−又は−Ｏ−を示す）、又は−
   CH₂【式】基（R₆は上記に同じ）であり、 R₂はC_1-6アルキル基、C_3-8シクロアルキル基、
   ベンジル基又はモノハロ−C_1-6アルキル基であ
   り、R₃は水素原子、α−メチル基、β−メチル
   基又は【式】基（R₆は上記に同じ）であ り、R₄は水素原子又は弗素原子であり、R₅は水
   素原子又は弗素原子であり、Ｚはカルボニル又は
   β−ヒドロキシメチレン基を示す。 Ａ環における点線は、１，２−位結合が飽和又
   は不飽和結合であることを示す。〕 で表わされる化合物。 ２ Ｚがβ−ヒドロキシメチレン基である特許請
   求の範囲第１項に記載の化合物。 ３ R₁がモノハロ−C_1-6アルキル基である特許
   請求の範囲第２項に記載の化合物。 ４ R₂がC_1-6アルキル基である特許請求の範囲
   第３項に記載の化合物。 ５ R₂がC_3-8シクロアルキル基、フエニル基、
   ベンジル基又はモノハロ−C_1-6アルキル基である
   特許請求の範囲第３項に記載の化合物。 ６ R₄及びR₅が共に水素原子である特許請求の
   範囲第４項又は第５項に記載の化合物。 ７ R₄が弗素原子、R₅が水素原子である特許請
   求の範囲第４項又は第５項に記載の化合物。 ８ R₃がα−メチル又はβ−メチル基である特
   許請求の範囲第７項に記載の化合物。 ９ Ｚがカルボニル基である特許請求の範囲第１
   項に記載の化合物。 １０ 11β−ヒドロキシ−17α−メトキシカルボ
   ニルオキシアンドロスト−４−エン−３−オン−
   17βカルボン酸クロロメチル、17α−エトキシカ
   ルボニルオキシ−11β−ヒドロキシアンドロスト
   −４−エン−３−オン−17β−カルボン酸クロロ
   メチル、17α−ブトキシカルボニルオキシ−11β
   −ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン
   −17β−カルボン酸クロロメチル、11β−ヒドロ
   キシ−17α−イソプロポキシカルボニルオキシア
   ンドロスト−４−エン−３−オン−17β−カルボ
   ン酸クロロメチル、11β−ヒドロキシ−17α−イ
   ソプロポキシカルボニルオキシアンドロスト−４
   −エン−３−オン−17β−カルボン酸１−クロロ
   エチル、17α−エトキシカルボニルオキシ−11β
   −ヒドロキシアンドロスタ−１，４−ジエン−３
   −オン−17β−カルボン酸クロロメチル又は11β
   −ヒドロキシ−17α−イソプロポキシカルボニル
   オキシアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン
   −17β−カルボン酸クロロメチルである特許請求
   の範囲第２項に記載の化合物。 １１ 17α−エトキシカルボニルオキシ−9α−フ
   ルオロ−11β−ヒドロキシ−16β−メチルアンド
   ロスタ−１，４−ジエン−３−オン−17β−カル
   ボン酸クロロメチル、9α−フルオロ−11β−ヒド
   ロキシ−16α−メチル−17α−プロポキシカルボ
   ニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−３−
   オン−17β−カルボン酸クロロメチル、9α−フル
   オロ−11β−ヒドロキシ−17α−イソプロポキシ
   カルボニルオキシ−16β−メチルアンドロスタ−
   １，４−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸１
   −クロロエチル、17α−エトキシカルボニルオキ
   シ−9α−フルオロ−11β−ヒドロキシアンドロス
   タ−１，４−ジエン−３−オン−17β−カルボン
   酸クロロメチル、17α−エトキシカルボニルオキ
   シ−9α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メ
   チルアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン−
   17β−カルボン酸クロロメチル、9α−フルオロ−
   11β−ヒドロキシ−17α−イソプロポキシカルボ
   ニルオキシ−16α−メチルアンドロスタ−１，４
   −ジエン−３−オン−17β−カルボン酸クロロメ
   チル、9α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−17α−
   イソプロポキシカルボニルオキシ−16β−メチル
   アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン−17β
   −カルボン酸クロロメチル、9α−フルオロ−11β
   −ヒドロキシ−17α−メトキシカルボニルオキシ
   −16α−メチルアンドロスタ−１，４−ジエン−
   ３−オン−17β−カルボン酸クロロメチル、9α−
   フルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−17α
   −ペンチルオキシカルボニルオキシアンドロスタ
   −１，４−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸
   クロロメチル、17α−エトキシカルボニルオキシ
   −9α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチ
   ルアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン−
   17β−カルボン酸フルオロメチル又は17α−（２−
   クロロエトキシ）カルボニルオキシ−9α−フル
   オロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチルアンドロ
   スタ−１，４−ジエン−３−オン−17β−カルボ
   ン酸メチルである特許請求の範囲第２項記載の化
   合物。 １２ 一般式 〔式中、R₁はC_1-6アルキル基、モノハロ−C_1-6
   アルキル基、−CH₂COOR₆基（R₆はC_1-6アルキル
   基）、−CH₂−Ｙ−（C_1-6アルキル）基（Ｙは−Ｓ
   −、−SO−、SO₂−又は−Ｏ−を示す）、又は−
   CH₂【式】基（R₆は上記に同じ）であり、 R₂はC_1-6アルキル基、C_3-8シクロアルキル基、
   ベンジル基又はモノハロ−C_1-6アルキル基であ
   り、R₃は水素原子、α−メチル基、β−メチル
   基又は【式】基（R₆は上記に同じ）であ り、R₄は水素原子又は弗素原子であり、R₅は水
   素原子又は弗素原子であり、Ｚはカルボニル又は
   β−ヒドロキシメチレン基を示す。 Ａ環における点線は、１，２−位結合が飽和又
   は不飽和結合であることを示す。〕 で表わされる化合物及びR₁及びR₂の少くとも一
   方がハロ−アルキル基である上記化合物の第４級
   アンモニウム塩の少くとも１種を有効成分として
   含有することを特徴とする抗炎症剤。