JPH0533235B2 - - Google Patents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
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Description
(産業上の利用分野)
本発明は新規なコルチコイド誘導体およびその
製法に関する。 本発明に係るコルチコイド 17α−アルコキシ
カルボニルカルボン酸エステル誘導体は、全身性
抗炎症作用に比べ局所抗炎症作用が強く、急性・
慢性湿疹、脂漏性湿疹、接触性皮膚炎、アトピー
性皮膚炎、乾癬などの疾患の治療に有用である。
また、本発明に係るコルチコイド 17α−アルコ
キシカルボニルカルボン酸エステル誘導体は局所
の抗炎症活性が極めて強い上に全身性副作用の指
標である胸腺萎縮作用が極めて弱く、高活性かつ
安全性が高いという特徴を有する。 (発明の要旨) 本発明の要旨は、 下記一般式(): 〔式中、Aは
製法に関する。 本発明に係るコルチコイド 17α−アルコキシ
カルボニルカルボン酸エステル誘導体は、全身性
抗炎症作用に比べ局所抗炎症作用が強く、急性・
慢性湿疹、脂漏性湿疹、接触性皮膚炎、アトピー
性皮膚炎、乾癬などの疾患の治療に有用である。
また、本発明に係るコルチコイド 17α−アルコ
キシカルボニルカルボン酸エステル誘導体は局所
の抗炎症活性が極めて強い上に全身性副作用の指
標である胸腺萎縮作用が極めて弱く、高活性かつ
安全性が高いという特徴を有する。 (発明の要旨) 本発明の要旨は、 下記一般式(): 〔式中、Aは
【式】を表わし;Xは水
素原子またはハロゲン原子を表わし;Yは水素原
子またはオキソ基を表わし;nは2〜5の整数を
表わし;R1は水酸基、ハロゲン原子、下記式
(): −OSO2R4 () (式中、R4は炭素数1〜10のアルキル基を表
わす。)で示される基または下記式(): −OCOR5 () (式中、R5は炭素数1〜10のアルキル基を表
わす。)で示される基を表わし;R2は水素原子ま
たはα−位もしくはβ−位の炭素数1〜10のアル
キル基を表わし;R3は炭素数1〜10のアルキル
基を表わし;C1,C2間の結合は一重結合または
二重結合である。〕 で示されるコルチコイド 17α−アルコキシカル
ボニルカルボン酸エステル誘導体およびその製法
に存する。 (発明の構成) 本発明を詳細に説明すると、本発明のコルチコ
イド 17α−アルコキシカルボニルカルボン酸エ
ステル誘導体は、下記一般式()で示される。 上記式中、C1,C2間の結合は一重結合または
二重結合であり、Aは
子またはオキソ基を表わし;nは2〜5の整数を
表わし;R1は水酸基、ハロゲン原子、下記式
(): −OSO2R4 () (式中、R4は炭素数1〜10のアルキル基を表
わす。)で示される基または下記式(): −OCOR5 () (式中、R5は炭素数1〜10のアルキル基を表
わす。)で示される基を表わし;R2は水素原子ま
たはα−位もしくはβ−位の炭素数1〜10のアル
キル基を表わし;R3は炭素数1〜10のアルキル
基を表わし;C1,C2間の結合は一重結合または
二重結合である。〕 で示されるコルチコイド 17α−アルコキシカル
ボニルカルボン酸エステル誘導体およびその製法
に存する。 (発明の構成) 本発明を詳細に説明すると、本発明のコルチコ
イド 17α−アルコキシカルボニルカルボン酸エ
ステル誘導体は、下記一般式()で示される。 上記式中、C1,C2間の結合は一重結合または
二重結合であり、Aは
【式】を表わす。
Xは水素原子または、フツ素、塩素、臭素および
ヨウ素から選ばれるハロゲン原子を表わすが、特
にフツ素および塩素が好ましい。 Yは水素原子またはオキソ基を表す。 R1は、水酸基;フツ素、塩素、臭素およびヨ
ウ素から選ばれるハロゲン原子;次式(): −OSO2R4 () (式中、R4は炭素数1〜10のアルキル基を表
わす。)で示される基または次式(): −OCOR5 () (式中、R5は炭素数1〜10のアルキル基を表
わす。)で示される基を表わすが、特にハロゲン
原子が好ましい。R4およびR5の具体例としては
メチル、エチル、プロピル、ブチル等炭素数1〜
10のアルキル基が挙げられる。 nは2〜5の整数を表わすが特に2および3が
好ましい。 R3は、メチル、エチル、プロピル、ブチル等
の炭素数1〜10のアルキル基を表わすが、特にメ
チルおよびエチル基が好ましい。 R2は、水素原子またはメチル、エチル、プロ
ピル、ブチル等の炭素数1〜10のアルキル基を示
し、α−位およびβ−位のいずれでもよく、特に
α−メチル基およびβ−メチル基が好ましい。 本発明に係るコルチコイド 17α−アルコキシ
カルボニルカルボン酸エステル誘導体の具体例と
しては、たとえば、4−プレグネン−11β,17α,
21−トリオール−3,20−ジオン 17α−(β−
メトキシカルボニルプロピオネート)、4−プレ
グネン−11β,17α,21−トリオール−3,20−
ジオン 17α−(β−メトキシカルボニルプロピ
オネート)21−プロピオネート、9α−フルオロ
−16β−メチル−1,4−プレグナジエン−11β,
17α,21−トリオール−3,20−ジオン 17α−
(β−メトキシカルボニルプロピオネート)、9α
−フルオロ−16α−メチル−1,4−プレグナジ
エン−11β,17α,21−トリオール−3,20−ジ
オン 17α−(β−メトキシカルボニルプロピオ
ネート)、9α−フルオロ−16β−メチル−1,4
−プレグナジエン−11β,17α,21−トリオール
−3,20−ジオン 17α−(β−メトキシカルボ
ニルプロピオネート)21−プロピオネート、9α
−フルオロ−16β−メチル−1,4−プレグナジ
エン−11β,17α,21−トリオール−3,20−ジ
オン 17α−(β−メトキシカルボニルプロピオ
ネート)21−メタンスルホネート、9α−フルオ
ロ−16β−メチル−1,4−プレグナジエン−
11β,17α,21−トリオール−3,20−ジオン
17α−(β−エトキシカルボニルプロピオネー
ト)、21−クロロ−9α−フルオロ−1,4−プレ
グナジエン−11β,17α−ジオール−3,20−ジ
オン 17α−(β−メトキシカルボニルプロピオ
ネート)、21−クロロ−9α−フルオロ−16β−メ
チル−1,4−プレグナジエン−11β,17α−ジ
オール−3,20−ジオン 17α−(β−メトキシ
カルボニルプロピオネート)、21−クロロ−9α−
フルオロ−16β−メチル−1,4−プレグナジエ
ン−11β,17α−ジオール−3,20−ジオン 17α
−(β−エトキシカルボニルプロピオネート)、21
−クロロ−9α−フルオロ−16β−メチル−1,4
−プレグナジエン−11β,17α−ジオール−3,
20−ジオン 17α−(γ−メトキシカルボニルブ
チレート)、21−クロロ−9α−フルオロ−16β−
メチル−1,4−プレグナジエン−11β,17α−
ジオール−3,20−ジオン 17α−(γ−エトキ
シカルボニルブチレート)、9α,21−ジフルオロ
−16β−メチル−1,4−プレグナジエン−11β,
17α−ジオール、3,20−ジオン 17α−(β−メ
トキシカルボニルプロピオネート)、21−クロロ
−9α−フルオロ−16α−メチル−1,4−プレグ
ナジエン−11β,17α−ジオール−3,20−ジオ
ン 17α−(β−、メトキシカルボニルプロピオ
ネート)、9α,21−ジクロロ−16β−メチル−1,
4−プレグナジエン−11β,17α−ジオール−3,
20−ジオン17α−(β−メトキシカルボニルプロ
ピオネート)、21−クロロ−9α−フルオロ−16β
−メチル−1,4−プレグナジエン−11β,17α
−ジオール−3,6,20−トリオン 17α−(β
−メトキシカルボニルプロピオネート)、21−ク
ロロ−9α−フルオロ−16β−メチル−1,4−プ
レグナジエン−11β,17α、ジオール−3,6,
20−トリオン 17α−(γ−メトキシカルボニル
ブチレート)、21−クロロ−9α−フルオロ−16β
−メチル−1,4−プレグナジエン−11β,17α
−ジオール−3,6,20−トリオン 17α−(β
−エトキシカルボニルプロピオネート)、9α−フ
ルオロ−16β−メチル−1,4−プレグナジエン
−11β,17α,21−トリオール−3,6,20−ト
リオン 17α−(β−メトキシカルボニルプロピ
オネート)21−プロピオネート、9α−フルオロ
−16β−メチル−1,4−プレグナジエン−11β,
17α,21−トリオール−3,6,20−トリオン
17α−(β−メトキシカルボニルプロピオネート)
21−メタンスルホネート、9α−フルオロ−16β−
メチル−1,4−プレグナジエン−11β,17α,
21−トリオール−3,6,20−トリオン 17α−
(β−メトキシカルボニルプロピオネート)、9α
−クロロ−16β−メチル−1,4−プレグナジエ
ン−11β,17α,21−トリオール−3,6,20−
トリオン 17α−(β−メトキシカルボニルプロ
ピオネート)等が挙げられ、21−クロロ−9α−
フルオロ−16β−メチル−1,4−プレグナジエ
ン−11β,17α−ジオール−3,20−ジオン 17α
−(β−メトキシカルボニルプロピオネート)、21
−クロロ−9α−フルオロ−16β−メチル−1,4
−プレグナジエン−11β,17α−ジオール−3,
20−ジオン 17α−(β−エトキシカルボニルプ
ロピオネート)、21−クロロ−9α−フルオロ−
16β−メチル−1,4−プレグナジエン−11β,
17αージオール−3,20−ジオン 17α−(γ−メ
トキシカルボニルブチレート)、21−クロロ−9α
−フルオロ−16β−メチル−1,4−プレグナジ
エン−11β,17α−ジオール−3,20−ジオン17α
−(γ−エトキシカルボニルブチレート)、9α,
21−ジフルオロ−16β−メチル−1,4−プレグ
ナジエン−11β,17α−ジオール−3,20−ジオ
ン 17α−(β−メトキシカルボニルプロピオネ
ート)等の21位ハロゲン化誘導体および21−クロ
ロ−9α−フルオロ−16β−メチル−1,4−プレ
グナジエン−11β,17α−ジオール−3,6,20
−トリオン17α−(β−メトキシカルボニルプロ
ピオネート)、21−クロロ−9α−フルオロ−16β
−メチル−1,4−プレグナジエン−11β,17α
−ジオール−3,6,20−トリオン 17α−(β
−エトキシカルボニルプロピオネート)、21−ク
ロロ−9α−フルオロ−16β−メチル−1,4−プ
レグナジエン−11β,17α−ジオール−3,6,
20−トリオン 17α−(γ−メトキシカルボニル
ブチレート)、21−クロロ−9α−フルオロ−16β
−メチル−1,4−プレグナジエン−11β,17α
−ジオール−3,6,20−トリオン 17α−(γ
−エトキシカルボニルブチレート)、9α,21−ジ
フルオロ−16β−メチル−1,4−プレグナジエ
ン−11β,17α−ジオール−3,6,20−トリオ
ン 17α−(β−メトキシカルボニルプロピオネ
ート)等の6位酸素化、21位ハロゲン化誘導体は
局所抗炎症活性が極めて高いので特に好ましい。 つぎに本発明化合物の製法について述べるが、
一般式()におけるR1を4つの場合に分けて
説明する。 (A) R1が水酸基の場合、すなわち、下記一般式
(a): (式中、A,X,Y,R2,nおよびR3は一般
式()で定義したとおりである。)で示される
17α−アルコキシカルボニルカルボン酸エステル
21−オール誘導体は、下記反応式に示すとおり、
17α,21−ジオール体()を酸性条件下でオル
トエステル()と反応させて17α,21−オルト
エステル誘導体()を得、これを酸性条件下で
加水分解することにより製造される。 (式中、A,X,Y,R2,R3およびnは一般
式()で定義した通りであり、R6は炭素数1
〜10のアルキル基を示す。) 該オルトエステル()としては、たとえばオ
ルトβ−メトキシカルボニルプロピオン酸トリメ
チル、オルトβ−エトキシカルボニルプロピオン
酸トリエチル、オルトγ−メトキシカルボニル酪
酸トリメチル、オルトγ−エトキシカルボニル酪
酸トリエチルなどが挙げられ、使用量は17α,21
−ジオール体()1モルに対して1〜3モルで
ある。 17α,21−オルトエステル誘導体()を得る
反応は無溶媒もしくはベンゼン、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、塩化メチレン酢酸エチル等の
溶媒中で行なわれる。酸触媒としてはp−トルエ
ンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸等の有機
スルホン酸またはピリジンヒドロクロリド、硫酸
等が使用される。反応温度は−10〜70℃、反応時
間は0.5〜5時間程度である。 加水分解反応では、酢酸、プロピオン酸および
吉草酸等の有機カルボン酸、p−トルエンスルホ
ン酸およびベンゼンスルホン酸等の有機スルホン
酸、塩酸および硫酸等の無機酸等が使用されるが
所望の17α−アルコキシカルボニルカルボン酸エ
ステル(a)以外に副生物として21−アルコキ
シカルボニルカルボン酸エステルが生成する。そ
こで21−アルコキシカルボニルカルボン酸エステ
ルの副生を抑制するために、酢酸、プロピオン酸
などの有機カルボン酸に加えて酢酸ナトリウム、
プロピオン酸カリウムなどの有機酸のアルカリ金
属塩を加えて反応液のPHを5〜6にするか、ある
いは塩化アルミニウム、塩化亜鉛などのルイス酸
の使用が好ましく、好適にはルイス酸が使用され
る。 ルイス酸を用いる場合、溶媒として、含水アル
コールあるいは含水テトラヒドロフラン、含水ジ
オキサンなどの含水環状エ−テルが使用され、好
適には含水アルコールが使用される。このような
アルコールとしては、一般式:R3OH(R3は一般
式()におけると同義)で示されるものが好ま
しい。他のアルコールを使用すると、エステル交
換反応により、反応物が汚染される恐れがあるの
で、好ましくない。アルコール類に含まれる水の
量は、通常0.5〜40重量%であり、反応温度は0
〜50℃、反応時間は0.5〜5時間程度である。 (B) R1が−OSO2R4の場合、すなわち、下記一般
式(b): (式中、A,X,Y,R2,n,R3およびR4は
一般式()および()で定義したとおりであ
る。)で示される21−スルホン酸エステル誘導体
は、(A)で得られた17α−アルコキシカルボニルカ
ルボン酸エステル21−オール誘導体(a)に、
下記一般式(a)または(b): (R4SO2)2O (a) R4SO2X1 (b) (式中、R4は一般式()で定義したとおり
であり、X1はハロゲン原子を表わす。)で示され
るスルホン酸無水物またはスルホン酸ハライドを
反応させることにより製造される。 該スルホン酸誘導体としては、たとえば、メタ
ンスルホニルクロリド、p−トルエンスルホニル
クロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリ
ド、無水メタンスルホン酸などが挙げられ、使用
量は、17α−アルコキシカルボニルカルボン酸エ
ステル21−オール誘導体(a)1モルに対して
1〜3モルである。 溶媒としては、ピリジンなどの芳香族アミン類
およびトリエチルアミンなどの脂肪族三級アミン
が使用されるが、その際、塩化メチレン、ジクロ
ロエタンなどのハロゲン化炭化水素類などで希釈
してもよい。 反応温度は室温から−40℃であり、反応時間
は、5分から2時間程度である。 (C) R1が−OCOR5の場合、すなわち、下記一般
式(c): (式中、A,X,Y,n,R2,R3およびR5は
一般式()および()で定義したとおりであ
る。)で示される21−カルボン酸エステル誘導体
は(A)で得られた17α−アルコキシカルボニルカル
ボン酸エステル21−オール誘導体(a)に下記
一般式(a)または(b): (R5CO)2O (a) R5COX1 (b) (式中、R5は一般式()で定義したとおり
であり、X1はハロゲン原子を表わす。)で示され
るカルボン酸無水物またはカルボン酸ハライドを
反応させることにより製造される。 該カルボン酸誘導体としては、たとえば、無水
酢酸、無水プロピオン酸、ブチリルクロリド、シ
クロプロパンカルボン酸クロリドなどが挙げら
れ、使用量は、17α−アルコキシカルボニルカル
ボン酸エステル21−オール誘導体(a)1モル
に対して1〜3モルである。 溶媒としては、ピリジンなどの芳香族アミン類
およびトリエチルアミンなどの脂肪族三級アミン
が使用されるが、その際塩化メチレン、ジクロロ
エタンなどのハロゲン化炭化水素類で希釈しても
よい。 反応温度は−30〜50℃であり、反応時間は5分
〜3時間程度である。 (D) R1がハロゲン原子の場合、すなわち、下記
一般式(d): (式中、A,X,Y,n,R2およびR3は一般
式()で定義したとおりであり、X2はハロゲ
ン原子を表わす。)で示される、21−ハロゲン化
コルチコイドは、上記(B)に記載した方法に従つて
得られる21−スルホン酸エステル誘導体(b)
にハロゲンイオンを放出する試剤を反応させるこ
とにより製造される。 該ハロゲンイオン放出剤としては、たとえば塩
化リチウム、臭化リチウム、沃化リチウム、塩化
カリウムなどが挙げられ、使用量は21−スルホン
酸エステル誘導体(b)1モルに対し1〜10モ
ルである。 21−スルホン酸エステルとしては、たとえばメ
タンスルホン酸エステル、p−トルエンスルホン
酸エステル、トリフルオロメタンスルホン酸エス
テルなどが挙げられる。 反応は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロト
ン性溶媒中、0〜120℃で行なわれ、反応時間は
0.5〜20時間程度である。 また、得られる21−ハロゲン化コルチコイド
(d)に一般式:R3′OH()(式中、R3′は一般
式(d)におけるR3と異なる炭素数1〜10の
アルキル基を表わす。)で示されるアルコールと
反応させエステル交換することにより、下記一般
式(d)′: (式中、A,X,Y,n,X2,R2およびR3′は
一般式(d)および()で定義したとおりで
ある。)で示される、21−ハロゲン化コルチコイ
ドが得られる。 エステル交換反応では、塩化水素、硫酸等の無
機酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のア
ルカリ金属塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウ
ムエトキシド、ナトリウムプロポキシド、カリウ
ムメトキシド等の目的とするエステルに対応する
アルコールのアルカリ金属化合物が触媒として使
用される。溶媒としては、目的とするエステルに
対応する過剰のメチルアルコール、エチルアルコ
ール、プロピルアルコール等の非含水アルコール
が使用される。 反応温度は0〜60℃、反応時間は1時間から20
時間程度である。 (A)〜(D)で得られたコルチコイド17α−アルコキ
シカルボニルカルボン酸エステル誘導体()
は、再結晶等により精製することができる。 (発明の効果) 本発明のコルチコイド17α−アルコキシカルボ
ニルカルボン酸エステル誘導体()は、後述す
るとおり、局所抗炎症作用が強く、かつ全身性副
作用が弱く、抗炎症剤、特に局所抗炎症剤として
極めて有用である。 (実施例) 以下、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説
明するが、本発明は、その要旨を超えない限り、
これらの実施例に限定されるものではない。 実施例1 4−プレグネン−11β,17α,21−ト
リオール−3,20−ジオン 17α−(β−メト
キシカルボニルプロピオネート): 4−プレグネン−11β,17α,21−トリオール
−3,20−ジオン1.0gにテトラヒドロフラン15
ml、p−トルエンスルホン酸0.02gおよびオルト
β−メトキシカルボニルプロピオン酸トリメチル
1.33gを加え、室温で3時間攪拌した。 得られた反応液を重曹を含む氷水中に注ぎ、酢
酸エチルで抽出する。有機層は水洗後乾燥し、溶
媒を留出すると2.2gの油状物を得た。 シリカゲルを用いたクロマトグラフイ(ベンゼ
ン:酢酸エチル=4:1)により精製すると4−
プレグネン−11β,17α,21−トリオール−3,
20−ジオン 17α,21−メチルオルトβ−メトキ
シカルボニルプロピオネート0.52gが無定形固体
として得られた。 4−プレグネン−11β,17α,21−トリオール
−3,20−ジオン 17α,21−メチルオルトβ−
メトキシカルボニルプロピオネート0.52gをメタ
ノール20mlに溶解し、0.28%−塩化アルミニウム
水溶液0.8mlを加え、室温で6時間攪拌した。反
応液を飽和食塩水100mlに注ぎ酢酸エチルで抽出
後、水洗、乾燥した。溶媒を留去し、得られた残
渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフイ(ベン
ゼン:酢酸エチル=3:1)により精製すると、
4−プレグネン−11β,17α,21−トリオール−
3,20−ジオン 17α−(β−メトキシカルボニ
ルプロピオネート)0.43gが無定形固体として得
られた。 IR:3460、2950、1735、1660cm-1 NMR(CDCL3、δ):0.93(S,18−CH3)、
1.43(S,19−CH3)、2.60(S,17−
OCOCH2CH2COO−)、4.28(d,21−CH2)、
5.70(S,4−CH) 実施例2 9α−フルオロ−16β−メチル−1,4
−プレグナジエン−11β,17α,21−トリオー
ル−3,20−ジオン 17α−(β−メトキシカ
ルボニルプロピオネート) 9α−フルオロ−16β−メチル−1,4−プレグ
ナジエン−11β,17α,21−トリオール−3,20
−ジオン2.0gにテトラヒドロフラン21ml、オルト
β−メトキシカルボニルプロピオン酸トリメチル
2.5gおよびp−トルエンスルホン酸0.03gを加え、
室温で3時間攪拌後、一晩放置した。 得られた反応液を重曹を含む氷水に注ぎ、酢酸
エチルで抽出し、水洗乾燥後、溶媒を留去する
と、4.0gの残渣を得た。 シリカゲルを用いたクロマトグラフイ(ベンゼ
ン:酢酸エチル=4:1)により精製すると、
9α−フルオロー16β−メチル−1,4−プレグナ
ジエン−11β,17α,21−トリオール−3,20−
ジオン 17α,21−メチルオルトβ−メトキシカ
ルボニルプロピオネート2.0gが無定形固体として
得られた。 9α−フルオロー16β−メチル−1,4−プレグ
ナジエン−11β,17α,21−トリオール−3,20
−ジオン 17α,21−メチルオルトβ−メトキシ
カルボニルプロピオネート2.0gをメタノール55ml
に溶解し、0.28%−塩化アルミニウム水溶液3.3
mlを加え、室温で5時間反応後一晩放置した。反
応液を飽和食塩水300mlに注ぎ、酢酸エチルで抽
出後、水洗、乾燥し、溶媒を留出すると、1.88g
の結晶を得た。これを酢酸エチル−n−ヘキサン
で再結晶すると9α−フルオロ−16β−メチル−
1,4−プレグナジエン−11β,17α,21−トリ
オール−3,20−ジオン 17α−(β−メトキシ
カルボニルプロピオネート)1.78gが得られた。 融点:227−230℃ IR:3460、2950、1735、1665cm-1 NMR(DMSO−d6、δ):0.88(S,18−CH3)、
1.48(S,19−CH3)、2.57(S,17−
OCOCH2CH2COO−)、3.40(S,17−CO2
CH3)、5.33(S,11β−OH)、6.0(S,4−
CH)、6.2(d−d,2−CH)、7.27(d,1
−CH) 実施例3 9α−フルオロ−16β−メチル−1,4
−プレグナジエン−11β,17α,21−トリオー
ル−3,6,20−トリオン 17α−(β−メト
キシカルボニルプロピオネート) 9α−フルオロ−16β−メチル−1,4−プレグ
ナジエン−11β,17α,21−トリオール−3,6,
20−トリオン6.51gにテトラヒドロフラン61ml、
オルトβ−メトキシカルボニルプロピオン酸トリ
メチル9.23gおよびp−トルエンスルホン酸0.11g
を加え、室温で5時間反応後、一晩放置した。 反応液を重曹を含む氷水中に注ぎ、酢酸エチル
で抽出し、水洗、乾燥後溶媒を留去すると、
15.7gの残渣が得られた。 シリカゲルを用いたクロマトグラフイ(ベンゼ
ン:酢酸エチル=4:1)で精製すると、9α−
フルオロ−16β−メチル−1,4−プレグナジエ
ン−11β,17α,21−トリオール−3,6,20−
トリオン 17α,21−メチルオルトβ−メトキシ
カルボニルプロピオネート5.79gが結晶で得られ
た。(融点:180−185℃) 9α−フルオロ−16β−メチル−1,4−プレグ
ナジエン−11β,17α,21−トリオール−3,6,
20−トリオン 17α,21−メチルオルトβ−メト
キシカルボニルプロピオネート5.70gをメタノー
ル180mlおよび酢酸エチル60mlに溶解し、0.28%
−塩化アルミニウム水溶液8.6mlを加え、室温で
5時間反応後一晩放置した。反応液を飽和食塩水
600mlに注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥
する。溶媒を留去すると、5.41gの9α−フルオロ
−16β−メチル−1,4−プレグナジエン−11β,
17α,21−トリオール−3,6,20−トリオン
17α−(β−メトキシカルボニルプロピオネート
が結晶として得られた。 融点:175−179℃ IR:3460、2950、1735、1705、1663cm-1 NMR(CDCl3、δ):0.98(S,18−CH3)、1.50
(S,19−CH3)、2.62(S,17−OCOCH2
CH2COO−)、6.35(S,4−CH) 実施例4 21−クロロ−9α−フルオロ−16β−メ
チル−1,4−プレグナジエン−11β,17α−
ジオール−3,20−ジオン17α−(β−メトキ
シカルボニルプロピオネート) 実施例2で得た9α−フルオロ−16β−メチル−
1,4−プレグナジエン−11β,17α,21−トリ
オール−3,20−ジオン 17α−(β−メトキシ
カルボニルプロピオネート)690mgに塩化メチレ
ン10mlおよびトリエチルアミン0.51mlを加え、氷
冷下、更にメタンスルホン酸クロリド0.51mlを加
えた。10分後室温に戻し、30分攪拌後、反応液に
塩化メチレン30mlを加え、1N−塩酸、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、乾
燥する。 溶媒を留去すると、729mgの9α−フルオロ−
16β−メチル−1,4−プレグナジエン−11β,
17α,21−トリオール−3,20−ジオン 17α−
(β−メトキシカルボニルプロピオネート)21−
メタンスルホネートを無定形固体として得た。 9α−フルオロ−16β−メチル−1,4−プレグ
ナジエン−11β,17α,21−トリオール−3,20
−ジオン 17α−(β−メトキシカルボニルプロ
ピオネート)21−メタンスルホネート729mgにジ
メチルホルムアミド8mlおよび塩化リチウム404
mgを加え、80℃で11時間攪拌した。 減圧下、ジメチルホルムアミドを留去し、残渣
に塩化メチレンを加え、水でよく洗浄後、乾燥す
る。溶媒を留去して651mgの油状物を得た。 シリカゲルを用いたクロマトグラフイ(ベンゼ
ン:酢酸エチル=4:1)により精製すると、
547mgの21−クロロ−9α−フルオロ−16β−メチ
ル−1,4−プレグナジエン−11β,17α−ジオ
ール−3,20−ジオン 17α−(β−メトキシカ
ルボニルプロピオネート)の結晶が得られた。酢
酸エチル−n−ヘキサンから再結晶する。 融点:215−216℃ IR:3460、3000、1745、1680cm-1 NMR(DMSO−d6、δ):0.88(S,18−CH3)、
1.50(S,19−CH3)、2.61(S,17−
OCOCH2CH2COO−)、3.55(S,17−
COOCH3)、4.71(S,21−CH2)、6.0(S,
4−CH)、6.22(d−d,2−CH)、7.27
(d,1−CH) 実施例5 21−クロロ−9α−フルオロ−16β−メ
チル−1,4−プレグナジエン−11β,17α−
ジオール−3,6,20−トリオン 17α−(β
−メトキシカルボニルプロピオネート) 実施例3で得た9α−フルオロ−16β−メチル−
1,4−プレグナジエン−11β,17α,21−トリ
オール−3,6,20−トリオン 17α−(β−メ
トキシカルボニルプロピオネート)5.31gに塩化
メチレン105mlおよびトリエチルアミン3.86mlを
加え、氷冷下、更にメタンスルホン酸クロリド
1.03mlを加えた。10分後、室温に戻し、50分攪拌
後、反応液を1N−塩酸、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、乾燥する。 溶媒を留去すると6.31gの9α−フルオロ−16β−
メチル−1,4−プレグナジエン−11β,17α−
21−トリオール−3,6,20−トリオン 17α−
(β−メトキシカルボニルプロピオネート)21−
メタンスルホネートを無定形固体として得た。 9α−フルオロ−16β−メチル−1,4−プレグ
ナジエン−11β,17α−21−トリオール−3,6,
20−トリオン 17α−(β−メトキシカルボニル
プロピオネート)21−メタンスルホネート6.31g
にジメチルホルムアミド45mlおよび塩化リチウム
3.03gを加え、80℃で15時間攪拌した。 減圧下ジメチルホルムアミドを留去し、残渣に
塩化メチレンを加え、水でよく洗浄後、乾燥す
る。溶媒を留去して5.7gの残渣を得た。 シリカゲルを用いたクロマトグラフイ(ベンゼ
ン:酢酸エチル=4:1)により精製すると
3.83gの21−クロロ−9α−フルオロ−16β−メチル
−1,4−プレグナジエン−11β,17α−ジオー
ル−3,6,20−トリオン 17α−(β−メトキ
シカルボニルプロピオネート)が結晶として得ら
れた。酢酸エチル−n−ヘキサンから再結晶す
る。 融点:183−187℃ IR:3460、2950、1735、1705、1660cm-1 NMR(CDCl3、δ):1.03(S,18−CH3)、1.57
(S,19−CH3)、2.65(S,17−OCOCH3)、
4.07(S,21−CH2)、6.50(S,4−CH) 実施例6 21−クロロ−9α−フルオロ−16α−メ
チル−1,4−プレグナジエン−11β,17α−
ジオール−3,20−ジオン17α−(β−メトキ
シカルボニルプロピオネート 9α−フルオロ−16α−メチル−1,4−プレグ
ナジエン−11β,17α,21−トリオール−3,20
−ジオン2.0gにテトラヒドロフラン20ml、オルト
β−メトキシカルボニルプロピオン酸トリメチル
2.45gおよびp−トルエンスルホン酸0.03gを加え
室温で5時間反応後、一晩放置した。 反応液を重曹を含む氷水中に注ぎ、酢酸エチル
で抽出後、水洗、乾燥する。溶媒を留去して得た
残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフイ(ベ
ンゼン:酢酸エチル=4:1)で精製すると、
1.71gの9α−フルオロ−16α−メチル−1,4−
プレグナジエン−11β,17α,21−トリオール−
3,20−ジオン 17α,21−メチルオルトβ−メ
トキシカルボニルプロピオネートが結晶として得
られた。 9α−フルオロ−16α−メチル−1,4−プレグ
ナジエン−11β,17α,21−トリオール−3,20
−ジオン 17α,21−メチルオルトメトキシカル
ボニルプロピオネート1.71gにメタノール80ml、
酢酸エチル20mlおよび0.28%−塩化アルミニウム
水溶液4mlを加え、40℃で2時間攪拌した。反応
液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出後、水
洗、乾燥した。溶媒を留去すると9α−フルオロ
−16α−メチル−1,4−プレグナジエン−11β,
17α,21−トリオール−3,20−ジオン 17α−
(β−メトキシカルボニルプロピオネート)の粗
結晶が1.70g得られた。 9α−フルオロ−16α−メチル−1,4−プレグ
ナジエン−11β,17α,21−トリオール−3,20
−ジオン 17α−(β−メトキシカルボニルプロ
ピオネート)1.70gに塩化メチレン25mlおよびト
リエチルアミン1.27mlを加え、氷冷下、更にメタ
ンスルホン酸クロリド0.34mlを加えた。10分後室
温に戻し、更に30分攪拌した。 反応液に塩化メチレン25mlを加え、1N−塩酸、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗
浄し、乾燥する。溶媒を留去すると1.89gの9α−
フルオロ−16α−メチル−1,4−プレグナジエ
ン−11β,17α,21−トリオール−3,20−ジオ
ン 17α−(β−メトキシカルボニルプロピオネ
ート)21−メタンスルホネートが無定形固体とし
て得られた。 9α−フルオロ−16α−メチル−1,4−プレグ
ナジエン−11β,17α,21−トリオール−3,20
−ジオン 17α−(β−メトキシカルボニルプロ
ピオネート)21−メタンスルホネート1.89gに塩
化リチウム1.0gおよびジメチルホルムアミド30ml
を加え80℃で20時間攪拌した。 減圧下、溶媒を留去した後、塩化メチレンを加
え、水でよく洗浄し、乾燥した。塩化メチレンを
留去し、得られた残渣をシリカゲルを用いたクロ
マトグラフイ(ベンゼン:酢酸エチル=4:1)
で精製すると、21−クロロ−9α−フルオロ−16α
−メチル−1,4−プレグナジエン−11β,17α
−ジオール−3,20−ジオン 17α−(β−メト
キシカルボニルプロピオネート)の結晶が1.11g
得られた。 融点:210−214℃ IR:3460、2960、1740、1670cm-1 NMR(CDCl3、δ):1.07(S,18−CH3)、1.55
(S,19−CH3)、2.62(S,17−OCOCH2
CH2COO−)、3.65(S,17−COOCH3)、
4.03(S,21−CH2)、6.10(S,4−CH)、
6.27(d−d,2−CH) 実施例7 21−クロロ−9α−フルオロ−16β−メ
チル−1,4−プレグナジエン−11β,17α−
ジオール−3,20−ジオン17α−(γ−エトキ
シカルボニルブチネート) 9α−フルオロ−16β−メチル−1,4−プレグ
ナジエン−11β,17α,21−トリオール−3,20
−ジオン2.0gにテトラヒドロフラン35ml、オルト
γ−エトキシカルボニル酪酸トリエチル2.0gおよ
びp−トルエンスルホン酸40mgを加え、室温で7
時間攪拌後、一晩放置した。 反応液を重曹を含む氷水中に注ぎ酢酸エチルで
抽出後、水洗、乾燥する。溶媒を留去し、得られ
た残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフイ
(ベンゼン:酢酸エチル=4:1)により精製し、
0.90gの9α−フルオロ−16β−メチル−1,4−プ
レグナジエン−11β,17α,21−トリオール−3,
20−ジオン 17α,21−エチルオルトγ−エトキ
シカルボニルブチレートの結晶を得た。(融点:
150−155℃) 9α−フルオロ−16β−メチル−1,4−プレグ
ナジエン−11β,17α,21−トリオール−3,20
−ジオン 17α,21−エチルオルトγ−エトキシ
カルボニルブチレート0.90gにエタノール30mlお
よび0.28%−塩化アルミニウム水溶液1.35mlを加
え室温で4時間反応した。 反応液を飽和食塩水に注ぎ酢酸エチルで抽出
し、水洗、乾燥後、溶媒を留去すると、0.77gの
9α−フルオロ−16β−メチル−1,4−プレグナ
ジエン−11β,17α,21−トリオール−3,20−
ジオン 17α−(γ−エトキシカルボニルブチレ
ート)が無定形固体として得られた。 9α−フルオロ−16β−メチル−1,4−プレグ
ナジエン−11β,17α、21−トリオール−3,20
−ジオン 17α−(γ−エトキシカルボニルブチ
レート)0.60gに塩化メチレン12mlおよびトリエ
チルアミン0.42mlを加え、氷冷下、さらにメタン
スルホン酸クロリド0.11mlを加えた。10分後、室
温に戻し更に3時間攪拌した。 反応液を1N−塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留
去すると0.71gの9α−フルオロ−16β−メチル−
1,4−プレグナジエン−11β,17α、21−トリ
オール−3,20−ジオン 17α−(γ−エトキシ
カルボニルブチレート)21−メタンスルホネート
が無定形固体として得られた。 9α−フルオロ−16β−メチル−1,4−プレグ
ナジエン−11β,17α、21−トリオール−3,20
−ジオン 17α−(γ−エトキシカルボニルブチ
レート)21−メタンスルホネート0.71gにジメチ
ルホルムアミド5mlおよび塩化リチウム0.33gを
加え、80℃で12時間攪拌した。 溶媒を減圧で留去後、塩化メチレンを加え、水
でよく洗浄し、乾燥した。溶媒を留去し、得られ
た残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフイ
(ベンゼン:酢酸エチル=4:1)で精製し、
0.55gの21−クロロ−9α−フルオロ−16β−メチル
−1,4−プレグナジエン−11β,17α−ジオー
ル−3,20−ジオン 17α−(γ−エトキシカル
ボニルブチレート)を無定形固体として得た。 IR:3450、2950、1735、1665cm-1 NMR(CDCl3、δ):1.02(S,18−CH3)、1.57
(S,19−CH3)、1.23および4.10(tおよび
q,17−OCOCH2CH3)、4.00(S,21−
CH2)、6.12(S,4−CH)、6.28(d−d,
2−CH) 実施例8 9α−フルオロ−16β−メチル−1,4
−プレグナジエン−11β,17α,21−トリオー
ル−3,20−ジオン 17α−(β−メトキシカ
ルボニルプロピオネート)21−プロピオネート 実施例2で得た9α−フルオロ−16β−メチル−
1,4−プレグナジエン−11β,17α,21−トリ
オール−3,20−ジオン 17α−(β−メトキシ
カルボニルプロピオネート)0.80gに塩化メチレ
ン8mlおよびトリエチルアミン0.60mlを加え、氷
冷下更にプロピオン酸クロリド0.2mlを加えた。
10分後室温に戻し、更に2時間攪拌した。 反応液に塩化メチレン50mlを加え、1N−塩酸、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗
浄し乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシ
リカゲルを用いたクロマトグラフイ(ベンゼン:
酢酸エチル=4:1)により精製し、0.57gの9α
−フルオロ−16β−メチル−1,4−プレグナジ
エン−11β,17α,21−トリオール−3,20−ジ
オン 17α−(β−メトキシカルボニルプロピオ
ネート)21−プロピオネートが無定形固体として
得られた。 IR:3470、2960、1740、1670cm-1 NMR(CDCl3、δ):1.00(S,18−CH3)、1.55
(S,19−CH3)、2.62(S,17−OCOCH2
CH2COO−)、3.65(S,17−COOCH3)、
6.12(S,4−CH)、6.32(d−d,2−CH) 実施例9 21−クロロ−9α−フルオロ−16β−メ
チル−1,4−プレグナジエン−11β,17α−
ジオール−3,20−ジオン17α−(β−エトキ
シカルボニルプロピオネート) 実施例4で得た21−クロロ−9α−フルオロ−
16β−メチル−1,4−プレグナジエン−11β,
17α−ジオール−3,20−ジオン 17α−(β−メ
トキシカルボニルプロピオネート)500mgに金属
ナトリウム4.4mgをエタノール10mlに溶かした溶
液を加え、室温で2.5時間攪拌し、一晩放置した。 反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出
後、水洗、乾燥する。溶媒を留去して得た残渣を
シリカゲルを用いたクロマトグラフイ(ベンゼ
ン:酢酸エチル=4:1)で精製し、360mgの21
−クロロ−9α−フルオロ−16β−メチル−1,4
−プレグナジエン−11β,17α−ジオール−3,
20−ジオン 17α−(β−エトキシカルボニルプ
ロピオネート)の結晶を得て、酢酸エチル−n−
ヘキサンより再結晶した。 融点:228−230℃ IR:3460、2950、1740、1670cm-1 NMR(CDCl3、δ):1.30(S,18−CH3)、1.58
(S,19−CH3)、1.22および4.08(tおよび
q,17−COOCH2CH3)、6.07(S,4−
CH)、6.27(d−d,2−CH) 試験例 〈方法〉 本発明の化合物の薬理作用を明らかにするため
に、局所性抗炎症試験および全身性副作用の指標
である胸腺萎縮作用試験を下記の手順に従つて行
つた。 1 局所抗炎症試験 体重15〜20gの雄性ddy系マウスを無作為に10
匹ずつの群にわける。 蒸留水に塩化ナトリウム0.9%、Tween800.4
%、カルボキシメチルセルロース0.5%、ベンジ
ルアルコール0.9%を溶解もしくは懸濁させた液
を懸濁溶媒として使用する。 被試験化合物を懸濁溶媒:ピリジン:ジエチル
エーテル=1:4:5の混合液に所定濃度溶解
し、等量の10%クロトン油含有ジエチルエーテル
と混和し、これを塗布液とする。 市販の厚さ5mmのフエルトを7mm×7mm片に切
り、瞬間接着剤を用いリングピンセツトに付着さ
せる。このフエルトを塗布液に浸し、無麻酔下で
マウス右耳に一定圧力でこすりつけ塗布する。左
耳は無処置とする。5時間後マウスを殺し、左右
耳を切断して重量を測定する。浮腫率として、右
耳重量の左耳に対する増加率(%)を算出する。
被試験化合物の作用を、対照群で得られた値と比
較して浮腫抑制率として表わす。 2 胸腺萎縮作用試験 体重120〜150gの雄性ウイスター系ラツトを無
作為に8匹ずつの群にわける。 被試験化合物をクロトン油:綿実油:エタノー
ル=1:89:10の液に所定濃度溶解し、これを注
入液とする。 エーテルを吸入させてラツトを麻酔し、細い注
射針を用い、ラツトの背部皮下組織内に空気20ml
を注入して卵形の空気嚢をつくる。ただちに上記
薬物溶液0.5mlを空気嚢内へ投与する。麻酔から
覚めたラツトに飼料、水を自由摂取させて飼育す
る。8日後、ラツトを放血致死させ、解剖して胸
腺を摘出し、その湿重量を測定する。被試験化合
物の作用を、対照群で得られた値と比較して胸腺
萎縮率として表わす。 〈結果〉 抗炎症作用、胸腺萎縮作用とも、標準物質とし
てクロベタゾール17−プロピオネートを使用し、
平行線検定法を用いてクロベタゾール17−プロピ
オネートに対する抗炎症活性比および胸腺萎縮活
性比を算出した。 その結果を下記表1に示す。なお表中の化合物
は、本願実施例No.で示してある。
ヨウ素から選ばれるハロゲン原子を表わすが、特
にフツ素および塩素が好ましい。 Yは水素原子またはオキソ基を表す。 R1は、水酸基;フツ素、塩素、臭素およびヨ
ウ素から選ばれるハロゲン原子;次式(): −OSO2R4 () (式中、R4は炭素数1〜10のアルキル基を表
わす。)で示される基または次式(): −OCOR5 () (式中、R5は炭素数1〜10のアルキル基を表
わす。)で示される基を表わすが、特にハロゲン
原子が好ましい。R4およびR5の具体例としては
メチル、エチル、プロピル、ブチル等炭素数1〜
10のアルキル基が挙げられる。 nは2〜5の整数を表わすが特に2および3が
好ましい。 R3は、メチル、エチル、プロピル、ブチル等
の炭素数1〜10のアルキル基を表わすが、特にメ
チルおよびエチル基が好ましい。 R2は、水素原子またはメチル、エチル、プロ
ピル、ブチル等の炭素数1〜10のアルキル基を示
し、α−位およびβ−位のいずれでもよく、特に
α−メチル基およびβ−メチル基が好ましい。 本発明に係るコルチコイド 17α−アルコキシ
カルボニルカルボン酸エステル誘導体の具体例と
しては、たとえば、4−プレグネン−11β,17α,
21−トリオール−3,20−ジオン 17α−(β−
メトキシカルボニルプロピオネート)、4−プレ
グネン−11β,17α,21−トリオール−3,20−
ジオン 17α−(β−メトキシカルボニルプロピ
オネート)21−プロピオネート、9α−フルオロ
−16β−メチル−1,4−プレグナジエン−11β,
17α,21−トリオール−3,20−ジオン 17α−
(β−メトキシカルボニルプロピオネート)、9α
−フルオロ−16α−メチル−1,4−プレグナジ
エン−11β,17α,21−トリオール−3,20−ジ
オン 17α−(β−メトキシカルボニルプロピオ
ネート)、9α−フルオロ−16β−メチル−1,4
−プレグナジエン−11β,17α,21−トリオール
−3,20−ジオン 17α−(β−メトキシカルボ
ニルプロピオネート)21−プロピオネート、9α
−フルオロ−16β−メチル−1,4−プレグナジ
エン−11β,17α,21−トリオール−3,20−ジ
オン 17α−(β−メトキシカルボニルプロピオ
ネート)21−メタンスルホネート、9α−フルオ
ロ−16β−メチル−1,4−プレグナジエン−
11β,17α,21−トリオール−3,20−ジオン
17α−(β−エトキシカルボニルプロピオネー
ト)、21−クロロ−9α−フルオロ−1,4−プレ
グナジエン−11β,17α−ジオール−3,20−ジ
オン 17α−(β−メトキシカルボニルプロピオ
ネート)、21−クロロ−9α−フルオロ−16β−メ
チル−1,4−プレグナジエン−11β,17α−ジ
オール−3,20−ジオン 17α−(β−メトキシ
カルボニルプロピオネート)、21−クロロ−9α−
フルオロ−16β−メチル−1,4−プレグナジエ
ン−11β,17α−ジオール−3,20−ジオン 17α
−(β−エトキシカルボニルプロピオネート)、21
−クロロ−9α−フルオロ−16β−メチル−1,4
−プレグナジエン−11β,17α−ジオール−3,
20−ジオン 17α−(γ−メトキシカルボニルブ
チレート)、21−クロロ−9α−フルオロ−16β−
メチル−1,4−プレグナジエン−11β,17α−
ジオール−3,20−ジオン 17α−(γ−エトキ
シカルボニルブチレート)、9α,21−ジフルオロ
−16β−メチル−1,4−プレグナジエン−11β,
17α−ジオール、3,20−ジオン 17α−(β−メ
トキシカルボニルプロピオネート)、21−クロロ
−9α−フルオロ−16α−メチル−1,4−プレグ
ナジエン−11β,17α−ジオール−3,20−ジオ
ン 17α−(β−、メトキシカルボニルプロピオ
ネート)、9α,21−ジクロロ−16β−メチル−1,
4−プレグナジエン−11β,17α−ジオール−3,
20−ジオン17α−(β−メトキシカルボニルプロ
ピオネート)、21−クロロ−9α−フルオロ−16β
−メチル−1,4−プレグナジエン−11β,17α
−ジオール−3,6,20−トリオン 17α−(β
−メトキシカルボニルプロピオネート)、21−ク
ロロ−9α−フルオロ−16β−メチル−1,4−プ
レグナジエン−11β,17α、ジオール−3,6,
20−トリオン 17α−(γ−メトキシカルボニル
ブチレート)、21−クロロ−9α−フルオロ−16β
−メチル−1,4−プレグナジエン−11β,17α
−ジオール−3,6,20−トリオン 17α−(β
−エトキシカルボニルプロピオネート)、9α−フ
ルオロ−16β−メチル−1,4−プレグナジエン
−11β,17α,21−トリオール−3,6,20−ト
リオン 17α−(β−メトキシカルボニルプロピ
オネート)21−プロピオネート、9α−フルオロ
−16β−メチル−1,4−プレグナジエン−11β,
17α,21−トリオール−3,6,20−トリオン
17α−(β−メトキシカルボニルプロピオネート)
21−メタンスルホネート、9α−フルオロ−16β−
メチル−1,4−プレグナジエン−11β,17α,
21−トリオール−3,6,20−トリオン 17α−
(β−メトキシカルボニルプロピオネート)、9α
−クロロ−16β−メチル−1,4−プレグナジエ
ン−11β,17α,21−トリオール−3,6,20−
トリオン 17α−(β−メトキシカルボニルプロ
ピオネート)等が挙げられ、21−クロロ−9α−
フルオロ−16β−メチル−1,4−プレグナジエ
ン−11β,17α−ジオール−3,20−ジオン 17α
−(β−メトキシカルボニルプロピオネート)、21
−クロロ−9α−フルオロ−16β−メチル−1,4
−プレグナジエン−11β,17α−ジオール−3,
20−ジオン 17α−(β−エトキシカルボニルプ
ロピオネート)、21−クロロ−9α−フルオロ−
16β−メチル−1,4−プレグナジエン−11β,
17αージオール−3,20−ジオン 17α−(γ−メ
トキシカルボニルブチレート)、21−クロロ−9α
−フルオロ−16β−メチル−1,4−プレグナジ
エン−11β,17α−ジオール−3,20−ジオン17α
−(γ−エトキシカルボニルブチレート)、9α,
21−ジフルオロ−16β−メチル−1,4−プレグ
ナジエン−11β,17α−ジオール−3,20−ジオ
ン 17α−(β−メトキシカルボニルプロピオネ
ート)等の21位ハロゲン化誘導体および21−クロ
ロ−9α−フルオロ−16β−メチル−1,4−プレ
グナジエン−11β,17α−ジオール−3,6,20
−トリオン17α−(β−メトキシカルボニルプロ
ピオネート)、21−クロロ−9α−フルオロ−16β
−メチル−1,4−プレグナジエン−11β,17α
−ジオール−3,6,20−トリオン 17α−(β
−エトキシカルボニルプロピオネート)、21−ク
ロロ−9α−フルオロ−16β−メチル−1,4−プ
レグナジエン−11β,17α−ジオール−3,6,
20−トリオン 17α−(γ−メトキシカルボニル
ブチレート)、21−クロロ−9α−フルオロ−16β
−メチル−1,4−プレグナジエン−11β,17α
−ジオール−3,6,20−トリオン 17α−(γ
−エトキシカルボニルブチレート)、9α,21−ジ
フルオロ−16β−メチル−1,4−プレグナジエ
ン−11β,17α−ジオール−3,6,20−トリオ
ン 17α−(β−メトキシカルボニルプロピオネ
ート)等の6位酸素化、21位ハロゲン化誘導体は
局所抗炎症活性が極めて高いので特に好ましい。 つぎに本発明化合物の製法について述べるが、
一般式()におけるR1を4つの場合に分けて
説明する。 (A) R1が水酸基の場合、すなわち、下記一般式
(a): (式中、A,X,Y,R2,nおよびR3は一般
式()で定義したとおりである。)で示される
17α−アルコキシカルボニルカルボン酸エステル
21−オール誘導体は、下記反応式に示すとおり、
17α,21−ジオール体()を酸性条件下でオル
トエステル()と反応させて17α,21−オルト
エステル誘導体()を得、これを酸性条件下で
加水分解することにより製造される。 (式中、A,X,Y,R2,R3およびnは一般
式()で定義した通りであり、R6は炭素数1
〜10のアルキル基を示す。) 該オルトエステル()としては、たとえばオ
ルトβ−メトキシカルボニルプロピオン酸トリメ
チル、オルトβ−エトキシカルボニルプロピオン
酸トリエチル、オルトγ−メトキシカルボニル酪
酸トリメチル、オルトγ−エトキシカルボニル酪
酸トリエチルなどが挙げられ、使用量は17α,21
−ジオール体()1モルに対して1〜3モルで
ある。 17α,21−オルトエステル誘導体()を得る
反応は無溶媒もしくはベンゼン、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、塩化メチレン酢酸エチル等の
溶媒中で行なわれる。酸触媒としてはp−トルエ
ンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸等の有機
スルホン酸またはピリジンヒドロクロリド、硫酸
等が使用される。反応温度は−10〜70℃、反応時
間は0.5〜5時間程度である。 加水分解反応では、酢酸、プロピオン酸および
吉草酸等の有機カルボン酸、p−トルエンスルホ
ン酸およびベンゼンスルホン酸等の有機スルホン
酸、塩酸および硫酸等の無機酸等が使用されるが
所望の17α−アルコキシカルボニルカルボン酸エ
ステル(a)以外に副生物として21−アルコキ
シカルボニルカルボン酸エステルが生成する。そ
こで21−アルコキシカルボニルカルボン酸エステ
ルの副生を抑制するために、酢酸、プロピオン酸
などの有機カルボン酸に加えて酢酸ナトリウム、
プロピオン酸カリウムなどの有機酸のアルカリ金
属塩を加えて反応液のPHを5〜6にするか、ある
いは塩化アルミニウム、塩化亜鉛などのルイス酸
の使用が好ましく、好適にはルイス酸が使用され
る。 ルイス酸を用いる場合、溶媒として、含水アル
コールあるいは含水テトラヒドロフラン、含水ジ
オキサンなどの含水環状エ−テルが使用され、好
適には含水アルコールが使用される。このような
アルコールとしては、一般式:R3OH(R3は一般
式()におけると同義)で示されるものが好ま
しい。他のアルコールを使用すると、エステル交
換反応により、反応物が汚染される恐れがあるの
で、好ましくない。アルコール類に含まれる水の
量は、通常0.5〜40重量%であり、反応温度は0
〜50℃、反応時間は0.5〜5時間程度である。 (B) R1が−OSO2R4の場合、すなわち、下記一般
式(b): (式中、A,X,Y,R2,n,R3およびR4は
一般式()および()で定義したとおりであ
る。)で示される21−スルホン酸エステル誘導体
は、(A)で得られた17α−アルコキシカルボニルカ
ルボン酸エステル21−オール誘導体(a)に、
下記一般式(a)または(b): (R4SO2)2O (a) R4SO2X1 (b) (式中、R4は一般式()で定義したとおり
であり、X1はハロゲン原子を表わす。)で示され
るスルホン酸無水物またはスルホン酸ハライドを
反応させることにより製造される。 該スルホン酸誘導体としては、たとえば、メタ
ンスルホニルクロリド、p−トルエンスルホニル
クロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリ
ド、無水メタンスルホン酸などが挙げられ、使用
量は、17α−アルコキシカルボニルカルボン酸エ
ステル21−オール誘導体(a)1モルに対して
1〜3モルである。 溶媒としては、ピリジンなどの芳香族アミン類
およびトリエチルアミンなどの脂肪族三級アミン
が使用されるが、その際、塩化メチレン、ジクロ
ロエタンなどのハロゲン化炭化水素類などで希釈
してもよい。 反応温度は室温から−40℃であり、反応時間
は、5分から2時間程度である。 (C) R1が−OCOR5の場合、すなわち、下記一般
式(c): (式中、A,X,Y,n,R2,R3およびR5は
一般式()および()で定義したとおりであ
る。)で示される21−カルボン酸エステル誘導体
は(A)で得られた17α−アルコキシカルボニルカル
ボン酸エステル21−オール誘導体(a)に下記
一般式(a)または(b): (R5CO)2O (a) R5COX1 (b) (式中、R5は一般式()で定義したとおり
であり、X1はハロゲン原子を表わす。)で示され
るカルボン酸無水物またはカルボン酸ハライドを
反応させることにより製造される。 該カルボン酸誘導体としては、たとえば、無水
酢酸、無水プロピオン酸、ブチリルクロリド、シ
クロプロパンカルボン酸クロリドなどが挙げら
れ、使用量は、17α−アルコキシカルボニルカル
ボン酸エステル21−オール誘導体(a)1モル
に対して1〜3モルである。 溶媒としては、ピリジンなどの芳香族アミン類
およびトリエチルアミンなどの脂肪族三級アミン
が使用されるが、その際塩化メチレン、ジクロロ
エタンなどのハロゲン化炭化水素類で希釈しても
よい。 反応温度は−30〜50℃であり、反応時間は5分
〜3時間程度である。 (D) R1がハロゲン原子の場合、すなわち、下記
一般式(d): (式中、A,X,Y,n,R2およびR3は一般
式()で定義したとおりであり、X2はハロゲ
ン原子を表わす。)で示される、21−ハロゲン化
コルチコイドは、上記(B)に記載した方法に従つて
得られる21−スルホン酸エステル誘導体(b)
にハロゲンイオンを放出する試剤を反応させるこ
とにより製造される。 該ハロゲンイオン放出剤としては、たとえば塩
化リチウム、臭化リチウム、沃化リチウム、塩化
カリウムなどが挙げられ、使用量は21−スルホン
酸エステル誘導体(b)1モルに対し1〜10モ
ルである。 21−スルホン酸エステルとしては、たとえばメ
タンスルホン酸エステル、p−トルエンスルホン
酸エステル、トリフルオロメタンスルホン酸エス
テルなどが挙げられる。 反応は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロト
ン性溶媒中、0〜120℃で行なわれ、反応時間は
0.5〜20時間程度である。 また、得られる21−ハロゲン化コルチコイド
(d)に一般式:R3′OH()(式中、R3′は一般
式(d)におけるR3と異なる炭素数1〜10の
アルキル基を表わす。)で示されるアルコールと
反応させエステル交換することにより、下記一般
式(d)′: (式中、A,X,Y,n,X2,R2およびR3′は
一般式(d)および()で定義したとおりで
ある。)で示される、21−ハロゲン化コルチコイ
ドが得られる。 エステル交換反応では、塩化水素、硫酸等の無
機酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のア
ルカリ金属塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウ
ムエトキシド、ナトリウムプロポキシド、カリウ
ムメトキシド等の目的とするエステルに対応する
アルコールのアルカリ金属化合物が触媒として使
用される。溶媒としては、目的とするエステルに
対応する過剰のメチルアルコール、エチルアルコ
ール、プロピルアルコール等の非含水アルコール
が使用される。 反応温度は0〜60℃、反応時間は1時間から20
時間程度である。 (A)〜(D)で得られたコルチコイド17α−アルコキ
シカルボニルカルボン酸エステル誘導体()
は、再結晶等により精製することができる。 (発明の効果) 本発明のコルチコイド17α−アルコキシカルボ
ニルカルボン酸エステル誘導体()は、後述す
るとおり、局所抗炎症作用が強く、かつ全身性副
作用が弱く、抗炎症剤、特に局所抗炎症剤として
極めて有用である。 (実施例) 以下、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説
明するが、本発明は、その要旨を超えない限り、
これらの実施例に限定されるものではない。 実施例1 4−プレグネン−11β,17α,21−ト
リオール−3,20−ジオン 17α−(β−メト
キシカルボニルプロピオネート): 4−プレグネン−11β,17α,21−トリオール
−3,20−ジオン1.0gにテトラヒドロフラン15
ml、p−トルエンスルホン酸0.02gおよびオルト
β−メトキシカルボニルプロピオン酸トリメチル
1.33gを加え、室温で3時間攪拌した。 得られた反応液を重曹を含む氷水中に注ぎ、酢
酸エチルで抽出する。有機層は水洗後乾燥し、溶
媒を留出すると2.2gの油状物を得た。 シリカゲルを用いたクロマトグラフイ(ベンゼ
ン:酢酸エチル=4:1)により精製すると4−
プレグネン−11β,17α,21−トリオール−3,
20−ジオン 17α,21−メチルオルトβ−メトキ
シカルボニルプロピオネート0.52gが無定形固体
として得られた。 4−プレグネン−11β,17α,21−トリオール
−3,20−ジオン 17α,21−メチルオルトβ−
メトキシカルボニルプロピオネート0.52gをメタ
ノール20mlに溶解し、0.28%−塩化アルミニウム
水溶液0.8mlを加え、室温で6時間攪拌した。反
応液を飽和食塩水100mlに注ぎ酢酸エチルで抽出
後、水洗、乾燥した。溶媒を留去し、得られた残
渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフイ(ベン
ゼン:酢酸エチル=3:1)により精製すると、
4−プレグネン−11β,17α,21−トリオール−
3,20−ジオン 17α−(β−メトキシカルボニ
ルプロピオネート)0.43gが無定形固体として得
られた。 IR:3460、2950、1735、1660cm-1 NMR(CDCL3、δ):0.93(S,18−CH3)、
1.43(S,19−CH3)、2.60(S,17−
OCOCH2CH2COO−)、4.28(d,21−CH2)、
5.70(S,4−CH) 実施例2 9α−フルオロ−16β−メチル−1,4
−プレグナジエン−11β,17α,21−トリオー
ル−3,20−ジオン 17α−(β−メトキシカ
ルボニルプロピオネート) 9α−フルオロ−16β−メチル−1,4−プレグ
ナジエン−11β,17α,21−トリオール−3,20
−ジオン2.0gにテトラヒドロフラン21ml、オルト
β−メトキシカルボニルプロピオン酸トリメチル
2.5gおよびp−トルエンスルホン酸0.03gを加え、
室温で3時間攪拌後、一晩放置した。 得られた反応液を重曹を含む氷水に注ぎ、酢酸
エチルで抽出し、水洗乾燥後、溶媒を留去する
と、4.0gの残渣を得た。 シリカゲルを用いたクロマトグラフイ(ベンゼ
ン:酢酸エチル=4:1)により精製すると、
9α−フルオロー16β−メチル−1,4−プレグナ
ジエン−11β,17α,21−トリオール−3,20−
ジオン 17α,21−メチルオルトβ−メトキシカ
ルボニルプロピオネート2.0gが無定形固体として
得られた。 9α−フルオロー16β−メチル−1,4−プレグ
ナジエン−11β,17α,21−トリオール−3,20
−ジオン 17α,21−メチルオルトβ−メトキシ
カルボニルプロピオネート2.0gをメタノール55ml
に溶解し、0.28%−塩化アルミニウム水溶液3.3
mlを加え、室温で5時間反応後一晩放置した。反
応液を飽和食塩水300mlに注ぎ、酢酸エチルで抽
出後、水洗、乾燥し、溶媒を留出すると、1.88g
の結晶を得た。これを酢酸エチル−n−ヘキサン
で再結晶すると9α−フルオロ−16β−メチル−
1,4−プレグナジエン−11β,17α,21−トリ
オール−3,20−ジオン 17α−(β−メトキシ
カルボニルプロピオネート)1.78gが得られた。 融点:227−230℃ IR:3460、2950、1735、1665cm-1 NMR(DMSO−d6、δ):0.88(S,18−CH3)、
1.48(S,19−CH3)、2.57(S,17−
OCOCH2CH2COO−)、3.40(S,17−CO2
CH3)、5.33(S,11β−OH)、6.0(S,4−
CH)、6.2(d−d,2−CH)、7.27(d,1
−CH) 実施例3 9α−フルオロ−16β−メチル−1,4
−プレグナジエン−11β,17α,21−トリオー
ル−3,6,20−トリオン 17α−(β−メト
キシカルボニルプロピオネート) 9α−フルオロ−16β−メチル−1,4−プレグ
ナジエン−11β,17α,21−トリオール−3,6,
20−トリオン6.51gにテトラヒドロフラン61ml、
オルトβ−メトキシカルボニルプロピオン酸トリ
メチル9.23gおよびp−トルエンスルホン酸0.11g
を加え、室温で5時間反応後、一晩放置した。 反応液を重曹を含む氷水中に注ぎ、酢酸エチル
で抽出し、水洗、乾燥後溶媒を留去すると、
15.7gの残渣が得られた。 シリカゲルを用いたクロマトグラフイ(ベンゼ
ン:酢酸エチル=4:1)で精製すると、9α−
フルオロ−16β−メチル−1,4−プレグナジエ
ン−11β,17α,21−トリオール−3,6,20−
トリオン 17α,21−メチルオルトβ−メトキシ
カルボニルプロピオネート5.79gが結晶で得られ
た。(融点:180−185℃) 9α−フルオロ−16β−メチル−1,4−プレグ
ナジエン−11β,17α,21−トリオール−3,6,
20−トリオン 17α,21−メチルオルトβ−メト
キシカルボニルプロピオネート5.70gをメタノー
ル180mlおよび酢酸エチル60mlに溶解し、0.28%
−塩化アルミニウム水溶液8.6mlを加え、室温で
5時間反応後一晩放置した。反応液を飽和食塩水
600mlに注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥
する。溶媒を留去すると、5.41gの9α−フルオロ
−16β−メチル−1,4−プレグナジエン−11β,
17α,21−トリオール−3,6,20−トリオン
17α−(β−メトキシカルボニルプロピオネート
が結晶として得られた。 融点:175−179℃ IR:3460、2950、1735、1705、1663cm-1 NMR(CDCl3、δ):0.98(S,18−CH3)、1.50
(S,19−CH3)、2.62(S,17−OCOCH2
CH2COO−)、6.35(S,4−CH) 実施例4 21−クロロ−9α−フルオロ−16β−メ
チル−1,4−プレグナジエン−11β,17α−
ジオール−3,20−ジオン17α−(β−メトキ
シカルボニルプロピオネート) 実施例2で得た9α−フルオロ−16β−メチル−
1,4−プレグナジエン−11β,17α,21−トリ
オール−3,20−ジオン 17α−(β−メトキシ
カルボニルプロピオネート)690mgに塩化メチレ
ン10mlおよびトリエチルアミン0.51mlを加え、氷
冷下、更にメタンスルホン酸クロリド0.51mlを加
えた。10分後室温に戻し、30分攪拌後、反応液に
塩化メチレン30mlを加え、1N−塩酸、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、乾
燥する。 溶媒を留去すると、729mgの9α−フルオロ−
16β−メチル−1,4−プレグナジエン−11β,
17α,21−トリオール−3,20−ジオン 17α−
(β−メトキシカルボニルプロピオネート)21−
メタンスルホネートを無定形固体として得た。 9α−フルオロ−16β−メチル−1,4−プレグ
ナジエン−11β,17α,21−トリオール−3,20
−ジオン 17α−(β−メトキシカルボニルプロ
ピオネート)21−メタンスルホネート729mgにジ
メチルホルムアミド8mlおよび塩化リチウム404
mgを加え、80℃で11時間攪拌した。 減圧下、ジメチルホルムアミドを留去し、残渣
に塩化メチレンを加え、水でよく洗浄後、乾燥す
る。溶媒を留去して651mgの油状物を得た。 シリカゲルを用いたクロマトグラフイ(ベンゼ
ン:酢酸エチル=4:1)により精製すると、
547mgの21−クロロ−9α−フルオロ−16β−メチ
ル−1,4−プレグナジエン−11β,17α−ジオ
ール−3,20−ジオン 17α−(β−メトキシカ
ルボニルプロピオネート)の結晶が得られた。酢
酸エチル−n−ヘキサンから再結晶する。 融点:215−216℃ IR:3460、3000、1745、1680cm-1 NMR(DMSO−d6、δ):0.88(S,18−CH3)、
1.50(S,19−CH3)、2.61(S,17−
OCOCH2CH2COO−)、3.55(S,17−
COOCH3)、4.71(S,21−CH2)、6.0(S,
4−CH)、6.22(d−d,2−CH)、7.27
(d,1−CH) 実施例5 21−クロロ−9α−フルオロ−16β−メ
チル−1,4−プレグナジエン−11β,17α−
ジオール−3,6,20−トリオン 17α−(β
−メトキシカルボニルプロピオネート) 実施例3で得た9α−フルオロ−16β−メチル−
1,4−プレグナジエン−11β,17α,21−トリ
オール−3,6,20−トリオン 17α−(β−メ
トキシカルボニルプロピオネート)5.31gに塩化
メチレン105mlおよびトリエチルアミン3.86mlを
加え、氷冷下、更にメタンスルホン酸クロリド
1.03mlを加えた。10分後、室温に戻し、50分攪拌
後、反応液を1N−塩酸、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、乾燥する。 溶媒を留去すると6.31gの9α−フルオロ−16β−
メチル−1,4−プレグナジエン−11β,17α−
21−トリオール−3,6,20−トリオン 17α−
(β−メトキシカルボニルプロピオネート)21−
メタンスルホネートを無定形固体として得た。 9α−フルオロ−16β−メチル−1,4−プレグ
ナジエン−11β,17α−21−トリオール−3,6,
20−トリオン 17α−(β−メトキシカルボニル
プロピオネート)21−メタンスルホネート6.31g
にジメチルホルムアミド45mlおよび塩化リチウム
3.03gを加え、80℃で15時間攪拌した。 減圧下ジメチルホルムアミドを留去し、残渣に
塩化メチレンを加え、水でよく洗浄後、乾燥す
る。溶媒を留去して5.7gの残渣を得た。 シリカゲルを用いたクロマトグラフイ(ベンゼ
ン:酢酸エチル=4:1)により精製すると
3.83gの21−クロロ−9α−フルオロ−16β−メチル
−1,4−プレグナジエン−11β,17α−ジオー
ル−3,6,20−トリオン 17α−(β−メトキ
シカルボニルプロピオネート)が結晶として得ら
れた。酢酸エチル−n−ヘキサンから再結晶す
る。 融点:183−187℃ IR:3460、2950、1735、1705、1660cm-1 NMR(CDCl3、δ):1.03(S,18−CH3)、1.57
(S,19−CH3)、2.65(S,17−OCOCH3)、
4.07(S,21−CH2)、6.50(S,4−CH) 実施例6 21−クロロ−9α−フルオロ−16α−メ
チル−1,4−プレグナジエン−11β,17α−
ジオール−3,20−ジオン17α−(β−メトキ
シカルボニルプロピオネート 9α−フルオロ−16α−メチル−1,4−プレグ
ナジエン−11β,17α,21−トリオール−3,20
−ジオン2.0gにテトラヒドロフラン20ml、オルト
β−メトキシカルボニルプロピオン酸トリメチル
2.45gおよびp−トルエンスルホン酸0.03gを加え
室温で5時間反応後、一晩放置した。 反応液を重曹を含む氷水中に注ぎ、酢酸エチル
で抽出後、水洗、乾燥する。溶媒を留去して得た
残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフイ(ベ
ンゼン:酢酸エチル=4:1)で精製すると、
1.71gの9α−フルオロ−16α−メチル−1,4−
プレグナジエン−11β,17α,21−トリオール−
3,20−ジオン 17α,21−メチルオルトβ−メ
トキシカルボニルプロピオネートが結晶として得
られた。 9α−フルオロ−16α−メチル−1,4−プレグ
ナジエン−11β,17α,21−トリオール−3,20
−ジオン 17α,21−メチルオルトメトキシカル
ボニルプロピオネート1.71gにメタノール80ml、
酢酸エチル20mlおよび0.28%−塩化アルミニウム
水溶液4mlを加え、40℃で2時間攪拌した。反応
液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出後、水
洗、乾燥した。溶媒を留去すると9α−フルオロ
−16α−メチル−1,4−プレグナジエン−11β,
17α,21−トリオール−3,20−ジオン 17α−
(β−メトキシカルボニルプロピオネート)の粗
結晶が1.70g得られた。 9α−フルオロ−16α−メチル−1,4−プレグ
ナジエン−11β,17α,21−トリオール−3,20
−ジオン 17α−(β−メトキシカルボニルプロ
ピオネート)1.70gに塩化メチレン25mlおよびト
リエチルアミン1.27mlを加え、氷冷下、更にメタ
ンスルホン酸クロリド0.34mlを加えた。10分後室
温に戻し、更に30分攪拌した。 反応液に塩化メチレン25mlを加え、1N−塩酸、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗
浄し、乾燥する。溶媒を留去すると1.89gの9α−
フルオロ−16α−メチル−1,4−プレグナジエ
ン−11β,17α,21−トリオール−3,20−ジオ
ン 17α−(β−メトキシカルボニルプロピオネ
ート)21−メタンスルホネートが無定形固体とし
て得られた。 9α−フルオロ−16α−メチル−1,4−プレグ
ナジエン−11β,17α,21−トリオール−3,20
−ジオン 17α−(β−メトキシカルボニルプロ
ピオネート)21−メタンスルホネート1.89gに塩
化リチウム1.0gおよびジメチルホルムアミド30ml
を加え80℃で20時間攪拌した。 減圧下、溶媒を留去した後、塩化メチレンを加
え、水でよく洗浄し、乾燥した。塩化メチレンを
留去し、得られた残渣をシリカゲルを用いたクロ
マトグラフイ(ベンゼン:酢酸エチル=4:1)
で精製すると、21−クロロ−9α−フルオロ−16α
−メチル−1,4−プレグナジエン−11β,17α
−ジオール−3,20−ジオン 17α−(β−メト
キシカルボニルプロピオネート)の結晶が1.11g
得られた。 融点:210−214℃ IR:3460、2960、1740、1670cm-1 NMR(CDCl3、δ):1.07(S,18−CH3)、1.55
(S,19−CH3)、2.62(S,17−OCOCH2
CH2COO−)、3.65(S,17−COOCH3)、
4.03(S,21−CH2)、6.10(S,4−CH)、
6.27(d−d,2−CH) 実施例7 21−クロロ−9α−フルオロ−16β−メ
チル−1,4−プレグナジエン−11β,17α−
ジオール−3,20−ジオン17α−(γ−エトキ
シカルボニルブチネート) 9α−フルオロ−16β−メチル−1,4−プレグ
ナジエン−11β,17α,21−トリオール−3,20
−ジオン2.0gにテトラヒドロフラン35ml、オルト
γ−エトキシカルボニル酪酸トリエチル2.0gおよ
びp−トルエンスルホン酸40mgを加え、室温で7
時間攪拌後、一晩放置した。 反応液を重曹を含む氷水中に注ぎ酢酸エチルで
抽出後、水洗、乾燥する。溶媒を留去し、得られ
た残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフイ
(ベンゼン:酢酸エチル=4:1)により精製し、
0.90gの9α−フルオロ−16β−メチル−1,4−プ
レグナジエン−11β,17α,21−トリオール−3,
20−ジオン 17α,21−エチルオルトγ−エトキ
シカルボニルブチレートの結晶を得た。(融点:
150−155℃) 9α−フルオロ−16β−メチル−1,4−プレグ
ナジエン−11β,17α,21−トリオール−3,20
−ジオン 17α,21−エチルオルトγ−エトキシ
カルボニルブチレート0.90gにエタノール30mlお
よび0.28%−塩化アルミニウム水溶液1.35mlを加
え室温で4時間反応した。 反応液を飽和食塩水に注ぎ酢酸エチルで抽出
し、水洗、乾燥後、溶媒を留去すると、0.77gの
9α−フルオロ−16β−メチル−1,4−プレグナ
ジエン−11β,17α,21−トリオール−3,20−
ジオン 17α−(γ−エトキシカルボニルブチレ
ート)が無定形固体として得られた。 9α−フルオロ−16β−メチル−1,4−プレグ
ナジエン−11β,17α、21−トリオール−3,20
−ジオン 17α−(γ−エトキシカルボニルブチ
レート)0.60gに塩化メチレン12mlおよびトリエ
チルアミン0.42mlを加え、氷冷下、さらにメタン
スルホン酸クロリド0.11mlを加えた。10分後、室
温に戻し更に3時間攪拌した。 反応液を1N−塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留
去すると0.71gの9α−フルオロ−16β−メチル−
1,4−プレグナジエン−11β,17α、21−トリ
オール−3,20−ジオン 17α−(γ−エトキシ
カルボニルブチレート)21−メタンスルホネート
が無定形固体として得られた。 9α−フルオロ−16β−メチル−1,4−プレグ
ナジエン−11β,17α、21−トリオール−3,20
−ジオン 17α−(γ−エトキシカルボニルブチ
レート)21−メタンスルホネート0.71gにジメチ
ルホルムアミド5mlおよび塩化リチウム0.33gを
加え、80℃で12時間攪拌した。 溶媒を減圧で留去後、塩化メチレンを加え、水
でよく洗浄し、乾燥した。溶媒を留去し、得られ
た残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフイ
(ベンゼン:酢酸エチル=4:1)で精製し、
0.55gの21−クロロ−9α−フルオロ−16β−メチル
−1,4−プレグナジエン−11β,17α−ジオー
ル−3,20−ジオン 17α−(γ−エトキシカル
ボニルブチレート)を無定形固体として得た。 IR:3450、2950、1735、1665cm-1 NMR(CDCl3、δ):1.02(S,18−CH3)、1.57
(S,19−CH3)、1.23および4.10(tおよび
q,17−OCOCH2CH3)、4.00(S,21−
CH2)、6.12(S,4−CH)、6.28(d−d,
2−CH) 実施例8 9α−フルオロ−16β−メチル−1,4
−プレグナジエン−11β,17α,21−トリオー
ル−3,20−ジオン 17α−(β−メトキシカ
ルボニルプロピオネート)21−プロピオネート 実施例2で得た9α−フルオロ−16β−メチル−
1,4−プレグナジエン−11β,17α,21−トリ
オール−3,20−ジオン 17α−(β−メトキシ
カルボニルプロピオネート)0.80gに塩化メチレ
ン8mlおよびトリエチルアミン0.60mlを加え、氷
冷下更にプロピオン酸クロリド0.2mlを加えた。
10分後室温に戻し、更に2時間攪拌した。 反応液に塩化メチレン50mlを加え、1N−塩酸、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗
浄し乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシ
リカゲルを用いたクロマトグラフイ(ベンゼン:
酢酸エチル=4:1)により精製し、0.57gの9α
−フルオロ−16β−メチル−1,4−プレグナジ
エン−11β,17α,21−トリオール−3,20−ジ
オン 17α−(β−メトキシカルボニルプロピオ
ネート)21−プロピオネートが無定形固体として
得られた。 IR:3470、2960、1740、1670cm-1 NMR(CDCl3、δ):1.00(S,18−CH3)、1.55
(S,19−CH3)、2.62(S,17−OCOCH2
CH2COO−)、3.65(S,17−COOCH3)、
6.12(S,4−CH)、6.32(d−d,2−CH) 実施例9 21−クロロ−9α−フルオロ−16β−メ
チル−1,4−プレグナジエン−11β,17α−
ジオール−3,20−ジオン17α−(β−エトキ
シカルボニルプロピオネート) 実施例4で得た21−クロロ−9α−フルオロ−
16β−メチル−1,4−プレグナジエン−11β,
17α−ジオール−3,20−ジオン 17α−(β−メ
トキシカルボニルプロピオネート)500mgに金属
ナトリウム4.4mgをエタノール10mlに溶かした溶
液を加え、室温で2.5時間攪拌し、一晩放置した。 反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出
後、水洗、乾燥する。溶媒を留去して得た残渣を
シリカゲルを用いたクロマトグラフイ(ベンゼ
ン:酢酸エチル=4:1)で精製し、360mgの21
−クロロ−9α−フルオロ−16β−メチル−1,4
−プレグナジエン−11β,17α−ジオール−3,
20−ジオン 17α−(β−エトキシカルボニルプ
ロピオネート)の結晶を得て、酢酸エチル−n−
ヘキサンより再結晶した。 融点:228−230℃ IR:3460、2950、1740、1670cm-1 NMR(CDCl3、δ):1.30(S,18−CH3)、1.58
(S,19−CH3)、1.22および4.08(tおよび
q,17−COOCH2CH3)、6.07(S,4−
CH)、6.27(d−d,2−CH) 試験例 〈方法〉 本発明の化合物の薬理作用を明らかにするため
に、局所性抗炎症試験および全身性副作用の指標
である胸腺萎縮作用試験を下記の手順に従つて行
つた。 1 局所抗炎症試験 体重15〜20gの雄性ddy系マウスを無作為に10
匹ずつの群にわける。 蒸留水に塩化ナトリウム0.9%、Tween800.4
%、カルボキシメチルセルロース0.5%、ベンジ
ルアルコール0.9%を溶解もしくは懸濁させた液
を懸濁溶媒として使用する。 被試験化合物を懸濁溶媒:ピリジン:ジエチル
エーテル=1:4:5の混合液に所定濃度溶解
し、等量の10%クロトン油含有ジエチルエーテル
と混和し、これを塗布液とする。 市販の厚さ5mmのフエルトを7mm×7mm片に切
り、瞬間接着剤を用いリングピンセツトに付着さ
せる。このフエルトを塗布液に浸し、無麻酔下で
マウス右耳に一定圧力でこすりつけ塗布する。左
耳は無処置とする。5時間後マウスを殺し、左右
耳を切断して重量を測定する。浮腫率として、右
耳重量の左耳に対する増加率(%)を算出する。
被試験化合物の作用を、対照群で得られた値と比
較して浮腫抑制率として表わす。 2 胸腺萎縮作用試験 体重120〜150gの雄性ウイスター系ラツトを無
作為に8匹ずつの群にわける。 被試験化合物をクロトン油:綿実油:エタノー
ル=1:89:10の液に所定濃度溶解し、これを注
入液とする。 エーテルを吸入させてラツトを麻酔し、細い注
射針を用い、ラツトの背部皮下組織内に空気20ml
を注入して卵形の空気嚢をつくる。ただちに上記
薬物溶液0.5mlを空気嚢内へ投与する。麻酔から
覚めたラツトに飼料、水を自由摂取させて飼育す
る。8日後、ラツトを放血致死させ、解剖して胸
腺を摘出し、その湿重量を測定する。被試験化合
物の作用を、対照群で得られた値と比較して胸腺
萎縮率として表わす。 〈結果〉 抗炎症作用、胸腺萎縮作用とも、標準物質とし
てクロベタゾール17−プロピオネートを使用し、
平行線検定法を用いてクロベタゾール17−プロピ
オネートに対する抗炎症活性比および胸腺萎縮活
性比を算出した。 その結果を下記表1に示す。なお表中の化合物
は、本願実施例No.で示してある。
【表】
【表】
上記表1より明らかなように、本発明化合物の
抗炎症活性は、クロベタゾール17−プロピオネー
トとほぼ同程度の活性を示す。 また、胸腺萎縮作用に関しては、本発明の化合
物はすべて、クロベタゾール17−プロピオネート
より低い。 このように、本発明の化合物は全身性副作用が
低く、かつ、局所の抗炎症作用が強いので有用で
ある。 また、その効果は抗炎症活性比/胸腺萎縮活性
比(=R)により定量的に比較することができ
る。
抗炎症活性は、クロベタゾール17−プロピオネー
トとほぼ同程度の活性を示す。 また、胸腺萎縮作用に関しては、本発明の化合
物はすべて、クロベタゾール17−プロピオネート
より低い。 このように、本発明の化合物は全身性副作用が
低く、かつ、局所の抗炎症作用が強いので有用で
ある。 また、その効果は抗炎症活性比/胸腺萎縮活性
比(=R)により定量的に比較することができ
る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 下記一般式(): 〔式中、Aは【式】を表わし;Xは水 素原子またはハロゲン原子を表わし;Yは水素原
子またはオキソ基を表わし;nは2〜5の整数を
表わし;R1は水酸基、ハロゲン原子、下記式
(): −OSO2R4 () (式中、R4は炭素数1〜10のアルキル基を表
わす。)で示される基または下記式(): −OCOR5 () (式中、R5は炭素数1〜10のアルキル基を表
わす。)で示される基を表わし;R2は水素原子ま
たはα−位もしくはβ−位の炭素数1〜10のアル
キル基を表わし;R3は炭素数1〜10のアルキル
基を表わし;C1,C2間の結合は一重結合または
二重結合である。〕 で示されるコルチコイド誘導体。 2 下記一般式(): (式中、Aは【式】を表わし;Xは水 素原子またはハロゲン原子を表わし;Yは水素原
子またはオキソ基を表わし;R2は水素原子また
はα−位もしくはβ−位の炭素数1〜10のアルキ
ル基を表わし;C1,C2間の結合は一重結合また
は二重結合である。)で示される化合物を、下記
一般式(): (式中、nは2〜5の整数を表わし;R3およ
びR6は炭素数1〜10のアルキル基を表わす。)で
示されるオルトエステルと反応させて下記一般式
(): (式中、A,X,YおよびR2は一般式()
で定義したとおりであり、n,R3およびR6は一
般式()で定義したとおりである。)で示され
るコルチコイド 17α,21−オルトエステル誘導
体を得、これを加水分解することを特徴とする下
記一般式(a): (式中、A,X,Y,R2,nおよびR3は一般
式()で定義したとおりである。)で示される
コルチコイド 17α−アルコキシカルボニルカル
ボン酸エステル誘導体の製法。 3 下記一般式(): (式中、Aは【式】を表わし;Xは水 素原子またはハロゲン原子を表わし;Yは水素原
子またはオキソ基を表わし;R2は水素原子また
はα−位もしくはβ−位の炭素数1〜10のアルキ
ル基を表わし;nは2〜5の整数を表わし;R3
およびR6は炭素数1〜10のアルキル基を表わ
し;C1,C2間の結合は一重結合または二重結合
である。)で示される化合物を加水分解すること
を特徴とする下記一般式(a): (式中、A,X,Y,R2,nおよびR3は一般
式()で定義したとおりである。)で示される
コルチコイド 17α−アルコキシカルボニルカル
ボン酸エステル誘導体の製法。 4 下記一般式(a): (式中、Aは【式】を表わし;Xは水 素原子またはハロゲン原子を表わし;Yは水素原
子またはオキソ基を表わし;R2は水素原子また
はα−位もしくはβ−位の炭素数1〜10のアルキ
ル基を表わし;nは2〜5の整数を表わし;R3
は炭素数1〜10のアルキル基を表わし;C1,C2
間の結合は一重結合または二重結合を表わす。)
で示される化合物を、下記一般式(a)または
(b): (R4SO2)2O (a) R4SO2X1 (b) (式中、R4は炭素数1〜10のアルキル基を表
わし、X1はハロゲン原子を表わす。)で示される
スルホン酸誘導体と反応させることを特徴とする
下記一般式(b): (式中、A,X,Y,R2,n,R3およびR4は
一般式(a)、(a)および(b)で定義し
たとおりである。)で示されるコルチコイド
17α−アルコキシカルボニルカルボン酸エステル
誘導体の製法。 5 下記一般式(a): (式中、Aは【式】を表わし;Xは水 素原子またはハロゲン原子を表わし;Yは水素原
子またはオキソ基を表わし;R2は水素原子また
はα−位もしくはβ−位の炭素数1〜10のアルキ
ル基を表わし;nは2〜5の整数を表わし;R3
は炭素数1〜10のアルキル基を表わし;C1,C2
間の結合は一重結合または二重結合である。)で
示される化合物を下記一般式(a)または(
b): (R5CO)2O (a) R5COX1 (b) (式中、R5は炭素数1〜10のアルキル基を表
わし、X1はハロゲン原子を表わす。)で示される
カルボン酸誘導体と反応させることを特徴とする
下記一般式(c): (式中、A,X,Y,R2,n,R3およびR5は
一般式(a)、(a)および(b)で定義し
たとおりである。)で示されるコルチコイド
17α−アルコキシカルボニルカルボン酸エステル
誘導体の製法。 6 下記一般式(b): (式中、Aは【式】を表わし;Xは水 素原子またはハロゲン原子を表わし;Yは水素原
子またはオキソ基を表わし;R2は水素原子また
はα−位もしくはβ−位の炭素数1〜10のアルキ
ル基を表わし;nは2〜5の整数を表わし;R3
は炭素数1〜10のアルキル基を表わし;R4は炭
素数1〜10のアルキル基を表わし;C1,C2間の
結合は一重結合または二重結合である。)で示さ
れる化合物を、ハロゲンイオンを放出する試薬と
反応させることを特徴とする下記一般式(
d): (式中、A,X,Y,R2,nおよびR3は一般
式(b)で定義したとおりであり、X2はハロ
ゲン原子を表わす。)で示されるコルチコイド
17α−アルコキシカルボニルカルボン酸エステル
誘導体の製法。 7 下記一般式(d): (式中、Aは【式】を表わし;Xは水 素原子またはハロゲン原子を表わし;Yは水素原
子またはオキソ基を表わし;R2は水素原子また
はα−位もしくはβ−位の炭素数1〜10のアルキ
ル基を表わし;nは2〜5の整数を表わし;R3
は炭素数1〜10のアルキル基を表わし;X2はハ
ロゲン原子を表わし;C1,C2間の結合は一重結
合または二重結合を表わす。)で示される化合物
を下記一般式() R3′−OH () (式中、R3′は一般式(d)におけるR3と異
なる炭素数1〜10のアルキル基を表わす。)で示
されるアルコールと反応させてエステル交換する
ことを特徴とする下記一般式(d)′: (式中、A,X,Y,R2,X2およびnは一般
式(d)で定義したとおりであり、R3′は一般
式()で定義したとおりである。)で示される
コルチコイド 17α−アルコキシカルボニルカル
ボン酸エステル誘導体の製法。
Priority Applications (16)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP59120439A JPS611698A (ja) | 1984-06-12 | 1984-06-12 | 新規なコルチコイド誘導体およびその製法 |
AU32311/84A AU558725B2 (en) | 1983-09-07 | 1984-08-23 | Corticoid derivatives |
DK407384A DK168631B1 (da) | 1983-09-07 | 1984-08-24 | Corticoidderivater, fremgangsmåde til fremstilling af corticoidderivaterne, farmaceutisk præparat indeholdende corticoidderivaterne samt mellemprodukter |
US06/645,100 US4602009A (en) | 1984-06-12 | 1984-08-28 | Corticoid derivatives and process for production thereof |
HU843321A HU201092B (en) | 1983-09-07 | 1984-09-04 | Process for producing new corticosteroid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
HU852282A HUT44040A (en) | 1983-09-07 | 1984-09-04 | Process for production of new derivatives of pregnane |
AT84110572T ATE41013T1 (de) | 1983-09-07 | 1984-09-05 | Korticoidderivate und verfahren zu deren herstellung. |
DE8484110572T DE3476885D1 (en) | 1983-09-07 | 1984-09-05 | Novel corticoid derivatives and process for production thereof |
EP84110572A EP0136586B1 (en) | 1983-09-07 | 1984-09-05 | Novel corticoid derivatives and process for production thereof |
DD84274493A DD229135A5 (de) | 1983-09-07 | 1984-09-06 | Verfahren und herstellung von cyclischen 17, 21-orthoester-corticoidderivaten |
DD84267066A DD232497A5 (de) | 1983-09-07 | 1984-09-06 | Verfahren zur herstellung von neuen corticoidderivaten |
SU843792254A SU1561827A3 (ru) | 1983-09-07 | 1984-09-06 | Способ получени кортикоидных производных |
CA000462534A CA1228350A (en) | 1984-06-12 | 1984-09-06 | Corticoid derivatives and process for production thereof |
DD84275355A DD229702A5 (de) | 1983-09-07 | 1984-09-06 | Verfahren zur herstellung von neuen corticoidderivaten |
NO843548A NO843548L (no) | 1983-09-07 | 1984-09-06 | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye corticoderivater |
SU874203674A SU1551250A3 (ru) | 1983-09-07 | 1987-11-17 | Способ получени производных кортикоидов |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP59120439A JPS611698A (ja) | 1984-06-12 | 1984-06-12 | 新規なコルチコイド誘導体およびその製法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS611698A JPS611698A (ja) | 1986-01-07 |
JPH0533235B2 true JPH0533235B2 (ja) | 1993-05-19 |
Family
ID=14786229
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP59120439A Granted JPS611698A (ja) | 1983-09-07 | 1984-06-12 | 新規なコルチコイド誘導体およびその製法 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4602009A (ja) |
JP (1) | JPS611698A (ja) |
CA (1) | CA1228350A (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2166843A4 (en) * | 2007-06-01 | 2010-08-11 | Univ Princeton | TREATMENT OF VIRUS INFECTIONS BY MODULATION OF HOST CELL METABOLISMS |
JP7374828B2 (ja) * | 2020-03-23 | 2023-11-07 | 三菱重工業株式会社 | ダクテッドファン装置及び航空機 |
-
1984
- 1984-06-12 JP JP59120439A patent/JPS611698A/ja active Granted
- 1984-08-28 US US06/645,100 patent/US4602009A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-09-06 CA CA000462534A patent/CA1228350A/en not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US4602009A (en) | 1986-07-22 |
JPS611698A (ja) | 1986-01-07 |
CA1228350A (en) | 1987-10-20 |
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