JPS6140648B2 - - Google Patents
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-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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-
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-
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- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
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- C07J3/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom the carbon atom being part of a carboxylic function
-
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- C07J71/0031—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals at positions 16, 17
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Description
本発明は哺乳動物の活性抗炎症剤であるアルキ
ル、フエニル又はベンジル３―オキソアンドロス
ト―４―エン―17β―チオカルボキシレート類お
よび相当するアンドロスタ―１，４―ジエン類の
新規誘導体を、薬学的に許容される賦形剤と共に
含有する薬学的に活性な組成物に関する。 従来、９位が塩素又はフツ素で置換されてお
り、そして、11位がケト、水酸基又は塩素で置換
されている３―オキソアンドロスト―４―エン17
β―カルボン酸類の幾つかのものは知られてい
る。例えば、フリツプスら（Phillips et.al.）の
米国特許第3828080号および第3981894号を参照さ
れたい。また、３―オキソアンドロスト―４―エ
ン17β―カルボン酸類又はそのエステル類がフツ
素により６位に置換されていても良くそして場合
によつては９位がフツ素により置換されていても
良いことも知られている。例えば、フイリツプス
の米国特許第3636010号および4093721号を参照さ
れたい。 グラクソ（Glaxo）のフリツプス等の米国特許
第3989686号から下記式 式中、R1はＨ又かCH3であり、R2はＨ又はCH3
であり、R3はＨ又はR2がＨであるときＣ1-6のア
ルコキシ、Ｃ1-5のアルチル、チオシアナートも
しくはハロゲンであり、R4はＨ又はCT3であり、
R5はハロにより場合によつて置換されていても
良いＣ1-6のアルキル又はNR6R7であり、但し、
R6およびR7はＮと一緒になつてモルホリノ、チ
アモルホリノ又はＣ1-6のアルキルで置換された
モルホリノであり、そして、Ａ環の破線は、それ
らの位置において場合によつて二重結合を表わし
ている のステロイドが同様に知られている。これらの化
合物は麻酔薬として有用である。 メチル３β―アセトキシアロチオールコロネー
トおよびメチル ３β―アセトキシ―エチオチオ
コール―５―エネートも同様に知られている。例
えば、Jerger et.al，Helv.Chim.Acta.29 684―
92（1947）を参照されたい。 これ迄に知られていなかつた３―オキソアンド
ロスト―４―エン 17β―チオカルボキシレート
およびその誘導体の一連の化合物が今や発見さ
れ、そしてここに開示される。17β―チオカルボ
キシレートは局所的抗炎症活性を示し、そして副
作用を殆んど示さない。 本発明は、下記式、 式中、X1は水素、フツ素又は塩素であり；X2
は水素、フツ素又は塩素であり； X3は
ル、フエニル又はベンジル３―オキソアンドロス
ト―４―エン―17β―チオカルボキシレート類お
よび相当するアンドロスタ―１，４―ジエン類の
新規誘導体を、薬学的に許容される賦形剤と共に
含有する薬学的に活性な組成物に関する。 従来、９位が塩素又はフツ素で置換されてお
り、そして、11位がケト、水酸基又は塩素で置換
されている３―オキソアンドロスト―４―エン17
β―カルボン酸類の幾つかのものは知られてい
る。例えば、フリツプスら（Phillips et.al.）の
米国特許第3828080号および第3981894号を参照さ
れたい。また、３―オキソアンドロスト―４―エ
ン17β―カルボン酸類又はそのエステル類がフツ
素により６位に置換されていても良くそして場合
によつては９位がフツ素により置換されていても
良いことも知られている。例えば、フイリツプス
の米国特許第3636010号および4093721号を参照さ
れたい。 グラクソ（Glaxo）のフリツプス等の米国特許
第3989686号から下記式 式中、R1はＨ又かCH3であり、R2はＨ又はCH3
であり、R3はＨ又はR2がＨであるときＣ1-6のア
ルコキシ、Ｃ1-5のアルチル、チオシアナートも
しくはハロゲンであり、R4はＨ又はCT3であり、
R5はハロにより場合によつて置換されていても
良いＣ1-6のアルキル又はNR6R7であり、但し、
R6およびR7はＮと一緒になつてモルホリノ、チ
アモルホリノ又はＣ1-6のアルキルで置換された
モルホリノであり、そして、Ａ環の破線は、それ
らの位置において場合によつて二重結合を表わし
ている のステロイドが同様に知られている。これらの化
合物は麻酔薬として有用である。 メチル３β―アセトキシアロチオールコロネー
トおよびメチル ３β―アセトキシ―エチオチオ
コール―５―エネートも同様に知られている。例
えば、Jerger et.al，Helv.Chim.Acta.29 684―
92（1947）を参照されたい。 これ迄に知られていなかつた３―オキソアンド
ロスト―４―エン 17β―チオカルボキシレート
およびその誘導体の一連の化合物が今や発見さ
れ、そしてここに開示される。17β―チオカルボ
キシレートは局所的抗炎症活性を示し、そして副
作用を殆んど示さない。 本発明は、下記式、 式中、X1は水素、フツ素又は塩素であり；X2
は水素、フツ素又は塩素であり； X3は
【式】であるか、或はX2が塩素
のときは更に
【式】であつてもよく；
Ｒは炭素原子数１〜６のアルキル基、フエニル基
又はベンジル基であり；R1は水素又は炭素原子
数１〜６のアルカノイルであり且つR2は水素、
α―メチルもしくはβ―メチルであるかあるいは
OR1とR2は一緒になつて16α，17α―イソプロピ
リデンジオキシであり；そして１位の炭素原子と
２位の炭素原子の間の実線および破線は二重結合
又は単結合を表わす、 で表わされる化合物群から選ばれる化合物を、適
当な製薬上の賦形剤と共に含有す局所抗炎症用薬
剤組成物である。この組成物における特に価値あ
る化合物は、後述する。 以下、本発明を詳述する。 化合物について： この最も広い一面において、本発明で用いられる
のは式（）で表わされるものから選ばれる化合
物である。但し、式（）中、X1は水素、フツ
素又は塩素であり；X2は水素、フツ素又は塩素
であり；X3は
又はベンジル基であり；R1は水素又は炭素原子
数１〜６のアルカノイルであり且つR2は水素、
α―メチルもしくはβ―メチルであるかあるいは
OR1とR2は一緒になつて16α，17α―イソプロピ
リデンジオキシであり；そして１位の炭素原子と
２位の炭素原子の間の実線および破線は二重結合
又は単結合を表わす、 で表わされる化合物群から選ばれる化合物を、適
当な製薬上の賦形剤と共に含有す局所抗炎症用薬
剤組成物である。この組成物における特に価値あ
る化合物は、後述する。 以下、本発明を詳述する。 化合物について： この最も広い一面において、本発明で用いられる
のは式（）で表わされるものから選ばれる化合
物である。但し、式（）中、X1は水素、フツ
素又は塩素であり；X2は水素、フツ素又は塩素
であり；X3は
【式】であるか或はX2
が塩素のとき、X3はさらに
【式】で
あつてもよく；Ｒは炭素原子数１〜６のアルキ
ル、フエニル又はベンジルであり；R1は水素又
は炭素原子数１〜６のアルカノイルであり且つ
R2は水素、α―メチル又はβ―メチルであるか
あるいはOR1とR2は一緒になつて16α，17α―イ
ソプロピリデンジオキシであり；そして１位の炭
素原子（Ｃ―１）と、２位の炭素原子（Ｃ―２）
の間の実線および破線は二重結合又は単結合であ
る。 本発明のこの広い一面における一つの小群は、
Ｒが炭素原子数１〜６のアルキル、フエニル又は
ベンジルであり；R2はR1が炭素原子数２〜６の
アルカノイルのときα―メチル又はβ―メチルで
あり；あるいはOR1とR2が一緒になつて16α，17
α―イソプロピリデンジオキシであり；X1はフ
ツ素又は水素であり；X2はフツ素、塩素又は水
素であり；そして、X3は
ル、フエニル又はベンジルであり；R1は水素又
は炭素原子数１〜６のアルカノイルであり且つ
R2は水素、α―メチル又はβ―メチルであるか
あるいはOR1とR2は一緒になつて16α，17α―イ
ソプロピリデンジオキシであり；そして１位の炭
素原子（Ｃ―１）と、２位の炭素原子（Ｃ―２）
の間の実線および破線は二重結合又は単結合であ
る。 本発明のこの広い一面における一つの小群は、
Ｒが炭素原子数１〜６のアルキル、フエニル又は
ベンジルであり；R2はR1が炭素原子数２〜６の
アルカノイルのときα―メチル又はβ―メチルで
あり；あるいはOR1とR2が一緒になつて16α，17
α―イソプロピリデンジオキシであり；X1はフ
ツ素又は水素であり；X2はフツ素、塩素又は水
素であり；そして、X3は
【式】であ
るか或はX2が塩素のときには、さらに
【式】であつてもよい式（Ｉ）で表わ
される化合物を包含する。これらの小群のうち、
Ｒがメチル又はエチルであり；X2は水素又はフ
ツ素であり；そしてX3は
Ｒがメチル又はエチルであり；X2は水素又はフ
ツ素であり；そしてX3は
【式】であ
る化合物が好ましい。X1およびX2が共にフツ素
である化合物が特に好ましい。夫々の群又は小群
において、好ましい化合物はＣ―１とＣ―２との
間に二重結合を持つ化合物である。 本発明の化合物の代表例は、実施例において後
述する。 本発明の化合物の定義において、「アルキル」
なる語は直鎖状および分岐アルキル基を共に包含
しており、それ故、炭素原子数１〜６の「アルキ
ル」はメチル、エチル、ｎ―プロピル、イソプロ
ピル、ｎ―ブチル、イソブチル、ｔ―ブチル、ペ
ンチル、イソアミノ、ｎ―ヘキシル等を包含す
る。「アルカノイル」なる語は、R4が炭素原子数
１〜５のアルキルである式
である化合物が特に好ましい。夫々の群又は小群
において、好ましい化合物はＣ―１とＣ―２との
間に二重結合を持つ化合物である。 本発明の化合物の代表例は、実施例において後
述する。 本発明の化合物の定義において、「アルキル」
なる語は直鎖状および分岐アルキル基を共に包含
しており、それ故、炭素原子数１〜６の「アルキ
ル」はメチル、エチル、ｎ―プロピル、イソプロ
ピル、ｎ―ブチル、イソブチル、ｔ―ブチル、ペ
ンチル、イソアミノ、ｎ―ヘキシル等を包含す
る。「アルカノイル」なる語は、R4が炭素原子数
１〜５のアルキルである式
【式】のラジカルを
云い、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、バレリル、カプロイル等を包含する。 本発明の化合物を命名する場合には、アンドロ
スタン環上に存在する置換基はアルフアベツト順
で包含され、そして、それらの化合物はアルキル
（又はフエニル又はベンジル）17β―カルボキシ
レートである。例えば、上記式（）において、
X1がフツ素、X2が塩素、X3が
ル、バレリル、カプロイル等を包含する。 本発明の化合物を命名する場合には、アンドロ
スタン環上に存在する置換基はアルフアベツト順
で包含され、そして、それらの化合物はアルキル
（又はフエニル又はベンジル）17β―カルボキシ
レートである。例えば、上記式（）において、
X1がフツ素、X2が塩素、X3が
【式】Ｒがメル、R1がアセトキ
シそしてR2がα―メチルの場合には、その名は
メチル 17α―アセトキシ―９α，11β―ジクロ
ロ―６α―フルオロ―16α―メチル―３―オキソ
―アンドロスター１，４―ジエン―17β―チオカ
ルボキシレートである。また、Ｒが水素であり、
X1、X2、X3、X4、R1およびR2が上記と同じであ
る場合には、その化合物は17α―アセトキシ―９
α，11β―ジクロロ―６α―フルオロ―16α―メ
チル―３―オキソアンドロスタ―１，４―ジエン
17β―チオカルボキシリツクアシツドと命名さ
れる。 以下、化合物の製造について述べる。 本発明の化合物は、適当なアンドロスタ―１，
４―ジエン17B―カルボン酸（又はその相当する
４―エン）又は反応性誘導体を、Ｒが前に定義し
たとおりアルキル、ベンジル又はフエニルである
式、RSHの化合物のアルカリ金属塩の過剰（例
えば、ステロイドに基づき1.1〜５モル当量）と
反応せしめることにより製造することができる。
代表的なアルカリ金属塩は、例えば、ナトリウム
メチルサルフアイド、ナトリウムエチルサルフア
イド、ナトリウムベンジルサルフイド、ナトリウ
ムフエニルサルフアイド、カリウムメチルサルフ
アイド等である。アルカリ金属は17β―カルボン
酸の反応性誘導体と直接反応させることができ、
またこの塩はナトリウムハイドライド又はカリウ
ムハイドライドの如きアルカリ金属ハイドライド
を、アルキル―、フエニル―又はベンジル―サル
フアイドと混合することにより、その場で、形成
せしめることができる。チオエステル化反応は、
ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミド等の如き適当な不活性溶媒
中で、約10゜〜100℃の温度（好ましくは、約20
〜25℃の通常の雰囲気温度）で容易に進行する。
17β―カルボン酸の反応性誘導体は酸クロライド
であつてもよいが、好しくはジアルキル（炭素数
１〜４）クロロホスフエイト（例えば、ジエチル
クロロホスフエイト）を、テトラヒドロフラン
（THF）の如き不活性溶媒中で不活性雰囲気（窒
素）下に、適当な17β―カルボン酸と反応せしめ
ることによつて製造されるジアルキルホスフエイ
トエステルの如き混合酸無水物である。 17β―カルボン酸出発物質は、適当な21―ヒド
ロキシ―３，20―ジオキソプレグン―４―エン又
はプレグナー１，４―ジエンから21位の炭素原子
を除去することにより製造される。これは、当該
技術分野で公知の方法例えば米国特許第2769822
号に教示されているようにナトリウムハイポブロ
マイドを用いることによるか、または過ヨウ素酸
ナトリウムを用いることにより適当な21―ヒドロ
キシプレグナンを酸化することによつて容易に行
なわれる。しかしながら、21位の炭素原子の除去
は、好ましくはアルコール中、酸素の存在下でア
ルカリ金属カーボネートを用いることにより行な
われる。後者の場合、反応は室温および大気圧で
進行する。この場合の酸素源は好ましくは空気で
ある。一般に、反応は、撹拌した反応混合物中に
空気の一定の流れをバブルさせながら24時間より
少ない時間内で完結する。 適当な21―ヒドロキシ―３，20―ジオキソプレ
グン―４―エン又は―プレグナ―１，４―ジエン
は、コルチコステロン、ヒドロコルチゾン、プレ
ドニゾロン、β―メタゾン、デキサメタゾン、ト
リアムシノロン、パラメタゾン、フルシノロン、
トリアムシノロンアセトニド、フルロシノロンア
セトニド等の如き公知の化合物を包含する。当該
技術分野で一般に知られた方法に従つて、比較的
簡単な構造のステロイドを、所望の他の構造に変
換することができる。 例えば、６―フルオロ出発物質は、17α―ヒド
ロキシプロゲステロン又はヒドロコルチゾンの如
き公知のステロイドから製造することができる。
６―フルオロ基は３―メトキシ―プレグナー３，
５―ジエン（３―ケト―プレグン―４―エンをメ
タノール中でトリエチルオルソホーメートと反応
させて製造される）を、アセトン―水９：１中、
バークロリルフルオライドで処理することによ
り、導入することができる。 本発明の新規17β―チオカルボン酸誘導体を製
造するために本発明方法で用いられる他の６―フ
ルオロ出発物質は、文献、米国特許および外国特
許に記載されている。例えば、米国特許第
2983737号、第2983739号、第3053838号、第
3057858号、第3124251号、第3126375号、第
3201391号および第3248389号を参照されたい。 ９α―フルオロ又はクロロ基は、９β，11β２
―オキシドステロイドを、不活性な非水好ましく
は無水の溶媒、又はそのような溶媒の混合物中
で、それぞれフツ化水素又は塩化水素で処理する
ことにより導入される。例えばフツ化水素／尿素
錯体を用いているTarkoeyの米国特許第3211758
号を参照されたい。この９β，11β―オキシドス
テロイドは、プレグナー４，９（11）―ジエン
を、ジオキサン又はテトラヒドロフラン中で、Ｎ
―ブロモアセトアミドおよび過塩素酸で処理し、
そして、次いで得られた９―ブロモ―11―ヒドロ
キシステロイドをアセトン中で酢酸カリウムと環
流させることによつて、相当するプレグナ―４，
９（11）―ジエン（これは相当する11β―ヒドロ
キシステロイドを、ジメチルホルムアミド中でピ
リジンおよび触媒量の三酸化硫黄の存在下で、メ
タンスルホニルクロライドで処理することにより
製造される）から製造される。 この９β，11β―ジクロロ基は、クロロホルム
中で相当するプレグナ―４，９（11）ジエンを塩
素ガス処理することにより導入される。 16―メチル基は、テトラヒドロフランの如きエ
ーテル中塩化第１銅の存在下に相当する20―ケト
―プレグン―16―エンをメチルマグネシウムブロ
マイドで処理することにより導入される。この20
―ケト―プレグン―16は、３，20―ジケト―17α
―ヒドロキシステロイドの３，20―ビス―セミカ
ルバゾンを製造し、このセミカルバゾンを氷酢酸
又は無水酢酸で処理し、次いで、得られた生成物
を水性ピルビン酸と反応させることによつて製造
される。 17α―ヒドロキシ基は、先ず相当する16―メチ
ル―プレグン―16―エン（これは相当するプレグ
ン―16―エンをジアゾメタンで処理し、次いで得
られた生成物を180℃まで加熱することにより製
造される）を、水性塩基性媒体中で過酸化水素で
処理し、次いで、得られた16，17―オキシド―16
―メチルステロイドを、氷酢酸中で臭化水素と反
応させることによつて16β―メチル基と一緒に導
入される。得られた16，17―プロモヒドリンは、
パラジウム触媒を用いて水素化され、相当する16
β―メチル―17α―ヒドロキシ誘導体を与える。 この17α―ヒドロキシ基は、Edword et alに
よつて、the Journal of the American
Chemical Society 82巻、2318―22、1960に記載
された方法の如き当該技術分野で知られた方法に
よつて16α―メチル基と一緒に導入される。この
方法では、適当な21―置換16α―メチルプレグナ
―１，４―ジエン―３，２―ジオンが酢酸および
新たに蒸留された酢酸クロライドと環流すること
により、20―エノールアセテートに変換される。
この20―エノールアセテートは回収され、そして
エーテルおよびベンゼン中でモノ過フタル酸
（monoperphthalic acid）と反応して17，20―エ
ポキサイドを形成する。この17，20―エポキサイ
ドは、メタノールおよび水性水酸化カリウムで処
理され、当該技術分野で知られた方法で単離され
る16α―メチル―17α―ヒドロキシステロイドを
与える。 またR1が１〜６の炭素数のアルカノイルであ
り、そしてX1，X2，X3，Ｒ，R2およびＣ―１お
よびＣ―２間の破線が本発明の最も広い面におい
て定義されるものである式（）の化合物は、相
当する17α―ヒドロキシ化合物をエステル化する
ことによつて製造される。このエステル化は、
GLAXOのphillipsらへの1974年８月６日に発行
された米国特許第3828080号に開示された方法の
如き当該分野において公知の方法につて行うこと
ができる。一般に、17α―ヒドロキシの親化合物
は適当なカルボン酸又はその反応性誘導体例え
ば、酸無水物又は酸クロライドと、好適な酸触媒
および溶媒の存在下、20゜〜100℃の温度で反応
させられる。好適なカルボン酸およびその反応性
誘導体は、例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸等
および相当する酸無水物、酸クロライドを包含す
る。溶媒は、非水酸基性溶媒例えば、メチレンク
ロライド、クロロホルム、ベンゼン等を包含す
る。また、好適な酸触媒はｐ―トルエンスルホン
酸、スルホサリチル酸、過塩素酸、強酸性陽イオ
ン交換樹脂等を包含する。 以下、投与および製剤について記述する。 本発明で用いられる上記化合物は、哺乳動物に
おける炎症状態の解除のために有用であり、特に
コルチコステロイド応答性皮膚病の炎症発現を解
除するために有用である。抗炎症活性の初期近似
はMckenzie，S.W.よびStoughton，R.B.の方法
「Method for Comparing Percutaneous
Absorption of Steroids」Arch Dermat，86巻、
608（1962）又はその改良法によつて、なされ
た。 一般に、哺乳動物特に人間における炎症発現
は、本発明の新規なステロイドの治療有効量、す
なわち炎症状態を改善する結果となる量で、冒さ
れた哺乳動物を処理することにより、防除され
る。 好ましくは、このステロイドは、先ず後に記述
するように適当な製剤を製造するために調製さ
れ、そして冒された部分に接触するように置かれ
る。有効量は、その処置を受ける状態および動物
によつて変わるが、薬剤組成物に対し0.001重量
％〜10重量％好ましくは製剤に対し0.02〜１重量
％の範囲である。製剤中にこの程度の量で用いる
ことにより、治療上有効でありそして副作用を生
起しない量、換言すれば抗炎症応答に充分である
が患者に害とならない量が炎症部分に適用され
る。 本発明における化合物は、抗炎症活性を有する
だけでなく、認められた実験室的試験分析によつ
て測定されるような低レベルの全身的
（systemic）活性を示す。これは、動物組織の他
の部分に悪い影響を殆んど与えずに抗炎症化合物
の有効量を適用することを可能とする。 本発明のステロイドが示す毒性の水準も、後述
する実施例９に記載したとおり、同様に非常に低
く、それ故本発明のステロイドは安全裡に局所投
与することができる。 本発明の新規ステロイドは、当該技術分野で公
知の適当な薬学的賦形剤と共に製剤化され、経口
的、経鼻的、経腸的又は好ましくは局所的に投与
しうる特に有効な抗炎症組成物を形成する。一般
に、このステロイドの有効量は全薬剤組成物当り
約0.001〜約10重量％である。薬剤組成物の残部
は、有効な薬学的製剤を形成する薬学的に許容し
うるソルベントおよび他の薬学的に許容しうる添
加剤を包含する適当な賦形剤の約90重量％〜約
99.999重量％である。この組成物は、活性成分を
所望のソルベントに溶解し、そして、他の所望の
賦形剤と混合することにより、調製される。 薬学的に許容されるソルベントは、使用する条
件下で実質的に非毒性であり、且つ非刺激性であ
り、そして、如何なる分類の剤型、例えば粉剤、
クリーム、軟膏、ローシヨン、ゲル、発泡製剤、
坐剤、エーロゾル、溶液等に容易に製剤化し得る
ものである。特に好適なソルベントは、水、グリ
セリン、プロピレンカーボネートおよび例えば
１，２―プロピレングリコール（すなわち、プロ
ピレングリコール）、１，３―プロピレンジオー
ル、分子量100〜10000のポリエチレングリコー
ル、ジプロピレングリコール等の如きグリコー
ル、更にはこれらの相互の混合物を包含する。 局所投与用クリームは、水中油又は油中水の半
固体エマルジヨンとして調製される。クリーム基
材調合は、定義によれば、１つの液体（例えば、
油脂又は油）がこの中の新規ステロイドの１次溶
媒として採用される他の物質（例えば、グリコー
ル―水溶媒相）の中に、小さな小滴として分散し
ている２相系のエマルジヨンである。このクリー
ム調合は、脂肪族アルコール、界面活性剤、鉱油
又はペトロラタム（petrolatum）および例えば、
抗酸化剤、腐敗防止剤もしくは適合する補助剤の
如き他の局所投与用薬学的補助剤を包含しうる。
典型的なクリーム基材調合例を下表に記載する。 水／グリコール混合物 （15％又はそれ以上のグリコール）50〜99重量部 脂肪族アルコール １〜20 非イオン界面活性剤 ０〜10 鉱 油 ０〜10 典型的な薬学的補助剤 ０〜５ 活性成分 0.001〜10 脂肪族アルコール、非イオン界面活性剤および
他の補助剤は、ここに参考文献として挿入する
Poulsenの米国特許第3934013号に記載されてい
る。 本発明の新規ステロイドは軟膏として調製する
こともできる。「古典的な」軟膏は、鉱油、白色
ペトロラタム、例えばグリコールの如き適当な溶
媒を含有していても良く、また、プロピレンカー
ボネート、および界面活性剤例えばスパン
（span）およびツイーン（Tween）又は羊毛脂
（ラノリン）の如き他の薬学的に許容し得る添加
剤、抗酸化剤の如き安定剤および前記した如き他
の補助剤と一緒に包含することができる。次のも
のは、典型的な「古典的」軟膏基材の一例であ
る。 白色ペトロラクタム 40〜94重量部 鉱 油 ５〜20 グリコール溶媒 １〜15 界面活性剤 ０〜10 安定剤 ０〜10 活性成分 0.001〜10.0 プロピレンカーボネートを用いる他の適当な軟
膏基材調合は、Shastri等により「Propylene
Carbonate Ointment Vehiele」の表題で1977年
４月12日に発行された米国特許第4017615号、お
よびChang等により「Fatty Alcohol―Propylene
Carbonate―Glycol Solvent Cream Vehicle」の
表題で1975年12月２日発行された米国特許第
3924004号に記載されている。これらの適用例の
大部分が関係あるので、ことに参考文献として挿
入する。次のものはプロピレンカーボネートを含
有する典型的な軟膏基材調合である。 活性成物 0.001〜10.0重量部 プロピレンカーボネート １〜10 溶 媒 １〜10 界面活性剤 １〜10 白色ペトロラクタム 70〜97 界面活性剤、安定剤等は米国特許第3934013号
に記載されており、その記載をここに参考文献と
して挿入する。 適当な「非古典的」無水の水洗可能な「軟膏
型」基材は、KatzおよびHeimanの米国特許第
3952930号に記載されている。この特許も参考文
献としてここに挿入する。そのような基材を用い
る本発明の代表的な組成物は次のとおりである。 グリコール溶媒 50〜35重量部 脂肪族アルコール 15〜45 適合しうる可塑剤 ０〜15 適合しうるカツプリング剤 ０〜15 浸透剤 ０〜20 活性成分 0.001〜10.0 製造例 １ ９α―位が水素、フツ素又は塩素で置換され、
６α―位が水素、フツ素又は塩素で置換され、そ
して９αが塩素置換のとき11β―位がヒドロキシ
又は塩素で置換されている16α―メチル―３―オ
キソアンドロスタ―１，４―ジエン 17β―カル
ボン酸を製造する方法を記載する。 Ａ ６α，９α―ジフルオロ―11β，17α―ジヒ
ドロキシ―16α―メチル―３―オキソアンドロ
スター１，４―ジエン― 17β―カルボン酸の
製造、 フルメタゾンの35gを550mlのメタノールと
35gの無水炭酸カリウムと混合し、そして、空
気流をその溶液に通してゆつくりバブルさせな
がら室温および大気圧下で撹拌した。一定の体
積が保持されるように間けつ的にメタノールを
加えた。反応混合物を水で1.5lに稀釈し、次い
で、最終pHが２となるまで、磁気撹拌下でこ
の混合物に濃塩酸をゆつくり添加した。メタノ
ールを減圧下に除去し、そして、生成した結晶
性沈殿を過により捕集し、水洗し、そして空
気乾燥して６α，９α―ジフルオロ―11β，17
α―ジヒドロキシ―16α―メチル―３―オキソ
アンドロスタ―１，４―ジエン―17β―カルボ
ン酸、融点（m.p.）289.5〜290℃を得た。 Ｂ 出発物質を適当な他のものと置換する他は、
この例のＡ部に記載した方法に従つて、次の本
発明の化合物を製造することができる。 ９α，11β―ジクロロ―６α―フルオロ―17
α―ヒドロキシ―16α―メチル―３―オキソア
ンドロスタ―１，４―ジエン 17β―カルボン
酸、 ９α―クロロ―６α―フルオロ―11β，17α
―ジヒドロキシ―16α―メチル―３―オキソア
ンドロスタ―１，４―ジエン 17β―カルボン
酸。 ９α，11β―ジクロロ―17α―ヒドロキシ―
16α―メチル―３―オキソアンドロスタ―１，
４―ジエン 17β―カルボン酸、 11β，17α―ジヒドロキシ―16α―メチル―
３―オキソアンドロスタ―１，４―ジエン 17
β―カルボン酸、 ９α―クロロ―11β，17α―ジヒドロキシ―
16α―メチル―３―オキソアンドロスタ―１，
４―ジエン 17β―カルボン酸、 ９α―フルオロ―11β，17α―ジヒドロキシ
―16α―メチル―３―オキソアンドロスタ―
１，４―ジエン 17β―カルボン酸。 ６α―フルオロ―11β，17α―ジヒドロキシ
―16α―メチル―３―オキソアンドロスタ―
１，４―ジエン ７β―カルボン酸、 ６α，９α―ジクロロ―11β，17α１―ジヒ
ドロキシ―16α―メチル―３―オキソアンドロ
スタ―１，４―ジエン 17β―カルボン酸、 ６α―クロロ―９α―フルオロ―11β，17α
―ジヒドロキシ―16α―メチル―３―オキソア
ンドロスタ―１，４―エン 17β―カルボン
酸、 ６α―クロロ―11β，17α―ジヒドロキシ―
16α―メチル―３―オキソアンドロスタ―１，
４―ジエン 17β―カルボン酸、および ６α，９α―ジクロロ―11β，17α―ジヒド
ロキシ―16α―メチル―３―オキソアンドロス
タ―１，４―ジエン 17β―カルボン酸、 Ｃ 出発物質を17β―メチル基すなわち17位が置
換されている他の適当な出発物質（例えば、β
―メタゾン又はヒドロコルチゾン）に置換する
他は、原則的にＡ部の方法に従つて、他の17β
―メチル又は17―非置換出発物質を製造した。 Ｄ この製造のＡ―Ｃ部に従つて製造した化合物
の10gを、100mlのメタノールに溶解した。無
水ピリジン50mlおよび無水プロピオン酸25mlを
添加し、そして得られた混合物をTLCが反応
の完結を示すまで撹拌した。この溶液を氷水浴
で冷却し、そして、2lになるまでゆつくりと水
で稀釈した。生成した結晶を過により捕集
し、そして空気乾燥すると17α―プロピオネー
トが得られた。その他のアルカノエートは、無
水プロピオン酸を他の無水物で置換することに
より得た。 製造例 ２ ９α位が水素、フツ素又は塩素で置換され、６
α位が水素、フツ素又は塩素で置換され、そして
９α―塩素があるときには11β位がヒドロキシ又
は塩素で置換された16α，17α―イソプロピリデ
ン―ジオキシ―３―オキソアンドロスタ―１，４
―ジエン 17β―カルボン酸を製造する方法を記
載した。 Ａ フルメタゾンをフルオシノロンアセトニドに
置換する他は原則的に製造１、のＡ部の方法に
従つて、６α，９α―ジフルオロ―11β―ヒド
ロキシ―16α，17α―イソプロピリデンジオキ
シ―３―オキソアンドロスタ―１，４―ジエン
17β―カルボン酸、m.p.297〜300℃（分解
を伴う）を得る。 Ｂ フルオシノロンアセトアニドを他の16α，17
α―イソプロピリデンジオキシ―プレグナ―
１，４―ジエン―３，20―ジオンに置換する他
は、この製造２のＡ部の方法に原則的に従つ
て、他の17β―カルボン酸を得る。例えば、 ９α，11β―ジクロロ―６α―フルオロ―16
α，17α―イソプロピリデンジオキシ―３―オ
キソアンドロスタ―１，４―ジエン 17βカル
ボン酸、 ９α―クロロ―６α―フルオロ―11β―ヒド
ロキシ―16α，17α―イソプロピリデンジオキ
シ―３―オキソアンドロスタ―１，４―ジエン
17β―カルボン酸、 ６α，９α，11β―トリクロロ―16α，17α
―イソプロピリデンジオキシ―３―オキソアン
ドロスタ―１，４―ジエン 17β―カーボン酸
等。 本発明で用いられる化合物は以下の製造例によ
り製造される。これらの製造例は単なる説明のた
めであつて、本発明の特許請求の範囲を限定する
ように解釈されるべきではない。 製造例 ３ ６α―位が水素、フツ素又は塩素で置換されて
おり、９α―位がフツ素、塩素又は水素で置換さ
れており、そして、９αに塩素があるときには11
β―ヒドロキシ又は11β―塩素で置換されている
本発明のアルキル―、ベンジル―又はフエニル―
17α―アルカノイルオキシ―16α―メチル―３―
オキソアンドロスタ―１，４―ジエン 17β―チ
オカルボキシレートを製造する方法を記載する。 Ａ メチル ６α，９α―ジフルオロ―11β―ヒ
ドロキシ―16α―メチル―３―オキソ―17α―
プロピオニルオキシアンドロスタ―１，４―ジ
エン 17β―チオカルボキシレートの製造、 製造例１、Ａに記載したようにして製造した
６α，９α―ジフルオロ―11β―ヒドロキシ―
16α―メチル―３―オキソ―17α―プロピオニ
ルオキシアンドロスタ―１，４―ジエン 17β
―カルボン酸の600mgを、適当な反応容器中で
８mlのTHFと0.2mlのトリエチルアミン
（TEA）と混合し、そして、N2下室温で撹拌し
た。その後、８mlTHF中のジエチルクロロホ
スフエイト（DCP：（C2H5O）2P（Ｏ）Cl）
0.24gを13分間にわたり添加した。撹拌を約６
時間（PH６）続けた。次いで、0.04mlのTHF
を添加し、更に、３mlのTHF中の0.05gのDCP
を添加した。撹拌を更に17.5時間つづけた。 生成した沈殿を捕集し、10mlのTHFで洗浄
し、そして液を一緒にした。それから、この
液に20mlのジメチルホルムアミド（DMF）、
0.758gの75％ナトリウムハイドライドおよび
0.86g（１ml）のメチルサルフアイドから成る
予め調製した溶液2.05mlを加えた。得られた
液の反応混合物とDMF溶液とを約5.5時間撹拌
し、そこでDMF溶液を更に１ml添加しそして
更に1.5時撹拌をつづけた。 次いで、反応混合物を200mlの酢酸エチル
（EtOAc）中に注ぎ入れ、次いで、200mlの水
で２回洗浄し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで約15時間乾燥し、そして、過した。次い
で、溶媒を回転式蒸発機で減圧下に除去し、
235mgの残渣が得られた。この残渣は、アセト
ン／ヘキサンから再結晶することにより54.3mg
のメチル６α，９α―ジフルオロ―11β―ヒド
ロキシ―16α―メチル―３―オキソ―17α―プ
ロピオニルオキシアンドロスタ―１，４―ジエ
ン 17β―チオカルボキシレート、m.p.305〜
308℃（分解を伴う）を与えた。 Ｂ メチルサルフアイドを、エチルサルフアイ
ド、イソプロピルサルフアイド、ｎ―ブチルサ
ルフアイド、フエニルサルフアイド又はベンジ
ルサルフアイドの如きサルフアイドに替える他
はこの製造例３のＡ部の方法に原則的に従つ
て、本発明における他の化合物を製造する。す
なわち、 エチル ６α，９α―ジフルオロ―11β―ヒ
ドロキシ―16α―メチル―３―オキソ―17α―
プロピオニルオキシアンドロスタ―１，４―ジ
エン 17β―チオカルボキシレート、m.p.300
℃（分解を伴う）、 イソプロピル ６α，９α―ジフルオロ―11
β―ヒドロキシ―16α―メチル―３―オキソ―
17α―プロピロニルオキシアンドロスタ―１，
４―ジエン 17β―チオカルボキシレート、
m.p.286゜〜289℃、 ｎ―ブチル ６α，９α―ジフルオロ―11β
―ヒドロキシ―16α―メチル―３―オキソ―17
α―プロピオニルオキシアンドロスタ―１，４
―ジエン 17β―チオカルボキシレート、m.
p.247゜〜250℃、 フエニル ６α，９α―ジフルオロ―11β―
ヒドロキシ―16α―メチル―３―オキソ―17α
―プロピオニルオキシアンドロスタ―１，４―
ジエン 17β―チオカルボキシレート、m.
p.281゜〜283℃（分解を伴う）、 ベンジル ６α，９α―ジフルオロ―11β―
ヒドロキシ―16α―メチル―３―オキソ―17α
―プロピオニルオキシアンドロスタ―１，４―
ジエン 17β―カルボキシレート、m.p.246゜
〜248℃、 Ｃ ６α，９α―ジフルオロ―11β―ヒドロキシ
―16α―メチル―３―オキソ―17α―プロピオ
ニルオキシアンドロスタ―１，４―ジエン 17
β―カルボン酸を他の適当なステロイドに替
え、更にメチルサルフアイドを他の適当なアル
キル―、フエニル―又はベジル―サルフアイド
に替える他は、この製造例３のＡ部の方に原則
的に従つて、本発明における他の化合物を得
る。例えば メチル ６α，９α―ジフルオロ―16α―メ
チル―３―オキソ―17α―バレリルオキシアン
ドロスタ―１，４―ジエン 17β―チオカルボ
キシレート、m.p.267〜268℃（分解）、 メチル 17α―ブチリルオキシ ６α，９α
―ジフルオロ―11β―ヒドロキシ―16α―メチ
ル―３―オキソ―アンドロスタ―１，４―ジエ
ン 17β―チオカルボキシレート、m.p.276〜
280℃（分解）、 エチル 17α―アセトキシ―６α，９α―ジ
フルオロ11β―ヒドロキシ―16α―メチル―３
―オキソアンドロスタ―１，４―ジエン 17β
―チオカルボキシレート、m.p.285〜290℃
（分解）、 メチル 17α―アセトキシ―６α，９α―ジ
フルオロ―16α―メチル―３―オキソアンドロ
スタ―１，４―ジエン 17β―チオカルボキシ
レート、m.p.＋300℃、 イソプロピル ６α，９α―ジフルオロ―16
α―メチル―３―オキソ―17α―バレリルオキ
シアンドロスタ―１，４―ジエン、17β―チオ
カルボキシレート、 メチル ６α―フルオロ―11β―ヒドロキシ
―16α―チル―３―オキソ―17α―プロピロニ
ルオキシアンドロスタ―１，４―ジエン 17β
―チオカルボキシレート、 メチル 11β―ヒドロキシ―16α―メチル―
３―オキソ―17α―プロピオニルオキシアンド
ロスタ―１，４―ジエン 17β―チオカルボキ
シレート、m.p.123〜126℃、 イソプロピル 17α―アセトキシ―９α―ク
ロロ―11β―ヒドロキシ―16α―メチル―３―
オキソアンドロスタ―１，４―ジエン 17β―
チオカルボキシレート、 メチル 17α―ブチリルオキシ―９α―フル
オロ―11β―ヒドロキシ―16α―メチル―３―
オキソアンドロスタ―１，４―ジエン 17β―
チオカルボキシレート、 メチル ６α―フルオロ―11α―ヒドロキシ
―16α―メチル―３―オキソ―17α―プロピオ
ニルオキシアンドロスタ―１，４―ジエン 17
β―チオカルボキシレート、 メチル ６α―クロロ，９α―フルオロ―11
β―ヒドロキシ―16α―メチル―３―オキソ―
17α―プロピオニルオキシアンドロスタ―１，
４―ジエン 17β―チオカルボキシレート、 実施例 ４ ６α―位がフツ素、塩素又は水素で置換され、
９α―位が水素、フツ素又は塩素で置換され、そ
して、９α―塩素があるとき11β―位がヒドロキ
シ又は塩素で置換されている本発明のアルキル
―、ベンジル―又はフエニル―17α―ヒドロキシ
―16α―メチル―３―オキソアンドロスタ―１，
４―ジエン 17β―チオカルボキシレートを製造
する方法を記載する。 Ａ エチル ６α，９α―ジフルオロ―11β，17
α―ジヒドロキシ―16α―メチル―３―オキソ
アンドロスタ―１，４―ジエン 17βカルボン
酸の105mgを７mlのDMFに溶解し、−10℃に冷
却する。80mgのカルボニルイミダゾール
（CDI）を30mlのDMFに溶触し、−10℃に冷却
する。80mgのカルボニルジイミダゾール
（CDI）を30mlのDMFに溶解し、そして、この
溶液を窒素被覆下にDMF／酸溶液に添加す
る。得られた混合物を、−５℃で約18時間撹拌
し、そしてこれに約0.2mlのエチルサルフアイ
ド（EtSH）を添加する。この反応を−５℃で
更に16時間撹拌する。反応混合物を２週間冷凍
庫に貯蔵し、減圧下で溶媒を除去する。 残渣を1m×0.75TLC板にかけ、10％アセト
ン／90％ベンゼンの混合物で２回展開する。回
収後、この物質をアセトン／ヘキサンにて再結
晶すると47mgのエチル ６α，９α―ジフルオ
ロ―11β，17α―ジヒドロキシ―16α―メチル
―３―オキソアンドロスタ―１，４―ジエン
17β―チオカルボキシレート、m.p.235〜239
℃（分解を伴う）が得られる。 Ｂ 同様に、エチルサルフアイドを他のアルキル
―、フエニル―又はベンジル―サルフアイドに
替える他は、原則的にこの製造例４のＡ部の方
法に従つて、本発明における他の化合物を得
る。例えば、 メチル ６α，９α―ジフルオロ―11β，17
α―ジヒドロキシ―16α―メチル―３―オキソ
アンドロスタ―１，４―ジエン 17β―チオカ
ルボキシレート、m.p.272〜275℃、 ｎ―ヘキシル ６α，９α―ジフルオロ―11
β，17α―ジヒドロキシ―16α―メチル―３―
オキソアンドロスタ―１，４―ジエン 17β―
チオカルボキシレート、 フエニル ６α，９α―ジフルオロ―11β，
17α―ヒドロキシ―16α―メチル―３―オキソ
アンドロスタ―１，４―ジエン 17β―チオカ
ルボキシレート、 ベンジル ６α，９α―ジフルオロ―11β，
17α―ジヒドロキシ―16α―メチル―３―オキ
ソアンドロスタ―１，４―ジエン 17β―チオ
カルボキシレート等。 Ｃ 同様に、６α，９α―ジフルオロ―11β，17
α―ジヒドロキシ―16α―メチル―３―オキソ
アンドロスタ―１，４―ジエン 17―カルボン
酸を製造例１に記載したようにして製造した他
の適当な17α―カルボン酸に替える他は、原則
的にこの製造例４の上記Ａ部およびＢ部の方法
に従つて、本発明における他の化合物を得る。
例えば、メチル ６α―フルオロ―11β，17α
―ジヒドロキシ―16α―メチル―３―オキソア
ンドロスタ―１，４―ジエン 17β―チオカル
ボキシレート、 メチル、９α―フルオロ―11β，17α―ジヒ
ドロキシ―16α―メチル―３―オキソアンドロ
スター１，４―ジエン 17β―チオカルボキシ
レート、 メチル ６α―フルオロ―９α，11β―ジク
ロロ―17α―ヒドロキシ―16α―メチル―３―
オキソアンドロスター１，４―ジエン 17β―
チオカルボキシレート等。 製造例 ５ 16α―メチルステロイド出発物質を、相当する
16β−メチルステロイド出発物質に替える他は、
原則的に製造例３〜４に記載された方法に従つ
て、本発明における相当する16β―メチルステロ
イドを得る。例えば、 メチル 17α―カプロイルオキシ―９α―フル
オロ―11β―ヒドロキシ―16β―メチル―３―オ
キソアンドロスタ―１，４―ジエン 17β―チオ
カルボキシレート、m.p.139〜141℃、 ヘキシル 17α―アセトキシ―９α―フルオロ
―11β―ヒドロキシ―16β―メチル―３―オキソ
アンドロスター１，４―ジエン 17β―チオカル
ボキシレート、m.p.176〜179℃、 メチル 17β―アセトキシ―９α，11β―ジク
ロロ―６α―フルオロ―16β―メチル―３―オキ
ソアンドロスタ―１，４―ジエン 17β―チオカ
ルボキシレート、および他のアルキル―、フエニ
ル又はベンジル―17β―チオカルボキシレートに
沿つた他の相当する17α―アルカノイルオキシ誘
導体。 製造例 ６ 16α―メチルステロイド出発物質を、相当する
16―非置換ステロイド出発物質に替える他は、製
造例３に記載の方法に原則的に従つて、本発明に
おける相当する16―非置換ステロイドを得る。例
えば、 メチル ６α，９α―ジフルオロ―11β，17α
―ジヒドロキシ―３―オキアインドロスタ―１，
４―ジエン、17β―チオカルボキシレート、 メチル ６α―フルオロ―11β―ヒドロキシ―
３―オキソ―17α―プロピオニルオキシアンドロ
スタ―１，４―ジエン 17β―チオカルボキシレ
ート、 ヘキシル ６α，９α―ジフルオロ―11β―ヒ
ドロキシ―３―オキソ―17α―プロピオニルオキ
シ―１，４―ジエン 17β―チオカルボキシレー
ト、 ベンジル ６α，９α―ジフルオロ―11β―ヒ
ドロキシ―３―オキソ―17α―プロピオニルオキ
シ―１，４―ジエン 17β―チオカルボキシレー
ト、および他の相当するアルキル―、フエニル―
又はベンンジル―17β―チオカルボキシレートお
よび17α―アルカノイルオキシ誘導体。 製造例 ７ ６α―位が水素、フツ素又は塩素で置換され、
９α―位が水素、フツ素又は塩素で置換され、そ
して、11β―位がヒドロキシで置換されているか
又は９α―位に塩素があるときには11β―位が塩
素で置換されている本発明におけるアルキル―
ベンジル―又はフエニル―16α，17α―イソプロ
ピリデジンオキシ―３―オキソ―アンドロスタ―
１，４―ジエン 17β―カルボキシレートを製造
する方法を記載する。 Ａ メチル ６α，９α―ジフルオロ―11β―ヒ
ドロキシ―16α，17α―イソプロピリデンジオ
キシ―３―オキソ―アンドロスタ―１，４―ジ
エン 17β―チオカルボキシレートの製造、 600mgの６α，９α―ジフルオロ―11β―ヒ
ドロキシ―16α，17α―イソプロピリデンジオ
キシ―３―オキソアンドロスタ―１，４―ジエ
ン 17β―カルボン酸（製造２のＡ部に記載し
たようにして製造）を８ml／THFおよび0.21
mlTEAと混合し、そして、室温で窒素の下で
撹拌する。11mlのTHF中の0.3mlのDCPを、６
分間にわたりこのステロイド混合物に添加し、
そして、この混合物を約17時間室温で撹拌し、
この時点で、５点のDCPそのものを添加す
る。更に3.5時間撹拌をつづけ、その後反応混
合物中の沈殿を過し、10mlのTHFで洗浄す
る。液を一緒にし、そして、これに、製造例
１において製造したようなメチルサルフアイ
ド、ナトリウムハイドライドおよびDMFの溶
液の3.15mlを添加する。得られた混合物を約
3.5時間、窒素の下、室温で撹拌し、次いで、
300mlのEtOAc中に注入し、それから、250ml
の水で２回洗浄する。水洗相を150のEtOAcで
抽出し、そしてEtOAc溶液を一緒にし、食塩
水で洗浄し、そして、冷凍庫中で約15時間硫酸
ナトリウムで乾燥する。溶媒を回転式蒸発機に
より減圧下で除去し、546mgの物質が得られ
る。このものはアセトンから再結晶すると309
mgのメチル ６α，９α―ジフルオロ―11β―
ヒドロキシ―16α，17α―イソプロピリデンジ
オキシ―３―オキソアンドロスタ―１，４―ジ
エン 17β―チオカルボキシレート、m.p.299
〜301℃（分解を伴う）を与える。 Ｂ 同様にして、メチルサルフアイドを他のアル
キル― フエニル―又はベンジル―サルフアイ
ドに替えることにより、そして原則的にはこの
製造例７のＡ部の方法に従つて、本発明におけ
る他の化合物が製造される。例えば、 エチル ６α，９α―ジフルオロ―11β―ヒ
ドロキシ―16α，17α―イソプロピリデンジオ
キシ―３―オキソアンドロスタ―１，４―ジエ
ン 17β―チオカルボキシレート、m.p.＋300
℃（分解）、 イソプロピル ６α，９α―ジフルオロ―11
β―ヒドロキシ―16α，17α―イソプロピリデ
ンジオキシ―３―オキソアンドロスタ―１，４
―ジエン 17β―チオカルボキシレート、 ｎ―ブチル ６α，９α―ジフルオロ―11β
―ヒドロキシ―16α，17α―イソプロピリデン
ジオキシ―３―オキソアンドロスタ―１，４―
ジエン 17β―チオカルボキシレート、 ｎ―ヘキシル ６α，９α―ジフルオロ―11
β―ヒドロキシ―16α，17α―イソプロピリデ
ンジオキシ―３―オキソアンドロスタ―１，４
―ジエン 17β―チオカルボキシレート、 フエニル ６α，９α―ジフルオロ―11β―
ヒドロキシ―16α，17α―イソプロピリデンジ
オキシ―３―オキソアンドロスタ―１，４―ジ
エン 17β―チオカルボキシレート、 ベンジル ６α，９α―ジフルオロ―11β―
ヒドロキシ―16α，17α―イソプロピリデンジ
オキシ―３―オキソアンドロスタ―１，４―ジ
エン 17β―チオカルボキシレート等。 Ｃ 同様に、６α，９α―ジフルオロ―11β―ヒ
ドロキシ―16α，17α―イソプロピリデンジオ
キシ―３―オキソアンドロスタ―１，４―ジエ
ン 17β―カルボン酸を、製造例２に記載した
様にして製造した他の17β―カルボン酸に替え
る他は、この製造例７のＡ部およびＢ部の方法
に原則的に従つて、本発明における他の化合物
を精造する。例えば、 メチル ６α―フルオロ―11β―ヒドロキシ
―16α，17α―イソプロピリデンジオキシ―３
―オキソアンドロスタ―１，４―ジエン 17β
―チオカルボキシレート、m.p.＋300℃ メチル 11β―ヒドロキシ―16α，17α―イ
ソプロピリデンジオキシ―３―オキソアンドロ
スタ―１，４―ジエン― 17β―チオカルボキ
シレート―m.p.＋300℃（分解）、 メチル ９α―フルオロ―11β―ヒドロキシ
―16α，17α―イソプロピリデンジオキシ―３
―オキソアンドロスタ―１，４―ジエン 17β
―チオカルボキシレート、 メチル ９α―クロロ―６α―フルオロ―11
β―ヒドロキシ―16α，17α―イソプロピリデ
ンジオキシ―３―オキソアンドロスタ―１，４
―ジエン 17β―チオカルボキシレート、 メチル ９α―プロモ―６α―フルオロ―11
β―ヒドロキシ―16α，17α―イソプロピリデ
ンジオキシ―３―オキソアンドロスタ―１，４
―ジエン 17β―チオカルボキシレート、 メチル ９α，11β―ジクロロ―６α―フル
オロ―16α，17α―イソプロピリデンジオキシ
―３―オキソアンドロスタ―１，４―ジエン17
β―チオカルボキシレート、 ｎ―ブチル ９α，11β―ジクロロ―６α―
フルオロ―16α―イソプロピリデンジオキシ―
３―オキソアンドロスタ―１，４―ジエン 17
β―チオカルボキシレート、 フエニル ９α，11β―ジクロロ―６α―フ
ルオロ―16α，17α―イソプロピリデンジオキ
シ―３―オキソアンドロスタ―１，４―ジエン
17β―チオカルボキシレート、 ベンジル ９α，11β―ジクロロ―６α―フ
ルオロ―16α，17α―イソプロピリデンジオキ
シ―３―オキソアンドロスタ―１，４―ジエン
17β―チオカルボキシレート等。 製造例 ８ この製造例８は、製造例１および２に記載した
11β―ヒドロキシステロイドの任意のものを酸化
し、そして、製造例３〜７の方法に従つて、得ら
れた化合物を17β―チオカルボキシレートに変換
することによつて、本発明における11―ケト化合
物を製造する方法を記載している。 1gの６α，９α―ジフルオロ―11β，17α―
ジヒドロキシ―16α―メチル―３―オキソアンド
ロスタ―１，４―ジエン―17―β―カルボン酸
を、50mlのアセトンに溶解し、そして、TLCが
出発物質の不存在を示すまで室温においてジヨー
ンズ試薬（jones reagent、稀硫酸中の無水クロ
ム酸）を滴下して処理する。この混合物を５滴の
イソプロピルアルコールで処理して過剰の試薬を
分解し、次いで50mlの水で稀釈し、そして、この
混合物を真空吸引下の減圧下で濃縮すると、結晶
性物質、すなわち６α，９α―ジフルオロ―17α
―ヒドロキシ―16α―メチル―３，11―ジオキソ
アンドロスタ―１，４―ジエン―17β―カルボン
酸が得られる。この化合物を、更に、製造例４の
方法に従つて反応させると、メチル ６α，９α
―ジフルオロ―17α―ヒドロキシ―11―ケト―16
α―メチル―３―オキソアンドロスタ―１，４―
ジエン 17β―チオカルボキシレートが得られ
る。 製造例 ９ この製造例９は本発明におけるアンドロスタ―
１，４―ジエンを相当するアンドロスト―１―エ
ンに変換する方法を記載している。 ７mlのベンゼンと15mlのエタノール中の25mgの
トリス―（トリフエニルホスフイン）クロロジウ
ム溶液に、244mgのメチル ６α，９α―ジフル
オロ―11β，17α―ジヒドロキシ―16α―メチル
―３―オキソアンドロスタ―１，４―ジエン 17
β―チオカルボキシレートを添加し、そして得ら
れた溶液を室温大気圧下、水素の下で撹拌する。
水素吸収が完結した後、溶液を蒸発乾固させ、そ
して、残渣を石油エーテルとメチレンクロライド
の混合物中に取り出す。その純粋な生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーで単離すると、
メチル ６α，９α―ジフルオロ―11β，17α―
ジヒドロキシ―16α―メチル―３―オキソアンド
ロスト―４―エン― 17β―チオカルボキシレー
トが得られる。 同様に、この製造例９の上で用いた化合物を製
造例３〜８に従つて製造した本発明における他の
アンドロスタ―１，４―ジエンに替えることによ
つて、本発明における他の相当するアンドロスト
―４―エン、例えば、メチル ６α―フルオロ―
11β―ヒドロキシ―17α―プロピオニルオキシア
ンドロスト―４―エン 17β―チオカルボキシレ
ート、m.p.210〜212℃が製造される。 製造例 10 110mgのメル９α，11β―ジクロロ―６α―フ
ルオロ―17α―ヒドロキシ―16β―メチル―３―
オキシアンドロスタ―１，４―ジエン 17β―チ
オカルボキシレート（製造例４のＣ又は製造例５
に従つて製造された）、２mlのトリエチルアミ
ン、２mlの無水酢酸および15mgのｐ―ジメチルア
ミノピリジンを窒素雰囲下のフラスコ中に入れそ
して80゜の油浴中で加熱した。反応は45分間で約
50％完了しそして１時間後に約80％完了した。反
応混合物を室温まで下げ一晩撹拌した。反応混合
物を酢酸エチルで希釈しそして洗液が中性になる
まで水で洗滌した。有機相を硫酸ナトリウムを用
いて乾燥し次いで乾燥するまで蒸発し粗生成物を
得た。この粗生成物を20cm×40cm×１mmのTLC
板２枚の上に置き、20％アセトン―ヘキサン中で
４度展開した。生成物を回収し、アセトン―ヘキ
サンから再結晶すると、57mgのメチル17α―アセ
トキシ―９α，11β―ジクロロ―６α―フルオロ
―16β―メチル―３―オキソアンドロスタ―１，
４―ジエン 17β―チオカルボキシレート（融
点、250〜251℃（分解））が得られた。 メチル ９α，11β―ジクロロ―６α―フルオ
ロ―17α―ヒドロキシ―16β―メチル―３―オキ
ソアンドロスター１，４―ジエン17β―チオカル
ボキシレート、 メチル ９α，11β―ジクロロ―６α―フルオ
ロ―16β―メチル―３―オキソ―17α―プロピオ
ニルオキシアンドロスター１，４―ジエン17β―
チオカルボキシレート、 同様にして下記化合物を製造した。 メチル17α―ブチリルオキシ―６α，９α―ジ
フルオロ―11β―ヒドロキシ―16α―メチル―３
―オキソアンドロスタ―１，４―ジエン17β―チ
オカボキシレート、融点276〜280℃（分解）、 エチル17α―アセトキシ―６α，９α―ジフル
オロ―11β―ヒドロキシ―16α―メチル―３―オ
キソアンドロスタ―１，４―ジエン17β―チオカ
ルボキシレート、融点285〜290℃（分解）、 メチル17α―アセトキシ―６α，９α―ジフル
オロ―16α―メチル―３―オキソアンドロスタ―
１，４―ジエン17β―チオカルボキシレート、融
点＋300℃、 メチル17α―カプロイルオキシ―９α―フルオ
ロ―11β―ヒドロキシ―16β―メチル―３―オキ
ソアンドロスタ―１，４―ジエン17β―チオカル
ボキシレート、融点139〜141℃、 ヘキシル17α―アセトキシ―９α―フルオロ―
11β―ヒドロキシ―16β―メチル―３―オキソア
ンドロスタ―１，４―ジエン17β―チオカルボキ
シレート、融点176〜179℃、 メチル17α―アセトキシ―６α，９α―ジフル
オロ―11β―ヒドロキシ―16β―メチル―３―オ
キソアンドロスタ―１，４―ジエン17β―チオカ
ルボキシレート、融点247〜249℃、再び固化した
のちには269〜271℃で融解する。 メチル17α―プロピオニルオキシ―６α，９α
―ジフルオロ―11β―ヒドロキシ―16β―メチル
―３―オキソアンドロスタ―１，４―ジエン17β
―チオカルボキシレート、融点234〜235℃、 メチル17α―ブチリルオキシ―９α―フルオロ
―11β―ヒドロキシ―16β―メチル―３―オキソ
アンドロスタ―１，４―ジエン17β―チオカルボ
キシレート、融点212〜213℃、 メチル17α―９α―フルオロ―11β，17α―ジ
ヒドロキシ―16β―メチル―３―オキソアンドロ
スタ―１，４―ジエン17β―チオカルボキシレー
ト、 メチル17α―プロピオニルオキシ―９α―フル
オロ―11β―ヒドロキシ―16β―メチル―３―オ
キシアンドロスタ―１，４―ジエン17β―チオカ
ルボキシレート、融点223〜224℃、 エチル17α―アセトキシ―９α―フルオロ―11
β―ヒドロキシ―16β―メチル―３―オキソアン
ドロスタ―１，４―ジエン17β―チオカルボキシ
レート、融点245〜246℃、 メチル17α―アセトキシ―９α―フルオロ―11
β―ヒドロキシ―16β―メチル―３―オキソアン
ドロスタ―１，４―ジエン17β―チオカルボキシ
レート、融点230〜235℃、 メチル17α―バレリルオキシ―６α，９α―ジ
フルオロ―11β―ヒドロキシ―16β―メチル―３
―オキソアンドロスタ―１，４―ジエン17β―チ
オカルボキシレート、融点217〜218℃、 メチル17α―ブチリルオキシ―６α，９α―ジ
フルオロ―11β―ヒドロキシ―16β―メチル―３
―オキソアンドロスタ―１，４―ジエン17β―チ
オカルボキシレート、融点227〜228℃、 上記製造例３〜10において製造された本発明に
ける化合物の１部を、一般式〔〕： 但し、X1、X2、Ｒ、R1およびR2の定義は上記に
同じであり、Ｘは−OHであるか又はX2の塩素の
ときにはさらに−Clであつてもよい、 と対比して示せば下記第１表に示すとおりであ
る。
メチル 17α―アセトキシ―９α，11β―ジクロ
ロ―６α―フルオロ―16α―メチル―３―オキソ
―アンドロスター１，４―ジエン―17β―チオカ
ルボキシレートである。また、Ｒが水素であり、
X1、X2、X3、X4、R1およびR2が上記と同じであ
る場合には、その化合物は17α―アセトキシ―９
α，11β―ジクロロ―６α―フルオロ―16α―メ
チル―３―オキソアンドロスタ―１，４―ジエン
17β―チオカルボキシリツクアシツドと命名さ
れる。 以下、化合物の製造について述べる。 本発明の化合物は、適当なアンドロスタ―１，
４―ジエン17B―カルボン酸（又はその相当する
４―エン）又は反応性誘導体を、Ｒが前に定義し
たとおりアルキル、ベンジル又はフエニルである
式、RSHの化合物のアルカリ金属塩の過剰（例
えば、ステロイドに基づき1.1〜５モル当量）と
反応せしめることにより製造することができる。
代表的なアルカリ金属塩は、例えば、ナトリウム
メチルサルフアイド、ナトリウムエチルサルフア
イド、ナトリウムベンジルサルフイド、ナトリウ
ムフエニルサルフアイド、カリウムメチルサルフ
アイド等である。アルカリ金属は17β―カルボン
酸の反応性誘導体と直接反応させることができ、
またこの塩はナトリウムハイドライド又はカリウ
ムハイドライドの如きアルカリ金属ハイドライド
を、アルキル―、フエニル―又はベンジル―サル
フアイドと混合することにより、その場で、形成
せしめることができる。チオエステル化反応は、
ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミド等の如き適当な不活性溶媒
中で、約10゜〜100℃の温度（好ましくは、約20
〜25℃の通常の雰囲気温度）で容易に進行する。
17β―カルボン酸の反応性誘導体は酸クロライド
であつてもよいが、好しくはジアルキル（炭素数
１〜４）クロロホスフエイト（例えば、ジエチル
クロロホスフエイト）を、テトラヒドロフラン
（THF）の如き不活性溶媒中で不活性雰囲気（窒
素）下に、適当な17β―カルボン酸と反応せしめ
ることによつて製造されるジアルキルホスフエイ
トエステルの如き混合酸無水物である。 17β―カルボン酸出発物質は、適当な21―ヒド
ロキシ―３，20―ジオキソプレグン―４―エン又
はプレグナー１，４―ジエンから21位の炭素原子
を除去することにより製造される。これは、当該
技術分野で公知の方法例えば米国特許第2769822
号に教示されているようにナトリウムハイポブロ
マイドを用いることによるか、または過ヨウ素酸
ナトリウムを用いることにより適当な21―ヒドロ
キシプレグナンを酸化することによつて容易に行
なわれる。しかしながら、21位の炭素原子の除去
は、好ましくはアルコール中、酸素の存在下でア
ルカリ金属カーボネートを用いることにより行な
われる。後者の場合、反応は室温および大気圧で
進行する。この場合の酸素源は好ましくは空気で
ある。一般に、反応は、撹拌した反応混合物中に
空気の一定の流れをバブルさせながら24時間より
少ない時間内で完結する。 適当な21―ヒドロキシ―３，20―ジオキソプレ
グン―４―エン又は―プレグナ―１，４―ジエン
は、コルチコステロン、ヒドロコルチゾン、プレ
ドニゾロン、β―メタゾン、デキサメタゾン、ト
リアムシノロン、パラメタゾン、フルシノロン、
トリアムシノロンアセトニド、フルロシノロンア
セトニド等の如き公知の化合物を包含する。当該
技術分野で一般に知られた方法に従つて、比較的
簡単な構造のステロイドを、所望の他の構造に変
換することができる。 例えば、６―フルオロ出発物質は、17α―ヒド
ロキシプロゲステロン又はヒドロコルチゾンの如
き公知のステロイドから製造することができる。
６―フルオロ基は３―メトキシ―プレグナー３，
５―ジエン（３―ケト―プレグン―４―エンをメ
タノール中でトリエチルオルソホーメートと反応
させて製造される）を、アセトン―水９：１中、
バークロリルフルオライドで処理することによ
り、導入することができる。 本発明の新規17β―チオカルボン酸誘導体を製
造するために本発明方法で用いられる他の６―フ
ルオロ出発物質は、文献、米国特許および外国特
許に記載されている。例えば、米国特許第
2983737号、第2983739号、第3053838号、第
3057858号、第3124251号、第3126375号、第
3201391号および第3248389号を参照されたい。 ９α―フルオロ又はクロロ基は、９β，11β２
―オキシドステロイドを、不活性な非水好ましく
は無水の溶媒、又はそのような溶媒の混合物中
で、それぞれフツ化水素又は塩化水素で処理する
ことにより導入される。例えばフツ化水素／尿素
錯体を用いているTarkoeyの米国特許第3211758
号を参照されたい。この９β，11β―オキシドス
テロイドは、プレグナー４，９（11）―ジエン
を、ジオキサン又はテトラヒドロフラン中で、Ｎ
―ブロモアセトアミドおよび過塩素酸で処理し、
そして、次いで得られた９―ブロモ―11―ヒドロ
キシステロイドをアセトン中で酢酸カリウムと環
流させることによつて、相当するプレグナ―４，
９（11）―ジエン（これは相当する11β―ヒドロ
キシステロイドを、ジメチルホルムアミド中でピ
リジンおよび触媒量の三酸化硫黄の存在下で、メ
タンスルホニルクロライドで処理することにより
製造される）から製造される。 この９β，11β―ジクロロ基は、クロロホルム
中で相当するプレグナ―４，９（11）ジエンを塩
素ガス処理することにより導入される。 16―メチル基は、テトラヒドロフランの如きエ
ーテル中塩化第１銅の存在下に相当する20―ケト
―プレグン―16―エンをメチルマグネシウムブロ
マイドで処理することにより導入される。この20
―ケト―プレグン―16は、３，20―ジケト―17α
―ヒドロキシステロイドの３，20―ビス―セミカ
ルバゾンを製造し、このセミカルバゾンを氷酢酸
又は無水酢酸で処理し、次いで、得られた生成物
を水性ピルビン酸と反応させることによつて製造
される。 17α―ヒドロキシ基は、先ず相当する16―メチ
ル―プレグン―16―エン（これは相当するプレグ
ン―16―エンをジアゾメタンで処理し、次いで得
られた生成物を180℃まで加熱することにより製
造される）を、水性塩基性媒体中で過酸化水素で
処理し、次いで、得られた16，17―オキシド―16
―メチルステロイドを、氷酢酸中で臭化水素と反
応させることによつて16β―メチル基と一緒に導
入される。得られた16，17―プロモヒドリンは、
パラジウム触媒を用いて水素化され、相当する16
β―メチル―17α―ヒドロキシ誘導体を与える。 この17α―ヒドロキシ基は、Edword et alに
よつて、the Journal of the American
Chemical Society 82巻、2318―22、1960に記載
された方法の如き当該技術分野で知られた方法に
よつて16α―メチル基と一緒に導入される。この
方法では、適当な21―置換16α―メチルプレグナ
―１，４―ジエン―３，２―ジオンが酢酸および
新たに蒸留された酢酸クロライドと環流すること
により、20―エノールアセテートに変換される。
この20―エノールアセテートは回収され、そして
エーテルおよびベンゼン中でモノ過フタル酸
（monoperphthalic acid）と反応して17，20―エ
ポキサイドを形成する。この17，20―エポキサイ
ドは、メタノールおよび水性水酸化カリウムで処
理され、当該技術分野で知られた方法で単離され
る16α―メチル―17α―ヒドロキシステロイドを
与える。 またR1が１〜６の炭素数のアルカノイルであ
り、そしてX1，X2，X3，Ｒ，R2およびＣ―１お
よびＣ―２間の破線が本発明の最も広い面におい
て定義されるものである式（）の化合物は、相
当する17α―ヒドロキシ化合物をエステル化する
ことによつて製造される。このエステル化は、
GLAXOのphillipsらへの1974年８月６日に発行
された米国特許第3828080号に開示された方法の
如き当該分野において公知の方法につて行うこと
ができる。一般に、17α―ヒドロキシの親化合物
は適当なカルボン酸又はその反応性誘導体例え
ば、酸無水物又は酸クロライドと、好適な酸触媒
および溶媒の存在下、20゜〜100℃の温度で反応
させられる。好適なカルボン酸およびその反応性
誘導体は、例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸等
および相当する酸無水物、酸クロライドを包含す
る。溶媒は、非水酸基性溶媒例えば、メチレンク
ロライド、クロロホルム、ベンゼン等を包含す
る。また、好適な酸触媒はｐ―トルエンスルホン
酸、スルホサリチル酸、過塩素酸、強酸性陽イオ
ン交換樹脂等を包含する。 以下、投与および製剤について記述する。 本発明で用いられる上記化合物は、哺乳動物に
おける炎症状態の解除のために有用であり、特に
コルチコステロイド応答性皮膚病の炎症発現を解
除するために有用である。抗炎症活性の初期近似
はMckenzie，S.W.よびStoughton，R.B.の方法
「Method for Comparing Percutaneous
Absorption of Steroids」Arch Dermat，86巻、
608（1962）又はその改良法によつて、なされ
た。 一般に、哺乳動物特に人間における炎症発現
は、本発明の新規なステロイドの治療有効量、す
なわち炎症状態を改善する結果となる量で、冒さ
れた哺乳動物を処理することにより、防除され
る。 好ましくは、このステロイドは、先ず後に記述
するように適当な製剤を製造するために調製さ
れ、そして冒された部分に接触するように置かれ
る。有効量は、その処置を受ける状態および動物
によつて変わるが、薬剤組成物に対し0.001重量
％〜10重量％好ましくは製剤に対し0.02〜１重量
％の範囲である。製剤中にこの程度の量で用いる
ことにより、治療上有効でありそして副作用を生
起しない量、換言すれば抗炎症応答に充分である
が患者に害とならない量が炎症部分に適用され
る。 本発明における化合物は、抗炎症活性を有する
だけでなく、認められた実験室的試験分析によつ
て測定されるような低レベルの全身的
（systemic）活性を示す。これは、動物組織の他
の部分に悪い影響を殆んど与えずに抗炎症化合物
の有効量を適用することを可能とする。 本発明のステロイドが示す毒性の水準も、後述
する実施例９に記載したとおり、同様に非常に低
く、それ故本発明のステロイドは安全裡に局所投
与することができる。 本発明の新規ステロイドは、当該技術分野で公
知の適当な薬学的賦形剤と共に製剤化され、経口
的、経鼻的、経腸的又は好ましくは局所的に投与
しうる特に有効な抗炎症組成物を形成する。一般
に、このステロイドの有効量は全薬剤組成物当り
約0.001〜約10重量％である。薬剤組成物の残部
は、有効な薬学的製剤を形成する薬学的に許容し
うるソルベントおよび他の薬学的に許容しうる添
加剤を包含する適当な賦形剤の約90重量％〜約
99.999重量％である。この組成物は、活性成分を
所望のソルベントに溶解し、そして、他の所望の
賦形剤と混合することにより、調製される。 薬学的に許容されるソルベントは、使用する条
件下で実質的に非毒性であり、且つ非刺激性であ
り、そして、如何なる分類の剤型、例えば粉剤、
クリーム、軟膏、ローシヨン、ゲル、発泡製剤、
坐剤、エーロゾル、溶液等に容易に製剤化し得る
ものである。特に好適なソルベントは、水、グリ
セリン、プロピレンカーボネートおよび例えば
１，２―プロピレングリコール（すなわち、プロ
ピレングリコール）、１，３―プロピレンジオー
ル、分子量100〜10000のポリエチレングリコー
ル、ジプロピレングリコール等の如きグリコー
ル、更にはこれらの相互の混合物を包含する。 局所投与用クリームは、水中油又は油中水の半
固体エマルジヨンとして調製される。クリーム基
材調合は、定義によれば、１つの液体（例えば、
油脂又は油）がこの中の新規ステロイドの１次溶
媒として採用される他の物質（例えば、グリコー
ル―水溶媒相）の中に、小さな小滴として分散し
ている２相系のエマルジヨンである。このクリー
ム調合は、脂肪族アルコール、界面活性剤、鉱油
又はペトロラタム（petrolatum）および例えば、
抗酸化剤、腐敗防止剤もしくは適合する補助剤の
如き他の局所投与用薬学的補助剤を包含しうる。
典型的なクリーム基材調合例を下表に記載する。 水／グリコール混合物 （15％又はそれ以上のグリコール）50〜99重量部 脂肪族アルコール １〜20 非イオン界面活性剤 ０〜10 鉱 油 ０〜10 典型的な薬学的補助剤 ０〜５ 活性成分 0.001〜10 脂肪族アルコール、非イオン界面活性剤および
他の補助剤は、ここに参考文献として挿入する
Poulsenの米国特許第3934013号に記載されてい
る。 本発明の新規ステロイドは軟膏として調製する
こともできる。「古典的な」軟膏は、鉱油、白色
ペトロラタム、例えばグリコールの如き適当な溶
媒を含有していても良く、また、プロピレンカー
ボネート、および界面活性剤例えばスパン
（span）およびツイーン（Tween）又は羊毛脂
（ラノリン）の如き他の薬学的に許容し得る添加
剤、抗酸化剤の如き安定剤および前記した如き他
の補助剤と一緒に包含することができる。次のも
のは、典型的な「古典的」軟膏基材の一例であ
る。 白色ペトロラクタム 40〜94重量部 鉱 油 ５〜20 グリコール溶媒 １〜15 界面活性剤 ０〜10 安定剤 ０〜10 活性成分 0.001〜10.0 プロピレンカーボネートを用いる他の適当な軟
膏基材調合は、Shastri等により「Propylene
Carbonate Ointment Vehiele」の表題で1977年
４月12日に発行された米国特許第4017615号、お
よびChang等により「Fatty Alcohol―Propylene
Carbonate―Glycol Solvent Cream Vehicle」の
表題で1975年12月２日発行された米国特許第
3924004号に記載されている。これらの適用例の
大部分が関係あるので、ことに参考文献として挿
入する。次のものはプロピレンカーボネートを含
有する典型的な軟膏基材調合である。 活性成物 0.001〜10.0重量部 プロピレンカーボネート １〜10 溶 媒 １〜10 界面活性剤 １〜10 白色ペトロラクタム 70〜97 界面活性剤、安定剤等は米国特許第3934013号
に記載されており、その記載をここに参考文献と
して挿入する。 適当な「非古典的」無水の水洗可能な「軟膏
型」基材は、KatzおよびHeimanの米国特許第
3952930号に記載されている。この特許も参考文
献としてここに挿入する。そのような基材を用い
る本発明の代表的な組成物は次のとおりである。 グリコール溶媒 50〜35重量部 脂肪族アルコール 15〜45 適合しうる可塑剤 ０〜15 適合しうるカツプリング剤 ０〜15 浸透剤 ０〜20 活性成分 0.001〜10.0 製造例 １ ９α―位が水素、フツ素又は塩素で置換され、
６α―位が水素、フツ素又は塩素で置換され、そ
して９αが塩素置換のとき11β―位がヒドロキシ
又は塩素で置換されている16α―メチル―３―オ
キソアンドロスタ―１，４―ジエン 17β―カル
ボン酸を製造する方法を記載する。 Ａ ６α，９α―ジフルオロ―11β，17α―ジヒ
ドロキシ―16α―メチル―３―オキソアンドロ
スター１，４―ジエン― 17β―カルボン酸の
製造、 フルメタゾンの35gを550mlのメタノールと
35gの無水炭酸カリウムと混合し、そして、空
気流をその溶液に通してゆつくりバブルさせな
がら室温および大気圧下で撹拌した。一定の体
積が保持されるように間けつ的にメタノールを
加えた。反応混合物を水で1.5lに稀釈し、次い
で、最終pHが２となるまで、磁気撹拌下でこ
の混合物に濃塩酸をゆつくり添加した。メタノ
ールを減圧下に除去し、そして、生成した結晶
性沈殿を過により捕集し、水洗し、そして空
気乾燥して６α，９α―ジフルオロ―11β，17
α―ジヒドロキシ―16α―メチル―３―オキソ
アンドロスタ―１，４―ジエン―17β―カルボ
ン酸、融点（m.p.）289.5〜290℃を得た。 Ｂ 出発物質を適当な他のものと置換する他は、
この例のＡ部に記載した方法に従つて、次の本
発明の化合物を製造することができる。 ９α，11β―ジクロロ―６α―フルオロ―17
α―ヒドロキシ―16α―メチル―３―オキソア
ンドロスタ―１，４―ジエン 17β―カルボン
酸、 ９α―クロロ―６α―フルオロ―11β，17α
―ジヒドロキシ―16α―メチル―３―オキソア
ンドロスタ―１，４―ジエン 17β―カルボン
酸。 ９α，11β―ジクロロ―17α―ヒドロキシ―
16α―メチル―３―オキソアンドロスタ―１，
４―ジエン 17β―カルボン酸、 11β，17α―ジヒドロキシ―16α―メチル―
３―オキソアンドロスタ―１，４―ジエン 17
β―カルボン酸、 ９α―クロロ―11β，17α―ジヒドロキシ―
16α―メチル―３―オキソアンドロスタ―１，
４―ジエン 17β―カルボン酸、 ９α―フルオロ―11β，17α―ジヒドロキシ
―16α―メチル―３―オキソアンドロスタ―
１，４―ジエン 17β―カルボン酸。 ６α―フルオロ―11β，17α―ジヒドロキシ
―16α―メチル―３―オキソアンドロスタ―
１，４―ジエン ７β―カルボン酸、 ６α，９α―ジクロロ―11β，17α１―ジヒ
ドロキシ―16α―メチル―３―オキソアンドロ
スタ―１，４―ジエン 17β―カルボン酸、 ６α―クロロ―９α―フルオロ―11β，17α
―ジヒドロキシ―16α―メチル―３―オキソア
ンドロスタ―１，４―エン 17β―カルボン
酸、 ６α―クロロ―11β，17α―ジヒドロキシ―
16α―メチル―３―オキソアンドロスタ―１，
４―ジエン 17β―カルボン酸、および ６α，９α―ジクロロ―11β，17α―ジヒド
ロキシ―16α―メチル―３―オキソアンドロス
タ―１，４―ジエン 17β―カルボン酸、 Ｃ 出発物質を17β―メチル基すなわち17位が置
換されている他の適当な出発物質（例えば、β
―メタゾン又はヒドロコルチゾン）に置換する
他は、原則的にＡ部の方法に従つて、他の17β
―メチル又は17―非置換出発物質を製造した。 Ｄ この製造のＡ―Ｃ部に従つて製造した化合物
の10gを、100mlのメタノールに溶解した。無
水ピリジン50mlおよび無水プロピオン酸25mlを
添加し、そして得られた混合物をTLCが反応
の完結を示すまで撹拌した。この溶液を氷水浴
で冷却し、そして、2lになるまでゆつくりと水
で稀釈した。生成した結晶を過により捕集
し、そして空気乾燥すると17α―プロピオネー
トが得られた。その他のアルカノエートは、無
水プロピオン酸を他の無水物で置換することに
より得た。 製造例 ２ ９α位が水素、フツ素又は塩素で置換され、６
α位が水素、フツ素又は塩素で置換され、そして
９α―塩素があるときには11β位がヒドロキシ又
は塩素で置換された16α，17α―イソプロピリデ
ン―ジオキシ―３―オキソアンドロスタ―１，４
―ジエン 17β―カルボン酸を製造する方法を記
載した。 Ａ フルメタゾンをフルオシノロンアセトニドに
置換する他は原則的に製造１、のＡ部の方法に
従つて、６α，９α―ジフルオロ―11β―ヒド
ロキシ―16α，17α―イソプロピリデンジオキ
シ―３―オキソアンドロスタ―１，４―ジエン
17β―カルボン酸、m.p.297〜300℃（分解
を伴う）を得る。 Ｂ フルオシノロンアセトアニドを他の16α，17
α―イソプロピリデンジオキシ―プレグナ―
１，４―ジエン―３，20―ジオンに置換する他
は、この製造２のＡ部の方法に原則的に従つ
て、他の17β―カルボン酸を得る。例えば、 ９α，11β―ジクロロ―６α―フルオロ―16
α，17α―イソプロピリデンジオキシ―３―オ
キソアンドロスタ―１，４―ジエン 17βカル
ボン酸、 ９α―クロロ―６α―フルオロ―11β―ヒド
ロキシ―16α，17α―イソプロピリデンジオキ
シ―３―オキソアンドロスタ―１，４―ジエン
17β―カルボン酸、 ６α，９α，11β―トリクロロ―16α，17α
―イソプロピリデンジオキシ―３―オキソアン
ドロスタ―１，４―ジエン 17β―カーボン酸
等。 本発明で用いられる化合物は以下の製造例によ
り製造される。これらの製造例は単なる説明のた
めであつて、本発明の特許請求の範囲を限定する
ように解釈されるべきではない。 製造例 ３ ６α―位が水素、フツ素又は塩素で置換されて
おり、９α―位がフツ素、塩素又は水素で置換さ
れており、そして、９αに塩素があるときには11
β―ヒドロキシ又は11β―塩素で置換されている
本発明のアルキル―、ベンジル―又はフエニル―
17α―アルカノイルオキシ―16α―メチル―３―
オキソアンドロスタ―１，４―ジエン 17β―チ
オカルボキシレートを製造する方法を記載する。 Ａ メチル ６α，９α―ジフルオロ―11β―ヒ
ドロキシ―16α―メチル―３―オキソ―17α―
プロピオニルオキシアンドロスタ―１，４―ジ
エン 17β―チオカルボキシレートの製造、 製造例１、Ａに記載したようにして製造した
６α，９α―ジフルオロ―11β―ヒドロキシ―
16α―メチル―３―オキソ―17α―プロピオニ
ルオキシアンドロスタ―１，４―ジエン 17β
―カルボン酸の600mgを、適当な反応容器中で
８mlのTHFと0.2mlのトリエチルアミン
（TEA）と混合し、そして、N2下室温で撹拌し
た。その後、８mlTHF中のジエチルクロロホ
スフエイト（DCP：（C2H5O）2P（Ｏ）Cl）
0.24gを13分間にわたり添加した。撹拌を約６
時間（PH６）続けた。次いで、0.04mlのTHF
を添加し、更に、３mlのTHF中の0.05gのDCP
を添加した。撹拌を更に17.5時間つづけた。 生成した沈殿を捕集し、10mlのTHFで洗浄
し、そして液を一緒にした。それから、この
液に20mlのジメチルホルムアミド（DMF）、
0.758gの75％ナトリウムハイドライドおよび
0.86g（１ml）のメチルサルフアイドから成る
予め調製した溶液2.05mlを加えた。得られた
液の反応混合物とDMF溶液とを約5.5時間撹拌
し、そこでDMF溶液を更に１ml添加しそして
更に1.5時撹拌をつづけた。 次いで、反応混合物を200mlの酢酸エチル
（EtOAc）中に注ぎ入れ、次いで、200mlの水
で２回洗浄し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで約15時間乾燥し、そして、過した。次い
で、溶媒を回転式蒸発機で減圧下に除去し、
235mgの残渣が得られた。この残渣は、アセト
ン／ヘキサンから再結晶することにより54.3mg
のメチル６α，９α―ジフルオロ―11β―ヒド
ロキシ―16α―メチル―３―オキソ―17α―プ
ロピオニルオキシアンドロスタ―１，４―ジエ
ン 17β―チオカルボキシレート、m.p.305〜
308℃（分解を伴う）を与えた。 Ｂ メチルサルフアイドを、エチルサルフアイ
ド、イソプロピルサルフアイド、ｎ―ブチルサ
ルフアイド、フエニルサルフアイド又はベンジ
ルサルフアイドの如きサルフアイドに替える他
はこの製造例３のＡ部の方法に原則的に従つ
て、本発明における他の化合物を製造する。す
なわち、 エチル ６α，９α―ジフルオロ―11β―ヒ
ドロキシ―16α―メチル―３―オキソ―17α―
プロピオニルオキシアンドロスタ―１，４―ジ
エン 17β―チオカルボキシレート、m.p.300
℃（分解を伴う）、 イソプロピル ６α，９α―ジフルオロ―11
β―ヒドロキシ―16α―メチル―３―オキソ―
17α―プロピロニルオキシアンドロスタ―１，
４―ジエン 17β―チオカルボキシレート、
m.p.286゜〜289℃、 ｎ―ブチル ６α，９α―ジフルオロ―11β
―ヒドロキシ―16α―メチル―３―オキソ―17
α―プロピオニルオキシアンドロスタ―１，４
―ジエン 17β―チオカルボキシレート、m.
p.247゜〜250℃、 フエニル ６α，９α―ジフルオロ―11β―
ヒドロキシ―16α―メチル―３―オキソ―17α
―プロピオニルオキシアンドロスタ―１，４―
ジエン 17β―チオカルボキシレート、m.
p.281゜〜283℃（分解を伴う）、 ベンジル ６α，９α―ジフルオロ―11β―
ヒドロキシ―16α―メチル―３―オキソ―17α
―プロピオニルオキシアンドロスタ―１，４―
ジエン 17β―カルボキシレート、m.p.246゜
〜248℃、 Ｃ ６α，９α―ジフルオロ―11β―ヒドロキシ
―16α―メチル―３―オキソ―17α―プロピオ
ニルオキシアンドロスタ―１，４―ジエン 17
β―カルボン酸を他の適当なステロイドに替
え、更にメチルサルフアイドを他の適当なアル
キル―、フエニル―又はベジル―サルフアイド
に替える他は、この製造例３のＡ部の方に原則
的に従つて、本発明における他の化合物を得
る。例えば メチル ６α，９α―ジフルオロ―16α―メ
チル―３―オキソ―17α―バレリルオキシアン
ドロスタ―１，４―ジエン 17β―チオカルボ
キシレート、m.p.267〜268℃（分解）、 メチル 17α―ブチリルオキシ ６α，９α
―ジフルオロ―11β―ヒドロキシ―16α―メチ
ル―３―オキソ―アンドロスタ―１，４―ジエ
ン 17β―チオカルボキシレート、m.p.276〜
280℃（分解）、 エチル 17α―アセトキシ―６α，９α―ジ
フルオロ11β―ヒドロキシ―16α―メチル―３
―オキソアンドロスタ―１，４―ジエン 17β
―チオカルボキシレート、m.p.285〜290℃
（分解）、 メチル 17α―アセトキシ―６α，９α―ジ
フルオロ―16α―メチル―３―オキソアンドロ
スタ―１，４―ジエン 17β―チオカルボキシ
レート、m.p.＋300℃、 イソプロピル ６α，９α―ジフルオロ―16
α―メチル―３―オキソ―17α―バレリルオキ
シアンドロスタ―１，４―ジエン、17β―チオ
カルボキシレート、 メチル ６α―フルオロ―11β―ヒドロキシ
―16α―チル―３―オキソ―17α―プロピロニ
ルオキシアンドロスタ―１，４―ジエン 17β
―チオカルボキシレート、 メチル 11β―ヒドロキシ―16α―メチル―
３―オキソ―17α―プロピオニルオキシアンド
ロスタ―１，４―ジエン 17β―チオカルボキ
シレート、m.p.123〜126℃、 イソプロピル 17α―アセトキシ―９α―ク
ロロ―11β―ヒドロキシ―16α―メチル―３―
オキソアンドロスタ―１，４―ジエン 17β―
チオカルボキシレート、 メチル 17α―ブチリルオキシ―９α―フル
オロ―11β―ヒドロキシ―16α―メチル―３―
オキソアンドロスタ―１，４―ジエン 17β―
チオカルボキシレート、 メチル ６α―フルオロ―11α―ヒドロキシ
―16α―メチル―３―オキソ―17α―プロピオ
ニルオキシアンドロスタ―１，４―ジエン 17
β―チオカルボキシレート、 メチル ６α―クロロ，９α―フルオロ―11
β―ヒドロキシ―16α―メチル―３―オキソ―
17α―プロピオニルオキシアンドロスタ―１，
４―ジエン 17β―チオカルボキシレート、 実施例 ４ ６α―位がフツ素、塩素又は水素で置換され、
９α―位が水素、フツ素又は塩素で置換され、そ
して、９α―塩素があるとき11β―位がヒドロキ
シ又は塩素で置換されている本発明のアルキル
―、ベンジル―又はフエニル―17α―ヒドロキシ
―16α―メチル―３―オキソアンドロスタ―１，
４―ジエン 17β―チオカルボキシレートを製造
する方法を記載する。 Ａ エチル ６α，９α―ジフルオロ―11β，17
α―ジヒドロキシ―16α―メチル―３―オキソ
アンドロスタ―１，４―ジエン 17βカルボン
酸の105mgを７mlのDMFに溶解し、−10℃に冷
却する。80mgのカルボニルイミダゾール
（CDI）を30mlのDMFに溶触し、−10℃に冷却
する。80mgのカルボニルジイミダゾール
（CDI）を30mlのDMFに溶解し、そして、この
溶液を窒素被覆下にDMF／酸溶液に添加す
る。得られた混合物を、−５℃で約18時間撹拌
し、そしてこれに約0.2mlのエチルサルフアイ
ド（EtSH）を添加する。この反応を−５℃で
更に16時間撹拌する。反応混合物を２週間冷凍
庫に貯蔵し、減圧下で溶媒を除去する。 残渣を1m×0.75TLC板にかけ、10％アセト
ン／90％ベンゼンの混合物で２回展開する。回
収後、この物質をアセトン／ヘキサンにて再結
晶すると47mgのエチル ６α，９α―ジフルオ
ロ―11β，17α―ジヒドロキシ―16α―メチル
―３―オキソアンドロスタ―１，４―ジエン
17β―チオカルボキシレート、m.p.235〜239
℃（分解を伴う）が得られる。 Ｂ 同様に、エチルサルフアイドを他のアルキル
―、フエニル―又はベンジル―サルフアイドに
替える他は、原則的にこの製造例４のＡ部の方
法に従つて、本発明における他の化合物を得
る。例えば、 メチル ６α，９α―ジフルオロ―11β，17
α―ジヒドロキシ―16α―メチル―３―オキソ
アンドロスタ―１，４―ジエン 17β―チオカ
ルボキシレート、m.p.272〜275℃、 ｎ―ヘキシル ６α，９α―ジフルオロ―11
β，17α―ジヒドロキシ―16α―メチル―３―
オキソアンドロスタ―１，４―ジエン 17β―
チオカルボキシレート、 フエニル ６α，９α―ジフルオロ―11β，
17α―ヒドロキシ―16α―メチル―３―オキソ
アンドロスタ―１，４―ジエン 17β―チオカ
ルボキシレート、 ベンジル ６α，９α―ジフルオロ―11β，
17α―ジヒドロキシ―16α―メチル―３―オキ
ソアンドロスタ―１，４―ジエン 17β―チオ
カルボキシレート等。 Ｃ 同様に、６α，９α―ジフルオロ―11β，17
α―ジヒドロキシ―16α―メチル―３―オキソ
アンドロスタ―１，４―ジエン 17―カルボン
酸を製造例１に記載したようにして製造した他
の適当な17α―カルボン酸に替える他は、原則
的にこの製造例４の上記Ａ部およびＢ部の方法
に従つて、本発明における他の化合物を得る。
例えば、メチル ６α―フルオロ―11β，17α
―ジヒドロキシ―16α―メチル―３―オキソア
ンドロスタ―１，４―ジエン 17β―チオカル
ボキシレート、 メチル、９α―フルオロ―11β，17α―ジヒ
ドロキシ―16α―メチル―３―オキソアンドロ
スター１，４―ジエン 17β―チオカルボキシ
レート、 メチル ６α―フルオロ―９α，11β―ジク
ロロ―17α―ヒドロキシ―16α―メチル―３―
オキソアンドロスター１，４―ジエン 17β―
チオカルボキシレート等。 製造例 ５ 16α―メチルステロイド出発物質を、相当する
16β−メチルステロイド出発物質に替える他は、
原則的に製造例３〜４に記載された方法に従つ
て、本発明における相当する16β―メチルステロ
イドを得る。例えば、 メチル 17α―カプロイルオキシ―９α―フル
オロ―11β―ヒドロキシ―16β―メチル―３―オ
キソアンドロスタ―１，４―ジエン 17β―チオ
カルボキシレート、m.p.139〜141℃、 ヘキシル 17α―アセトキシ―９α―フルオロ
―11β―ヒドロキシ―16β―メチル―３―オキソ
アンドロスター１，４―ジエン 17β―チオカル
ボキシレート、m.p.176〜179℃、 メチル 17β―アセトキシ―９α，11β―ジク
ロロ―６α―フルオロ―16β―メチル―３―オキ
ソアンドロスタ―１，４―ジエン 17β―チオカ
ルボキシレート、および他のアルキル―、フエニ
ル又はベンジル―17β―チオカルボキシレートに
沿つた他の相当する17α―アルカノイルオキシ誘
導体。 製造例 ６ 16α―メチルステロイド出発物質を、相当する
16―非置換ステロイド出発物質に替える他は、製
造例３に記載の方法に原則的に従つて、本発明に
おける相当する16―非置換ステロイドを得る。例
えば、 メチル ６α，９α―ジフルオロ―11β，17α
―ジヒドロキシ―３―オキアインドロスタ―１，
４―ジエン、17β―チオカルボキシレート、 メチル ６α―フルオロ―11β―ヒドロキシ―
３―オキソ―17α―プロピオニルオキシアンドロ
スタ―１，４―ジエン 17β―チオカルボキシレ
ート、 ヘキシル ６α，９α―ジフルオロ―11β―ヒ
ドロキシ―３―オキソ―17α―プロピオニルオキ
シ―１，４―ジエン 17β―チオカルボキシレー
ト、 ベンジル ６α，９α―ジフルオロ―11β―ヒ
ドロキシ―３―オキソ―17α―プロピオニルオキ
シ―１，４―ジエン 17β―チオカルボキシレー
ト、および他の相当するアルキル―、フエニル―
又はベンンジル―17β―チオカルボキシレートお
よび17α―アルカノイルオキシ誘導体。 製造例 ７ ６α―位が水素、フツ素又は塩素で置換され、
９α―位が水素、フツ素又は塩素で置換され、そ
して、11β―位がヒドロキシで置換されているか
又は９α―位に塩素があるときには11β―位が塩
素で置換されている本発明におけるアルキル―
ベンジル―又はフエニル―16α，17α―イソプロ
ピリデジンオキシ―３―オキソ―アンドロスタ―
１，４―ジエン 17β―カルボキシレートを製造
する方法を記載する。 Ａ メチル ６α，９α―ジフルオロ―11β―ヒ
ドロキシ―16α，17α―イソプロピリデンジオ
キシ―３―オキソ―アンドロスタ―１，４―ジ
エン 17β―チオカルボキシレートの製造、 600mgの６α，９α―ジフルオロ―11β―ヒ
ドロキシ―16α，17α―イソプロピリデンジオ
キシ―３―オキソアンドロスタ―１，４―ジエ
ン 17β―カルボン酸（製造２のＡ部に記載し
たようにして製造）を８ml／THFおよび0.21
mlTEAと混合し、そして、室温で窒素の下で
撹拌する。11mlのTHF中の0.3mlのDCPを、６
分間にわたりこのステロイド混合物に添加し、
そして、この混合物を約17時間室温で撹拌し、
この時点で、５点のDCPそのものを添加す
る。更に3.5時間撹拌をつづけ、その後反応混
合物中の沈殿を過し、10mlのTHFで洗浄す
る。液を一緒にし、そして、これに、製造例
１において製造したようなメチルサルフアイ
ド、ナトリウムハイドライドおよびDMFの溶
液の3.15mlを添加する。得られた混合物を約
3.5時間、窒素の下、室温で撹拌し、次いで、
300mlのEtOAc中に注入し、それから、250ml
の水で２回洗浄する。水洗相を150のEtOAcで
抽出し、そしてEtOAc溶液を一緒にし、食塩
水で洗浄し、そして、冷凍庫中で約15時間硫酸
ナトリウムで乾燥する。溶媒を回転式蒸発機に
より減圧下で除去し、546mgの物質が得られ
る。このものはアセトンから再結晶すると309
mgのメチル ６α，９α―ジフルオロ―11β―
ヒドロキシ―16α，17α―イソプロピリデンジ
オキシ―３―オキソアンドロスタ―１，４―ジ
エン 17β―チオカルボキシレート、m.p.299
〜301℃（分解を伴う）を与える。 Ｂ 同様にして、メチルサルフアイドを他のアル
キル― フエニル―又はベンジル―サルフアイ
ドに替えることにより、そして原則的にはこの
製造例７のＡ部の方法に従つて、本発明におけ
る他の化合物が製造される。例えば、 エチル ６α，９α―ジフルオロ―11β―ヒ
ドロキシ―16α，17α―イソプロピリデンジオ
キシ―３―オキソアンドロスタ―１，４―ジエ
ン 17β―チオカルボキシレート、m.p.＋300
℃（分解）、 イソプロピル ６α，９α―ジフルオロ―11
β―ヒドロキシ―16α，17α―イソプロピリデ
ンジオキシ―３―オキソアンドロスタ―１，４
―ジエン 17β―チオカルボキシレート、 ｎ―ブチル ６α，９α―ジフルオロ―11β
―ヒドロキシ―16α，17α―イソプロピリデン
ジオキシ―３―オキソアンドロスタ―１，４―
ジエン 17β―チオカルボキシレート、 ｎ―ヘキシル ６α，９α―ジフルオロ―11
β―ヒドロキシ―16α，17α―イソプロピリデ
ンジオキシ―３―オキソアンドロスタ―１，４
―ジエン 17β―チオカルボキシレート、 フエニル ６α，９α―ジフルオロ―11β―
ヒドロキシ―16α，17α―イソプロピリデンジ
オキシ―３―オキソアンドロスタ―１，４―ジ
エン 17β―チオカルボキシレート、 ベンジル ６α，９α―ジフルオロ―11β―
ヒドロキシ―16α，17α―イソプロピリデンジ
オキシ―３―オキソアンドロスタ―１，４―ジ
エン 17β―チオカルボキシレート等。 Ｃ 同様に、６α，９α―ジフルオロ―11β―ヒ
ドロキシ―16α，17α―イソプロピリデンジオ
キシ―３―オキソアンドロスタ―１，４―ジエ
ン 17β―カルボン酸を、製造例２に記載した
様にして製造した他の17β―カルボン酸に替え
る他は、この製造例７のＡ部およびＢ部の方法
に原則的に従つて、本発明における他の化合物
を精造する。例えば、 メチル ６α―フルオロ―11β―ヒドロキシ
―16α，17α―イソプロピリデンジオキシ―３
―オキソアンドロスタ―１，４―ジエン 17β
―チオカルボキシレート、m.p.＋300℃ メチル 11β―ヒドロキシ―16α，17α―イ
ソプロピリデンジオキシ―３―オキソアンドロ
スタ―１，４―ジエン― 17β―チオカルボキ
シレート―m.p.＋300℃（分解）、 メチル ９α―フルオロ―11β―ヒドロキシ
―16α，17α―イソプロピリデンジオキシ―３
―オキソアンドロスタ―１，４―ジエン 17β
―チオカルボキシレート、 メチル ９α―クロロ―６α―フルオロ―11
β―ヒドロキシ―16α，17α―イソプロピリデ
ンジオキシ―３―オキソアンドロスタ―１，４
―ジエン 17β―チオカルボキシレート、 メチル ９α―プロモ―６α―フルオロ―11
β―ヒドロキシ―16α，17α―イソプロピリデ
ンジオキシ―３―オキソアンドロスタ―１，４
―ジエン 17β―チオカルボキシレート、 メチル ９α，11β―ジクロロ―６α―フル
オロ―16α，17α―イソプロピリデンジオキシ
―３―オキソアンドロスタ―１，４―ジエン17
β―チオカルボキシレート、 ｎ―ブチル ９α，11β―ジクロロ―６α―
フルオロ―16α―イソプロピリデンジオキシ―
３―オキソアンドロスタ―１，４―ジエン 17
β―チオカルボキシレート、 フエニル ９α，11β―ジクロロ―６α―フ
ルオロ―16α，17α―イソプロピリデンジオキ
シ―３―オキソアンドロスタ―１，４―ジエン
17β―チオカルボキシレート、 ベンジル ９α，11β―ジクロロ―６α―フ
ルオロ―16α，17α―イソプロピリデンジオキ
シ―３―オキソアンドロスタ―１，４―ジエン
17β―チオカルボキシレート等。 製造例 ８ この製造例８は、製造例１および２に記載した
11β―ヒドロキシステロイドの任意のものを酸化
し、そして、製造例３〜７の方法に従つて、得ら
れた化合物を17β―チオカルボキシレートに変換
することによつて、本発明における11―ケト化合
物を製造する方法を記載している。 1gの６α，９α―ジフルオロ―11β，17α―
ジヒドロキシ―16α―メチル―３―オキソアンド
ロスタ―１，４―ジエン―17―β―カルボン酸
を、50mlのアセトンに溶解し、そして、TLCが
出発物質の不存在を示すまで室温においてジヨー
ンズ試薬（jones reagent、稀硫酸中の無水クロ
ム酸）を滴下して処理する。この混合物を５滴の
イソプロピルアルコールで処理して過剰の試薬を
分解し、次いで50mlの水で稀釈し、そして、この
混合物を真空吸引下の減圧下で濃縮すると、結晶
性物質、すなわち６α，９α―ジフルオロ―17α
―ヒドロキシ―16α―メチル―３，11―ジオキソ
アンドロスタ―１，４―ジエン―17β―カルボン
酸が得られる。この化合物を、更に、製造例４の
方法に従つて反応させると、メチル ６α，９α
―ジフルオロ―17α―ヒドロキシ―11―ケト―16
α―メチル―３―オキソアンドロスタ―１，４―
ジエン 17β―チオカルボキシレートが得られ
る。 製造例 ９ この製造例９は本発明におけるアンドロスタ―
１，４―ジエンを相当するアンドロスト―１―エ
ンに変換する方法を記載している。 ７mlのベンゼンと15mlのエタノール中の25mgの
トリス―（トリフエニルホスフイン）クロロジウ
ム溶液に、244mgのメチル ６α，９α―ジフル
オロ―11β，17α―ジヒドロキシ―16α―メチル
―３―オキソアンドロスタ―１，４―ジエン 17
β―チオカルボキシレートを添加し、そして得ら
れた溶液を室温大気圧下、水素の下で撹拌する。
水素吸収が完結した後、溶液を蒸発乾固させ、そ
して、残渣を石油エーテルとメチレンクロライド
の混合物中に取り出す。その純粋な生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーで単離すると、
メチル ６α，９α―ジフルオロ―11β，17α―
ジヒドロキシ―16α―メチル―３―オキソアンド
ロスト―４―エン― 17β―チオカルボキシレー
トが得られる。 同様に、この製造例９の上で用いた化合物を製
造例３〜８に従つて製造した本発明における他の
アンドロスタ―１，４―ジエンに替えることによ
つて、本発明における他の相当するアンドロスト
―４―エン、例えば、メチル ６α―フルオロ―
11β―ヒドロキシ―17α―プロピオニルオキシア
ンドロスト―４―エン 17β―チオカルボキシレ
ート、m.p.210〜212℃が製造される。 製造例 10 110mgのメル９α，11β―ジクロロ―６α―フ
ルオロ―17α―ヒドロキシ―16β―メチル―３―
オキシアンドロスタ―１，４―ジエン 17β―チ
オカルボキシレート（製造例４のＣ又は製造例５
に従つて製造された）、２mlのトリエチルアミ
ン、２mlの無水酢酸および15mgのｐ―ジメチルア
ミノピリジンを窒素雰囲下のフラスコ中に入れそ
して80゜の油浴中で加熱した。反応は45分間で約
50％完了しそして１時間後に約80％完了した。反
応混合物を室温まで下げ一晩撹拌した。反応混合
物を酢酸エチルで希釈しそして洗液が中性になる
まで水で洗滌した。有機相を硫酸ナトリウムを用
いて乾燥し次いで乾燥するまで蒸発し粗生成物を
得た。この粗生成物を20cm×40cm×１mmのTLC
板２枚の上に置き、20％アセトン―ヘキサン中で
４度展開した。生成物を回収し、アセトン―ヘキ
サンから再結晶すると、57mgのメチル17α―アセ
トキシ―９α，11β―ジクロロ―６α―フルオロ
―16β―メチル―３―オキソアンドロスタ―１，
４―ジエン 17β―チオカルボキシレート（融
点、250〜251℃（分解））が得られた。 メチル ９α，11β―ジクロロ―６α―フルオ
ロ―17α―ヒドロキシ―16β―メチル―３―オキ
ソアンドロスター１，４―ジエン17β―チオカル
ボキシレート、 メチル ９α，11β―ジクロロ―６α―フルオ
ロ―16β―メチル―３―オキソ―17α―プロピオ
ニルオキシアンドロスター１，４―ジエン17β―
チオカルボキシレート、 同様にして下記化合物を製造した。 メチル17α―ブチリルオキシ―６α，９α―ジ
フルオロ―11β―ヒドロキシ―16α―メチル―３
―オキソアンドロスタ―１，４―ジエン17β―チ
オカボキシレート、融点276〜280℃（分解）、 エチル17α―アセトキシ―６α，９α―ジフル
オロ―11β―ヒドロキシ―16α―メチル―３―オ
キソアンドロスタ―１，４―ジエン17β―チオカ
ルボキシレート、融点285〜290℃（分解）、 メチル17α―アセトキシ―６α，９α―ジフル
オロ―16α―メチル―３―オキソアンドロスタ―
１，４―ジエン17β―チオカルボキシレート、融
点＋300℃、 メチル17α―カプロイルオキシ―９α―フルオ
ロ―11β―ヒドロキシ―16β―メチル―３―オキ
ソアンドロスタ―１，４―ジエン17β―チオカル
ボキシレート、融点139〜141℃、 ヘキシル17α―アセトキシ―９α―フルオロ―
11β―ヒドロキシ―16β―メチル―３―オキソア
ンドロスタ―１，４―ジエン17β―チオカルボキ
シレート、融点176〜179℃、 メチル17α―アセトキシ―６α，９α―ジフル
オロ―11β―ヒドロキシ―16β―メチル―３―オ
キソアンドロスタ―１，４―ジエン17β―チオカ
ルボキシレート、融点247〜249℃、再び固化した
のちには269〜271℃で融解する。 メチル17α―プロピオニルオキシ―６α，９α
―ジフルオロ―11β―ヒドロキシ―16β―メチル
―３―オキソアンドロスタ―１，４―ジエン17β
―チオカルボキシレート、融点234〜235℃、 メチル17α―ブチリルオキシ―９α―フルオロ
―11β―ヒドロキシ―16β―メチル―３―オキソ
アンドロスタ―１，４―ジエン17β―チオカルボ
キシレート、融点212〜213℃、 メチル17α―９α―フルオロ―11β，17α―ジ
ヒドロキシ―16β―メチル―３―オキソアンドロ
スタ―１，４―ジエン17β―チオカルボキシレー
ト、 メチル17α―プロピオニルオキシ―９α―フル
オロ―11β―ヒドロキシ―16β―メチル―３―オ
キシアンドロスタ―１，４―ジエン17β―チオカ
ルボキシレート、融点223〜224℃、 エチル17α―アセトキシ―９α―フルオロ―11
β―ヒドロキシ―16β―メチル―３―オキソアン
ドロスタ―１，４―ジエン17β―チオカルボキシ
レート、融点245〜246℃、 メチル17α―アセトキシ―９α―フルオロ―11
β―ヒドロキシ―16β―メチル―３―オキソアン
ドロスタ―１，４―ジエン17β―チオカルボキシ
レート、融点230〜235℃、 メチル17α―バレリルオキシ―６α，９α―ジ
フルオロ―11β―ヒドロキシ―16β―メチル―３
―オキソアンドロスタ―１，４―ジエン17β―チ
オカルボキシレート、融点217〜218℃、 メチル17α―ブチリルオキシ―６α，９α―ジ
フルオロ―11β―ヒドロキシ―16β―メチル―３
―オキソアンドロスタ―１，４―ジエン17β―チ
オカルボキシレート、融点227〜228℃、 上記製造例３〜10において製造された本発明に
ける化合物の１部を、一般式〔〕： 但し、X1、X2、Ｒ、R1およびR2の定義は上記に
同じであり、Ｘは−OHであるか又はX2の塩素の
ときにはさらに−Clであつてもよい、 と対比して示せば下記第１表に示すとおりであ
る。
【表】
【表】
実施例１―LD50
夫々体重約25gのスイス―ウエブスター
（Swiss―Webster）マウス（シモンセン、
Simonsen）に、カルボメトキシセルローズ中の
メチル ６α，９α―ジフルオロ―11β―ヒドロ
キシ―16α―メチル―３―オキソ―17α―プロピ
オニルオキシアンドロスタ―１，４―ジエン17β
―チオカルボキシレートの溶液を、10ml／Kgの濃
度で皮下注射した。投薬量は25mg／Kg、すなわち
約0.625mg／マウスである。マウスは、21日の間
死亡率のための毎日観察された。マウスは死亡し
なかつた。それ故、このLD50は25mg／Kg以上で
ある。 同じ方法を、メチル ６α，９α―ジフルオロ
―11―ヒドロキシ―16α，17α―イソプロピリデ
ンジオキシ―３―オキソアンドロスト―１，４―
ジエンのLD50を見い出すべく行つた。この化合
物のLD50は、同様に25mg／Kg以上であることが
判明した。 実施例２―生物活性 この実施例２は、当該技術分野で公知の化合物
に対して本発明で用いられる化合物の局所的抗炎
症活性（所望の活性）および胸腺細胞溶解活性
（望ましくない全身的副作用）を比較したデータ
を記載している。夫々の化合物の局所的抗炎症活
性能は、V.A.Place，J.G.ValasquezおよびK.H.
BurdickがArch.Dermat.101巻、531〜537頁
（1970）に記載しているような、改良
Stoughton／McKenzieの人間における血管収縮
試験を用いて調べた。 ８人の正常な成人の被験者を、その前腕の４箇
所において、第２表に記載の夫々の化合物を１×
10-5および１×10-6g／mlで含むアルコール性溶
液で、局所投与により処置した。夫々の化合物に
つき１シリーズ64の全試験箇所となる（各濃度に
対し32）。被験者の前腕の領域は、シリコンクリ
ースで被覆したゴムスタンプグリツドで輪郭を描
き、そして、各溶液の10マイクロリツターを７×
７mm平方の箇所に適用した。調製物が乾燥した
後、夫々の前腕の領域をサランラツプで被覆
し、そして縁をテープで封じた。被覆ラツプを18
時間後に除去した。上記溶液調製物を適用してか
ら24時間後に、血管収縮の有無が、２人の独立し
た観察者による肉眼試験で記録され、応答箇所の
数（血管収縮）として表示され、そして全箇所数
に対するパーセンテージとして計算された。同様
に、血管収縮の強さを０、１、２のスケールで記
号付けした。２は最も強い反応である。両方の数
字を、V.A.Place.infra.らの文献に示された方法
に従つて、ドーズ―レスポンスグラフを作るのに
用いた。なお、比較標準化合物としてはフルオシ
ノロンアセトニドを用い、同様にしてドーズレス
ポングラフを作成した。各化合物の活性は、各化
合物についてのドーズレスポンスカーブを、比較
標準化合物のそれと比較街し、比較標準化合物の
活性を１とした場合の倍数として示した（表
２）。本発明の化合物（ＡおよびＣ）は、それぞ
れ当該技術分野で公知の化合物（ＢおよびＤ）と
直接比較された。 ヒドロコルチゾン標準を含む胸腺細胞溶解活性
の試験のための化合物が、ナトリウムカルボキシ
メチルセルローズ担体中にサスペンドさせること
により３個あるいはそれ以上の濃度に調製され
た。ラツト（インタクト雄性アルゼノラツト、80
〜90g／匹）は、連続３日間毎日、0.5mlのそのサ
スペンジヨンを皮下投与され、試験物質を与えら
れた。最後に注射の後４時間して、ラツトを殺し
そして各動物の胸腺を取り出し、そして、重量を
測つた。これの重量は、当該技術分野で公知の方
法により、ドーズ―レスポンスグラフを作るため
に用いられた。試験したこれらの化合物のうち、
１組のみが（化合物ＡおよびＢ）測定しうる活性
を示した。残りの化合物（化合物ＣおよびＤ）
は、ヒドロコルチゾン（標準）の投薬量（ドー
ズ）の範囲で活性を示さず、それ故、不活性（２
×ヒドロコルチゾン以下の活性能）と分類され
た。 第２表に示された分析データにおいて、チオメ
チルエステル基を有する本発明の夫々の化合物
（ＡよびＣ）は、最も近似する類縁体（Ｂおよび
Ｄ）と直接比較される。結論として、これらの化
合物は、殆んどあるいは全く全身的活性を持たな
い顕著な局所的性能を示し、そして、硫黄を持つ
化合物が酸素エステル類縁体に比し顕著な治瘉上
の効果をもつことも明らかである。この優位性は
驚くべきことでありまた予期されなかつたことで
ある。
（Swiss―Webster）マウス（シモンセン、
Simonsen）に、カルボメトキシセルローズ中の
メチル ６α，９α―ジフルオロ―11β―ヒドロ
キシ―16α―メチル―３―オキソ―17α―プロピ
オニルオキシアンドロスタ―１，４―ジエン17β
―チオカルボキシレートの溶液を、10ml／Kgの濃
度で皮下注射した。投薬量は25mg／Kg、すなわち
約0.625mg／マウスである。マウスは、21日の間
死亡率のための毎日観察された。マウスは死亡し
なかつた。それ故、このLD50は25mg／Kg以上で
ある。 同じ方法を、メチル ６α，９α―ジフルオロ
―11―ヒドロキシ―16α，17α―イソプロピリデ
ンジオキシ―３―オキソアンドロスト―１，４―
ジエンのLD50を見い出すべく行つた。この化合
物のLD50は、同様に25mg／Kg以上であることが
判明した。 実施例２―生物活性 この実施例２は、当該技術分野で公知の化合物
に対して本発明で用いられる化合物の局所的抗炎
症活性（所望の活性）および胸腺細胞溶解活性
（望ましくない全身的副作用）を比較したデータ
を記載している。夫々の化合物の局所的抗炎症活
性能は、V.A.Place，J.G.ValasquezおよびK.H.
BurdickがArch.Dermat.101巻、531〜537頁
（1970）に記載しているような、改良
Stoughton／McKenzieの人間における血管収縮
試験を用いて調べた。 ８人の正常な成人の被験者を、その前腕の４箇
所において、第２表に記載の夫々の化合物を１×
10-5および１×10-6g／mlで含むアルコール性溶
液で、局所投与により処置した。夫々の化合物に
つき１シリーズ64の全試験箇所となる（各濃度に
対し32）。被験者の前腕の領域は、シリコンクリ
ースで被覆したゴムスタンプグリツドで輪郭を描
き、そして、各溶液の10マイクロリツターを７×
７mm平方の箇所に適用した。調製物が乾燥した
後、夫々の前腕の領域をサランラツプで被覆
し、そして縁をテープで封じた。被覆ラツプを18
時間後に除去した。上記溶液調製物を適用してか
ら24時間後に、血管収縮の有無が、２人の独立し
た観察者による肉眼試験で記録され、応答箇所の
数（血管収縮）として表示され、そして全箇所数
に対するパーセンテージとして計算された。同様
に、血管収縮の強さを０、１、２のスケールで記
号付けした。２は最も強い反応である。両方の数
字を、V.A.Place.infra.らの文献に示された方法
に従つて、ドーズ―レスポンスグラフを作るのに
用いた。なお、比較標準化合物としてはフルオシ
ノロンアセトニドを用い、同様にしてドーズレス
ポングラフを作成した。各化合物の活性は、各化
合物についてのドーズレスポンスカーブを、比較
標準化合物のそれと比較街し、比較標準化合物の
活性を１とした場合の倍数として示した（表
２）。本発明の化合物（ＡおよびＣ）は、それぞ
れ当該技術分野で公知の化合物（ＢおよびＤ）と
直接比較された。 ヒドロコルチゾン標準を含む胸腺細胞溶解活性
の試験のための化合物が、ナトリウムカルボキシ
メチルセルローズ担体中にサスペンドさせること
により３個あるいはそれ以上の濃度に調製され
た。ラツト（インタクト雄性アルゼノラツト、80
〜90g／匹）は、連続３日間毎日、0.5mlのそのサ
スペンジヨンを皮下投与され、試験物質を与えら
れた。最後に注射の後４時間して、ラツトを殺し
そして各動物の胸腺を取り出し、そして、重量を
測つた。これの重量は、当該技術分野で公知の方
法により、ドーズ―レスポンスグラフを作るため
に用いられた。試験したこれらの化合物のうち、
１組のみが（化合物ＡおよびＢ）測定しうる活性
を示した。残りの化合物（化合物ＣおよびＤ）
は、ヒドロコルチゾン（標準）の投薬量（ドー
ズ）の範囲で活性を示さず、それ故、不活性（２
×ヒドロコルチゾン以下の活性能）と分類され
た。 第２表に示された分析データにおいて、チオメ
チルエステル基を有する本発明の夫々の化合物
（ＡよびＣ）は、最も近似する類縁体（Ｂおよび
Ｄ）と直接比較される。結論として、これらの化
合物は、殆んどあるいは全く全身的活性を持たな
い顕著な局所的性能を示し、そして、硫黄を持つ
化合物が酸素エステル類縁体に比し顕著な治瘉上
の効果をもつことも明らかである。この優位性は
驚くべきことでありまた予期されなかつたことで
ある。
【表】
化合物Ａ対化合物Ｂの場合には、本発明の化合
物の治療上の効果は次式によて計算さる。 Ｖ（化合物Ａ）／Ｔ（化合物Ａ）÷Ｖ（化合物Ｂ）／
Ｔ（化合物Ｂ） ＝≧０．８／１．０÷１／４０＝≧32 化合物Ｃはラツト胸腺（Ｔ）テストに不活性で
あるために、治療上の効果は≧10と与えられる。 実施例 ３ 上記製造例３〜10で得られた化合物の一部につ
いての生物学的アツセイデータを下記第３表に示
した。
物の治療上の効果は次式によて計算さる。 Ｖ（化合物Ａ）／Ｔ（化合物Ａ）÷Ｖ（化合物Ｂ）／
Ｔ（化合物Ｂ） ＝≧０．８／１．０÷１／４０＝≧32 化合物Ｃはラツト胸腺（Ｔ）テストに不活性で
あるために、治療上の効果は≧10と与えられる。 実施例 ３ 上記製造例３〜10で得られた化合物の一部につ
いての生物学的アツセイデータを下記第３表に示
した。
【表】
【表】
胸腺溶解活性は実施例２におけると同様にして
ラツトを用いて測定した。また、その際、殺した
各ラツトから足を切り取り、そして重量を測つ
た。これらの重量は、当該技術分野で公知の方法
により、ドーズレスポンスグラフを作るために用
いられ、抗炎症活性を求められた。 第３表中の胸腺溶解活性および抗炎症活性は、
標準化合物としてヒドロマルチゾンを用いた場合
の活性に対する比率（倍）で示されている。 浮腫抑制活性はラツトの耳を綿油で炎症を起さ
せ、この耳に各化合物を局所投与し、耳を取り出
しそしてその重量を測り、ドーズ―レスポンスグ
ラフを作つて求められた。 第３表中の浮腫抑制活性は標準化合物としてフ
ルオシノロンアセトニドを用いた場合の活性に対
する比率（倍）で示されている。 実施例 ４ この実施例４では、一つの調剤が次の組成から
調製される。 ％重量／重量 メチル ６α，９α―ジフルオロ ―11β―ヒドロキシ―16α― メチル―３―オキソ―17α―プ ロピオニルオキシアンドロスタ― １，４―ジエン 17β―カルボ キシレート 0.025 ステアリルアルコール 30.0 PEG 6000 5.0 １，２，６―ヘキサントリオール 2.5 クエン酸無水物、USP 0.02 プロピレングリコール、USP、q.s. 100.0 このステロイドは624.8gのプロピレングリコー
ルに90〜９℃で溶解する。次いで、これを他の成
分と80〜85℃で混合すると所望の製剤が得られ
る。
ラツトを用いて測定した。また、その際、殺した
各ラツトから足を切り取り、そして重量を測つ
た。これらの重量は、当該技術分野で公知の方法
により、ドーズレスポンスグラフを作るために用
いられ、抗炎症活性を求められた。 第３表中の胸腺溶解活性および抗炎症活性は、
標準化合物としてヒドロマルチゾンを用いた場合
の活性に対する比率（倍）で示されている。 浮腫抑制活性はラツトの耳を綿油で炎症を起さ
せ、この耳に各化合物を局所投与し、耳を取り出
しそしてその重量を測り、ドーズ―レスポンスグ
ラフを作つて求められた。 第３表中の浮腫抑制活性は標準化合物としてフ
ルオシノロンアセトニドを用いた場合の活性に対
する比率（倍）で示されている。 実施例 ４ この実施例４では、一つの調剤が次の組成から
調製される。 ％重量／重量 メチル ６α，９α―ジフルオロ ―11β―ヒドロキシ―16α― メチル―３―オキソ―17α―プ ロピオニルオキシアンドロスタ― １，４―ジエン 17β―カルボ キシレート 0.025 ステアリルアルコール 30.0 PEG 6000 5.0 １，２，６―ヘキサントリオール 2.5 クエン酸無水物、USP 0.02 プロピレングリコール、USP、q.s. 100.0 このステロイドは624.8gのプロピレングリコー
ルに90〜９℃で溶解する。次いで、これを他の成
分と80〜85℃で混合すると所望の製剤が得られ
る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 少なくとも１つの適当な薬学的賦形剤と共に
下記式、 式中、X1は水素、フツ素又は塩素であり； X2は水素、フツ素又は塩素であり； X3は【式】であるか、或いはX2が塩 素であるときには、X3はさらに
【式】であつてもよく； Ｒは炭素原子数１〜６のアルキル、フエニル又は
ベンジルであり； R1は水素又は炭素原子数１〜６のアルカノイル
であり且つR2は水素、α―メチルル又はβ―メ
チルであるか、或いはOR1とR2は一緒になつて16
α，17α―イソプロピリデンジオキシであり； そして、１位の炭素原子と２位の炭素原子の間の
実線および破線は二重結合又は単結合を表わす、 で表わされる化合物群から選ばれる化合物の治療
有効量を含有することを特徴とする、局所抗炎症
用薬剤組成物。
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|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|
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