KR830000083B1 - 티오 에티안산 유도체의 제조 방법 - Google Patents
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- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
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Abstract
내용 없음.
Description
［발명의 명칭］
티오 에티안산 유도체의 제조 방법
［발명의 상세한 설명］
본 발명은 티오 에티안산 유도체의 제도 방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로 말하자면, 본 발명은 포유동물에 대해 활성 소염제인 후술하는 일반식(Ⅰ)의 알킬, 페닐 또는 벤질 3-옥소안드로스트-4-엔-17
-티오카르복실레이트 및 대응하는 안드로스타-1,4-디엔의 신규 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
제9 위치가 염소 또는 불소로, 제11 위치가 케토 또는 하이드록시 또는 클로로기로 치환된 3-옥소안드로스트-4-엔 17
-카르복실산은 공지되어 있다(예를들면, 필립스(Phillipps)와 그의 공동 발명자에게 허여된 미합중국특허 제3,828,080호 및 제3,981,894호 참조). 또 제6
위치가 플루오로로 치환되고, 제9
위치가 플루오로로 임의 치환된 3-옥소안드로스트-4-엔 17
-카르복실산 또는 그의 에스테르도 공지되어 있다(예를들면, 필립스와 그의 공동 발명자에게 허여된 제3,636,010호 및 미국특허 제4,093,721호 참조).
하기 일반식의 스테로이드의 역시 글락소(Glaxo)의 필립스와 그의 공동 발명자에게 허여된 미국특허 제3,636,010호 및 미국특허 제3,989,686호에 기재되어 있다.
상기 식에서,
R1은 H 또는 CH3,
R2는 H 또는 CH2,
R3은 H, 또는 R2가 H인 경우 C1-6알콕시, C1-5알킬, 티오시아나로 또는 할로겐이고, R4는 H 또는 CH3,
R는 할로로 임의로 치환된 C1-6알킬 또는 NR6R7(여기서, R6및 R7은 서로 같거나 다르며, C1-6알킬 또는 R6와 R7이 N과 결합하여 모르폴리노, 티아모르폴린, 또는 C1-6알킬로 치환된 모르폴리노이다)이고,
이들 화합물은 마취제로서 유용하다.
메틸 3
-아세톡시알로티올콜로네이트 및 메틸 3
-아세톡시-에티오티오콜-5-에네이트도 공지되어 있다. 〔예를들면, 제르거(Jerger)와 그의 공동 연구자들의 논문 헬브. 켐. 악타(Helv. Chem. Acta0 29,684-92(1947) 참조〕
본 발명자들은 현재까지 알려지지 않은 일련의 3-옥소안드로스트-4-엔 17
-티오카르복실레이트 및 그의 유도체를 발견하고, 이 명세서에 그 제조 방법을 설명한다. 17
-티오카르복실레이트는 극소 소염작용을 나타내는데, 그 부작용이 대단히 적다.
본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)로 나타내는 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
상기 식에서,
X1은 수소, 플루오로, 또는 클로로이고,
X2는 수소, 플루오로, 클로로 또는 브로모이고,
X3은
또는
이거나, X2가 클로로인 경우
이고,
R은 탄소 원자 1-6개의 알킬 또는 페닐환 위에서 탄소원자 1-4개의 알킬, 탄소원자 1-4의 알콕시 또는 할로로 임의 치환된 페닐 또는 벤질이고,
R1은 R2가 수소,
-메틸 또는
-메틸인 경우, 수소 또는 탄소원자수가 2-6개인 알카노일이거나, OR1과 R2는 모두 16
, 17
-이소프로필리덴디옥시이며,
C-1과 C-2 사이의 결합은 이중결합 또는 단중결합이다.
본 발명은 다음 일반식(Ⅱ)의 17
-카르복실산 또는 그의 대응하는 반응 유도체를 다음 일반식(Ⅲ)으로 나타내는 적당한 알킬, 페닐 또는 벤질술파이드의 적절한 염기성염(알칼리 금속염이 적합함)과 반응시켜 본 발명의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에서는 R가 탄소 원자수 1-6개인 알킬, 페닐 또는 벤질, R2는 R1은 탄소 원자수 2-6개인 알카노일일 때,
-메틸 또는
-메틸이거나, OR1과 R2은 모두 16
, 17
-이소프로필리덴디옥시이며, X1은 플루오로 또는 수소, X2는 플루오로, 클로로 또는 수소이고, X3은
또는 X2가 클로로인 경우
인 일반식(Ⅰ)의 화합물이 포함된다. 이 중에서, R는 메틸 또는 에틸, X2가 수소 또는 플루오로, X3은
인 화합물이 적합하다. 특히, X1및 X2가 모두 플루오로인 화합물이 적합하다. 또한, C-1과 C-2사이에 이중 결합이 있는 화합물이 적합하다.
본 발명 화합물의 대표적인 예는 후술하는 실시예에서 상세히 설명하겠다.
본 발명 화합물을 정의함에 있어서,
알킬＂이란 용어에는 직쇄 및 측쇄 알킬기가 포함되며, 따라서 탄소 원자수가 1-6개인
알킬＂에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소아밀, n-헥실 등이 포함된다. 페닐 및 벤질 치환체는 페닐환의 제2, 제3 또는 제4 위치가 알콕시(예를들면, 메톡시, 에톡시, n-프로필, t-부틸, n-부틸 등), 또는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오드 등의 할로와 같은 1종의 치환체로 치환된 것이다. 제2 또는 제4 위치에서 치환된 것이 적합하다.
본 발명 화합물을 명명함에 있어서, 안드로스탄 환에 있는 치환체들은 알파벳순으로 포함시켜야 하며, 알킬(또는 펜닐이나 벤질) 17
-카르복실산염이라 해야 된다. 예를들면, 위 구조식(Ⅰ)에서 X1은 플루오로, X2가 클로로, X3은
, R는 메틸, R1이 아세톡시, R2가
-메틸인 경우, 그 명칭은 메틸 17
-아세톡시-9
, 11
-디클로로-6
-플루오로-16
-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17
-티오카르복실레이트로 된다. 한편, R가 수소이고, X1,X2,X3,X4,R1및 R2는 앞에서의 정의와 동일한 경우, 그 화합물은 17
-아세톡시-9
,11
-디클로로-6
-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔 17
-티오카르복실산으로 명명된다.
본 발명의 또 하나의 관점은 R1이 탄소 원자수 2-6개인 알카노일이고, X1,X2,X3,R,R2및 C-1과 C-2 사이의 점선이 본 발명의 광범위한 관점을 설명할 때 이미 정의된 바와 같은 의미를 갖는 일반식(Ⅰ)로 나타낸 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 이 방법은 대응하는 17
-하이드록시 화합물을 에스테르화시키는 것을 특징으로 한다. 에스테르화 반응은 글락소(Glaxo)의 필립스(Phillips)와 그의 고동 발명자에게 허여된 1974년 8월 6일자 미국특허 제3,828,080호에 기재된 방법과 같이, 이 분야에서 공지된 방법에 의해 실시할 수 있다.
일반적으로, 17
-하이드록시 모화합물은 적당한 산촉매 및 용매 존재하에 20-100℃에서 적당한 카르복실산 또는 그의 산무수물 또는 산염화물 등의 반응성 유도체와 반응을 일으킨다. 적당한 카르복실산 및 그의 반응성 유도체라 함은 초산, 프로피온산, 부티르산 등과 그의 대응하느 무수물 및 산염화물을 말하고, 용매라 함은 염화메틸렌, 클로로포름 벤제 등과 같은 하이드록실기가 없는 용매를 가르키는 것이며, 적당한 산촉매란 p-톨루엔설폰산, 술포살리실산, 과염소산, 강산염 양이온 교화수지 등을 일컫는 것이다.
본 발명의 화합물은 적당한 안드로스타-1,4-디엔 11
-카르복실산(또는 대응하느 4-엔) 또는 그의 반응성 유도체를 과량(예를들면, 스테로이드 1몰당 약 1.1내지 5몰 당량)의 일반식 RSH(여기서, R는 앞에서 정의한 바와 같이 알킬, 벤질 또는 페닐임)의 화합물의 알칼리 금속염과 반응시켜 제조할 수 있다. 알칼리 금속염의 대표적인 예로서는, 소듐 메틸 술파이드, 소듐 에틸 술파이드, 소듐 벤질 술파이드, 소듐 페닐 술파이드, 포타슘 메틸 술파이드 등이 있다. 알칼리 금속염은 17
-카르복실산의 반응성 유도체와 반응시킬 수 있으며, 또는 그 염은 수소화나트륨 또는 수소화칼륨 등의 알칼리 금속 수소화물을 알킬, 페닐 또는 벤질 술파이드와 혼합시켜 제조할 수 있다. 티오에스테르화 반응은 약 10-100℃(약 20-25℃의 주변 온도가 적합함)에서 디메틸포름아마이드, 디에틸포름아마이드, 디메틸아세트아마이드 등의 적당한 불활성 용매 중에서 용이하게 진행된다. 17
-카르복실산의 반응성 유도체는 산염화물을 지칭할 수 있으나, 디알킬(탄소 원자 1-4개) 클로로 포스페이트(예를들면, 디에틸 클로로 포스페이트)를 테트라 하이드로푸란(THF) 등의 불활성 용매 중에서 불활성 대기(질소)하에 적당한 17
-카르복실산과 반응시켜 제조한 디알킬 포스페이트 에스테르 등의 혼합 무수물이 바람직하다.
17
-카르복실산 출발 물질은 적당한 21-하이드록시-3,20-디옥소프레근-4-엔 또는 프레그나-1,4-디엔으로부터 제21 위치의 탄소 원자를 제거하여 제조한다. 이는 미국특허 제2,769,822호에 기재된 바와 같이, 과요오드산나트륨을 사용하거나, 또는 적당한 21-하이드록시 프레그난을 산화시키기 위해 과요오드산을 사용하는, 이 분야에서 공지된 방법에 의해 간단히 실시된다. 그러나, 제21 위치의 탄소 원자의 제거는 알코올 및 산소 존재하에 알칼리 금속 탄산염을 사용하여 실시하는 것이 적합하다. 후자의 경우, 반응은 실온 및 대기압에서 실시하며, 산소원으로는 공기가 적합하다. 일반적으로, 이 반응은 공기의 연속기류를 교반된 반응 혼합물에 도입하여 기포를 발생시킴으로써 24시간 이내에 종료시킨다.
적당한 21-하이드록시-3,20-디옥소프레근-4-엔 또는 21-하이드록시-3,20-프레그나-1,4-디엔으로서는 코트티 코스테론, 하이드로코트티손, 프레드니솔론,
-메타손, 덱사메타손, 프리암시놀론, 파라메타손, 플루오시놀론, 트리암시놀론아세토니드, 플루오시놀론 아세토니드 등의 공지된 화합물들이 있다. 이 분야에서 대체로 공지된 방법에 따라 비교적 간단한 구조의 스테로이드를 원한는 다른 구조물로 전화시킬 수 있다. 예를들어, 6-플루오로 출발 스테로이드는 17
-하이드록시프로게스테론 또는 하이드로코르티손과 같은 공지의 스테로이드로부터 제조할 수 있다. 6-플루오로기는 , 3-메톡시-프레그나-3,5-디엔(3-케토-프레근-4-엔을 메탄올 중에서 트리에틸오르토포르메이트와 반응시켜 제조함)을 아세톤-물(9 : 1) 중에서 퍼클로릴 플루오라이드와 반응시켜 도입시킬 수 있다.
본 발명의 신규한 17
-티오르카르복실산 유도체를 제조하는 방법에서 채용되는 다른 6-플루오로 출발 스테로이드는 미국 및 기타의 외국의 특허와 여러 문헌에 기재되어 있다(예를들면, 미국특허 제2,983,737호, 제2,983,739호, 제3,503,838호, 제3.057,858호, 제3,126,375호, 제3,201,391호 및 제3,248,389호 참조).
9
-플루오로, 클로로 또는 브로모기는 9
, 11
-옥시도스테로이드를 불활성의 비수용성 용매(무수 용매가 바람직하다) 또는 그러한 용매들의 혼합물 중에서 각각 불화수소, 염화수소 또는 브롬화 수소로 처리하여 도입시킨다. 예를들면, 타르코에이(Tarkoey)의 미국특허 제3,211,758호에서는 불화수소/요소 복합체를 사용하였다. 9
, 11
-옥시도스테로이드는, 대응하는 프레그나-4,9(11)-디엔(대응하는 11
-하이드록시 스테로이드를 디메틸포름아마이드에서 피리딘 및 촉매량의 삼산화황 존재하에 연화 메탄술포닐로 처리하여 제조함)을 디옥산 또는 테트라하이드로푸란 중에서 N-브로모 아세트아마이드 및 과염소산으로 처리한 다음, 생성된 9-브로모-11-하이드록시 스테로이드를 아세톤 중에서 초산칼륨과 함께 환류시켜 제조할 수 있다. 9
, 11
-디클로로기는 대응하느 프레그나-4,9(11)-디엔을 클로로포름 중에서 염소 기체로 처리하여 도입시킨다.
16-메틸기는 대응하느 20-케토-프레근-16-엔을 테트라하이드로푸란 중의 에테르 중에서 염화제일구리 존재하에 브롬화메틸 마그네슘으로 처리하여 도입시킨다. 20-케도-프레근-16-엔은 3,20-디케토-17
-하이드록시시스테로이드의 3,20-비스 -세미카르바존을 제조하고, 이 세미카르바존을 빙초산 및 초산 무수물로 처리한 다음, 생성물을 수용성 피루브산과 반응시켜 제조한다.
17
-하이드록시기는 대응하느 16-메틸-프레근-16-엔(대응하는 프레근-16-엔을 디아조메탄으로 처리한 다은, 생성물을 180℃로 가열하여 제조함)을 수용성 염기 매질 중에서 과산화수소로 처리한 다음, 생성된 16,17-옥시도-16-메틸스테로이드를 빙초산 중에서 브롬화수소와 반응시켜 16
-메틸기와 함께 도입시킨다. 생성된 16,17-브로모히드린은 팔라듐 촉매하에 수소첨가시켜 대응하는 16
-메틸-17
-하이드록시 유도체를 얻는다.
17
-하이드록시시는 미국 화학회지 82, 2318-22, 1960에 게재된 에드워즈(Edwards)와 그의 공동 연구자들에 의하여 밝혀진 방법에서와 같이, 이 분야에서 공지된 방법에 따라 16
-메틸과 함께 도입시킨다. 이 방법에서는 적당한 21-치환 16
-메틸-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온을 초산 무수물 및 방금 증류시켜 얻은 염화아세틸과 환류시켜 20-에놀아세테이트로 전환시킨다. 20-에놀 아세테이트를 회수하고 에테르 및 벤젠 중에서 모노페르프탈산과 반응시켜 17,10-에폭시드를 얻은 다음, 에탄올 및 수산화칼륨 수용액으로 처리하여 16
-메틸-17
-하이드록시 스테로이드를 얻고, 이를 이 분야에서 공지된 방법에 따라 분리한다.
본 발명의 화합물은 포유 동물의 염증 치료에 유요한데, 더욱 구체적으로 말하자면, 코르티코스테로이드에 예민한 피부병의 염증 발생을 제거하는데 유효하다. 소염작용의 초기에는 아아크. 더마트(Arch. Dermat.) 86,608(1962)에 실린멕켄지, 에스. 더블유(Mckenzie, S. S. W.) 및 스토우톤, 아르. 비(Stoughton, R.B.)의
스테로이드의 피하 흡수 비교 방법＂에 따라 행한다.
일반적으로, 포유 동물, 특히 인체의 염증 발생은 본 발명에 따른 신규한 스테로이드르 유효 치료량, 즉 염증을 경감시키는 양만큼 환자에게 투여하여 치료한다.
후술하는 바와 같이, 본 발명의 스테로이드는 먼저 적당한 제형(劑刑)으로 조제한 다음 환부에 접촉시킨다. 유효량은 환부의 상태 및 치료받을 동물의 종류에 따라 달라지지만, 제약 조성의 0.001 내지 10중량%(0.002내지 1중량%가 적합) 정도이다. 이러한 정도의 양이 함유된 제형을 사용하면, 치료 효과는 있으나 부작용이 없는 양, 즉 소염작용을 나타내는 한편 환자에게 부작용을 나타내지 않는 양이 환부에 적용된다.
본 발명의 화합물은 소염작용을 나타낼 뿐만 아니라, 실험실 분석의 결과, 전신 작용이 극히 낮다는 사실을 알게 되었다. 따라서 본, 발명의 소염화합물은 포유 동물의 나머지 신체 부위에 부작용을 나타내지 않는 유효량 만큼 적용시킬 수 있다.
본 발명의 신규 스테로이드는 이 분야에서 공지된 적당한 약리학적 부형제와 함께 제제하면, 경구내 투여, 비강내 투여 또는 직장내 투여 또는 적합하게는 국부 투여가 가능한 특히 효과적인 소염제를 얻을 수 있다. 일반적으로, 이 스테로이드의 유효량은 제제 총증량의 약 0.001 내지 약 10중량%이다. 제제의 나머지는 약 90내지 99.999중량%의 적당한 부형제가 차지하는데, 유효한 약제를 형서하기 위한 약리학적으로 허용되는 용매 및 기타 약리학적으로 허용되는 첨가제를 부가시켜도 좋다. 이러한 제제는 유효 성분을 소정의 용매에 용해시킨 다음 기타 약리학적으로 허용되는 첨가제를 부가시켜도 좋다. 이러한 제제는 유효 성분을 소정의 용매에 용해시킨 다음, 필요한 다른 부형제와 혼합시켜 제조한다.
약리학적으로 허용되는 용매는 사용 조건에서 대체로 무독성 및 무자극성이고 사제, 크리임제, 연고제, 로우션제, 겔제, 포말제, 좌제, 에어로졸제, 액제 등과 같은 전형적인 약제로 쉽게 제제될 수 있는 것이어야 한다. 특히, 적다한 용매로는 물, 글리세린, 프로필렌 카르보네이트 및 1,2-프로필렌디올(즉, 프로필렌글라이콜), 1,3-프로필렌디올, 분자량 100내지 10,000의 폴리에틸렌 글라이콜, 디르로필렌 글라이콜 등과 같은 글라이콜 및 이들의 각 혼합물을 포함한다.
국부치료용 크리임제는 수중유(o/w) 또는 유중수(w/o)의 반고형 유액 형태로 존재한다. 크리임 기제는 한 가지 액체(예를들면, 지방 또는 기름)를 본 발명의 신규 스태로이드의 제1 용매로 사용되는 다른 물질(예를들면, 글라이콜-물 용매상)에 작은 구형체의 형태로 분산시킨 이상계(二相系)로 된 유액이다. 크리임 제제에는 지방족 알코올, 계면활성제, 광유 또는 와셀린 및 산화방지제, 방부제 또는 겸용할 수 있는 보조제 등의 기타 전형적인 약리학적 보조제가 포함된다. 대표적인 크리임 기제 조성은 다음 표와 같다.
지방족 알코올, 비이온성 계면 활성제 및 기타 보조제는 참고로 언급하는 포울센(Poulsen)의 미국특허 제3,934,013호에 기재되어 있다.
본 발명의 신규 스테로이드는 연고제로서도 제제할 수 있다.
전형적인＂ 연고제는 광유, 백색 와셀린 그리고 글라이콜과 같은 적당한 용매를 포함하고, 프로필렌 카르보네이트 및 계면활성제〔예를들면, 스판(Span) 및 트윈(Tween)〕 또는 양털 기름(라놀린) 등의 적당한 약리학적 보조제, 산화방지제 등의 안정제 및 전술한 바와 같은 기타 보조제를 함유하는 무수반고상 제제이다. 대표적인 연고 기제의 예는 다음과 같다.
프로필렌 카르보네이트를 포함하는 기타 적다한 연고 기제들은
프로필렌 카르보네이트 연고 부형제＂라는 명칭의 샤스트리(Shastri)와 공동 발명자의 1977년 4월 12일자 미국특허 제4,017,615호 및
지방족 알코올프로필렌 카르보네이트-글라이콜 용매 크리임 부형제＂라는 명칭의 장(Chang) 및 그의 공동 발명자의 미국특허 제3,294,004호에 기재되어 있다. 다음은 프로필렌 카르보네이트를 함유하는 대표적인 연고 기제에 관한 것이다.
참고삼아 말하자면, 계면활성제, 안정제 등은 미국특허 제3,934,013호에 기재되어 있다.
참고로 말하자면, 적당한
비전형적인＂ 물로 세척할 수 있는 무수
연고형＂ 기제는 캇쯔(Katz) 및 나이만(Neiman)의 미국특허 제3,592,930호에 기재되어 있다. 그러한 기제들을 사용하는 본 발명의 대표적인 제제의 예는 다음과 같다.
[제조예 1]
이 제조예는 제9
위치가 수소, 플루오로, 클로로 또는 브로모로, 제6
위치가 수소, 플로오로 또는 클로로로 치환되고, 또 제9
위치가 클로로로 치환된 경우에는, 제11
위치가 하이드록시 또는 클로로로 각각 치환된 16
-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔 17
-카르복실산을 제조하는 방법에 관한 것이다.
A. 6
, 9
-디플루오로-11
, 17
-디하이드록시-16
-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔 17
-카르복실산의 제조
플루메타손 35g을 메탄올 550ml 및 무수 탄산칼륨 35g과 혼합하고, 공기 기류를 22시간 동안 용액에 서서히 도입시켜 기포를 발생시키면서 실온에서 교반하였다. 메탄올을 일정한 시간 간격으로 첨가하여 일정한 부피를 유지하였다. 반응 혼합물을 1.5ℓ로 될 때까지 물로 희석하고 자석식 교반기로 교반하여 최종적으로 pH 2로 될 때까지 농염산을 서서히 첨가하였다. 메탄올을 감압 유거하여 생성된 결정성 침전물을 여과 수집하여 물로 세척한 다음, 공기 중에서 건조시켜 6
, 9
-디플루오로-11
, 17
-디하이드록시-16
-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔 17
-카르복실산을 제조하였다. 융점 : 289.5-290℃
B. 다른 적당한 출발 물질을 사용하여, 위 제조예 A에 기재된 방법에 따라 본 발명의 다음 화합물들을 제조할 수 있다.
9
,11
-디클로로-6
-플루오로-17
-하이드록시-16
-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔 17
-카르복실산.
9
-클로로-6
-플루오로-11
,17
-디하이드록시-16
-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔 17
-카르복실산.
9
-브로모-6
-플루오로-11
,17
-디하이드록시-16
-메틸-3-안드로스타-1,4-디엔 17
-카르복실산.
9
,11
-디클로로-17
-디하이드록시-16
-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔 17
-카르복실산.
11
,17
-디하이드록시-16
-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔 17
-카르복실산.
9
-클로로-11
,17
-디하이드록시-16
-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔 17
-카르복실산.
9
-브로모-11
,17
-디하이드록시-16
-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔 17
-카르복실산.
9
-플루오로-11
,17
-디하이드록시-16
-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔 17
-카르복실산.
6
-플루오로-11
,17
-디하이드록시-16
-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔 17
-카르복실산.
6
,9
-디클로로-11
, 17
-디하이드록시-16
-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔 17
-카르복실산.
6
-클로로-9
-플루오로-11
,17
-디하이드록시-16
-메틸-옥소안드로스타-1,4-디엔 17
-카르복실산.
9
-브로모-6
-클로로-11
,17
-디하이드록시-16
-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔 17
-카르복실산.
6
-클로로-11
,17
-디하이드록시-16
-메틸-3-옥소안드로스타-2,4-디엔 17
-카르복실산.
6
,9
-디클로로-11
, 17
-디하이드록시-16
-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔 17
-카르복실산.
C. 17
-메틸기를 갖거나 제17위치가 치환되지 않은 다른 적당한 출발물질(예를 들면,
-메타손 또는 하이드로코르티손)을 사용하여 대체로 위 제조에 A의 방법에 따라 다른 17
-메틸 또는 17-비치환화합물을 제조하였다.
D. 위 제조에 A내지 C 의 방법에 의해 제조된 화합물 10g을 메탄올 100ml에 용해시켰다. 무수 피리딘 50ml 및 프로피온산 무수물 25ml를 첨가하고, TLC에 의해 반응의 완결이 확인될 때까지 생성 혼합물을 교반하였다. 그 반응 용액을 빙수욕조에서 냉각시키고 용량 2ℓ로 될때까지 물로 서서히 희석시켰다. 생성된 결정성 친전물을 여과수집하고, 공기 중에서 건조시켜 17
-프로피오네이트를 얻었다. 프로피온산 무수물 대신 다른 무수물을 사용하여 다른 알카노에이트를 얻었다.
[제조예 2]
이 제조예는 제 9
위치가 수소, 플로오로, 클로로 또는 브로모, 제6
위치가 수소, 폴루오로 또는 클로로로 치환되고, 또 9
위치에 클로로가 있는 경우에는, 제11
위치가 하이드록시 또는 클로로로 각각 치환된 16
,17
-이소프로필리덴디옥시-3-옥소안드로스타-1,4-디엔 17
-카르복실산을 제조하는 방법에 관한 것이다.
A. 플루메타손 대신에 플루오시놀론 아세토니드를 사용하여, 실질적으로 제조예 1A의 방법에 따라, 6
, 9
-디플루오로-11
-하이드록시-16
,17
-이소프로필리덴디옥시-3-옥소안드로스타-1,4-디엔 17
-카르복실산을 제조하였다. 융점 : 297-300℃(분해).
B. 플루오시놀론 아세토니드 대신에 다른 16
,17
-이소프로필리덴디옥시프레그나-1,4-디엔-3,20-디온을 사용하여, 실질적으로 이 제조예의 A의 방법에 따라 다음과 같은 17
-카르복실산을 제조하였다.
9
,11
-디클로로-6
-플루오로-16
,17
-이소프로필리덴디옥시-3-옥소안드로스타-1,4-디엔 17
-카르복실산.
6
,9
,11
-트리클로로-16
,17
-이소프로필리덴디옥시-3-옥소안드로스타-1,4-디엔 17
-카르복실산 등등.
이하, 본 발명을 다은 실시예에 따라 상세히 설명하겠다.
[실시예 1]
이 실시예는 제6
위치가 수소, 플루오오 또는 크로로로, 제9
위치가 플루오로, 클로로, 브로모 또는 수소로 치환되고, 또 제9
위치에 클로로가 있는 경우에는 11
-하이드록시 또는 11
-클로로가 있는 본 발명의 알킬, 벤질 또는 페닐 17
-알카노일옥시-16
-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔 17
-티오카르복실레이트를 제조하는 방법에 관한 것이다.
A. 메틸 6
,9
-디플루오로-11
-하이드록시-16
-매틸-3-옥소-17-프로피오닐옥시안드로스타-1,4-디엔 17
-티오카르복실레이트의 제조.
제조예 1A에 기재된 방법에 따라 제조된 6
,9
-디플루오로-11
-하이드록시-16
-메틸-3-옥소-17-프로피오닐옥시안드로스타-1,4-디엔 17
-카르복실산 600mg을 적당한 반응용기 내에서 THF8ml 및 트리에틸아민(TEA)0.2ml과 혼합하고 N2기류하의 실온에서 교반하였다. THF 8ml중의 디에틸 클로로포스페이트〔DCP : (C2H5O)2P(O)Cl〕 0.24g을 13분간에 걸쳐 첨가하였다. 약 6시간동안 교반을 계속하였다 (pH6). 이어서, TEA0.04ml을 가하고 THF 3ml중의 DCP 0.05g을 용해시킨 요액을 가하였다. 17.5시간 동안 더 계속해서 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, THF 10ml로 세척한 다음 여액을 한데 모았다. 이 여액에 디메틸포름아마이드 20ml, 75% 수소화나트륨 0.758g 및 메틸 슬파이드 0.86g(1ml)으로 미리 제조한 용액 2.05ml를 첨가하였다. 여액 및 DMF 용액의 생성 반응 혼합물을 약 5.5시간동안 교반한 다음, DMF 용액 1ml를 더 첨가하고 약 1.5시간동안 계속 교반하였다.
반응 혼합물 초산에틸(EtOAc) 200ml씩 사용하아ㅕ 2회 세척하고, 염수로 세척하여 황산나트륨상에서 약 15시간동안 탈수시키고 여과하였다. 이어서, 회전 증발기에서 용매를 감압제거하여 잔사 235mg을 얻고, 이를 아세톤/헥산으로 재결정하여 메틸 6
,9
-디플루오로-11
-하이드록시-16
-메틸-17
-프로피오닐옥시안드로스타-1,4-디엔 17
-티오카르복실레이트 54.3g을 제조하였다. 융점 : 305-308℃(분해).
B. 메틸 슬파이드 대신에 에틸 슬파이드, 이소프로필슬파이드, n-부틸 슬파이드, 페닐 슬파이드 또는 벤질 슬파이드 등의 다른 슬파이드를 사용하여, 실질적으로 이 실시예 A의 방법에 따라 다음과 같은 본 발명의 다른 화합물을 제조하였다.
에틸 6
,9
-디플루오로-11
-하이드록시-16
-메틸-3-옥소-17
-프로피오닐옥시안드로스타-1,4-디엔 17
-티오카르복실레이트. 융점 : 300℃(분해).
이소프로필 6
,9
-디플루오로-11
-하이드록시-16
-메틸-3-옥소-17
-프로피오닐옥시안드로스타-1,4-디엔 17
-티오카르복실레이트, 융점 : 286-289℃.
n-부틸 6
, 9
-디플루오로-11
-하드록시-16
-메틸-3-옥소-17
-프로피오닐옥시안드로스타-1,4-디엔 17
-티오카르복실레이트, 융점 : 247-250℃.
페닐 6
, 9
-디플로오로-11
-하드록시-16
-메틸-3-옥소-17
-프로피오닐옥시안드로스타-1,4-디엔 17
-티오카르복실레이트, 융점 : 281-283℃(분해).
벤질 6
, 9
-디플루오로-11
-하드록시-16
-메틸-3-옥소-17
-프로피오닐옥시안드로스타-1,4-디엔 17
-티오카르복실레이트, 융점 : 246°-248℃. C. 6
, 9
-디플루오로-11
-하드록시-16
-메틸-3-옥소-17
-프로피오닐옥시안드로스타-1,4-디엔 17
-카르복실산 대신에 다른 적당한 스테로이드를 사용하고, 메틸 슬파이드 대신에 다른 적당한 알킬, 페닐 또는 벤질 슬파이드를 사용하여, 실질적으로 이 실시예 A의 방법에 따라 다음과 같은 본 발명의 다른 화합물들을 제조하였다.
메틸 6
,9
-디플루오로-16
-메틸-3-옥소-17
-발레릴안드로스타-1,4-디엔 17
-티오카르복시레이트, 융점 : 267-268℃(분해).
메틸 17
-부틸릴옥시 6
,9
-디플루오로-11
-하이드록시-16
-메틸-3-옥소-17
-프로피오닐옥시안드로스타-1,4-디엔 17
-티오카르복실레이트, 융점 : 276-280℃(분해).
에틸 17
-아세톡시-6
-, 9
-디플루오로-11
-하이드록시-16
-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔 17
-티오카르복실레이트, 융점 : 285-290℃(분해).
메틸 17
-아세톡시-6
,9
-이플루오로-16
-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔 17
-티오카르복실레이트, 융점 : 300℃.
메틸 11
-하이드록시-16
-메틸-3-옥소-17
-프로오닐옥시안드로스타-1,4-디엔 17
-티오카르복실레이트, 융점 : 123-126℃.
이소프로필 17
-아세톡시-9
-크로로-11
-하이드록시-16
-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔 17
-티오카르복실레이트.
메틸 17
-부티릴옥시-9
-플루오로-11
-하이드록시-16
-메틸-3-옥시안드로스타-1,4-디엔 17
-티오카르복실레이트.
메틸 6
-플루오로-11
-하이드록시-16
-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔 17
-티오카르복실레이트.
메틸 6
-플루오로-11
-하이드록시-16
-메틸-3-옥소-17
-프로피오닐옥시안드로스타-1,4-디엔 17
-티오카르복실레이트.
메틸 6
-클로로-9
-플루오로-11
-하이드록시-16
-메틸-3-옥소-17
-프로피오닐옥시안드로스타-1,4-디엔 17
-티오카르복실레이트.
[실시예 2]
이 실시예는 제6
위치가 플루오로, 클로로 또는 수소로, 제9
위치가 수소, 플루오로, 클로로 또는 브로모로 치환되고, 또 제9
위치에 클로로가 있는 경우에는 제11
위치가 하이드록시 또는 클로로로 치환된 본 발명의 알킬, 벤질 또는 페닐 17
-하이드록시-16
-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔 17
-티오카르복실레이트를 제조하는 방법에 관한 것이다.
A. 에틸 6
,9
-디플루오로-11
,17
-디하이드록시-16
-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17
-티오카르복실레이트의 제조.
6
,9
-디플루오로-11
,17
-디하이드록시-16
-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔 17
-카르복실산 105g을 DMF 7ml에 용해시키고, -10℃로 냉각시켰다. 카르보닐 디이미다졸(CDI)80ml을 DMF 30ml에 용해시키고 이 용액을 질소 기류하에 DMF/산 용액에 첨가하였다. 생성 혼합물을 -5℃에서 약 18시간동안 교반하고, 에틸 술파이드(EtSH) 약 2.0ml를 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 15℃에서 16시간동안 더 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 냉동실에 2주일동안 방치한 후 용매를 감압 유거하였다.
잔사를 1미터 x0.75 TLC 판상에 도포하고 아세톤 10%/벤젠 90%의 혼합물로 2회 전개시켰다. 회수한 후 그 물질을 아세톤/헥산으로 재결정시켜, 에틸 6
,9
-디플루오로-11
,17
-디하이드록시-16
-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔 17
-티오카르복실레이트 47mg을 제조하였다. 융점 : 235-239℃(분해)
B. 에틸 술파이드 대신에 다른 알킬, 페닐 또는 벤질 술파이드를 사용하여 실질적으로 이 실시예 A의 방법에 따라 다음과 같은 본 발명의 다른 화합물을 제조하였다.
메틸 6
,9
-디플루오로-11
,17
-디하이드록시-16
-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔 17
-티오카르복실레이트, 융점 : 272-275℃.
n-헥시 6
,9
-디플루오로-11
,17
-디하이드록시-16
-메틸-3-옥소안드오스타-1,4-디엔 17
-티오카르복실레이트.
페닐 6
,9
-디플루오로-11
,17
-디하이드록시-16
-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔 17
-티오카르복실레이트.
벤절 6
,9
-디플루오로-11
,17
-디하이드록시-16
-메틸-옥소안드로스타-1,4-디엔 17
-티오카르복실레이트 등등.
C. 6
,9
-디플루오로-11
,17
-디하이드록시-16
-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔 17
-카르복실산 대신에 제조예 1에 기재된 방법에 따라 제조된 적당한 17
-카르복실산을 사용하여, 실질적으로 이 실시예의 A 또는 B의 방법에 따라 다음과 같은 본 발명의 다른 화합물을 제조하였다.
메틸-6
-플루오로-11
,17
-디하이드록시-16
-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔 17
-티오카르복실레이트.
매틸 9
-플루오로-11
,17
-디하이드록시-16
-메틸3-옥소안드로스타-1,4-디엔 17
-티오카르복실레이트.
메틸 6
-플루오로-9
, 11
-디클로로-17
-하이드록시-16
-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔 17
-티오카르복실레이트 등등.
[실시예 3]
16
-메틸 스테로이드 출발 물질 대신에 대응하는 16
-메틸 스테로이드 출발물질을 사용하여 실질적으로 실시예 1-2에 기재된 방법에 따라 다음과 같은 본 발명의 대응하는 16
-메틸 스테로이드를 제조하였다.
메틸 17
-카프로일옥시-9
-플루오로-11
-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔 17
-티오카르복실레이트, 융점 : 139-141℃
헥실 17
-아세톡시-9
-플루오로-11
-하이드록시-16
-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔 17
-티오카르복실레이트, 융점 : 176-179℃.
메틸 17
-아세톡시-9
,11
-디클로로-6
-플루오로-16
-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔 17
-티오카르복실레이트 및 다른 알킬, 페닐 또는 벤질 17
-티오카르복실레이트의 다른 대응하는 17
-알카노일옥시 유도체.
[실시예 4]
16
-메틸 스테로이드 출발 물질 대신에 대응하는 16-미치환스테로이드 출발물질을 사용하여, 실질적으로는 실시예 1에 기재된 방법에 따라 다음과 같은 본 발명의 대응하는 16-미치환 스테로이드를 제조하였다.
메틸 6
,9
-플루오로-11
,17
-디하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-디엔 17
-티오카르복실레이트.
메틸 6
-플루오로-11
-하이드록시-3-옥소-17
-프로피오닐옥시안드로스타-1,4-디엔 17
-티오카르복실레이트.
헥실 6
,9
-디플루오로-11
-하이드록시-3-옥소-17
-프로피오닐옥시-1,4-디엔 17
-티오카르복실레이트.
벤질 6
,9
-디플루오로-11
-하이드록시-3-옥소-17
-프로피오닐옥시-1,4-디엔 17
-티오카르복실레이트 및 다른 대응하는 17
-알카노일옥시 유도체의 알킬, 페닐 또는 벤질 17
-티오카르복실레이트.
[실시예 5]
이 실시예는 제6
위치가 수소, 플루오로 또는 클로로로, 제9
위치는 수소, 플루오로, 클로로 또는 브로모로 치환되고, 또 제9
위치에 클로로가 있는 경우에는, 제11
위치가 하이드록시 치환되거나 제11
위치가 클로로로 치환된 본 발명의 알킬, 벤질 또는 페닐 16
,17
-이소프로필리덴디옥시-3-옥소안드로스타-1,4-디엔 17
-티오카르복실레이트를 제조하는 방법에 관한 것이다.
A. 메틸 6
,9
-디플루오로-11
-하이드록시-16
,17
-이소프로필리덴디옥시-3-옥소안드로스타-1,4-디엔 17
-티오카르복실레이트의 제조.
6
,9
-디플루오로-11
-하이드록시-16
, 17
-이소프로필리덴디옥시-3-옥소안드로스타-1,4-17
-디엔-카르복실산(제조예 2, A에 기재된 방법으로 제조함) 600mg을 THF 8ml 및 TEA 0.21ml와 혼합한 다음, 실온에 질소기류하에 교반시켰다. THF 11ml중에 DCP 0.3ml가 함유된 용액을 프테로이드 혼합물에 6분간 걸펴 첨가하교, 그 혼합물을 실온에서 약 17시간 동안 교반한 후, 바로 순수한 DCP 5적을 첨가하였다. 3.5시간동안 더 계속해서 교반시킨 후 반응 혼합물 중의 침전물을 여과하고 THF 10ml로 세척하였다. 여액을 한데 모으고 실시예 1의 방법으로 제조한 메틸 술파이드, 수소화나트륨, DMF의 용액 3.15ml를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 기류하의 실온에서 약 3.5시간동안 교반시킨 다음, EtOAc 300ml에 주가하고 1회에 물 250ml씩 사용하여 2회 세척하였다. 수용성 세척액들을 EtOAc 150ml로 추출시키고, 이 EtOAc 용액들을 한데 모아서 염수도 세척하고 냉장고 내에서 약 15시간동안 황산나트륨 상에서 탈수시켰다. 용매를 회전 증발기에서 감압 유거하여 생성물질 546mg을 얻은 다음, 아세톤으로 재결정시켜 메틸 6
,9
-디플루오로-11
-하이드록시-16
, 17
-이소프로필리덴디옥시-3-옥소안드로스타-1,4-디엔 17
-티오카르복실레이트 309mg을 얻었다. 융점 : 299-301℃(분해).
B. 위의 방법과 유사한 방법으로, 메틸 술파이드 대신에 다른 알킬, 페닐 또는 벤질 술파이드를 사용하여, 실질적으로 이 실시예 A의 방법에 따라 다음과 같은 본 발명의 다름 화합물을 제조하였다.
에틸 6
,9
-디플루오로-11
-하이드록시-16
, 17
-이소프로필리덴디옥시-3-옥소안드로스타-1,4-디엔 17
-티오카르복실레이트, 융점 : 300℃(분해).
이소프로필 6
,9
-디플루오로-11
-하이드록시-16
,17
-이소프로필리덴디옥시-3-옥소안드로스타-1,4-디엔 17
-티오카르복실레이트.
n-부틸 6
,9
-디플루오로-11
-하이드록시-16
,17
-이소프로필리덴옥시-3-옥소안드로스타-1,4-디엔 17
-티오카르복실레이트.
n-헥실 6
,9
-디플루오로-11
-하이드록시-16
,17
-이소프로필리덴디옥시-3-옥소안드로스타-1,4-디엔 17
-티오카르복실레이트.
페닐 6
, 9
-디플루오로-11
-하이드록시-16
,17
-이소프로필리덴디옥시-3-옥소안드로스타-1,4-디엔 17
-티오카르복실레이트.
벤질 6
,9
-디플루오로-11
-하이드록시-16
, 17
-이소프로필리덴디옥시-3-옥소안드로스타-1,4-디엔 17
-티오카르복실레이트 등등.
C. 이와 유사한 방법으로, 6
,9
-디플루오로-11
-하이드록시-16
,17
-이소프로필리덴디옥시-3-옥소안드로스타-1,4-디엔 17
-카르복실산 대신에, 제조예 2에 기재된 방법으로 제조한 다른 17
-카르복실산을 사용하여, 실질적으로 이 실시예의 A 및 B의 방법에 따라 다음과 같은 본 발명의 다른 화합물을 제조하였다.
메틸 6
-플루오로-11
-하이드록시-16
,17
-이소프로필리덴디옥시-3-옥소안드로스타-1,4-디엔 17
-티오카르복실레이트, 융점 : 300℃.
메틸 11
-하이드록시-16
,17
-이소프로필리덴디옥시-3-옥소안드로스타-1,4-디엔 17
-티오카르복실레이트, 융점 : 300℃(분해).
메틸 9
-플루오로-11
-하이드록시-16
,17
-이소프로필리덴디옥시-3-옥소안드로스타-1,4-디엔 17
-티오카르복실레이트.
메틸 9
-클로로-6
-플루오로-11
-하이드록시-16
,17
-이소프로필리덴디옥시-3-옥소안드로스타-1,4-디엔 17
-티오카르복실레이트.
메틸 9
-브로모-6
-플루오로-16
, 17
-이소프로필리덴디옥시-3-옥소안드로스타-1,4-디엔 17
-티오카르복실레이트.
메틸 9
,11
-디클로로-6
-플루오로-16
, 17
-이소프로필리덴디옥시-3-옥소안드로스타-1,4-디엔 17
-티오카르복실레이트.
n-부틸 9,
, 11
-디클로로-6
-플루오로-16
, 17
-이소프로필리덴디옥시-3-옥소안드로스타-1,4-디엔 17
-티오카르복실레이트.
페닐 9
,11
-디클로로-6
, 17
-이소프로필리덴디옥시-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17
-티오카르복실레이트.
벤질 9
,11
-디클로로-6
-플루오로-16
, 17
-이소프로필리덴디옥시-3-옥소안드로스타-1,4-디엔 17
-티오카르복실레이트 등등.
[실시예 6]
이 실시예는 제조예 1-2에 기재된 11
-하이드록시스테로이드를 산화시켜 제조한 화합물을 실시예 1-5의 방법에 따라, 17
-티오카르복실레이트로 전환시켜, 본 발명의 11-케로 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
6
,9
-디플루오로-11
,17
-디하이드록시-16
-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔 17
-카르복실산 1g을 아세톤 50ml에 용해시키고 TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 존스(Jones)시약(묽은 황산중의 크롬산 무수물 용액)을 적가하였다. 이 혼합물을 이소프로필알코올 5적으로 처리하여 과잉의 시약을 분해시킨 다음, 물 50ml로 희석시킨 혼합물을 진공 및 감압 농축시켜 결정성물질, 즉 6
,9
-디플루오로-17
-하이드록시-16
-메틸 3,11-디옥소안드로스타-1,4-디엔 17
-카르복실산을 얻었다. 이 혼합물을 실시예 2의 공정에 따라 반응시켜, 메틸 6
,9
-디플루오로-17
-하이드록시-11-케토-16
-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔 17
-티오카르복실레이트를 제조하였다.
[실시예 7]
이 실시예는 본 발명의 안드로스타-1,4-디엔을 대응하는 안드로스타-4-엔으로 전환시키는 방법에 관한 것이다.
벤젠 7ml 및 에탄올 15ml중에 트리스-(트리페닐포스핀) 클로로듐 25mg이 용해된 용액에, 메틸 6
,9
-디플루오로-11
,17
-디하이드록시-16
-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔 17-티오카르복실레이트 244mg을 첨가하여 얻은 용액을 실온 및 대기압에서 수소 기류하에 교반시켰다. 수소첨가가 끝난 후 그 용액을 증발건조시키고 잔사를 석유 에테르 및 염화메틸렌의 혼합물에 용해시켰다. 순수한 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리시켜, 메틸 6
,9
-디플루오로-11
,17
-디하이드록시-16-메틸-3-옥소안드로스타-4-17
-엔티오카르복실레이트를 얻었다. 이와 유사한 방법으로, 이 실시예에서 사용한 위화합물 대신에, 실시예 1-6에 따라 제조된 본 발명의 다른 안드로스타-1,4-디엔을 사용하여, 메틸 6
-플루오로-11
-하이드록시 17
-프로피오닐옥소안드로스트-1-엔 17
-티오카르복실레이트(융점 : 201-212℃)등의 본 발명의 다른 대응하는 안드로스타-4-엔을 제조하였다.
[실시예 8]
각각 약 25g의 스위스-웨브스터(Swiss-Webster) 마우스(시몬센; Simonsen) 6마리에게 카르보메톡시셀룰로오즈중의 메틸 6
, 9
-디플루오-11
-로하이드록시-16
-메틸-3-옥소-17
-프로피오닐옥시안드로스타-1,4-디엔 17
-티오카르복실레이트 용액(농도 10ml/kg)을 피하주사하였다. 용량은 마우스 1마리에 대하여 25mg/kg 또는 약 0.625mg/kg이었다. 21일 동안 마우스의 치사율을 매일 관찰하였다. 마우스가 1마리도 죽지 않았으므로, 치사량(LD50)은 25mg/kg 이상이 된다.
동일한 방법에 따라, 메틸 6
,9
-디플루오로-11
-하이드록시-16
,17
-이소프로필렌디옥시-3-옥소안드로스트-1,4-디엔의 LD50을 알아내었다. 이화합물의 LD50은 25mg/kg이상이었다.
[실시예 9]
생물학적 활성도.
이 실시예는 이 분야에서 공지된 화합물과 비교하여 본 발명 화합물의 국부 소염 효과 및 티몰 효과에 관한 비교 데이다에 관련된 것이다. 각 화합물의 국부 소염효과는 인체에 있어서, 아아크. 더마트(Arch. Dermat.), 101,531-537(1970)에 보고된 브이. 에이. 플레이스(V. A. Place), 제이. 지. 발라스퀴즈(J. G. Valasquez) 및 케이. 에이취. 부르딕크(K. H. Burdick) 등의 수정된 스토우톤 멕켄지(Stoughton/Mckenzie)혈관 수축 분석 방법에 따라 분석하였다.
8명의 정상적인 성인 피검자 각각의 팔 4개 부위에 본 발명의 화합물을 각각 1×10-5및 1×10-6g/ml함유하는 알코올 용액을 국부 적용시켜 일련의 가가 화합물에 대해 총 64개의 시험 부위를 마련하였다(각 농도당 32부위). 피검자의 팔 부분을 실리콘 수지로 피복시킨 고무 스탬프 그리드로 윤곽을 긋고 7×7mm2부위마다 가가 용액 10마이크로 리터를 발라놓았다. 약제가 건조되면, 각 팔의 부위를 사란(Saran?) 덮개로 덮고 그 가장자리를 테이프로 밀봉하였다. 차단덮개를 18시간 후에 제거하였다. 약제를 바른지 24시간 후에 혈관수축의 존부를 2명의 다른 관찰자의 육안으로 관찰하여 반응이 일어난 (혈관이 수축된) 부위의 수효를 세어 총부위수에 대한 비율을 계산하였다. 또한, 혈관수축의 강도에 있어서 가장 강한 반응을 2로하여 0,1,2로 기록하였다. 상기 결과들을 브이. 에이. 플레이스 등의 방법에 따라 용량-반응 곡선을 작성하는 데 이용하였다. 본 발명의 화합물 (A 및 C)을 이 분야에서 공지된 화합물(B 및 D)과 각각 직접비교하였다.
하이드로코로티손 표준 시료를 비롯한 티몰 효과에 대해 시험 대상이 될 화합물을 소듐 카르복실메틸-셀룰로오즈 기재에 현탁시켜 3가지 이상의 농도로 제조하였다. 3일동안 계속해서 매일 현탁액 0.5ml를 피하주사함으로써 공시 물질을 동물에게 투여하였다. 최종 주사한지 4기간 후에 쥐를 죽이고, 이어서 흉선을 제거하여 체중을 재었다. 이 분야에서 공지된 방법에 의해 용량-반응 곡선을 작성할 때 상기 체중을 이용하였다. 공시 화합물 중에서 다지 한 쌍만이 측정할 수 있는 효과가 나타냈고, 다른 화합물들은 하리드로크를손(표준시료)의 용량 범위에서 효과가 없었으므로, 효과가 없는 것으로 분류하였다(역가가 하이드로크로티손의 2배 이하임).
데이타를 분석함에 있어서(표 1), 티오메틸 에스테르 부분을 가진 본 발명의 각 화합물(A 및 C)은 가장 가까운 산소유사체(B 및 D)와 직접 비교하였다. 전반적으로, 본 발명의 화합물들은 우수한 국부 효과를 나타내고 전신작용이 적거나 거의 없으므로, 산소 에스테르 유사체 에비 해황함유 화합물이 치료상 뛰어난 장점이 있다는 사실이 명백하다. 이러한 우수성은 예기하지 못했던 놀라운 사실이다.
[표 1]
화합물 A대 화합물 B의 경우, 본 발명 화합물의 치료 효과는 하기 반응식에 의해 계산하였다.
화합물 C는 쥐의흉선(T)시험에서 불활성이므로, 치료효과는 ≥10이 된다.
[실시예 10]
이 실시예는 다음 조성의 약제에 관한 것이다.
스테로이드를 90-95℃에서 프로필렌 글라이콜 624.8g에 용해시킨 다음, 80-85℃에서 다른 성분들과 혼합시켜 목적하는 약제를 조제하였다.
Claims (1)
- 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 그의 대응하는 반응성 유도체를 일반식(Ⅲ)의 염기성 염과 반응시키는 것을 특징으로 하는 다음 일반식(Ⅰ)의 티오에티안산 유도체의 제조 방법.
상기 각 식에서,X1은 수소, 플루오로 또는 클로로,X2는 수소, 플루오로, 클로로 또는 브로모,X3은또는
, 또는 X2가 클로로인 경우
이고,
R은 탄소 원자수가 1-6개인 알킬 또는 페닐화 위에서 탄소 원자수가 1-4개인 알킬, 탄소 원자수가 1-4개인 알콕시 또는 할로로 임의치환된 페닐 또는 벤질이며,R1은 R2가 수소,-메틸 또는
-메틸인 경우, 수소 또는 탄소 원자수가 2-6개인 알카노일이거나, OR1과 R2가 모두 16
,17
-이소프로필리덴디옥시이고,
C-1과 C-2사이의 결합은 이중 결합 또는 단중 결합이다.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019790001055A KR830000083B1 (ko) | 1979-04-04 | 1979-04-04 | 티오 에티안산 유도체의 제조 방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019790001055A KR830000083B1 (ko) | 1979-04-04 | 1979-04-04 | 티오 에티안산 유도체의 제조 방법 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR830000083B1 true KR830000083B1 (ko) | 1983-02-08 |
Family
ID=19211283
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019790001055A KR830000083B1 (ko) | 1979-04-04 | 1979-04-04 | 티오 에티안산 유도체의 제조 방법 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR830000083B1 (ko) |
-
1979
- 1979-04-04 KR KR1019790001055A patent/KR830000083B1/ko active
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