KR830000083B1 - 티오 에티안산 유도체의 제조 방법 - Google Patents
티오 에티안산 유도체의 제조 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR830000083B1 KR830000083B1 KR1019790001055A KR790001055A KR830000083B1 KR 830000083 B1 KR830000083 B1 KR 830000083B1 KR 1019790001055 A KR1019790001055 A KR 1019790001055A KR 790001055 A KR790001055 A KR 790001055A KR 830000083 B1 KR830000083 B1 KR 830000083B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- methyl
- diene
- oxoandrostar
- hydroxy
- fluoro
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 45
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 30
- -1 -Methyl or -Methyl Chemical compound 0.000 claims description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 23
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 21
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000005887 phenylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 description 38
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 22
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic acid anhydride Natural products CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- LUFPJJNWMYZRQE-UHFFFAOYSA-N benzylsulfanylmethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1CSCC1=CC=CC=C1 LUFPJJNWMYZRQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 5
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N thymol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1O MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KVUXYQHEESDGIJ-UHFFFAOYSA-N 10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,16-diol Chemical compound C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CC(O)CC1(C)CC2 KVUXYQHEESDGIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- LEFWXNMOYZJRBM-NMKBPFOZSA-N (8s,10s,13r,14s,17s)-17-ethyl-10,13-dimethyl-2,3,6,7,8,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1CC[C@]2(C)C3=CC[C@]4(C)[C@@H](CC)CC[C@H]4[C@@H]3CCC2=C1 LEFWXNMOYZJRBM-NMKBPFOZSA-N 0.000 description 2
- IATKKATWPOVYCC-VMXHOPILSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-2,3,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1CC2=CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 IATKKATWPOVYCC-VMXHOPILSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005844 Thymol Substances 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N diethyl chlorophosphate Chemical compound CCOP(Cl)(=O)OCC LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJSQFQKUNVCTIA-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfide Chemical compound CCSCC LJSQFQKUNVCTIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229960003469 flumetasone Drugs 0.000 description 2
- WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N flumethasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-diol Chemical compound OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229960000790 thymol Drugs 0.000 description 2
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 2
- QQCBOIWDENXRLP-BYZMTCBYSA-N (8s,9s,10r,13r,14s,17s)-17-ethyl-10,13-dimethyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydro-3h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1CC2=CCC=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC)[C@@]1(C)CC2 QQCBOIWDENXRLP-BYZMTCBYSA-N 0.000 description 1
- LOKKIZQIOKLFKB-USUWBSJTSA-N (8s,9s,10r,13r,14s,17s)-17-ethyl-3-methoxy-10,13-dimethyl-2,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1C=C2C=C(OC)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC)[C@@]1(C)CC2 LOKKIZQIOKLFKB-USUWBSJTSA-N 0.000 description 1
- TXRVTQOGUCGEFY-IDDWWOGSSA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17s)-17-acetyl-10,13,16-trimethyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(C)[C@H](C(C)=O)[C@@]1(C)CC2 TXRVTQOGUCGEFY-IDDWWOGSSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 17α-hydroxyprogesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTSFIVQMXUDGAB-UHFFFAOYSA-N 4-thiomorpholin-4-ylmorpholine Chemical group C1COCCN1N1CCSCC1 JTSFIVQMXUDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000425361 Chlorodium Species 0.000 description 1
- OKSUCCKLAIZTQH-UHFFFAOYSA-N Cl[P] Chemical class Cl[P] OKSUCCKLAIZTQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- MKPDWECBUAZOHP-AFYJWTTESA-N Paramethasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MKPDWECBUAZOHP-AFYJWTTESA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N androstane group Chemical group [C@@H]12CCC[C@@]1(C)CC[C@H]1[C@H]2CC[C@H]2CCCC[C@]12C QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010936 aqueous wash Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 1
- WAIDETQZCMAFQJ-UHFFFAOYSA-N benzylsulfanylmethylbenzene;sodium Chemical compound [Na].C=1C=CC=CC=1CSCC1=CC=CC=C1 WAIDETQZCMAFQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- GLUYADGKGBGXRV-UHFFFAOYSA-N chloro dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OCl GLUYADGKGBGXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHRLNRKNUAPHRT-UHFFFAOYSA-N ethylsulfanylethane;sodium Chemical compound [Na].CCSCC CHRLNRKNUAPHRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 229960002899 hydroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UKEKSQXYJALFKZ-UHFFFAOYSA-N methylsulfanylmethane;potassium Chemical compound [K].CSC UKEKSQXYJALFKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSVZADAAWQNYCF-UHFFFAOYSA-N methylsulfanylmethane;sodium Chemical compound [Na].CSC YSVZADAAWQNYCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N n-bromoacetamide Chemical compound CC(=O)NBr VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 150000002926 oxygen Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002858 paramethasone Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- XHFXMNZYIKFCPN-UHFFFAOYSA-N perchloryl fluoride Chemical compound FCl(=O)(=O)=O XHFXMNZYIKFCPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003018 phosphorus compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002743 phosphorus functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- DBMUNIJZUYVPCQ-XFNFOBRPSA-N pregnan-21-ol Chemical compound C1CCC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)CCO)[C@@H]4[C@@H]3CCC21 DBMUNIJZUYVPCQ-XFNFOBRPSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000007659 semicarbazones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002050 silicone resin Polymers 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- RZWQDAUIUBVCDD-UHFFFAOYSA-M sodium;benzenethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C1=CC=CC=C1 RZWQDAUIUBVCDD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000003566 thiocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
내용 없음.
Description
[발명의 명칭]
티오 에티안산 유도체의 제조 방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 티오 에티안산 유도체의 제도 방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로 말하자면, 본 발명은 포유동물에 대해 활성 소염제인 후술하는 일반식(Ⅰ)의 알킬, 페닐 또는 벤질 3-옥소안드로스트-4-엔-17-티오카르복실레이트 및 대응하는 안드로스타-1,4-디엔의 신규 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
제9 위치가 염소 또는 불소로, 제11 위치가 케토 또는 하이드록시 또는 클로로기로 치환된 3-옥소안드로스트-4-엔 17-카르복실산은 공지되어 있다(예를들면, 필립스(Phillipps)와 그의 공동 발명자에게 허여된 미합중국특허 제3,828,080호 및 제3,981,894호 참조). 또 제6위치가 플루오로로 치환되고, 제9위치가 플루오로로 임의 치환된 3-옥소안드로스트-4-엔 17-카르복실산 또는 그의 에스테르도 공지되어 있다(예를들면, 필립스와 그의 공동 발명자에게 허여된 제3,636,010호 및 미국특허 제4,093,721호 참조).
하기 일반식의 스테로이드의 역시 글락소(Glaxo)의 필립스와 그의 공동 발명자에게 허여된 미국특허 제3,636,010호 및 미국특허 제3,989,686호에 기재되어 있다.
상기 식에서,
R1은 H 또는 CH3,
R2는 H 또는 CH2,
R3은 H, 또는 R2가 H인 경우 C1-6알콕시, C1-5알킬, 티오시아나로 또는 할로겐이고, R4는 H 또는 CH3,
R는 할로로 임의로 치환된 C1-6알킬 또는 NR6R7(여기서, R6및 R7은 서로 같거나 다르며, C1-6알킬 또는 R6와 R7이 N과 결합하여 모르폴리노, 티아모르폴린, 또는 C1-6알킬로 치환된 모르폴리노이다)이고,
이들 화합물은 마취제로서 유용하다.
메틸 3-아세톡시알로티올콜로네이트 및 메틸 3-아세톡시-에티오티오콜-5-에네이트도 공지되어 있다. 〔예를들면, 제르거(Jerger)와 그의 공동 연구자들의 논문 헬브. 켐. 악타(Helv. Chem. Acta0 29,684-92(1947) 참조〕
본 발명자들은 현재까지 알려지지 않은 일련의 3-옥소안드로스트-4-엔 17-티오카르복실레이트 및 그의 유도체를 발견하고, 이 명세서에 그 제조 방법을 설명한다. 17-티오카르복실레이트는 극소 소염작용을 나타내는데, 그 부작용이 대단히 적다.
본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)로 나타내는 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
상기 식에서,
X1은 수소, 플루오로, 또는 클로로이고,
X2는 수소, 플루오로, 클로로 또는 브로모이고,
R은 탄소 원자 1-6개의 알킬 또는 페닐환 위에서 탄소원자 1-4개의 알킬, 탄소원자 1-4의 알콕시 또는 할로로 임의 치환된 페닐 또는 벤질이고,
C-1과 C-2 사이의 결합은 이중결합 또는 단중결합이다.
본 발명은 다음 일반식(Ⅱ)의 17-카르복실산 또는 그의 대응하는 반응 유도체를 다음 일반식(Ⅲ)으로 나타내는 적당한 알킬, 페닐 또는 벤질술파이드의 적절한 염기성염(알칼리 금속염이 적합함)과 반응시켜 본 발명의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에서는 R가 탄소 원자수 1-6개인 알킬, 페닐 또는 벤질, R2는 R1은 탄소 원자수 2-6개인 알카노일일 때,-메틸 또는-메틸이거나, OR1과 R2은 모두 16, 17-이소프로필리덴디옥시이며, X1은 플루오로 또는 수소, X2는 플루오로, 클로로 또는 수소이고, X3은또는 X2가 클로로인 경우인 일반식(Ⅰ)의 화합물이 포함된다. 이 중에서, R는 메틸 또는 에틸, X2가 수소 또는 플루오로, X3은인 화합물이 적합하다. 특히, X1및 X2가 모두 플루오로인 화합물이 적합하다. 또한, C-1과 C-2사이에 이중 결합이 있는 화합물이 적합하다.
본 발명 화합물의 대표적인 예는 후술하는 실시예에서 상세히 설명하겠다.
본 발명 화합물을 정의함에 있어서,알킬"이란 용어에는 직쇄 및 측쇄 알킬기가 포함되며, 따라서 탄소 원자수가 1-6개인알킬"에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소아밀, n-헥실 등이 포함된다. 페닐 및 벤질 치환체는 페닐환의 제2, 제3 또는 제4 위치가 알콕시(예를들면, 메톡시, 에톡시, n-프로필, t-부틸, n-부틸 등), 또는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오드 등의 할로와 같은 1종의 치환체로 치환된 것이다. 제2 또는 제4 위치에서 치환된 것이 적합하다.
본 발명 화합물을 명명함에 있어서, 안드로스탄 환에 있는 치환체들은 알파벳순으로 포함시켜야 하며, 알킬(또는 펜닐이나 벤질) 17-카르복실산염이라 해야 된다. 예를들면, 위 구조식(Ⅰ)에서 X1은 플루오로, X2가 클로로, X3은, R는 메틸, R1이 아세톡시, R2가-메틸인 경우, 그 명칭은 메틸 17-아세톡시-9, 11-디클로로-6-플루오로-16-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17-티오카르복실레이트로 된다. 한편, R가 수소이고, X1,X2,X3,X4,R1및 R2는 앞에서의 정의와 동일한 경우, 그 화합물은 17-아세톡시-9,11-디클로로-6-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔 17-티오카르복실산으로 명명된다.
본 발명의 또 하나의 관점은 R1이 탄소 원자수 2-6개인 알카노일이고, X1,X2,X3,R,R2및 C-1과 C-2 사이의 점선이 본 발명의 광범위한 관점을 설명할 때 이미 정의된 바와 같은 의미를 갖는 일반식(Ⅰ)로 나타낸 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 이 방법은 대응하는 17-하이드록시 화합물을 에스테르화시키는 것을 특징으로 한다. 에스테르화 반응은 글락소(Glaxo)의 필립스(Phillips)와 그의 고동 발명자에게 허여된 1974년 8월 6일자 미국특허 제3,828,080호에 기재된 방법과 같이, 이 분야에서 공지된 방법에 의해 실시할 수 있다.
일반적으로, 17-하이드록시 모화합물은 적당한 산촉매 및 용매 존재하에 20-100℃에서 적당한 카르복실산 또는 그의 산무수물 또는 산염화물 등의 반응성 유도체와 반응을 일으킨다. 적당한 카르복실산 및 그의 반응성 유도체라 함은 초산, 프로피온산, 부티르산 등과 그의 대응하느 무수물 및 산염화물을 말하고, 용매라 함은 염화메틸렌, 클로로포름 벤제 등과 같은 하이드록실기가 없는 용매를 가르키는 것이며, 적당한 산촉매란 p-톨루엔설폰산, 술포살리실산, 과염소산, 강산염 양이온 교화수지 등을 일컫는 것이다.
본 발명의 화합물은 적당한 안드로스타-1,4-디엔 11-카르복실산(또는 대응하느 4-엔) 또는 그의 반응성 유도체를 과량(예를들면, 스테로이드 1몰당 약 1.1내지 5몰 당량)의 일반식 RSH(여기서, R는 앞에서 정의한 바와 같이 알킬, 벤질 또는 페닐임)의 화합물의 알칼리 금속염과 반응시켜 제조할 수 있다. 알칼리 금속염의 대표적인 예로서는, 소듐 메틸 술파이드, 소듐 에틸 술파이드, 소듐 벤질 술파이드, 소듐 페닐 술파이드, 포타슘 메틸 술파이드 등이 있다. 알칼리 금속염은 17-카르복실산의 반응성 유도체와 반응시킬 수 있으며, 또는 그 염은 수소화나트륨 또는 수소화칼륨 등의 알칼리 금속 수소화물을 알킬, 페닐 또는 벤질 술파이드와 혼합시켜 제조할 수 있다. 티오에스테르화 반응은 약 10-100℃(약 20-25℃의 주변 온도가 적합함)에서 디메틸포름아마이드, 디에틸포름아마이드, 디메틸아세트아마이드 등의 적당한 불활성 용매 중에서 용이하게 진행된다. 17-카르복실산의 반응성 유도체는 산염화물을 지칭할 수 있으나, 디알킬(탄소 원자 1-4개) 클로로 포스페이트(예를들면, 디에틸 클로로 포스페이트)를 테트라 하이드로푸란(THF) 등의 불활성 용매 중에서 불활성 대기(질소)하에 적당한 17-카르복실산과 반응시켜 제조한 디알킬 포스페이트 에스테르 등의 혼합 무수물이 바람직하다.
17-카르복실산 출발 물질은 적당한 21-하이드록시-3,20-디옥소프레근-4-엔 또는 프레그나-1,4-디엔으로부터 제21 위치의 탄소 원자를 제거하여 제조한다. 이는 미국특허 제2,769,822호에 기재된 바와 같이, 과요오드산나트륨을 사용하거나, 또는 적당한 21-하이드록시 프레그난을 산화시키기 위해 과요오드산을 사용하는, 이 분야에서 공지된 방법에 의해 간단히 실시된다. 그러나, 제21 위치의 탄소 원자의 제거는 알코올 및 산소 존재하에 알칼리 금속 탄산염을 사용하여 실시하는 것이 적합하다. 후자의 경우, 반응은 실온 및 대기압에서 실시하며, 산소원으로는 공기가 적합하다. 일반적으로, 이 반응은 공기의 연속기류를 교반된 반응 혼합물에 도입하여 기포를 발생시킴으로써 24시간 이내에 종료시킨다.
적당한 21-하이드록시-3,20-디옥소프레근-4-엔 또는 21-하이드록시-3,20-프레그나-1,4-디엔으로서는 코트티 코스테론, 하이드로코트티손, 프레드니솔론,-메타손, 덱사메타손, 프리암시놀론, 파라메타손, 플루오시놀론, 트리암시놀론아세토니드, 플루오시놀론 아세토니드 등의 공지된 화합물들이 있다. 이 분야에서 대체로 공지된 방법에 따라 비교적 간단한 구조의 스테로이드를 원한는 다른 구조물로 전화시킬 수 있다. 예를들어, 6-플루오로 출발 스테로이드는 17-하이드록시프로게스테론 또는 하이드로코르티손과 같은 공지의 스테로이드로부터 제조할 수 있다. 6-플루오로기는 , 3-메톡시-프레그나-3,5-디엔(3-케토-프레근-4-엔을 메탄올 중에서 트리에틸오르토포르메이트와 반응시켜 제조함)을 아세톤-물(9 : 1) 중에서 퍼클로릴 플루오라이드와 반응시켜 도입시킬 수 있다.
본 발명의 신규한 17-티오르카르복실산 유도체를 제조하는 방법에서 채용되는 다른 6-플루오로 출발 스테로이드는 미국 및 기타의 외국의 특허와 여러 문헌에 기재되어 있다(예를들면, 미국특허 제2,983,737호, 제2,983,739호, 제3,503,838호, 제3.057,858호, 제3,126,375호, 제3,201,391호 및 제3,248,389호 참조).
9-플루오로, 클로로 또는 브로모기는 9, 11-옥시도스테로이드를 불활성의 비수용성 용매(무수 용매가 바람직하다) 또는 그러한 용매들의 혼합물 중에서 각각 불화수소, 염화수소 또는 브롬화 수소로 처리하여 도입시킨다. 예를들면, 타르코에이(Tarkoey)의 미국특허 제3,211,758호에서는 불화수소/요소 복합체를 사용하였다. 9, 11-옥시도스테로이드는, 대응하는 프레그나-4,9(11)-디엔(대응하는 11-하이드록시 스테로이드를 디메틸포름아마이드에서 피리딘 및 촉매량의 삼산화황 존재하에 연화 메탄술포닐로 처리하여 제조함)을 디옥산 또는 테트라하이드로푸란 중에서 N-브로모 아세트아마이드 및 과염소산으로 처리한 다음, 생성된 9-브로모-11-하이드록시 스테로이드를 아세톤 중에서 초산칼륨과 함께 환류시켜 제조할 수 있다. 9, 11-디클로로기는 대응하느 프레그나-4,9(11)-디엔을 클로로포름 중에서 염소 기체로 처리하여 도입시킨다.
16-메틸기는 대응하느 20-케토-프레근-16-엔을 테트라하이드로푸란 중의 에테르 중에서 염화제일구리 존재하에 브롬화메틸 마그네슘으로 처리하여 도입시킨다. 20-케도-프레근-16-엔은 3,20-디케토-17-하이드록시시스테로이드의 3,20-비스 -세미카르바존을 제조하고, 이 세미카르바존을 빙초산 및 초산 무수물로 처리한 다음, 생성물을 수용성 피루브산과 반응시켜 제조한다.
17-하이드록시기는 대응하느 16-메틸-프레근-16-엔(대응하는 프레근-16-엔을 디아조메탄으로 처리한 다은, 생성물을 180℃로 가열하여 제조함)을 수용성 염기 매질 중에서 과산화수소로 처리한 다음, 생성된 16,17-옥시도-16-메틸스테로이드를 빙초산 중에서 브롬화수소와 반응시켜 16-메틸기와 함께 도입시킨다. 생성된 16,17-브로모히드린은 팔라듐 촉매하에 수소첨가시켜 대응하는 16-메틸-17-하이드록시 유도체를 얻는다.
17-하이드록시시는 미국 화학회지 82, 2318-22, 1960에 게재된 에드워즈(Edwards)와 그의 공동 연구자들에 의하여 밝혀진 방법에서와 같이, 이 분야에서 공지된 방법에 따라 16-메틸과 함께 도입시킨다. 이 방법에서는 적당한 21-치환 16-메틸-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온을 초산 무수물 및 방금 증류시켜 얻은 염화아세틸과 환류시켜 20-에놀아세테이트로 전환시킨다. 20-에놀 아세테이트를 회수하고 에테르 및 벤젠 중에서 모노페르프탈산과 반응시켜 17,10-에폭시드를 얻은 다음, 에탄올 및 수산화칼륨 수용액으로 처리하여 16-메틸-17-하이드록시 스테로이드를 얻고, 이를 이 분야에서 공지된 방법에 따라 분리한다.
본 발명의 화합물은 포유 동물의 염증 치료에 유요한데, 더욱 구체적으로 말하자면, 코르티코스테로이드에 예민한 피부병의 염증 발생을 제거하는데 유효하다. 소염작용의 초기에는 아아크. 더마트(Arch. Dermat.) 86,608(1962)에 실린멕켄지, 에스. 더블유(Mckenzie, S. S. W.) 및 스토우톤, 아르. 비(Stoughton, R.B.)의스테로이드의 피하 흡수 비교 방법"에 따라 행한다.
일반적으로, 포유 동물, 특히 인체의 염증 발생은 본 발명에 따른 신규한 스테로이드르 유효 치료량, 즉 염증을 경감시키는 양만큼 환자에게 투여하여 치료한다.
후술하는 바와 같이, 본 발명의 스테로이드는 먼저 적당한 제형(劑刑)으로 조제한 다음 환부에 접촉시킨다. 유효량은 환부의 상태 및 치료받을 동물의 종류에 따라 달라지지만, 제약 조성의 0.001 내지 10중량%(0.002내지 1중량%가 적합) 정도이다. 이러한 정도의 양이 함유된 제형을 사용하면, 치료 효과는 있으나 부작용이 없는 양, 즉 소염작용을 나타내는 한편 환자에게 부작용을 나타내지 않는 양이 환부에 적용된다.
본 발명의 화합물은 소염작용을 나타낼 뿐만 아니라, 실험실 분석의 결과, 전신 작용이 극히 낮다는 사실을 알게 되었다. 따라서 본, 발명의 소염화합물은 포유 동물의 나머지 신체 부위에 부작용을 나타내지 않는 유효량 만큼 적용시킬 수 있다.
본 발명의 신규 스테로이드는 이 분야에서 공지된 적당한 약리학적 부형제와 함께 제제하면, 경구내 투여, 비강내 투여 또는 직장내 투여 또는 적합하게는 국부 투여가 가능한 특히 효과적인 소염제를 얻을 수 있다. 일반적으로, 이 스테로이드의 유효량은 제제 총증량의 약 0.001 내지 약 10중량%이다. 제제의 나머지는 약 90내지 99.999중량%의 적당한 부형제가 차지하는데, 유효한 약제를 형서하기 위한 약리학적으로 허용되는 용매 및 기타 약리학적으로 허용되는 첨가제를 부가시켜도 좋다. 이러한 제제는 유효 성분을 소정의 용매에 용해시킨 다음 기타 약리학적으로 허용되는 첨가제를 부가시켜도 좋다. 이러한 제제는 유효 성분을 소정의 용매에 용해시킨 다음, 필요한 다른 부형제와 혼합시켜 제조한다.
약리학적으로 허용되는 용매는 사용 조건에서 대체로 무독성 및 무자극성이고 사제, 크리임제, 연고제, 로우션제, 겔제, 포말제, 좌제, 에어로졸제, 액제 등과 같은 전형적인 약제로 쉽게 제제될 수 있는 것이어야 한다. 특히, 적다한 용매로는 물, 글리세린, 프로필렌 카르보네이트 및 1,2-프로필렌디올(즉, 프로필렌글라이콜), 1,3-프로필렌디올, 분자량 100내지 10,000의 폴리에틸렌 글라이콜, 디르로필렌 글라이콜 등과 같은 글라이콜 및 이들의 각 혼합물을 포함한다.
국부치료용 크리임제는 수중유(o/w) 또는 유중수(w/o)의 반고형 유액 형태로 존재한다. 크리임 기제는 한 가지 액체(예를들면, 지방 또는 기름)를 본 발명의 신규 스태로이드의 제1 용매로 사용되는 다른 물질(예를들면, 글라이콜-물 용매상)에 작은 구형체의 형태로 분산시킨 이상계(二相系)로 된 유액이다. 크리임 제제에는 지방족 알코올, 계면활성제, 광유 또는 와셀린 및 산화방지제, 방부제 또는 겸용할 수 있는 보조제 등의 기타 전형적인 약리학적 보조제가 포함된다. 대표적인 크리임 기제 조성은 다음 표와 같다.
지방족 알코올, 비이온성 계면 활성제 및 기타 보조제는 참고로 언급하는 포울센(Poulsen)의 미국특허 제3,934,013호에 기재되어 있다.
본 발명의 신규 스테로이드는 연고제로서도 제제할 수 있다.전형적인" 연고제는 광유, 백색 와셀린 그리고 글라이콜과 같은 적당한 용매를 포함하고, 프로필렌 카르보네이트 및 계면활성제〔예를들면, 스판(Span) 및 트윈(Tween)〕 또는 양털 기름(라놀린) 등의 적당한 약리학적 보조제, 산화방지제 등의 안정제 및 전술한 바와 같은 기타 보조제를 함유하는 무수반고상 제제이다. 대표적인 연고 기제의 예는 다음과 같다.
프로필렌 카르보네이트를 포함하는 기타 적다한 연고 기제들은프로필렌 카르보네이트 연고 부형제"라는 명칭의 샤스트리(Shastri)와 공동 발명자의 1977년 4월 12일자 미국특허 제4,017,615호 및지방족 알코올프로필렌 카르보네이트-글라이콜 용매 크리임 부형제"라는 명칭의 장(Chang) 및 그의 공동 발명자의 미국특허 제3,294,004호에 기재되어 있다. 다음은 프로필렌 카르보네이트를 함유하는 대표적인 연고 기제에 관한 것이다.
참고삼아 말하자면, 계면활성제, 안정제 등은 미국특허 제3,934,013호에 기재되어 있다.
참고로 말하자면, 적당한비전형적인" 물로 세척할 수 있는 무수연고형" 기제는 캇쯔(Katz) 및 나이만(Neiman)의 미국특허 제3,592,930호에 기재되어 있다. 그러한 기제들을 사용하는 본 발명의 대표적인 제제의 예는 다음과 같다.
[제조예 1]
이 제조예는 제9위치가 수소, 플루오로, 클로로 또는 브로모로, 제6위치가 수소, 플로오로 또는 클로로로 치환되고, 또 제9위치가 클로로로 치환된 경우에는, 제11위치가 하이드록시 또는 클로로로 각각 치환된 16-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔 17-카르복실산을 제조하는 방법에 관한 것이다.
플루메타손 35g을 메탄올 550ml 및 무수 탄산칼륨 35g과 혼합하고, 공기 기류를 22시간 동안 용액에 서서히 도입시켜 기포를 발생시키면서 실온에서 교반하였다. 메탄올을 일정한 시간 간격으로 첨가하여 일정한 부피를 유지하였다. 반응 혼합물을 1.5ℓ로 될 때까지 물로 희석하고 자석식 교반기로 교반하여 최종적으로 pH 2로 될 때까지 농염산을 서서히 첨가하였다. 메탄올을 감압 유거하여 생성된 결정성 침전물을 여과 수집하여 물로 세척한 다음, 공기 중에서 건조시켜 6, 9-디플루오로-11, 17-디하이드록시-16-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔 17-카르복실산을 제조하였다. 융점 : 289.5-290℃
B. 다른 적당한 출발 물질을 사용하여, 위 제조예 A에 기재된 방법에 따라 본 발명의 다음 화합물들을 제조할 수 있다.
C. 17-메틸기를 갖거나 제17위치가 치환되지 않은 다른 적당한 출발물질(예를 들면,-메타손 또는 하이드로코르티손)을 사용하여 대체로 위 제조에 A의 방법에 따라 다른 17-메틸 또는 17-비치환화합물을 제조하였다.
D. 위 제조에 A내지 C 의 방법에 의해 제조된 화합물 10g을 메탄올 100ml에 용해시켰다. 무수 피리딘 50ml 및 프로피온산 무수물 25ml를 첨가하고, TLC에 의해 반응의 완결이 확인될 때까지 생성 혼합물을 교반하였다. 그 반응 용액을 빙수욕조에서 냉각시키고 용량 2ℓ로 될때까지 물로 서서히 희석시켰다. 생성된 결정성 친전물을 여과수집하고, 공기 중에서 건조시켜 17-프로피오네이트를 얻었다. 프로피온산 무수물 대신 다른 무수물을 사용하여 다른 알카노에이트를 얻었다.
[제조예 2]
이 제조예는 제 9위치가 수소, 플로오로, 클로로 또는 브로모, 제6위치가 수소, 폴루오로 또는 클로로로 치환되고, 또 9위치에 클로로가 있는 경우에는, 제11위치가 하이드록시 또는 클로로로 각각 치환된 16,17-이소프로필리덴디옥시-3-옥소안드로스타-1,4-디엔 17-카르복실산을 제조하는 방법에 관한 것이다.
A. 플루메타손 대신에 플루오시놀론 아세토니드를 사용하여, 실질적으로 제조예 1A의 방법에 따라, 6, 9-디플루오로-11-하이드록시-16,17-이소프로필리덴디옥시-3-옥소안드로스타-1,4-디엔 17-카르복실산을 제조하였다. 융점 : 297-300℃(분해).
B. 플루오시놀론 아세토니드 대신에 다른 16,17-이소프로필리덴디옥시프레그나-1,4-디엔-3,20-디온을 사용하여, 실질적으로 이 제조예의 A의 방법에 따라 다음과 같은 17-카르복실산을 제조하였다.
이하, 본 발명을 다은 실시예에 따라 상세히 설명하겠다.
[실시예 1]
이 실시예는 제6위치가 수소, 플루오오 또는 크로로로, 제9위치가 플루오로, 클로로, 브로모 또는 수소로 치환되고, 또 제9위치에 클로로가 있는 경우에는 11-하이드록시 또는 11-클로로가 있는 본 발명의 알킬, 벤질 또는 페닐 17-알카노일옥시-16-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔 17-티오카르복실레이트를 제조하는 방법에 관한 것이다.
제조예 1A에 기재된 방법에 따라 제조된 6,9-디플루오로-11-하이드록시-16-메틸-3-옥소-17-프로피오닐옥시안드로스타-1,4-디엔 17-카르복실산 600mg을 적당한 반응용기 내에서 THF8ml 및 트리에틸아민(TEA)0.2ml과 혼합하고 N2기류하의 실온에서 교반하였다. THF 8ml중의 디에틸 클로로포스페이트〔DCP : (C2H5O)2P(O)Cl〕 0.24g을 13분간에 걸쳐 첨가하였다. 약 6시간동안 교반을 계속하였다 (pH6). 이어서, TEA0.04ml을 가하고 THF 3ml중의 DCP 0.05g을 용해시킨 요액을 가하였다. 17.5시간 동안 더 계속해서 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, THF 10ml로 세척한 다음 여액을 한데 모았다. 이 여액에 디메틸포름아마이드 20ml, 75% 수소화나트륨 0.758g 및 메틸 슬파이드 0.86g(1ml)으로 미리 제조한 용액 2.05ml를 첨가하였다. 여액 및 DMF 용액의 생성 반응 혼합물을 약 5.5시간동안 교반한 다음, DMF 용액 1ml를 더 첨가하고 약 1.5시간동안 계속 교반하였다.
반응 혼합물 초산에틸(EtOAc) 200ml씩 사용하아ㅕ 2회 세척하고, 염수로 세척하여 황산나트륨상에서 약 15시간동안 탈수시키고 여과하였다. 이어서, 회전 증발기에서 용매를 감압제거하여 잔사 235mg을 얻고, 이를 아세톤/헥산으로 재결정하여 메틸 6,9-디플루오로-11-하이드록시-16-메틸-17-프로피오닐옥시안드로스타-1,4-디엔 17-티오카르복실레이트 54.3g을 제조하였다. 융점 : 305-308℃(분해).
B. 메틸 슬파이드 대신에 에틸 슬파이드, 이소프로필슬파이드, n-부틸 슬파이드, 페닐 슬파이드 또는 벤질 슬파이드 등의 다른 슬파이드를 사용하여, 실질적으로 이 실시예 A의 방법에 따라 다음과 같은 본 발명의 다른 화합물을 제조하였다.
벤질 6, 9-디플루오로-11-하드록시-16-메틸-3-옥소-17-프로피오닐옥시안드로스타-1,4-디엔 17-티오카르복실레이트, 융점 : 246°-248℃. C. 6, 9-디플루오로-11-하드록시-16-메틸-3-옥소-17-프로피오닐옥시안드로스타-1,4-디엔 17-카르복실산 대신에 다른 적당한 스테로이드를 사용하고, 메틸 슬파이드 대신에 다른 적당한 알킬, 페닐 또는 벤질 슬파이드를 사용하여, 실질적으로 이 실시예 A의 방법에 따라 다음과 같은 본 발명의 다른 화합물들을 제조하였다.
[실시예 2]
이 실시예는 제6위치가 플루오로, 클로로 또는 수소로, 제9위치가 수소, 플루오로, 클로로 또는 브로모로 치환되고, 또 제9위치에 클로로가 있는 경우에는 제11위치가 하이드록시 또는 클로로로 치환된 본 발명의 알킬, 벤질 또는 페닐 17-하이드록시-16-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔 17-티오카르복실레이트를 제조하는 방법에 관한 것이다.
6,9-디플루오로-11,17-디하이드록시-16-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔 17-카르복실산 105g을 DMF 7ml에 용해시키고, -10℃로 냉각시켰다. 카르보닐 디이미다졸(CDI)80ml을 DMF 30ml에 용해시키고 이 용액을 질소 기류하에 DMF/산 용액에 첨가하였다. 생성 혼합물을 -5℃에서 약 18시간동안 교반하고, 에틸 술파이드(EtSH) 약 2.0ml를 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 15℃에서 16시간동안 더 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 냉동실에 2주일동안 방치한 후 용매를 감압 유거하였다.
잔사를 1미터 x0.75 TLC 판상에 도포하고 아세톤 10%/벤젠 90%의 혼합물로 2회 전개시켰다. 회수한 후 그 물질을 아세톤/헥산으로 재결정시켜, 에틸 6,9-디플루오로-11,17-디하이드록시-16-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔 17-티오카르복실레이트 47mg을 제조하였다. 융점 : 235-239℃(분해)
B. 에틸 술파이드 대신에 다른 알킬, 페닐 또는 벤질 술파이드를 사용하여 실질적으로 이 실시예 A의 방법에 따라 다음과 같은 본 발명의 다른 화합물을 제조하였다.
C. 6,9-디플루오로-11,17-디하이드록시-16-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔 17-카르복실산 대신에 제조예 1에 기재된 방법에 따라 제조된 적당한 17-카르복실산을 사용하여, 실질적으로 이 실시예의 A 또는 B의 방법에 따라 다음과 같은 본 발명의 다른 화합물을 제조하였다.
[실시예 3]
16-메틸 스테로이드 출발 물질 대신에 대응하는 16-메틸 스테로이드 출발물질을 사용하여 실질적으로 실시예 1-2에 기재된 방법에 따라 다음과 같은 본 발명의 대응하는 16-메틸 스테로이드를 제조하였다.
메틸 17-아세톡시-9,11-디클로로-6-플루오로-16-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔 17-티오카르복실레이트 및 다른 알킬, 페닐 또는 벤질 17-티오카르복실레이트의 다른 대응하는 17-알카노일옥시 유도체.
[실시예 4]
16-메틸 스테로이드 출발 물질 대신에 대응하는 16-미치환스테로이드 출발물질을 사용하여, 실질적으로는 실시예 1에 기재된 방법에 따라 다음과 같은 본 발명의 대응하는 16-미치환 스테로이드를 제조하였다.
벤질 6,9-디플루오로-11-하이드록시-3-옥소-17-프로피오닐옥시-1,4-디엔 17-티오카르복실레이트 및 다른 대응하는 17-알카노일옥시 유도체의 알킬, 페닐 또는 벤질 17-티오카르복실레이트.
[실시예 5]
이 실시예는 제6위치가 수소, 플루오로 또는 클로로로, 제9위치는 수소, 플루오로, 클로로 또는 브로모로 치환되고, 또 제9위치에 클로로가 있는 경우에는, 제11위치가 하이드록시 치환되거나 제11위치가 클로로로 치환된 본 발명의 알킬, 벤질 또는 페닐 16,17-이소프로필리덴디옥시-3-옥소안드로스타-1,4-디엔 17-티오카르복실레이트를 제조하는 방법에 관한 것이다.
6,9-디플루오로-11-하이드록시-16, 17-이소프로필리덴디옥시-3-옥소안드로스타-1,4-17-디엔-카르복실산(제조예 2, A에 기재된 방법으로 제조함) 600mg을 THF 8ml 및 TEA 0.21ml와 혼합한 다음, 실온에 질소기류하에 교반시켰다. THF 11ml중에 DCP 0.3ml가 함유된 용액을 프테로이드 혼합물에 6분간 걸펴 첨가하교, 그 혼합물을 실온에서 약 17시간 동안 교반한 후, 바로 순수한 DCP 5적을 첨가하였다. 3.5시간동안 더 계속해서 교반시킨 후 반응 혼합물 중의 침전물을 여과하고 THF 10ml로 세척하였다. 여액을 한데 모으고 실시예 1의 방법으로 제조한 메틸 술파이드, 수소화나트륨, DMF의 용액 3.15ml를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 기류하의 실온에서 약 3.5시간동안 교반시킨 다음, EtOAc 300ml에 주가하고 1회에 물 250ml씩 사용하여 2회 세척하였다. 수용성 세척액들을 EtOAc 150ml로 추출시키고, 이 EtOAc 용액들을 한데 모아서 염수도 세척하고 냉장고 내에서 약 15시간동안 황산나트륨 상에서 탈수시켰다. 용매를 회전 증발기에서 감압 유거하여 생성물질 546mg을 얻은 다음, 아세톤으로 재결정시켜 메틸 6,9-디플루오로-11-하이드록시-16, 17-이소프로필리덴디옥시-3-옥소안드로스타-1,4-디엔 17-티오카르복실레이트 309mg을 얻었다. 융점 : 299-301℃(분해).
B. 위의 방법과 유사한 방법으로, 메틸 술파이드 대신에 다른 알킬, 페닐 또는 벤질 술파이드를 사용하여, 실질적으로 이 실시예 A의 방법에 따라 다음과 같은 본 발명의 다름 화합물을 제조하였다.
C. 이와 유사한 방법으로, 6,9-디플루오로-11-하이드록시-16,17-이소프로필리덴디옥시-3-옥소안드로스타-1,4-디엔 17-카르복실산 대신에, 제조예 2에 기재된 방법으로 제조한 다른 17-카르복실산을 사용하여, 실질적으로 이 실시예의 A 및 B의 방법에 따라 다음과 같은 본 발명의 다른 화합물을 제조하였다.
[실시예 6]
이 실시예는 제조예 1-2에 기재된 11-하이드록시스테로이드를 산화시켜 제조한 화합물을 실시예 1-5의 방법에 따라, 17-티오카르복실레이트로 전환시켜, 본 발명의 11-케로 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
6,9-디플루오로-11,17-디하이드록시-16-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔 17-카르복실산 1g을 아세톤 50ml에 용해시키고 TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 존스(Jones)시약(묽은 황산중의 크롬산 무수물 용액)을 적가하였다. 이 혼합물을 이소프로필알코올 5적으로 처리하여 과잉의 시약을 분해시킨 다음, 물 50ml로 희석시킨 혼합물을 진공 및 감압 농축시켜 결정성물질, 즉 6,9-디플루오로-17-하이드록시-16-메틸 3,11-디옥소안드로스타-1,4-디엔 17-카르복실산을 얻었다. 이 혼합물을 실시예 2의 공정에 따라 반응시켜, 메틸 6,9-디플루오로-17-하이드록시-11-케토-16-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔 17-티오카르복실레이트를 제조하였다.
[실시예 7]
이 실시예는 본 발명의 안드로스타-1,4-디엔을 대응하는 안드로스타-4-엔으로 전환시키는 방법에 관한 것이다.
벤젠 7ml 및 에탄올 15ml중에 트리스-(트리페닐포스핀) 클로로듐 25mg이 용해된 용액에, 메틸 6,9-디플루오로-11,17-디하이드록시-16-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔 17-티오카르복실레이트 244mg을 첨가하여 얻은 용액을 실온 및 대기압에서 수소 기류하에 교반시켰다. 수소첨가가 끝난 후 그 용액을 증발건조시키고 잔사를 석유 에테르 및 염화메틸렌의 혼합물에 용해시켰다. 순수한 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리시켜, 메틸 6,9-디플루오로-11,17-디하이드록시-16-메틸-3-옥소안드로스타-4-17-엔티오카르복실레이트를 얻었다. 이와 유사한 방법으로, 이 실시예에서 사용한 위화합물 대신에, 실시예 1-6에 따라 제조된 본 발명의 다른 안드로스타-1,4-디엔을 사용하여, 메틸 6-플루오로-11-하이드록시 17-프로피오닐옥소안드로스트-1-엔 17-티오카르복실레이트(융점 : 201-212℃)등의 본 발명의 다른 대응하는 안드로스타-4-엔을 제조하였다.
[실시예 8]
각각 약 25g의 스위스-웨브스터(Swiss-Webster) 마우스(시몬센; Simonsen) 6마리에게 카르보메톡시셀룰로오즈중의 메틸 6, 9-디플루오-11-로하이드록시-16-메틸-3-옥소-17-프로피오닐옥시안드로스타-1,4-디엔 17-티오카르복실레이트 용액(농도 10ml/kg)을 피하주사하였다. 용량은 마우스 1마리에 대하여 25mg/kg 또는 약 0.625mg/kg이었다. 21일 동안 마우스의 치사율을 매일 관찰하였다. 마우스가 1마리도 죽지 않았으므로, 치사량(LD50)은 25mg/kg 이상이 된다.
동일한 방법에 따라, 메틸 6,9-디플루오로-11-하이드록시-16,17-이소프로필렌디옥시-3-옥소안드로스트-1,4-디엔의 LD50을 알아내었다. 이화합물의 LD50은 25mg/kg이상이었다.
[실시예 9]
생물학적 활성도.
이 실시예는 이 분야에서 공지된 화합물과 비교하여 본 발명 화합물의 국부 소염 효과 및 티몰 효과에 관한 비교 데이다에 관련된 것이다. 각 화합물의 국부 소염효과는 인체에 있어서, 아아크. 더마트(Arch. Dermat.), 101,531-537(1970)에 보고된 브이. 에이. 플레이스(V. A. Place), 제이. 지. 발라스퀴즈(J. G. Valasquez) 및 케이. 에이취. 부르딕크(K. H. Burdick) 등의 수정된 스토우톤 멕켄지(Stoughton/Mckenzie)혈관 수축 분석 방법에 따라 분석하였다.
8명의 정상적인 성인 피검자 각각의 팔 4개 부위에 본 발명의 화합물을 각각 1×10-5및 1×10-6g/ml함유하는 알코올 용액을 국부 적용시켜 일련의 가가 화합물에 대해 총 64개의 시험 부위를 마련하였다(각 농도당 32부위). 피검자의 팔 부분을 실리콘 수지로 피복시킨 고무 스탬프 그리드로 윤곽을 긋고 7×7mm2부위마다 가가 용액 10마이크로 리터를 발라놓았다. 약제가 건조되면, 각 팔의 부위를 사란(Saran?) 덮개로 덮고 그 가장자리를 테이프로 밀봉하였다. 차단덮개를 18시간 후에 제거하였다. 약제를 바른지 24시간 후에 혈관수축의 존부를 2명의 다른 관찰자의 육안으로 관찰하여 반응이 일어난 (혈관이 수축된) 부위의 수효를 세어 총부위수에 대한 비율을 계산하였다. 또한, 혈관수축의 강도에 있어서 가장 강한 반응을 2로하여 0,1,2로 기록하였다. 상기 결과들을 브이. 에이. 플레이스 등의 방법에 따라 용량-반응 곡선을 작성하는 데 이용하였다. 본 발명의 화합물 (A 및 C)을 이 분야에서 공지된 화합물(B 및 D)과 각각 직접비교하였다.
하이드로코로티손 표준 시료를 비롯한 티몰 효과에 대해 시험 대상이 될 화합물을 소듐 카르복실메틸-셀룰로오즈 기재에 현탁시켜 3가지 이상의 농도로 제조하였다. 3일동안 계속해서 매일 현탁액 0.5ml를 피하주사함으로써 공시 물질을 동물에게 투여하였다. 최종 주사한지 4기간 후에 쥐를 죽이고, 이어서 흉선을 제거하여 체중을 재었다. 이 분야에서 공지된 방법에 의해 용량-반응 곡선을 작성할 때 상기 체중을 이용하였다. 공시 화합물 중에서 다지 한 쌍만이 측정할 수 있는 효과가 나타냈고, 다른 화합물들은 하리드로크를손(표준시료)의 용량 범위에서 효과가 없었으므로, 효과가 없는 것으로 분류하였다(역가가 하이드로크로티손의 2배 이하임).
데이타를 분석함에 있어서(표 1), 티오메틸 에스테르 부분을 가진 본 발명의 각 화합물(A 및 C)은 가장 가까운 산소유사체(B 및 D)와 직접 비교하였다. 전반적으로, 본 발명의 화합물들은 우수한 국부 효과를 나타내고 전신작용이 적거나 거의 없으므로, 산소 에스테르 유사체 에비 해황함유 화합물이 치료상 뛰어난 장점이 있다는 사실이 명백하다. 이러한 우수성은 예기하지 못했던 놀라운 사실이다.
[표 1]
화합물 A대 화합물 B의 경우, 본 발명 화합물의 치료 효과는 하기 반응식에 의해 계산하였다.
화합물 C는 쥐의흉선(T)시험에서 불활성이므로, 치료효과는 ≥10이 된다.
[실시예 10]
이 실시예는 다음 조성의 약제에 관한 것이다.
스테로이드를 90-95℃에서 프로필렌 글라이콜 624.8g에 용해시킨 다음, 80-85℃에서 다른 성분들과 혼합시켜 목적하는 약제를 조제하였다.
Claims (1)
- 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 그의 대응하는 반응성 유도체를 일반식(Ⅲ)의 염기성 염과 반응시키는 것을 특징으로 하는 다음 일반식(Ⅰ)의 티오에티안산 유도체의 제조 방법.상기 각 식에서,X1은 수소, 플루오로 또는 클로로,X2는 수소, 플루오로, 클로로 또는 브로모,R은 탄소 원자수가 1-6개인 알킬 또는 페닐화 위에서 탄소 원자수가 1-4개인 알킬, 탄소 원자수가 1-4개인 알콕시 또는 할로로 임의치환된 페닐 또는 벤질이며,C-1과 C-2사이의 결합은 이중 결합 또는 단중 결합이다.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1019790001055A KR830000083B1 (ko) | 1979-04-04 | 1979-04-04 | 티오 에티안산 유도체의 제조 방법 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1019790001055A KR830000083B1 (ko) | 1979-04-04 | 1979-04-04 | 티오 에티안산 유도체의 제조 방법 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR830000083B1 true KR830000083B1 (ko) | 1983-02-08 |
Family
ID=19211283
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1019790001055A KR830000083B1 (ko) | 1979-04-04 | 1979-04-04 | 티오 에티안산 유도체의 제조 방법 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
KR (1) | KR830000083B1 (ko) |
-
1979
- 1979-04-04 KR KR1019790001055A patent/KR830000083B1/ko active
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA1134345A (en) | Thio etianic acid derivatives | |
US4263289A (en) | Thio etianic acid derivatives | |
EP0004773B1 (en) | 17-beta-thiocarboxylic acid esters of 4-halo-3-oxoandrost-4-enes, their pharmaceutical use and processes for their preparation | |
US4187301A (en) | 17 Beta-thiocarboxylic acid esters of 6 alpha, 6 beta-difluoro-3-oxoandrost-4-enes | |
US4310466A (en) | Thio etianic acid derivatives | |
IE45023B1 (en) | Androstadiene-17-carboxylic acids and their esters | |
CZ361698A3 (cs) | Deriváty androstenu a farmaceutický prostředek obsahující tyto deriváty | |
US4261984A (en) | 17β-thiocarboxylic acid esters of 3-oxo-4-halo-16β-methylandrost-4-enes | |
CS195722B2 (en) | Process for preparing steriod retinoste | |
Woodward et al. | The total synthesis of cholesterol | |
KR830000083B1 (ko) | 티오 에티안산 유도체의 제조 방법 | |
US4427671A (en) | Steroids esterified in position 17 and thioesterified in position 21, a process for preparing them and their use as medicaments | |
GB1563638A (en) | 21-halogenopregnane compounds | |
EP0072200A2 (en) | Steroidal esters and process for the preparation of steroidal esters | |
CA2011282A1 (en) | Steroid diols, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
GB2089808A (en) | 5 alpha - and 5 beta -androstane-17 beta - carboxylates and -thiocarboxylates | |
US4261986A (en) | 4-Halo etianic acids and derivatives thereof | |
IE48369B1 (en) | Thio etanic acid derivatives,their preparation and pharmaceutical use | |
EP0004772A2 (en) | 4-Halo etianic acids and derivatives thereof, their pharmaceutical use and preparation | |
IE45305B1 (en) | New corticoids | |
JPS6131116B2 (ko) | ||
JPH0215559B2 (ko) | ||
EP0004766A2 (en) | 4-Halo-pregn-4-enes, their preparation and pharmaceutical use | |
IE42283B1 (en) | 6-fluoro-16-methyl-pregna-1,4,8-triene-3,20-diones | |
JPH0533237B2 (ko) |